マイクロリアクタ
底部、側壁および底部の反対側に配設される開口を備え、底部と平行の側壁を横切る断面を有し、前記断面が円形、正方形または矩形の形状とは異なる形状を有する、少なくとも一つのキャビティを備えたマイクロリアクタ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、底部、側壁および底部の反対側に配設される開口を備える、少なくとも一つのキャビティを備えたマイクロリアクタに関する。
【背景技術】
【０００２】
６個の、２４個の、４８個の、９６個の、３８４個以上の個々のマイクロリアクタが、例えば、通常のマイクロリアクタアレイ（いわゆるマイクロタイタプレート）を用いて製造されることができる。マイクロリアクタの数が大いに変化されることができると同時に、個々のリアクタの容積もまた、変化することができる。１０ｍｌ未満のスケールのマイクロリアクタでできている記載がすでにあるが、１ｍｌ未満、５００μｌ未満、１００μｌ未満または１０μｌ未満までにさえ容積の更なる縮小が行われることができる。
【０００３】
マイクロリアクタは、生化学、化学または酵素反応、同じく微生物発酵のための反応容器として機能する。リアクタアレイは、小さな作業容積、高データ収集および簡略自動化の可能性を備えた高度な並列性を伴う細胞培養の調査を可能にする。この種のアレイは改善された混合および物質移動条件の下でスクリーニングテストの自動化に特によく適しており、および、それらは外部に対して隔離、無菌、防腐、または単一種操作を可能にする。
【０００４】
生物系のスクリーニングは、生態学、化学、化学工学、薬学および医学の多くの領域に必要である（例えば適切な生物学的菌株、酵素または適切な培養基および培養条件の選別）。ここで高サンプル処理率（テストの並列化）に対する、および、時には高価な出発原料の減少に対する必要性がある。
【０００５】
この必要性は振盪フラスコ、小型発酵槽および試験管のような、今日使用されるバイオリアクタによって満たされることができない。確立した技法は、自動化、コスト極小化および必要高スループットに対する必要性を満たさない。この種のプロセスが、まさに発達段階で一般によりゆっくり進行して、相当する化学プロセスより高価であるので、マイクロリットルスケールの多くの並列テストの必要性が生体触媒系に明確に存在する。したがって、最小可能な空間において、生物学的培養に対する、および、生体触媒反応に対する適切な環境をもたらすマイクロバイオリアクタを開発する必要性が存在する。
【０００６】
２つの判定基準が、適切な操作条件に対する重要な必須要件としてここで強調されなければならない：無菌で単一種状態、および生物学的培養または生体触媒反応体系に適しておりかつ充分な物質移動（液体−液体、液体−気体、固体−液体、固体−気体）の保証、の下で適切なテストを実施する可能性。
【０００７】
マイクロリアクタアレイ、例えばマイクロタイタプレートは、高度な並列化を達成するための理想的なプラットフォームを提供する。小さな反応容積（例えばチャンバあたり＞１０μｌから＜１０ｍｌ）、高度の並列化（例えばプレートあたり６から１５３６チャンバ）および培養プロセスを自動化する（ロボットによって操作可能な形態）可能性のために、マイクロリアクタアレイは、全体的に最も費用効率が高くて有望なバイオリアクタを代表する。
【０００８】
さらに、この種のリアクタでプロセス変数を得るための非侵襲性光学測定法の使用は、すでにかなり進歩している。加えて、物質移動（最大酸素移動能力、ＯＴＲｍａｘ）に関する振盪マイクロタイタプレートの操作条件は、すでによく特徴付けられている。
【０００９】
標準９６ウェルマイクロタイタプレート（円形断面）によって、大気ガス処理によって０．０３０ｍｏｌ／ｌ／ｈの最大酸素移動速度ＯＴＲｍａｘを達成することが可能なだけである、ことが示されることが可能だった（
【非特許文献１】）。これは、しかしながら頻繁に酸素制限された方法で培養を管理しないために好気、微生物培養の培養管理に充分でない。
【００１０】
多くの微生物培養の要件が０．０５ｍｏｌ／ｌ／ｈのＯＴＲ値より上にしばしば位置し、および、多くの場合、それらはバッチ処理で０．１ｍｏｌ／ｌ／ｈのＯＴＲ値にさえ、および、フィード−バッチ処理で０．３ｍｏｌ／ｌ／ｈまでさえ到達する。０．１−０．１５のより高いＯＴＲｍａｘ値が、正方形および円形の９６深ウェルプレートで到達されることが可能だった。しかしながら、これらの値は２００μｌの対応して小さな充填容積で到達されることが可能なだけだった。液体はそれによって底部からほぼ完全に除去され、および、底部の光学測定はもはや可能でない。加えて、現在光学的に透明な底部を備えた何の深ウェルプレートもなく、および、これはしたがって、底部を通しての光学測定を不可能にする。
【００１１】
マイクロタイタプレートが、生物系のスクリーニングのために現在すでに使われている。このために、個々の反応チャンバは、回転振盪機で充填されて、接種されて培養される。通常軌道振盪運動の結果として、反応液への酸素の投入は改善されており、および、反応混合物の完全な混合が達成される。系を無菌に保つために、マイクロタイタプレートが大気浸透膜（細孔径＜０．２μｍ）もしくは気密薄膜、もしくはカバー構造物によって覆われ、または、無菌の環境で、オープンで培養される。
【００１２】
記載されている用途に使用されるマイクロタイタプレートは、近頃は、きわめて広い種類の製造業者によって２つの基本設計：円形または矩形のキャビティで提供される。最初のマイクロタイタプレートは、ハンガリーのＧ．Ｔａｋａｔｓｋｙ博士によって１９５１年に製作されて、円形断面を持っていた。正方形および矩形の断面を有するマイクロタイタプレートが、次いで９０年代に導入された。マイクロタイタプレートはしかしながら、化学、医学、バイオテクノロジおよび生物学のきわめて多くの領域で使われ、その結果、実質上、とりわけ細胞の培養のための何の発展も起こらなかった。
【００１３】
いくつかの少ない例外は、１９９１年の特許文献１内に記載されており、キャビティの垂直壁のうちの少なくとも１つ上の正方形キャビティの、キャビティの中へ突き出る流れ撹乱部を設ける可能性が記載されている。この解決策は原則として改善された物質移動に至ることができるが、しかし、それらが顕著な鮮明度を有する場合、流れ遮断器はリアクタ内の液体の循環、良好な混合および良好な物質移動をひどく制限する可能性がある。
【００１４】
他方、流れ遮断器は相当な滴形成／はねに寄与する可能性があり、および、これは不均質性、増加した壁成長、および、プレートの気体透過性カバーの濡れおよび遮断に至る（非特許文献２）。さらに、市場にまたは専門家文献において、キャビティ幾何学形状の変化によるマイクロタイタプレートの実現および調査のいかなる更なる指摘も（円形および矩形の断面は別として）見いだすことが可能でない。
【００１５】
実践から公知なのは、企業ｍ２ｐ−ラボによって市場に出されたＢｉｏＬｅｃｔｏｒ技術（特許文献２）のような測定システムの円形キャビティを備えたマイクロタイタプレートの使用は、振盪プロセス中の測定値穫得に関する課題に至ることである。永続的な振盪運動は、反応液への連続的良好な物質移動を保証するために必要であるが、しかし、高振盪機速度によってそれは、センサによって占められるキャビティの底部で、完全に乾燥するまで液体層の激しい減少に、およびしたがって、測定値取得の課題に至る（非特許文献３も参照）。
【００１６】
さまざまな系が、この種のマイクロタイタプレートをカバーするために市場にある。第一に、マイクロタイタプレートの大部分の製造業者はさらに、マイクロタイタプレート上にゆるく配置されるプラスチック製カバーも供給する。
【００１７】
第二に、張り付け薄膜または膜の概念が市場で確立された。手動または自動操作のための追加的な装置（シーラー）が、また、この使用に対してさまざまな供給元から得られることができる。
【００１８】
第３の変形として、可撓性のプラスチック（例えば：シリコン）のマットが市場に出され、その毛羽のような突出部が個々のキャビティおよびそれによって後者（キャビティ）の近くに係合する。
【００１９】
寸法的に安定したカバーを強制的にマイクロタイタプレート上へ堅固に押圧する、２つのシステムだけが市場で公知である。第一に、企業ＥｎｚｙＳｃｒｅｅｎによって「サンドイッチカバープレート」として市場に出されているシステムが、ある。
【００２０】
第二に、カバーが特許文献３から公知であり、それはマイクロタイタプレートのまわりに完全に係合して、したがって、マイクロタイタプレートを握るしっかりつかむ。カバーの施着または配置のための特別な装置が、両システムのために必要である。両システムは、したがって、付加保持装置またはアプリケータなしで自動化されることができない。
【００２１】
従来技術によって公知で記載されている反応容器は、大部分の用途に適していない（特に気相による化学反応または細胞培養）。それらは、以下の欠点を有する：
−周囲の気相とキャビティ内の液相との間の不十分な気体交換
−キャビティ内部のさまざまな成分の不十分なまたは極端に遅い混合（液体−液体混合または固液懸濁）
−振盪振動数を増大することによって、液体が壁を上がって、比較的低振盪振動数ですでにキャビティの上縁部に到達する。使用できる充填容積は、したがって制限される、なぜならさもなければ、キャビティの縁部をこえる液体の流出または施着された被覆膜の目詰まりが生じるだろうからである。
−底部に移動不能にされるかまたは固定されるセンサによる測定または底部の下から液体内の光学測定ができるようにしない上昇された速度でキャビティの底部で乾燥する。
−例えば、正方形キャビティ断面または流れ撹乱部を備えたキャビティの使用は、滴および／またはエアロゾルの形成を生じさせる流れ撹乱に至る可能性がある。これは、キャビティの壁での固形物および反応構成成分の沈着に、および、マイクロリアクタアレイ被覆の目詰まりに至る可能性がある。光学測定もまた、滴および／またはエアロゾルの形成によって悪影響を受ける可能性がある。
−極端に顕著な流れ撹乱部による発泡。
【００２２】
現在公知であるマイクロリアクタアレイ被覆のさまざまなシステムに関して、以下の欠点は特に、深刻であるとみなされるべきである：
−特に振盪運動中に、マイクロタイタプレートの何の堅固で隙間がない閉鎖もない（ゆるく配置されるプラスチックでできている標準のカバーだけ）。
−付属品がマイクロタイタプレート上の被覆を固定するために必要であるといういくつかの場合に、複雑な操作。自動化に対する何もない、または、複雑なだけの可能性および高価な解決策（接着フィルムおよびプラスチックマット）。
−使用が確立したマイクロタイタプレート被覆（薄膜、カバー系）でできているときに、何もない、または、不十分なだけの／不均質な気体供給および／または反応液の望ましくなく高い蒸発。
−追加的な支出なしでまたは追加的な装置なしで再び閉鎖されることができ、かつ同時に、気体移動を保証する何の被覆も存在しないので、サンプリングまたは実施される反応に対する汚染のリスクのないマイクロタイタプレートへのまたはそれからの液体の／固体の添加／除去の何の可能性もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】特許明細書ＵＳ ５２２５１６４
【特許文献２】ＷＯ ２００５／０９８３９７
【特許文献３】特許明細書ＵＳ ６８９６８４８
【特許文献４】特許明細書ＵＳ ５２２５１６４
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献２】Ｈｅｒｍａｎｎ Ｒ．、Ｌｅｈｍａｎｎ Ｍ．、Ｂｕｃｈｓ Ｊ．：マイクロタイタプレートにおける気液物質移動現象の特性評価、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ、８１（２）、１７８−１８６、２００３
【非特許文献３】Ｂｉｉｃｈｓ Ｊ．、振盪培養の効果および課題の紹介、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊ．７（２）、９１−９８、２００１）
【非特許文献４】Ｋｅｎｓｙ Ｆ．、Ｊｏｈｎ Ｇ．Ｔ．、Ｈｏｆｍａｎｎ Ｂ．、Ｂｉｉｃｈｓ Ｊ．、振盪された２４ウェルマイクロタイタープレート内の生理学的培養パラメータの操作条件およびオンライン監視の特性評価；Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ２８（２）、７５−８１、２００５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明の課題は、上に記載されている従来のマイクロタイタプレートの欠点を克服することでありおよびしたがって、以下の点が好ましくは対応されるという点で、主に化学のおよび生化学反応セットアップのための容器としてのマイクロタイタプレートの確立した概念を基本的に完全に適切で普遍的に適用可能な反応および培養系の生成にまで拡張する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
マイクロリアクタアレイに関して、それらは、以下の通りである
−キャビティ内部の液体との強められた気体交換
−キャビティ内の液体の混合または懸濁の強化
−必要高振盪速度での反応容器からの反応溶液の漏洩の防止。
−振盪プロセス中にキャビティの底部の乾燥の防止（例えば：底部でまたは底部を通して光学または何らかの測定を保証するために）およびおそらくキャビティの底部に取り付けられるセンサとの定常的な接触の生成。
−測定値、壁での沈着物反応成分および／またはバイオマスに悪影響を与える可能性がある、および／または目詰まりのためにマイクロリアクタアレイの気体透過性カバーを通しての物質移動を妨げるかまたは遮断する可能性がある、滴および／またはエアロゾル形成の防止。
−できる限り均質な液体移動による低発泡。
【００２７】
マイクロリアクタアレイのカバーに関して、それらは、以下の通りである
−マイクロリアクタアレイ上にロックされることができておよび／または再び解除されることができるカバーの施着による隣接するキャビティおよび周囲に対する個々のキャビティの堅固で隙間がない閉鎖。
−例えば、液体処理系の従来の握持アームによる、自動化の可能性を備えたカバーの率直な処理
−これらの開口の寸法を適応させることによっておよび／またはこれらの開口が覆われる拡散制御材料の利用によって、カバー内の開口を通して同時に充分な気体移動による蒸発の減少。
−無菌のサンプリングおよび／またはマイクロリアクタアレイの個々のキャビティへのまたはそれからの液体または固体の供給および除去の可能性。
【００２８】
マイクロリアクタに関して、底部と平行の側壁を横切る断面が円形、正方形または矩形の形状と異なる形状を有するという点で、課題が解決される。形状は基本的形状を意味するようにここで理解され、この基本的形状がより小さな流れ遮断器によって変えられない。
【００２９】
記載されている課題に対する解決策が、円形の円柱形の形状または矩形の断面の定着した幾何学形状から離れて、キャビティの幾何学形状を変えることによって生じる。
【００３０】
従来技術によって公知の円形または正方形のキャビティが、キャビティ内の突起または窪みの導入による流れ撹乱のプラスの特性および円形キャビティのプラスの特性およびしたがって、できるかぎり撹乱されない流れが、適用の記載されている場合に対する理想的な方法でお互いに補足する、というような方法で変更されるという点で、課題が解決される。
【００３１】
キャビティの新しい提案された形状の結果として、回転液体運動は軌道振盪運動の適用によってほどほどに撹乱される。
【００３２】
一様な壁流れの撹乱または妨げの結果として、乱流プロフィールが形成され、それは、気相から液相への混合および物質移動に関するプラスの効果を有し、および逆もまた同じである。滴およびエアロゾル形成が起こらないというような方法で、突起および窪みの形成は調整されなければならず、それは、載せカバー（例えば膜）の目詰まりまたは反応器壁での液体もしくは固体の集積もしくは沈着（例えばバイオマス）に至る可能性がある。流れ撹乱作用を調整する効果はまた、液体が連続的に底部を濡らすということであり、および、キャビティ底部での光学または他の測定がしたがって可能にされる。流れ撹乱作用を調整する結果として、液体の漏洩が対応する振盪振動数で生じるまで、可能な充填容積がまた、増大されることができる。
【００３３】
課題は、異なるキャビティ幾何学形状の生成によって解決されることができる：
【００３４】
キャビティの基本領域に対する変形の第１のアプローチは、正方形基本領域の１つの極端から生じて、角の数を増大することによって、円形基本領域の他の極端に接近する。断面が４つを超える角を備えるべきであることが、したがって、提案される。
【００３５】
ベースサイドと多角形の２つの隣接する半径との間の三角形の構成による１１２．１６のｍｍ２の所定の領域によって、多角形のベースサイドの構成関連の長さもまた、算出されることができる。断面が４つ未満の角を備えなければならないことが、したがって、代わりとして提案される。
【００３６】
変形の第２のアプローチでは、再び正方形から生じて、円形の基本領域への遷移が正方形の角の半径を増大することによる円形の構成によって達成された。角円の半径の大きさ、同じく初めの正方形の残りの直線は、構成のための関連性である。
【００３７】
キャビティが多角形の形状と相違する場合、それは有利である。
【００３８】
形状は、底部と平行の側壁を横切る断面が、円形の少なくとも一つの凹形のおよび／または凸形のセグメントを備え、それは、断面内へまたは後者（断面）から半径で突き出て、この半径が０．０６７と０．４９との間掛ける断面の対角線に達する、という事実によって記述されることができる。
【００３９】
一例は、断面の基本的形状が円形の複数の凹形のまたは凸形のセグメントを備える任意の多角形または円形であるように、準備する。
【００４０】
断面は９０°を超える円形のセグメントを形成するアークを備えることができるか、または、断面は３つを超える、好ましくは４つを超えるアークを備えることができ、各々の場合に９０°を超える円形のセグメントを形成する。
【００４１】
変形の第３のアプローチでは、五角形が初期の形状として選ばれて、角を丸めることによって徐々に円形に変形された。
【００４２】
変形の第２および第３のアプローチに関して、断面が０．５ｍｍを超える半径を有する角を備える場合、それは有利であると判明した。
【００４３】
キャビティの当初円形の基本的形状を修正する第４のアプローチは、異なる形状および寸法の流れ撹乱部を導入する点にある。ここで生じている基本領域は、多くの場合容易に算出されることができない。１１２．１６ｍｍ２の条件をここで満たすために、領域は企業Ａｕｔｏｄｅｓｋ社のソフトウェアＡｕｔｏＣＡＤ、バージョン１４．０１によって描画した後に測定されて、それに応じて次いで拡大・縮小された。
【００４４】
形状はこのように生じ、断面はキャビティ内に突出する領域を備える。一変形例が、断面がキャビティから突き出る領域を備えるように準備する。領域が角に配設されるならば、多くの実施態様には有利である。
【００４５】
さらに、複数のこの種の領域が異なる寸法を備えている、または、複数のこの種の領域がお互いに隣接して位置することが提案される。
【００４６】
最も単純な場合では、矩形または半円形シケインがその壁でキャビティの高さ全体にわたって取り付けられた。
【００４７】
領域が矩形または円形のセグメントであることが、したがって、提案される。
【００４８】
さらに、例えば射出成形の場合により良いモールド除去を保証するために、キャビティの使用された幾何学形状の所定の断面が高さ方向に広がる、または、液体の漏洩を生じることなく、例えば対応する振盪振動数で充填容積を更に増大するために、高さ方向に狭くなることができる。
【００４９】
課題に対する更なる解決策として、使用は別のキャビティ幾何学形状に高さ方向に上方向へまたは下方向へその時変形する上述したキャビティ幾何学形状でできていてもよい。遷移が、ここで記載されているキャビティ幾何学形状の１つの間で起こることができるかまたは円形の、正方形のまたは矩形のキャビティ幾何学形状に変形することができる。遷移が、また、円形の、正方形のまたは矩形のキャビティ幾何学形状の間で起こることができる。
【００５０】
一例として、底部と平行の側壁を横切る更なる断面が円形の、正方形のまたは矩形の形状を有することが、したがって、提案される。
【００５１】
特定の用途に対して、断面を変える少なくとも一つの構成要素が底部を介してまたはカバーを介してキャビティに導入される場合、それはまた、有利かもしれない。
【００５２】
底部を通しての測定を可能にするために、底部が光学的に透明な材料によって構成されることが、提案される。
【００５３】
マイクロリアクタが特に好ましくはアレイの形式で配設される複数のキャビティを備える場合、それは有利である。
【００５４】
前述した実施態様およびそれによって達成可能な利点とは独立に、マイクロリアクタが―特に前述したリアクタ―特別なカバーを備える場合、それは本発明にとって有利で重要である。
【００５５】
このカバーは、特にアレイの場合、個々のキャビティが周囲から固体および液体に対して封止されるように、好ましくは気体透過性領域を備える。同時に、各キャビティの上にその形状および寸法で構成される開口、同じく、反応液からの蒸発が大いに減少させられ、および、キャビティ内の液相への周囲の気相からの、および、逆方向の物質移動が悪影響を受けないように、それを閉鎖する材料、が設けられる場合、それは有利である。
【００５６】
さらに、カバーが再び密閉できる領域を備えるべきであることが、提案される。気体透過性および／または再び密閉できる領域は別として、カバーが壁および／または底部を備えた１つの部材で構成される場合、それは特に好ましい。
【００５７】
カバーが強靱な、柔軟および／または気体透過物質から作られるサンドイッチ材料を備える場合、それは有利である。一実施態様は、カバーがシールを有する安定フレームを備えるように、準備する。
【００５８】
カバーは壁に対して圧縮応力を与えることによって適所に固定されることができ、および、それはルアー原理に従って壁に固定されることができる。カバー上にルアーロックの雄型部品が設けられ、および、壁に対して雌型対応物を形成することが、ここで好ましい。
【００５９】
１つの変形は、カバーがお互いに対して置き換え可能な傾斜した平面を用いて壁に接続されるように、準備する。これは例えば、壁からのカバーの分離のために、楔が壁からカバーを分離するためにギャップに嵌入されることができる事実によって達成されることができる。
【００６０】
カバーから持ち上げるために、カバーを分離するために、把持部がその中に係合することができる穴がカバー内に配設されることが、提案される。特に、カバーを分離するための把持部が機械式または空気式対圧を加えるための配置を備える場合、それはここで有利である。例えば、固定されたカバーの分離のために、穴が開口内に設けられることができ、それを通して、ピンまたは握持アームの中空針が反応容器配置からカバーを分離するためにキャビティに機械式または空気式圧力を加えることができる。
【００６１】
カバーを固定するために、カバーが壁に接着されることが、提案される。さらに、カバーは壁にラッチ法で固定されることができ、または、それはキャビティ内に負圧を生成するための装置を備えることができる。
【００６２】
カバーが反応参加物の供給および除去ならびに振盪プロセスを中断することなくサンプリングを可能にする場合、それは有利である。
【００６３】
実施態様の一例は、マイクロリアクタが複数の同一のキャビティによってマイクロリアクタアレイの一部を形成するように、準備し、および、それは好ましくは振盪装置を備える。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
図面は、マイクロリアクタ、リアクタアレイならびにリアクタおよびリアクタアレイのためのさまざまなカバーに関する測定結果および実施態様の変形を示す。
【００６５】
図において：
【図１】キャビティの角の数の変形例を示す。
【図２】正方形キャビティ内の角の形成の変形例を示す。
【図３】五角形のキャビティ内の角の形成の変形例を示す。
【図４】矩形および半円形流れ撹乱部を備えたキャビティの線図を示す。
【図５】非対称半円形シケインを備えた五角形の基本領域の構成を模式的に示す。
【図６】非対称半円形シケインを備えた五角形のおよび六角形の基本領域を模式的に示す。
【図７】円形角シケインおよび頂点シケインを備えた正方形の、五角形のおよび六角形の基本領域を模式的に示す。
【図８】アレイとして配置されるさまざまなマイクロリアクタ幾何学形状の写真を示す。
【図９】マイクロリアクタアレイのためのルアー原理によるカバーのプロトタイプの写真を示す。
【図１０】ルアー原理を説明する線図を示す。
【図１１】負圧によってカバーをマイクロリアクタアレイに保持するための配置を模式的に示す。
【図１２】カバーをマイクロリアクタアレイに保持するためのフックの描写を模式的に示す。
【図１３】マイクロリアクタアレイからカバーを分離するための可能性を模式的に示す。
【図１４】マイクロリアクタアレイ上に配置される多機能カバーを模式的に示す。
【図１５】異なる例示的な幾何学形状での最大酸素移動速度に対する測定結果の図式表示を示す。
【図１６】更に作り出された例示的な幾何学形状での最大酸素移動速度に対する測定結果の図式表示を示す。
【図１７】シケインを備えた例示的な幾何学形状の場合の最大酸素移動速度に対する測定結果をグラフで表して、示す。
【図１８】作り出された例示的な幾何学形状での最大充填容積に対する測定結果を示す。および、
【図１９】軌道振盪運動の存在における作り出された例示的な幾何学形状でのキャビティ内の測定できる充填高さに対する測定結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
図１は、どのように多角形のベースサイドの構成関連の長さが、ベースサイドと多角形の２つの隣接する半径との間の三角形の構成による―本実施例内の１１２．１６ｍｍ２の―所定の領域に対して算出されることができるかについて示す。
【００６７】
図２内に示される変形例でのアプローチが正方形から進行し、円形の基本領域への遷移が、正方形の角で半径を増大することによる円の構成によって起こる。角円の半径および初めの正方形の残りの直線の大きさは、構成に対する関連性である。それらの計算が、初めの正方形の角の角円の中心点による凧多角形の構成および計算によって行われる。
【００６８】
初めの形状として五角形の例を使用する同じ手順が、図３内に示される。
【００６９】
図４は、異なる形状および寸法の流れ撹乱部が導入されるという点で、どのようにキャビティの初めに円形の基本的形状が修正されることができるかについて示す。ここで生じている基本面積は、多くの領域で容易に算出されることができない。１１２．１６ｍｍ２の条件を満たすために、面積がＣＡＤシステムによる描画の後で測定されて、次いで拡大・縮小された。例として、矩形のおよび半球状のシケインがその壁でキャビティの全体の高さにわたってここで取り付けられた。これらはしかしながら例だけであり、および、シケインの形状およびキャビティの高さにわたるそれらの伸張は実施態様の異なる例で変化する可能性がある。
【００７０】
図５ないし７は、適切な変形の理論的な考慮から最も多様な幾何学的形状で現れた、基本領域幾何学形状を示す。全てのこれらの基本的形状の場合には、画定された大きさの円が導入され、その半径が１ｍｍステップで変えられた。そこから生じる幾何学形状の選抜は、キャビティ内の流れに関するそれらの影響の純粋に理論的な評価に基づいてなされた。極めて強く顕著なまたはきわめて弱く顕著な流れ撹乱部を備えた形状は、したがって考慮から除外される。
【００７１】
図６および７は、五角形のまたは六角形の基本領域が原因で生じる流れ撹乱部の基本領域を示す。それらの構成は、図６および７に一例として代表される。これらの基本領域の角は丸くされ、１、２ミリメートルが角円用の半径として採用された。１ｍｍの半径を備えた半球状のシケインが、各々の角で配設される。この構成は、対称性の欠如によってキャビティの振盪に対する回転方向を規定する。
【００７２】
キャビティの更に基本的形状が、図７内に代表される。角は正方形の、五角形の、六角形のまたは７角形の基本的形状が原因で生じて、再び丸くされ、この場合にこれらの角の間の領域が平坦でないが、内部に延伸する点を有する。これらの点は、これらのキャビティにシケインを形成する。
【００７３】
図８内に示されるアレイは、異なるキャビティを備えて、異なる幾何学形状の性能機能を調査するために役に立つ。
【００７４】
図９内に示されるプロトタイプとして作り出されたマイクロリアクタアレイのカバーは、周囲に対してぴったりと個々のキャビティを閉鎖して、各キャビティより上に開口を有し、前記開口が、反応液の蒸発が大いに減少させられ、および、キャビティ内の液体への周囲の気相からの、および、逆方向の物質移動が悪影響を受けないように、構成される。
【００７５】
マイクロリアクタアレイのリアクタの個々の１つまたは全てが、ルアーコアで形成されるカバーに対してルアースリーブとして構成される。ルアースリーブとしての全てのキャビティの実施態様は、周囲に対して全てのキャビティのシーリングを同時に、達成するために、有利である。
【００７６】
図１０内に示されるルアー原理は、このプロトタイプによってきわめて有利であると判明した。それは、個々の反応空間を堅固に、かつ、周囲に対してぴったりと閉じることが可能である。このために、被覆として機能するカバー２によって、キャビティ１が閉鎖される。カバー２は、キャビティ１にキャビティ壁およびシールカバー２と隣接して位置する円錐位置決め要素３を有する。その上側で、カバー２は気体透過性薄膜４を有し、それはカバー上に接着されるかまたはそれに対して溶接される。この薄膜は、必要な気体交換、減少した蒸発および単一種操作を提供する。それは事前除菌されたユーザが利用できる、構成部品−マイクロリアクタアレイおよび閉塞する気体透過性薄膜を備えた取付けカバー−を作ることを目的とする。
【００７７】
更なる実施態様が、図１０Ｂ内に示される。気体透過性薄膜８が位置する可撓性のシーリング層７が、キャビティ５、６上にここで設けられる。
【００７８】
マイクロリアクタアレイは本体内に円錐キャビティを有し、それは雌ルアースリーブ９として機能する。マイクロリアクタアレイに対するカバー１０はルアーコア１１を有し、それはスリーブ９の雄型部品として協同して、アレイ上のカバーを保持する。
【００７９】
可撓性層７が、キャビティの上に施着される。それは、ルアー接続によって保持されて、全てのウェルを封止するカバーの適切な圧接力を用いて、封止する。ルアースリーブは、例えば、個々のウェルの間に、および、マイクロリアクタアレイのフレーム上に設けられることができる。図１０Ｃは、可能な配置を示す。後者（可能な配置）において、可能な位置がキャビティ１４のシーリングのためのマイクロリアクタアレイ１３上の固定点１２としてルアースリーブに対して示される。
【００８０】
図１０Ｄは、どのようにルアー原理がマイクロリアクタアレイの全体に適用されることができるかについて示す。アレイフレーム１５の少なくとも２つの対抗側面が、ここで斜角をつけられる。それらはしたがって、周辺ルアースリーブを形成するか正反対に位置する側面だけでアレイフレーム１５の側面の上に置かれる、カバー１６のためのルアーコアとして役立つ。アレイカバー１６は、したがってルアースリーブとして構成されて、アレイフレーム１５との摩擦接続に入る。気体透過性薄膜１７および可撓性カバー層１８が、カバー１６とマイクロリアクタアレイフレームとの間に再び設けられる。
【００８１】
マイクロリアクタアレイ２１のあらゆる点で可撓性層２０上のカバー１９の一様なまたは充分な圧接力を保証するために、図１０Ｅに示されているように、カバー１９が内部に膨張することは、有利である。これは、したがって一様な応力分布を確実にする。
【００８２】
図１１は、カバー２２が真空または負圧によってマイクロリアクタアレイ２３上に吸引される実施態様の変形を示す。このために、吸引はマイクロリアクタアレイ２３の本体に穴２４を通して加えられ、および、負圧がしたがって生成され、および、カバーがマイクロリアクタアレイ２３に吸盤または類似の中間部材２５によって引かれる。後者（マイクロリアクタアレイ２３）に置かれる気体透過性薄膜２７を伴う可撓性層２６は、したがって後者（マイクロリアクタアレイ２３）を封止するためにキャビティ上へ押圧される。押圧およびシーリングは、真空が引かれる限り、すなわち、負圧が生成される限り有効である。この接続は、したがって、容易に取り外されることができる。吸引ノブ２５および穴２４は、用途の場合に従いアレイに任意に分配されることができる。
【００８３】
図１２Ａは、どのようにカバー３０が有刺フック３１を用いてプレート幾何学形状に固定されるかについて示す。実施態様の例では、有刺フック３１が部材３２に掛かる。その有刺フック３１を備えたカバー３０が上方からまたは側面からマイクロリアクタアレイ３３上に押されることが、単にここで必要なだけである。閉鎖の状態において、カバー３０がマイクロリアクタアレイ３３の非常に近くに保持され、それがキャビティ（図示せず）の上の可撓性層３４を押圧して、したがって、後者（キャビティ）を封止する。
【００８４】
図１２Ｂは、有刺フック３５がマイクロリアクタアレイ３７内の溝３６に掛かる変形を示す。
【００８５】
再びカバー３０をその後取り外すために、カバー３０の有刺フック３５が案内溝３８内に導かれることは、有利である。案内溝３８の端位置において有刺フック３５は可撓性層３９のばね張力によって保持される。端位置との間で係合するために、容易に可撓性層３８のばね張力を克服する、外力がピペットロボットの握持アームを用いてまたは手動でカバー３０に加えられなければならない。
【００８６】
図１２Ｄは、有刺フック４３上のばね４２を用いてばね張力の印加によってマイクロリアクタアレイ４１上のカバー４０を固定するための代替案を示す。
外力４４の印加だけによってピペットロボットの握持アームを用いてまたは手動でばね４２の張力が反対に作用され、および、有刺フック４３が離れて広げられることができる。カバー４０を下向きに移動することおよびばね４２の以降の解放によって、カバー４０が配置され、および、有刺フックが側面の部材４５上へ係合されることができる。
【００８７】
いくつかの用途では、カバーが再びマイクロリアクタアレイから取り外されることが、必要かもしれない。把持部（標準ピペットロボット）を備えた単純液体処理システムは別として、この可能性はまた、主要付属品のない単純な手段によって提供されるべきである。この点に関しては１つの可能性が、図１３内に示される。一方では、図１３Ａに示すように、ルアースリーブの内部で過剰圧力を用いてルアー接続を引き離すことが、可能である。過剰圧力は、ルアーコア内の穴を通して圧縮空気管によって印加されることができ、前記圧縮空気管はピペットロボットの握持アームに取り付けられる。このために、圧縮空気管５１は各ルアーコア５０に導かれなければならない。
【００８８】
図１３Ｂは、どのようにピン５３がプレート５２上に設けられるかについて示し、前記ピンは下からゆるくルアーコア５４を押す。プレートは単にピン５３上に配置され、および、マイクロリアクタアレイ基本本体５６内に穴５５を通して導かれる、ピン５３がルアーコア５４に対向してカバー５７を押す。
【００８９】
複数のルアー接続または他の摩擦接続がカバーを固定するためにマイクロリアクタアレイにわたって使われる場合、力が個々の接続で目標とされた方法で発揮される必要はない場合、それは有利である。図１３Ｃ内に代表される構成は、これのための解決策を示す。ここで、力６０はカバー６２の外部フレーム６１だけに加えられ、斜めに切ったシュー６３がカバー６２の下で水平に握持アームの指として導かれる。マイクロリアクタアレイ６５の斜めに切った壁６４で、力６０の偏向が最後に垂直にあり、それによって、シュー６３はカバー６２の下を通して、後者（カバー）を持ち上げる。シュー６３の動きは、カバー６２に対するマイクロリアクタアレイ６５の相対運動を強制して、したがってそれを取り外す。
【００９０】
この原理の単純な修正は、図１３Ｄ内に示される。ここで、シュー６６は上方へ斜角をつけられる。カバー６７は斜角６８を介して上方へ通り、マイクロリアクタアレイ６９がその定位置に残る。
【００９１】
更なる解除機構が、図１３Ｅ内に表される。この解除機構は、握持アームの指で特別な斜めに切ったシューなしで処理する。マイクロリアクタアレイ７２およびカバー７３上に２つの鏡反転斜角７０および７１を与えることによって、この側面で部分的に可撓性に形成されるカバー上に水平の力７４を加えることによって、上記した原理に従って力７４の垂直への偏向を引き起こす、ことが可能である。
【００９２】
リアクタ内のまたは上のセンサの適切な使用を通してマイクロリアクタアレイのリアクタセットからオンライン情報を得るだけでなく、また更なるオフラインの解析によって時間とともに変化する反応状態を検査するかまたは更なる洞察を得ることもますます必要になっている。反応の実施中にまた、個々のリアクタからサンプル材料を得て、影響を受けてない方法でその後に反応を続けることは、したがって、重要である。また、液体または固体の物質を反応混合物に供給するかまたはそれから除去する必要があるかもしれない。それは、したがって、反応容器に可逆的アクセスを得るのに必要である。このために、ガス透過膜のためのカバー内の開口に加えて、開口がまた、サンプリングおよび／または基板／反応参加物の供給および除去のために設けられなければならない。
【００９３】
その物質的な特性のためにそれ自体によって再び閉鎖するシリコンまたは別の可撓性の重合体の隔壁材料の使用が、これのために与えられる。最後に、隔壁はキャビティ内部にまたはそれからサンプル材料８１をピペットで取るためにカニューレ８０、ピペットまたはピペット針によって貫通可能でなければならない。カニューレ８０の退避および隔壁の再閉鎖の後、反応は影響を受けないで進行し続けなければならない。通常単一種培養管理のいかなる汚染も許さないために、無菌のサンプリングは、細胞の用途で特に非常に重要である。
【００９４】
特に、物質移送を制限しないために、振盪を中断することなくサンプリングまたはプロセスへの介入を実施するために、きわめて急速な反応および発酵の場合に、それは有利である。これのために、準備が、振盪プロセス中にさえ、隔壁を通しての反応空間への貫入およびサンプル取りまたは基板の供給または除去、を可能にするぐらい小さい直径で、振盪プロセスを実施するためになされる。１ないし５ｍｍの振盪直径が、ここで有利である。さらに、振盪運動中にサンプリングのためのカニューレがせいぜい弾性領域内に変形されるかまたは柔軟に取り付けられることが、確実にされなければならない。
【００９５】
図１４内に示される配置はカニューレ８０を備え、それは剛性カバー背８３内の開口８２を通して、気体透過性薄膜８４および可撓性のカバー層８５を通して、キャビティ８６から反応液を取り除くかまたはそれをキャビティに導入するために、キャビティ８６内に貫通する。内部と外部との間の物質移送のために、穴８７が可撓性のカバー層８５内に設けられ、前記穴は剛性カバー背８３内の開口８８と整列配置されている。
【００９６】
マイクロリアクタアレイのキャビティの修正された幾何学形状の莫大な利点が、いくつかのプロトタイプによる広範囲なテストで実証されることが可能だった。一方では、それはそれが反応液への酸素移動速度の莫大な向上を達成することが可能であり、そのレベルは従来技術に従うマイクロタイタプレート内の特に微生物発酵に対する限定要因を代表する、ことを明らかにされることが可能だった。それは、また、利用可能なマイクロタイタプレートまたは深ウェルプレート内の従来技術によって使用されるキャビティ幾何学形状（円形のまたは正方形の）は、決して酸素投入に対する最適を代表しない、ことが明らかにされることが可能だった。図１５ないし１７は、さまざまな幾何学形状および振盪速度同じく異なる作業容積（各々の場合３ｍｍ軌道内の振盪直径）による最大物質移動速度（ここで、酸素移動速度：ＯＴＲ（酸素移動速度））を示す。
【特許文献５】内に記載されているキャビティ形状が最適であることもできないことが、また、角度流れ撹乱部との正方形基本形状の組合せが、最大酸素投入を予想する理由を与えず、しかし、これに反して、著しい滴形成が観測される可能性があるので、これらの測定データから推論されることができる。
【００９７】
軌道振盪運動中の滴の漏洩および形成が、更なる連続のテストで調査された。調査が、高さ２０ｍｍプロトタイプマイクロタイタプレートの１０００ｒｅｖｓ／ｍｉｎの振盪速度および３ｍｍの振盪直径で最大充填容積を定めるために作り出された実施態様の各々に対してなされた（図１８）。
【００９８】
流れ遮断器として働く突起または窪みが小さいだけであるかまたは適度な勾配を有するだけの場合、液体の有利な挙動が生じることが示されることができる。
【００９９】
本発明のこれらの２つの利点、反応液の滴形成または漏洩に対する低い傾向とともに同時に増大された物質移動、は別として、本発明の更なる重要な利点が、キャビティの底部の乾燥防止に在る。この特性を調査するために、振盪機の回旋中にウェルの底部に存在する液体の層の厚さが、フルオレセイン溶液の蛍光強度経由で算出された。図１９内に記載されている結果は、角および縁部がより顕著になればなるほど、より多くの液体が、キャビティ壁の上に拡がり、従って底部から流出するのを防止される、ことを示す。
【０１００】
３つの記載されているテスト連続（酸素投入、最大充填容積、底部乾燥）の同時考慮は、特に細胞培養系としてのその用途に対して、本発明が従来技術と比較して根本的にマイクロタイタプレートの概念を改善することを明らかにする。非常により高い酸素投入が達成されることができる事実のために、同時に、滴およびはね形成のない十分に均一な流体動力学による、微生物および高等生物の細胞（植物、動物およびヒト細胞）の主として無制限の発酵が可能である。キャビティの底部が乾燥することを防止する結果として、十分に高い液柱が高振盪速度でさえキャビティの底部に残る。液体は、したがってキャビティの底部で測定に対してずっと容易にアクセス可能である。ここで取り付けられるセンサは、反応混合物との接触を失うリスクを走らせない。
【０１０１】
マイクロタイタプレートのカバーの新奇な設計は、マイクロタイタプレート内の培養で通常生じる深刻な欠点を克服する。より高い培養温度で特に生じているキャビティからの液体の損失は、著しく減少させられる。同時に、周囲と反応容積との間の充分な気体交換が、可能にされる。各キャビティは、隔壁を通してのサンプリングのためにアクセス可能なままである。寸法的に安定部品から作られるカバーの構造および被覆のための可撓性の材料、同じくカバーの容易な分離の可能性、の結果として、本発明は、システムを、主要付加設備または特別な付与装置なしで、自動化システム（ピペットロボット；把持アーム）に設置する可能性を提供する。
【符号の説明】
【０１０２】
１、５、６、１４、８６ キャビティ
２、１０、１６、１９、２２、３０、４０、５７、６２、６７、７３ カバー
３ 位置決め要素
４、８、１７、２７、８４ 気体透過性薄膜
１８ 可撓性カバー層
７、２０、２６、３４、３８、３９ シーリング層 可撓性層
９ ルアースリーブ
１１、５０、５４ ルアーコア
１２ 固定点
１３、２１、２３、３３、３７、４１、６５、６９、７２ マイクロリアクタアレイ
１５ アレイフレーム
１８、８５ カバー層
２４、５５、８７ 穴
２５ 中間部材 吸引ノブ
３１、３５、４３ 有刺フック
３２、４５ 部材
３６ 溝
３８ 案内溝
４２ ばね
４４ 外力
５１ 圧縮空気管
５２ プレート
５３ ピン
５６ マイクロリアクタアレイ基本本体
６０、７４ 力
６１ 外部フレーム
６３、６６ シュー
６４ 壁
６８、７０、７１ 斜角
８０ カニューレ
８１ サンプル材料
８２、８８ 開口
８３ 剛性カバー背
【技術分野】
【０００１】
本発明は、底部、側壁および底部の反対側に配設される開口を備える、少なくとも一つのキャビティを備えたマイクロリアクタに関する。
【背景技術】
【０００２】
６個の、２４個の、４８個の、９６個の、３８４個以上の個々のマイクロリアクタが、例えば、通常のマイクロリアクタアレイ（いわゆるマイクロタイタプレート）を用いて製造されることができる。マイクロリアクタの数が大いに変化されることができると同時に、個々のリアクタの容積もまた、変化することができる。１０ｍｌ未満のスケールのマイクロリアクタでできている記載がすでにあるが、１ｍｌ未満、５００μｌ未満、１００μｌ未満または１０μｌ未満までにさえ容積の更なる縮小が行われることができる。
【０００３】
マイクロリアクタは、生化学、化学または酵素反応、同じく微生物発酵のための反応容器として機能する。リアクタアレイは、小さな作業容積、高データ収集および簡略自動化の可能性を備えた高度な並列性を伴う細胞培養の調査を可能にする。この種のアレイは改善された混合および物質移動条件の下でスクリーニングテストの自動化に特によく適しており、および、それらは外部に対して隔離、無菌、防腐、または単一種操作を可能にする。
【０００４】
生物系のスクリーニングは、生態学、化学、化学工学、薬学および医学の多くの領域に必要である（例えば適切な生物学的菌株、酵素または適切な培養基および培養条件の選別）。ここで高サンプル処理率（テストの並列化）に対する、および、時には高価な出発原料の減少に対する必要性がある。
【０００５】
この必要性は振盪フラスコ、小型発酵槽および試験管のような、今日使用されるバイオリアクタによって満たされることができない。確立した技法は、自動化、コスト極小化および必要高スループットに対する必要性を満たさない。この種のプロセスが、まさに発達段階で一般によりゆっくり進行して、相当する化学プロセスより高価であるので、マイクロリットルスケールの多くの並列テストの必要性が生体触媒系に明確に存在する。したがって、最小可能な空間において、生物学的培養に対する、および、生体触媒反応に対する適切な環境をもたらすマイクロバイオリアクタを開発する必要性が存在する。
【０００６】
２つの判定基準が、適切な操作条件に対する重要な必須要件としてここで強調されなければならない：無菌で単一種状態、および生物学的培養または生体触媒反応体系に適しておりかつ充分な物質移動（液体−液体、液体−気体、固体−液体、固体−気体）の保証、の下で適切なテストを実施する可能性。
【０００７】
マイクロリアクタアレイ、例えばマイクロタイタプレートは、高度な並列化を達成するための理想的なプラットフォームを提供する。小さな反応容積（例えばチャンバあたり＞１０μｌから＜１０ｍｌ）、高度の並列化（例えばプレートあたり６から１５３６チャンバ）および培養プロセスを自動化する（ロボットによって操作可能な形態）可能性のために、マイクロリアクタアレイは、全体的に最も費用効率が高くて有望なバイオリアクタを代表する。
【０００８】
さらに、この種のリアクタでプロセス変数を得るための非侵襲性光学測定法の使用は、すでにかなり進歩している。加えて、物質移動（最大酸素移動能力、ＯＴＲｍａｘ）に関する振盪マイクロタイタプレートの操作条件は、すでによく特徴付けられている。
【０００９】
標準９６ウェルマイクロタイタプレート（円形断面）によって、大気ガス処理によって０．０３０ｍｏｌ／ｌ／ｈの最大酸素移動速度ＯＴＲｍａｘを達成することが可能なだけである、ことが示されることが可能だった（
【非特許文献１】）。これは、しかしながら頻繁に酸素制限された方法で培養を管理しないために好気、微生物培養の培養管理に充分でない。
【００１０】
多くの微生物培養の要件が０．０５ｍｏｌ／ｌ／ｈのＯＴＲ値より上にしばしば位置し、および、多くの場合、それらはバッチ処理で０．１ｍｏｌ／ｌ／ｈのＯＴＲ値にさえ、および、フィード−バッチ処理で０．３ｍｏｌ／ｌ／ｈまでさえ到達する。０．１−０．１５のより高いＯＴＲｍａｘ値が、正方形および円形の９６深ウェルプレートで到達されることが可能だった。しかしながら、これらの値は２００μｌの対応して小さな充填容積で到達されることが可能なだけだった。液体はそれによって底部からほぼ完全に除去され、および、底部の光学測定はもはや可能でない。加えて、現在光学的に透明な底部を備えた何の深ウェルプレートもなく、および、これはしたがって、底部を通しての光学測定を不可能にする。
【００１１】
マイクロタイタプレートが、生物系のスクリーニングのために現在すでに使われている。このために、個々の反応チャンバは、回転振盪機で充填されて、接種されて培養される。通常軌道振盪運動の結果として、反応液への酸素の投入は改善されており、および、反応混合物の完全な混合が達成される。系を無菌に保つために、マイクロタイタプレートが大気浸透膜（細孔径＜０．２μｍ）もしくは気密薄膜、もしくはカバー構造物によって覆われ、または、無菌の環境で、オープンで培養される。
【００１２】
記載されている用途に使用されるマイクロタイタプレートは、近頃は、きわめて広い種類の製造業者によって２つの基本設計：円形または矩形のキャビティで提供される。最初のマイクロタイタプレートは、ハンガリーのＧ．Ｔａｋａｔｓｋｙ博士によって１９５１年に製作されて、円形断面を持っていた。正方形および矩形の断面を有するマイクロタイタプレートが、次いで９０年代に導入された。マイクロタイタプレートはしかしながら、化学、医学、バイオテクノロジおよび生物学のきわめて多くの領域で使われ、その結果、実質上、とりわけ細胞の培養のための何の発展も起こらなかった。
【００１３】
いくつかの少ない例外は、１９９１年の特許文献１内に記載されており、キャビティの垂直壁のうちの少なくとも１つ上の正方形キャビティの、キャビティの中へ突き出る流れ撹乱部を設ける可能性が記載されている。この解決策は原則として改善された物質移動に至ることができるが、しかし、それらが顕著な鮮明度を有する場合、流れ遮断器はリアクタ内の液体の循環、良好な混合および良好な物質移動をひどく制限する可能性がある。
【００１４】
他方、流れ遮断器は相当な滴形成／はねに寄与する可能性があり、および、これは不均質性、増加した壁成長、および、プレートの気体透過性カバーの濡れおよび遮断に至る（非特許文献２）。さらに、市場にまたは専門家文献において、キャビティ幾何学形状の変化によるマイクロタイタプレートの実現および調査のいかなる更なる指摘も（円形および矩形の断面は別として）見いだすことが可能でない。
【００１５】
実践から公知なのは、企業ｍ２ｐ−ラボによって市場に出されたＢｉｏＬｅｃｔｏｒ技術（特許文献２）のような測定システムの円形キャビティを備えたマイクロタイタプレートの使用は、振盪プロセス中の測定値穫得に関する課題に至ることである。永続的な振盪運動は、反応液への連続的良好な物質移動を保証するために必要であるが、しかし、高振盪機速度によってそれは、センサによって占められるキャビティの底部で、完全に乾燥するまで液体層の激しい減少に、およびしたがって、測定値取得の課題に至る（非特許文献３も参照）。
【００１６】
さまざまな系が、この種のマイクロタイタプレートをカバーするために市場にある。第一に、マイクロタイタプレートの大部分の製造業者はさらに、マイクロタイタプレート上にゆるく配置されるプラスチック製カバーも供給する。
【００１７】
第二に、張り付け薄膜または膜の概念が市場で確立された。手動または自動操作のための追加的な装置（シーラー）が、また、この使用に対してさまざまな供給元から得られることができる。
【００１８】
第３の変形として、可撓性のプラスチック（例えば：シリコン）のマットが市場に出され、その毛羽のような突出部が個々のキャビティおよびそれによって後者（キャビティ）の近くに係合する。
【００１９】
寸法的に安定したカバーを強制的にマイクロタイタプレート上へ堅固に押圧する、２つのシステムだけが市場で公知である。第一に、企業ＥｎｚｙＳｃｒｅｅｎによって「サンドイッチカバープレート」として市場に出されているシステムが、ある。
【００２０】
第二に、カバーが特許文献３から公知であり、それはマイクロタイタプレートのまわりに完全に係合して、したがって、マイクロタイタプレートを握るしっかりつかむ。カバーの施着または配置のための特別な装置が、両システムのために必要である。両システムは、したがって、付加保持装置またはアプリケータなしで自動化されることができない。
【００２１】
従来技術によって公知で記載されている反応容器は、大部分の用途に適していない（特に気相による化学反応または細胞培養）。それらは、以下の欠点を有する：
−周囲の気相とキャビティ内の液相との間の不十分な気体交換
−キャビティ内部のさまざまな成分の不十分なまたは極端に遅い混合（液体−液体混合または固液懸濁）
−振盪振動数を増大することによって、液体が壁を上がって、比較的低振盪振動数ですでにキャビティの上縁部に到達する。使用できる充填容積は、したがって制限される、なぜならさもなければ、キャビティの縁部をこえる液体の流出または施着された被覆膜の目詰まりが生じるだろうからである。
−底部に移動不能にされるかまたは固定されるセンサによる測定または底部の下から液体内の光学測定ができるようにしない上昇された速度でキャビティの底部で乾燥する。
−例えば、正方形キャビティ断面または流れ撹乱部を備えたキャビティの使用は、滴および／またはエアロゾルの形成を生じさせる流れ撹乱に至る可能性がある。これは、キャビティの壁での固形物および反応構成成分の沈着に、および、マイクロリアクタアレイ被覆の目詰まりに至る可能性がある。光学測定もまた、滴および／またはエアロゾルの形成によって悪影響を受ける可能性がある。
−極端に顕著な流れ撹乱部による発泡。
【００２２】
現在公知であるマイクロリアクタアレイ被覆のさまざまなシステムに関して、以下の欠点は特に、深刻であるとみなされるべきである：
−特に振盪運動中に、マイクロタイタプレートの何の堅固で隙間がない閉鎖もない（ゆるく配置されるプラスチックでできている標準のカバーだけ）。
−付属品がマイクロタイタプレート上の被覆を固定するために必要であるといういくつかの場合に、複雑な操作。自動化に対する何もない、または、複雑なだけの可能性および高価な解決策（接着フィルムおよびプラスチックマット）。
−使用が確立したマイクロタイタプレート被覆（薄膜、カバー系）でできているときに、何もない、または、不十分なだけの／不均質な気体供給および／または反応液の望ましくなく高い蒸発。
−追加的な支出なしでまたは追加的な装置なしで再び閉鎖されることができ、かつ同時に、気体移動を保証する何の被覆も存在しないので、サンプリングまたは実施される反応に対する汚染のリスクのないマイクロタイタプレートへのまたはそれからの液体の／固体の添加／除去の何の可能性もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】特許明細書ＵＳ ５２２５１６４
【特許文献２】ＷＯ ２００５／０９８３９７
【特許文献３】特許明細書ＵＳ ６８９６８４８
【特許文献４】特許明細書ＵＳ ５２２５１６４
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献２】Ｈｅｒｍａｎｎ Ｒ．、Ｌｅｈｍａｎｎ Ｍ．、Ｂｕｃｈｓ Ｊ．：マイクロタイタプレートにおける気液物質移動現象の特性評価、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ、８１（２）、１７８−１８６、２００３
【非特許文献３】Ｂｉｉｃｈｓ Ｊ．、振盪培養の効果および課題の紹介、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊ．７（２）、９１−９８、２００１）
【非特許文献４】Ｋｅｎｓｙ Ｆ．、Ｊｏｈｎ Ｇ．Ｔ．、Ｈｏｆｍａｎｎ Ｂ．、Ｂｉｉｃｈｓ Ｊ．、振盪された２４ウェルマイクロタイタープレート内の生理学的培養パラメータの操作条件およびオンライン監視の特性評価；Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ２８（２）、７５−８１、２００５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明の課題は、上に記載されている従来のマイクロタイタプレートの欠点を克服することでありおよびしたがって、以下の点が好ましくは対応されるという点で、主に化学のおよび生化学反応セットアップのための容器としてのマイクロタイタプレートの確立した概念を基本的に完全に適切で普遍的に適用可能な反応および培養系の生成にまで拡張する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
マイクロリアクタアレイに関して、それらは、以下の通りである
−キャビティ内部の液体との強められた気体交換
−キャビティ内の液体の混合または懸濁の強化
−必要高振盪速度での反応容器からの反応溶液の漏洩の防止。
−振盪プロセス中にキャビティの底部の乾燥の防止（例えば：底部でまたは底部を通して光学または何らかの測定を保証するために）およびおそらくキャビティの底部に取り付けられるセンサとの定常的な接触の生成。
−測定値、壁での沈着物反応成分および／またはバイオマスに悪影響を与える可能性がある、および／または目詰まりのためにマイクロリアクタアレイの気体透過性カバーを通しての物質移動を妨げるかまたは遮断する可能性がある、滴および／またはエアロゾル形成の防止。
−できる限り均質な液体移動による低発泡。
【００２７】
マイクロリアクタアレイのカバーに関して、それらは、以下の通りである
−マイクロリアクタアレイ上にロックされることができておよび／または再び解除されることができるカバーの施着による隣接するキャビティおよび周囲に対する個々のキャビティの堅固で隙間がない閉鎖。
−例えば、液体処理系の従来の握持アームによる、自動化の可能性を備えたカバーの率直な処理
−これらの開口の寸法を適応させることによっておよび／またはこれらの開口が覆われる拡散制御材料の利用によって、カバー内の開口を通して同時に充分な気体移動による蒸発の減少。
−無菌のサンプリングおよび／またはマイクロリアクタアレイの個々のキャビティへのまたはそれからの液体または固体の供給および除去の可能性。
【００２８】
マイクロリアクタに関して、底部と平行の側壁を横切る断面が円形、正方形または矩形の形状と異なる形状を有するという点で、課題が解決される。形状は基本的形状を意味するようにここで理解され、この基本的形状がより小さな流れ遮断器によって変えられない。
【００２９】
記載されている課題に対する解決策が、円形の円柱形の形状または矩形の断面の定着した幾何学形状から離れて、キャビティの幾何学形状を変えることによって生じる。
【００３０】
従来技術によって公知の円形または正方形のキャビティが、キャビティ内の突起または窪みの導入による流れ撹乱のプラスの特性および円形キャビティのプラスの特性およびしたがって、できるかぎり撹乱されない流れが、適用の記載されている場合に対する理想的な方法でお互いに補足する、というような方法で変更されるという点で、課題が解決される。
【００３１】
キャビティの新しい提案された形状の結果として、回転液体運動は軌道振盪運動の適用によってほどほどに撹乱される。
【００３２】
一様な壁流れの撹乱または妨げの結果として、乱流プロフィールが形成され、それは、気相から液相への混合および物質移動に関するプラスの効果を有し、および逆もまた同じである。滴およびエアロゾル形成が起こらないというような方法で、突起および窪みの形成は調整されなければならず、それは、載せカバー（例えば膜）の目詰まりまたは反応器壁での液体もしくは固体の集積もしくは沈着（例えばバイオマス）に至る可能性がある。流れ撹乱作用を調整する効果はまた、液体が連続的に底部を濡らすということであり、および、キャビティ底部での光学または他の測定がしたがって可能にされる。流れ撹乱作用を調整する結果として、液体の漏洩が対応する振盪振動数で生じるまで、可能な充填容積がまた、増大されることができる。
【００３３】
課題は、異なるキャビティ幾何学形状の生成によって解決されることができる：
【００３４】
キャビティの基本領域に対する変形の第１のアプローチは、正方形基本領域の１つの極端から生じて、角の数を増大することによって、円形基本領域の他の極端に接近する。断面が４つを超える角を備えるべきであることが、したがって、提案される。
【００３５】
ベースサイドと多角形の２つの隣接する半径との間の三角形の構成による１１２．１６のｍｍ２の所定の領域によって、多角形のベースサイドの構成関連の長さもまた、算出されることができる。断面が４つ未満の角を備えなければならないことが、したがって、代わりとして提案される。
【００３６】
変形の第２のアプローチでは、再び正方形から生じて、円形の基本領域への遷移が正方形の角の半径を増大することによる円形の構成によって達成された。角円の半径の大きさ、同じく初めの正方形の残りの直線は、構成のための関連性である。
【００３７】
キャビティが多角形の形状と相違する場合、それは有利である。
【００３８】
形状は、底部と平行の側壁を横切る断面が、円形の少なくとも一つの凹形のおよび／または凸形のセグメントを備え、それは、断面内へまたは後者（断面）から半径で突き出て、この半径が０．０６７と０．４９との間掛ける断面の対角線に達する、という事実によって記述されることができる。
【００３９】
一例は、断面の基本的形状が円形の複数の凹形のまたは凸形のセグメントを備える任意の多角形または円形であるように、準備する。
【００４０】
断面は９０°を超える円形のセグメントを形成するアークを備えることができるか、または、断面は３つを超える、好ましくは４つを超えるアークを備えることができ、各々の場合に９０°を超える円形のセグメントを形成する。
【００４１】
変形の第３のアプローチでは、五角形が初期の形状として選ばれて、角を丸めることによって徐々に円形に変形された。
【００４２】
変形の第２および第３のアプローチに関して、断面が０．５ｍｍを超える半径を有する角を備える場合、それは有利であると判明した。
【００４３】
キャビティの当初円形の基本的形状を修正する第４のアプローチは、異なる形状および寸法の流れ撹乱部を導入する点にある。ここで生じている基本領域は、多くの場合容易に算出されることができない。１１２．１６ｍｍ２の条件をここで満たすために、領域は企業Ａｕｔｏｄｅｓｋ社のソフトウェアＡｕｔｏＣＡＤ、バージョン１４．０１によって描画した後に測定されて、それに応じて次いで拡大・縮小された。
【００４４】
形状はこのように生じ、断面はキャビティ内に突出する領域を備える。一変形例が、断面がキャビティから突き出る領域を備えるように準備する。領域が角に配設されるならば、多くの実施態様には有利である。
【００４５】
さらに、複数のこの種の領域が異なる寸法を備えている、または、複数のこの種の領域がお互いに隣接して位置することが提案される。
【００４６】
最も単純な場合では、矩形または半円形シケインがその壁でキャビティの高さ全体にわたって取り付けられた。
【００４７】
領域が矩形または円形のセグメントであることが、したがって、提案される。
【００４８】
さらに、例えば射出成形の場合により良いモールド除去を保証するために、キャビティの使用された幾何学形状の所定の断面が高さ方向に広がる、または、液体の漏洩を生じることなく、例えば対応する振盪振動数で充填容積を更に増大するために、高さ方向に狭くなることができる。
【００４９】
課題に対する更なる解決策として、使用は別のキャビティ幾何学形状に高さ方向に上方向へまたは下方向へその時変形する上述したキャビティ幾何学形状でできていてもよい。遷移が、ここで記載されているキャビティ幾何学形状の１つの間で起こることができるかまたは円形の、正方形のまたは矩形のキャビティ幾何学形状に変形することができる。遷移が、また、円形の、正方形のまたは矩形のキャビティ幾何学形状の間で起こることができる。
【００５０】
一例として、底部と平行の側壁を横切る更なる断面が円形の、正方形のまたは矩形の形状を有することが、したがって、提案される。
【００５１】
特定の用途に対して、断面を変える少なくとも一つの構成要素が底部を介してまたはカバーを介してキャビティに導入される場合、それはまた、有利かもしれない。
【００５２】
底部を通しての測定を可能にするために、底部が光学的に透明な材料によって構成されることが、提案される。
【００５３】
マイクロリアクタが特に好ましくはアレイの形式で配設される複数のキャビティを備える場合、それは有利である。
【００５４】
前述した実施態様およびそれによって達成可能な利点とは独立に、マイクロリアクタが―特に前述したリアクタ―特別なカバーを備える場合、それは本発明にとって有利で重要である。
【００５５】
このカバーは、特にアレイの場合、個々のキャビティが周囲から固体および液体に対して封止されるように、好ましくは気体透過性領域を備える。同時に、各キャビティの上にその形状および寸法で構成される開口、同じく、反応液からの蒸発が大いに減少させられ、および、キャビティ内の液相への周囲の気相からの、および、逆方向の物質移動が悪影響を受けないように、それを閉鎖する材料、が設けられる場合、それは有利である。
【００５６】
さらに、カバーが再び密閉できる領域を備えるべきであることが、提案される。気体透過性および／または再び密閉できる領域は別として、カバーが壁および／または底部を備えた１つの部材で構成される場合、それは特に好ましい。
【００５７】
カバーが強靱な、柔軟および／または気体透過物質から作られるサンドイッチ材料を備える場合、それは有利である。一実施態様は、カバーがシールを有する安定フレームを備えるように、準備する。
【００５８】
カバーは壁に対して圧縮応力を与えることによって適所に固定されることができ、および、それはルアー原理に従って壁に固定されることができる。カバー上にルアーロックの雄型部品が設けられ、および、壁に対して雌型対応物を形成することが、ここで好ましい。
【００５９】
１つの変形は、カバーがお互いに対して置き換え可能な傾斜した平面を用いて壁に接続されるように、準備する。これは例えば、壁からのカバーの分離のために、楔が壁からカバーを分離するためにギャップに嵌入されることができる事実によって達成されることができる。
【００６０】
カバーから持ち上げるために、カバーを分離するために、把持部がその中に係合することができる穴がカバー内に配設されることが、提案される。特に、カバーを分離するための把持部が機械式または空気式対圧を加えるための配置を備える場合、それはここで有利である。例えば、固定されたカバーの分離のために、穴が開口内に設けられることができ、それを通して、ピンまたは握持アームの中空針が反応容器配置からカバーを分離するためにキャビティに機械式または空気式圧力を加えることができる。
【００６１】
カバーを固定するために、カバーが壁に接着されることが、提案される。さらに、カバーは壁にラッチ法で固定されることができ、または、それはキャビティ内に負圧を生成するための装置を備えることができる。
【００６２】
カバーが反応参加物の供給および除去ならびに振盪プロセスを中断することなくサンプリングを可能にする場合、それは有利である。
【００６３】
実施態様の一例は、マイクロリアクタが複数の同一のキャビティによってマイクロリアクタアレイの一部を形成するように、準備し、および、それは好ましくは振盪装置を備える。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
図面は、マイクロリアクタ、リアクタアレイならびにリアクタおよびリアクタアレイのためのさまざまなカバーに関する測定結果および実施態様の変形を示す。
【００６５】
図において：
【図１】キャビティの角の数の変形例を示す。
【図２】正方形キャビティ内の角の形成の変形例を示す。
【図３】五角形のキャビティ内の角の形成の変形例を示す。
【図４】矩形および半円形流れ撹乱部を備えたキャビティの線図を示す。
【図５】非対称半円形シケインを備えた五角形の基本領域の構成を模式的に示す。
【図６】非対称半円形シケインを備えた五角形のおよび六角形の基本領域を模式的に示す。
【図７】円形角シケインおよび頂点シケインを備えた正方形の、五角形のおよび六角形の基本領域を模式的に示す。
【図８】アレイとして配置されるさまざまなマイクロリアクタ幾何学形状の写真を示す。
【図９】マイクロリアクタアレイのためのルアー原理によるカバーのプロトタイプの写真を示す。
【図１０】ルアー原理を説明する線図を示す。
【図１１】負圧によってカバーをマイクロリアクタアレイに保持するための配置を模式的に示す。
【図１２】カバーをマイクロリアクタアレイに保持するためのフックの描写を模式的に示す。
【図１３】マイクロリアクタアレイからカバーを分離するための可能性を模式的に示す。
【図１４】マイクロリアクタアレイ上に配置される多機能カバーを模式的に示す。
【図１５】異なる例示的な幾何学形状での最大酸素移動速度に対する測定結果の図式表示を示す。
【図１６】更に作り出された例示的な幾何学形状での最大酸素移動速度に対する測定結果の図式表示を示す。
【図１７】シケインを備えた例示的な幾何学形状の場合の最大酸素移動速度に対する測定結果をグラフで表して、示す。
【図１８】作り出された例示的な幾何学形状での最大充填容積に対する測定結果を示す。および、
【図１９】軌道振盪運動の存在における作り出された例示的な幾何学形状でのキャビティ内の測定できる充填高さに対する測定結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
図１は、どのように多角形のベースサイドの構成関連の長さが、ベースサイドと多角形の２つの隣接する半径との間の三角形の構成による―本実施例内の１１２．１６ｍｍ２の―所定の領域に対して算出されることができるかについて示す。
【００６７】
図２内に示される変形例でのアプローチが正方形から進行し、円形の基本領域への遷移が、正方形の角で半径を増大することによる円の構成によって起こる。角円の半径および初めの正方形の残りの直線の大きさは、構成に対する関連性である。それらの計算が、初めの正方形の角の角円の中心点による凧多角形の構成および計算によって行われる。
【００６８】
初めの形状として五角形の例を使用する同じ手順が、図３内に示される。
【００６９】
図４は、異なる形状および寸法の流れ撹乱部が導入されるという点で、どのようにキャビティの初めに円形の基本的形状が修正されることができるかについて示す。ここで生じている基本面積は、多くの領域で容易に算出されることができない。１１２．１６ｍｍ２の条件を満たすために、面積がＣＡＤシステムによる描画の後で測定されて、次いで拡大・縮小された。例として、矩形のおよび半球状のシケインがその壁でキャビティの全体の高さにわたってここで取り付けられた。これらはしかしながら例だけであり、および、シケインの形状およびキャビティの高さにわたるそれらの伸張は実施態様の異なる例で変化する可能性がある。
【００７０】
図５ないし７は、適切な変形の理論的な考慮から最も多様な幾何学的形状で現れた、基本領域幾何学形状を示す。全てのこれらの基本的形状の場合には、画定された大きさの円が導入され、その半径が１ｍｍステップで変えられた。そこから生じる幾何学形状の選抜は、キャビティ内の流れに関するそれらの影響の純粋に理論的な評価に基づいてなされた。極めて強く顕著なまたはきわめて弱く顕著な流れ撹乱部を備えた形状は、したがって考慮から除外される。
【００７１】
図６および７は、五角形のまたは六角形の基本領域が原因で生じる流れ撹乱部の基本領域を示す。それらの構成は、図６および７に一例として代表される。これらの基本領域の角は丸くされ、１、２ミリメートルが角円用の半径として採用された。１ｍｍの半径を備えた半球状のシケインが、各々の角で配設される。この構成は、対称性の欠如によってキャビティの振盪に対する回転方向を規定する。
【００７２】
キャビティの更に基本的形状が、図７内に代表される。角は正方形の、五角形の、六角形のまたは７角形の基本的形状が原因で生じて、再び丸くされ、この場合にこれらの角の間の領域が平坦でないが、内部に延伸する点を有する。これらの点は、これらのキャビティにシケインを形成する。
【００７３】
図８内に示されるアレイは、異なるキャビティを備えて、異なる幾何学形状の性能機能を調査するために役に立つ。
【００７４】
図９内に示されるプロトタイプとして作り出されたマイクロリアクタアレイのカバーは、周囲に対してぴったりと個々のキャビティを閉鎖して、各キャビティより上に開口を有し、前記開口が、反応液の蒸発が大いに減少させられ、および、キャビティ内の液体への周囲の気相からの、および、逆方向の物質移動が悪影響を受けないように、構成される。
【００７５】
マイクロリアクタアレイのリアクタの個々の１つまたは全てが、ルアーコアで形成されるカバーに対してルアースリーブとして構成される。ルアースリーブとしての全てのキャビティの実施態様は、周囲に対して全てのキャビティのシーリングを同時に、達成するために、有利である。
【００７６】
図１０内に示されるルアー原理は、このプロトタイプによってきわめて有利であると判明した。それは、個々の反応空間を堅固に、かつ、周囲に対してぴったりと閉じることが可能である。このために、被覆として機能するカバー２によって、キャビティ１が閉鎖される。カバー２は、キャビティ１にキャビティ壁およびシールカバー２と隣接して位置する円錐位置決め要素３を有する。その上側で、カバー２は気体透過性薄膜４を有し、それはカバー上に接着されるかまたはそれに対して溶接される。この薄膜は、必要な気体交換、減少した蒸発および単一種操作を提供する。それは事前除菌されたユーザが利用できる、構成部品−マイクロリアクタアレイおよび閉塞する気体透過性薄膜を備えた取付けカバー−を作ることを目的とする。
【００７７】
更なる実施態様が、図１０Ｂ内に示される。気体透過性薄膜８が位置する可撓性のシーリング層７が、キャビティ５、６上にここで設けられる。
【００７８】
マイクロリアクタアレイは本体内に円錐キャビティを有し、それは雌ルアースリーブ９として機能する。マイクロリアクタアレイに対するカバー１０はルアーコア１１を有し、それはスリーブ９の雄型部品として協同して、アレイ上のカバーを保持する。
【００７９】
可撓性層７が、キャビティの上に施着される。それは、ルアー接続によって保持されて、全てのウェルを封止するカバーの適切な圧接力を用いて、封止する。ルアースリーブは、例えば、個々のウェルの間に、および、マイクロリアクタアレイのフレーム上に設けられることができる。図１０Ｃは、可能な配置を示す。後者（可能な配置）において、可能な位置がキャビティ１４のシーリングのためのマイクロリアクタアレイ１３上の固定点１２としてルアースリーブに対して示される。
【００８０】
図１０Ｄは、どのようにルアー原理がマイクロリアクタアレイの全体に適用されることができるかについて示す。アレイフレーム１５の少なくとも２つの対抗側面が、ここで斜角をつけられる。それらはしたがって、周辺ルアースリーブを形成するか正反対に位置する側面だけでアレイフレーム１５の側面の上に置かれる、カバー１６のためのルアーコアとして役立つ。アレイカバー１６は、したがってルアースリーブとして構成されて、アレイフレーム１５との摩擦接続に入る。気体透過性薄膜１７および可撓性カバー層１８が、カバー１６とマイクロリアクタアレイフレームとの間に再び設けられる。
【００８１】
マイクロリアクタアレイ２１のあらゆる点で可撓性層２０上のカバー１９の一様なまたは充分な圧接力を保証するために、図１０Ｅに示されているように、カバー１９が内部に膨張することは、有利である。これは、したがって一様な応力分布を確実にする。
【００８２】
図１１は、カバー２２が真空または負圧によってマイクロリアクタアレイ２３上に吸引される実施態様の変形を示す。このために、吸引はマイクロリアクタアレイ２３の本体に穴２４を通して加えられ、および、負圧がしたがって生成され、および、カバーがマイクロリアクタアレイ２３に吸盤または類似の中間部材２５によって引かれる。後者（マイクロリアクタアレイ２３）に置かれる気体透過性薄膜２７を伴う可撓性層２６は、したがって後者（マイクロリアクタアレイ２３）を封止するためにキャビティ上へ押圧される。押圧およびシーリングは、真空が引かれる限り、すなわち、負圧が生成される限り有効である。この接続は、したがって、容易に取り外されることができる。吸引ノブ２５および穴２４は、用途の場合に従いアレイに任意に分配されることができる。
【００８３】
図１２Ａは、どのようにカバー３０が有刺フック３１を用いてプレート幾何学形状に固定されるかについて示す。実施態様の例では、有刺フック３１が部材３２に掛かる。その有刺フック３１を備えたカバー３０が上方からまたは側面からマイクロリアクタアレイ３３上に押されることが、単にここで必要なだけである。閉鎖の状態において、カバー３０がマイクロリアクタアレイ３３の非常に近くに保持され、それがキャビティ（図示せず）の上の可撓性層３４を押圧して、したがって、後者（キャビティ）を封止する。
【００８４】
図１２Ｂは、有刺フック３５がマイクロリアクタアレイ３７内の溝３６に掛かる変形を示す。
【００８５】
再びカバー３０をその後取り外すために、カバー３０の有刺フック３５が案内溝３８内に導かれることは、有利である。案内溝３８の端位置において有刺フック３５は可撓性層３９のばね張力によって保持される。端位置との間で係合するために、容易に可撓性層３８のばね張力を克服する、外力がピペットロボットの握持アームを用いてまたは手動でカバー３０に加えられなければならない。
【００８６】
図１２Ｄは、有刺フック４３上のばね４２を用いてばね張力の印加によってマイクロリアクタアレイ４１上のカバー４０を固定するための代替案を示す。
外力４４の印加だけによってピペットロボットの握持アームを用いてまたは手動でばね４２の張力が反対に作用され、および、有刺フック４３が離れて広げられることができる。カバー４０を下向きに移動することおよびばね４２の以降の解放によって、カバー４０が配置され、および、有刺フックが側面の部材４５上へ係合されることができる。
【００８７】
いくつかの用途では、カバーが再びマイクロリアクタアレイから取り外されることが、必要かもしれない。把持部（標準ピペットロボット）を備えた単純液体処理システムは別として、この可能性はまた、主要付属品のない単純な手段によって提供されるべきである。この点に関しては１つの可能性が、図１３内に示される。一方では、図１３Ａに示すように、ルアースリーブの内部で過剰圧力を用いてルアー接続を引き離すことが、可能である。過剰圧力は、ルアーコア内の穴を通して圧縮空気管によって印加されることができ、前記圧縮空気管はピペットロボットの握持アームに取り付けられる。このために、圧縮空気管５１は各ルアーコア５０に導かれなければならない。
【００８８】
図１３Ｂは、どのようにピン５３がプレート５２上に設けられるかについて示し、前記ピンは下からゆるくルアーコア５４を押す。プレートは単にピン５３上に配置され、および、マイクロリアクタアレイ基本本体５６内に穴５５を通して導かれる、ピン５３がルアーコア５４に対向してカバー５７を押す。
【００８９】
複数のルアー接続または他の摩擦接続がカバーを固定するためにマイクロリアクタアレイにわたって使われる場合、力が個々の接続で目標とされた方法で発揮される必要はない場合、それは有利である。図１３Ｃ内に代表される構成は、これのための解決策を示す。ここで、力６０はカバー６２の外部フレーム６１だけに加えられ、斜めに切ったシュー６３がカバー６２の下で水平に握持アームの指として導かれる。マイクロリアクタアレイ６５の斜めに切った壁６４で、力６０の偏向が最後に垂直にあり、それによって、シュー６３はカバー６２の下を通して、後者（カバー）を持ち上げる。シュー６３の動きは、カバー６２に対するマイクロリアクタアレイ６５の相対運動を強制して、したがってそれを取り外す。
【００９０】
この原理の単純な修正は、図１３Ｄ内に示される。ここで、シュー６６は上方へ斜角をつけられる。カバー６７は斜角６８を介して上方へ通り、マイクロリアクタアレイ６９がその定位置に残る。
【００９１】
更なる解除機構が、図１３Ｅ内に表される。この解除機構は、握持アームの指で特別な斜めに切ったシューなしで処理する。マイクロリアクタアレイ７２およびカバー７３上に２つの鏡反転斜角７０および７１を与えることによって、この側面で部分的に可撓性に形成されるカバー上に水平の力７４を加えることによって、上記した原理に従って力７４の垂直への偏向を引き起こす、ことが可能である。
【００９２】
リアクタ内のまたは上のセンサの適切な使用を通してマイクロリアクタアレイのリアクタセットからオンライン情報を得るだけでなく、また更なるオフラインの解析によって時間とともに変化する反応状態を検査するかまたは更なる洞察を得ることもますます必要になっている。反応の実施中にまた、個々のリアクタからサンプル材料を得て、影響を受けてない方法でその後に反応を続けることは、したがって、重要である。また、液体または固体の物質を反応混合物に供給するかまたはそれから除去する必要があるかもしれない。それは、したがって、反応容器に可逆的アクセスを得るのに必要である。このために、ガス透過膜のためのカバー内の開口に加えて、開口がまた、サンプリングおよび／または基板／反応参加物の供給および除去のために設けられなければならない。
【００９３】
その物質的な特性のためにそれ自体によって再び閉鎖するシリコンまたは別の可撓性の重合体の隔壁材料の使用が、これのために与えられる。最後に、隔壁はキャビティ内部にまたはそれからサンプル材料８１をピペットで取るためにカニューレ８０、ピペットまたはピペット針によって貫通可能でなければならない。カニューレ８０の退避および隔壁の再閉鎖の後、反応は影響を受けないで進行し続けなければならない。通常単一種培養管理のいかなる汚染も許さないために、無菌のサンプリングは、細胞の用途で特に非常に重要である。
【００９４】
特に、物質移送を制限しないために、振盪を中断することなくサンプリングまたはプロセスへの介入を実施するために、きわめて急速な反応および発酵の場合に、それは有利である。これのために、準備が、振盪プロセス中にさえ、隔壁を通しての反応空間への貫入およびサンプル取りまたは基板の供給または除去、を可能にするぐらい小さい直径で、振盪プロセスを実施するためになされる。１ないし５ｍｍの振盪直径が、ここで有利である。さらに、振盪運動中にサンプリングのためのカニューレがせいぜい弾性領域内に変形されるかまたは柔軟に取り付けられることが、確実にされなければならない。
【００９５】
図１４内に示される配置はカニューレ８０を備え、それは剛性カバー背８３内の開口８２を通して、気体透過性薄膜８４および可撓性のカバー層８５を通して、キャビティ８６から反応液を取り除くかまたはそれをキャビティに導入するために、キャビティ８６内に貫通する。内部と外部との間の物質移送のために、穴８７が可撓性のカバー層８５内に設けられ、前記穴は剛性カバー背８３内の開口８８と整列配置されている。
【００９６】
マイクロリアクタアレイのキャビティの修正された幾何学形状の莫大な利点が、いくつかのプロトタイプによる広範囲なテストで実証されることが可能だった。一方では、それはそれが反応液への酸素移動速度の莫大な向上を達成することが可能であり、そのレベルは従来技術に従うマイクロタイタプレート内の特に微生物発酵に対する限定要因を代表する、ことを明らかにされることが可能だった。それは、また、利用可能なマイクロタイタプレートまたは深ウェルプレート内の従来技術によって使用されるキャビティ幾何学形状（円形のまたは正方形の）は、決して酸素投入に対する最適を代表しない、ことが明らかにされることが可能だった。図１５ないし１７は、さまざまな幾何学形状および振盪速度同じく異なる作業容積（各々の場合３ｍｍ軌道内の振盪直径）による最大物質移動速度（ここで、酸素移動速度：ＯＴＲ（酸素移動速度））を示す。
【特許文献５】内に記載されているキャビティ形状が最適であることもできないことが、また、角度流れ撹乱部との正方形基本形状の組合せが、最大酸素投入を予想する理由を与えず、しかし、これに反して、著しい滴形成が観測される可能性があるので、これらの測定データから推論されることができる。
【００９７】
軌道振盪運動中の滴の漏洩および形成が、更なる連続のテストで調査された。調査が、高さ２０ｍｍプロトタイプマイクロタイタプレートの１０００ｒｅｖｓ／ｍｉｎの振盪速度および３ｍｍの振盪直径で最大充填容積を定めるために作り出された実施態様の各々に対してなされた（図１８）。
【００９８】
流れ遮断器として働く突起または窪みが小さいだけであるかまたは適度な勾配を有するだけの場合、液体の有利な挙動が生じることが示されることができる。
【００９９】
本発明のこれらの２つの利点、反応液の滴形成または漏洩に対する低い傾向とともに同時に増大された物質移動、は別として、本発明の更なる重要な利点が、キャビティの底部の乾燥防止に在る。この特性を調査するために、振盪機の回旋中にウェルの底部に存在する液体の層の厚さが、フルオレセイン溶液の蛍光強度経由で算出された。図１９内に記載されている結果は、角および縁部がより顕著になればなるほど、より多くの液体が、キャビティ壁の上に拡がり、従って底部から流出するのを防止される、ことを示す。
【０１００】
３つの記載されているテスト連続（酸素投入、最大充填容積、底部乾燥）の同時考慮は、特に細胞培養系としてのその用途に対して、本発明が従来技術と比較して根本的にマイクロタイタプレートの概念を改善することを明らかにする。非常により高い酸素投入が達成されることができる事実のために、同時に、滴およびはね形成のない十分に均一な流体動力学による、微生物および高等生物の細胞（植物、動物およびヒト細胞）の主として無制限の発酵が可能である。キャビティの底部が乾燥することを防止する結果として、十分に高い液柱が高振盪速度でさえキャビティの底部に残る。液体は、したがってキャビティの底部で測定に対してずっと容易にアクセス可能である。ここで取り付けられるセンサは、反応混合物との接触を失うリスクを走らせない。
【０１０１】
マイクロタイタプレートのカバーの新奇な設計は、マイクロタイタプレート内の培養で通常生じる深刻な欠点を克服する。より高い培養温度で特に生じているキャビティからの液体の損失は、著しく減少させられる。同時に、周囲と反応容積との間の充分な気体交換が、可能にされる。各キャビティは、隔壁を通してのサンプリングのためにアクセス可能なままである。寸法的に安定部品から作られるカバーの構造および被覆のための可撓性の材料、同じくカバーの容易な分離の可能性、の結果として、本発明は、システムを、主要付加設備または特別な付与装置なしで、自動化システム（ピペットロボット；把持アーム）に設置する可能性を提供する。
【符号の説明】
【０１０２】
１、５、６、１４、８６ キャビティ
２、１０、１６、１９、２２、３０、４０、５７、６２、６７、７３ カバー
３ 位置決め要素
４、８、１７、２７、８４ 気体透過性薄膜
１８ 可撓性カバー層
７、２０、２６、３４、３８、３９ シーリング層 可撓性層
９ ルアースリーブ
１１、５０、５４ ルアーコア
１２ 固定点
１３、２１、２３、３３、３７、４１、６５、６９、７２ マイクロリアクタアレイ
１５ アレイフレーム
１８、８５ カバー層
２４、５５、８７ 穴
２５ 中間部材 吸引ノブ
３１、３５、４３ 有刺フック
３２、４５ 部材
３６ 溝
３８ 案内溝
４２ ばね
４４ 外力
５１ 圧縮空気管
５２ プレート
５３ ピン
５６ マイクロリアクタアレイ基本本体
６０、７４ 力
６１ 外部フレーム
６３、６６ シュー
６４ 壁
６８、７０、７１ 斜角
８０ カニューレ
８１ サンプル材料
８２、８８ 開口
８３ 剛性カバー背
【特許請求の範囲】
【請求項１】
底部、側壁および前記底部の反対側に配設される開口を備える少なくとも一つのキャビティを備えたマイクロリアクタであって、前記底部と平行の前記側壁を横切る断面が、円形の、正方形のまたは矩形の形状と相違する形状を有する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２】
請求項１に記載のマイクロリアクタであって、前記断面が、４つを超える角を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３】
請求項１に記載のマイクロリアクタであって、前記断面が、４つ未満の角を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記キャビティが、多角形の形状と相違する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記底部と平行の前記側壁を横切る断面が、前記断面内へまたは後者（前記断面）から半径で突き出る円形の少なくとも一つの凹形のおよび／または凸形のセグメントを備え、この半径が０．０６７〜０．４９掛ける前記断面の対角線に達する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面の基本的形状が任意の多角形または円形であって、それが円形の少なくとも１つ以上の凹形のまたは凸形のセグメントを備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面が９０°を超える円形のセグメントを形成するアークを備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面が３つを超える、好ましくは４つを超えるアークを備え、各々の場合に９０°を超える円形のセグメントを形成する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面が０．５ｍｍを超える半径を有する角を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面が前記キャビティ内に突出する領域を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面が前記キャビティから突き出る領域を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１２】
請求項１０または１１のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記領域が矩形である、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１３】
請求項１０ないし１２のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記領域が円形のセグメントである、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１４】
請求項１０ないし１３のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記領域が、角において配設される、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１５】
請求項１０ないし１４のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、複数のこの種の領域が、異なる寸法を備えている、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１６】
請求項１０ないし１５のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、複数のこの種の領域が、お互いに隣接している、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記底部と平行の前記側壁を横切る断面が円形、正方形または矩形の形状を有する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面を変える少なくとも一つの構成要素が前記底部を介してまたはカバーを介して前記キャビティ内に導入される、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記底部が、前記底部を通しての測定を可能にする光学的に透明な材料から作られる、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、それが、複数のキャビティを備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、それが、カバーを備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２２】
請求項２１に記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、気体透過性領域を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２３】
請求項２１または２２のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、再び密閉できる領域を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２４】
請求項２１ないし２３のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、気体透過性および／または再び密閉できる領域から離れて、前記カバーが前記壁および／または前記底部を備えた１つの部材である、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２５】
請求項２１ないし２４のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、強靱な、柔軟および／または気体透過物質から作られるサンドイッチ材料を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２６】
請求項２１ないし２５のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、シールを備えた安定フレームを備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２７】
請求項２１ないし２６のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、前記壁に対向して圧縮応力を与えることによって適所に固定されることができる、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２８】
請求項２１ないし２７のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、ルアー原理に従って前記壁に固定される、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２９】
請求項２１ないし２８のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、ルアーロックの雄型部品が前記カバー上に設けられ、および、前記壁が雌型対応物を形成する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３０】
請求項２１ないし２９のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーがお互いに対して置き換え可能な傾斜した平面を用いて前記壁に接続される、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３１】
請求項２１ないし３０のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記壁からの前記カバーの分離のために、楔が前記壁から前記カバーを分離するためにギャップに嵌入されることができる、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３２】
請求項２１ないし３１のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーの分離のために、前記カバー内に配設される、把持部がその中に係合することができる穴がある、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３３】
請求項２１ないし３２のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーを分離するための把持部が機械式または空気式対圧を加えるための配置を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３４】
請求項２１ないし３３のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーの分離のために、ピンが前記カバーを分離するのに必要な前記機械式圧力の下から加える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３５】
請求項２１ないし３４のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、前記壁に接着される、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３６】
請求項２１ないし３５のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、ラッチ法で前記壁に固定される、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３７】
請求項２１ないし３６のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、前記マイクロリアクタに前記マイクロリアクタ壁を通して負圧を生成するための装置によって引かれる、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、それが、複数の同一のキャビティによってマイクロリアクタアレイの一部を形成する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、それが、振盪装置を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、それが、反応参加物の供給および除去ならびに前記振盪プロセスを中断することなくサンプリングを可能にする、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１】
底部、側壁および前記底部の反対側に配設される開口を備える少なくとも一つのキャビティを備えたマイクロリアクタであって、前記底部と平行の前記側壁を横切る断面が、円形の、正方形のまたは矩形の形状と相違する形状を有する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２】
請求項１に記載のマイクロリアクタであって、前記断面が、４つを超える角を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３】
請求項１に記載のマイクロリアクタであって、前記断面が、４つ未満の角を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記キャビティが、多角形の形状と相違する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記底部と平行の前記側壁を横切る断面が、前記断面内へまたは後者（前記断面）から半径で突き出る円形の少なくとも一つの凹形のおよび／または凸形のセグメントを備え、この半径が０．０６７〜０．４９掛ける前記断面の対角線に達する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面の基本的形状が任意の多角形または円形であって、それが円形の少なくとも１つ以上の凹形のまたは凸形のセグメントを備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面が９０°を超える円形のセグメントを形成するアークを備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面が３つを超える、好ましくは４つを超えるアークを備え、各々の場合に９０°を超える円形のセグメントを形成する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面が０．５ｍｍを超える半径を有する角を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面が前記キャビティ内に突出する領域を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面が前記キャビティから突き出る領域を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１２】
請求項１０または１１のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記領域が矩形である、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１３】
請求項１０ないし１２のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記領域が円形のセグメントである、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１４】
請求項１０ないし１３のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記領域が、角において配設される、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１５】
請求項１０ないし１４のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、複数のこの種の領域が、異なる寸法を備えている、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１６】
請求項１０ないし１５のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、複数のこの種の領域が、お互いに隣接している、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記底部と平行の前記側壁を横切る断面が円形、正方形または矩形の形状を有する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記断面を変える少なくとも一つの構成要素が前記底部を介してまたはカバーを介して前記キャビティ内に導入される、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記底部が、前記底部を通しての測定を可能にする光学的に透明な材料から作られる、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、それが、複数のキャビティを備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、それが、カバーを備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２２】
請求項２１に記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、気体透過性領域を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２３】
請求項２１または２２のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、再び密閉できる領域を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２４】
請求項２１ないし２３のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、気体透過性および／または再び密閉できる領域から離れて、前記カバーが前記壁および／または前記底部を備えた１つの部材である、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２５】
請求項２１ないし２４のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、強靱な、柔軟および／または気体透過物質から作られるサンドイッチ材料を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２６】
請求項２１ないし２５のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、シールを備えた安定フレームを備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２７】
請求項２１ないし２６のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、前記壁に対向して圧縮応力を与えることによって適所に固定されることができる、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２８】
請求項２１ないし２７のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、ルアー原理に従って前記壁に固定される、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項２９】
請求項２１ないし２８のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、ルアーロックの雄型部品が前記カバー上に設けられ、および、前記壁が雌型対応物を形成する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３０】
請求項２１ないし２９のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーがお互いに対して置き換え可能な傾斜した平面を用いて前記壁に接続される、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３１】
請求項２１ないし３０のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記壁からの前記カバーの分離のために、楔が前記壁から前記カバーを分離するためにギャップに嵌入されることができる、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３２】
請求項２１ないし３１のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーの分離のために、前記カバー内に配設される、把持部がその中に係合することができる穴がある、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３３】
請求項２１ないし３２のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーを分離するための把持部が機械式または空気式対圧を加えるための配置を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３４】
請求項２１ないし３３のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーの分離のために、ピンが前記カバーを分離するのに必要な前記機械式圧力の下から加える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３５】
請求項２１ないし３４のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、前記壁に接着される、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３６】
請求項２１ないし３５のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、ラッチ法で前記壁に固定される、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３７】
請求項２１ないし３６のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、前記カバーが、前記マイクロリアクタに前記マイクロリアクタ壁を通して負圧を生成するための装置によって引かれる、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、それが、複数の同一のキャビティによってマイクロリアクタアレイの一部を形成する、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、それが、振盪装置を備える、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１つに記載のマイクロリアクタであって、それが、反応参加物の供給および除去ならびに前記振盪プロセスを中断することなくサンプリングを可能にする、ことを特徴とするマイクロリアクタ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１３Ｄ】
【図１３Ｅ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１３Ｄ】
【図１３Ｅ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２０１１−５０１６８９（Ｐ２０１１−５０１６８９Ａ）
【公表日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２７３２１（Ｐ２０１０−５２７３２１）
【出願日】平成２０年１０月８日（２００８．１０．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２００８／００１６２３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４６６９７
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５１００９３４４０）エム２ピー−ラブス ゲーエムベーハー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月８日（２００８．１０．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２００８／００１６２３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４６６９７
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５１００９３４４０）エム２ピー−ラブス ゲーエムベーハー (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]