本発明は、式(Ｉ)


(式中、Ｒ４はＮ−置換キヌクリジンである)
の指定された化合物、それを含む医薬組成物および医薬組成物の製造方法に関する。慢性閉塞性肺のようなＭ_３ムスカリン受容体が仲介する状態の処置のための治療におけるその使用も開示する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
次のものから成る群から選択される化合物：
(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピラジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−[(６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(３−メチル−イソキサゾール−５−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(３−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−メチル−ピラジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−フェニルカルバモイルメチル−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(２−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(２,３−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−エチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ｏ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(２−ピラジン−２−イル−エチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｓ)−１−(３−フェノキシ−プロピル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−{[２−(３−フルオロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−メチル}−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(３,５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[２−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−エチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(２,６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(メチル−フェニル−カルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[３−(４−シアノ−フェノキシ)−プロピル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(２,５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[２−(４−シアノ−ベンジルオキシ)−エチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−[(６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(４−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ｐ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ｍ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−(オキサゾール−２−イルカルバモイルメチル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリダジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−シアノ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(３−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−{２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−([１,２,４]チアジアゾール−５−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−{３−[(ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリミジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリミジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−{２−[(ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；および
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(３−ピリジン−４−イル−プロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(式中、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)。
【請求項２】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１】

【化２】

(式中、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)。
【請求項３】
請求項１または２に記載する化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項３に記載する医薬組成物の製造方法であって、請求項１または２に記載する化合物と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、方法。
【請求項５】
治療に使用するための、請求項１または２に記載する化合物。
【請求項６】
慢性閉塞性肺疾患の処置用医薬の製造における、請求項１または２に記載する化合物の使用。
【請求項７】
温血動物、例えばヒトにおける慢性閉塞性肺疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１または２に記載する化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
請求項１または２に記載する化合物である第一活性成分、および：−
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤、
・ β２アドレナリン受容体アゴニスト、
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
・ キナーゼ機能の阻害剤、
・ プロテアーゼ阻害剤、
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、および
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。

【図１】

【図２】

【公表番号】特表２０１１−５２０８５３（Ｐ２０１１−５２０８５３Ａ）
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０８９９１（Ｐ２０１１−５０８９９１）
【出願日】平成２０年５月１３日（２００８．５．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００１６４７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３８７０７
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ　ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【出願人】（５０７２５９７３０）パルメイゲン・セラピューティクス・（シナジー）・リミテッド (23)
【氏名又は名称原語表記】ＰＵＬＭＡＧＥＮ　ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ　（ＳＹＮＥＲＧＹ）　ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】