レニン阻害剤の製造方法
【課題】薬学的活性化合物、とりわけレニン阻害剤の合成に有用な新規製造方法、新規工程段階および新規中間体の提供。
【解決手段】式IIIのピロリジン環を、ヒドロキシル基をハロゲン置換、又は有機スルホン酸のスルホネートとした後、保護されたアミノ基との反応によって製造することを含む、式III
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は水素等、およびＰＧはアミノ保護基である。〕の化合物、またはその塩の製造方法。
【解決手段】式IIIのピロリジン環を、ヒドロキシル基をハロゲン置換、又は有機スルホン酸のスルホネートとした後、保護されたアミノ基との反応によって製造することを含む、式III
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は水素等、およびＰＧはアミノ保護基である。〕の化合物、またはその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性化合物、とりわけレニン阻害剤の合成に有用な新規製造方法、新規工程段階および新規中間体に関連する。
【背景技術】
【０００２】
レニンは腎臓から血液に移り、その場所でアンギオテンシノーゲンを開裂し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出し、それは次いで肺、腎臓および他の臓器で開裂され、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。本オクタペプチドは、動脈血管収縮により直接的に、および副腎からナトリウム−イオン−保持ホルモンアルドステロンを放出することにより間接的に血圧を上げ、同時に細胞外液体の容量を増加させ、その増加はアンギオテンシンIIの作用に関与し得る。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成を減少させ、結果的により少ない量のアンギオテンシンIIが産生される。この活性ペプチドホルモンの減少した濃度が、レニン阻害剤の血圧低下効果の直接の原因である。
【０００３】
(ＩＮＮ名)アリスキレン((２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２−メチルプロピル)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)ベンジル]−８−メチルノナンアミド)のような化合物により、アンギオテンシンII生合成の最初にレニン−アンギオテンシンを妨害する新規抗高血圧剤が開発されている。
【０００４】
本化合物が４個のキラル炭素原子を含むため、エナンチオマー的に純粋な化合物の合成がかなり難しい。故に、この精巧な分子のより簡便な合成を可能にする修正された合成経路は、歓待される。
【０００５】
故に本発明により解決すべき課題は、このクラスの化合物の簡便で効率的な処理を可能にする、新規合成経路および新規中間体の提供である。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要約
下記式Ｉの２級ベンジル型アルコールのジアステレオマー混合物の還元的脱酸素化の研究中に、還元的工程を促進するために、この基をヒドロキシ以外の基、とりわけハロ、例えばクロロまたはヨード、または有機スルホン酸のスルホネート、例えばメタンスルホネート(メシレート)またはトルオールスルホネート(トシレート)のような脱離基に変える試みを行った。しかしながら、望む化合物は得られなかった。式II
【化１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは以下で式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＸはヒドロキシ以外の基、とりわけハロ、例えばクロロまたはヨード、または有機スルホン酸のスルホネート、例えばメタンスルホネート(メシレート)またはトルオールスルホネート(トシレート)のような脱離基である。〕(これは、次いで、最初の意図通り、Ｘの代わりに水素原子が存在する対応する化合物に還元できている)の望む化合物以外に、以下に記載の式IIIのピロリジンが、以下に示す立体化学を有する単一エナンチオマーとして高収率で得られた。この驚くべき発見を、次いで、アリスキレンおよび関連化合物の合成のための完全に新規な経路において使用した。
【０００７】
発明の詳細な記載
第一のそして非常に関連する局面において、本発明は式III
【化２】
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２は水素または好ましくはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって；
式Ｉ
【化３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物と、(ここではとりわけベンジル型)ヒドロキシ(とりわけ式Ｉ中の波線により結合しているもの)をＸ(これは、恐らく環形成が起こる前に反応混合物中で上記式IIの化合物に一過性に存在し、ここで、Ｘはヒドロキシまたは水素以外の基、とりわけ脱離基である)に変換できる試薬と反応させることを含む(好ましくはこれから成る)方法に関する。
【０００８】
これらの式(Ｉ)の化合物は出発物質として使用される。これらは、(Ｓ)ピログルタミン酸から出発する合成を使用して、入手できる。水素化または還元により各アミノアルコールに変換できるケトンアミノ誘導体が製造されているＰＣＴ出願ＷＯ２００６／０２４５０１を引用する。
【０００９】
ヒドロキシをＸに変換できる試薬は、好ましくはベンジル型アルコールのヒドロキシ以外の基、とりわけ脱離基Ｘ［例えばここで、Ｘは(例えば水性)ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、チオニルハロゲニド、例えば塩化チオニル、ＰＸ＊３、ＰＯＸ＊３、ＰＸ＊５またはＰＯＸ＊５である(ここで、Ｘ＊はハロゲンであり(それによりＸは、とりわけクロロまたはブロモとなる))、トリフェニルホスフィン／ハロゲンの組み合わせ、例えばトリフェニルホスフィン／ヨウ素、ここで、Ｘは有機スルホニルオキシ部分活性誘導体(式XVIの炭酸の活性誘導体の活性化に関して以下に記載のものと同等の条件下で形成でき、またはその場で、とりわけ無水物(例えば炭酸、例えば酢酸との混合無水物、または対称無水物)または有機スルホン酸のハロゲニド、例えばメタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライドまたはトシルクロライドから成る群から選択されるハロである］に、塩基、例えば３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で変換できる通常の試薬である。チオニルハロゲニド、ＰＸ＊３、ＰＯＸ＊３、ＰＸ＊５またはＰＯＸ＊５の場合、本反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばトルエン中、３級窒素塩基、例えばピリジン存在下、例えば０から５０℃の温度で行う。有機スルホン酸の無水物またはハライド存在下、本反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばトルエンおよび／またはジメチルアミノピリジン、および塩基、例えば３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン存在下、例えば−３０から５０℃の温度で行う。トリフェニルホスフィン／ハロゲン存在下、本反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばトルエンおよび／またはアセトニトリル中、(好ましくは環状不飽和)窒素塩基、例えばイミダゾール存在下、例えば０から５０℃の温度で行う。
【００１０】
あるいは、化合物(III)は、化合物(Ｉ)からイオン交換樹脂、好ましくは酸性イオン交換樹脂、例えばamberlyst酸性イオン交換樹脂、好ましくはAmberlyst 15(Fluka)を、水除去下に使用して、得ることができる。本反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばトルエンおよび／またはアセトニトリル存在下、例えば０から５０℃の温度、例えば室温で行う。
【００１１】
本発明の他の重要な態様は、上記の式IIIの化合物、またはその塩である。
【００１２】
式IIIの化合物は、とりわけ、薬学的活性物質、好ましくはレニン阻害剤、とりわけ以下に記載の通りの、例えばアリスキレンの合成に使用し得る。
【００１３】
本発明の好ましいさらなる態様において、この合成は、さらなる工程または独立した合成として、Ｒ２がヒドロキシ保護基、とりわけＰＧの除去に必要な条件以外の脱保護条件により、より好ましくは加水分解により除去可能な基、例えばｔｅｒｔ−Ｃ４−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧが上記式Ｉの化合物について定義の通りである式IIIの化合物(これは、遊離形であるか、または塩としてもそれ自体本発明の好ましい態様である)の、式IV
【化４】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧは上記式IIIの下に定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩への保護基Ｒ２の(部分的)脱保護を含む。式IVの化合物、またはその塩も、それ自体本発明の好ましい態様である。
【００１４】
保護基Ｒ２が加水分解により除去可能な場合、例えばｔｅｒｔ−Ｃ４−Ｃ７−アルコキシカルボニル例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの場合、本除去は、好ましくは酸またはより好ましくは塩基、例えば金属水酸化物または好ましくは金属、より好ましくはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、水またはそれらの混合物中、例えば０℃から混合物の還流温度で、例えば３０から６０℃で行う。
【００１５】
上記反応工程の別法として、化合物(Ｉ) − また粗(Ｉ) − を、遊離塩基(IVａ)として化合物(IV)に一容器合成により変換でき、それは、中間体式(III)の化合物の単離なしに、抽出により精製し得る。化合物(IVａ)を、次いで、塩、例えばマレイン酸塩またはシュウ酸塩として結晶化できる。これは、それがさらなる精製を可能にするため、好ましい。化合物(IVａ)は化合物(IV)に容易に変換する。窒素への保護基の挿入は、単純で、選択的で、そしてクリーンである。
【００１６】
【化５】
この一連の反応で、保護基Ｒ２およびＰＧは好ましくは加水分解により除去可能であり、そしてより好ましくは、例えばｔｅｒｔ−Ｃ４−Ｃ７−アルコキシカルボニル例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。本除去は、好ましくは塩基またはより好ましくは酸の存在下、当分野で既知の条件下で、例えば無機酸を、好ましくはその水性またはアルコール性溶液、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸などとして、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのようなエステル、またはＴＨＦまたはＴＢＭＥのようなエーテル、水またはそれらの混合物中、例えば０℃から混合物の還流温度までの温度、例えば５０から１００℃で行う。
【００１７】
化合物(IVａ)の結晶化を望むならば、これは典型的結晶化により、そして望む酸例えばマレイン酸またはシュウ酸、好ましくはマレイン酸の添加により行う。
【００１８】
ピロリジンアミノ基の保護は、例えば下記実施例に記載の、または引用教本に記載の通りの当分野で既知の方法により行う。好ましくは、ｂｏｃ基を、例えば標準条件下にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを使用して、窒素に挿入する。
【００１９】
次いで、式IVの化合物は、さらに、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成における種々の方法に使用できる。
【００２０】
本発明の第一のさらなる態様において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、とりわけ上記のように合成された式IVの化合物の、式Ｖ
【化６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧは上記式IIIの下に定義の通りである。〕
のオキソ化合物、またはその塩への酸化を含む。この方法自体、ならびに式Ｖの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。
【００２１】
本反応は、とりわけヒドロキシ基からオキソ基への酸化を可能にする通常の条件下で、そして通常の酸化試薬(酸化剤)を使用して行う。
【００２２】
式IVの化合物中のＲ３が水素である(好ましい)場合、本反応は、対応する式Ｖのアルデヒド、またはその塩の式IVの化合物からの直接の入手を可能にする酸化剤を使用でき、または、最初に式XVI
【化７】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について上記で定義の通りである。〕
のカルボキシル化合物、またはその塩に酸化し、次いでそれを還元剤で式Ｖのアルデヒド(式中、Ｒ３は水素であり、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧは上記式IIIの下に定義の通りである)、またはその塩に還元することにより得ることができる。これらの方法それ自体、ならびに式XVIの化合物、またはその塩、および式Ｖの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。式Ｖのアルデヒドへの直接反応は、例えば、アルコールのアルデヒドへの酸化を、式XVIの酸の過度の形成なしに可能にする酸化剤の存在下、例えばOppenauer条件下で(例えばシクロヘキサノン、桂皮アルデヒドまたはアニスアルデヒドを酸化剤として、アルミニウムアルコラート、例えばアルミニウム−ｔｅｒｔ.−ブトキシアルコラートを使用して)、好ましくはクロム酸、ジクロメート／硫酸、ピリジニウム−クロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、硝酸、二酸化マンガンまたは二酸化セレンと共に、または触媒的脱水素化により行うことができ、またはより好ましくは緩和な反応条件下で有用な酸化剤、例えばＴＥＭＰＯ酸化(ＴＥＭＰＯ＝２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−ニトロキシル)と漂白剤、例えば亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムを、好ましくはブロマイド塩、例えばカリウムブロマイドの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレンおよび／または水中、または適当な溶媒、例えば塩化メチレン中ジアセトキシヨードベンゼンで、例えば０から５０℃の温度で；Swern条件下、例えばジメチルスルホキシドを塩化オキサリルの存在下、例えば低温、例えば−９０から０℃で、好ましくは３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で使用して；Corey-Kim条件下、例えばジメチルスルフィドをＮ−クロロ−スクシンイミドの存在下使用して；Moffat-Pfitzner条件下、例えばジシクロヘキシル−カルボジイミドの存在下ジメチルスルホキシドで酸化して；Dess-Martin−ペルヨージナン(１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オン)の存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中、例えば０から５０℃の温度でDess-Martin酸化して；または適当な溶媒、例えば塩化メチレンの非存在下または存在下、例えば−３０から３０℃の温度でジメチルスルホキシド中ＳＯ３／ピリジン複合体を使用して；またはあまり好ましくはないが、例えば、銀、銅、銅クロム酸化物または酸化亜鉛の存在下、触媒的脱水素化を使用して行うことができる。必要なとき、酸化剤の化学量論を、過酸化を避けるために適切に選択する。
【００２３】
式IVの化合物(または好ましくは上記の通り得られた式Ｖのアルデヒド化合物)の式XVIの化合物への酸化は、例えば、Jones試薬(水性硫酸／アセトン中ＣｒＯ３)と、二酸化マンガンと、ピリジニウムジクロメートと、またはとりわけPinnick酸化条件下、例えば亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムでの、弱酸、好ましくはアルカリ金属ジハイドロゲン・ホスフェート、例えばナトリウムジハイドロゲン・ホスフェートの存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばアルコール、例えばｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブテンおよび／または水中、例えば０から５０℃の温度で行い得る。次いで、式XVIの酸化合物の還元を、Ｒ３が水素であり、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧが式IIIの下に定義の通りである式Ｖのアルデヒドへの選択的還元を可能にする還元剤の使用により行う。本還元剤は、例えば、適当な複合ハイドライドから選択でき、そして式XVIの化合物は、また活性化カルボキシル基を有する形で、例えば酸ハロゲニド、活性エステル、(例えば混合)無水物としてまたは例えば活性形へのその場での活性化により、または式XVIの化合物と式VIの化合物のカップリングについて以下に記載の通りの活性化により、使用できる。例えば、式XVIの化合物の酸クロライドの場合、式Ｖのアルデヒドへの還元は、適当な溶媒、例えば２−メトキシエチルエーテル(ジグリム)中、ＬｉＡｌＨ(ｔｅｒｔ−ブトキシ)３(リチウム−トリ(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アルミニウムハイドライド)により行い得て、または水素化ホウ素ナトリウムまたはそれらの複合体を使用できる。あるいは、本還元は、部分的に毒性の水素化触媒の存在下、例えばRosenmund還元条件下、パラジウム／バリウムスルフェートおよび適当な溶媒、例えば水、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ジオキサン、酢酸アセチルまたは２種以上のこのような溶媒の混合物中水素を使用して、一般的な温度、例えば０から８０℃での水素化により行うことができる。
【００２４】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成は、直前に定義の通りの式Ｖの化合物(ただし、その中のＲ３は水素である)を、グリニャールまたはグリニャール様条件下、式VI
【化８】
〔式中、Ｈａｌはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物と金属の反応により製造した試薬と反応させ、式VII
【化９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの下に定義の通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基、好ましくは保護基ＰＧの除去なしに選択的に除去できる基、例えば１−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルである。〕
の化合物、またはその塩を製造することを含む。この方法それ自体、ならびに式VIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。この反応のジアステレオ選択性は非常に高く、例えば９９：１より高いことが可能であり、すなわち、他の可能性のあるジアステレオ異性体が実質的に観察されない。これは、この変換へのピロリジン環系の使用に、故に、またレニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成において非常な利点を示す。
【００２５】
本反応は、適当な溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、炭化水素、例えばトルエン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、例えば０から７０℃の範囲の温度で、好ましくは式VIの化合物と反応して、対応する金属化合物が得られる金属、例えばリチウム、ナトリウム、鉄、亜鉛、スズ、インジウム、マンガン、アルミニウムまたは銅金属化合物、またはＭｎＸ、(アルキル)３ＭｎＬｉ−、または−ＣｅＸ２(ここで、Ｘはハロゲン例えばＣｌ、ＩまたはＢｒ、より好ましくはＢｒである)；またはグリニャール様反応のためのグリニャール様試薬を得るために金属の組み合わせ、例えばＭｇ／Ｆｅにより得られるさらなる試薬、またはさらにルイス酸により得られるさらなる、例えばＢＦ３.ジエチルエーテル複合体またはＭｇＢｒ２など、または、グリニャール反応のための金属としてのマグネシウム(Ｍｇ)を有する対応するグリニャール試薬を提供するマグネシウムと行う。グリニャールまたはグリニャール様試薬または有機リチウム化合物が好ましく、グリニャールまたはグリニャール様試薬が特に好ましい。
【００２６】
式(VI)の化合物は当業者に既知の方法に従い製造でき、例えば、引用により本明細書に包含するHouben-Weyl, Vol. 13/2a, page 53 - 526を参照のこと。
【００２７】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、直前に定義の式VIIの化合物を、ヒドロキシ保護基ＰＴの除去による、例えば水素化により除去できる保護基、例えば１−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルの場合、触媒的水素化により脱保護して、式VIII
【化１０】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは上記式IIIの下に定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式VIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。本脱保護は、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、または非アルコール性溶媒、例えば(これに限定しないが)トルエンまたは酢酸エチル中、例えば０から５０℃の適当な温度で、触媒、例えば担体、例えば炭上に存在し得る例えば貴金属触媒、例えばパラジウムの存在下での水素化により行う。
【００２８】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式VIIIの化合物を１級ヒドロキシ基で酸化して、式IX
【化１１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは上記式IIIの下に定義の通りである。〕
のアルデヒド化合物、またはその塩を得て、それを次いで自発的に環化して式Ｘ
【化１２】
のラクトールを得て(これは同じ混合物中であるか(その場)または単離後、および別の工程である)、これはそれ自体本発明の態様を構成し、それを次いで式XI
【化１３】
〔式ＸおよびXI中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について上記で定義の通りである。〕
のラクトンを得ることを含む。式VIIIの化合物から式XIの化合物への反応のこの一連の反応工程それ自体、ならびに式IXの化合物またはとりわけ式Ｘおよび／またはXIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。式Ｘのラクトールをもたらす式VIIIの化合物の酸化は、好ましくは式IVの化合物から式Ｖのアルデヒドへの酸化に好ましいとして記載の条件下、例えば、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中ジメチルスルホキシドの存在下でＳＯ３／ピリジンにより、好ましくは３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、例えば−３０から５０℃の温度で行う。式XIの化合物へのその後の酸化は、同じ反応条件下で、上記の試薬のいくつかの過剰量を使用して、またはそれを単離し、そしてさらなる試薬、例えば上記の試薬で、より好ましくはＴＥＭＰＯ／ジアセトキシヨードベンゼンを使用して別に酸化できる。
【００２９】
あるいは、それはまた、例えば文献、S. Ley et al. Synthesis, 639(1994)に従い、試薬ＴＰＡＰ(テトラ−Ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート)により、２級アルコールに影響することなく、１級アルコールの位置で酸化して、化合物XIを取得できる。この方法が特に好ましい。
【００３０】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成は、直前に定義の式XIの化合物、またはその塩と、式XII
【化１４】
(ここで、アミド窒素もまた望むならば保護してよく、次いで保護基を対応する保護された式XIIIの化合物において除去する)のアミン、またはその塩を反応させて、式XIII
【化１５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式XIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。
【００３１】
本反応は、好ましくはラクトンからアミドを形成するための標準条件下、例えば適当な溶媒または溶媒混合物中、例えばエーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中、好ましくは弱酸性および弱塩基性基の二機能性触媒、例えば２−ヒドロキシピリジンまたはプロリンの存在下、適当な塩基、例えば３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン存在下、例えば０℃から反応混合物の還流温度の範囲の適当な温度、例えば０から８５℃で行う。
【００３２】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XIIIの化合物の環を還元的または水素化分解的開環により開けて、式XIV
【化１６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。本反応工程それ自体また本発明の態様を形成する。
【００３３】
本還元的開環は、好ましくは、還元剤として適当な金属を用いた、例えばBirch還元と同等な条件下で、アルカリ金属および液体アンモニアと、例えばナトリウムまたはリチウムと、液体アンモニア(ＮＨ３)の存在下、適当なさらなる溶媒または溶媒混合物、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、および／またはアルコール、例えばエタノールの存在下または非存在下、低温、例えば−９０から−２０℃で、例えば約−７８℃で行う。別の還元法、例えばｔｅｒｔ−ブタノール中カルシウムでの還元、アントラセン中のカルシウム、リチウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニリド、マグネシウムでの他の還元法が可能であり、これは液体アンモニアの使用および低温(＜−２０℃)を必要としない。
【００３４】
あるいは、本開環を水素化により行い得る。このような方法は当分野で既知であり、そして例えばHouben-Weyl, Volume 11/1, Stickstoffverbindungen II, page 968 - 971またはD. Tourwe, et al., Tetrahedron, 54, 1753(1998)に記載されている。
【００３５】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XIVの化合物を脱保護して、対応する式XV
【化１７】
〔これは薬学的に、とりわけレニン阻害剤として活性であり、そしてＲおよびＲ１は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得て；そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換することを含む。例えば、ＰＧが(これが好ましい)Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるとき、本除去は通常の条件下、例えば酸、例えばハロゲン化水素酸の存在下、適当な溶媒、例えばジオキサン中、例えば０から５０℃の温度で、例えば室温で行う。
【００３６】
本発明のとりわけ重要な局面は、上記の式XIIIの化合物における環を、それを選択的に還元して、上記の式XIVの化合物、またはその塩を得て、次いで式XIVの化合物を脱保護して、対応する式XVの化合物、またはその塩を得て、および、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換することを含む、式XVの化合物、またはその塩の製造方法に関する。
【００３７】
本発明の第二のさらなる態様において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、上記の式XVIの化合物(上記の通り得ることができるまたは最初にＲ３が水素である式IVの化合物を酸化して、この反応は対応する式Ｖのアルデヒド、またはその塩に至る酸化剤の使用をし、次いで式Ｖのアルデヒドをさらに、例えば上記と類似の反応により酸化して式XVIの炭酸、またはその塩を得る)、またはその塩(式XVIの化合物の合成が、最初に記載のときに、上記の通り好ましくは得られる)(式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について上記で定義の通りである)と、カルボキシル基を活性化できる、とりわけそれを酸ハライドに変換できる試薬、混合酸無水物、カルボニルイミダゾリドまたは“Weinrebアミド”を反応させ、次いでそれと上記で定義の式VIの化合物の有機金属誘導体、とりわけ亜鉛、リチウムまたはマグネシウム誘導体を反応させて、式XVII
【化１８】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＰＴは式VIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式XVIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。
【００３８】
式XVIの化合物中のカルボキシル基の、その反応性誘導体を形成するための活性化は、好ましくは通常の縮合条件下、とりわけ、式XVIの酸の反応性エステルの誘導体(例えばヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、イミダゾリド、“Weinrebアミド”、酸ハロゲニド(例えば酸クロライドまたはブロマイド)または反応性無水物(例えば混合無水物と低級アルカノイック酸または対称無水物)が好ましい。反応性炭酸誘導体はまたその場で形成できる。本反応は、式XVIの化合物を適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、または２種以上のこのような溶媒の混合物へ溶解することにより、および適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはＮ−メチルモルホリンの、そして式IIの酸の誘導体をその場で形成するとき、式XVIの炭酸の好ましい反応性誘導体をその場で形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスホニッククロライド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)またはＨＯＡｔを単独で、または(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンの添加により行う。反応混合物を、好ましくは約−２０から５０℃、とりわけ０℃から３０℃の温度で、例えば室温で撹拌する。本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行う。
【００３９】
式VIの化合物の有機金属誘導体、とりわけ亜鉛、リチウムまたはマグネシウム誘導体、またはさらにマンガン、アルミニウムまたは銅誘導体との続く反応を、次いで、好ましくは、例えば式VIの化合物と式Ｖのアルデヒドについて上に記載した、上記のグリニャールまたはグリニャール様に準じて、行う。
【００４０】
本発明の該第二の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XVIIの化合物を立体選択的条件で還元し、得られる化合物をヒドロキシ保護基ＰＴの除去したに脱保護して、上記の式VIIIの化合物、またはその塩を得ることを含む。
【００４１】
立体選択的条件下の本還元は、好ましくは立体選択的還元剤、例えばＬｉＡｌＨ(Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル)３、ＬｉＢＨ(ｓｅｃ−ブチル)３(Selectride(登録商標))、カリウムselectride、またはボロハイドライド／オキサアザボロリジン(Corey, BakshiおよびShibataらの研究に基づく“ＣＢＳ−触媒”、その場でアミノアルコールおよびボランから合成可能)の存在下、または、例えば触媒、例えば[Ｒｕ２Ｃｌ４((Ｓ−またはＲ−)ＢＩＮＡＰ)]ＮＥｔ３存在下の立体選択的水素化により行い；本反応は通常の条件下、例えば適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、または２種以上のこのような溶媒の混合物中、例えば−８０から５０℃の温度で行う。(例えば, Rueeger et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 10085参照)。
【００４２】
次いで脱保護を標準条件下で行い、例えばＰＴが保護基であるならば、それは水素化、例えば１−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルによる、触媒的水素化により、例えば式VIIの化合物の脱保護について上記のものに準じた条件下で除去できる。
【００４３】
式VIIIの化合物を、上記の式Ｘの化合物、またはその塩と反応でき、次いで、それをさらに上記の反応工程を介して反応でき、式XVの化合物、またはその塩を得る。
【００４４】
あるいは、本発明の第一のまたは第二の態様のいずれかに従い得られる上記で定義の式VIIIの化合物、またはその塩を、さらに反応させて、ピロリジン環の還元的または水素化分解的開環により、式XVIII
【化１９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることができる。この方法それ自体、ならびに式XVIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について上記の通りの条件下で行う。
【００４５】
あるいは、本発明の第一のまたは第二の態様のいずれかに従い得られる上記の式VIIの化合物、またはその塩を、さらに式XVIII
【化２０】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩に、直接、別の脱保護工程なしにピロリジン環の還元的または水素化分解的開環により反応させることができる。この方法それ自体、ならびに式XVIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について記載の同じ条件下で行う。この方法は、ＰＴが還元的開環の条件下に除去可能な保護基であるとき、特に、ＰＴがフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルであるとき、特に好ましい。
【００４６】
次いで、式XVIIIの化合物を、本発明の該第一のまたは第二の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンを得るために酸化して(式VIIIの化合物と同等、開環したピロリジン環を有するアルデヒドを介して、式IXの化合物に準じて、好ましくはその反応について記載の条件下)、式XIX
【化２１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
のラクトール、またはその塩を得ることができ(ここで、この反応ならびに式XIXの化合物、またはその塩の両方が、それ自体も、本発明の態様である)、それを、同じ反応混合物中(その場で)または単離後、次いで酸化して、式XX
【化２２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
のラクトン、またはその塩(ここで、この反応それ自体も本発明の態様である)を得て、本反応は、好ましくは式Ｘの化合物から式XIの化合物の酸化について上記のものに準じた反応条件下で行う。式XXのラクトン、またはその塩はまた式XVIIIの化合物から直接得られる。この場合、本反応も、好ましくは酸化式Ｘの化合物から式XIの化合物への酸化について記載のものに準じた条件下で行い得る。式XXのラクトン、またはその塩もまた本発明の好ましい新規態様である。
【００４７】
次いで、式XXの化合物を、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法の本発明の該第一のまたは第二の態様におけるさらなる局面において、上記で定義の式XIIの化合物(保護された形であるならば、その後のアミド窒素の脱保護と共に)と、好ましくはそこに記載のものと類似の反応条件下で反応させて、上記の式XIVの化合物、またはその塩を得ることができる(ここで、本反応それ自体も本発明の態様である)。後者を、次いで、上記の通り脱保護して、上記の式XVの最終生成物、またはその塩を得ることができる。
【００４８】
本発明の第三の態様において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、上記で定義の式VIIの化合物、またはその塩(本発明の第一または第二の態様に従い得られる)を、還元的または水素化分解的開環により反応させて、式XXI
【化２３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＰＴはヒドロキシ保護基、またはその塩を得ることを含む(ここで、本反応工程それ自体、ならびに式XXIの化合物、またはその塩、とりわけＰＧ＝ベンジルオキシカルボニルおよびＰＴがベンジルであるとき、またはＰＧが水素であり、そしてＰＴがベンジルであるときも本発明の態様を構成する)。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは上記で式XIVの化合物の開裂について記載の通りの条件下で行う。次いで、式XXIの化合物、またはその塩を、上記式VIIIの化合物に準じて、保護基の除去のために反応させて、上記の式XVIIIの化合物、またはその塩を得て、次いで、それを化合物XIXおよびXXおよびXIVを介して、そして好ましくは類似の反応条件下、またはいずれの場合もその塩を介して、上記で定義の式XVの化合物、またはその塩を得ることができる。
【００４９】
本発明の第四の態様において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、上記で定義の式Ｘの化合物、またはその塩を、還元的または水素化分解的開環により反応させて、上に示す式XIXの化合物、またはその塩を得ることを含み、この反応それ自体も本発明の態様である。還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について上記の通りの条件下で行う。
【００５０】
本発明の該第四の態様におけるさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XIXの化合物、またはその塩を酸化して、上記のラクトン式XXの化合物、またはその塩を得ることを含み(好ましくは上記の式Ｘの化合物から式XIの化合物の酸化に関するものに準じた反応条件下)、これは、本発明の該第四の態様のさらに別の局面において、次いで、上記の式XIIの化合物、またはその塩と、好ましくは式XIの化合物と式XIIの化合物の反応について上記のものに準じた反応条件下で反応させて、上記の式XIVの化合物、またはその塩を得て次いで、これを、本発明の該第四の態様におけるさらなる局面において、上記の式XVの化合物、またはその塩に、好ましくは式XIVの化合物の脱保護について記載のものに類似の条件下で脱保護する。
【００５１】
本発明の第五の態様において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、上記の式XIの化合物、またはその塩を、還元的または水素化分解的開環により反応させて、上記の式XXの化合物、またはその塩を得ることを含む(ここで、この反応それ自体も本発明の態様を形成する)。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について上記の通りの条件下で行う。
【００５２】
本発明の該第五の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XXの化合物、またはその塩と、上記の式XIIの化合物、またはその塩を、好ましくXIの化合物と式XIIの化合物の反応について上記のものに準じた反応条件下で反応させて、上記の式XIVの化合物、またはその塩を得ることを含み、次いで、それは、本発明の該第五の態様のさらなる局面において、上記の式XVの化合物、またはその塩に、好ましくは式XIVの化合物の脱保護について記載のものに類似の条件下で脱保護する。
【００５３】
本発明の第六の態様において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、上記の式Ｖの化合物、またはその塩(ここで、Ｒ３が水素である)と、式XXII
【化２４】
〔式中、ＹはＰｈ３Ｐ＋または(ＡｌｋＯ)２Ｐ(Ｏ)であり、ここで、Ａｌｋは好ましくはアルキル、例えばＣ１−Ｃ７−アルキルであり(この両方とも各々その場で製造できる)、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物を反応させて、式XXIII
【化２５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＲｘは式XXIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式XXIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。ここで、本反応は、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、シクロヘキシルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、炭化水素、例えばトルエン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは２種以上のこのような溶媒の混合物中、例えば−７８℃から１００℃の温度で行い得る。
【００５４】
本発明の該第六の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XXIIIの化合物、またはその塩を、ピロリジン環の還元的または水素化分解的開環下に反応させて、そして式XXIIIにおけるアジリジノ環を形成して、式XXIV
【化２６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＲｘは式XXIIの化合物の化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式XXIVの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について上記の通りの条件下で行う。
【００５５】
本発明の該第六の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XXIVの化合物、またはその塩を、式Ｉの化合物におけるＲｘがＯＨであるとき(またはそれが保護されたヒドロキシであり、そしてヒドロキシ保護基を最初に除去してＯＨを得るとき)、開環下に反応させて、式XXの化合物、またはその塩を得る。本開環反応は、例えば、酸性または塩基性条件下、好ましくは適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールまたはメタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、炭化水素、例えばトルエン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、例えば０℃から各反応混合物の還流温度の間の温度で行い得る。式XXの化合物、またはその塩を、次いで、本発明の本第六の態様のさらに好ましい局面において、それを上記で定義の式XIIの化合物と上記で定義の式XIVの化合物を好ましくは上記のものに類似の反応条件下反応させることにより、上記の式XIVの化合物、またはその塩に変換し；それは、本発明の本第六の態様のさらに好ましい局面において、次いで、式XVの化合物、またはその塩に、好ましくは式XIVの化合物の脱保護について上記のものに準じた条件下脱保護できる。
【００５６】
本発明の該第六の態様のさらに別の局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XXIVの化合物、またはその塩(ここで、ＲｘがＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である)と、開環下(好ましくは前段落に記載のものに準じた条件下)反応させて、式XIVの化合物、またはその塩を得る。次いで、後者を、本発明の第六の態様のこの変法のさらなる好ましい局面において、式XVの化合物、またはその塩に、好ましくは式XIVの化合物の脱保護について上記のものに準じた条件下脱保護できる。
【００５７】
これらの異なる経路全てが、式IIIの化合物と共に、非常に重要な新規中間体が発見されており、それはとりわけレニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成のための多くの可能性のある合成経路の中心的な中間体である。故に、この式IIIの化合物、またはその塩、ならびにその合成は、本発明の非常に好ましい態様を形成する。
【００５８】
下記は、本発明の新規中間体および合成法を記載するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、本開示において使用した一つのまたは一つ以上のもしくは全ての一般的表現または記号を置き換えることにより、故に、本発明の好ましい態様を作成することにより、好ましくはそれらが、本用語が本明細書を通して使用されている限り、個々にまたはより大きな群の一部として具体的な場合に他の方法で限定されていない限り、適用される。
【００５９】
用語“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を含む部分を定義し、該部分は分枝(一箇所以上)または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６０】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり；ここで、例えばハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルにおいて、ハロが記載されているとき、これは、１個以上(例えば３個までの)ハロゲン原子が存在することを意味し得る。
【００６１】
アルキルは、好ましくは２０個までの炭素原子を有し、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルである。アルキルは、直鎖または分枝鎖(１箇所または、必要ならばおよび可能ならば、複数箇所)である。非常に好ましくはメチルである。
【００６２】
アルコキシアルキルは、炭素、好ましくは末端炭素(ω位)を、アルキルオキシ(＝アルコキシ)(ここで、アルキルは上記で定義の通り、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシである)で置換されたアルキル(これは、好ましくは直前に定義の通り)である。アルコキシアルキルとして、３−メトキシプロピルがとりわけ好ましい。
【００６３】
保護基が存在し得(また下記“一般的方法条件”参照)、そして、望まない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応に対して関係する官能基を保護すべきである。それ自体が容易に、すなわち望ましくない二次反応なしに、典型的に加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば生理学的条件と類似の条件下で除去され、そして、それらが最終生成物に残らないのが、保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が上記および後記の反応に適するかを知っており、または容易に確立できる。好ましくは、２個以上の保護基がここに記載の中間体に存在するとき、それらは、それらの基の一方を除去する必要があるとき、それが、選択的に、例えばなし得るように、例えば、異なる条件下で開裂可能な保護基の使用により、例えば一方は緩和な加水分解、他方はより厳しい条件下の加水分解により、一方は酸存在下の加水分解により、他方は塩基存在下の加水分解により、または一方は還元的開裂により(例えば触媒的水素化により)、他方は加水分解により開裂可能であるようになど選択する。
【００６４】
ヒドロキシル保護基として、ヒドロキシ基の可逆的保護に適当な全ての基、例えば“一般的方法条件”下の標準的教科書に記載の基が可能である。ヒドロキシル保護基は、数例を記載するのみであるが、シリル保護基、とりわけジアリール−低級アルキル−シリル、例えばジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、またはより好ましくはトリ−低級アルキルシリル、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリメチルシリル；アシル基、例えば低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル(Ｂｏｃ)、またはフェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル；テトラヒドロピラニル；非置換または置換１−フェニル−低級アルキル、例えばベンジルまたはｐ−メトキシベンジル、およびメトキシメチルを含む(好ましくはこれらから成る)群から選択され得る。Ｂｏｃ(加水分解により選択的に除去可能)およびベンジル(水素化により選択的に除去可能)がとりわけ好ましい。
【００６５】
アミノ保護基として、アミノ基の可逆的保護に適当な全ての基、例えば“一般的方法条件”下の標準的教科書に記載の基が可能である。アミノ保護基は、数例を記載するのみであるが、アシル(とりわけカルボニル基を介して結合した有機炭酸またはスルホニル基を介して結合した有機スルホン酸の残基)、アリールメチル、エーテル化メルカプト、２−アシル−低級アルク−１−エニル、シリルまたはＮ−低級アルキルピロリジニリデン含む(好ましくはこれらから成る)群から選択され得る。好ましいアミノ−保護基は、低級アルコキシカルボニル、とりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、フルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばフルオレニルメトキシカルボニル、２−低級アルカノイル−低級アルク−１−エン−２−イルおよび低級アルコキシカルボニル−低級アルク−１−エン−２−イルであり、最も好ましいのはイソブチリル、ベンゾイル、フェノキシアセチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシアセチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミジニル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イリデンまたはとりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００６６】
ヒドロキシまたは水素以外の基Ｘは、好ましくは脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、または有機スルホン酸由来のアシルオキシ部分、例えばアルカンスルホニルオキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、ハロアルカンスルホニルオキシ、とりわけハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、または非置換または置換アリールスルホニルオキシ、例えばトルオールスルホニルオキシ(トシルオキシ)である。
【００６７】
非置換または置換アリールは、好ましくは６から２２個の炭素原子を有する単または多環式、とりわけ単環式、二環式または三環式アリール部分、とりわけフェニル(非常に好ましい)、ナフチル(非常に好ましい)、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、非置換であるか、または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロから成る群から独立して選択される１個以上、とりわけ１個から三個の部分により置換されている。
【００６８】
塩は、とりわけ式XVの化合物の薬学的に許容される塩、またはここに記載の中間体のいずれかの一般的塩であり、化学的理由により塩を除去すべきでないときは、当業者により容易に理解される。それらは、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、それは、例えば水性溶液中４から１０のｐＨ範囲で少なくとも部分的に解離された形で存在できるか、またはとりわけ固体、とりわけ結晶形で単離できる。
【００６９】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、式XVの化合物または塩基性窒素原子(例えばイミノまたはアミノ)を有するここに記載の中間体のいずれかから形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００７０】
負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホの存在下、塩はまた塩基と形成でき、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
【００７１】
塩基性基および酸基が同じ分子に存在するとき、式XVの化合物またはここに記載の中間体のいずれかはまた分子内塩を形成できる。
【００７２】
式XVの化合物または一般にここに記載の中間体のいずれかの単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も使用可能である。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離式XVの化合物のみを用い(適用できるとき、医薬製剤中に含まれて)、そして、これらが故に少なくとも式XVの化合物の場合好ましい。
【００７３】
遊離形の、および中間体として、例えば化合物、またはその塩の精製または同定において使用できる塩を含むそれらの塩の形の化合物および中間体の密接な関係の観点から、前記および後記の“化合物”、“出発物質”および“中間体”、とりわけ式XVの化合物への言及は、また１個以上のそれらの塩または対応する遊離化合物、中間体または出発物質の混合物および１個以上のそれらの塩に言及することは理解すべきであり、この各々はまた、適当でありかつ予測され、そして他のことが明確に記載されていない限り、何らかの溶媒和物、代謝前駆体、例えば式XVの化合物のエステルまたはアミド、またはこれらのいずれか１個以上の塩も含むことを意図する。異なる結晶形を得ることができ、次いでそれらも含む。
【００７４】
化合物、出発物質、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害などについて複数表現を使用するとき、これは、１個(好ましい)または１個以上の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することを意図し、単数表現を使用するとき、これは複数を除去することは意図しないが、単に好ましくは“１個”を意味する。
【００７５】
出発物質は、とりわけここに記載の式Ｉ、VI、XIIおよび／またはXXIの化合物であり、中間体はとりわけ式III、IV、Ｖ、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIII、XIV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXIIIおよび／またはXXIVの化合物である。
【００７６】
本発明はまた(例えば式Ｉ、VI、XIIおよび／またはXXIの)出発物質およびとりわけ上記の式III、IV、Ｖ、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIII、XIV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXIIIおよびXXIVの中間体の、式XVの化合物に至る一連の工程の１段階、該合成の１個以上または全段階を含む、上記の通りのそれらの各前駆体からの合成方法および／または式XVの化合物に至る一連の工程の各段階、該合成の１個以上または全段階を含む薬学的活性物質、とりわけレニン阻害剤、最も好ましくはアリスキレンおよび／または薬学的活性物質、および／または薬学的活性化合物、例えばレニン阻害剤、とりわけアリスキレンの合成におけるそれらの使用に関する。
【００７７】
一般的方法条件
以下は、一つの反応の場合に、可能な制限に関する当業者の知識に従い、一般に前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の方法が好ましい：
前記および後記の何らかの反応において、適当であるまたは望むとき、具体的に欠いてないときでさえ、記載の反応に参加することを意図しない官能基を保護するために保護基を使用でき、それらを適当なまたは所望の段階で挿入および／または除去できる。保護基の使用を含む反応は、故に、本明細書に保護および／または脱保護の具体的記載ない反応でも全て、可能であれば包含される。
【００７８】
本開示の範囲内で、式XVの特定の望む最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、文脈から他の解釈が指示されない限り、“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それら自体、およびそれらの挿入および除去に適当な反応は、例えば標準参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”;Volume 3(editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino Acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下(例えば酵素的開裂により)除去できることである。異なる保護基を、それらが異なる段階で、他方の保護基が無傷のままで選択的に除去できるように選択できる。対応する代替物は、上記の標準参考書に記載のものから、またはここの記載または実施例から、当業者により容易に選択できる。
【００７９】
上記の全ての反応は、それ自体既知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載の条件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／また反応体の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃の、好ましくは約−８０℃から１５０℃の温度で、例えば−８０から−６０℃で、室温で、−２０から４０℃で、または還流温度で、大気圧下または密封容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下行い得る。
【００８０】
何らかの特定の反応に適した溶媒をそこから選択する溶媒は、具体的に記載のもの、または、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、または、その方法の記載において特記しない限りこれらの混合物、例えば水性溶液を含む。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用できる。必要であるときまたは望むとき、無水または絶対溶媒を使用できる。
【００８１】
必要なとき、とりわけ望む化合物または中間体を単離するための反応混合物の後処理は、例えば抽出、中和、結晶化、クロマトグラフィー、蒸発、乾燥、濾過、遠心などを含むが、これらに限定されない群から選択される、一般的方法および段階に従う。
【００８２】
本発明はまた本方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、そして残りの方法を行うか、または、出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形、例えば保護された形または塩の形で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物を、本方法条件下で製造し、さらにその場で処理する方法の形にも関する。本発明の方法において、出発物質は、好ましくは、好ましいとして記載した式XVの化合物をもたらすものを使用する。実施例に記載のものと同一のまたはそれらに準じた反応条件が特に好ましい。本発明は、また、ここに記載の新規出発物質および中間体、とりわけ、ここで好ましいとして記載の化合物に至るものに関する。
【００８３】
本発明は、とりわけ、アリスキレン、または薬学的に許容されるその塩に至る上記および下記の方法のいずれかに関する。
【００８４】
以下の実施例はその範囲を限定することなく本発明を説明するために提供し、それらは一方で反応工程、中間体および／またはアリスキレン、またはその塩の製造法の好ましい態様を代表する。
【００８５】
実施例中に記載があるとき、“ｂｏｃ”はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【実施例】
【００８６】
Ｉ. (１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３の合成。
【化２７】
Ａ 塩化チオニルを用いる変法：２.１６ｇの炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンジル]５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル１の３０mLの乾燥トルエン溶液を、１.０７ｇのピリジンで処理し、０.６８ｇの塩化チオニルを室温で滴下する。混合物を室温で３時間撹拌し、０.２２ｇのエタノールおよび３０mLの水を添加する。２相系を抽出し、有機層を除去し、２０mLの１０％水性硫酸水素ナトリウム溶液、続いて２０mLの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。最後に有機相を２０mLの水で２回洗浄し、溶媒を真空で除去して、油状物を得る。ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは、例えば１.０４ｇの３を、ｃ＝１、ＣＨＣｌ３で負[ａ]ｄ(測定：例えば−３９.１)を有する油状物として提供する。
【００８７】
【化２８】
Ｂ メタンスルホニルクロライドを用いる変法：１.９８ｇの炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンジル]５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル１の２０mLの乾燥トルエン溶液を０.０４４ｇのジメチルアミノピリジンで０.５５ｇのトリエチルアミンで処理し、０℃に冷却する。メタンスルホニルクロライド(０.４３ｇ)を滴下し、反応混合物を室温に暖め、３０時間撹拌する。混合物を２０mLの水で希釈し、有機層を分離する。有機層を２０mLの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、最後に有機相を２０mLの水で２回洗浄し、溶媒を真空で除去して、油状物を得る。ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは、例えば１.６４ｇの３を油状物として提供する。生成物は、ｃ＝１、ＣＨＣｌ３で負[ａ]ｄ(測定：例えば−３９.１)を示す。
【００８８】
Ｃ トリフェニルホスフィン／ヨウ素を用いる変法：１.４８ｇの炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンジル]５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル１の１５mLの乾燥トルエン／アセトニトリル(８５／１５)溶液を０.５８ｇのイミダゾールで室温で処理する。トリフェニルホスフィン(１.１４ｇ)を添加し、続いて１.１１ｇのヨウ素の１５mlのトルエン／アセトニトリル(８５／１５)を１５分以内に滴下する。反応混合物を室温で４時間撹拌し、２０mLの５％チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチする。有機相を分離し、２０mLの塩水で２回洗浄する。溶媒を真空下除去し、得られる油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、例えば１.２４ｇの３を油状物として得る。
【００８９】
Ｄ イオン交換樹脂を用いる変法：
【化２９】
４５,７０ｇの炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンジル]５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル１(ＨＰＬＣ ９５,０％ｂ.ａ.、７８,１mmol)をｒ.ｔ.で３９０mlのアセトニトリルに溶解する。本溶液に１１,６ｇ(５５,０mequ)Amberlyst 15(Fluka 06423、４,７mequ／ｇ)を添加する。得られる混合物をｒ.ｔ.で５時間撹拌する。次いで濾過および５０℃で２０mbarでの濾液の蒸発により、透明無色油状物として残渣を得る。純度ＨＰＬＣ ９７,２％ｂ.ａ.。
【００９０】
出発物質１は、以下の方法に従い製造できる：
アリールケトンのＬｉＢＨ４での還元に対応する化合物１の製造
３５０ml 三首フラスコ中、３４.５ｇ(６２.３mmol)のビス−Ｂｏｃ−アリールケトンを４００mlのエタノールおよび３.５mlの水の溶液に溶解する。この溶液に、４０.７ｇのＬｉＢＨ４の３２mlのＴＨＦ溶液を滴下漏斗を介して１５分以内に、室温で添加する。滴下漏斗を８mlのＴＨＦで濯ぎ、反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで１０ml ＴＨＦおよび１mlの水の混合物中のさらなる量の１３.６ｇのＬｉＢＨ４を添加する。反応混合物を４０℃で２時間暖め、次いで０℃に冷却する。反応を１２５ml 酢酸でクエンチし、続いて５００mlの水および５００mlのＴＢＭＥで抽出後処理をする。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空で蒸発させて、非常に粘性の油状物を得て、それは(８：１)比のエピマーベンジル型アルコールから成る。
【００９１】
II. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６の合成：
【化３０】
２.５２ｇ ピロリジン３の２.５mLのメタノール溶液を３.８７ｇの炭酸カリウムで処理し、懸濁液を４５℃に暖め、その温度で４時間撹拌する。次いで、反応物を６０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび２０mLの水で希釈し、混合物を抽出する。有機層を分離し、水性層を、４０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのさらなる負荷により洗浄する。合わせた有機層を２０mLの水で２回洗浄し、溶媒を真空で除去して、アルコール６を油状物として提供する。負[ａ]ｄがｃ＝１、ＣＨＣｌ３で見られる。1H-NMR(d6-DMSO/D2O, 300K)6.90-6.80(3H), 4.03-3.90(3H), 3.80(1H), 3.75(3H), 3.55-3.45(3H), 3.23(3H), 3.05(1H), 2.00-1.80(3H), 1.65(1H), 1.40(9H), 1.20(1H), 0.74(6H)。
【００９２】
２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６への別経路
【化３１】
【００９３】
{(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−イソプロピル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−イル}−メタノール(Ｚ)−ブト−２−エンジオイック酸１／塩６の合成：
５.５６ｇの炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンジル]５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル(１)の２８ml 無水エタノール、２.５mlの水性塩酸３７％(またはエタノール２Ｍ中等量の塩酸塩)を０−５℃で添加する。１時間、０−５℃で撹拌後、反応混合物を徐々に７８−８０℃に１時間以内に暖める。還流温度での撹拌を２−４時間、変換が完了するまで続ける。反応混合物をＲＴに冷却し、１８mlの水を添加する。有機溶媒(エタノール)を真空で除去(stripped off)し、残った水性濃縮物を１２ml 酢酸イソプロピルで抽出する。水性層を分離し、３０ml 酢酸イソプロピル添加後、約３.２ml 水性水酸化ナトリウム溶液３０％を０−５℃で激しい撹拌下、ｐＨ１１−１２が達成されるまでゆっくり添加する。有機層を分離し、約２５ml残存量まで濃縮する(残った水の共沸除去)。
【００９４】
１.１６ｇ マレイン酸の１２ml イソプロパノール溶液を、酢酸イソプロピル中の中間体(５)遊離塩基の濃縮物に４０℃で添加する。(５)マレエートの結晶化を４０℃での種晶添加により開始させ、懸濁液を０−５℃に冷却することにより完了させる。結晶(５)マレエート１／１塩を濾過により回収し、１６ml 酢酸イソプロピル／イソプロパノール３／１(ｖ)で洗浄し、真空で乾燥させる。1H-NMR(d6-DMSO, 300 K):7.2(1 H), 6.9-7.1(2H), 6.0(2H), 5.3(1H), 4.1-4.2(1H), 3.9-4.1(2H), 3.8(1H), 3.6-3.7(3H), 3.4-3.5(2H), 3.3(3H), 2.4-2.5(1H), 1.9-2.0(3H), 1.8-1.9(1H), 1.6-1.7(1H), 0.8-0.9(3H), 0.7-0.8(3H)。
【００９５】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６)の合成：
２.２７ｇ(５)マレエート１／１塩を１０ml メチレンクロライドおよび８ml 水の混合物に溶解する。８ml 水性水酸化ナトリウム溶液２.０Ｍを０−５℃で激しい撹拌下に添加する。次いで１.１４ｇ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートの１０ml 塩化メチレン溶液を１０分以内に添加する。１５分、０−５℃後、反応混合物を室温にゆっくり加熱し、さらに約０.５時間撹拌する。
有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムでまたは共沸蒸留により乾燥させ、最後に真空で蒸発させる。残った粗(６) − またはメチレンクロライド中の生成物の濃縮物 − を、下記の特許実施例に従い(７)に直接加工できる。
【００９６】
III. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ホルミル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７の合成
【化３２】
ＳＯ３／ピリジン複合体の使用：４.７ｇのアルコール６の５８mlの塩化メチレン溶液を３３mLのジメチルスルホキシドで処理し、５.６７ｇのトリエチルアミンを添加する。混合物を０℃に冷却し、４６mLのジメチルスルホキシドに溶解した６.８４ｇのＳＯ３／ピリジン複合体を２０分以内に滴下する。反応を０℃で２時間撹拌し、１０５mLの水および１０５mLのヘプタンでクエンチする。有機層を分離し、２５mLの１０％水性硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、有機相を１１０mLの水、続いて２５mLの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。最後に有機相を水性溶液のｐＨが７になるまで水で洗浄する。溶媒を除去して、アルデヒド７を油状物として得る。負[ａ]ｄがｃ＝１、ＣＨＣｌ３で見られる。1H-NMR(d6-DMSO, 300K)9.75(1H), 6.90-6.80(3H), 4.63-4.30(3H), 4.00(2H), 3.75(3H), 3.50(3H), 3.23(3H), 2.10-1.90(4H), 1.85(1H), 1.60(1H), 1.05(9H), 0.85(6H)。
【００９７】
あるいは、１.１ｇのアルコール６の１０mLのジクロロメタン溶液に、０.４ｇのピリジン、１.１ｇのジイソプロピルエチルアミンおよび２.０ｇのジメチルスルホキシドを添加する。混合物を−５℃に冷却し、０.６ｇの三酸化硫黄−ピリジン複合体を２時間にわたり４回に分けて添加する。反応を２.５mLの水の添加によりクエンチし、１mLの３７％塩酸の添加によりクエンチする。相を分離し、有機相を２.５mLの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去して、例えば０.８８ｇのアルデヒド７を油状物として得る。
【００９８】
ＴＥＭＰＯの使用：０.９６ｇのアルコール６、０.０４４ｇの炭酸水素ナトリウム、０.０２６ｇのカリウムブロマイドおよび０.０５１ｇのＴＥＭＰＯの３mLのジクロロメタンおよび１.２mLの水中の混合物を５℃に冷却する。混合物に、０.１３ｇの１０−１３％次亜塩素酸ナトリウム溶液を滴下し、混合物を５時間、５℃から２０℃で撹拌し、その後０.５７ｇの亜硫酸ナトリウムを添加する。相を次いで分離し、有機相を５mLの水で２回洗浄する。真空での溶媒の蒸発により、例えば０.５０ｇのアルデヒド７を油状物として得る。
【００９９】
IV. ２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−４−イソプロピル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５の合成(：
【化３３】
１.７ｇのアルデヒド７の１５mLのｔｅｒｔ−ブタノール溶液を３mLの２−メチル−２−ブテンで処理する。０.４３ｇの亜塩素酸ナトリウムおよび１.７３ｇのナトリウムジハイドロゲン・ホスフェートの１５mLの水溶液を滴下する。２相混合物を９０分、室温で撹拌し、１５mLのトルエンおよび１５mLの水を添加する。有機層を分離し、２０mLの水で洗浄する。溶媒を真空で除去して、酸１５を透明油状物として得て、それはゆっくり結晶化する。1H-NMR(d6-DMSO, 354K)12.25(1H), 7.35(1H), 6.90(1H), 6.81(1H), 4.38(1H), 4.25(1H), 4.00(2H), 3.75(3H), 3.45(2H), 3.23(3H), 2.15-1.85(4H), 1.65(1H), 1.25(9H), 0.85(6H)。
【０１００】
Ｖ. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−３−ベンジルオキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８の合成：
【化３４】
１.９８ｇのアルデヒド７の１５mLのテトラヒドロフラン溶液を１０℃に冷却し、１.２３ｇの((Ｓ)−２−ブロモメチル−３−メチル−ブトキシメチル)−ベンゼンを０.１２ｇのマグネシウムで、０.０４３ｇの１,２−ジブロモエタン含有ジエチルエーテル中、４５℃で調製したグリニャール試薬で処理する。反応物を９０分、室温で撹拌し、次いで２０mLの塩化アンモニウム２５％水性溶液を添加し、続いて２０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加する。有機相を分離し、２０mLの水で２回洗浄する。有機相を真空で濃縮して、粗アルコール８を油状物として得る。シリカゲルでの精製により、例えば０.９７ｇの純粋８を得る。負[ａ]ｄがｃ＝１、ＣＨＣｌ３で見られる。
M+ + H=628, M+ + H + Na=650。
【０１０１】
あるいは、２７ｇのアルデヒド７の３０mLのテトラヒドロフラン溶液を、２０ｇの((Ｓ)−２−クロロメチル−３−メチル−ブトキシメチル)−ベンゼンと３.２ｇのマグネシウムの、１.３ｇの１,２−ジブロモエタン含有１２０mLのテトラヒドロフラン中での４時間還流により調製したグリニャール試薬の室温溶液に添加する。反応物を１時間、室温で撹拌し、次いで１００mLの２Ｎ 硫酸を添加する。混合物を過剰のマグネシウムが溶解するまで撹拌し、次いで相を分離し、有機相を５０mLの１２％塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を真空で濃縮して、例えば４２.６ｇの粗アルコール８を油状物として得る。
【０１０２】
VI. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシメチル−４−メチルペンチル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９の合成：
【化３５】
０.４８ｇの８の１.５mLのメタノール溶液を、０.１ｇの１０％パラジウム／炭で処理する。懸濁液を水素雰囲気下、取り込みが安定するまで撹拌する。懸濁液を濾過し、固体を２回にわけた、５mLのメタノールで洗浄する。真空での溶媒の除去により、アルコール９を油状物として得る。負[ａ]ｄ(例えば−３４.１、−３４,６)がｃ＝１、ＣＨＣｌ３で見られる。
【０１０３】
VIａ. ((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−１−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−５−メチル−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９ａの合成：
【化３６】
ａ)１ｇのピロリジン８の１７mLのＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、１７mLのアンモニアをフラスコに凝集させる。混合物に、０.４４ｇのナトリウムを添加し、得られる暗色混合物を一晩−７８℃で撹拌する。混合物に、２.６ｇの塩化アンモニウムを添加する。混合物をｒ.ｔ.に暖め(アンモニアが蒸発し、未反応ナトリウムが溶解する)、その後４０mLのトルエンおよび１.９ｇの酢酸を添加する。１０分後、２５mLの水を添加し、相を分離する。水性相を２５mLのトルエンで逆抽出し、次いで合わせた有機相を１：１ 水−塩水で４回洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。粗油状生成物(０.８６ｇ)の、酢酸エチル−ヘプタンで溶出するシリカゲルでの生成により、例えば０.７１ｇの純粋９ａを得る。1H-NMR(CDCl3, 300K):6.8(2H), 6.7(1H), 4.7(1H), 4.1(2H), 3.8(3H), 3.5-3.7(5H), 3.4-3.5(1H), 3.4(3H), 2.7-2.8(1H), 2.4-2.5(3H), 2.0-2.2(2H), 1.5-1.8(8H), 1.4(9H), 0.8-0.9(12H)。
【０１０４】
ｂ)１.０ｇのピロリジン８の２.５mLのテトラヒドロフラン溶液を、０.３７ｇのナトリウムの５mLのアンモニアおよび２.５mLのテトラヒドロフラン中の混合物に−５０℃で添加する。混合物を３時間撹拌し、次いで２.５６ｇの塩化アンモニウムを添加し、混合物をｒ.ｔ.に温める。混合物に、次いで４０mLのトルエン、１.９ｇの酢酸および２５mLの水を添加する。相を分離し、水性相を２５mLのトルエンで逆抽出する。合わせた有機相を次いで４×１２０mLの１：１水−塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、例えば０.７６ｇの生成物９ａを油状物として得る。
【０１０５】
VII. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((２Ｓ,４Ｓ)−５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０の合成：
【化３７】
ＳＯ３／ピリジンを用いる変法：０.２０ｇのアルコール９の５mLの塩化メチレン溶液を３mLのジメチルスルホキシドおよび０.２ｇのトリエチルアミンで０℃で処理する。０.２４ｇのＳＯ３／ピリジン複合体の４mLのジメチルスルホキシド溶液を１５分以内に、０℃で滴下する。反応物を４０分、０℃で撹拌し、次いで室温に暖め、さらに２時間撹拌する。
【０１０６】
水(１０mL)およびヘプタン(１５mL)を添加し、得られる混合物を抽出する。有機相を１５mLの１０％硫酸水素ナトリウム水性溶液、続いて水(１５mL)および１０％水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を真空で除去して、例えば０.１８ｇのラクトール１０を得る。Ｍ＋＋＝５３６。
【０１０７】
VIII. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−イソプロピル−５−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１の合成：
【化３８】
０.１６ｇのアルコール９の３mLの塩化メチレン溶液を０.００５ｇのＴＥＭＰＯで処理し、続いて０.２０ｇの(ジアセトキシヨード)ベンゼンを少しずつ添加する。混合物を５時間、室温で撹拌し、その後ラクトール１０のみが検出できる。さらに０.２０ｇのジアセトキシヨードベンゼンを添加し、反応物をさらに２４時間、室温で撹拌する。水性チオ硫酸ナトリウム溶液(５mLの１０％)および水(５mL)を添加し、相を分離する。有機相を１０mLの水で洗浄し、溶媒を真空で除去して、油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより、例えば０.１２ｇの１１を得る。[α]Ｄ＝＋２８.３°(１％、ＣＨＣｌ３)、ｍｐ.：７０−７１.５℃、1H-NMR(CDCl3, 300K):6.6-6.8(3H), 4.3-4.4(2H), 4.0-4.1(2H), 3.7-3.8(4H), 3.5-3.6(2H), 3.3(3H), 2.5-2.6(2H), 2.3-2.4(1H), 2.0-2.2(5H), 1.4-1.7(4H), 1.4(9H), 1.0(3H), 0.9(3H), 0.8(6H)。
【０１０８】
あるいは、７６mgのラクトール１０を２mlのアセトニトリルに溶解し、８０mgのモレキュラー・シーブを添加する。懸濁液に、２１mgのＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドおよび２.５mgのＴＰＡＰ(テトラ−Ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート)のmlのアセトニトリル溶液を添加する。２時間室温で撹拌後、反応が終了する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの短パッドを通して濾過する。濾液を真空で蒸発させて、７７mgの化合物１１を得る。
【０１０９】
あるいは、０.６８ｇのアルコール９ａの１８mLのアセトニトリル溶液(０.７ｇの４Å粉末モレキュラー・シーブ含有)に、０.５９ｇのＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドおよび４４mgのテトラプロピルアンモニウムペルルテナートを添加し、および混合物を一晩撹拌する。真空での溶媒除去後、残渣を酢酸エチルに取り込み、シリカゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を再び真空で除去する。粗油状生成物(０.７２ｇ)の酢酸エチル−ヘプタンで溶出するシリカゲルでの生成により、例えば０.５７ｇの純粋ラクトン１１を得る。
【０１１０】
IX. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル]−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２の合成：
【化３９】
０.０８ｇのラクトン１１、０.０５２ｇの３−アミノ−２,２−ジメチルプロピオンアミドおよび０.０１４ｇの２−ヒドロキシピリジンの、０.０２ｇのトリエチルアミン含有０.３mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液を１８時間、８３℃で撹拌する。反応混合物を次いで室温に冷却し、２mLのトルエンでクエンチし、２mLの１０％水性硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、水で洗浄し、溶媒を真空で除去して、油状物を得る。この油状物を５mLのヘキサンに懸濁し、撹拌する。固体を濾過により除去し、ヘキサンを真空で除去して、例えば０.０６ｇのアミド１２を泡状物として得る。Ｍ＋−Ｈ＝６４８。
【０１１１】
Ｘ. ((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−２−ヒドロキシ−１−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチルブチル}−５−メチル−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３の合成：
【化４０】
０.０３７ｇのアミド１２の溶液を１mLのテトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却する。液体アンモニア、続いて０.００４２ｇのリチウム金属を添加する。深青色溶液を２時間、−７８℃で撹拌し、次いで０.３５ｇのエタノールを添加し、混合物を３０分、−７８℃で撹拌する。塩化アンモニウム(０.１５ｇ)を添加し、混合物を室温に暖める。有機相を水および酢酸エチルに分配する。有機相を分離し、溶媒を真空で除去する。残渣をヘプタンと撹拌し、濾過する。ヘプタンの除去により、確実なサンプルと同一の１３を得る。Ｍ＋＋Ｈ＝６５２
【０１１２】
XI. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２−メチルプロピル)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)ベンジル]−８−メチルノナンアミド)
生成物１３をジオキサン中の４.０Ｍ 塩酸の混合物に溶解する。溶液を２４時間、室温で撹拌し、固体重炭酸ナトリウムで中和する。懸濁液を濾過し、溶媒を真空で除去して、生成物を泡状物として得る(特徴付けに関して、例えばＥＰ０６７８５０３、実施例１３７参照)。
【０１１３】
得られる遊離化合物または塩酸塩から、例えば表題化合物のヘミフマル酸塩が、例えば、引用により、とりわけ塩形成反応に関して本明細書に包含させる、ＵＳ６,７３０,７９８、実施例Ｊ１に記載の通り製造できる(フマル酸との混合、エタノールへの溶解、濾過、得られた溶液の蒸発、残渣のアセトニトリルへの溶解、小量の表題化合物のヘミフマル酸塩の接種および沈殿物質の単離を含む)。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性化合物、とりわけレニン阻害剤の合成に有用な新規製造方法、新規工程段階および新規中間体に関連する。
【背景技術】
【０００２】
レニンは腎臓から血液に移り、その場所でアンギオテンシノーゲンを開裂し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出し、それは次いで肺、腎臓および他の臓器で開裂され、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。本オクタペプチドは、動脈血管収縮により直接的に、および副腎からナトリウム−イオン−保持ホルモンアルドステロンを放出することにより間接的に血圧を上げ、同時に細胞外液体の容量を増加させ、その増加はアンギオテンシンIIの作用に関与し得る。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成を減少させ、結果的により少ない量のアンギオテンシンIIが産生される。この活性ペプチドホルモンの減少した濃度が、レニン阻害剤の血圧低下効果の直接の原因である。
【０００３】
(ＩＮＮ名)アリスキレン((２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２−メチルプロピル)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)ベンジル]−８−メチルノナンアミド)のような化合物により、アンギオテンシンII生合成の最初にレニン−アンギオテンシンを妨害する新規抗高血圧剤が開発されている。
【０００４】
本化合物が４個のキラル炭素原子を含むため、エナンチオマー的に純粋な化合物の合成がかなり難しい。故に、この精巧な分子のより簡便な合成を可能にする修正された合成経路は、歓待される。
【０００５】
故に本発明により解決すべき課題は、このクラスの化合物の簡便で効率的な処理を可能にする、新規合成経路および新規中間体の提供である。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要約
下記式Ｉの２級ベンジル型アルコールのジアステレオマー混合物の還元的脱酸素化の研究中に、還元的工程を促進するために、この基をヒドロキシ以外の基、とりわけハロ、例えばクロロまたはヨード、または有機スルホン酸のスルホネート、例えばメタンスルホネート(メシレート)またはトルオールスルホネート(トシレート)のような脱離基に変える試みを行った。しかしながら、望む化合物は得られなかった。式II
【化１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは以下で式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＸはヒドロキシ以外の基、とりわけハロ、例えばクロロまたはヨード、または有機スルホン酸のスルホネート、例えばメタンスルホネート(メシレート)またはトルオールスルホネート(トシレート)のような脱離基である。〕(これは、次いで、最初の意図通り、Ｘの代わりに水素原子が存在する対応する化合物に還元できている)の望む化合物以外に、以下に記載の式IIIのピロリジンが、以下に示す立体化学を有する単一エナンチオマーとして高収率で得られた。この驚くべき発見を、次いで、アリスキレンおよび関連化合物の合成のための完全に新規な経路において使用した。
【０００７】
発明の詳細な記載
第一のそして非常に関連する局面において、本発明は式III
【化２】
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２は水素または好ましくはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって；
式Ｉ
【化３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物と、(ここではとりわけベンジル型)ヒドロキシ(とりわけ式Ｉ中の波線により結合しているもの)をＸ(これは、恐らく環形成が起こる前に反応混合物中で上記式IIの化合物に一過性に存在し、ここで、Ｘはヒドロキシまたは水素以外の基、とりわけ脱離基である)に変換できる試薬と反応させることを含む(好ましくはこれから成る)方法に関する。
【０００８】
これらの式(Ｉ)の化合物は出発物質として使用される。これらは、(Ｓ)ピログルタミン酸から出発する合成を使用して、入手できる。水素化または還元により各アミノアルコールに変換できるケトンアミノ誘導体が製造されているＰＣＴ出願ＷＯ２００６／０２４５０１を引用する。
【０００９】
ヒドロキシをＸに変換できる試薬は、好ましくはベンジル型アルコールのヒドロキシ以外の基、とりわけ脱離基Ｘ［例えばここで、Ｘは(例えば水性)ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、チオニルハロゲニド、例えば塩化チオニル、ＰＸ＊３、ＰＯＸ＊３、ＰＸ＊５またはＰＯＸ＊５である(ここで、Ｘ＊はハロゲンであり(それによりＸは、とりわけクロロまたはブロモとなる))、トリフェニルホスフィン／ハロゲンの組み合わせ、例えばトリフェニルホスフィン／ヨウ素、ここで、Ｘは有機スルホニルオキシ部分活性誘導体(式XVIの炭酸の活性誘導体の活性化に関して以下に記載のものと同等の条件下で形成でき、またはその場で、とりわけ無水物(例えば炭酸、例えば酢酸との混合無水物、または対称無水物)または有機スルホン酸のハロゲニド、例えばメタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライドまたはトシルクロライドから成る群から選択されるハロである］に、塩基、例えば３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で変換できる通常の試薬である。チオニルハロゲニド、ＰＸ＊３、ＰＯＸ＊３、ＰＸ＊５またはＰＯＸ＊５の場合、本反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばトルエン中、３級窒素塩基、例えばピリジン存在下、例えば０から５０℃の温度で行う。有機スルホン酸の無水物またはハライド存在下、本反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばトルエンおよび／またはジメチルアミノピリジン、および塩基、例えば３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン存在下、例えば−３０から５０℃の温度で行う。トリフェニルホスフィン／ハロゲン存在下、本反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばトルエンおよび／またはアセトニトリル中、(好ましくは環状不飽和)窒素塩基、例えばイミダゾール存在下、例えば０から５０℃の温度で行う。
【００１０】
あるいは、化合物(III)は、化合物(Ｉ)からイオン交換樹脂、好ましくは酸性イオン交換樹脂、例えばamberlyst酸性イオン交換樹脂、好ましくはAmberlyst 15(Fluka)を、水除去下に使用して、得ることができる。本反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばトルエンおよび／またはアセトニトリル存在下、例えば０から５０℃の温度、例えば室温で行う。
【００１１】
本発明の他の重要な態様は、上記の式IIIの化合物、またはその塩である。
【００１２】
式IIIの化合物は、とりわけ、薬学的活性物質、好ましくはレニン阻害剤、とりわけ以下に記載の通りの、例えばアリスキレンの合成に使用し得る。
【００１３】
本発明の好ましいさらなる態様において、この合成は、さらなる工程または独立した合成として、Ｒ２がヒドロキシ保護基、とりわけＰＧの除去に必要な条件以外の脱保護条件により、より好ましくは加水分解により除去可能な基、例えばｔｅｒｔ−Ｃ４−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧが上記式Ｉの化合物について定義の通りである式IIIの化合物(これは、遊離形であるか、または塩としてもそれ自体本発明の好ましい態様である)の、式IV
【化４】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧは上記式IIIの下に定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩への保護基Ｒ２の(部分的)脱保護を含む。式IVの化合物、またはその塩も、それ自体本発明の好ましい態様である。
【００１４】
保護基Ｒ２が加水分解により除去可能な場合、例えばｔｅｒｔ−Ｃ４−Ｃ７−アルコキシカルボニル例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの場合、本除去は、好ましくは酸またはより好ましくは塩基、例えば金属水酸化物または好ましくは金属、より好ましくはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、水またはそれらの混合物中、例えば０℃から混合物の還流温度で、例えば３０から６０℃で行う。
【００１５】
上記反応工程の別法として、化合物(Ｉ) − また粗(Ｉ) − を、遊離塩基(IVａ)として化合物(IV)に一容器合成により変換でき、それは、中間体式(III)の化合物の単離なしに、抽出により精製し得る。化合物(IVａ)を、次いで、塩、例えばマレイン酸塩またはシュウ酸塩として結晶化できる。これは、それがさらなる精製を可能にするため、好ましい。化合物(IVａ)は化合物(IV)に容易に変換する。窒素への保護基の挿入は、単純で、選択的で、そしてクリーンである。
【００１６】
【化５】
この一連の反応で、保護基Ｒ２およびＰＧは好ましくは加水分解により除去可能であり、そしてより好ましくは、例えばｔｅｒｔ−Ｃ４−Ｃ７−アルコキシカルボニル例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。本除去は、好ましくは塩基またはより好ましくは酸の存在下、当分野で既知の条件下で、例えば無機酸を、好ましくはその水性またはアルコール性溶液、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸などとして、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのようなエステル、またはＴＨＦまたはＴＢＭＥのようなエーテル、水またはそれらの混合物中、例えば０℃から混合物の還流温度までの温度、例えば５０から１００℃で行う。
【００１７】
化合物(IVａ)の結晶化を望むならば、これは典型的結晶化により、そして望む酸例えばマレイン酸またはシュウ酸、好ましくはマレイン酸の添加により行う。
【００１８】
ピロリジンアミノ基の保護は、例えば下記実施例に記載の、または引用教本に記載の通りの当分野で既知の方法により行う。好ましくは、ｂｏｃ基を、例えば標準条件下にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを使用して、窒素に挿入する。
【００１９】
次いで、式IVの化合物は、さらに、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成における種々の方法に使用できる。
【００２０】
本発明の第一のさらなる態様において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、とりわけ上記のように合成された式IVの化合物の、式Ｖ
【化６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧは上記式IIIの下に定義の通りである。〕
のオキソ化合物、またはその塩への酸化を含む。この方法自体、ならびに式Ｖの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。
【００２１】
本反応は、とりわけヒドロキシ基からオキソ基への酸化を可能にする通常の条件下で、そして通常の酸化試薬(酸化剤)を使用して行う。
【００２２】
式IVの化合物中のＲ３が水素である(好ましい)場合、本反応は、対応する式Ｖのアルデヒド、またはその塩の式IVの化合物からの直接の入手を可能にする酸化剤を使用でき、または、最初に式XVI
【化７】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について上記で定義の通りである。〕
のカルボキシル化合物、またはその塩に酸化し、次いでそれを還元剤で式Ｖのアルデヒド(式中、Ｒ３は水素であり、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧは上記式IIIの下に定義の通りである)、またはその塩に還元することにより得ることができる。これらの方法それ自体、ならびに式XVIの化合物、またはその塩、および式Ｖの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。式Ｖのアルデヒドへの直接反応は、例えば、アルコールのアルデヒドへの酸化を、式XVIの酸の過度の形成なしに可能にする酸化剤の存在下、例えばOppenauer条件下で(例えばシクロヘキサノン、桂皮アルデヒドまたはアニスアルデヒドを酸化剤として、アルミニウムアルコラート、例えばアルミニウム−ｔｅｒｔ.−ブトキシアルコラートを使用して)、好ましくはクロム酸、ジクロメート／硫酸、ピリジニウム−クロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、硝酸、二酸化マンガンまたは二酸化セレンと共に、または触媒的脱水素化により行うことができ、またはより好ましくは緩和な反応条件下で有用な酸化剤、例えばＴＥＭＰＯ酸化(ＴＥＭＰＯ＝２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−ニトロキシル)と漂白剤、例えば亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムを、好ましくはブロマイド塩、例えばカリウムブロマイドの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレンおよび／または水中、または適当な溶媒、例えば塩化メチレン中ジアセトキシヨードベンゼンで、例えば０から５０℃の温度で；Swern条件下、例えばジメチルスルホキシドを塩化オキサリルの存在下、例えば低温、例えば−９０から０℃で、好ましくは３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で使用して；Corey-Kim条件下、例えばジメチルスルフィドをＮ−クロロ−スクシンイミドの存在下使用して；Moffat-Pfitzner条件下、例えばジシクロヘキシル−カルボジイミドの存在下ジメチルスルホキシドで酸化して；Dess-Martin−ペルヨージナン(１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オン)の存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中、例えば０から５０℃の温度でDess-Martin酸化して；または適当な溶媒、例えば塩化メチレンの非存在下または存在下、例えば−３０から３０℃の温度でジメチルスルホキシド中ＳＯ３／ピリジン複合体を使用して；またはあまり好ましくはないが、例えば、銀、銅、銅クロム酸化物または酸化亜鉛の存在下、触媒的脱水素化を使用して行うことができる。必要なとき、酸化剤の化学量論を、過酸化を避けるために適切に選択する。
【００２３】
式IVの化合物(または好ましくは上記の通り得られた式Ｖのアルデヒド化合物)の式XVIの化合物への酸化は、例えば、Jones試薬(水性硫酸／アセトン中ＣｒＯ３)と、二酸化マンガンと、ピリジニウムジクロメートと、またはとりわけPinnick酸化条件下、例えば亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムでの、弱酸、好ましくはアルカリ金属ジハイドロゲン・ホスフェート、例えばナトリウムジハイドロゲン・ホスフェートの存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばアルコール、例えばｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブテンおよび／または水中、例えば０から５０℃の温度で行い得る。次いで、式XVIの酸化合物の還元を、Ｒ３が水素であり、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧが式IIIの下に定義の通りである式Ｖのアルデヒドへの選択的還元を可能にする還元剤の使用により行う。本還元剤は、例えば、適当な複合ハイドライドから選択でき、そして式XVIの化合物は、また活性化カルボキシル基を有する形で、例えば酸ハロゲニド、活性エステル、(例えば混合)無水物としてまたは例えば活性形へのその場での活性化により、または式XVIの化合物と式VIの化合物のカップリングについて以下に記載の通りの活性化により、使用できる。例えば、式XVIの化合物の酸クロライドの場合、式Ｖのアルデヒドへの還元は、適当な溶媒、例えば２−メトキシエチルエーテル(ジグリム)中、ＬｉＡｌＨ(ｔｅｒｔ−ブトキシ)３(リチウム−トリ(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アルミニウムハイドライド)により行い得て、または水素化ホウ素ナトリウムまたはそれらの複合体を使用できる。あるいは、本還元は、部分的に毒性の水素化触媒の存在下、例えばRosenmund還元条件下、パラジウム／バリウムスルフェートおよび適当な溶媒、例えば水、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ジオキサン、酢酸アセチルまたは２種以上のこのような溶媒の混合物中水素を使用して、一般的な温度、例えば０から８０℃での水素化により行うことができる。
【００２４】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成は、直前に定義の通りの式Ｖの化合物(ただし、その中のＲ３は水素である)を、グリニャールまたはグリニャール様条件下、式VI
【化８】
〔式中、Ｈａｌはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物と金属の反応により製造した試薬と反応させ、式VII
【化９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの下に定義の通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基、好ましくは保護基ＰＧの除去なしに選択的に除去できる基、例えば１−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルである。〕
の化合物、またはその塩を製造することを含む。この方法それ自体、ならびに式VIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。この反応のジアステレオ選択性は非常に高く、例えば９９：１より高いことが可能であり、すなわち、他の可能性のあるジアステレオ異性体が実質的に観察されない。これは、この変換へのピロリジン環系の使用に、故に、またレニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成において非常な利点を示す。
【００２５】
本反応は、適当な溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、炭化水素、例えばトルエン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、例えば０から７０℃の範囲の温度で、好ましくは式VIの化合物と反応して、対応する金属化合物が得られる金属、例えばリチウム、ナトリウム、鉄、亜鉛、スズ、インジウム、マンガン、アルミニウムまたは銅金属化合物、またはＭｎＸ、(アルキル)３ＭｎＬｉ−、または−ＣｅＸ２(ここで、Ｘはハロゲン例えばＣｌ、ＩまたはＢｒ、より好ましくはＢｒである)；またはグリニャール様反応のためのグリニャール様試薬を得るために金属の組み合わせ、例えばＭｇ／Ｆｅにより得られるさらなる試薬、またはさらにルイス酸により得られるさらなる、例えばＢＦ３.ジエチルエーテル複合体またはＭｇＢｒ２など、または、グリニャール反応のための金属としてのマグネシウム(Ｍｇ)を有する対応するグリニャール試薬を提供するマグネシウムと行う。グリニャールまたはグリニャール様試薬または有機リチウム化合物が好ましく、グリニャールまたはグリニャール様試薬が特に好ましい。
【００２６】
式(VI)の化合物は当業者に既知の方法に従い製造でき、例えば、引用により本明細書に包含するHouben-Weyl, Vol. 13/2a, page 53 - 526を参照のこと。
【００２７】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、直前に定義の式VIIの化合物を、ヒドロキシ保護基ＰＴの除去による、例えば水素化により除去できる保護基、例えば１−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルの場合、触媒的水素化により脱保護して、式VIII
【化１０】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは上記式IIIの下に定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式VIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。本脱保護は、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、または非アルコール性溶媒、例えば(これに限定しないが)トルエンまたは酢酸エチル中、例えば０から５０℃の適当な温度で、触媒、例えば担体、例えば炭上に存在し得る例えば貴金属触媒、例えばパラジウムの存在下での水素化により行う。
【００２８】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式VIIIの化合物を１級ヒドロキシ基で酸化して、式IX
【化１１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは上記式IIIの下に定義の通りである。〕
のアルデヒド化合物、またはその塩を得て、それを次いで自発的に環化して式Ｘ
【化１２】
のラクトールを得て(これは同じ混合物中であるか(その場)または単離後、および別の工程である)、これはそれ自体本発明の態様を構成し、それを次いで式XI
【化１３】
〔式ＸおよびXI中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について上記で定義の通りである。〕
のラクトンを得ることを含む。式VIIIの化合物から式XIの化合物への反応のこの一連の反応工程それ自体、ならびに式IXの化合物またはとりわけ式Ｘおよび／またはXIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。式Ｘのラクトールをもたらす式VIIIの化合物の酸化は、好ましくは式IVの化合物から式Ｖのアルデヒドへの酸化に好ましいとして記載の条件下、例えば、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中ジメチルスルホキシドの存在下でＳＯ３／ピリジンにより、好ましくは３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、例えば−３０から５０℃の温度で行う。式XIの化合物へのその後の酸化は、同じ反応条件下で、上記の試薬のいくつかの過剰量を使用して、またはそれを単離し、そしてさらなる試薬、例えば上記の試薬で、より好ましくはＴＥＭＰＯ／ジアセトキシヨードベンゼンを使用して別に酸化できる。
【００２９】
あるいは、それはまた、例えば文献、S. Ley et al. Synthesis, 639(1994)に従い、試薬ＴＰＡＰ(テトラ−Ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート)により、２級アルコールに影響することなく、１級アルコールの位置で酸化して、化合物XIを取得できる。この方法が特に好ましい。
【００３０】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成は、直前に定義の式XIの化合物、またはその塩と、式XII
【化１４】
(ここで、アミド窒素もまた望むならば保護してよく、次いで保護基を対応する保護された式XIIIの化合物において除去する)のアミン、またはその塩を反応させて、式XIII
【化１５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式XIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。
【００３１】
本反応は、好ましくはラクトンからアミドを形成するための標準条件下、例えば適当な溶媒または溶媒混合物中、例えばエーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中、好ましくは弱酸性および弱塩基性基の二機能性触媒、例えば２−ヒドロキシピリジンまたはプロリンの存在下、適当な塩基、例えば３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン存在下、例えば０℃から反応混合物の還流温度の範囲の適当な温度、例えば０から８５℃で行う。
【００３２】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XIIIの化合物の環を還元的または水素化分解的開環により開けて、式XIV
【化１６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。本反応工程それ自体また本発明の態様を形成する。
【００３３】
本還元的開環は、好ましくは、還元剤として適当な金属を用いた、例えばBirch還元と同等な条件下で、アルカリ金属および液体アンモニアと、例えばナトリウムまたはリチウムと、液体アンモニア(ＮＨ３)の存在下、適当なさらなる溶媒または溶媒混合物、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、および／またはアルコール、例えばエタノールの存在下または非存在下、低温、例えば−９０から−２０℃で、例えば約−７８℃で行う。別の還元法、例えばｔｅｒｔ−ブタノール中カルシウムでの還元、アントラセン中のカルシウム、リチウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニリド、マグネシウムでの他の還元法が可能であり、これは液体アンモニアの使用および低温(＜−２０℃)を必要としない。
【００３４】
あるいは、本開環を水素化により行い得る。このような方法は当分野で既知であり、そして例えばHouben-Weyl, Volume 11/1, Stickstoffverbindungen II, page 968 - 971またはD. Tourwe, et al., Tetrahedron, 54, 1753(1998)に記載されている。
【００３５】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XIVの化合物を脱保護して、対応する式XV
【化１７】
〔これは薬学的に、とりわけレニン阻害剤として活性であり、そしてＲおよびＲ１は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得て；そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換することを含む。例えば、ＰＧが(これが好ましい)Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるとき、本除去は通常の条件下、例えば酸、例えばハロゲン化水素酸の存在下、適当な溶媒、例えばジオキサン中、例えば０から５０℃の温度で、例えば室温で行う。
【００３６】
本発明のとりわけ重要な局面は、上記の式XIIIの化合物における環を、それを選択的に還元して、上記の式XIVの化合物、またはその塩を得て、次いで式XIVの化合物を脱保護して、対応する式XVの化合物、またはその塩を得て、および、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換することを含む、式XVの化合物、またはその塩の製造方法に関する。
【００３７】
本発明の第二のさらなる態様において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、上記の式XVIの化合物(上記の通り得ることができるまたは最初にＲ３が水素である式IVの化合物を酸化して、この反応は対応する式Ｖのアルデヒド、またはその塩に至る酸化剤の使用をし、次いで式Ｖのアルデヒドをさらに、例えば上記と類似の反応により酸化して式XVIの炭酸、またはその塩を得る)、またはその塩(式XVIの化合物の合成が、最初に記載のときに、上記の通り好ましくは得られる)(式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について上記で定義の通りである)と、カルボキシル基を活性化できる、とりわけそれを酸ハライドに変換できる試薬、混合酸無水物、カルボニルイミダゾリドまたは“Weinrebアミド”を反応させ、次いでそれと上記で定義の式VIの化合物の有機金属誘導体、とりわけ亜鉛、リチウムまたはマグネシウム誘導体を反応させて、式XVII
【化１８】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＰＴは式VIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式XVIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。
【００３８】
式XVIの化合物中のカルボキシル基の、その反応性誘導体を形成するための活性化は、好ましくは通常の縮合条件下、とりわけ、式XVIの酸の反応性エステルの誘導体(例えばヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、イミダゾリド、“Weinrebアミド”、酸ハロゲニド(例えば酸クロライドまたはブロマイド)または反応性無水物(例えば混合無水物と低級アルカノイック酸または対称無水物)が好ましい。反応性炭酸誘導体はまたその場で形成できる。本反応は、式XVIの化合物を適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、または２種以上のこのような溶媒の混合物へ溶解することにより、および適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはＮ−メチルモルホリンの、そして式IIの酸の誘導体をその場で形成するとき、式XVIの炭酸の好ましい反応性誘導体をその場で形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスホニッククロライド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)またはＨＯＡｔを単独で、または(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンの添加により行う。反応混合物を、好ましくは約−２０から５０℃、とりわけ０℃から３０℃の温度で、例えば室温で撹拌する。本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行う。
【００３９】
式VIの化合物の有機金属誘導体、とりわけ亜鉛、リチウムまたはマグネシウム誘導体、またはさらにマンガン、アルミニウムまたは銅誘導体との続く反応を、次いで、好ましくは、例えば式VIの化合物と式Ｖのアルデヒドについて上に記載した、上記のグリニャールまたはグリニャール様に準じて、行う。
【００４０】
本発明の該第二の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XVIIの化合物を立体選択的条件で還元し、得られる化合物をヒドロキシ保護基ＰＴの除去したに脱保護して、上記の式VIIIの化合物、またはその塩を得ることを含む。
【００４１】
立体選択的条件下の本還元は、好ましくは立体選択的還元剤、例えばＬｉＡｌＨ(Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル)３、ＬｉＢＨ(ｓｅｃ−ブチル)３(Selectride(登録商標))、カリウムselectride、またはボロハイドライド／オキサアザボロリジン(Corey, BakshiおよびShibataらの研究に基づく“ＣＢＳ−触媒”、その場でアミノアルコールおよびボランから合成可能)の存在下、または、例えば触媒、例えば[Ｒｕ２Ｃｌ４((Ｓ−またはＲ−)ＢＩＮＡＰ)]ＮＥｔ３存在下の立体選択的水素化により行い；本反応は通常の条件下、例えば適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、または２種以上のこのような溶媒の混合物中、例えば−８０から５０℃の温度で行う。(例えば, Rueeger et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 10085参照)。
【００４２】
次いで脱保護を標準条件下で行い、例えばＰＴが保護基であるならば、それは水素化、例えば１−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルによる、触媒的水素化により、例えば式VIIの化合物の脱保護について上記のものに準じた条件下で除去できる。
【００４３】
式VIIIの化合物を、上記の式Ｘの化合物、またはその塩と反応でき、次いで、それをさらに上記の反応工程を介して反応でき、式XVの化合物、またはその塩を得る。
【００４４】
あるいは、本発明の第一のまたは第二の態様のいずれかに従い得られる上記で定義の式VIIIの化合物、またはその塩を、さらに反応させて、ピロリジン環の還元的または水素化分解的開環により、式XVIII
【化１９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることができる。この方法それ自体、ならびに式XVIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について上記の通りの条件下で行う。
【００４５】
あるいは、本発明の第一のまたは第二の態様のいずれかに従い得られる上記の式VIIの化合物、またはその塩を、さらに式XVIII
【化２０】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩に、直接、別の脱保護工程なしにピロリジン環の還元的または水素化分解的開環により反応させることができる。この方法それ自体、ならびに式XVIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について記載の同じ条件下で行う。この方法は、ＰＴが還元的開環の条件下に除去可能な保護基であるとき、特に、ＰＴがフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルであるとき、特に好ましい。
【００４６】
次いで、式XVIIIの化合物を、本発明の該第一のまたは第二の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンを得るために酸化して(式VIIIの化合物と同等、開環したピロリジン環を有するアルデヒドを介して、式IXの化合物に準じて、好ましくはその反応について記載の条件下)、式XIX
【化２１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
のラクトール、またはその塩を得ることができ(ここで、この反応ならびに式XIXの化合物、またはその塩の両方が、それ自体も、本発明の態様である)、それを、同じ反応混合物中(その場で)または単離後、次いで酸化して、式XX
【化２２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
のラクトン、またはその塩(ここで、この反応それ自体も本発明の態様である)を得て、本反応は、好ましくは式Ｘの化合物から式XIの化合物の酸化について上記のものに準じた反応条件下で行う。式XXのラクトン、またはその塩はまた式XVIIIの化合物から直接得られる。この場合、本反応も、好ましくは酸化式Ｘの化合物から式XIの化合物への酸化について記載のものに準じた条件下で行い得る。式XXのラクトン、またはその塩もまた本発明の好ましい新規態様である。
【００４７】
次いで、式XXの化合物を、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法の本発明の該第一のまたは第二の態様におけるさらなる局面において、上記で定義の式XIIの化合物(保護された形であるならば、その後のアミド窒素の脱保護と共に)と、好ましくはそこに記載のものと類似の反応条件下で反応させて、上記の式XIVの化合物、またはその塩を得ることができる(ここで、本反応それ自体も本発明の態様である)。後者を、次いで、上記の通り脱保護して、上記の式XVの最終生成物、またはその塩を得ることができる。
【００４８】
本発明の第三の態様において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、上記で定義の式VIIの化合物、またはその塩(本発明の第一または第二の態様に従い得られる)を、還元的または水素化分解的開環により反応させて、式XXI
【化２３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＰＴはヒドロキシ保護基、またはその塩を得ることを含む(ここで、本反応工程それ自体、ならびに式XXIの化合物、またはその塩、とりわけＰＧ＝ベンジルオキシカルボニルおよびＰＴがベンジルであるとき、またはＰＧが水素であり、そしてＰＴがベンジルであるときも本発明の態様を構成する)。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは上記で式XIVの化合物の開裂について記載の通りの条件下で行う。次いで、式XXIの化合物、またはその塩を、上記式VIIIの化合物に準じて、保護基の除去のために反応させて、上記の式XVIIIの化合物、またはその塩を得て、次いで、それを化合物XIXおよびXXおよびXIVを介して、そして好ましくは類似の反応条件下、またはいずれの場合もその塩を介して、上記で定義の式XVの化合物、またはその塩を得ることができる。
【００４９】
本発明の第四の態様において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、上記で定義の式Ｘの化合物、またはその塩を、還元的または水素化分解的開環により反応させて、上に示す式XIXの化合物、またはその塩を得ることを含み、この反応それ自体も本発明の態様である。還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について上記の通りの条件下で行う。
【００５０】
本発明の該第四の態様におけるさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XIXの化合物、またはその塩を酸化して、上記のラクトン式XXの化合物、またはその塩を得ることを含み(好ましくは上記の式Ｘの化合物から式XIの化合物の酸化に関するものに準じた反応条件下)、これは、本発明の該第四の態様のさらに別の局面において、次いで、上記の式XIIの化合物、またはその塩と、好ましくは式XIの化合物と式XIIの化合物の反応について上記のものに準じた反応条件下で反応させて、上記の式XIVの化合物、またはその塩を得て次いで、これを、本発明の該第四の態様におけるさらなる局面において、上記の式XVの化合物、またはその塩に、好ましくは式XIVの化合物の脱保護について記載のものに類似の条件下で脱保護する。
【００５１】
本発明の第五の態様において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、上記の式XIの化合物、またはその塩を、還元的または水素化分解的開環により反応させて、上記の式XXの化合物、またはその塩を得ることを含む(ここで、この反応それ自体も本発明の態様を形成する)。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について上記の通りの条件下で行う。
【００５２】
本発明の該第五の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XXの化合物、またはその塩と、上記の式XIIの化合物、またはその塩を、好ましくXIの化合物と式XIIの化合物の反応について上記のものに準じた反応条件下で反応させて、上記の式XIVの化合物、またはその塩を得ることを含み、次いで、それは、本発明の該第五の態様のさらなる局面において、上記の式XVの化合物、またはその塩に、好ましくは式XIVの化合物の脱保護について記載のものに類似の条件下で脱保護する。
【００５３】
本発明の第六の態様において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、上記の式Ｖの化合物、またはその塩(ここで、Ｒ３が水素である)と、式XXII
【化２４】
〔式中、ＹはＰｈ３Ｐ＋または(ＡｌｋＯ)２Ｐ(Ｏ)であり、ここで、Ａｌｋは好ましくはアルキル、例えばＣ１−Ｃ７−アルキルであり(この両方とも各々その場で製造できる)、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物を反応させて、式XXIII
【化２５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＲｘは式XXIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式XXIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。ここで、本反応は、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、シクロヘキシルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、炭化水素、例えばトルエン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは２種以上のこのような溶媒の混合物中、例えば−７８℃から１００℃の温度で行い得る。
【００５４】
本発明の該第六の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XXIIIの化合物、またはその塩を、ピロリジン環の還元的または水素化分解的開環下に反応させて、そして式XXIIIにおけるアジリジノ環を形成して、式XXIV
【化２６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＲｘは式XXIIの化合物の化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式XXIVの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について上記の通りの条件下で行う。
【００５５】
本発明の該第六の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XXIVの化合物、またはその塩を、式Ｉの化合物におけるＲｘがＯＨであるとき(またはそれが保護されたヒドロキシであり、そしてヒドロキシ保護基を最初に除去してＯＨを得るとき)、開環下に反応させて、式XXの化合物、またはその塩を得る。本開環反応は、例えば、酸性または塩基性条件下、好ましくは適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールまたはメタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、炭化水素、例えばトルエン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、例えば０℃から各反応混合物の還流温度の間の温度で行い得る。式XXの化合物、またはその塩を、次いで、本発明の本第六の態様のさらに好ましい局面において、それを上記で定義の式XIIの化合物と上記で定義の式XIVの化合物を好ましくは上記のものに類似の反応条件下反応させることにより、上記の式XIVの化合物、またはその塩に変換し；それは、本発明の本第六の態様のさらに好ましい局面において、次いで、式XVの化合物、またはその塩に、好ましくは式XIVの化合物の脱保護について上記のものに準じた条件下脱保護できる。
【００５６】
本発明の該第六の態様のさらに別の局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式XXIVの化合物、またはその塩(ここで、ＲｘがＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である)と、開環下(好ましくは前段落に記載のものに準じた条件下)反応させて、式XIVの化合物、またはその塩を得る。次いで、後者を、本発明の第六の態様のこの変法のさらなる好ましい局面において、式XVの化合物、またはその塩に、好ましくは式XIVの化合物の脱保護について上記のものに準じた条件下脱保護できる。
【００５７】
これらの異なる経路全てが、式IIIの化合物と共に、非常に重要な新規中間体が発見されており、それはとりわけレニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成のための多くの可能性のある合成経路の中心的な中間体である。故に、この式IIIの化合物、またはその塩、ならびにその合成は、本発明の非常に好ましい態様を形成する。
【００５８】
下記は、本発明の新規中間体および合成法を記載するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、本開示において使用した一つのまたは一つ以上のもしくは全ての一般的表現または記号を置き換えることにより、故に、本発明の好ましい態様を作成することにより、好ましくはそれらが、本用語が本明細書を通して使用されている限り、個々にまたはより大きな群の一部として具体的な場合に他の方法で限定されていない限り、適用される。
【００５９】
用語“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を含む部分を定義し、該部分は分枝(一箇所以上)または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６０】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり；ここで、例えばハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルにおいて、ハロが記載されているとき、これは、１個以上(例えば３個までの)ハロゲン原子が存在することを意味し得る。
【００６１】
アルキルは、好ましくは２０個までの炭素原子を有し、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルである。アルキルは、直鎖または分枝鎖(１箇所または、必要ならばおよび可能ならば、複数箇所)である。非常に好ましくはメチルである。
【００６２】
アルコキシアルキルは、炭素、好ましくは末端炭素(ω位)を、アルキルオキシ(＝アルコキシ)(ここで、アルキルは上記で定義の通り、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシである)で置換されたアルキル(これは、好ましくは直前に定義の通り)である。アルコキシアルキルとして、３−メトキシプロピルがとりわけ好ましい。
【００６３】
保護基が存在し得(また下記“一般的方法条件”参照)、そして、望まない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応に対して関係する官能基を保護すべきである。それ自体が容易に、すなわち望ましくない二次反応なしに、典型的に加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば生理学的条件と類似の条件下で除去され、そして、それらが最終生成物に残らないのが、保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が上記および後記の反応に適するかを知っており、または容易に確立できる。好ましくは、２個以上の保護基がここに記載の中間体に存在するとき、それらは、それらの基の一方を除去する必要があるとき、それが、選択的に、例えばなし得るように、例えば、異なる条件下で開裂可能な保護基の使用により、例えば一方は緩和な加水分解、他方はより厳しい条件下の加水分解により、一方は酸存在下の加水分解により、他方は塩基存在下の加水分解により、または一方は還元的開裂により(例えば触媒的水素化により)、他方は加水分解により開裂可能であるようになど選択する。
【００６４】
ヒドロキシル保護基として、ヒドロキシ基の可逆的保護に適当な全ての基、例えば“一般的方法条件”下の標準的教科書に記載の基が可能である。ヒドロキシル保護基は、数例を記載するのみであるが、シリル保護基、とりわけジアリール−低級アルキル−シリル、例えばジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、またはより好ましくはトリ−低級アルキルシリル、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリメチルシリル；アシル基、例えば低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル(Ｂｏｃ)、またはフェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル；テトラヒドロピラニル；非置換または置換１−フェニル−低級アルキル、例えばベンジルまたはｐ−メトキシベンジル、およびメトキシメチルを含む(好ましくはこれらから成る)群から選択され得る。Ｂｏｃ(加水分解により選択的に除去可能)およびベンジル(水素化により選択的に除去可能)がとりわけ好ましい。
【００６５】
アミノ保護基として、アミノ基の可逆的保護に適当な全ての基、例えば“一般的方法条件”下の標準的教科書に記載の基が可能である。アミノ保護基は、数例を記載するのみであるが、アシル(とりわけカルボニル基を介して結合した有機炭酸またはスルホニル基を介して結合した有機スルホン酸の残基)、アリールメチル、エーテル化メルカプト、２−アシル−低級アルク−１−エニル、シリルまたはＮ−低級アルキルピロリジニリデン含む(好ましくはこれらから成る)群から選択され得る。好ましいアミノ−保護基は、低級アルコキシカルボニル、とりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、フルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばフルオレニルメトキシカルボニル、２−低級アルカノイル−低級アルク−１−エン−２−イルおよび低級アルコキシカルボニル−低級アルク−１−エン−２−イルであり、最も好ましいのはイソブチリル、ベンゾイル、フェノキシアセチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシアセチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミジニル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イリデンまたはとりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００６６】
ヒドロキシまたは水素以外の基Ｘは、好ましくは脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、または有機スルホン酸由来のアシルオキシ部分、例えばアルカンスルホニルオキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、ハロアルカンスルホニルオキシ、とりわけハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、または非置換または置換アリールスルホニルオキシ、例えばトルオールスルホニルオキシ(トシルオキシ)である。
【００６７】
非置換または置換アリールは、好ましくは６から２２個の炭素原子を有する単または多環式、とりわけ単環式、二環式または三環式アリール部分、とりわけフェニル(非常に好ましい)、ナフチル(非常に好ましい)、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、非置換であるか、または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロから成る群から独立して選択される１個以上、とりわけ１個から三個の部分により置換されている。
【００６８】
塩は、とりわけ式XVの化合物の薬学的に許容される塩、またはここに記載の中間体のいずれかの一般的塩であり、化学的理由により塩を除去すべきでないときは、当業者により容易に理解される。それらは、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、それは、例えば水性溶液中４から１０のｐＨ範囲で少なくとも部分的に解離された形で存在できるか、またはとりわけ固体、とりわけ結晶形で単離できる。
【００６９】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、式XVの化合物または塩基性窒素原子(例えばイミノまたはアミノ)を有するここに記載の中間体のいずれかから形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００７０】
負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホの存在下、塩はまた塩基と形成でき、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
【００７１】
塩基性基および酸基が同じ分子に存在するとき、式XVの化合物またはここに記載の中間体のいずれかはまた分子内塩を形成できる。
【００７２】
式XVの化合物または一般にここに記載の中間体のいずれかの単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も使用可能である。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離式XVの化合物のみを用い(適用できるとき、医薬製剤中に含まれて)、そして、これらが故に少なくとも式XVの化合物の場合好ましい。
【００７３】
遊離形の、および中間体として、例えば化合物、またはその塩の精製または同定において使用できる塩を含むそれらの塩の形の化合物および中間体の密接な関係の観点から、前記および後記の“化合物”、“出発物質”および“中間体”、とりわけ式XVの化合物への言及は、また１個以上のそれらの塩または対応する遊離化合物、中間体または出発物質の混合物および１個以上のそれらの塩に言及することは理解すべきであり、この各々はまた、適当でありかつ予測され、そして他のことが明確に記載されていない限り、何らかの溶媒和物、代謝前駆体、例えば式XVの化合物のエステルまたはアミド、またはこれらのいずれか１個以上の塩も含むことを意図する。異なる結晶形を得ることができ、次いでそれらも含む。
【００７４】
化合物、出発物質、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害などについて複数表現を使用するとき、これは、１個(好ましい)または１個以上の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することを意図し、単数表現を使用するとき、これは複数を除去することは意図しないが、単に好ましくは“１個”を意味する。
【００７５】
出発物質は、とりわけここに記載の式Ｉ、VI、XIIおよび／またはXXIの化合物であり、中間体はとりわけ式III、IV、Ｖ、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIII、XIV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXIIIおよび／またはXXIVの化合物である。
【００７６】
本発明はまた(例えば式Ｉ、VI、XIIおよび／またはXXIの)出発物質およびとりわけ上記の式III、IV、Ｖ、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIII、XIV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXIIIおよびXXIVの中間体の、式XVの化合物に至る一連の工程の１段階、該合成の１個以上または全段階を含む、上記の通りのそれらの各前駆体からの合成方法および／または式XVの化合物に至る一連の工程の各段階、該合成の１個以上または全段階を含む薬学的活性物質、とりわけレニン阻害剤、最も好ましくはアリスキレンおよび／または薬学的活性物質、および／または薬学的活性化合物、例えばレニン阻害剤、とりわけアリスキレンの合成におけるそれらの使用に関する。
【００７７】
一般的方法条件
以下は、一つの反応の場合に、可能な制限に関する当業者の知識に従い、一般に前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の方法が好ましい：
前記および後記の何らかの反応において、適当であるまたは望むとき、具体的に欠いてないときでさえ、記載の反応に参加することを意図しない官能基を保護するために保護基を使用でき、それらを適当なまたは所望の段階で挿入および／または除去できる。保護基の使用を含む反応は、故に、本明細書に保護および／または脱保護の具体的記載ない反応でも全て、可能であれば包含される。
【００７８】
本開示の範囲内で、式XVの特定の望む最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、文脈から他の解釈が指示されない限り、“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それら自体、およびそれらの挿入および除去に適当な反応は、例えば標準参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”;Volume 3(editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino Acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下(例えば酵素的開裂により)除去できることである。異なる保護基を、それらが異なる段階で、他方の保護基が無傷のままで選択的に除去できるように選択できる。対応する代替物は、上記の標準参考書に記載のものから、またはここの記載または実施例から、当業者により容易に選択できる。
【００７９】
上記の全ての反応は、それ自体既知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載の条件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／また反応体の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃の、好ましくは約−８０℃から１５０℃の温度で、例えば−８０から−６０℃で、室温で、−２０から４０℃で、または還流温度で、大気圧下または密封容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下行い得る。
【００８０】
何らかの特定の反応に適した溶媒をそこから選択する溶媒は、具体的に記載のもの、または、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、または、その方法の記載において特記しない限りこれらの混合物、例えば水性溶液を含む。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用できる。必要であるときまたは望むとき、無水または絶対溶媒を使用できる。
【００８１】
必要なとき、とりわけ望む化合物または中間体を単離するための反応混合物の後処理は、例えば抽出、中和、結晶化、クロマトグラフィー、蒸発、乾燥、濾過、遠心などを含むが、これらに限定されない群から選択される、一般的方法および段階に従う。
【００８２】
本発明はまた本方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、そして残りの方法を行うか、または、出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形、例えば保護された形または塩の形で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物を、本方法条件下で製造し、さらにその場で処理する方法の形にも関する。本発明の方法において、出発物質は、好ましくは、好ましいとして記載した式XVの化合物をもたらすものを使用する。実施例に記載のものと同一のまたはそれらに準じた反応条件が特に好ましい。本発明は、また、ここに記載の新規出発物質および中間体、とりわけ、ここで好ましいとして記載の化合物に至るものに関する。
【００８３】
本発明は、とりわけ、アリスキレン、または薬学的に許容されるその塩に至る上記および下記の方法のいずれかに関する。
【００８４】
以下の実施例はその範囲を限定することなく本発明を説明するために提供し、それらは一方で反応工程、中間体および／またはアリスキレン、またはその塩の製造法の好ましい態様を代表する。
【００８５】
実施例中に記載があるとき、“ｂｏｃ”はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【実施例】
【００８６】
Ｉ. (１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３の合成。
【化２７】
Ａ 塩化チオニルを用いる変法：２.１６ｇの炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンジル]５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル１の３０mLの乾燥トルエン溶液を、１.０７ｇのピリジンで処理し、０.６８ｇの塩化チオニルを室温で滴下する。混合物を室温で３時間撹拌し、０.２２ｇのエタノールおよび３０mLの水を添加する。２相系を抽出し、有機層を除去し、２０mLの１０％水性硫酸水素ナトリウム溶液、続いて２０mLの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。最後に有機相を２０mLの水で２回洗浄し、溶媒を真空で除去して、油状物を得る。ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは、例えば１.０４ｇの３を、ｃ＝１、ＣＨＣｌ３で負[ａ]ｄ(測定：例えば−３９.１)を有する油状物として提供する。
【００８７】
【化２８】
Ｂ メタンスルホニルクロライドを用いる変法：１.９８ｇの炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンジル]５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル１の２０mLの乾燥トルエン溶液を０.０４４ｇのジメチルアミノピリジンで０.５５ｇのトリエチルアミンで処理し、０℃に冷却する。メタンスルホニルクロライド(０.４３ｇ)を滴下し、反応混合物を室温に暖め、３０時間撹拌する。混合物を２０mLの水で希釈し、有機層を分離する。有機層を２０mLの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、最後に有機相を２０mLの水で２回洗浄し、溶媒を真空で除去して、油状物を得る。ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは、例えば１.６４ｇの３を油状物として提供する。生成物は、ｃ＝１、ＣＨＣｌ３で負[ａ]ｄ(測定：例えば−３９.１)を示す。
【００８８】
Ｃ トリフェニルホスフィン／ヨウ素を用いる変法：１.４８ｇの炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンジル]５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル１の１５mLの乾燥トルエン／アセトニトリル(８５／１５)溶液を０.５８ｇのイミダゾールで室温で処理する。トリフェニルホスフィン(１.１４ｇ)を添加し、続いて１.１１ｇのヨウ素の１５mlのトルエン／アセトニトリル(８５／１５)を１５分以内に滴下する。反応混合物を室温で４時間撹拌し、２０mLの５％チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチする。有機相を分離し、２０mLの塩水で２回洗浄する。溶媒を真空下除去し、得られる油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、例えば１.２４ｇの３を油状物として得る。
【００８９】
Ｄ イオン交換樹脂を用いる変法：
【化２９】
４５,７０ｇの炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンジル]５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル１(ＨＰＬＣ ９５,０％ｂ.ａ.、７８,１mmol)をｒ.ｔ.で３９０mlのアセトニトリルに溶解する。本溶液に１１,６ｇ(５５,０mequ)Amberlyst 15(Fluka 06423、４,７mequ／ｇ)を添加する。得られる混合物をｒ.ｔ.で５時間撹拌する。次いで濾過および５０℃で２０mbarでの濾液の蒸発により、透明無色油状物として残渣を得る。純度ＨＰＬＣ ９７,２％ｂ.ａ.。
【００９０】
出発物質１は、以下の方法に従い製造できる：
アリールケトンのＬｉＢＨ４での還元に対応する化合物１の製造
３５０ml 三首フラスコ中、３４.５ｇ(６２.３mmol)のビス−Ｂｏｃ−アリールケトンを４００mlのエタノールおよび３.５mlの水の溶液に溶解する。この溶液に、４０.７ｇのＬｉＢＨ４の３２mlのＴＨＦ溶液を滴下漏斗を介して１５分以内に、室温で添加する。滴下漏斗を８mlのＴＨＦで濯ぎ、反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで１０ml ＴＨＦおよび１mlの水の混合物中のさらなる量の１３.６ｇのＬｉＢＨ４を添加する。反応混合物を４０℃で２時間暖め、次いで０℃に冷却する。反応を１２５ml 酢酸でクエンチし、続いて５００mlの水および５００mlのＴＢＭＥで抽出後処理をする。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空で蒸発させて、非常に粘性の油状物を得て、それは(８：１)比のエピマーベンジル型アルコールから成る。
【００９１】
II. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６の合成：
【化３０】
２.５２ｇ ピロリジン３の２.５mLのメタノール溶液を３.８７ｇの炭酸カリウムで処理し、懸濁液を４５℃に暖め、その温度で４時間撹拌する。次いで、反応物を６０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび２０mLの水で希釈し、混合物を抽出する。有機層を分離し、水性層を、４０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのさらなる負荷により洗浄する。合わせた有機層を２０mLの水で２回洗浄し、溶媒を真空で除去して、アルコール６を油状物として提供する。負[ａ]ｄがｃ＝１、ＣＨＣｌ３で見られる。1H-NMR(d6-DMSO/D2O, 300K)6.90-6.80(3H), 4.03-3.90(3H), 3.80(1H), 3.75(3H), 3.55-3.45(3H), 3.23(3H), 3.05(1H), 2.00-1.80(3H), 1.65(1H), 1.40(9H), 1.20(1H), 0.74(6H)。
【００９２】
２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６への別経路
【化３１】
【００９３】
{(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−イソプロピル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−イル}−メタノール(Ｚ)−ブト−２−エンジオイック酸１／塩６の合成：
５.５６ｇの炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンジル]５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル(１)の２８ml 無水エタノール、２.５mlの水性塩酸３７％(またはエタノール２Ｍ中等量の塩酸塩)を０−５℃で添加する。１時間、０−５℃で撹拌後、反応混合物を徐々に７８−８０℃に１時間以内に暖める。還流温度での撹拌を２−４時間、変換が完了するまで続ける。反応混合物をＲＴに冷却し、１８mlの水を添加する。有機溶媒(エタノール)を真空で除去(stripped off)し、残った水性濃縮物を１２ml 酢酸イソプロピルで抽出する。水性層を分離し、３０ml 酢酸イソプロピル添加後、約３.２ml 水性水酸化ナトリウム溶液３０％を０−５℃で激しい撹拌下、ｐＨ１１−１２が達成されるまでゆっくり添加する。有機層を分離し、約２５ml残存量まで濃縮する(残った水の共沸除去)。
【００９４】
１.１６ｇ マレイン酸の１２ml イソプロパノール溶液を、酢酸イソプロピル中の中間体(５)遊離塩基の濃縮物に４０℃で添加する。(５)マレエートの結晶化を４０℃での種晶添加により開始させ、懸濁液を０−５℃に冷却することにより完了させる。結晶(５)マレエート１／１塩を濾過により回収し、１６ml 酢酸イソプロピル／イソプロパノール３／１(ｖ)で洗浄し、真空で乾燥させる。1H-NMR(d6-DMSO, 300 K):7.2(1 H), 6.9-7.1(2H), 6.0(2H), 5.3(1H), 4.1-4.2(1H), 3.9-4.1(2H), 3.8(1H), 3.6-3.7(3H), 3.4-3.5(2H), 3.3(3H), 2.4-2.5(1H), 1.9-2.0(3H), 1.8-1.9(1H), 1.6-1.7(1H), 0.8-0.9(3H), 0.7-0.8(3H)。
【００９５】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６)の合成：
２.２７ｇ(５)マレエート１／１塩を１０ml メチレンクロライドおよび８ml 水の混合物に溶解する。８ml 水性水酸化ナトリウム溶液２.０Ｍを０−５℃で激しい撹拌下に添加する。次いで１.１４ｇ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートの１０ml 塩化メチレン溶液を１０分以内に添加する。１５分、０−５℃後、反応混合物を室温にゆっくり加熱し、さらに約０.５時間撹拌する。
有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムでまたは共沸蒸留により乾燥させ、最後に真空で蒸発させる。残った粗(６) − またはメチレンクロライド中の生成物の濃縮物 − を、下記の特許実施例に従い(７)に直接加工できる。
【００９６】
III. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ホルミル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７の合成
【化３２】
ＳＯ３／ピリジン複合体の使用：４.７ｇのアルコール６の５８mlの塩化メチレン溶液を３３mLのジメチルスルホキシドで処理し、５.６７ｇのトリエチルアミンを添加する。混合物を０℃に冷却し、４６mLのジメチルスルホキシドに溶解した６.８４ｇのＳＯ３／ピリジン複合体を２０分以内に滴下する。反応を０℃で２時間撹拌し、１０５mLの水および１０５mLのヘプタンでクエンチする。有機層を分離し、２５mLの１０％水性硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、有機相を１１０mLの水、続いて２５mLの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。最後に有機相を水性溶液のｐＨが７になるまで水で洗浄する。溶媒を除去して、アルデヒド７を油状物として得る。負[ａ]ｄがｃ＝１、ＣＨＣｌ３で見られる。1H-NMR(d6-DMSO, 300K)9.75(1H), 6.90-6.80(3H), 4.63-4.30(3H), 4.00(2H), 3.75(3H), 3.50(3H), 3.23(3H), 2.10-1.90(4H), 1.85(1H), 1.60(1H), 1.05(9H), 0.85(6H)。
【００９７】
あるいは、１.１ｇのアルコール６の１０mLのジクロロメタン溶液に、０.４ｇのピリジン、１.１ｇのジイソプロピルエチルアミンおよび２.０ｇのジメチルスルホキシドを添加する。混合物を−５℃に冷却し、０.６ｇの三酸化硫黄−ピリジン複合体を２時間にわたり４回に分けて添加する。反応を２.５mLの水の添加によりクエンチし、１mLの３７％塩酸の添加によりクエンチする。相を分離し、有機相を２.５mLの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去して、例えば０.８８ｇのアルデヒド７を油状物として得る。
【００９８】
ＴＥＭＰＯの使用：０.９６ｇのアルコール６、０.０４４ｇの炭酸水素ナトリウム、０.０２６ｇのカリウムブロマイドおよび０.０５１ｇのＴＥＭＰＯの３mLのジクロロメタンおよび１.２mLの水中の混合物を５℃に冷却する。混合物に、０.１３ｇの１０−１３％次亜塩素酸ナトリウム溶液を滴下し、混合物を５時間、５℃から２０℃で撹拌し、その後０.５７ｇの亜硫酸ナトリウムを添加する。相を次いで分離し、有機相を５mLの水で２回洗浄する。真空での溶媒の蒸発により、例えば０.５０ｇのアルデヒド７を油状物として得る。
【００９９】
IV. ２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−４−イソプロピル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５の合成(：
【化３３】
１.７ｇのアルデヒド７の１５mLのｔｅｒｔ−ブタノール溶液を３mLの２−メチル−２−ブテンで処理する。０.４３ｇの亜塩素酸ナトリウムおよび１.７３ｇのナトリウムジハイドロゲン・ホスフェートの１５mLの水溶液を滴下する。２相混合物を９０分、室温で撹拌し、１５mLのトルエンおよび１５mLの水を添加する。有機層を分離し、２０mLの水で洗浄する。溶媒を真空で除去して、酸１５を透明油状物として得て、それはゆっくり結晶化する。1H-NMR(d6-DMSO, 354K)12.25(1H), 7.35(1H), 6.90(1H), 6.81(1H), 4.38(1H), 4.25(1H), 4.00(2H), 3.75(3H), 3.45(2H), 3.23(3H), 2.15-1.85(4H), 1.65(1H), 1.25(9H), 0.85(6H)。
【０１００】
Ｖ. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−３−ベンジルオキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８の合成：
【化３４】
１.９８ｇのアルデヒド７の１５mLのテトラヒドロフラン溶液を１０℃に冷却し、１.２３ｇの((Ｓ)−２−ブロモメチル−３−メチル−ブトキシメチル)−ベンゼンを０.１２ｇのマグネシウムで、０.０４３ｇの１,２−ジブロモエタン含有ジエチルエーテル中、４５℃で調製したグリニャール試薬で処理する。反応物を９０分、室温で撹拌し、次いで２０mLの塩化アンモニウム２５％水性溶液を添加し、続いて２０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加する。有機相を分離し、２０mLの水で２回洗浄する。有機相を真空で濃縮して、粗アルコール８を油状物として得る。シリカゲルでの精製により、例えば０.９７ｇの純粋８を得る。負[ａ]ｄがｃ＝１、ＣＨＣｌ３で見られる。
M+ + H=628, M+ + H + Na=650。
【０１０１】
あるいは、２７ｇのアルデヒド７の３０mLのテトラヒドロフラン溶液を、２０ｇの((Ｓ)−２−クロロメチル−３−メチル−ブトキシメチル)−ベンゼンと３.２ｇのマグネシウムの、１.３ｇの１,２−ジブロモエタン含有１２０mLのテトラヒドロフラン中での４時間還流により調製したグリニャール試薬の室温溶液に添加する。反応物を１時間、室温で撹拌し、次いで１００mLの２Ｎ 硫酸を添加する。混合物を過剰のマグネシウムが溶解するまで撹拌し、次いで相を分離し、有機相を５０mLの１２％塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を真空で濃縮して、例えば４２.６ｇの粗アルコール８を油状物として得る。
【０１０２】
VI. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシメチル−４−メチルペンチル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９の合成：
【化３５】
０.４８ｇの８の１.５mLのメタノール溶液を、０.１ｇの１０％パラジウム／炭で処理する。懸濁液を水素雰囲気下、取り込みが安定するまで撹拌する。懸濁液を濾過し、固体を２回にわけた、５mLのメタノールで洗浄する。真空での溶媒の除去により、アルコール９を油状物として得る。負[ａ]ｄ(例えば−３４.１、−３４,６)がｃ＝１、ＣＨＣｌ３で見られる。
【０１０３】
VIａ. ((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−１−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−５−メチル−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９ａの合成：
【化３６】
ａ)１ｇのピロリジン８の１７mLのＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、１７mLのアンモニアをフラスコに凝集させる。混合物に、０.４４ｇのナトリウムを添加し、得られる暗色混合物を一晩−７８℃で撹拌する。混合物に、２.６ｇの塩化アンモニウムを添加する。混合物をｒ.ｔ.に暖め(アンモニアが蒸発し、未反応ナトリウムが溶解する)、その後４０mLのトルエンおよび１.９ｇの酢酸を添加する。１０分後、２５mLの水を添加し、相を分離する。水性相を２５mLのトルエンで逆抽出し、次いで合わせた有機相を１：１ 水−塩水で４回洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。粗油状生成物(０.８６ｇ)の、酢酸エチル−ヘプタンで溶出するシリカゲルでの生成により、例えば０.７１ｇの純粋９ａを得る。1H-NMR(CDCl3, 300K):6.8(2H), 6.7(1H), 4.7(1H), 4.1(2H), 3.8(3H), 3.5-3.7(5H), 3.4-3.5(1H), 3.4(3H), 2.7-2.8(1H), 2.4-2.5(3H), 2.0-2.2(2H), 1.5-1.8(8H), 1.4(9H), 0.8-0.9(12H)。
【０１０４】
ｂ)１.０ｇのピロリジン８の２.５mLのテトラヒドロフラン溶液を、０.３７ｇのナトリウムの５mLのアンモニアおよび２.５mLのテトラヒドロフラン中の混合物に−５０℃で添加する。混合物を３時間撹拌し、次いで２.５６ｇの塩化アンモニウムを添加し、混合物をｒ.ｔ.に温める。混合物に、次いで４０mLのトルエン、１.９ｇの酢酸および２５mLの水を添加する。相を分離し、水性相を２５mLのトルエンで逆抽出する。合わせた有機相を次いで４×１２０mLの１：１水−塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、例えば０.７６ｇの生成物９ａを油状物として得る。
【０１０５】
VII. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((２Ｓ,４Ｓ)−５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０の合成：
【化３７】
ＳＯ３／ピリジンを用いる変法：０.２０ｇのアルコール９の５mLの塩化メチレン溶液を３mLのジメチルスルホキシドおよび０.２ｇのトリエチルアミンで０℃で処理する。０.２４ｇのＳＯ３／ピリジン複合体の４mLのジメチルスルホキシド溶液を１５分以内に、０℃で滴下する。反応物を４０分、０℃で撹拌し、次いで室温に暖め、さらに２時間撹拌する。
【０１０６】
水(１０mL)およびヘプタン(１５mL)を添加し、得られる混合物を抽出する。有機相を１５mLの１０％硫酸水素ナトリウム水性溶液、続いて水(１５mL)および１０％水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を真空で除去して、例えば０.１８ｇのラクトール１０を得る。Ｍ＋＋＝５３６。
【０１０７】
VIII. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−イソプロピル−５−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１の合成：
【化３８】
０.１６ｇのアルコール９の３mLの塩化メチレン溶液を０.００５ｇのＴＥＭＰＯで処理し、続いて０.２０ｇの(ジアセトキシヨード)ベンゼンを少しずつ添加する。混合物を５時間、室温で撹拌し、その後ラクトール１０のみが検出できる。さらに０.２０ｇのジアセトキシヨードベンゼンを添加し、反応物をさらに２４時間、室温で撹拌する。水性チオ硫酸ナトリウム溶液(５mLの１０％)および水(５mL)を添加し、相を分離する。有機相を１０mLの水で洗浄し、溶媒を真空で除去して、油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより、例えば０.１２ｇの１１を得る。[α]Ｄ＝＋２８.３°(１％、ＣＨＣｌ３)、ｍｐ.：７０−７１.５℃、1H-NMR(CDCl3, 300K):6.6-6.8(3H), 4.3-4.4(2H), 4.0-4.1(2H), 3.7-3.8(4H), 3.5-3.6(2H), 3.3(3H), 2.5-2.6(2H), 2.3-2.4(1H), 2.0-2.2(5H), 1.4-1.7(4H), 1.4(9H), 1.0(3H), 0.9(3H), 0.8(6H)。
【０１０８】
あるいは、７６mgのラクトール１０を２mlのアセトニトリルに溶解し、８０mgのモレキュラー・シーブを添加する。懸濁液に、２１mgのＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドおよび２.５mgのＴＰＡＰ(テトラ−Ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート)のmlのアセトニトリル溶液を添加する。２時間室温で撹拌後、反応が終了する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの短パッドを通して濾過する。濾液を真空で蒸発させて、７７mgの化合物１１を得る。
【０１０９】
あるいは、０.６８ｇのアルコール９ａの１８mLのアセトニトリル溶液(０.７ｇの４Å粉末モレキュラー・シーブ含有)に、０.５９ｇのＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドおよび４４mgのテトラプロピルアンモニウムペルルテナートを添加し、および混合物を一晩撹拌する。真空での溶媒除去後、残渣を酢酸エチルに取り込み、シリカゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を再び真空で除去する。粗油状生成物(０.７２ｇ)の酢酸エチル−ヘプタンで溶出するシリカゲルでの生成により、例えば０.５７ｇの純粋ラクトン１１を得る。
【０１１０】
IX. (２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル]−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２の合成：
【化３９】
０.０８ｇのラクトン１１、０.０５２ｇの３−アミノ−２,２−ジメチルプロピオンアミドおよび０.０１４ｇの２−ヒドロキシピリジンの、０.０２ｇのトリエチルアミン含有０.３mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液を１８時間、８３℃で撹拌する。反応混合物を次いで室温に冷却し、２mLのトルエンでクエンチし、２mLの１０％水性硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、水で洗浄し、溶媒を真空で除去して、油状物を得る。この油状物を５mLのヘキサンに懸濁し、撹拌する。固体を濾過により除去し、ヘキサンを真空で除去して、例えば０.０６ｇのアミド１２を泡状物として得る。Ｍ＋−Ｈ＝６４８。
【０１１１】
Ｘ. ((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−２−ヒドロキシ−１−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチルブチル}−５−メチル−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３の合成：
【化４０】
０.０３７ｇのアミド１２の溶液を１mLのテトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却する。液体アンモニア、続いて０.００４２ｇのリチウム金属を添加する。深青色溶液を２時間、−７８℃で撹拌し、次いで０.３５ｇのエタノールを添加し、混合物を３０分、−７８℃で撹拌する。塩化アンモニウム(０.１５ｇ)を添加し、混合物を室温に暖める。有機相を水および酢酸エチルに分配する。有機相を分離し、溶媒を真空で除去する。残渣をヘプタンと撹拌し、濾過する。ヘプタンの除去により、確実なサンプルと同一の１３を得る。Ｍ＋＋Ｈ＝６５２
【０１１２】
XI. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２−メチルプロピル)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)ベンジル]−８−メチルノナンアミド)
生成物１３をジオキサン中の４.０Ｍ 塩酸の混合物に溶解する。溶液を２４時間、室温で撹拌し、固体重炭酸ナトリウムで中和する。懸濁液を濾過し、溶媒を真空で除去して、生成物を泡状物として得る(特徴付けに関して、例えばＥＰ０６７８５０３、実施例１３７参照)。
【０１１３】
得られる遊離化合物または塩酸塩から、例えば表題化合物のヘミフマル酸塩が、例えば、引用により、とりわけ塩形成反応に関して本明細書に包含させる、ＵＳ６,７３０,７９８、実施例Ｊ１に記載の通り製造できる(フマル酸との混合、エタノールへの溶解、濾過、得られた溶液の蒸発、残渣のアセトニトリルへの溶解、小量の表題化合物のヘミフマル酸塩の接種および沈殿物質の単離を含む)。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式III
【化１】
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２は水素または好ましくはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって；
該方法が、式Ｉ
【化２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物と、式ＩのヒドロキシをＸ(ここで、Ｘはヒドロキシまたは水素以外の基、とりわけ脱離基である)に変換できる試薬、とりわけハロゲン化水素酸、チオニルハロゲニド、ＰＸ＊３、ＰＯＸ＊３、ＰＸ＊５、ＰＯＸ＊５(ここで、Ｘ＊はハロゲニドである)、トリフェニルホスフィンとハロゲンの組み合わせ、および有機スルホン酸の活性誘導体を反応させることを含む、方法。
【請求項２】
式IIIの化合物および式Ｉの化合物において、
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
ＲがＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；そして
Ｒ３が水素であり、残りは請求項１に定義の通りである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ２が水素または好ましくはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３が水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである、
請求項１に記載の式IIIの化合物、またはその塩。
【請求項４】
(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項３に記載の式IIIの化合物、またはその塩。
【請求項５】
式IV
【化３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式IIIの化合物、またはその塩のヒドロキシ保護基Ｒ２を除去することを含む、方法。
【請求項６】
式IV
【化４】
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項７】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩。
【請求項８】
式IVａ
【化５】
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって；
式Ｉ
【化６】
〔式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の中の保護基Ｒ２およびＰＧを除去して、ピロリジン環を形成させることを含む、方法。
【請求項９】
式IV
【化７】
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって；
式(IVａ)
【化８】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩中のピロリジン窒素を保護基ＰＧで保護することを含む、方法。
【請求項１０】
式Ｖ
【化９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧは請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のオキソ化合物、またはその塩を製造する方法であって、請求項５から７のいずれかまたは９に記載の式IVの化合物、またはその塩を酸化することを含む、方法；ここで、式IVの化合物のＲ３が水素であるとき、該酸化は、式Ｖのオキソ化合物に直接行うことができ、または最初に式XVI
【化１０】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式Ｖの化合物について上記で定義の通りである。〕
の酸、またはその塩を酸化し、次いで式Ｖの対応するアルデヒド(式中、Ｒ３は水素であり、他の部分は上記の通りである)に還元剤で還元する。
【請求項１１】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである；
請求項８に記載の式XVIの化合物、またはその塩。
【請求項１２】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−４−イソプロピル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、またはその塩の名称を有する、請求項１１に記載の式XVIの化合物、またはその塩。
【請求項１３】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３が水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである；
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩。
【請求項１４】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ホルミル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項１３に記載の式Ｖの化合物、またはその塩。
【請求項１５】
式VII
【化１１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物の製造方法であって、請求項１０に記載の式Ｖの化合物
(式中、Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである)
、またはその塩と、グリニャールまたはグリニャール様条件下に、式VI
【化１２】
〔式中、
Ｈａｌはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
と金属の反応により製造した試薬を反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである
請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩。
【請求項１７】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−３−ベンジルオキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項１６に記載の式VIIの化合物、またはその塩。
【請求項１８】
式VIII
【化１３】
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項１５から１７のいずれかに記載の式VIIの化合物を、ヒドロキシ保護基ＰＴの除去下に脱保護することを含む、方法。
【請求項１９】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基である
請求項１８に記載の式VIIIの化合物、またはその塩。
【請求項２０】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシメチル−４−メチルペンチル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項１９に記載の式VIIIの化合物、またはその塩。
【請求項２１】
式Ｘ
【化１４】
〔式中、
Ｒ１、ＲおよびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトール、またはその塩を製造する方法であって、請求項１８から２０のいずれかに記載の式VIIIの化合物、またはその塩を、１級ヒドロキシ基で酸化して、式IX
【化１５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは上記式Ｘの下に定義の通りである。〕
のアルデヒド化合物、またはその塩を得て、その後自発的に環化して式Ｘのラクトール、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項２２】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基である、
請求項２１に記載の式Ｘのラクトール、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((２Ｓ,４Ｓ)−５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項２２に記載の式Ｘのラクトール、またはその塩。
【請求項２４】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基である、
請求項２１に記載の式IXのアルデヒド化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−３−ホルミル−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル)−２−[４−ヒドロキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−３−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項２４に記載の式IXのアルデヒド化合物、またはその塩。
【請求項２６】
式XI
【化１６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトンの製造方法であって、請求項２１または２３のいずれかに記載の式Ｘ化合物を酸化して、式XIの化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項２７】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基である、
請求項２６に記載の式XIの化合物、またはその塩。
【請求項２８】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−イソプロピル−５−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項２７に記載の式XIの化合物、またはその塩。
【請求項２９】
式XIII
【化１７】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物の製造方法であって、請求項２６から２８のいずれかに記載の式XIの化合物、またはその塩と、式XII
【化１８】
(ここで、該アミド窒素もまた望むならば保護し、次いで該保護基を対応する保護された式XIIIの化合物において除去できる)
のアミン、またはその塩を反応させることを含む、方法。
【請求項３０】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そしてＰＧがアミノ保護基である、
請求項２９に記載の式XIIIの化合物、またはその塩。
【請求項３１】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル]−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項３０に記載の式XIIIの化合物、またはその塩。
【請求項３２】
式XIV
【化１９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項２９から３１のいずれかに記載の式XIIIの化合物の環を還元的または水素化分解的開環により開いて、式XIVの化合物、またはその塩を得て；そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換することを含む、方法。
【請求項３３】
式XV
【化２０】
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項２９から３１のいずれかに記載の式XIIIの化合物の環を還元的または水素化分解的開環により開いて、式XIV、またはその塩を得て、そして保護基ＰＧを除去し；そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換することを含む、方法。
【請求項３４】
Ｒ、Ｒ１およびＰＧが請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りである請求項３１に記載の式XVの製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造(ただし、式IIIおよびIVの出発物質および中間体においてＲ３が水素である)、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項１８に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項２１に記載の式IXのラクトール、またはその塩の製造、請求項２６に記載の式Ｘのラクトン、またはその塩の製造、請求項２９に記載の式XIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項３２に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項３５】
式XVの化合物が(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２−メチルプロピル)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)ベンジル]−８−メチルノナンアミドまたは薬学的に許容されるその塩であるとき、対応する置換基を有する出発物質および中間体を使用することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式XVI
【化２１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式IV
【化２２】
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３は水素であり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。〕
の化合物；またはその塩を、酸化剤の存在下で反応させ、式XVIの化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項３７】
式XVII
【化２３】
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XVI
【化２４】
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を、最初にカルボキシ基を活性化できる試薬と、次いで式VI
【化２５】
〔式中、Ｈａｌはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の有機金属誘導体と反応させることを含む、方法。
【請求項３８】
式XVII
【化２６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項３９】
式VIII
【化２７】
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項３８に記載の式XVIIの化合物を、立体選択的条件で還元し、そして得られる化合物を、ヒドロキシ保護基ＰＴの除去下に(部分的)脱保護することを含む、方法。
【請求項４０】
式XV
【化２８】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、請求項３６に記載の式XVIの化合物、またはその塩の製造(ただし、式IIIおよびIVの出発物質および中間体においてＲ３が水素である)、請求項３７に記載の式XVIIの化合物、またはその塩の製造、請求項３９に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項２１に記載の式Ｘのラクトール、またはその塩の製造、請求項２６に記載の式Ｘのラクトン、またはその塩の製造、請求項２９に記載の式XIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項３２に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項４１】
式XVIII
【化２９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式VIII
【化３０】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を、ピロリジン環の還元的または水素化分解的開環により反応させることを含む、方法。
【請求項４２】
式XVIII
【化３１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項４３】
式XIX
【化３２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XVIII
【化３３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を酸化して、式XIXのラクトール、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項４４】
式XIX
【化３４】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトール、またはその塩。
【請求項４５】
式XX
【化３５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトン、またはその塩の製造方法であって、式XIX
【化３６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトール、またはその塩を酸化して、式XXの化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項４６】
式XX
【化３７】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトン、またはその塩。
【請求項４７】
式XIV
【化３８】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XX
【化３９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩と、式XII
【化４０】
の化合物、またはその塩を反応させることを含む、方法。
【請求項４８】
式XV
【化４１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
次いで
ａ)請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、および式VIIIの化合物、またはその塩の製造
ｂ)請求項３６に記載の式XVIの化合物、またはその塩の製造(ただし、式IIIおよびIVの出発物質および中間体においてＲ３が水素である)、請求項３７に記載の式XVIIの化合物、またはその塩の製造、および請求項３９に記載の式VIIIの化合物の製造、
その後、方法ａ)または方法ｂ)のいずれかから式VIIIの化合物、またはその塩から、請求項４１に記載の式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項４３に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項４５に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項４９】
式XXI
【化４２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは請求項１から３のいずれかにおいて式Ｉの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシ保護基である。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、還元的または水素化分解的開環により、式VII
【化４３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式XXIの化合物について定義の通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物にする、製造方法。
【請求項５０】
式XXI
【化４４】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式Ｉの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシ保護基である。〕
の化合物、またはその塩、または好ましくはＰＧ＝ベンジルオキシカルボニルであり、そしてＰＴがベンジルであるか、またはＰＧが水素でありそしてＰＴがベンジルであり、そしてＲおよびＲ１が式Ｉの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである化合物、またはそれらのそれぞれの塩。
【請求項５１】
式XV
【化４５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項４９に記載の式XXIの化合物、またはその塩の製造、ヒドロキシ保護基ＰＴの除去下の脱保護による式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項４３に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項４５に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項５２】
式XIX
【化４６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式Ｘ
【化４７】
〔式中、Ｒ１、ＲおよびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を還元的または水素化分解的開環下に反応させることを含む、方法。
【請求項５３】
式XV
【化４８】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項１８に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項２１に記載の式Ｘの化合物、またはその塩の製造、請求項５２に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項４５に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項５４】
式XX
【化４９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XI
【化５０】
〔式ＸおよびXI中のＲ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を、還元的または水素化分解的開環下に反応させることを含む、方法。
【請求項５５】
式XV
【化５１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項１８に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項２１に記載の式Ｘの化合物、またはその塩の製造、請求項２６に記載の式XIの化合物、またはその塩の製造、請求項５３に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項５６】
式XXIII
【化５２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式Ｖ
【化５３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、上記で式IIIの下に定義の通りであり、そしてＲ３は水素である。〕
の化合物、またはその塩と、式XXII
【化５４】
〔式中、ＹはＰｈ３Ｐ＋または(ＡｌｋＯ)２Ｐ(Ｏ)であり、ここで、Ａｌｋはアルキル、例えばＣ１−Ｃ７−アルキルであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物を反応させることを含む、方法。
【請求項５７】
式XXIII
【化５５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項５８】
式XXIV
【化５６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項５５に記載の式XXIIIの化合物、またはその塩を、還元的または水素化分解的開環下で反応させることを含む、方法。
【請求項５９】
式XXIV
【化５７】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項６０】
式XX
【化５８】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XXIV
【化５９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩を、開環下に反応させることを含む、方法。
【請求項６１】
式XV
【化６０】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項５６に記載の式XXIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５８に記載の式XXIVの化合物、またはその塩の製造、請求項６０に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項６２】
式XVIII
【化６１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式VII
【化６２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物、またはその塩を、ピロリジン環の還元的または水素化分解的開環により反応させることを含む、方法。
【請求項６３】
式XV
【化６３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項６２に記載の式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項４３に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項４５に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項６４】
式XX
【化６４】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトン、またはその塩の製造方法であって、式XVIII
【化６５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を、式XXのラクトン、またはその塩に酸化することを含む、方法。
【請求項６５】
式XV
【化６６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項６２に記載の式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項６４に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項１】
式III
【化１】
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２は水素または好ましくはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって；
該方法が、式Ｉ
【化２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物と、式ＩのヒドロキシをＸ(ここで、Ｘはヒドロキシまたは水素以外の基、とりわけ脱離基である)に変換できる試薬、とりわけハロゲン化水素酸、チオニルハロゲニド、ＰＸ＊３、ＰＯＸ＊３、ＰＸ＊５、ＰＯＸ＊５(ここで、Ｘ＊はハロゲニドである)、トリフェニルホスフィンとハロゲンの組み合わせ、および有機スルホン酸の活性誘導体を反応させることを含む、方法。
【請求項２】
式IIIの化合物および式Ｉの化合物において、
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
ＲがＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；そして
Ｒ３が水素であり、残りは請求項１に定義の通りである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ２が水素または好ましくはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３が水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである、
請求項１に記載の式IIIの化合物、またはその塩。
【請求項４】
(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項３に記載の式IIIの化合物、またはその塩。
【請求項５】
式IV
【化３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式IIIの化合物、またはその塩のヒドロキシ保護基Ｒ２を除去することを含む、方法。
【請求項６】
式IV
【化４】
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項７】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩。
【請求項８】
式IVａ
【化５】
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって；
式Ｉ
【化６】
〔式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の中の保護基Ｒ２およびＰＧを除去して、ピロリジン環を形成させることを含む、方法。
【請求項９】
式IV
【化７】
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって；
式(IVａ)
【化８】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩中のピロリジン窒素を保護基ＰＧで保護することを含む、方法。
【請求項１０】
式Ｖ
【化９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧは請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のオキソ化合物、またはその塩を製造する方法であって、請求項５から７のいずれかまたは９に記載の式IVの化合物、またはその塩を酸化することを含む、方法；ここで、式IVの化合物のＲ３が水素であるとき、該酸化は、式Ｖのオキソ化合物に直接行うことができ、または最初に式XVI
【化１０】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式Ｖの化合物について上記で定義の通りである。〕
の酸、またはその塩を酸化し、次いで式Ｖの対応するアルデヒド(式中、Ｒ３は水素であり、他の部分は上記の通りである)に還元剤で還元する。
【請求項１１】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである；
請求項８に記載の式XVIの化合物、またはその塩。
【請求項１２】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−４−イソプロピル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、またはその塩の名称を有する、請求項１１に記載の式XVIの化合物、またはその塩。
【請求項１３】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３が水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである；
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩。
【請求項１４】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ホルミル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項１３に記載の式Ｖの化合物、またはその塩。
【請求項１５】
式VII
【化１１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物の製造方法であって、請求項１０に記載の式Ｖの化合物
(式中、Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである)
、またはその塩と、グリニャールまたはグリニャール様条件下に、式VI
【化１２】
〔式中、
Ｈａｌはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
と金属の反応により製造した試薬を反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである
請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩。
【請求項１７】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−３−ベンジルオキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項１６に記載の式VIIの化合物、またはその塩。
【請求項１８】
式VIII
【化１３】
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項１５から１７のいずれかに記載の式VIIの化合物を、ヒドロキシ保護基ＰＴの除去下に脱保護することを含む、方法。
【請求項１９】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基である
請求項１８に記載の式VIIIの化合物、またはその塩。
【請求項２０】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシメチル−４−メチルペンチル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項１９に記載の式VIIIの化合物、またはその塩。
【請求項２１】
式Ｘ
【化１４】
〔式中、
Ｒ１、ＲおよびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトール、またはその塩を製造する方法であって、請求項１８から２０のいずれかに記載の式VIIIの化合物、またはその塩を、１級ヒドロキシ基で酸化して、式IX
【化１５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは上記式Ｘの下に定義の通りである。〕
のアルデヒド化合物、またはその塩を得て、その後自発的に環化して式Ｘのラクトール、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項２２】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基である、
請求項２１に記載の式Ｘのラクトール、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((２Ｓ,４Ｓ)−５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項２２に記載の式Ｘのラクトール、またはその塩。
【請求項２４】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基である、
請求項２１に記載の式IXのアルデヒド化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−３−ホルミル−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル)−２−[４−ヒドロキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−３−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項２４に記載の式IXのアルデヒド化合物、またはその塩。
【請求項２６】
式XI
【化１６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトンの製造方法であって、請求項２１または２３のいずれかに記載の式Ｘ化合物を酸化して、式XIの化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項２７】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基である、
請求項２６に記載の式XIの化合物、またはその塩。
【請求項２８】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−イソプロピル−５−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項２７に記載の式XIの化合物、またはその塩。
【請求項２９】
式XIII
【化１７】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物の製造方法であって、請求項２６から２８のいずれかに記載の式XIの化合物、またはその塩と、式XII
【化１８】
(ここで、該アミド窒素もまた望むならば保護し、次いで該保護基を対応する保護された式XIIIの化合物において除去できる)
のアミン、またはその塩を反応させることを含む、方法。
【請求項３０】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そしてＰＧがアミノ保護基である、
請求項２９に記載の式XIIIの化合物、またはその塩。
【請求項３１】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル]−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項３０に記載の式XIIIの化合物、またはその塩。
【請求項３２】
式XIV
【化１９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項２９から３１のいずれかに記載の式XIIIの化合物の環を還元的または水素化分解的開環により開いて、式XIVの化合物、またはその塩を得て；そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換することを含む、方法。
【請求項３３】
式XV
【化２０】
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項２９から３１のいずれかに記載の式XIIIの化合物の環を還元的または水素化分解的開環により開いて、式XIV、またはその塩を得て、そして保護基ＰＧを除去し；そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換することを含む、方法。
【請求項３４】
Ｒ、Ｒ１およびＰＧが請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りである請求項３１に記載の式XVの製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造(ただし、式IIIおよびIVの出発物質および中間体においてＲ３が水素である)、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項１８に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項２１に記載の式IXのラクトール、またはその塩の製造、請求項２６に記載の式Ｘのラクトン、またはその塩の製造、請求項２９に記載の式XIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項３２に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項３５】
式XVの化合物が(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２−メチルプロピル)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)ベンジル]−８−メチルノナンアミドまたは薬学的に許容されるその塩であるとき、対応する置換基を有する出発物質および中間体を使用することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式XVI
【化２１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式IV
【化２２】
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３は水素であり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。〕
の化合物；またはその塩を、酸化剤の存在下で反応させ、式XVIの化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項３７】
式XVII
【化２３】
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XVI
【化２４】
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を、最初にカルボキシ基を活性化できる試薬と、次いで式VI
【化２５】
〔式中、Ｈａｌはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の有機金属誘導体と反応させることを含む、方法。
【請求項３８】
式XVII
【化２６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項３９】
式VIII
【化２７】
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項３８に記載の式XVIIの化合物を、立体選択的条件で還元し、そして得られる化合物を、ヒドロキシ保護基ＰＴの除去下に(部分的)脱保護することを含む、方法。
【請求項４０】
式XV
【化２８】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、請求項３６に記載の式XVIの化合物、またはその塩の製造(ただし、式IIIおよびIVの出発物質および中間体においてＲ３が水素である)、請求項３７に記載の式XVIIの化合物、またはその塩の製造、請求項３９に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項２１に記載の式Ｘのラクトール、またはその塩の製造、請求項２６に記載の式Ｘのラクトン、またはその塩の製造、請求項２９に記載の式XIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項３２に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項４１】
式XVIII
【化２９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式VIII
【化３０】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を、ピロリジン環の還元的または水素化分解的開環により反応させることを含む、方法。
【請求項４２】
式XVIII
【化３１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項４３】
式XIX
【化３２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XVIII
【化３３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を酸化して、式XIXのラクトール、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項４４】
式XIX
【化３４】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトール、またはその塩。
【請求項４５】
式XX
【化３５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトン、またはその塩の製造方法であって、式XIX
【化３６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトール、またはその塩を酸化して、式XXの化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項４６】
式XX
【化３７】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトン、またはその塩。
【請求項４７】
式XIV
【化３８】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XX
【化３９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩と、式XII
【化４０】
の化合物、またはその塩を反応させることを含む、方法。
【請求項４８】
式XV
【化４１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
次いで
ａ)請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、および式VIIIの化合物、またはその塩の製造
ｂ)請求項３６に記載の式XVIの化合物、またはその塩の製造(ただし、式IIIおよびIVの出発物質および中間体においてＲ３が水素である)、請求項３７に記載の式XVIIの化合物、またはその塩の製造、および請求項３９に記載の式VIIIの化合物の製造、
その後、方法ａ)または方法ｂ)のいずれかから式VIIIの化合物、またはその塩から、請求項４１に記載の式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項４３に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項４５に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項４９】
式XXI
【化４２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは請求項１から３のいずれかにおいて式Ｉの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシ保護基である。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、還元的または水素化分解的開環により、式VII
【化４３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式XXIの化合物について定義の通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物にする、製造方法。
【請求項５０】
式XXI
【化４４】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式Ｉの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシ保護基である。〕
の化合物、またはその塩、または好ましくはＰＧ＝ベンジルオキシカルボニルであり、そしてＰＴがベンジルであるか、またはＰＧが水素でありそしてＰＴがベンジルであり、そしてＲおよびＲ１が式Ｉの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである化合物、またはそれらのそれぞれの塩。
【請求項５１】
式XV
【化４５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項４９に記載の式XXIの化合物、またはその塩の製造、ヒドロキシ保護基ＰＴの除去下の脱保護による式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項４３に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項４５に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項５２】
式XIX
【化４６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式Ｘ
【化４７】
〔式中、Ｒ１、ＲおよびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を還元的または水素化分解的開環下に反応させることを含む、方法。
【請求項５３】
式XV
【化４８】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項１８に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項２１に記載の式Ｘの化合物、またはその塩の製造、請求項５２に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項４５に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項５４】
式XX
【化４９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XI
【化５０】
〔式ＸおよびXI中のＲ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を、還元的または水素化分解的開環下に反応させることを含む、方法。
【請求項５５】
式XV
【化５１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項１８に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項２１に記載の式Ｘの化合物、またはその塩の製造、請求項２６に記載の式XIの化合物、またはその塩の製造、請求項５３に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項５６】
式XXIII
【化５２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式Ｖ
【化５３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、上記で式IIIの下に定義の通りであり、そしてＲ３は水素である。〕
の化合物、またはその塩と、式XXII
【化５４】
〔式中、ＹはＰｈ３Ｐ＋または(ＡｌｋＯ)２Ｐ(Ｏ)であり、ここで、Ａｌｋはアルキル、例えばＣ１−Ｃ７−アルキルであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物を反応させることを含む、方法。
【請求項５７】
式XXIII
【化５５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項５８】
式XXIV
【化５６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項５５に記載の式XXIIIの化合物、またはその塩を、還元的または水素化分解的開環下で反応させることを含む、方法。
【請求項５９】
式XXIV
【化５７】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項６０】
式XX
【化５８】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XXIV
【化５９】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩を、開環下に反応させることを含む、方法。
【請求項６１】
式XV
【化６０】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項５６に記載の式XXIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５８に記載の式XXIVの化合物、またはその塩の製造、請求項６０に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項６２】
式XVIII
【化６１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式VII
【化６２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物、またはその塩を、ピロリジン環の還元的または水素化分解的開環により反応させることを含む、方法。
【請求項６３】
式XV
【化６３】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項６２に記載の式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項４３に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項４５に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項６４】
式XX
【化６４】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトン、またはその塩の製造方法であって、式XVIII
【化６５】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を、式XXのラクトン、またはその塩に酸化することを含む、方法。
【請求項６５】
式XV
【化６６】
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項６２に記載の式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項６４に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【公開番号】特開２０１３−２８６０７（Ｐ２０１３−２８６０７Ａ）
【公開日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１７５０７８（Ｐ２０１２−１７５０７８）
【出願日】平成２４年８月７日（２０１２．８．７）
【分割の表示】特願２００８−５１５１２４（Ｐ２００８−５１５１２４）の分割
【原出願日】平成１８年６月６日（２００６．６．６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１７５０７８（Ｐ２０１２−１７５０７８）
【出願日】平成２４年８月７日（２０１２．８．７）
【分割の表示】特願２００８−５１５１２４（Ｐ２００８−５１５１２４）の分割
【原出願日】平成１８年６月６日（２００６．６．６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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