モノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターとドーパミンアゴニストを含む医薬組成物
本発明は、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）と、医薬的に許容しうる担体若しくは賦形剤とを含み、任意に１種以上の他の治療成分を含みうる医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の背景〕
１．技術分野
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターとドーパミンアゴニストの組合せ、及びアルツハイマー病のような神経変性状態の治療における前記組合せの使用に関する。
【０００２】
２．背景情報
アルツハイマー病は、主に高齢者に発症するが、一般に遺伝的に予め素因のある若い人々にも発症する、十分に理解されていない神経変性状態である。想定される１つの治療方法は、コリン作動系に作用するドーパミンアゴニストの投与を含む。しかし、この方法は、これら化合物が下痢、唾液分泌及び吐き気といった一連の副作用を含むという欠点に悩まされる。国際特許出願WO 97/30997は、モノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターであるトロパン誘導体を開示している。国際特許出願WO 93/09814から同様の化合物が知られている。しかしながら、これら化合物をドーパミンアゴニストと併用することは示唆されていない。
本発明は、個別投与、逐次投与又は同時投与のためのドーパミンアゴニストとモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターの新規かつ驚くべき有効な組合せを提供する。驚くべきことに、ドーパミン作動性アゴニストを、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターと併用すると、予想外の有益な治療効果を観察することができる。
【０００３】
〔発明の概要〕
従って、本発明は、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）と、医薬的に許容しうる担体若しくは賦形剤とを含み、任意に１種以上の他の治療成分を含みうる医薬組成物に関する。
本発明により、アルツハイマー病のような認知欠陥を伴う神経変性障害、又は加齢のような正常なプロセス若しくは損傷のような異常なプロセスから生じうる認知欠陥を患う対象者の状態の、各活性成分単独の投与から期待されるより優れた改善を期待することができる。さらに、この併用により、投与すべき各活性成分の総用量を少なくすることができるので、副作用を低減し、かつ経時的な各活性成分の効力の低下を減らすことができる。
【０００４】
同時投与、逐次投与又は個別投与のための、少なくとも２つの個別単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）を含む部品のキットをも提供する：
部品の１つ（Ａ）は、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）を含み、任意に医薬的に許容しうる担体を含んでよく；
部品の１つ（Ｂ）は、１種以上のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）を含み、任意に医薬的に許容しうる担体を含んでよい。
モノアミン神経伝達物質再取込みの阻害又はドーパミンアゴニズムに反応性の病気又は障害の予防又は治療用薬物製造のための、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）とを、混合形態で、又は個別に、又は個別かつ逐次的に併用することをも提供する。ここで、逐次投与は、近接した時間で行い、或いは時間を離して行う。
モノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターの阻害に反応性の病気又は障害の予防又は治療の方法をも開示する。この方法は、有効な量の、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、その互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）とを、それが必要な患者に混合形態で、又は個別に、又は個別かつ逐次的に投与することを含む（ここで、前記逐次投与は、近接した時間で行い、或いは時間を離して行う）。
【０００５】
〔発明の詳細な説明〕
原則として、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターは、下記一般式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容しうる付加塩若しくはN-オキシドである。
【化１】
【０００６】
式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は2-ヒドロキシエチルであり；
Ｒ3は、ＣＨ2-Ｘ-Ｒ'（ここで、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ"であり；
Ｒ"は、水素又はアルキルであり；かつ
Ｒ'は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は-ＣＯ-アルキル；
ヘテロアリール（アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで１回以上置換されていてもよい）；
フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
フェニルフェニル；
ピリジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
チエニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は
ベンジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である）；或いは
(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ11、ＣＯＲ11、又はＣＨ2Ｒ12（ここで、
Ｒ11は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル；
フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
フェニルフェニル；
ピリジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
チエニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
又はベンジルである）であり；
ｎは、０又は１であり；かつ
Ｒ12は、Ｏ-フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は
Ｏ-ＣＯ-フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は
ＣＨ=ＮＯＲ'（ここで、Ｒ'は水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール（すべて-ＣＯＯＨで置換されていてもよい）；-ＣＯＯ-アルキル；-ＣＯＯ-シクロアルキル；又はフェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、及びニトロから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である）であり；
Ｒ4は、フェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、ベンジル、ナフチル、又はヘテロアリール（すべてハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である。
【０００７】
一般式Ｉの化合物の特殊態様では、Ｒ3が1,2,4-オキサジアゾール-3-イル（５位でアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルにて置換されていてもよい）；フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；フェニルフェニル；又はベンジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は1,2,4-オキサジアゾール-5-イル（３位でアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルにて置換されていてもよい）；フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；フェニルフェニル；ベンジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；ピリジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又はチエニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である。
【０００８】
一般式(Ｉ)の化合物のさらなる特殊態様では、Ｒ3がＣＨ2-Ｘ-Ｒ'であり、
ここで、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ"（Ｒ"は水素又はアルキである）であり；かつ
Ｒ'はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は-ＣＯ-アルキルである。
一般式(Ｉ)の化合物のなおさらなる特殊態様では、Ｒ3がＣＨ=ＮＯＲ'であり、ここで、Ｒ'は、水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール（すべて-ＣＯＯＨで置換されていてもよい）；-ＣＯＯ-アルキル；-ＣＯＯ-シクロアルキル；又はフェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、及びニトロから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である。
一般式(Ｉ)の化合物のさらなる特殊態様では、Ｒ4がフェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回又は２回置換されている）である。
さらなる特殊態様では、Ｒ4が、塩素で１回又は２回置換されているフェニルである。
【０００９】
さらなる特殊態様では、ドーパミン再取込み阻害活性を有するトロパン誘導体が、式Ｉの(1R,2R,3S)-2,3-二置換トロパン誘導体である。
なおさらなる特殊態様では、ドーパミン再取込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、Ｒ3が-ＣＨ2-Ｘ-Ｒ'（ＸはＯ又はＳであり、かつＲ'はメチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルメチルである）；-ＣＨ=ＮＯＲ'（Ｒ'は水素又はアルキルである）、又は1,2,4-オキサジアゾール-5-イル（３位でアルキルにて置換されていてもよい）である、一般式Ｉの化合物である。
なおさらなる態様では、ドーパミン再取込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、Ｒが水素、メチル、エチル又はプロピルである、一般式Ｉの化合物である。
なおさらなる態様では、ドーパミン再取込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、Ｒ4が3,4-ジクロロフェニルである、一般式Ｉの化合物である。
【００１０】
好ましくは、2,3-二置換トロパン成分を含む当該モノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターは下記式(I1)の化合物、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）である。
【化２】
【００１１】
式中、
Ｒは、水素原子又はＣ1-6アルキル基、好ましくは水素原子、メチル若しくはエチル基を表し；
Ｒ5は、それぞれ独立的にハロゲン原子又はＣＦ3若しくはシアノ基、好ましくはフッ素、塩素若しくは臭素原子を表し；
Ｒ'は、水素原子又はＣ1-6アルキル若しくはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル基、好ましくはメチル、エチル若しくはn-プロピル基を表し；かつ
ｍは、０又は１〜３の整数、好ましくは１又は２である。
【００１２】
本明細書で使用する場合、表現“Ｃl-6アルキル”には、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びt-ブチルである。
本明細書で使用する場合、表現“Ｃ3-6 シクロアルキル”には、環式のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が含まれ、例えばシクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語“ハロゲン”には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、フッ素及び塩素が好ましい。
本明細書で使用する場合、用語“生理学的機能誘導体”は、生理的条件下で式(Ｉ)の化合物から得られる化合物を包含し、例えば、酸化条件下で形成されるN-オキシドが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語“医薬的に許容しうる酸付加塩”として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸と形成される酸付加塩の中から選択される当該塩が挙げられ、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び酢酸から得られる塩が好ましい。クエン酸の塩は特に重要である。
【００１３】
特殊態様では、ドーパミン再取込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、以下の化合物から選択される一般式(Ｉ)の化合物：
(1R,2R,3S)-2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)トロパン；
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1, 2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)トロパン；
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-メチルフェニル)-トロパン；
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)トロパン；
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-フェニル-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)トロパン；
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(2-ナフチル)トロパン；
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン-2-O-メチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-ベンジル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-エトキシカルボニルメチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-メトキシカルボニルメチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-(1-エトキシカルボニル-1,1-ジメチル-メチル)-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-カルボキシメチル-2-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-メチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-ベンジル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(4-メチルフェニル)トロパン-2-O-メチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-(1,1-ジメチルエチル)-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(4-クロロフェニル)トロパン-2-O-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(4-クロロフェニル)トロパン-2-O-メチルアルドキシム塩酸塩;
(1R,2R,3S)-3-(4-クロロフェニル)トロパン-2-O-メトキシカルボニルメチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-(2-プロピニル)-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-(2-メチルプロピル)-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-シクロプロピルメチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-エチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-2-メトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-イソプロポキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-ノルトロパン;
(1R,2R,3S)-2-シクロプロピルメチルオキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-メトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-メトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-メトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-エトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-エトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-シクロプロピルメチルオキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-シクロプロピルメチルオキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エチルチオメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-3-(4-フルオロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヒドロキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-3-(4-クロロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-フラニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-N-アリル-2-(3-(4-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-N-エチル-2-(3-(4-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(3-(4-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-(3-(4-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-N-アリル-2-(3-(3-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-N-アリル-2-(3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-メチルフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-フェニルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(2-ナフチル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(4-クロロフェノキシ-メチル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(4-クロロフェノキシ-メチル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(4-クロロフェノキシ-メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(4-クロロフェノキシ-メチル)-3-(4-メチルフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(4-ベンゾイルオキシ-メチル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(2-ナフチル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-ベンジル-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(4-メチルフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(1-ナフチル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(4-フェニルフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(4-t-ブチル-フェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(4-フルオロ-ベンゾイル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン；
又はその医薬的に許容しうる付加塩である。
【００１４】
最も好ましくは、下記式(IA)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩、特にそのクエン酸塩である。
【化３】
【００１５】
使用しうるドーパミンアゴニストには、当業者に既知のいずれのものも含まれ、かつ将来入手可能になるであろうものが含まれる。例は、アミスルプリド(amisulpride)、アミスルプリド(amisulpride)、ブロモクリプチン、ブスピロン、カベルゴリン(cabergoline)、ドカルパミン(docarpamine)、ドペキサミン(dopexamine)、エチルボドーパ(etilevodopa)、フェノルドパム(fenoldopam)、イボパミン(ibopamine)、リスリド(lisuride)、ノロミロール(nolomirole)、ペルゴリド、ピリペジル(piripedil)、プラミペキソール、キナゴリド(quinagolide)、キネロラン(quinelorane)、ロピニロール(ropinirole)、ロチゴチン、ロキシンドール(roxindole)、シベナデット(sibenadet)、スマニロール(sumanirole)、タリペキソール(talipexole)及びテルグリド(terguride)である。
式(IA)の化合物と、プラミペキソール(2)、その二塩酸塩(3)及びその二臭化水素酸塩(4)、ロピニロール(5)、ロチゴチン(6)、ロキシンドール(7)、シベナデット(8)及びタリペキソール(9)との組合せが好ましい。
式(IA)の化合物と、下記式の(S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-6-(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール(1)であるプラミペキソール：
【化４】
その二塩酸塩又はその二塩酸塩一水和物との組合せが最も好ましい。
【００１６】
特に、(1)と(2)、(1)と(3)、(1)と(4)、(1)と(5)、(1)と(6)、(1)と(7)、(1)と(8)及び(1)と(9)の化合物の組合せから成る群より選択される組合せが好ましい。
本発明の医薬組成物は、経口、静脈内、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、吸入、局所、パッチ又は座剤投与に適する。
本発明の医薬組成物は、好ましくは経口、腸管外、鼻腔内、舌下又は直腸投与のため、又は吸入若しくは吹き入れによる投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の腸管外溶液若しくは懸濁液、計量エアゾール若しくは液体スプレー、点滴薬、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置又は座剤のような単位剤形である。錠剤のような固形組成物の調製では、主要な活性成分を、医薬用担体、例えば、通常の錠剤成分、例えばコーンスターチ、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム又はゴム又は界面活性剤、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、並びに他の医薬用希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の均質混合物を含有する固形のプレ製剤組成物を形成する。前記プレ製剤組成物を均質と称する場合、該組成物を錠剤、丸剤又はカプセル剤のような等しい効力の単位剤形に容易に再分割できるように、該組成物全体に一様に活性成分が分散されていることを意味する。
次に、この固形のプレ製剤組成物を、0.01〜10,000mg、特に0.05〜約500mg、最も好ましくは0.75〜250mgの本発明の各活性成分を含有する上述したタイプの単位剤形に再分割する。典型的な単位剤形は、1〜100mg、例えば、1、2、5、10、25、50又は100mgの各活性成分を含有する。
最も好ましくは、0.025〜1.5mg、特に0.044、0.088、0.18、0.35、0.7、又は1.1mgのプラミペキソールを、0.05〜1.5mg、特に0.06、0.125、0.25、0.5、又は1.0mgの式(IA)の化合物と一緒に投与する。
この新規組成物の錠剤又は丸剤をコーティングし、或いは他のやり方でコンパウンドして、持続性作用という利点を与える剤形とすることができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内剤成分と外剤成分を含み、外剤成分が内剤成分を覆うエンベロープの形態でよい。胃内での崩壊に耐える働きをする腸溶性層で二成分を分けて、内成分を無傷のまま十二指腸に通し、又は放出を遅延させることができる。このような腸溶性層又はコーティングのために種々の材料が使用可能であり、該材料として、多くのポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が挙げられる。経口投与に適した固体形態として錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、及びロゼンジ剤を使用することができる。
本発明の新規組成物を経口投与又は注入投与用に組み込みうる液体形態として、水溶液、適宜風味付けしたシロップ、水性若しくは油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油若しくはピーナツ油のような食用油で風味付けしたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に好適な分散剤又は懸濁剤として、合成ゴム及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
座剤の調製では、まず、低融点物質、例えば混和材の脂肪酸グリセリド又はココアバターを融かし、撹拌によってのように、その中に活性成分を均質に分散させる。次に、この溶融均質混合物を便利な大きさの型に注ぎ、冷ますことによって凝固させる。
膣投与に好適な製剤は、活性成分に加えて当技術で適切であることが分かっている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして提供されうる。
気道への投与は、エアゾール製剤を用いて達成することもできる。このエアゾール製剤では、活性成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)又はフルオロハイドロカーボン(HFC)、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFC-134(a))、若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切なガス等の適宜の噴霧剤と共に加圧充填して提供される。エアゾールは、好都合には、レシチン等の界面活性剤及び／又はエタノール等の共溶媒をも含有しうる。計量バルブを備えて、薬物の用量を制御することができる。 或いは、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン(PVP)）等の適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形態で活性成分を提供しうる。好都合なことに、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位剤形、例えばゼラチンのカプセル剤若しくはカートリッジ、又は吸入器を用いて粉末を投与しうるブリスターパックで提供される。
鼻腔内製剤といった気道への投与を意図した製剤では、本化合物は、通常、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有する。当技術で公知の手段、例えば微粉化によって、このような粒径を得ることができる。
【００１７】
本発明のキット部品の好ましい態様では、例えばEP 0 428 038 Case 3/0327によって開示されているような経皮パッチによってプラミペキソールを投与し、かつ式(IA)の化合物を経口投与する。
パーキンソン病又はうつ病の治療では、好適な薬用量レベルは、各活性成分１日当たり約0.01〜1.0mg/kg(体重)、好ましくは１日当たり約0.02〜0.5mg/kg(体重)、特に１日当たり約0.05〜0.2mg/kg(体重)である。本化合物を１日１〜４回方式で投与しうる。しかし、場合によっては、前記限界以外の薬用量を使用しうる。
最も好ましくは、本発明の組成物は、以下の１種以上の神経変性状態の治療又は予防に使用する：
パーキンソン病、偽痴呆、アルツハイマータイプの痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、初老期痴呆、老年痴呆、レビー小体型痴呆、ダウン症候群、前頭側頭痴呆、HIV関連痴呆、ピック病、多発梗塞性痴呆、記憶欠陥、注意欠陥、認知機能障害、記憶機能障害、穏やかな認知障害、年齢関連記憶障害、加齢に伴う認知低下、年齢関連認知低下、ALS及び多系統萎縮症。
【００１８】
好ましくは、(1)の(2)に対する質量比は、50：１〜１：300、特に１：１〜１：200、最も好ましくは１：２〜１：50の範囲である。
以下の実施例は、本発明のいくつかの製剤を説明するために役立つ。実施例は、本発明を実施例の内容に限定することなく、例として述べる可能な手順としてのみを意図するものである。
【００１９】
実施例１
医薬的に許容しうる担体中、プラミペキソールをそのラセミ形態又は鏡像異性形態のどちらかで式(IA)の化合物と混ぜ合わせることによって医薬組成物を調製する。この組成物は、１日当たりに送達するプラミペキソール及び式(IA)のそれぞれの量が患者の体重１kg毎に約0.05mg〜約1.5mgのプラミペキソール及び約0.1mg〜約２mgの式(IA)の化合物（例えば、体重60kgの人では、６mg〜120mgの式(IA)の化合物）を含む。この組成物は、パーキンソン症、アルツハイマー病又はうつ病の治療のため患者に投与される。
【００２０】
実施例２
１日当たり約0.05mg〜約1.5mgのプラミペキソールを送達できるように、医薬的に許容しうる担体中でプラミペキソールをそのラセミ形態又は鏡像異性形態のどちらかで混ぜ合わせることによって第１の医薬組成物を調製する。
１日当たり患者の体重１kg毎に約0.05mg〜約２mgの式(IA)の化合物を送達できるように、医薬的に許容しうる担体中で式(IA)の化合物を混ぜ合わせることによって第２の医薬組成物を調製する。パーキンソン症、アルツハイマー病又はうつ病の患者に、１日の薬用量が約0.1〜約10mgになるように、１日１回、２回、３回、４回又は６回、第１の医薬組成物を投与する。同じ患者に、１日の薬用量が患者の体重１kg当たり約0.1〜約２mgの式(IA)の化合物になるように、第１の組成物の投与と同時、又は第１の組成物の投与の24時間以内の任意の時間に、１日１回、２回、３回、４回又は６回、第２の組成物を投与する。
或いは、第２の組成物をまず投与した後、上述したように第２の組成物の投与と同時、又は投与の24時間以内に第１の組成物を投与することができる。
【００２１】
実施例３：(IA)の組成物/プラミペキソール
フィルムコーティング錠 0.25mg/0.18mg
コア：
コーティング：
* 最終生成物には現れない
【００２２】
実施例４：(IA)の組成物/プラミペキソール
カプセル剤 0.15mg/0.6mg
顆粒：
* 最終生成物には現れない
カプセル剤
【００２３】
実施例５：(IA)の組成物/プラミペキソール
二層錠剤 0.25mg/４mg
二層錠剤：
* 最終生成物には現れない
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の背景〕
１．技術分野
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターとドーパミンアゴニストの組合せ、及びアルツハイマー病のような神経変性状態の治療における前記組合せの使用に関する。
【０００２】
２．背景情報
アルツハイマー病は、主に高齢者に発症するが、一般に遺伝的に予め素因のある若い人々にも発症する、十分に理解されていない神経変性状態である。想定される１つの治療方法は、コリン作動系に作用するドーパミンアゴニストの投与を含む。しかし、この方法は、これら化合物が下痢、唾液分泌及び吐き気といった一連の副作用を含むという欠点に悩まされる。国際特許出願WO 97/30997は、モノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターであるトロパン誘導体を開示している。国際特許出願WO 93/09814から同様の化合物が知られている。しかしながら、これら化合物をドーパミンアゴニストと併用することは示唆されていない。
本発明は、個別投与、逐次投与又は同時投与のためのドーパミンアゴニストとモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターの新規かつ驚くべき有効な組合せを提供する。驚くべきことに、ドーパミン作動性アゴニストを、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターと併用すると、予想外の有益な治療効果を観察することができる。
【０００３】
〔発明の概要〕
従って、本発明は、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）と、医薬的に許容しうる担体若しくは賦形剤とを含み、任意に１種以上の他の治療成分を含みうる医薬組成物に関する。
本発明により、アルツハイマー病のような認知欠陥を伴う神経変性障害、又は加齢のような正常なプロセス若しくは損傷のような異常なプロセスから生じうる認知欠陥を患う対象者の状態の、各活性成分単独の投与から期待されるより優れた改善を期待することができる。さらに、この併用により、投与すべき各活性成分の総用量を少なくすることができるので、副作用を低減し、かつ経時的な各活性成分の効力の低下を減らすことができる。
【０００４】
同時投与、逐次投与又は個別投与のための、少なくとも２つの個別単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）を含む部品のキットをも提供する：
部品の１つ（Ａ）は、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）を含み、任意に医薬的に許容しうる担体を含んでよく；
部品の１つ（Ｂ）は、１種以上のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）を含み、任意に医薬的に許容しうる担体を含んでよい。
モノアミン神経伝達物質再取込みの阻害又はドーパミンアゴニズムに反応性の病気又は障害の予防又は治療用薬物製造のための、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）とを、混合形態で、又は個別に、又は個別かつ逐次的に併用することをも提供する。ここで、逐次投与は、近接した時間で行い、或いは時間を離して行う。
モノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターの阻害に反応性の病気又は障害の予防又は治療の方法をも開示する。この方法は、有効な量の、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、その互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）とを、それが必要な患者に混合形態で、又は個別に、又は個別かつ逐次的に投与することを含む（ここで、前記逐次投与は、近接した時間で行い、或いは時間を離して行う）。
【０００５】
〔発明の詳細な説明〕
原則として、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターは、下記一般式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容しうる付加塩若しくはN-オキシドである。
【化１】
【０００６】
式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は2-ヒドロキシエチルであり；
Ｒ3は、ＣＨ2-Ｘ-Ｒ'（ここで、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ"であり；
Ｒ"は、水素又はアルキルであり；かつ
Ｒ'は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は-ＣＯ-アルキル；
ヘテロアリール（アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで１回以上置換されていてもよい）；
フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
フェニルフェニル；
ピリジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
チエニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は
ベンジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である）；或いは
(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ11、ＣＯＲ11、又はＣＨ2Ｒ12（ここで、
Ｒ11は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル；
フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
フェニルフェニル；
ピリジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
チエニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
又はベンジルである）であり；
ｎは、０又は１であり；かつ
Ｒ12は、Ｏ-フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は
Ｏ-ＣＯ-フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は
ＣＨ=ＮＯＲ'（ここで、Ｒ'は水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール（すべて-ＣＯＯＨで置換されていてもよい）；-ＣＯＯ-アルキル；-ＣＯＯ-シクロアルキル；又はフェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、及びニトロから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である）であり；
Ｒ4は、フェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、ベンジル、ナフチル、又はヘテロアリール（すべてハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である。
【０００７】
一般式Ｉの化合物の特殊態様では、Ｒ3が1,2,4-オキサジアゾール-3-イル（５位でアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルにて置換されていてもよい）；フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；フェニルフェニル；又はベンジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は1,2,4-オキサジアゾール-5-イル（３位でアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルにて置換されていてもよい）；フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；フェニルフェニル；ベンジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；ピリジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又はチエニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である。
【０００８】
一般式(Ｉ)の化合物のさらなる特殊態様では、Ｒ3がＣＨ2-Ｘ-Ｒ'であり、
ここで、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ"（Ｒ"は水素又はアルキである）であり；かつ
Ｒ'はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は-ＣＯ-アルキルである。
一般式(Ｉ)の化合物のなおさらなる特殊態様では、Ｒ3がＣＨ=ＮＯＲ'であり、ここで、Ｒ'は、水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール（すべて-ＣＯＯＨで置換されていてもよい）；-ＣＯＯ-アルキル；-ＣＯＯ-シクロアルキル；又はフェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、及びニトロから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である。
一般式(Ｉ)の化合物のさらなる特殊態様では、Ｒ4がフェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回又は２回置換されている）である。
さらなる特殊態様では、Ｒ4が、塩素で１回又は２回置換されているフェニルである。
【０００９】
さらなる特殊態様では、ドーパミン再取込み阻害活性を有するトロパン誘導体が、式Ｉの(1R,2R,3S)-2,3-二置換トロパン誘導体である。
なおさらなる特殊態様では、ドーパミン再取込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、Ｒ3が-ＣＨ2-Ｘ-Ｒ'（ＸはＯ又はＳであり、かつＲ'はメチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルメチルである）；-ＣＨ=ＮＯＲ'（Ｒ'は水素又はアルキルである）、又は1,2,4-オキサジアゾール-5-イル（３位でアルキルにて置換されていてもよい）である、一般式Ｉの化合物である。
なおさらなる態様では、ドーパミン再取込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、Ｒが水素、メチル、エチル又はプロピルである、一般式Ｉの化合物である。
なおさらなる態様では、ドーパミン再取込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、Ｒ4が3,4-ジクロロフェニルである、一般式Ｉの化合物である。
【００１０】
好ましくは、2,3-二置換トロパン成分を含む当該モノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターは下記式(I1)の化合物、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）である。
【化２】
【００１１】
式中、
Ｒは、水素原子又はＣ1-6アルキル基、好ましくは水素原子、メチル若しくはエチル基を表し；
Ｒ5は、それぞれ独立的にハロゲン原子又はＣＦ3若しくはシアノ基、好ましくはフッ素、塩素若しくは臭素原子を表し；
Ｒ'は、水素原子又はＣ1-6アルキル若しくはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル基、好ましくはメチル、エチル若しくはn-プロピル基を表し；かつ
ｍは、０又は１〜３の整数、好ましくは１又は２である。
【００１２】
本明細書で使用する場合、表現“Ｃl-6アルキル”には、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びt-ブチルである。
本明細書で使用する場合、表現“Ｃ3-6 シクロアルキル”には、環式のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が含まれ、例えばシクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語“ハロゲン”には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、フッ素及び塩素が好ましい。
本明細書で使用する場合、用語“生理学的機能誘導体”は、生理的条件下で式(Ｉ)の化合物から得られる化合物を包含し、例えば、酸化条件下で形成されるN-オキシドが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語“医薬的に許容しうる酸付加塩”として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸と形成される酸付加塩の中から選択される当該塩が挙げられ、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び酢酸から得られる塩が好ましい。クエン酸の塩は特に重要である。
【００１３】
特殊態様では、ドーパミン再取込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、以下の化合物から選択される一般式(Ｉ)の化合物：
(1R,2R,3S)-2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)トロパン；
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1, 2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)トロパン；
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-メチルフェニル)-トロパン；
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)トロパン；
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-フェニル-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)トロパン；
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(2-ナフチル)トロパン；
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン-2-O-メチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-ベンジル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-エトキシカルボニルメチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-メトキシカルボニルメチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-(1-エトキシカルボニル-1,1-ジメチル-メチル)-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-カルボキシメチル-2-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-メチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-ベンジル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(4-メチルフェニル)トロパン-2-O-メチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-(1,1-ジメチルエチル)-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(4-クロロフェニル)トロパン-2-O-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(4-クロロフェニル)トロパン-2-O-メチルアルドキシム塩酸塩;
(1R,2R,3S)-3-(4-クロロフェニル)トロパン-2-O-メトキシカルボニルメチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-(2-プロピニル)-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-(2-メチルプロピル)-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-シクロプロピルメチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2-O-エチル-アルドキシム;
(1R,2R,3S)-2-メトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-イソプロポキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-ノルトロパン;
(1R,2R,3S)-2-シクロプロピルメチルオキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-メトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-メトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-メトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-エトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-エトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-シクロプロピルメチルオキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-シクロプロピルメチルオキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エチルチオメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-3-(4-フルオロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヒドロキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-3-(4-クロロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-フラニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-N-アリル-2-(3-(4-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-N-エチル-2-(3-(4-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(3-(4-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-(3-(4-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-N-アリル-2-(3-(3-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-N-アリル-2-(3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-メチルフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-フェニルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-(2-ナフチル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(4-クロロフェノキシ-メチル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(4-クロロフェノキシ-メチル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(4-クロロフェノキシ-メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(4-クロロフェノキシ-メチル)-3-(4-メチルフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(4-ベンゾイルオキシ-メチル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(2-ナフチル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-ベンジル-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(4-メチルフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(1-ナフチル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(4-フェニルフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-カルボメトキシ-3-(4-t-ブチル-フェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-(4-フルオロ-ベンゾイル)-3-(4-フルオロフェニル)-トロパン；
又はその医薬的に許容しうる付加塩である。
【００１４】
最も好ましくは、下記式(IA)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩、特にそのクエン酸塩である。
【化３】
【００１５】
使用しうるドーパミンアゴニストには、当業者に既知のいずれのものも含まれ、かつ将来入手可能になるであろうものが含まれる。例は、アミスルプリド(amisulpride)、アミスルプリド(amisulpride)、ブロモクリプチン、ブスピロン、カベルゴリン(cabergoline)、ドカルパミン(docarpamine)、ドペキサミン(dopexamine)、エチルボドーパ(etilevodopa)、フェノルドパム(fenoldopam)、イボパミン(ibopamine)、リスリド(lisuride)、ノロミロール(nolomirole)、ペルゴリド、ピリペジル(piripedil)、プラミペキソール、キナゴリド(quinagolide)、キネロラン(quinelorane)、ロピニロール(ropinirole)、ロチゴチン、ロキシンドール(roxindole)、シベナデット(sibenadet)、スマニロール(sumanirole)、タリペキソール(talipexole)及びテルグリド(terguride)である。
式(IA)の化合物と、プラミペキソール(2)、その二塩酸塩(3)及びその二臭化水素酸塩(4)、ロピニロール(5)、ロチゴチン(6)、ロキシンドール(7)、シベナデット(8)及びタリペキソール(9)との組合せが好ましい。
式(IA)の化合物と、下記式の(S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-6-(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール(1)であるプラミペキソール：
【化４】
その二塩酸塩又はその二塩酸塩一水和物との組合せが最も好ましい。
【００１６】
特に、(1)と(2)、(1)と(3)、(1)と(4)、(1)と(5)、(1)と(6)、(1)と(7)、(1)と(8)及び(1)と(9)の化合物の組合せから成る群より選択される組合せが好ましい。
本発明の医薬組成物は、経口、静脈内、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、吸入、局所、パッチ又は座剤投与に適する。
本発明の医薬組成物は、好ましくは経口、腸管外、鼻腔内、舌下又は直腸投与のため、又は吸入若しくは吹き入れによる投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の腸管外溶液若しくは懸濁液、計量エアゾール若しくは液体スプレー、点滴薬、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置又は座剤のような単位剤形である。錠剤のような固形組成物の調製では、主要な活性成分を、医薬用担体、例えば、通常の錠剤成分、例えばコーンスターチ、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム又はゴム又は界面活性剤、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、並びに他の医薬用希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の均質混合物を含有する固形のプレ製剤組成物を形成する。前記プレ製剤組成物を均質と称する場合、該組成物を錠剤、丸剤又はカプセル剤のような等しい効力の単位剤形に容易に再分割できるように、該組成物全体に一様に活性成分が分散されていることを意味する。
次に、この固形のプレ製剤組成物を、0.01〜10,000mg、特に0.05〜約500mg、最も好ましくは0.75〜250mgの本発明の各活性成分を含有する上述したタイプの単位剤形に再分割する。典型的な単位剤形は、1〜100mg、例えば、1、2、5、10、25、50又は100mgの各活性成分を含有する。
最も好ましくは、0.025〜1.5mg、特に0.044、0.088、0.18、0.35、0.7、又は1.1mgのプラミペキソールを、0.05〜1.5mg、特に0.06、0.125、0.25、0.5、又は1.0mgの式(IA)の化合物と一緒に投与する。
この新規組成物の錠剤又は丸剤をコーティングし、或いは他のやり方でコンパウンドして、持続性作用という利点を与える剤形とすることができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内剤成分と外剤成分を含み、外剤成分が内剤成分を覆うエンベロープの形態でよい。胃内での崩壊に耐える働きをする腸溶性層で二成分を分けて、内成分を無傷のまま十二指腸に通し、又は放出を遅延させることができる。このような腸溶性層又はコーティングのために種々の材料が使用可能であり、該材料として、多くのポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が挙げられる。経口投与に適した固体形態として錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、及びロゼンジ剤を使用することができる。
本発明の新規組成物を経口投与又は注入投与用に組み込みうる液体形態として、水溶液、適宜風味付けしたシロップ、水性若しくは油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油若しくはピーナツ油のような食用油で風味付けしたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に好適な分散剤又は懸濁剤として、合成ゴム及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
座剤の調製では、まず、低融点物質、例えば混和材の脂肪酸グリセリド又はココアバターを融かし、撹拌によってのように、その中に活性成分を均質に分散させる。次に、この溶融均質混合物を便利な大きさの型に注ぎ、冷ますことによって凝固させる。
膣投与に好適な製剤は、活性成分に加えて当技術で適切であることが分かっている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして提供されうる。
気道への投与は、エアゾール製剤を用いて達成することもできる。このエアゾール製剤では、活性成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)又はフルオロハイドロカーボン(HFC)、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFC-134(a))、若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切なガス等の適宜の噴霧剤と共に加圧充填して提供される。エアゾールは、好都合には、レシチン等の界面活性剤及び／又はエタノール等の共溶媒をも含有しうる。計量バルブを備えて、薬物の用量を制御することができる。 或いは、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン(PVP)）等の適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形態で活性成分を提供しうる。好都合なことに、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位剤形、例えばゼラチンのカプセル剤若しくはカートリッジ、又は吸入器を用いて粉末を投与しうるブリスターパックで提供される。
鼻腔内製剤といった気道への投与を意図した製剤では、本化合物は、通常、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有する。当技術で公知の手段、例えば微粉化によって、このような粒径を得ることができる。
【００１７】
本発明のキット部品の好ましい態様では、例えばEP 0 428 038 Case 3/0327によって開示されているような経皮パッチによってプラミペキソールを投与し、かつ式(IA)の化合物を経口投与する。
パーキンソン病又はうつ病の治療では、好適な薬用量レベルは、各活性成分１日当たり約0.01〜1.0mg/kg(体重)、好ましくは１日当たり約0.02〜0.5mg/kg(体重)、特に１日当たり約0.05〜0.2mg/kg(体重)である。本化合物を１日１〜４回方式で投与しうる。しかし、場合によっては、前記限界以外の薬用量を使用しうる。
最も好ましくは、本発明の組成物は、以下の１種以上の神経変性状態の治療又は予防に使用する：
パーキンソン病、偽痴呆、アルツハイマータイプの痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、初老期痴呆、老年痴呆、レビー小体型痴呆、ダウン症候群、前頭側頭痴呆、HIV関連痴呆、ピック病、多発梗塞性痴呆、記憶欠陥、注意欠陥、認知機能障害、記憶機能障害、穏やかな認知障害、年齢関連記憶障害、加齢に伴う認知低下、年齢関連認知低下、ALS及び多系統萎縮症。
【００１８】
好ましくは、(1)の(2)に対する質量比は、50：１〜１：300、特に１：１〜１：200、最も好ましくは１：２〜１：50の範囲である。
以下の実施例は、本発明のいくつかの製剤を説明するために役立つ。実施例は、本発明を実施例の内容に限定することなく、例として述べる可能な手順としてのみを意図するものである。
【００１９】
実施例１
医薬的に許容しうる担体中、プラミペキソールをそのラセミ形態又は鏡像異性形態のどちらかで式(IA)の化合物と混ぜ合わせることによって医薬組成物を調製する。この組成物は、１日当たりに送達するプラミペキソール及び式(IA)のそれぞれの量が患者の体重１kg毎に約0.05mg〜約1.5mgのプラミペキソール及び約0.1mg〜約２mgの式(IA)の化合物（例えば、体重60kgの人では、６mg〜120mgの式(IA)の化合物）を含む。この組成物は、パーキンソン症、アルツハイマー病又はうつ病の治療のため患者に投与される。
【００２０】
実施例２
１日当たり約0.05mg〜約1.5mgのプラミペキソールを送達できるように、医薬的に許容しうる担体中でプラミペキソールをそのラセミ形態又は鏡像異性形態のどちらかで混ぜ合わせることによって第１の医薬組成物を調製する。
１日当たり患者の体重１kg毎に約0.05mg〜約２mgの式(IA)の化合物を送達できるように、医薬的に許容しうる担体中で式(IA)の化合物を混ぜ合わせることによって第２の医薬組成物を調製する。パーキンソン症、アルツハイマー病又はうつ病の患者に、１日の薬用量が約0.1〜約10mgになるように、１日１回、２回、３回、４回又は６回、第１の医薬組成物を投与する。同じ患者に、１日の薬用量が患者の体重１kg当たり約0.1〜約２mgの式(IA)の化合物になるように、第１の組成物の投与と同時、又は第１の組成物の投与の24時間以内の任意の時間に、１日１回、２回、３回、４回又は６回、第２の組成物を投与する。
或いは、第２の組成物をまず投与した後、上述したように第２の組成物の投与と同時、又は投与の24時間以内に第１の組成物を投与することができる。
【００２１】
実施例３：(IA)の組成物/プラミペキソール
フィルムコーティング錠 0.25mg/0.18mg
コア：
コーティング：
* 最終生成物には現れない
【００２２】
実施例４：(IA)の組成物/プラミペキソール
カプセル剤 0.15mg/0.6mg
顆粒：
* 最終生成物には現れない
カプセル剤
【００２３】
実施例５：(IA)の組成物/プラミペキソール
二層錠剤 0.25mg/４mg
二層錠剤：
* 最終生成物には現れない
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）と、医薬的に許容しうる担体若しくは賦形剤とを含み、任意に１種以上の他の治療成分を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項２】
前記2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターが、下記式の化合物、又はその医薬的に許容しうる付加塩若しくはN-オキシドである、請求項１記載の医薬組成物。
【化１】
（式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は2-ヒドロキシエチルであり；
Ｒ3は、ＣＨ2-Ｘ-Ｒ'（ここで、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ"であり；
Ｒ"は、水素又はアルキルであり；かつ
Ｒ'は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は-ＣＯ-アルキル；
ヘテロアリール（アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで１回以上置換されていてもよい）；
フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
フェニルフェニル；
ピリジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
チエニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は
ベンジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である）；或いは
(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ11、ＣＯＲ11、又はＣＨ2Ｒ12（ここで、
Ｒ11は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル；
フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
フェニルフェニル；
ピリジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
チエニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
又はベンジルである）であり；
ｎは、０又は１であり；かつ
Ｒ12は、Ｏ-フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は
Ｏ-ＣＯ-フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は
ＣＨ=ＮＯＲ'（ここで、Ｒ'は水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール（すべて-ＣＯＯＨで置換されていてもよい）；-ＣＯＯ-アルキル；-ＣＯＯ-シクロアルキル；又はフェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、及びニトロから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である）であり；
Ｒ4は、3,4-メチレンジオキシフェニル、又は
フェニル、ベンジル、ナフチル若しくはヘテロアリール（すべてハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である。）
【請求項３】
前記2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターが、下記式(I1)の化合物、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【化２】
（式中、
Ｒは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を表し；
Ｒ5は、ハロゲン原子又はＣＦ3若しくはシアノ基を表し；
Ｒ'は、水素原子又はＣ1-6アルキル若しくはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル基を表し；かつ
ｍは、０又は１〜３の整数である。）
【請求項４】
基本的に、下記式(IA)の化合物：
【化３】
又はその医薬的に許容しうる塩（１）と、アミスルプリド、アミスルプリド、ブロモクリプチン、ブスピロン、カベルゴリン、ドカルパミン、ドペキサミン、エチルボドーパ、フェノルドパム、イボパミン、ノロミロール、ペルゴリド、プラミペキソール、キナゴリド、キネロラン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、シベナデット、タリペキソール及びテルグリドから成る群より選択される少なくとも１種のドーパミンアゴニスト（２）と、医薬的に許容しうる担体又は賦形剤とから成る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口投与、静脈内投与、血管内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与又は局所投与又はパッチ若しくは座剤による投与に適切な、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記成分（１）の成分（２）に対する質量比が、５０：１〜１：３００の範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
単回投与用量が、活性成分（１）と（２）を合わせて１〜１０，０００ｍｇ含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記医薬的に許容しうる担体又は賦形剤が、コーンスターチ、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウムから成る群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
モノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターの阻害に反応性の病気又は障害の予防又は治療の方法であって、有効な量の、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、その互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）とを、それが必要な患者に、混合形態で、又は個別に、又は個別かつ逐次的に投与することを含む（該逐次投与は、近接した時間で行い、或いは時間を離して行う）、前記方法。
【請求項１０】
前記病気又は障害が、パーキンソン症、うつ病、肥満症、ナルコレプシー、薬物中毒若しくは薬物乱用（コカイン乱用を含む）、注意欠陥多動障害、ジル・ド・ラ・ツレット病、以下に示すいずれかの痴呆：偽痴呆、アルツハイマータイプの痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、初老期痴呆、老年痴呆、レビー小体型痴呆、ダウン症候群、前頭側頭痴呆、HIV関連痴呆、ピック病、多発梗塞性痴呆、記憶欠陥、注意欠陥、認知機能障害、記憶機能障害、穏やかな認知障害、年齢関連記憶障害、加齢に伴う認知低下、年齢関連認知低下、及び多系統萎縮症から成る群より選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記病気又は障害が、アルツハイマータイプの痴呆である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
モノアミン神経伝達物質再取込みの阻害及び／又はドーパミンアゴニズムに反応性の病気又は障害の予防又は治療用薬物製造のための、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）との、混合形態で、又は個別な、又は個別かつ逐次的な使用（該逐次使用は、近接した時間で、或いは時間を離して）。
【請求項１３】
偽痴呆、アルツハイマータイプの痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、初老期痴呆、老年痴呆、レビー小体型痴呆、ダウン症候群、前頭側頭痴呆、HIV関連痴呆、ピック病、多発梗塞性痴呆、記憶欠陥、注意欠陥、認知機能障害、記憶機能障害、穏やかな認知障害、年齢関連記憶障害、加齢に伴う認知低下、年齢関連認知低下及び多系統萎縮症から成る群より選択される病気又は障害の予防又は治療用薬物製造ための、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
少なくとも以下の２つの個別単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）は、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）を含み、任意に医薬的に許容しうる担体を含んでよく；
（Ｂ）は、１種以上のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）を含み、任意に医薬的に許容しうる担体を含んでよい；
を含んでなる医薬キット。
【請求項１】
2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）と、医薬的に許容しうる担体若しくは賦形剤とを含み、任意に１種以上の他の治療成分を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項２】
前記2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターが、下記式の化合物、又はその医薬的に許容しうる付加塩若しくはN-オキシドである、請求項１記載の医薬組成物。
【化１】
（式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は2-ヒドロキシエチルであり；
Ｒ3は、ＣＨ2-Ｘ-Ｒ'（ここで、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ"であり；
Ｒ"は、水素又はアルキルであり；かつ
Ｒ'は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は-ＣＯ-アルキル；
ヘテロアリール（アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで１回以上置換されていてもよい）；
フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
フェニルフェニル；
ピリジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
チエニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は
ベンジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である）；或いは
(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ11、ＣＯＲ11、又はＣＨ2Ｒ12（ここで、
Ｒ11は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル；
フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
フェニルフェニル；
ピリジル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
チエニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；
又はベンジルである）であり；
ｎは、０又は１であり；かつ
Ｒ12は、Ｏ-フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は
Ｏ-ＣＯ-フェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）；又は
ＣＨ=ＮＯＲ'（ここで、Ｒ'は水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール（すべて-ＣＯＯＨで置換されていてもよい）；-ＣＯＯ-アルキル；-ＣＯＯ-シクロアルキル；又はフェニル（ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、及びニトロから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である）であり；
Ｒ4は、3,4-メチレンジオキシフェニル、又は
フェニル、ベンジル、ナフチル若しくはヘテロアリール（すべてハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールから成る群より選択される置換基で１回以上置換されていてもよい）である。）
【請求項３】
前記2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターが、下記式(I1)の化合物、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【化２】
（式中、
Ｒは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を表し；
Ｒ5は、ハロゲン原子又はＣＦ3若しくはシアノ基を表し；
Ｒ'は、水素原子又はＣ1-6アルキル若しくはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル基を表し；かつ
ｍは、０又は１〜３の整数である。）
【請求項４】
基本的に、下記式(IA)の化合物：
【化３】
又はその医薬的に許容しうる塩（１）と、アミスルプリド、アミスルプリド、ブロモクリプチン、ブスピロン、カベルゴリン、ドカルパミン、ドペキサミン、エチルボドーパ、フェノルドパム、イボパミン、ノロミロール、ペルゴリド、プラミペキソール、キナゴリド、キネロラン、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、シベナデット、タリペキソール及びテルグリドから成る群より選択される少なくとも１種のドーパミンアゴニスト（２）と、医薬的に許容しうる担体又は賦形剤とから成る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口投与、静脈内投与、血管内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与又は局所投与又はパッチ若しくは座剤による投与に適切な、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記成分（１）の成分（２）に対する質量比が、５０：１〜１：３００の範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
単回投与用量が、活性成分（１）と（２）を合わせて１〜１０，０００ｍｇ含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記医薬的に許容しうる担体又は賦形剤が、コーンスターチ、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウムから成る群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
モノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターの阻害に反応性の病気又は障害の予防又は治療の方法であって、有効な量の、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、その互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）とを、それが必要な患者に、混合形態で、又は個別に、又は個別かつ逐次的に投与することを含む（該逐次投与は、近接した時間で行い、或いは時間を離して行う）、前記方法。
【請求項１０】
前記病気又は障害が、パーキンソン症、うつ病、肥満症、ナルコレプシー、薬物中毒若しくは薬物乱用（コカイン乱用を含む）、注意欠陥多動障害、ジル・ド・ラ・ツレット病、以下に示すいずれかの痴呆：偽痴呆、アルツハイマータイプの痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、初老期痴呆、老年痴呆、レビー小体型痴呆、ダウン症候群、前頭側頭痴呆、HIV関連痴呆、ピック病、多発梗塞性痴呆、記憶欠陥、注意欠陥、認知機能障害、記憶機能障害、穏やかな認知障害、年齢関連記憶障害、加齢に伴う認知低下、年齢関連認知低下、及び多系統萎縮症から成る群より選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記病気又は障害が、アルツハイマータイプの痴呆である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
モノアミン神経伝達物質再取込みの阻害及び／又はドーパミンアゴニズムに反応性の病気又は障害の予防又は治療用薬物製造のための、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）と、少なくとも１種のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）との、混合形態で、又は個別な、又は個別かつ逐次的な使用（該逐次使用は、近接した時間で、或いは時間を離して）。
【請求項１３】
偽痴呆、アルツハイマータイプの痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、初老期痴呆、老年痴呆、レビー小体型痴呆、ダウン症候群、前頭側頭痴呆、HIV関連痴呆、ピック病、多発梗塞性痴呆、記憶欠陥、注意欠陥、認知機能障害、記憶機能障害、穏やかな認知障害、年齢関連記憶障害、加齢に伴う認知低下、年齢関連認知低下及び多系統萎縮症から成る群より選択される病気又は障害の予防又は治療用薬物製造ための、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
少なくとも以下の２つの個別単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）は、2,3-二置換トロパン成分を含むモノアミン神経伝達物質再取込みインヒビター、又はその互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（１）を含み、任意に医薬的に許容しうる担体を含んでよく；
（Ｂ）は、１種以上のドーパミンアゴニスト又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能誘導体（２）を含み、任意に医薬的に許容しうる担体を含んでよい；
を含んでなる医薬キット。
【公表番号】特表２００７−５１８７５４（Ｐ２００７−５１８７５４Ａ）
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４９９６２（Ｐ２００６−５４９９６２）
【出願日】平成１７年１月１１日（２００５．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０００１６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７０４２８
【国際公開日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月１１日（２００５．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０００１６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７０４２８
【国際公開日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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