ムスカリン受容体の調節剤
本発明は、ムスカリン受容体の調節剤に関する。本発明はまた、そのような調節剤を含む組成物、およびそれを用いてムスカリン受容体仲介疾患を処置する方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本特許出願は、２００６年６月２９日出願の米国仮特許出願番号６０／８１７，３８５の利益を主張し、それは参照により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ムスカリン受容体の調節剤に関する。本発明はまた、そのような調節剤を含む組成物、およびそれを用いるムスカリン受容体仲介疾患の処置のための方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質アセチルコリンは、２タイプのコリン作動性受容体：ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝型ファミリーに結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)の大きなスーパーファミリーに属する。今日までに、ムスカリン受容体の５個のサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)が様々な種からクローン化され、配列決定されており、種および受容体サブタイプを超えて顕著に高い相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、感覚プロセシング、および運動制御を含む多くの生理的機能に関与する副交感神経系に優勢に発現される。
【０００４】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、ならびにアトロピンのようなアンタゴニストは、一世紀を超えて公知であるが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見についてはほとんど進歩しておらず、故に、個々の受容体への特異的機能の割り当てが困難となっている。例えば、その開示内容を参照により本明細書に包含させる、DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333−4353 (2000); Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633−673 (1990); Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors −Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319−379 (1993); Caulfield, M. P. et al., “International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279−290 (1998)を参照のこと。
【０００５】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー(ＡｃｈＥ阻害剤)のためのリーディング・ドラッグを含む、様々な疾患に使用される多数の薬剤の標的である。このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤は、副交感自律系の顕著な活性化および有害作用の高い発生率と共にこれらの薬剤の選択性の欠如により、制限されている。ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用した特定のアイソフォームの生理学的役割の同定が、最近、選択的ムスカリンリガンドの新しい可能性を提示し、効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルの確立を促進している。
【０００６】
ムスカリン受容体Ｍ１−Ｍ５の調節剤が必要とされている。また、ムスカリン受容体仲介疾患の処置法が必要とされている。
【０００７】
また、サブタイプＭ１−Ｍ５に関して選択的なムスカリン受容体の調節剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは、下記に記載の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を用いてムスカリン受容体（例えば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、またはそれらの組合せ）の活性を調節する方法を提供する。
【０００９】
詳細な説明
Ｉ．定義：
本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001に記載されており、それらの全内容を参照により本明細書に包含させる。
【００１０】
受容体サブタイプを特定する接頭辞がない用語“ムスカリン受容体”は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１種以上を意味する。
【００１１】
本明細書で用いる用語“調節”は、例えば活性の、測定可能な量までの増加または減少を意味する。ムスカリン受容体の活性を増加させることによりムスカリン活性を調節する化合物はアゴニストと称される。ムスカリン受容体の活性を減少させることによりムスカリン活性を調節する化合物は、アンタゴニストと呼ばれる。アゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位(複数可)について内因性リガンド(複数可)または基質(複数可)と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
【００１２】
“ムスカリン受容体仲介疾患を処置するか、または重篤度を低下させる”という記載は、ムスカリン活性により直接的に引き起こされる疾患を処置すること、およびムスカリン活性により直接的には引き起こされない疾患の症状を軽減することの両方を意味する。症状がムスカリン活性により影響され得る疾患の例は、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書で記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１４】
本明細書で用いる用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、それらはそれぞれ、下記の通り所望により置換されていてよい。
【００１５】
本明細書で用いる“アルキル”基は、１−８個（例えば、１−６個または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、または、ヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、所望により置換されていてよい。）。置換アルキルのいくつかの例は、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（シクロ脂肪族）アルキル、または、ハロアルキルを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で用いる“アルケニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望によりハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、シクロ脂肪族−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（シクロ脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含むが、これに限定されない。アルキニル基は、所望によりアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、またはシクロ脂肪族−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１８】
本明細書で用いる“アミド”は、“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の両方を包含する。単独でまたは他の基と関連して用いるとき、これらの用語は、末端に用いるとき−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２、ならびに内部に用いるとき−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、下記に定義の通りである。｝のようなアミド基を意味する。アミド基の例は、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロシクロ脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【００１９】
本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹ(ここで、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、水素、脂肪族、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、各々が本明細書で定義の通りであり、そして所望により置換されていてよい。）を意味する。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノを含む。用語“アミノ”が末端基ではないとき（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは−ＮＲＸ−（ここで、ＲＸは、上記の定義と同じ意味を有する。）により表される。
【００２０】
本明細書で用いる、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のような大きな部分の一部として使用される“アリール”基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および、三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系｛ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式または三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。｝を意味する。該二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２−３員の炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上の）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−またはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；または、カルバモイルを含む１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、アリールは、非置換でもよい。
【００２１】
置換アリールの限定しない例は、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または、（ｍ−（ヘテロシクロ脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールを含む。
【００２２】
本明細書で用いる“アラルキル”基のような“芳香脂肪族”基は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”は、本明細書中に定義されている。アラルキル基のような芳香脂肪族の例はベンジルである。
【００２３】
本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”の両方とも上記で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、所望により脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むアルキル、アルケニルまたはアルキニル］、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、または、カルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２４】
本明細書で用いる“二環式環系”は、２環を形成する８−１２（例えば、９、１０または１１）員構造を含み、ここで、該２環は、少なくとも１個の原子を共通して含む（例えば、２個の原子が共通である）。二環式環構造は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
【００２５】
本明細書で用いる“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００２６】
本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０個（例えば、５−１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環式、または二環式（縮合または架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルを含む。本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３−１０個（例えば、４−８個）の炭素原子の、非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニルまたはビシクロ［３．３．１］ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２７】
本明細書で用いる“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記で定義されている。）を含む。
【００２８】
本明細書で用いる用語“ヘテロシクロ脂肪族”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００２９】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）である、３−１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（octahydropyrindinyl）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（thiopheneyl）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンのようなフェニル部分と縮合し得る。本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、そして１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式）非芳香環構造を意味する。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３０】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３１】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４ないし１５個の環原子を有し、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）であり、そして単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４員ないし８員のヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
【００３２】
限定しないが、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３３】
限定しないが、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベクソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリル（quinazolyl）、キノキサリニル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３４】
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上の）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、ヘテロアリールは非置換でもよい。
【００３５】
置換ヘテロアリールの限定しない例は、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロシクロ脂肪族）ヘテロアリール；（シクロ脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］を含む。
【００３６】
本明細書で用いる“ヘテロ芳香脂肪族”基（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“ヘテロアリール”は、上記で定義されている。
【００３７】
本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方とも上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３８】
本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、“アルキルカルボニル”とも称する）を意味し、ここで、ＲＸおよび“アルキル”は、上記に定義の通りである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００３９】
本明細書で用いる“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記の通り所望により置換されていてよい。
【００４０】
本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基（“アルキル”は上記で定義の通りである。）を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸおよびＲＹは上記で定義の通りであり、そしてＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。）を有する基を意味する。
【００４２】
本明細書で用いる“カルボキシ”基は、末端基として用いるとき、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを意味し；内部基として用いるとき、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００４３】
本明細書で用いる“ハロ脂肪族“基は、１−３個のハロゲンで置換された脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
【００４４】
本明細書で用いる“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
【００４５】
本明細書で用いる“スルホ”基は、末端に用いるとき−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）３−を意味する。
【００４６】
本明細書で用いる“スルファミド”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記で定義の意味を有する。）。
【００４７】
本明細書で用いる“スルホンアミド”基は、末端に用いるとき構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺを意味し；内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。）。
【００４８】
本明細書で用いる“スルファニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、シクロ脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−などを含む。
【００４９】
本明細書で用いる“スルフィニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルフィニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などを含む。
【００５０】
本明細書で用いる“スルホニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルホニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、シクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などを含む。
【００５１】
本明細書で用いる“スルホキシ”基は、末端で用いるとき−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。
【００５２】
本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５３】
本明細書で用いる、単独でまたは他の基と関連して用いられる、用語カルボキシを包含する“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記で定義されている。）のようなアルキル基を意味する。
【００５５】
本明細書で用いる“カルボニル”は−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００５６】
本明細書で用いる“オキソ”は＝Ｏを意味する。
【００５７】
本明細書で用いる“アミノアルキル”は構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を意味する。
【００５８】
本明細書で用いる“シアノアルキル”は構造（ＮＣ）−アルキル−を意味する。
【００５９】
本明細書で用いる“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオウレア”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を意味し、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。
【００６０】
本明細書で用いる“グアニジン”基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹ｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６１】
本明細書で用いる用語“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６２】
一般に、用語“ビシナル”は、複数の置換基が隣接炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６３】
一般に、用語“ジェミナル”は、複数の置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６４】
用語“末端に”および“内部に”は、置換基内の基の位置を意味する。基は、該基が、他の化学構造にさらに結合しない置換基の末端に存在するとき末端である。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いるカルボキシ基の例である。基は、該基が、他の化学構造に結合する置換基の末端で置換基の中間に存在するとき内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で用いるカルボキシ基の例である。
【００６５】
本明細書で用いる“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記で定義されている。）を含む、単環式、二環式および三環式環系を含む。
【００６６】
本明細書で用いる“架橋二環式環系”は、二環式ヘテロ環式脂肪族系または二環式シクロ脂肪族環系を意味し、該環系は、架橋されている。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボロニル（norbornanyl）、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含むが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびのトリフルオロメチルようなハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００６７】
本明細書で用いる“脂肪族鎖”は、分枝鎖または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨ２]ｖ−（ここで、ｖは１−６である。）を有する。分枝鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨＱ]ｖ−または−［ＣＱＱ］ｖ−（ここで、Ｑは水素または脂肪族基である；しかしながら、少なくとも１個のＱは脂肪族基でなければならない。）を有する。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは上記で定義されている。
【００６８】
“所望により置換されていてよい”という記載は、“置換または非置換”という記載と互換的に用いられる。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。本明細書に記載の通り、本明細書中に包含される式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、ならびに他の可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を含む。他に特記されない限り、本明細書中に包含される可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、ならびに他の可変基についての特定の基はそれぞれ、所望により本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてよい。特定の基の置換基はそれぞれ、所望によりさらに１ないし３個のハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、該アルキルスルファニルは、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルで置換されていてよい。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合するとき、２個のアルコキシ基は、それらが結合する原子（複数可）と一体となって環を形成し得る。
【００６９】
一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、ある構造の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は、定義において前記であるか、または化合物の記載およびその実施例において後記である。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、ある構造において２個以上の位置を、特定の基から選択された２個以上の置換基で置換されていてよく、該置換基は、全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような他の環と結合して、スピロ二環式環系を形成でき、例えば、両方の環が共通原子を共有する。当業者には認識される通り、本発明により計画される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【００７０】
本明細書で用いる“安定なまたは化学的に実行可能な”という記載は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示の目的の１つ以上のための使用を慣用にする条件に付されたときに、実質的に変わらない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものである。
【００７１】
本明細書で用いる“有効量”は、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的に患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づき決定する。動物およびヒトの投与量の相互関係（体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219(1966)に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)を参照のこと。本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００７２】
他に特記しない限り、本明細書に記載の構造は、該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体、ならびに互変異性体を含むことも意図する。故に、本化合物の１個の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は本発明の範囲内である。加えて、他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による置換以外の本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００７３】
ＩＩ．化合物
Ａ．一般的化合物
本発明は、ムスカリン受容体活性を調節する方法であって、該受容体と式Ｉ：
【化２】
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させる工程を含む方法を提供する。
【００７４】
Ｒ１は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００７５】
Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよい。Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００７６】
Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＺＤＲ８〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよい。Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００７７】
Ｚ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｒ６）２−｛ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよい。Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。｝である。
【００７８】
ｍは０−４である。
ｎは０−６である。
ｐは０−６である。そして
ｎ＋ｐは、２、３、４、５または６である。
【００７９】
Ｂ．特定の化合物
１．置換基Ｒ１：
Ｒ１は、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００８０】
ある態様において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−１２脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよい。Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。しかしながら、いくつかの態様において、ＺＡが結合であり、Ｒ４がＲＡであるとき、ＲＡが、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００８１】
いくつかの態様において、Ｒ１は所望により置換されていてよい脂肪族である。例えば、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族である。他の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい直鎖Ｃ１−１２脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチル（その各々が、所望により１−３個のハロ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アルキルスルファニル、アルコキシ、アミノ、アシル、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）で置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい分枝鎖Ｃ１−１２脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、イソプロピル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブタン、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチルブチル、ブチル、２−エチルブチル、プロピル、ブタン−３−オン−イル、ブタン−２−オン−イル、ブト−２−イン−イル、メトキシエチル、イソペンチル、または３，７−ジメチルオクチルである。
【００８２】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、単環式シクロ脂肪族または二環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロ脂肪族である。さらなる例において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルキルまたは所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルケニルである。例えば、Ｒ１は、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはビシクロ［３．３．１］ノナン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、ヒドロキシ、アミノ、アシル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいビシクロ［２．１．１］ヘキセ−２−エン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンイル、またはビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、ヒドロキシ、アミノ、アシル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００８３】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族。例えば、Ｒ１は、単環式ヘテロシクロ脂肪族または二環式ヘテロシクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である。さらなる例において、Ｒ１は、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−イル、ピロリジン−イル、イミダゾリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル、ピラゾリジン−イル、またはチオモルホリン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、アミノカルボニル，アルコキシカルボニル，アシル，カルボキシまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式ヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい７−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族であるか、またはＲ１は、所望により置換されていてよい７−１０員の縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ１は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【００８４】
いくつかの別の態様において、Ｒ１は、下記：
シクロヘキシルメチル；３，３−ジメチルブチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル；シクロヘプト−１−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；３−メチルブチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル；４−（メチル（スルファニル））ブチル；３，７−ジメチル−７−メトキシオクチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；シクロペンチル；（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル；１−（シクロプロピル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；（プロプ−２−イノキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；プロポキシカルボニルピペリジン−４−イル；（プロプ−２−エンオキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；（モルホリン−４−イル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルメチル；および、イソプロピルカルボニルピペリジン−４−イル、から選択される１個である。
【００８５】
２．置換基Ｒ２：
Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−１０脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよい。Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００８６】
いくつかの態様において、Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、各ＺＢは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、または−ＮＲＢＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。いくつかの例において、ＲＢは、それぞれ独立して、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（その各々が、所望により１−３個のヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００８７】
いくつかの態様において、Ｒ２はアミド基である。例えば、Ｒ２は所望により置換されていてよいアミノカルボニルである。他の例において、Ｒ２は所望により置換されていてよい脂肪族アミノカルボニルである。具体的には、Ｒ２は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖（Ｃ１−１０脂肪族（アミノ））カルボニルである。いくつかの例において、Ｒ２は、ペント−３−イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、１−メチルブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、またはＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの別の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族アミノカルボニルである。例えば、Ｒ２は、所望により置換されていてよい単環式シクロ脂肪族アミノカルボニルまたは所望により置換されていてよい二環式シクロ脂肪族アミノカルボニルである。他の例において、Ｒ２は、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘプチルアミノカルボニル、またはシクロオクチルアミノカルボニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。いくつかの別の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族アミノカルボニルである。例えば、Ｒ２は、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族アミノカルボニルまたは所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族アミノカルボニルである。他の例において、Ｒ２は、（テトラヒドロフラニル）アミノカルボニル、（テトラヒドロピラニル）アミノカルボニル、（ピロリジニル）アミノカルボニル、（３−ピロリニル）アミノカルボニル、（２−ピロリニル）アミノカルボニル、（イミダゾリジニル）アミノカルボニル、（ピペリジニル）アミノカルボニル、（ピペラジニル）アミノカルボニル、または（モルホリニル）アミノカルボニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００８８】
いくつかの態様において、Ｒ２はアシル基である。いくつかの例において、Ｒ２は、カルボキシ基である。例えば、Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、すなわちカルボン酸であるか、またはＲ２は、（脂肪族（オキシ））カルボニル、（シクロ脂肪族（オキシ））カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ））カルボニル、（アリール（オキシ））カルボニル、または（ヘテロアリール（オキシ））カルボニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖（Ｃ１−８脂肪族（オキシ））カルボニル基である。いくつかの例において、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい単環式または二環式（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ））カルボニル基である。いくつかの例において、Ｒ２は、（ピペリジニル（オキシ））カルボニル、（ピロリジニル（オキシ））カルボニル、（ピペラジニル（オキシ））カルボニル、または（モルホリニル（オキシ））カルボニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。他の態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルのようなアシルである。
【００８９】
いくつかの態様において、Ｒ２は、（イソペンチル）アミノカルボニル；（ペンタン−３−イル）アミノカルボニル；（メチル）アミノカルボニル；（１−メチルブチル）アミノカルボニル；（イソプロピル）アミノカルボニル；（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノカルボニル；（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノカルボニル；（エトキシ）カルボニル；カルボキシ；（ピペリジン−１−イル）カルボニル；（シクロプロピル）アミノカルボニル；（ピロリジン−１−イル）カルボニル；（シクロヘキシル）アミノカルボニル；シアノ；および、（シクロブチル）アミノカルボニルから選択される１個である。
【００９０】
３．置換基Ｒ３
Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＺＤＲ８〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよい。〕である。
【００９１】
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。
【００９２】
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００９３】
いくつかの例において、Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である。
【００９４】
いくつかの例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ３は、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【００９５】
４．Ｚ１基
Ｚ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｒ６）２−｛ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよい。Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。｝である。
【００９６】
多くの例において、Ｚ１は結合である。
【００９７】
一群の例において、Ｚ１は−ＮＲ６−〔ここで、Ｒ６は水素であるか、またはＲ６は、（脂肪族）カルボニル、（脂肪族）スルホニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（アルキル）アミノカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、（シクロアルコキシ）カルボニル、またはヘテロシクロアルコキシカルボニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、アルコキシ、シクロアルキル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。〕である。
【００９８】
別の群の例において、Ｚ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｒ６）２−〔ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、または所望により置換されていてよいＣ１−５脂肪族である。〕である。
【００９９】
５．群数ｍ、ｎおよびｐ
ｍは０−４であり；ｎは０−６であり；ｐは０−６であり；そして、ｎ＋ｐは、２、３、４、５または６である。
【０１００】
いくつかの例において、ｎは２であり、ｐは２である。他の例において、ｎは１であり、ｐは３である。
【０１０１】
いくつかの例において、ｍは０、１、２、３または４である。
【０１０２】
Ｃ．下位化合物
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式Ｉａの化合物を提供する。式Ｉａの化合物は、下記：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、ｍ、ｎおよびｐは、上記の式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０３】
しかしながら、Ｚ１が結合であり、ｎ＝２であり、ｐ＝２のとき、Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、各ＺＢは、結合、−ＣＯＮＲＢ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。
【０１０４】
他の例において、Ｚ１が不存在であり、ｎ＝２であり、ｐ＝２のとき、Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、各ＺＢは、結合または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−であり；各Ｒ５はＲＢであり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１０５】
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式Ｉｂの化合物を提供する。式Ｉｂの化合物は、下記：
【化４】
［式中、Ｚ１、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは、上記の式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０６】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合または−（ＣＨ２）ｑ−｛ここで、ｑは１−２である。｝である。Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である。ＲＡは、それぞれ独立して、（アルコキシ）脂肪族、（アルキル（スルファニル））脂肪族、非置換脂肪族、非置換シクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。
【０１０７】
Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、各ＺＢは、結合または−ＣＯＮＲＢ−であり；Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。
【０１０８】
Ｄ．態様の組合せ
他の態様は、前記の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、ｍ、ｎおよびｐの何らかの組合せを包含する。
【０１０９】
Ｅ．例示的化合物
式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の特定の例示的化合物を、下記の表１に示す。
【表１】
【表２】
【０１１０】
【表３】
【表４】
【表５】
【０１１１】
【表６】
【表７】
【０１１２】
ＩＩＩ．合成スキーム
式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物を、当技術分野で公知の方法を用いて市販の出発物質から容易に合成できる。式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物を製造するための合成経路の例を、以下に製造法Ａ−Ｏおよびスキーム１−３として提供する。下記の一般的スキームにおいて、１つの式を簡単にするために、式中、ｎおよびｐは両方とも２であり、Ｚ１は−ＣＨ２−または結合であるものを用いる。しかしながら、該一般的スキームは限定されずに異なる変数を有する他の式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物の製造に用いられ得る。
【０１１３】
下記のスキーム１は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は−ＣＯＮＲＢＲ５である。）の合成のための一般的条件を示す。
【化５】
【０１１４】
スキーム１に関して、出発物質スピロテトラロン（１ａ）を、強塩基の存在下で、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチル−）スルホニルアミノ）−５−クロロピリジンと反応させて（工程１）、トリフルオロメチルスルホニルエステル（１ｂ）を得る。該エステル（１ｂ）を、パラジウム触媒およびエタノールの存在下で一酸化炭素と反応させて、エチルエステル（１ｃ）を得る。公知の条件下で該エステルを加水分解させて、公知の条件下でアミド（１ｅ）に変換される酸（１ｄ）を得る。保護基ＰＧの除去により、遊離アミン（１ｆ）を得る。該アミン（１ｆ）の還元的アミノ化により、本発明の化合物（Ｉ）を得る。還元的アミノ化は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような還元剤、および要すれば、例えばトリフルオロ酢酸またはチタン（ＩＶ）イソプロポキシドのような触媒の存在下で、適当なアルデヒドまたはケトンを用いて行われる。式Ｉの化合物（式中、Ｒ１が、例えば保護アミンを含む。）は、公知の方法によりさらに修飾され、式Ｉの化合物のさらなる例を提供し得る。
【０１１５】
下記のスキーム２は、式Ｉの化合物の合成のための別の条件を示す。
【化６】
【０１１６】
酸（１ｄ）（スキーム１）は脱保護されて、アミン酸（２ａ）を生じる。上記の（２ａ）の還元的アミノ化により、式Ｉのアミドに変換される酸（２ｂ）を得る。
【０１１７】
式Ｉの化合物８（式中、Ｒ２は−ＣＮである。）の製造は、スキーム３に記載の通りに行われ得る。
【０１１８】
スキーム３：
【化７】
【０１１９】
例えばヨウ化銅のような銅触媒およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下での、トリフルオロメチルスルホニルエステル（１ｂ）（スキーム１）と例えばシアン化ナトリウムのようなアルカリ金属シアン化物の反応により、保護ニトリル（３ａ）を得る。脱保護により、前記の式Ｉの化合物に変換され得る化合物（３ｂ）（式中、Ｒ２は−ＣＮである。）を得る。
【０１２０】
ＩＶ．製剤、投与、および使用
本発明は、その範囲内に本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、レシピエントへの投与により、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に投与したときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるか、または親化合物と比較して、親化合物の生物学的区画への送達を高めるものである。
【０１２１】
用語“薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビークル”は、それらと共に製剤した本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバント、またはビークルを意味する。本発明の組成物において使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基由来のものを含む。適当な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピコリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造のために使用され得る。
【０１２３】
適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまたここに記載の化合物の塩基性窒素含有基の４級化も構想する。水溶性もしくは油可溶性または分散性生成物を、そのような４級化により得ることができる。
【０１２４】
本発明の組成物を経口的に、非経腸的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたはインプラントした貯蔵部を介して投与できる。本明細書で用いる用語“非経腸”は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、気管内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、本組成物を経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与する。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で公知の技術に従い製剤できる。滅菌注射可能製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液としてのような非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容されるビークルおよび溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油を溶媒または懸濁媒体として慣用的に用い得る。
【０１２５】
この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の非刺激性(bland)固定油を用い得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は注射剤の製造に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化形態と同様である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される類似の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤目的で使用できる。
【０１２６】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない何らかの経口的に許容される投与形態で経口投与できる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンデンプンが含まれる。平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要であるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むとき、任意の甘味剤、香味剤または着色剤も添加し得る。
【０１２７】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物を、直腸投与用坐薬の形で投与できる。これらは、本薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤との混合により製造できる。かかる物質はカカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１２８】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または腸管下部の疾患を含む、局所投与により容易に接近可能な領域または臓器を含むとき、局所的にも投与できる。適する局所用製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれのために容易に製造される。
【０１２９】
腸管下部への局所投与は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適する浣腸製剤により行い得る。局所的経皮パッチも使用できる。
【０１３０】
局所投与のために、薬学的に許容される組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物を、１種以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
眼使用のために、薬学的に許容される組成物を、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を添加し、または添加しない、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化（micronized）懸濁液として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水中の溶液として製剤できる。あるいは、眼科的使用のために、薬学的に許容される組成物を、軟膏、例えばワセリン中に製剤できる。
【０１３２】
本発明の薬学的に許容される組成物を、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与できる。このような組成物は、医薬製剤の分野で既知の技術に従い製造し、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化剤または分散剤を使用して製造できる。
【０１３３】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与用に製剤する。
【０１３４】
単一投与形態の組成物を製造するために担体と組合せ得る本発明の化合物の量は、処置する宿主、特定の投与方法に依存して変化してよい。好ましくは、本組成物は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の調節剤の投与量を、これらの組成物を受ける患者に投与できるように製剤すべきである。
【０１３５】
ある特定の患者のための具体的投与量および処理レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、医薬組合せ、および処置医の判断および処置する特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存し得ることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存し得る。
【０１３６】
処置または予防すべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与される付加的な治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で用いる、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与される付加的治療剤は、“処置する疾患または状態のために適当である”ことが既知である。
【０１３７】
好ましい態様によって、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物はＭ１、Ｍ２およびＭ４の選択的調節剤である。より好ましくは、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１および／またはＭ４の選択的調節剤である。さらに好ましくは、ある式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１の選択的調節剤である。または、好ましくは、ある式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ４の選択的調節剤である。
【０１３８】
本出願人らは、本発明の化合物がムスカリン受容体の活性を調節する能力は、これらの化合物のムスカリン受容体への親和性に由来すると考える。かかる親和性は、本出願人らは、ムスカリン受容体（すなわち、アゴニスト）を活性化するか、またはムスカリン受容体の活性を阻害すると考える。
【０１３９】
本明細書で用いる用語“選択的”は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、一つのムスカリン受容体サブタイプを調節する測定可能な大きな能力を意味する。例えば、用語“選択的Ｍ４アゴニスト”は、他のムスカリン受容体サブタイプ（複数可）での化合物のアゴニスト活性と比較したとき、Ｍ４アゴニストとして作用する測定可能な大きな能力を有する化合物を意味する。
【０１４０】
別の態様によって、本発明は哺乳動物、例えばヒトにおけるムスカリン受容体仲介疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物を含む組成物、またはその態様を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１４１】
他の態様によって、本発明は、ムスカリン受容体が仲介する疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物を含む組成物またはその他の態様を投与する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、該疾患はＭ１によって仲介されるか、または該疾患はＭ４によって仲介される。
【０１４２】
さらに他の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、乳幼児突然死症候群、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療であって、該方法が、該患者と本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１４３】
別の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が疼痛、精神病（統合失調症、幻覚、および妄想を含む）、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ不調から選択される、方法を提供する。
【０１４４】
好ましい態様によって、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重篤度低下に有用である。
【０１４５】
本明細書に引用されるすべての文献は、参照により本明細書に包含させる。
【実施例】
【０１４６】
Ｖ．製造例および実施例：
本明細書に記載の本発明をより完全に理解できるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明目的のみであり、如何なる方法でも本発明を限定すると解釈すべきではないことは理解されるべきである。
【０１４７】
製造例Ａ：２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（Ａ４）の合成
【化８】
【０１４８】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ１）（２．６６ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１．０Ｍ、１０．５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。−７８℃で３０分後、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ）−ピリジン（３．７７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をゆっくり０℃まで温め（約２時間）、氷に注ぎ、エーテルで抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン ８：２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ２）を得た。LC−MS: m/e＝391.9 (M＋H−C(CH3)3)。Rt＝4.1分。 1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 7.50 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.16 (t, 1H), 3.83 (br.d, 2H), 3.05 (br. s, 2H), 2.67 (d, 2H), 1.72−1.67 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
【０１４９】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、トリフラート（Ａ２）（４４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素下で還流下で４時間加熱した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２）により直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ３）（３００ｍｇ）を得た。LC−MS: m/e＝269.0 (M＋H−C(CH3)3。 Rt＝3.75分。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 7.49 (d, 1 H), 7.42−7.36 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 3.81 (br. d, 2 H), 3.03 (br. s, 2H), 2.67 (d, 2H), 1.70 (td, 2H), 1.62 (d, 2H), 1.41 (s, 9H)。
【０１５０】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中、ニトリル（Ａ３）（３００ｍｇ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍｌ）で１時間処理し、濃縮し、アセトニトリルで共沸させて、ジクロロメタン（約１００ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液を塩水（約２０ｍｌ）および６Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）の混合物で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（Ａ４）を白色固体として得た。LC−MS: m/e＝225.2 (M＋H)。Rt ＝１．５３分。
【０１５１】
製造例Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボキサミド（Ｂ３）の合成
【化９】
【０１５２】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、トリフラート（Ａ２）（２．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４０ｍｇ）の混合物を脱気し、一酸化炭素と交換した。混合物を。５０℃で、１気圧の一酸化炭素下で２０時間撹拌した。過剰のメタノールを蒸発させて除去後、混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１’−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’，４−ジカルボキシレート（Ｂ１）（１．５８ｇ）ヲ得る。LC−MS: m/e＝302.0 (M＋H−C(CH3)3)。Rt＝3.82分。 1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.24 (t, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 3.82 (s, H), 3.78 (br.d, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.29 (s, 3 H), 3.11 (br.s, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.68 (m, 2 H), 1.61 (d, 2H), 1.41 (s, 9H)。
【０１５３】
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、メチルエステル（Ｂ１）（１．５９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、６Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）と共に６５℃で２時間加熱した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、そのｐＨを０．５Ｎ ＨＣｌで約５に合わせ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボン酸を得た。LC−MS: m/e＝344.0 (M＋H), 288.0 (M＋H−C(CH3)3), 244.0 (M＋H - Boc)。Rt＝3.29分。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 8.05 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 6.74 (s, 1H), 4.03 (m, 2 H), 3.71 (s, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.21 (td, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (m, 2H)。
【０１５４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、上記の粗カルボン酸（３００ｍｇ、約０．８７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．８８ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ、３３８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０ないし０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメチルカルバモイル）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｂ２）（１５６ｍｇ）を得た。LC−MS: m/e＝371.1 (M＋H), 315.0 (M＋H−C(CH3)3)。Rt＝3.16分。 1H−NMR (500MHz, CDCl3): 7.32−7.27 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.00 (t, 1 H), 3.91 (br. d, 2H), 3.04 (br. s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.85 (br. s, 3H), 2.44 (br. s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.40 (s, 9H)。
【０１５５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中、ジメチルアミド（Ｂ２）（１５６ｍｇ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍｌ）で１時間処理した。濃縮およびアセトニトリルとの共蒸発後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、塩水および１ｍｌの６Ｎ ＮａＯＨの混合物で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボキサミド（Ｂ３）（１３５ｍｇ）を得た。LC−MS: m/e＝271.0 (M＋H)。Rt＝1.30分。
【０１５６】
方法Ａ：アルデヒドを用いるスピロピペリジンの還元的アミノ化−１’−（３，３−ジメチルブチル）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（化合物番号５１）の合成
【化１０】
【０１５７】
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中、２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（Ａ４）（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタナール（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２時間撹拌した。該溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）で処理した。蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、逆相Ｃ−１８ ＨＰＬＣにより精製して、１’−（３，３−ジメチルブチル）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（化合物番号５１）を得た。LC−MS: m/e＝309.1 (M＋H)。Rt＝1.92分。 1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 9.03 (br.s, 1H), 7.49−7.40 (m, 4H), 7.12 (t, 1H), 3.45 (d, 2H), 3.22−3.11 (m, 4H), 2.78 (d, 2H), 2.03 (td, 2H), 1.88 (d, 2H), 1.58−1.54 (m, 2H), 0.92 (s, 9H)。
【０１５８】
方法Ｂ：ケトンを用いるスピロピペリジンの還元的アミノ化−エチル４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号４）の合成
【化１１】
【０１５９】
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボキサミド（Ｂ３）（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で５時間撹拌し、次いで、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０５ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で２４時間処理した。メタノール（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、蒸発させ、残渣をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、Ｃ−１８ ＨＰＬＣにより精製して、エチル ４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号４）を得た。LC−MS: m/e＝426.3 (M＋H)。Rt＝1.55分。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 9.32 (br.s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.97 (t, 1H), 4.12 (d, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.43 (br. d, 2H), 3.22 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.14−2.07 (m, 4H), 1.92 (d, 2H), 1.56 (qd, 2H), 1.19 (t, 3H)。
【０１６０】
表２の実施例は、一般的に、製造例Ａ−Ｂおよび方法Ａ−Ｂにおいて上記の合成製造例および方法に従う；しかしながら、これらの製造例および方法は、単なる例示であって、他の好適な製造例および方法が用いられてもよい。
【表８】
【表９】
【表１０】
【０１６１】
製造例Ｃ：Ｎ−メチルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（Ｃ６）の合成
【化１２】
【０１６２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｃ１）（２．５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃、窒素下で、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、２１ｍＬ、１０．３７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニルアミン］−５−クロロピリジン（４．０ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１によりヘキサン中７−６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１−カルボキシレート（Ｃ２）を粘性油状物として得た（３．６ｇ）。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 4.25 (br. m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.06 (ddd, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.40 (m, 2H)。
【０１６３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびエタノール（１５ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１−カルボキシレート（Ｃ２）（３．４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで６５℃、一酸化炭素下で、１８時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルのＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１によりヘキサン中２−６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１’−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１，３’−ジカルボキシレート（Ｃ３）を粘性油状物として得た（２．８ｇ）。1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.91(d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.03 (ddd, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.38 (t,3H), 1.25 (m, 2H)。
【０１６４】
水（５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）中、１’−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１，３’−ジカルボキシレート（Ｃ３）（１．６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、固体ＮａＯＨ（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶液を濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）中に溶解した。溶液を１０％ＨＣｌ溶液でゆっくり酸性とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、乾燥させて、減圧下で濃縮し、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（Ｃ４）を白色固体として得た（１．３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡ（ホルムアルデヒド）を用いて３分間、１０−９０％） m/z 328.4 (M−1)、保持時間３．２分。1HNMR (500 MHz, d6−DMSO) δ 12.81 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.48 (d,1H), 7.27 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (m, 2H)。
【０１６５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中メチルアミンの溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（Ｃ４）（０．５１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ ＨＣｌ（０．６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３１ｇ）の撹拌溶液に添加し、この溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水層ＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１によりヘキサン中１２−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｃ５）を白色固体として得た（０．４５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 343 (M＋1)、Rt＝3.0分。 1HNMR (500 mHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 1H), 7.23 (m , 3H), 7.14 (s, 1H), 6.05 (brm,1H), 4.11 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.93 (d, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (m, 2H)。
【０１６６】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｃ５）（０．４５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で１８時間乾燥させて、Ｎ−メチルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（Ｃ６）を油状物として得た（０．４６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 243 (M＋1)、Rt＝１．２分。
【０１６７】
方法Ｃ：１’−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−メチルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号２７）の合成
【化１３】
【０１６８】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１ｍＬ）中、（Ｃ６）（０．０１５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および３−３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０１２６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号２７をＴＦＡ塩として得た（０．０１２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 327.2 (M＋1)、保持時間１．９分。1HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.73 (d,1H), 7.31−7.40 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.30 (m,4H), 2.91 (s, 3H), 2.46 (m,2H), 1.73 (m,2H), 1.59 (m,2H), 1.03 (s, 9H)。
【０１６９】
方法Ｄ：１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−メチルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号３８）の合成
【化１４】
【０１７０】
（Ｃ６）（０．０１５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０６５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（３当量）の混合物を、ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、６Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加し、粉末化して、白色固体を得た。該固体をメタノール（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−メチルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号３８）（０．０１２ｇ）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 337.2 (M＋1)、Rｔ＝１．７分。1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.74 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.42−2.74 (m, 5H), 2.19(m, 2H), 1.54−1.74 (m, 8H), 1.31(m, 1H)。
【０１７１】
表３の実施例は、一般的に、適当な試薬を用いて、製造例Ｃおよび方法Ｃ−Ｄにおいて上記の合成製造例および方法に従う；しかしながら、これらの製造例および方法は、単なる例示であって、他の好適な製造例および方法が用いられてもよい。
【表１１】
【表１２】
【０１７２】
製造例Ｄ：スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸の合成
【化１５】
【０１７３】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（Ｃ４）（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で１８時間乾燥させて、スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−３−カルボキシレート（Ｄ１）を油状物として得た（０．２６ｇ、定量、ＴＦＡ塩）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 230.3 (M＋1), Rt＝１．３分。1HNMR (500 MHz, DMSO−d6): 12.91(brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 3.31−3.43 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.42 (m,2H)。
【０１７４】
方法Ｅ：１’−（３，３−ジメチルブチル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（化合物番号２０）の合成
【化１６】
【０１７５】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（Ｄ１）（０．３８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および３−３−ジメチルブチルアルデヒド（０．１３４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた懸濁液を７０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水（１０ｍＬ）中に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４×２５ｍＬ）、乾燥させ、減圧下で濃縮して、１’−（３，３−ジメチルブチル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（化合物番号２０）（０．２１ｇ）を得た。分析サンプルを、逆相分取ＨＰＬＣにより調製した。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 314.1 (M＋1)、保持時間２．０分。
【０１７６】
方法Ｆ：１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（化合物番号４８）の合成
【化１７】
【０１７７】
化合物（Ｄ１）（０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０５２ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（３当量）の混合物を、ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、６Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加し、次いで粉末化して、白色固体を得た。該固体をメタノール（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（化合物番号４８）（０．００２ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 324.1 (M＋1)、 Rt＝１．９分。
【０１７８】
表４の実施例は、一般的に、適当な試薬を用いて、製造例Ｄおよび方法Ｅ−Ｆにおいて上記の合成製造例および方法に従う；しかしながら、これらの製造例および方法は、単なる例示であって、他の好適な製造例および方法が用いられてもよい。
【表１３】
【表１４】
【０１７９】
製造例Ｅ：１’−（３，３−ジメチルブチル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物番号３７）の合成
【化１８】
【０１８０】
塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（２Ｍ、０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）中、１’−（３，３−ジメチルブチル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（０．０２０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、；該溶液を室温で３０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）およびピペリジン（０．１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１’−（３，３−ジメチルブチル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物番号３７）（０．０１４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 381.3 (M＋1)、Rt＝２分。1HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.31−7.43 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.56(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.47(m, 2H), 1.53−1.75(m, 10H), 1.03 (s,9H)。
【０１８１】
表５の実施例は、一般的に、適当な試薬を用いて、製造例Ｅにおいて上記の合成製造例および方法に従う；しかしながら、これらの製造例および方法は、単なる例示であって、他の好適な製造例および方法が用いられてもよい。
【表１５】
【表１６】
【０１８２】
製造例Ｆ：Ｎ−（ペンタン−３−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（Ｆ２）の合成
【化１９】
【０１８３】
１−エチルプロピルアミン溶液（０．５ｍＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、化合物（Ｃ４）（０．５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ．ＨＣｌ（０．６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１によりヘキサン中５−７０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ペンタン−３−イルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｆ１）を白色固体として得た（０．６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 399 (M＋1)、Rt＝３．６６分。1HNMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.78 (d, 1H), 7.55 (m , 1H), 7.43 (d, 1H), 7.23 (br m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.75(m,1H), 3.15 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.55(m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (m,2H), 0.88 (m, 6H)。
【０１８４】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、化合物（Ｆ１）（０．６０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で１８時間乾燥させて、Ｎ−（ペンタン−３−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（Ｆ２）を油状物として得た（０．６２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 299 (M＋1) Rt＝１．９分。
【０１８５】
方法Ｇ：１’−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号６８）の合成
【化２０】
【０１８６】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、９（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．０１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１’−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号６８）を得た。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 314.1 (M＋1)、Ｒｔ＝２．０分。Ｒｔ＝２．３分。
【０１８７】
方法Ｈ：１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号１４）の合成
（Ｆ２）（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０４５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（３当量）の混合物を、ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、６Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加し、粉末化して白色固体を得て、それをメタノール（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号１４）（０．０１３ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 324.1 (M＋1)、保持時間２．２分。
【０１８８】
方法Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（ペンタン−３−イルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号１）の合成
【化２１】
【０１８９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中化合物（Ｆ２）（０．２９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．１７５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１９ｇ、０．８８ｇ）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（ペンタン−３−イルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｈ１）を油状物として得た（０．２５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％）ｍ／ｚ ４８２ （Ｍ＋１）。
【０１９０】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、化合物（Ｈ１）（０．２４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、真空下で１８時間乾燥させて、Ｎ−（ペンタン−３−イル）−１’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（Ｈ２）を油状物として得た（０．４９ｇ、１００％、ＴＦＡ塩）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 382.3 (M＋1) Rt＝１．７分。
【０１９１】
クロロホルムギ酸プロパルギル（０．００５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）中、（Ｈ２）のＴＦＡ塩（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該溶液室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（ペンタン−３−イルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号１）（０．００６ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＴＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 464.2 (M＋1)、保持時間２．２分。1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, 1H), 7.32−7.40 (m, 4H), 4.73 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 2.49 (m, 2H), 1.50−1.80 (m, 8H), 1.00 (t, 6H)。
【０１９２】
表６の実施例は、一般的に、適当な試薬を用いて、製造例Ｆおよび方法Ｇ−Ｉにおいて上記の合成製造例および方法に従う；しかしながら、これらの製造例および方法は、単なる例示であって、他の好適な製造例および方法が用いられてもよい。
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【０１９３】
化学分野の当業者は、公知の合成方法に加えて本発明の実施例およびスキームを用いて、下記の表７の化合物を含む本発明の化合物を合成することができる。
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【０１９４】
ＶＩ．化合物の阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
ムスカリン受容体活性を決定するための細胞内カルシウムの機能的動員：
ムスカリン受容体(Ｍ１ないしＭ５)を発現するＣＨＯ細胞を、単層として組織培養フラスコ中、３７℃にて５％ＣＯ２含有加湿雰囲気下で培養し、３−５日毎に継代する。増殖培地は２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎仔血清（Hyclone, cat＃ SH30071.03）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（GIBCO, Cat＃ 11140−050）、１ｍＭ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（GIBCO Cat＃ 11360−070）、ならびに１００単位／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（GIBCO Cat# 15140−122）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM, Gibco Cat＃ 12430−054）)である。組み換えムスカリン受容体細胞株を、２５μｇ／ｍｌゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｍ１−ＣＨＯ）、４μｇ／ｍｌ ピューロマイシン、５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび２．５μｇ／ｍｌブラスチシジン（Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ）、または５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび４μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ）を含む培地で抗生物質圧下に増殖させる。
【０１９５】
細胞を、Versene（GIBCO Cat＃ 15040−066）を使用して８０−９０％コンフルエンスで回収し、遠心により集め、播種して１８−２４後に黒色壁、透明底３８４ウェルプレート（BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat＃ 356663）中５,０００−１０,０００細胞／ウェルの密度でカルシウムアッセイを行う。実験の日に、細胞をプレート洗浄機（Bioteck Instruments, ELX 405）で、１ｍＭプロベネシド含有浴１緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０ｍＭ グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７．４）を使用して洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３（２５μｌ／ウェルのＦｌｕｏ−３ ＡＭ、４μＭ、Molecular Probes F−1241、１ｍＭ プロベネシド含有浴１緩衝液中）を、プレート洗浄後に各ウェルに残っている２５μｌの浴１に添加し、色素を３７℃にて、組織培養インキュベーター中６０から９０分間負荷する。蛍光色素を、１ｍＭプロベネシド含有浴１でのプレート洗浄により除去し、洗浄後に２５μｌ／ウェルのこの溶液を残す。あるいは、細胞をMolecular Devices（Calcium 3 Assay Reagents, Cat＃ R7181）からのカルシウムインディケーターで、１ｍＭプロベネシド含有浴１中の５μｌの５×溶液色素（２０×溶液を製造するために、１０ｍｌ／色素フラスコcat＃ R7182）を２０μｌの同じ緩衝液へ添加することにより、負荷し得る。６０分間負荷後、実験を色素を除去することなく行い得る。
【０１９６】
化合物を、１ｍＭプロベネシド含有浴１中で予めスポットした化合物を再構成することにより、９６ウェルプレート（丸底、Costar Corning cat＃ 3656）中に２倍濃度で製造する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であり、ＤＭＳＯの量をアッセイプレートを通して標準化する。化合物のムスカリン受容体に対するアゴニスト作用を決定するために、再構成した化合物を、FLIPR 3 Instrument（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）の多チャネル自動システムを使用して、細胞アッセイプレート（２５μｌ／ウェル含有）に添加する（２５μｌ化合物／ウェル）。化合物のムスカリン受容体に対する機能的阻害作用を決定するために、再構成した化合物をアッセイプレートに添加し（２５μｌ化合物／ウェル）、１５分間プレインキュベートし、その後２５μｌのカルバコールを各ムスカリンサブタイプに対する３×ＥＣ８０で添加する。あるいは、化合物をアゴニストと同時に添加してよい。両方のアッセイモードにおいて、蛍光を６０秒（励起波長４８８ｎＭおよび放出波長５４０ｎｍ）、FLIPR 3 instrumentを用いて記録する。
【０１９７】
ムスカリン化合物の効力、効果および選択性を、全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)にわたり化合物活性をスクリーニングすることにより評価した。化合物を、Ｍ４受容体に対する選択性を決定するために、他のタンパク質、例えば他のＧＰＣＲおよびイオンチャネルに対する活性についてもスクリーニングした。
【０１９８】
本発明の化合物は、他の受容体タイプよりもＭ１および／またはＭ４ムスカリン受容体を選択的に調節することが判明した。
【０１９９】
Ｍ１およびＭ４受容体調節に対する式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）のムスカリン化合物の活性および効果の例を、下記の表８に示す。Ｍ１およびＭ４に対する化合物活性を、活性が２．０μＭ未満で測定されたとき“＋＋＋”、活性が２．０μＭないし１０．０μＭで測定されたとき“＋＋”、活性が１０．０μＭ以上で測定されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。Ｍ１およびＭ４調節に対する効果を、効果が１００％以上であると計算されたとき“＋＋＋”、効果が１００％ないし２５％と計算されたとき“＋＋”、および効果が２５％未満であると計算されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。１００％効果は、カルバコール対照で得られる最大応答であることに注意すべきである。
【０２００】
【表２５】
【表２６】
【０２０１】
他の態様
本発明はその詳細な記載と関連して記載されているが、前記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、それは添付の特許請求の範囲により定義されるものであることは理解されるべきである。他の局面、利点、および修飾は特許請求の範囲の範囲内である。
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本特許出願は、２００６年６月２９日出願の米国仮特許出願番号６０／８１７，３８５の利益を主張し、それは参照により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ムスカリン受容体の調節剤に関する。本発明はまた、そのような調節剤を含む組成物、およびそれを用いるムスカリン受容体仲介疾患の処置のための方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質アセチルコリンは、２タイプのコリン作動性受容体：ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝型ファミリーに結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)の大きなスーパーファミリーに属する。今日までに、ムスカリン受容体の５個のサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)が様々な種からクローン化され、配列決定されており、種および受容体サブタイプを超えて顕著に高い相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、感覚プロセシング、および運動制御を含む多くの生理的機能に関与する副交感神経系に優勢に発現される。
【０００４】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、ならびにアトロピンのようなアンタゴニストは、一世紀を超えて公知であるが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見についてはほとんど進歩しておらず、故に、個々の受容体への特異的機能の割り当てが困難となっている。例えば、その開示内容を参照により本明細書に包含させる、DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333−4353 (2000); Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633−673 (1990); Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors −Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319−379 (1993); Caulfield, M. P. et al., “International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279−290 (1998)を参照のこと。
【０００５】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー(ＡｃｈＥ阻害剤)のためのリーディング・ドラッグを含む、様々な疾患に使用される多数の薬剤の標的である。このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤は、副交感自律系の顕著な活性化および有害作用の高い発生率と共にこれらの薬剤の選択性の欠如により、制限されている。ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用した特定のアイソフォームの生理学的役割の同定が、最近、選択的ムスカリンリガンドの新しい可能性を提示し、効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルの確立を促進している。
【０００６】
ムスカリン受容体Ｍ１−Ｍ５の調節剤が必要とされている。また、ムスカリン受容体仲介疾患の処置法が必要とされている。
【０００７】
また、サブタイプＭ１−Ｍ５に関して選択的なムスカリン受容体の調節剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは、下記に記載の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を用いてムスカリン受容体（例えば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、またはそれらの組合せ）の活性を調節する方法を提供する。
【０００９】
詳細な説明
Ｉ．定義：
本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001に記載されており、それらの全内容を参照により本明細書に包含させる。
【００１０】
受容体サブタイプを特定する接頭辞がない用語“ムスカリン受容体”は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１種以上を意味する。
【００１１】
本明細書で用いる用語“調節”は、例えば活性の、測定可能な量までの増加または減少を意味する。ムスカリン受容体の活性を増加させることによりムスカリン活性を調節する化合物はアゴニストと称される。ムスカリン受容体の活性を減少させることによりムスカリン活性を調節する化合物は、アンタゴニストと呼ばれる。アゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位(複数可)について内因性リガンド(複数可)または基質(複数可)と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
【００１２】
“ムスカリン受容体仲介疾患を処置するか、または重篤度を低下させる”という記載は、ムスカリン活性により直接的に引き起こされる疾患を処置すること、およびムスカリン活性により直接的には引き起こされない疾患の症状を軽減することの両方を意味する。症状がムスカリン活性により影響され得る疾患の例は、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書で記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１４】
本明細書で用いる用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、それらはそれぞれ、下記の通り所望により置換されていてよい。
【００１５】
本明細書で用いる“アルキル”基は、１−８個（例えば、１−６個または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、または、ヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、所望により置換されていてよい。）。置換アルキルのいくつかの例は、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（シクロ脂肪族）アルキル、または、ハロアルキルを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で用いる“アルケニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望によりハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、シクロ脂肪族−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（シクロ脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含むが、これに限定されない。アルキニル基は、所望によりアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、またはシクロ脂肪族−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１８】
本明細書で用いる“アミド”は、“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の両方を包含する。単独でまたは他の基と関連して用いるとき、これらの用語は、末端に用いるとき−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２、ならびに内部に用いるとき−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、下記に定義の通りである。｝のようなアミド基を意味する。アミド基の例は、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロシクロ脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【００１９】
本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹ(ここで、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、水素、脂肪族、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、各々が本明細書で定義の通りであり、そして所望により置換されていてよい。）を意味する。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノを含む。用語“アミノ”が末端基ではないとき（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは−ＮＲＸ−（ここで、ＲＸは、上記の定義と同じ意味を有する。）により表される。
【００２０】
本明細書で用いる、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のような大きな部分の一部として使用される“アリール”基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および、三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系｛ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式または三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。｝を意味する。該二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２−３員の炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上の）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−またはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；または、カルバモイルを含む１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、アリールは、非置換でもよい。
【００２１】
置換アリールの限定しない例は、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または、（ｍ−（ヘテロシクロ脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールを含む。
【００２２】
本明細書で用いる“アラルキル”基のような“芳香脂肪族”基は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”は、本明細書中に定義されている。アラルキル基のような芳香脂肪族の例はベンジルである。
【００２３】
本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”の両方とも上記で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、所望により脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むアルキル、アルケニルまたはアルキニル］、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、または、カルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２４】
本明細書で用いる“二環式環系”は、２環を形成する８−１２（例えば、９、１０または１１）員構造を含み、ここで、該２環は、少なくとも１個の原子を共通して含む（例えば、２個の原子が共通である）。二環式環構造は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
【００２５】
本明細書で用いる“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００２６】
本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０個（例えば、５−１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環式、または二環式（縮合または架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルを含む。本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３−１０個（例えば、４−８個）の炭素原子の、非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニルまたはビシクロ［３．３．１］ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２７】
本明細書で用いる“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記で定義されている。）を含む。
【００２８】
本明細書で用いる用語“ヘテロシクロ脂肪族”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００２９】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）である、３−１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（octahydropyrindinyl）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（thiopheneyl）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンのようなフェニル部分と縮合し得る。本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、そして１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式）非芳香環構造を意味する。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３０】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３１】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４ないし１５個の環原子を有し、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）であり、そして単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４員ないし８員のヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
【００３２】
限定しないが、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３３】
限定しないが、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベクソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリル（quinazolyl）、キノキサリニル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３４】
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上の）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、ヘテロアリールは非置換でもよい。
【００３５】
置換ヘテロアリールの限定しない例は、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロシクロ脂肪族）ヘテロアリール；（シクロ脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］を含む。
【００３６】
本明細書で用いる“ヘテロ芳香脂肪族”基（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“ヘテロアリール”は、上記で定義されている。
【００３７】
本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方とも上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３８】
本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、“アルキルカルボニル”とも称する）を意味し、ここで、ＲＸおよび“アルキル”は、上記に定義の通りである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００３９】
本明細書で用いる“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記の通り所望により置換されていてよい。
【００４０】
本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基（“アルキル”は上記で定義の通りである。）を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸおよびＲＹは上記で定義の通りであり、そしてＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。）を有する基を意味する。
【００４２】
本明細書で用いる“カルボキシ”基は、末端基として用いるとき、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを意味し；内部基として用いるとき、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００４３】
本明細書で用いる“ハロ脂肪族“基は、１−３個のハロゲンで置換された脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
【００４４】
本明細書で用いる“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
【００４５】
本明細書で用いる“スルホ”基は、末端に用いるとき−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）３−を意味する。
【００４６】
本明細書で用いる“スルファミド”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記で定義の意味を有する。）。
【００４７】
本明細書で用いる“スルホンアミド”基は、末端に用いるとき構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺを意味し；内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。）。
【００４８】
本明細書で用いる“スルファニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、シクロ脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−などを含む。
【００４９】
本明細書で用いる“スルフィニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルフィニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などを含む。
【００５０】
本明細書で用いる“スルホニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルホニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、シクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などを含む。
【００５１】
本明細書で用いる“スルホキシ”基は、末端で用いるとき−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。
【００５２】
本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５３】
本明細書で用いる、単独でまたは他の基と関連して用いられる、用語カルボキシを包含する“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記で定義されている。）のようなアルキル基を意味する。
【００５５】
本明細書で用いる“カルボニル”は−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００５６】
本明細書で用いる“オキソ”は＝Ｏを意味する。
【００５７】
本明細書で用いる“アミノアルキル”は構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を意味する。
【００５８】
本明細書で用いる“シアノアルキル”は構造（ＮＣ）−アルキル−を意味する。
【００５９】
本明細書で用いる“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオウレア”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を意味し、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。
【００６０】
本明細書で用いる“グアニジン”基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹ｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６１】
本明細書で用いる用語“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６２】
一般に、用語“ビシナル”は、複数の置換基が隣接炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６３】
一般に、用語“ジェミナル”は、複数の置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６４】
用語“末端に”および“内部に”は、置換基内の基の位置を意味する。基は、該基が、他の化学構造にさらに結合しない置換基の末端に存在するとき末端である。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いるカルボキシ基の例である。基は、該基が、他の化学構造に結合する置換基の末端で置換基の中間に存在するとき内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で用いるカルボキシ基の例である。
【００６５】
本明細書で用いる“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記で定義されている。）を含む、単環式、二環式および三環式環系を含む。
【００６６】
本明細書で用いる“架橋二環式環系”は、二環式ヘテロ環式脂肪族系または二環式シクロ脂肪族環系を意味し、該環系は、架橋されている。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボロニル（norbornanyl）、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含むが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびのトリフルオロメチルようなハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００６７】
本明細書で用いる“脂肪族鎖”は、分枝鎖または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨ２]ｖ−（ここで、ｖは１−６である。）を有する。分枝鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨＱ]ｖ−または−［ＣＱＱ］ｖ−（ここで、Ｑは水素または脂肪族基である；しかしながら、少なくとも１個のＱは脂肪族基でなければならない。）を有する。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは上記で定義されている。
【００６８】
“所望により置換されていてよい”という記載は、“置換または非置換”という記載と互換的に用いられる。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。本明細書に記載の通り、本明細書中に包含される式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、ならびに他の可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を含む。他に特記されない限り、本明細書中に包含される可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、ならびに他の可変基についての特定の基はそれぞれ、所望により本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてよい。特定の基の置換基はそれぞれ、所望によりさらに１ないし３個のハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、該アルキルスルファニルは、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルで置換されていてよい。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合するとき、２個のアルコキシ基は、それらが結合する原子（複数可）と一体となって環を形成し得る。
【００６９】
一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、ある構造の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は、定義において前記であるか、または化合物の記載およびその実施例において後記である。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、ある構造において２個以上の位置を、特定の基から選択された２個以上の置換基で置換されていてよく、該置換基は、全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような他の環と結合して、スピロ二環式環系を形成でき、例えば、両方の環が共通原子を共有する。当業者には認識される通り、本発明により計画される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【００７０】
本明細書で用いる“安定なまたは化学的に実行可能な”という記載は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示の目的の１つ以上のための使用を慣用にする条件に付されたときに、実質的に変わらない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものである。
【００７１】
本明細書で用いる“有効量”は、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的に患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づき決定する。動物およびヒトの投与量の相互関係（体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219(1966)に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)を参照のこと。本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００７２】
他に特記しない限り、本明細書に記載の構造は、該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体、ならびに互変異性体を含むことも意図する。故に、本化合物の１個の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は本発明の範囲内である。加えて、他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による置換以外の本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００７３】
ＩＩ．化合物
Ａ．一般的化合物
本発明は、ムスカリン受容体活性を調節する方法であって、該受容体と式Ｉ：
【化２】
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させる工程を含む方法を提供する。
【００７４】
Ｒ１は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００７５】
Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよい。Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００７６】
Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＺＤＲ８〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよい。Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００７７】
Ｚ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｒ６）２−｛ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよい。Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。｝である。
【００７８】
ｍは０−４である。
ｎは０−６である。
ｐは０−６である。そして
ｎ＋ｐは、２、３、４、５または６である。
【００７９】
Ｂ．特定の化合物
１．置換基Ｒ１：
Ｒ１は、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００８０】
ある態様において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−１２脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよい。Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。しかしながら、いくつかの態様において、ＺＡが結合であり、Ｒ４がＲＡであるとき、ＲＡが、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００８１】
いくつかの態様において、Ｒ１は所望により置換されていてよい脂肪族である。例えば、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族である。他の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい直鎖Ｃ１−１２脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチル（その各々が、所望により１−３個のハロ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アルキルスルファニル、アルコキシ、アミノ、アシル、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）で置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい分枝鎖Ｃ１−１２脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、イソプロピル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブタン、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチルブチル、ブチル、２−エチルブチル、プロピル、ブタン−３−オン−イル、ブタン−２−オン−イル、ブト−２−イン−イル、メトキシエチル、イソペンチル、または３，７−ジメチルオクチルである。
【００８２】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、単環式シクロ脂肪族または二環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロ脂肪族である。さらなる例において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルキルまたは所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルケニルである。例えば、Ｒ１は、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはビシクロ［３．３．１］ノナン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、ヒドロキシ、アミノ、アシル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいビシクロ［２．１．１］ヘキセ−２−エン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンイル、またはビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、ヒドロキシ、アミノ、アシル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００８３】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族。例えば、Ｒ１は、単環式ヘテロシクロ脂肪族または二環式ヘテロシクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である。さらなる例において、Ｒ１は、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−イル、ピロリジン−イル、イミダゾリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル、ピラゾリジン−イル、またはチオモルホリン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、アミノカルボニル，アルコキシカルボニル，アシル，カルボキシまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式ヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい７−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族であるか、またはＲ１は、所望により置換されていてよい７−１０員の縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ１は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【００８４】
いくつかの別の態様において、Ｒ１は、下記：
シクロヘキシルメチル；３，３−ジメチルブチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル；シクロヘプト−１−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；３−メチルブチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル；４−（メチル（スルファニル））ブチル；３，７−ジメチル−７−メトキシオクチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；シクロペンチル；（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル；１−（シクロプロピル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；（プロプ−２−イノキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；プロポキシカルボニルピペリジン−４−イル；（プロプ−２−エンオキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；（モルホリン−４−イル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルメチル；および、イソプロピルカルボニルピペリジン−４−イル、から選択される１個である。
【００８５】
２．置換基Ｒ２：
Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−１０脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよい。Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００８６】
いくつかの態様において、Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、各ＺＢは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、または−ＮＲＢＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。いくつかの例において、ＲＢは、それぞれ独立して、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（その各々が、所望により１−３個のヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００８７】
いくつかの態様において、Ｒ２はアミド基である。例えば、Ｒ２は所望により置換されていてよいアミノカルボニルである。他の例において、Ｒ２は所望により置換されていてよい脂肪族アミノカルボニルである。具体的には、Ｒ２は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖（Ｃ１−１０脂肪族（アミノ））カルボニルである。いくつかの例において、Ｒ２は、ペント−３−イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、１−メチルブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、またはＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの別の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族アミノカルボニルである。例えば、Ｒ２は、所望により置換されていてよい単環式シクロ脂肪族アミノカルボニルまたは所望により置換されていてよい二環式シクロ脂肪族アミノカルボニルである。他の例において、Ｒ２は、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘプチルアミノカルボニル、またはシクロオクチルアミノカルボニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。いくつかの別の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族アミノカルボニルである。例えば、Ｒ２は、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族アミノカルボニルまたは所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族アミノカルボニルである。他の例において、Ｒ２は、（テトラヒドロフラニル）アミノカルボニル、（テトラヒドロピラニル）アミノカルボニル、（ピロリジニル）アミノカルボニル、（３−ピロリニル）アミノカルボニル、（２−ピロリニル）アミノカルボニル、（イミダゾリジニル）アミノカルボニル、（ピペリジニル）アミノカルボニル、（ピペラジニル）アミノカルボニル、または（モルホリニル）アミノカルボニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００８８】
いくつかの態様において、Ｒ２はアシル基である。いくつかの例において、Ｒ２は、カルボキシ基である。例えば、Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、すなわちカルボン酸であるか、またはＲ２は、（脂肪族（オキシ））カルボニル、（シクロ脂肪族（オキシ））カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ））カルボニル、（アリール（オキシ））カルボニル、または（ヘテロアリール（オキシ））カルボニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖（Ｃ１−８脂肪族（オキシ））カルボニル基である。いくつかの例において、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい単環式または二環式（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ））カルボニル基である。いくつかの例において、Ｒ２は、（ピペリジニル（オキシ））カルボニル、（ピロリジニル（オキシ））カルボニル、（ピペラジニル（オキシ））カルボニル、または（モルホリニル（オキシ））カルボニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。他の態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルのようなアシルである。
【００８９】
いくつかの態様において、Ｒ２は、（イソペンチル）アミノカルボニル；（ペンタン−３−イル）アミノカルボニル；（メチル）アミノカルボニル；（１−メチルブチル）アミノカルボニル；（イソプロピル）アミノカルボニル；（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノカルボニル；（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノカルボニル；（エトキシ）カルボニル；カルボキシ；（ピペリジン−１−イル）カルボニル；（シクロプロピル）アミノカルボニル；（ピロリジン−１−イル）カルボニル；（シクロヘキシル）アミノカルボニル；シアノ；および、（シクロブチル）アミノカルボニルから選択される１個である。
【００９０】
３．置換基Ｒ３
Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＺＤＲ８〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよい。〕である。
【００９１】
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。
【００９２】
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００９３】
いくつかの例において、Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である。
【００９４】
いくつかの例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ３は、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【００９５】
４．Ｚ１基
Ｚ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｒ６）２−｛ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよい。Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。｝である。
【００９６】
多くの例において、Ｚ１は結合である。
【００９７】
一群の例において、Ｚ１は−ＮＲ６−〔ここで、Ｒ６は水素であるか、またはＲ６は、（脂肪族）カルボニル、（脂肪族）スルホニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（アルキル）アミノカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、（シクロアルコキシ）カルボニル、またはヘテロシクロアルコキシカルボニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、アルコキシ、シクロアルキル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。〕である。
【００９８】
別の群の例において、Ｚ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｒ６）２−〔ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、または所望により置換されていてよいＣ１−５脂肪族である。〕である。
【００９９】
５．群数ｍ、ｎおよびｐ
ｍは０−４であり；ｎは０−６であり；ｐは０−６であり；そして、ｎ＋ｐは、２、３、４、５または６である。
【０１００】
いくつかの例において、ｎは２であり、ｐは２である。他の例において、ｎは１であり、ｐは３である。
【０１０１】
いくつかの例において、ｍは０、１、２、３または４である。
【０１０２】
Ｃ．下位化合物
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式Ｉａの化合物を提供する。式Ｉａの化合物は、下記：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、ｍ、ｎおよびｐは、上記の式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０３】
しかしながら、Ｚ１が結合であり、ｎ＝２であり、ｐ＝２のとき、Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、各ＺＢは、結合、−ＣＯＮＲＢ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。
【０１０４】
他の例において、Ｚ１が不存在であり、ｎ＝２であり、ｐ＝２のとき、Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、各ＺＢは、結合または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−であり；各Ｒ５はＲＢであり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１０５】
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式Ｉｂの化合物を提供する。式Ｉｂの化合物は、下記：
【化４】
［式中、Ｚ１、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは、上記の式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０６】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合または−（ＣＨ２）ｑ−｛ここで、ｑは１−２である。｝である。Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である。ＲＡは、それぞれ独立して、（アルコキシ）脂肪族、（アルキル（スルファニル））脂肪族、非置換脂肪族、非置換シクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。
【０１０７】
Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、各ＺＢは、結合または−ＣＯＮＲＢ−であり；Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。
【０１０８】
Ｄ．態様の組合せ
他の態様は、前記の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、ｍ、ｎおよびｐの何らかの組合せを包含する。
【０１０９】
Ｅ．例示的化合物
式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の特定の例示的化合物を、下記の表１に示す。
【表１】
【表２】
【０１１０】
【表３】
【表４】
【表５】
【０１１１】
【表６】
【表７】
【０１１２】
ＩＩＩ．合成スキーム
式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物を、当技術分野で公知の方法を用いて市販の出発物質から容易に合成できる。式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物を製造するための合成経路の例を、以下に製造法Ａ−Ｏおよびスキーム１−３として提供する。下記の一般的スキームにおいて、１つの式を簡単にするために、式中、ｎおよびｐは両方とも２であり、Ｚ１は−ＣＨ２−または結合であるものを用いる。しかしながら、該一般的スキームは限定されずに異なる変数を有する他の式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物の製造に用いられ得る。
【０１１３】
下記のスキーム１は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は−ＣＯＮＲＢＲ５である。）の合成のための一般的条件を示す。
【化５】
【０１１４】
スキーム１に関して、出発物質スピロテトラロン（１ａ）を、強塩基の存在下で、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチル−）スルホニルアミノ）−５−クロロピリジンと反応させて（工程１）、トリフルオロメチルスルホニルエステル（１ｂ）を得る。該エステル（１ｂ）を、パラジウム触媒およびエタノールの存在下で一酸化炭素と反応させて、エチルエステル（１ｃ）を得る。公知の条件下で該エステルを加水分解させて、公知の条件下でアミド（１ｅ）に変換される酸（１ｄ）を得る。保護基ＰＧの除去により、遊離アミン（１ｆ）を得る。該アミン（１ｆ）の還元的アミノ化により、本発明の化合物（Ｉ）を得る。還元的アミノ化は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような還元剤、および要すれば、例えばトリフルオロ酢酸またはチタン（ＩＶ）イソプロポキシドのような触媒の存在下で、適当なアルデヒドまたはケトンを用いて行われる。式Ｉの化合物（式中、Ｒ１が、例えば保護アミンを含む。）は、公知の方法によりさらに修飾され、式Ｉの化合物のさらなる例を提供し得る。
【０１１５】
下記のスキーム２は、式Ｉの化合物の合成のための別の条件を示す。
【化６】
【０１１６】
酸（１ｄ）（スキーム１）は脱保護されて、アミン酸（２ａ）を生じる。上記の（２ａ）の還元的アミノ化により、式Ｉのアミドに変換される酸（２ｂ）を得る。
【０１１７】
式Ｉの化合物８（式中、Ｒ２は−ＣＮである。）の製造は、スキーム３に記載の通りに行われ得る。
【０１１８】
スキーム３：
【化７】
【０１１９】
例えばヨウ化銅のような銅触媒およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下での、トリフルオロメチルスルホニルエステル（１ｂ）（スキーム１）と例えばシアン化ナトリウムのようなアルカリ金属シアン化物の反応により、保護ニトリル（３ａ）を得る。脱保護により、前記の式Ｉの化合物に変換され得る化合物（３ｂ）（式中、Ｒ２は−ＣＮである。）を得る。
【０１２０】
ＩＶ．製剤、投与、および使用
本発明は、その範囲内に本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、レシピエントへの投与により、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に投与したときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるか、または親化合物と比較して、親化合物の生物学的区画への送達を高めるものである。
【０１２１】
用語“薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビークル”は、それらと共に製剤した本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバント、またはビークルを意味する。本発明の組成物において使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基由来のものを含む。適当な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピコリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造のために使用され得る。
【０１２３】
適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまたここに記載の化合物の塩基性窒素含有基の４級化も構想する。水溶性もしくは油可溶性または分散性生成物を、そのような４級化により得ることができる。
【０１２４】
本発明の組成物を経口的に、非経腸的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたはインプラントした貯蔵部を介して投与できる。本明細書で用いる用語“非経腸”は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、気管内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、本組成物を経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与する。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で公知の技術に従い製剤できる。滅菌注射可能製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液としてのような非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容されるビークルおよび溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油を溶媒または懸濁媒体として慣用的に用い得る。
【０１２５】
この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の非刺激性(bland)固定油を用い得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は注射剤の製造に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化形態と同様である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される類似の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤目的で使用できる。
【０１２６】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない何らかの経口的に許容される投与形態で経口投与できる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンデンプンが含まれる。平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要であるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むとき、任意の甘味剤、香味剤または着色剤も添加し得る。
【０１２７】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物を、直腸投与用坐薬の形で投与できる。これらは、本薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤との混合により製造できる。かかる物質はカカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１２８】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または腸管下部の疾患を含む、局所投与により容易に接近可能な領域または臓器を含むとき、局所的にも投与できる。適する局所用製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれのために容易に製造される。
【０１２９】
腸管下部への局所投与は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適する浣腸製剤により行い得る。局所的経皮パッチも使用できる。
【０１３０】
局所投与のために、薬学的に許容される組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物を、１種以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
眼使用のために、薬学的に許容される組成物を、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を添加し、または添加しない、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化（micronized）懸濁液として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水中の溶液として製剤できる。あるいは、眼科的使用のために、薬学的に許容される組成物を、軟膏、例えばワセリン中に製剤できる。
【０１３２】
本発明の薬学的に許容される組成物を、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与できる。このような組成物は、医薬製剤の分野で既知の技術に従い製造し、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化剤または分散剤を使用して製造できる。
【０１３３】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与用に製剤する。
【０１３４】
単一投与形態の組成物を製造するために担体と組合せ得る本発明の化合物の量は、処置する宿主、特定の投与方法に依存して変化してよい。好ましくは、本組成物は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の調節剤の投与量を、これらの組成物を受ける患者に投与できるように製剤すべきである。
【０１３５】
ある特定の患者のための具体的投与量および処理レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、医薬組合せ、および処置医の判断および処置する特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存し得ることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存し得る。
【０１３６】
処置または予防すべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与される付加的な治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で用いる、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与される付加的治療剤は、“処置する疾患または状態のために適当である”ことが既知である。
【０１３７】
好ましい態様によって、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物はＭ１、Ｍ２およびＭ４の選択的調節剤である。より好ましくは、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１および／またはＭ４の選択的調節剤である。さらに好ましくは、ある式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１の選択的調節剤である。または、好ましくは、ある式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ４の選択的調節剤である。
【０１３８】
本出願人らは、本発明の化合物がムスカリン受容体の活性を調節する能力は、これらの化合物のムスカリン受容体への親和性に由来すると考える。かかる親和性は、本出願人らは、ムスカリン受容体（すなわち、アゴニスト）を活性化するか、またはムスカリン受容体の活性を阻害すると考える。
【０１３９】
本明細書で用いる用語“選択的”は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、一つのムスカリン受容体サブタイプを調節する測定可能な大きな能力を意味する。例えば、用語“選択的Ｍ４アゴニスト”は、他のムスカリン受容体サブタイプ（複数可）での化合物のアゴニスト活性と比較したとき、Ｍ４アゴニストとして作用する測定可能な大きな能力を有する化合物を意味する。
【０１４０】
別の態様によって、本発明は哺乳動物、例えばヒトにおけるムスカリン受容体仲介疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物を含む組成物、またはその態様を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１４１】
他の態様によって、本発明は、ムスカリン受容体が仲介する疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物を含む組成物またはその他の態様を投与する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、該疾患はＭ１によって仲介されるか、または該疾患はＭ４によって仲介される。
【０１４２】
さらに他の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、乳幼児突然死症候群、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療であって、該方法が、該患者と本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１４３】
別の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が疼痛、精神病（統合失調症、幻覚、および妄想を含む）、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ不調から選択される、方法を提供する。
【０１４４】
好ましい態様によって、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重篤度低下に有用である。
【０１４５】
本明細書に引用されるすべての文献は、参照により本明細書に包含させる。
【実施例】
【０１４６】
Ｖ．製造例および実施例：
本明細書に記載の本発明をより完全に理解できるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明目的のみであり、如何なる方法でも本発明を限定すると解釈すべきではないことは理解されるべきである。
【０１４７】
製造例Ａ：２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（Ａ４）の合成
【化８】
【０１４８】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ１）（２．６６ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１．０Ｍ、１０．５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。−７８℃で３０分後、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ）−ピリジン（３．７７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をゆっくり０℃まで温め（約２時間）、氷に注ぎ、エーテルで抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン ８：２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ２）を得た。LC−MS: m/e＝391.9 (M＋H−C(CH3)3)。Rt＝4.1分。 1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 7.50 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.16 (t, 1H), 3.83 (br.d, 2H), 3.05 (br. s, 2H), 2.67 (d, 2H), 1.72−1.67 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
【０１４９】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、トリフラート（Ａ２）（４４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素下で還流下で４時間加熱した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２）により直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ３）（３００ｍｇ）を得た。LC−MS: m/e＝269.0 (M＋H−C(CH3)3。 Rt＝3.75分。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 7.49 (d, 1 H), 7.42−7.36 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 3.81 (br. d, 2 H), 3.03 (br. s, 2H), 2.67 (d, 2H), 1.70 (td, 2H), 1.62 (d, 2H), 1.41 (s, 9H)。
【０１５０】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中、ニトリル（Ａ３）（３００ｍｇ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍｌ）で１時間処理し、濃縮し、アセトニトリルで共沸させて、ジクロロメタン（約１００ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液を塩水（約２０ｍｌ）および６Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）の混合物で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（Ａ４）を白色固体として得た。LC−MS: m/e＝225.2 (M＋H)。Rt ＝１．５３分。
【０１５１】
製造例Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボキサミド（Ｂ３）の合成
【化９】
【０１５２】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、トリフラート（Ａ２）（２．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４０ｍｇ）の混合物を脱気し、一酸化炭素と交換した。混合物を。５０℃で、１気圧の一酸化炭素下で２０時間撹拌した。過剰のメタノールを蒸発させて除去後、混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１’−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’，４−ジカルボキシレート（Ｂ１）（１．５８ｇ）ヲ得る。LC−MS: m/e＝302.0 (M＋H−C(CH3)3)。Rt＝3.82分。 1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.24 (t, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 3.82 (s, H), 3.78 (br.d, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.29 (s, 3 H), 3.11 (br.s, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.68 (m, 2 H), 1.61 (d, 2H), 1.41 (s, 9H)。
【０１５３】
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、メチルエステル（Ｂ１）（１．５９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、６Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）と共に６５℃で２時間加熱した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、そのｐＨを０．５Ｎ ＨＣｌで約５に合わせ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボン酸を得た。LC−MS: m/e＝344.0 (M＋H), 288.0 (M＋H−C(CH3)3), 244.0 (M＋H - Boc)。Rt＝3.29分。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 8.05 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 6.74 (s, 1H), 4.03 (m, 2 H), 3.71 (s, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.21 (td, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (m, 2H)。
【０１５４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、上記の粗カルボン酸（３００ｍｇ、約０．８７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．８８ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ、３３８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０ないし０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメチルカルバモイル）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｂ２）（１５６ｍｇ）を得た。LC−MS: m/e＝371.1 (M＋H), 315.0 (M＋H−C(CH3)3)。Rt＝3.16分。 1H−NMR (500MHz, CDCl3): 7.32−7.27 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.00 (t, 1 H), 3.91 (br. d, 2H), 3.04 (br. s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.85 (br. s, 3H), 2.44 (br. s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.40 (s, 9H)。
【０１５５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中、ジメチルアミド（Ｂ２）（１５６ｍｇ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍｌ）で１時間処理した。濃縮およびアセトニトリルとの共蒸発後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、塩水および１ｍｌの６Ｎ ＮａＯＨの混合物で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボキサミド（Ｂ３）（１３５ｍｇ）を得た。LC−MS: m/e＝271.0 (M＋H)。Rt＝1.30分。
【０１５６】
方法Ａ：アルデヒドを用いるスピロピペリジンの還元的アミノ化−１’−（３，３−ジメチルブチル）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（化合物番号５１）の合成
【化１０】
【０１５７】
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中、２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（Ａ４）（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタナール（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２時間撹拌した。該溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）で処理した。蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、逆相Ｃ−１８ ＨＰＬＣにより精製して、１’−（３，３−ジメチルブチル）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（化合物番号５１）を得た。LC−MS: m/e＝309.1 (M＋H)。Rt＝1.92分。 1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 9.03 (br.s, 1H), 7.49−7.40 (m, 4H), 7.12 (t, 1H), 3.45 (d, 2H), 3.22−3.11 (m, 4H), 2.78 (d, 2H), 2.03 (td, 2H), 1.88 (d, 2H), 1.58−1.54 (m, 2H), 0.92 (s, 9H)。
【０１５８】
方法Ｂ：ケトンを用いるスピロピペリジンの還元的アミノ化−エチル４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号４）の合成
【化１１】
【０１５９】
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−カルボキサミド（Ｂ３）（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で５時間撹拌し、次いで、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０５ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で２４時間処理した。メタノール（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、蒸発させ、残渣をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、Ｃ−１８ ＨＰＬＣにより精製して、エチル ４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号４）を得た。LC−MS: m/e＝426.3 (M＋H)。Rt＝1.55分。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 9.32 (br.s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.97 (t, 1H), 4.12 (d, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.43 (br. d, 2H), 3.22 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.14−2.07 (m, 4H), 1.92 (d, 2H), 1.56 (qd, 2H), 1.19 (t, 3H)。
【０１６０】
表２の実施例は、一般的に、製造例Ａ−Ｂおよび方法Ａ−Ｂにおいて上記の合成製造例および方法に従う；しかしながら、これらの製造例および方法は、単なる例示であって、他の好適な製造例および方法が用いられてもよい。
【表８】
【表９】
【表１０】
【０１６１】
製造例Ｃ：Ｎ−メチルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（Ｃ６）の合成
【化１２】
【０１６２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｃ１）（２．５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃、窒素下で、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、２１ｍＬ、１０．３７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニルアミン］−５−クロロピリジン（４．０ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１によりヘキサン中７−６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１−カルボキシレート（Ｃ２）を粘性油状物として得た（３．６ｇ）。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 4.25 (br. m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.06 (ddd, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.40 (m, 2H)。
【０１６３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびエタノール（１５ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１−カルボキシレート（Ｃ２）（３．４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで６５℃、一酸化炭素下で、１８時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルのＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１によりヘキサン中２−６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１’−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１，３’−ジカルボキシレート（Ｃ３）を粘性油状物として得た（２．８ｇ）。1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.91(d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.03 (ddd, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.38 (t,3H), 1.25 (m, 2H)。
【０１６４】
水（５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）中、１’−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１，３’−ジカルボキシレート（Ｃ３）（１．６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、固体ＮａＯＨ（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶液を濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）中に溶解した。溶液を１０％ＨＣｌ溶液でゆっくり酸性とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、乾燥させて、減圧下で濃縮し、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（Ｃ４）を白色固体として得た（１．３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡ（ホルムアルデヒド）を用いて３分間、１０−９０％） m/z 328.4 (M−1)、保持時間３．２分。1HNMR (500 MHz, d6−DMSO) δ 12.81 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.48 (d,1H), 7.27 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (m, 2H)。
【０１６５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中メチルアミンの溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（Ｃ４）（０．５１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ ＨＣｌ（０．６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３１ｇ）の撹拌溶液に添加し、この溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水層ＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１によりヘキサン中１２−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｃ５）を白色固体として得た（０．４５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 343 (M＋1)、Rt＝3.0分。 1HNMR (500 mHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 1H), 7.23 (m , 3H), 7.14 (s, 1H), 6.05 (brm,1H), 4.11 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.93 (d, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (m, 2H)。
【０１６６】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｃ５）（０．４５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で１８時間乾燥させて、Ｎ−メチルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（Ｃ６）を油状物として得た（０．４６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 243 (M＋1)、Rt＝１．２分。
【０１６７】
方法Ｃ：１’−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−メチルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号２７）の合成
【化１３】
【０１６８】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１ｍＬ）中、（Ｃ６）（０．０１５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および３−３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０１２６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号２７をＴＦＡ塩として得た（０．０１２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 327.2 (M＋1)、保持時間１．９分。1HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.73 (d,1H), 7.31−7.40 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.30 (m,4H), 2.91 (s, 3H), 2.46 (m,2H), 1.73 (m,2H), 1.59 (m,2H), 1.03 (s, 9H)。
【０１６９】
方法Ｄ：１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−メチルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号３８）の合成
【化１４】
【０１７０】
（Ｃ６）（０．０１５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０６５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（３当量）の混合物を、ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、６Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加し、粉末化して、白色固体を得た。該固体をメタノール（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−メチルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号３８）（０．０１２ｇ）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 337.2 (M＋1)、Rｔ＝１．７分。1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.74 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.42−2.74 (m, 5H), 2.19(m, 2H), 1.54−1.74 (m, 8H), 1.31(m, 1H)。
【０１７１】
表３の実施例は、一般的に、適当な試薬を用いて、製造例Ｃおよび方法Ｃ−Ｄにおいて上記の合成製造例および方法に従う；しかしながら、これらの製造例および方法は、単なる例示であって、他の好適な製造例および方法が用いられてもよい。
【表１１】
【表１２】
【０１７２】
製造例Ｄ：スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸の合成
【化１５】
【０１７３】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（Ｃ４）（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で１８時間乾燥させて、スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−３−カルボキシレート（Ｄ１）を油状物として得た（０．２６ｇ、定量、ＴＦＡ塩）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 230.3 (M＋1), Rt＝１．３分。1HNMR (500 MHz, DMSO−d6): 12.91(brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 3.31−3.43 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.42 (m,2H)。
【０１７４】
方法Ｅ：１’−（３，３−ジメチルブチル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（化合物番号２０）の合成
【化１６】
【０１７５】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（Ｄ１）（０．３８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および３−３−ジメチルブチルアルデヒド（０．１３４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた懸濁液を７０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水（１０ｍＬ）中に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４×２５ｍＬ）、乾燥させ、減圧下で濃縮して、１’−（３，３−ジメチルブチル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（化合物番号２０）（０．２１ｇ）を得た。分析サンプルを、逆相分取ＨＰＬＣにより調製した。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 314.1 (M＋1)、保持時間２．０分。
【０１７６】
方法Ｆ：１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（化合物番号４８）の合成
【化１７】
【０１７７】
化合物（Ｄ１）（０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０５２ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（３当量）の混合物を、ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、６Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加し、次いで粉末化して、白色固体を得た。該固体をメタノール（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（化合物番号４８）（０．００２ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 324.1 (M＋1)、 Rt＝１．９分。
【０１７８】
表４の実施例は、一般的に、適当な試薬を用いて、製造例Ｄおよび方法Ｅ−Ｆにおいて上記の合成製造例および方法に従う；しかしながら、これらの製造例および方法は、単なる例示であって、他の好適な製造例および方法が用いられてもよい。
【表１３】
【表１４】
【０１７９】
製造例Ｅ：１’−（３，３−ジメチルブチル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物番号３７）の合成
【化１８】
【０１８０】
塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（２Ｍ、０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）中、１’−（３，３−ジメチルブチル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（０．０２０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、；該溶液を室温で３０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）およびピペリジン（０．１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１’−（３，３−ジメチルブチル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物番号３７）（０．０１４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 381.3 (M＋1)、Rt＝２分。1HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.31−7.43 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.56(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.47(m, 2H), 1.53−1.75(m, 10H), 1.03 (s,9H)。
【０１８１】
表５の実施例は、一般的に、適当な試薬を用いて、製造例Ｅにおいて上記の合成製造例および方法に従う；しかしながら、これらの製造例および方法は、単なる例示であって、他の好適な製造例および方法が用いられてもよい。
【表１５】
【表１６】
【０１８２】
製造例Ｆ：Ｎ−（ペンタン−３−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（Ｆ２）の合成
【化１９】
【０１８３】
１−エチルプロピルアミン溶液（０．５ｍＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、化合物（Ｃ４）（０．５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ．ＨＣｌ（０．６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１によりヘキサン中５−７０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ペンタン−３−イルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｆ１）を白色固体として得た（０．６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 399 (M＋1)、Rt＝３．６６分。1HNMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.78 (d, 1H), 7.55 (m , 1H), 7.43 (d, 1H), 7.23 (br m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.75(m,1H), 3.15 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.55(m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (m,2H), 0.88 (m, 6H)。
【０１８４】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、化合物（Ｆ１）（０．６０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で１８時間乾燥させて、Ｎ−（ペンタン−３−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（Ｆ２）を油状物として得た（０．６２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 299 (M＋1) Rt＝１．９分。
【０１８５】
方法Ｇ：１’−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号６８）の合成
【化２０】
【０１８６】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、９（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．０１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１’−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号６８）を得た。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 314.1 (M＋1)、Ｒｔ＝２．０分。Ｒｔ＝２．３分。
【０１８７】
方法Ｈ：１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号１４）の合成
（Ｆ２）（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０４５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（３当量）の混合物を、ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、６Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加し、粉末化して白色固体を得て、それをメタノール（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物番号１４）（０．０１３ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 324.1 (M＋1)、保持時間２．２分。
【０１８８】
方法Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（ペンタン−３−イルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号１）の合成
【化２１】
【０１８９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中化合物（Ｆ２）（０．２９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．１７５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１９ｇ、０．８８ｇ）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（ペンタン−３−イルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｈ１）を油状物として得た（０．２５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％）ｍ／ｚ ４８２ （Ｍ＋１）。
【０１９０】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、化合物（Ｈ１）（０．２４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、真空下で１８時間乾燥させて、Ｎ−（ペンタン−３−イル）−１’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（Ｈ２）を油状物として得た（０．４９ｇ、１００％、ＴＦＡ塩）。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 382.3 (M＋1) Rt＝１．７分。
【０１９１】
クロロホルムギ酸プロパルギル（０．００５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）中、（Ｈ２）のＴＦＡ塩（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、該溶液室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（ペンタン−３−イルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号１）（０．００６ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（０．９％ＴＦＡを用いて３分間、１０−９０％） m/z 464.2 (M＋1)、保持時間２．２分。1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, 1H), 7.32−7.40 (m, 4H), 4.73 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 2.49 (m, 2H), 1.50−1.80 (m, 8H), 1.00 (t, 6H)。
【０１９２】
表６の実施例は、一般的に、適当な試薬を用いて、製造例Ｆおよび方法Ｇ−Ｉにおいて上記の合成製造例および方法に従う；しかしながら、これらの製造例および方法は、単なる例示であって、他の好適な製造例および方法が用いられてもよい。
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【０１９３】
化学分野の当業者は、公知の合成方法に加えて本発明の実施例およびスキームを用いて、下記の表７の化合物を含む本発明の化合物を合成することができる。
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【０１９４】
ＶＩ．化合物の阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
ムスカリン受容体活性を決定するための細胞内カルシウムの機能的動員：
ムスカリン受容体(Ｍ１ないしＭ５)を発現するＣＨＯ細胞を、単層として組織培養フラスコ中、３７℃にて５％ＣＯ２含有加湿雰囲気下で培養し、３−５日毎に継代する。増殖培地は２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎仔血清（Hyclone, cat＃ SH30071.03）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（GIBCO, Cat＃ 11140−050）、１ｍＭ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（GIBCO Cat＃ 11360−070）、ならびに１００単位／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（GIBCO Cat# 15140−122）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM, Gibco Cat＃ 12430−054）)である。組み換えムスカリン受容体細胞株を、２５μｇ／ｍｌゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｍ１−ＣＨＯ）、４μｇ／ｍｌ ピューロマイシン、５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび２．５μｇ／ｍｌブラスチシジン（Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ）、または５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび４μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ）を含む培地で抗生物質圧下に増殖させる。
【０１９５】
細胞を、Versene（GIBCO Cat＃ 15040−066）を使用して８０−９０％コンフルエンスで回収し、遠心により集め、播種して１８−２４後に黒色壁、透明底３８４ウェルプレート（BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat＃ 356663）中５,０００−１０,０００細胞／ウェルの密度でカルシウムアッセイを行う。実験の日に、細胞をプレート洗浄機（Bioteck Instruments, ELX 405）で、１ｍＭプロベネシド含有浴１緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０ｍＭ グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７．４）を使用して洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３（２５μｌ／ウェルのＦｌｕｏ−３ ＡＭ、４μＭ、Molecular Probes F−1241、１ｍＭ プロベネシド含有浴１緩衝液中）を、プレート洗浄後に各ウェルに残っている２５μｌの浴１に添加し、色素を３７℃にて、組織培養インキュベーター中６０から９０分間負荷する。蛍光色素を、１ｍＭプロベネシド含有浴１でのプレート洗浄により除去し、洗浄後に２５μｌ／ウェルのこの溶液を残す。あるいは、細胞をMolecular Devices（Calcium 3 Assay Reagents, Cat＃ R7181）からのカルシウムインディケーターで、１ｍＭプロベネシド含有浴１中の５μｌの５×溶液色素（２０×溶液を製造するために、１０ｍｌ／色素フラスコcat＃ R7182）を２０μｌの同じ緩衝液へ添加することにより、負荷し得る。６０分間負荷後、実験を色素を除去することなく行い得る。
【０１９６】
化合物を、１ｍＭプロベネシド含有浴１中で予めスポットした化合物を再構成することにより、９６ウェルプレート（丸底、Costar Corning cat＃ 3656）中に２倍濃度で製造する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であり、ＤＭＳＯの量をアッセイプレートを通して標準化する。化合物のムスカリン受容体に対するアゴニスト作用を決定するために、再構成した化合物を、FLIPR 3 Instrument（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）の多チャネル自動システムを使用して、細胞アッセイプレート（２５μｌ／ウェル含有）に添加する（２５μｌ化合物／ウェル）。化合物のムスカリン受容体に対する機能的阻害作用を決定するために、再構成した化合物をアッセイプレートに添加し（２５μｌ化合物／ウェル）、１５分間プレインキュベートし、その後２５μｌのカルバコールを各ムスカリンサブタイプに対する３×ＥＣ８０で添加する。あるいは、化合物をアゴニストと同時に添加してよい。両方のアッセイモードにおいて、蛍光を６０秒（励起波長４８８ｎＭおよび放出波長５４０ｎｍ）、FLIPR 3 instrumentを用いて記録する。
【０１９７】
ムスカリン化合物の効力、効果および選択性を、全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)にわたり化合物活性をスクリーニングすることにより評価した。化合物を、Ｍ４受容体に対する選択性を決定するために、他のタンパク質、例えば他のＧＰＣＲおよびイオンチャネルに対する活性についてもスクリーニングした。
【０１９８】
本発明の化合物は、他の受容体タイプよりもＭ１および／またはＭ４ムスカリン受容体を選択的に調節することが判明した。
【０１９９】
Ｍ１およびＭ４受容体調節に対する式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）のムスカリン化合物の活性および効果の例を、下記の表８に示す。Ｍ１およびＭ４に対する化合物活性を、活性が２．０μＭ未満で測定されたとき“＋＋＋”、活性が２．０μＭないし１０．０μＭで測定されたとき“＋＋”、活性が１０．０μＭ以上で測定されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。Ｍ１およびＭ４調節に対する効果を、効果が１００％以上であると計算されたとき“＋＋＋”、効果が１００％ないし２５％と計算されたとき“＋＋”、および効果が２５％未満であると計算されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。１００％効果は、カルバコール対照で得られる最大応答であることに注意すべきである。
【０２００】
【表２５】
【表２６】
【０２０１】
他の態様
本発明はその詳細な記載と関連して記載されているが、前記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、それは添付の特許請求の範囲により定義されるものであることは理解されるべきである。他の局面、利点、および修飾は特許請求の範囲の範囲内である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｒ２は、
−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｒ３は、
それぞれ独立して、−ＺＤＲ８〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよく；
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｚ１は、
結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｒ６）２−〔ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、または所望により置換されていてよいＣ１−５脂肪族である。〕であり；
ｍは０−４であり；
ｎは０−６であり；
ｐは０−６であり；そして
ｎ＋ｐは、２、３、４、５または６である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１が所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、またはＣ１−１２アルキニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル（その各々が、所望により１−３個のシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アルキルスルファニル、アルコキシ、アミノまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、イソプロピル；３，３−ジメチルブチル；イソペンチル；または、２，６−ジメチルオクチル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項１−５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、単環式シクロ脂肪族または二環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロ脂肪族である、請求項１−８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルキルまたは所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルケニルである、請求項１−９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、ビシクロ［３．３．１］ノナン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキセ−２−エン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンイル、またはビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、単環式ヘテロシクロ脂肪族または二環式ヘテロシクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−イル、ピロリジン−イル、イミダゾリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル、ピラゾリジン−イル、またはチオモルホリン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、アミド、アシル、カルボキシまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい７−１０員の縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−１２脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；
Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして
ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。ただし、ＺＡが結合であり、Ｒ４がＲＡであるとき、ＲＡは、独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である、請求項１−１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、シクロヘキシルメチル；３，３−ジメチルブチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル；シクロヘプト−１−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；３−メチルブチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル；４−（メチル（スルファニル））ブチル；３，７−ジメチル−７−メトキシオクチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；シクロペンチル；（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル；１−（シクロプロピル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；（プロプ−２−イノキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；プロポキシカルボニルピペリジン−４−イル；（プロプ−２−エンオキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；（モルホリン−４−イル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルメチル；および、イソプロピルカルボニルピペリジン−４−イルから選択される１個である、請求項１−１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、または−ＮＲＢＣ（Ｏ）−により置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして
ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である、請求項１−１９のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ５はＲＢであり、そしてＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である、請求項１−２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−であり、Ｒ５はＲＢであり、そして少なくとも１個のＲＢは、直鎖または分枝鎖の所望により置換されていてよいＣ１−１０脂肪族である。〕である、請求項１−２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−であり、Ｒ５はＲＢであり、そして少なくとも１個のＲＢは、イソペンチル、メチル、１−メチルブチル、またはイソプロピル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。〕である、請求項１−２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−であり、Ｒ５はＲＢであり、そして少なくとも１個のＲＢは、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。〕である、請求項１−２３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−であり、Ｒ５はＲＢであり、そして少なくとも１個のＲＢは、所望により置換されていてよい単環式シクロ脂肪族または所望により置換されていてよい二環式シクロ脂肪族である。〕である、請求項１−２４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−であり、Ｒ５はＲＢであり、そして少なくとも１個のＲＢは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。〕である、請求項１−２５のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ５はＲＢであり、そしてＲＢは、水素または所望により置換されていてよい脂肪族である。〕である、請求項１−２６のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ５はＲＢであり、そしてＲＢは、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である、請求項１−２７のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２が、イソペンチルアミノカルボニル；ペンタン−３−イルアミノカルボニル；メチルアミノカルボニル；１−メチルブチルアミノカルボニル；イソプロピルアミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル；エトキシカルボニル；カルボキシ；ピペリジン−１−イルカルボニル；シクロプロピルアミノカルボニル；ピロリジン−１−イルカルボニル；シクロヘキシルアミノカルボニル；シアノ；および、シクロブチルアミノカルボニルから選択される１個である、請求項１−２８のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、ハロ、または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である、請求項１−２９のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ３が、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−３０のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
Ｚ１が結合または−Ｃ（Ｒ６）２−である、請求項１−３１のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
Ｚ１が結合または−Ｃ（Ｒ６）２−であり、各Ｒ６が水素である、請求項１−３２のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と下記から選択される化合物を接触させる工程を含む方法。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【請求項３５】
式Ｉａ：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、
所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｒ２は、
−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｒ３は、
それぞれ独立して、−ＺＤＲ８〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよく；
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｚ１は、
結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｒ６）２−｛ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。｝であり；
ｍは０−４であり；
ｎは０−６であり；
ｐは０−６であり；そして
ｎ＋ｐは、２、３、４、５または６である。ただし、Ｚ１が不存在であり、ｎ＝２およびｐ＝２であるとき、Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、各ＺＢは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；各Ｒ５はＲＢであり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
式Ｉｂ：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、
−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合または−（ＣＨ２）ｑ−であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＡは、それぞれ独立して、（アルコキシ）脂肪族、（アルキル（スルファニル））脂肪族、非置換脂肪族、非置換シクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕であり；
Ｒ２は、
−ＺＢＲ５〔ここで、各ＺＢは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕であり；
Ｒ３は、
独立して、−ＺＤＲ８〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよく；
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｚ１は、
結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｒ６）２−｛ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。｝であり；
ｍは０−４であり；
ｎは０−６であり；
ｐは０−６であり；
ｎ＋ｐは、２、３、４、５または６であり；そして
ｑは、１または２である。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族である、請求項３５または３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−３７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチル（その各々が、所望によりシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アルキルスルファニル、アルコキシ、アミノまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−３８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいイソプロピル、３，３−ジメチルブチル、イソペンチル、または２，６−ジメチルオクチルである、請求項３５−３９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項３５−４０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、３−８員の単環式シクロ脂肪族または二環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−４２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロ脂肪族である、請求項３５−４３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルキル、または所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルケニルである、請求項３５−４４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、ビシクロ［３．３．１］ノナン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキセ−２−エン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンイル、またはビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−４５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、単環式ヘテロシクロ脂肪族または二環式ヘテロシクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−４６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項３５−４７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−イル、ピロリジン−イル、イミダゾリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル、ピラゾリジン−イル、またはチオモルホリン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アシル、カルボキシ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項３５−４８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項３５−４９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい７−１０員の縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項３５−５０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１が、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−５１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２がアミノ基である、請求項３５−３６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が所望により置換されていてよいアミノカルボニルである、請求項３５−５３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖（Ｃ１−１０脂肪族）アミノカルボニルである、請求項３５−５４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が、イソペンチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、１−メチルブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、またはＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−５５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−１０脂肪族であり、Ｒ２の２個までの炭素単位が、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはそれらの組合せで置換されていてよく、ここでＲＢが、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項３５−５６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２が、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはそれらの組合せで置換されていてよく、かつ所望により１−３個のヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい２個までの炭素単位を有する直鎖Ｃ１−１０脂肪族であり、ＲＢが、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項３５−５７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ２が、アルコキシカルボニル、カルボン酸、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、またはヘテロシクロアルキルカルボニルである、請求項３５−５８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２が、イソペンチルアミノカルボニル；ペンタン−３−イルアミノカルボニル；メチルアミノカルボニル；１−メチルブチルアミノカルボニル；イソプロピルアミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル；エトキシカルボニル；カルボキシ；ピペリジン−１−イルカルボニル；シクロプロピルアミノカルボニル；ピロリジン−１−イルカルボニル；シクロヘキシルアミノカルボニル；シアノ；および、シクロブチルアミノカルボニルから選択される１個である、請求項３５−５９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３が所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である、請求項３５−３６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３が、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−６１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
Ｚ１が結合であるか、またはＺ１が−ＮＲ６−であり、Ｒ６が、水素、（脂肪族）カルボニル、脂肪族スルホニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、またはヘテロシクロアルコキシカルボニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、アルコキシ、シクロアルキル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項３５−６２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
哺乳動物におけるムスカリン受容体仲介疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法であって、該哺乳動物に請求項１−６３のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項６５】
該ムスカリン受容体がＭ４である、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
該ムスカリン受容体がＭ１である、請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒から選択され、該方法が、該患者と、請求項１−６３のいずれか一項記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項６８】
請求項１−６３のいずれか一項記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【請求項１】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｒ２は、
−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｒ３は、
それぞれ独立して、−ＺＤＲ８〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよく；
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｚ１は、
結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｒ６）２−〔ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、または所望により置換されていてよいＣ１−５脂肪族である。〕であり；
ｍは０−４であり；
ｎは０−６であり；
ｐは０−６であり；そして
ｎ＋ｐは、２、３、４、５または６である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１が所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、またはＣ１−１２アルキニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル（その各々が、所望により１−３個のシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アルキルスルファニル、アルコキシ、アミノまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、イソプロピル；３，３−ジメチルブチル；イソペンチル；または、２，６−ジメチルオクチル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項１−５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、単環式シクロ脂肪族または二環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロ脂肪族である、請求項１−８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルキルまたは所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルケニルである、請求項１−９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、ビシクロ［３．３．１］ノナン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキセ−２−エン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンイル、またはビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、単環式ヘテロシクロ脂肪族または二環式ヘテロシクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−イル、ピロリジン−イル、イミダゾリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル、ピラゾリジン−イル、またはチオモルホリン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、アミド、アシル、カルボキシまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい７−１０員の縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−１２脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；
Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして
ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。ただし、ＺＡが結合であり、Ｒ４がＲＡであるとき、ＲＡは、独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である、請求項１−１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、シクロヘキシルメチル；３，３−ジメチルブチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル；シクロヘプト−１−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；３−メチルブチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル；４−（メチル（スルファニル））ブチル；３，７−ジメチル−７−メトキシオクチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；シクロペンチル；（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル；１−（シクロプロピル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；（プロプ−２−イノキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；プロポキシカルボニルピペリジン−４−イル；（プロプ−２−エンオキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；（モルホリン−４−イル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルメチル；および、イソプロピルカルボニルピペリジン−４−イルから選択される１個である、請求項１−１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、または−ＮＲＢＣ（Ｏ）−により置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして
ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である、請求項１−１９のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ５はＲＢであり、そしてＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である、請求項１−２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−であり、Ｒ５はＲＢであり、そして少なくとも１個のＲＢは、直鎖または分枝鎖の所望により置換されていてよいＣ１−１０脂肪族である。〕である、請求項１−２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−であり、Ｒ５はＲＢであり、そして少なくとも１個のＲＢは、イソペンチル、メチル、１−メチルブチル、またはイソプロピル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。〕である、請求項１−２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−であり、Ｒ５はＲＢであり、そして少なくとも１個のＲＢは、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。〕である、請求項１−２３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−であり、Ｒ５はＲＢであり、そして少なくとも１個のＲＢは、所望により置換されていてよい単環式シクロ脂肪族または所望により置換されていてよい二環式シクロ脂肪族である。〕である、請求項１−２４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−であり、Ｒ５はＲＢであり、そして少なくとも１個のＲＢは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。〕である、請求項１−２５のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ５はＲＢであり、そしてＲＢは、水素または所望により置換されていてよい脂肪族である。〕である、請求項１−２６のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２が、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ５はＲＢであり、そしてＲＢは、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である、請求項１−２７のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２が、イソペンチルアミノカルボニル；ペンタン−３−イルアミノカルボニル；メチルアミノカルボニル；１−メチルブチルアミノカルボニル；イソプロピルアミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル；エトキシカルボニル；カルボキシ；ピペリジン−１−イルカルボニル；シクロプロピルアミノカルボニル；ピロリジン−１−イルカルボニル；シクロヘキシルアミノカルボニル；シアノ；および、シクロブチルアミノカルボニルから選択される１個である、請求項１−２８のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、ハロ、または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である、請求項１−２９のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ３が、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−３０のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
Ｚ１が結合または−Ｃ（Ｒ６）２−である、請求項１−３１のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
Ｚ１が結合または−Ｃ（Ｒ６）２−であり、各Ｒ６が水素である、請求項１−３２のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と下記から選択される化合物を接触させる工程を含む方法。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【請求項３５】
式Ｉａ：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、
所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｒ２は、
−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＢは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｒ３は、
それぞれ独立して、−ＺＤＲ８〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよく；
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｚ１は、
結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｒ６）２−｛ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。｝であり；
ｍは０−４であり；
ｎは０−６であり；
ｐは０−６であり；そして
ｎ＋ｐは、２、３、４、５または６である。ただし、Ｚ１が不存在であり、ｎ＝２およびｐ＝２であるとき、Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、各ＺＢは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；各Ｒ５はＲＢであり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
式Ｉｂ：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、
−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合または−（ＣＨ２）ｑ−であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＡは、それぞれ独立して、（アルコキシ）脂肪族、（アルキル（スルファニル））脂肪族、非置換脂肪族、非置換シクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕であり；
Ｒ２は、
−ＺＢＲ５〔ここで、各ＺＢは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕であり；
Ｒ３は、
独立して、−ＺＤＲ８〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよく；
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｚ１は、
結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｒ６）２−｛ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。｝であり；
ｍは０−４であり；
ｎは０−６であり；
ｐは０−６であり；
ｎ＋ｐは、２、３、４、５または６であり；そして
ｑは、１または２である。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族である、請求項３５または３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−３７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチル（その各々が、所望によりシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アルキルスルファニル、アルコキシ、アミノまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−３８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいイソプロピル、３，３−ジメチルブチル、イソペンチル、または２，６−ジメチルオクチルである、請求項３５−３９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項３５−４０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、３−８員の単環式シクロ脂肪族または二環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−４２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロ脂肪族である、請求項３５−４３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルキル、または所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルケニルである、請求項３５−４４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、ビシクロ［３．３．１］ノナン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキセ−２−エン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンイル、またはビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−４５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、単環式ヘテロシクロ脂肪族または二環式ヘテロシクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−４６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項３５−４７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−イル、ピロリジン−イル、イミダゾリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル、ピラゾリジン−イル、またはチオモルホリン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アシル、カルボキシ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項３５−４８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項３５−４９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい７−１０員の縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項３５−５０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１が、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−５１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２がアミノ基である、請求項３５−３６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が所望により置換されていてよいアミノカルボニルである、請求項３５−５３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖（Ｃ１−１０脂肪族）アミノカルボニルである、請求項３５−５４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が、イソペンチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、１−メチルブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、またはＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−５５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−１０脂肪族であり、Ｒ２の２個までの炭素単位が、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはそれらの組合せで置換されていてよく、ここでＲＢが、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項３５−５６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２が、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはそれらの組合せで置換されていてよく、かつ所望により１−３個のヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい２個までの炭素単位を有する直鎖Ｃ１−１０脂肪族であり、ＲＢが、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項３５−５７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ２が、アルコキシカルボニル、カルボン酸、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、またはヘテロシクロアルキルカルボニルである、請求項３５−５８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２が、イソペンチルアミノカルボニル；ペンタン−３−イルアミノカルボニル；メチルアミノカルボニル；１−メチルブチルアミノカルボニル；イソプロピルアミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル；エトキシカルボニル；カルボキシ；ピペリジン−１−イルカルボニル；シクロプロピルアミノカルボニル；ピロリジン−１−イルカルボニル；シクロヘキシルアミノカルボニル；シアノ；および、シクロブチルアミノカルボニルから選択される１個である、請求項３５−５９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３が所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である、請求項３５−３６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３が、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３５−６１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
Ｚ１が結合であるか、またはＺ１が−ＮＲ６−であり、Ｒ６が、水素、（脂肪族）カルボニル、脂肪族スルホニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、またはヘテロシクロアルコキシカルボニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、アルコキシ、シクロアルキル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項３５−６２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
哺乳動物におけるムスカリン受容体仲介疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法であって、該哺乳動物に請求項１−６３のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項６５】
該ムスカリン受容体がＭ４である、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
該ムスカリン受容体がＭ１である、請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒から選択され、該方法が、該患者と、請求項１−６３のいずれか一項記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項６８】
請求項１−６３のいずれか一項記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５４２６７０（Ｐ２００９−５４２６７０Ａ）
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１８２７３（Ｐ２００９−５１８２７３）
【出願日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１５０５０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００５２９５
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１５０５０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００５２９５
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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