不飽和または環状リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
本発明は内皮性酸化窒素(NO)シンターゼの転写を調節し、有用な薬理活性化合物である式Ｉ
【化１】
（式中、Ａ、Het、Ｘ、R1、R2およびR3は特許請求の範囲で定義された意味を有する）のN−アルキルアミドに関する。特に式Ｉの化合物は酵素の内皮性NOシンターゼの発現を上方に調節し、さらに前記酵素の発現の増加、またはNOレベルの増加、または減少したNOレベルの正常化が求められる症状に適用することができる。
【化１】
（式中、Ａ、Het、Ｘ、R1、R2およびR3は特許請求の範囲で定義された意味を有する）のN−アルキルアミドに関する。特に式Ｉの化合物は酵素の内皮性NOシンターゼの発現を上方に調節し、さらに前記酵素の発現の増加、またはNOレベルの増加、または減少したNOレベルの正常化が求められる症状に適用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Ｉ
【化１】
の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
式中、Ａは二重結合または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、環原子を通してHet基に結合する式II
【化２】
の基および式III
【化３】
の基から選択され、式IIおよびIIIにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのＡ基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されることができ；
HetはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環員を含有し、１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうる５−員または６−員の単環式芳香族基であり；
Ｘは直接結合、CH2、ＯおよびNHから選択され；
R1およびR2は互いに独立して(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であることができ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C6)−アルケニルおよび(C3−C6)−アルキニル基はすべて１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されることができ、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ、そしてすべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立して１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されることができ、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にＮ、NR12、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される１個または２個の同一または異なる別のヘテロ環員を含有することができるが、但しＯ、Ｓ、SOおよびSO2のシリーズから選択される２個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができ；
R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R4は(C1−C4)−アルキルおよびフッ素から選択され；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R6はフッ素、OH、オキソ、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択され；
R7はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R12は水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C4)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ、ここですべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
ヘテロアリールはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ環員を含有する５−員または６−員の単環式芳香族基であり；
ｎは０、１または２であり、ここですべての数字ｎは互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
ｑは１、２、３、４または５であり；
ｒは０または１であり；
ｓは１、２、３または４である。
【請求項２】
Ａは二重結合または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、および環原子を通してHet基に結合する式IIa
【化４】
の基から選択され、式IIaにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのＡ基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換される請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ａは二重結合または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−および−C≡C−CH2−から選択される請求項１または２に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ａは式IIc
【化５】
（式中、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子から出発する線により表される）の基である請求項１または２に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にＮ、NR12、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される1または２個の同一または異なることができる別のヘテロ環員を含有してもよいが、但しＯ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される２個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されうる請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルである請求項１〜５の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ａは環原子を通してHet基に結合する式IIa
【化６】
の基であり、式IIaにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、式IIaの基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されることができ；
Hetはピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイルから選択され、それらはすべて１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されることができ、ここでイミダゾールジイル基の１個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有し；
Ｘは直接結合およびＯから選択され；
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜７−員の単環式飽和または不飽和複素環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にNR12、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ環員を含有することができ、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができ；
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8は(C1−C4)−アルキルおよびオキソから選択され；
R12はＨおよび(C1−C4)−アルキル−から選択され；
ｒは０または１である
何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての請求項１、２、５および６の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｘは直接結合である請求項１〜７の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Hetは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうるピリジンジイル基である請求項１〜８の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式VIの化合物および式VIIの化合物を反応させる
【化７】
（式中、Het、Ｘ、R1、R2およびR3は請求項１〜９で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、そしてL1は求核的に置換可能な脱離基である）ことからなる、Ａが−CH＝CH−CH2−の式Ibの化合物である請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の製造法。
【請求項１１】
医薬として使用される請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
有効量の少なくとも１種の請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩と薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための薬剤の製造における何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Ia
【化８】
の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
式中、Ａは二重結合または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、環原子を通してHet基に結合する式II
【化９】
の基および式III
【化１０】
の基から選択され、ここで式IIおよびIIIにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのＡ基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく；
HetはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環員を含有し、１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうる５−員〜10−員の単環式または二環式芳香族基であり；
Ｘは直接結合、CH2、Ｏ、Ｓ、NHおよびN((C1−C4)−アルキル)から選択され、またはＸは存在せず、この場合、R3基を示すフェニル、ナフタレニルまたはヘテロアリール基はHet基と融合しており；
R1およびR2は互いに独立して(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−アルケニル、(C3−C10)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ナフタレニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であることができ、ここで(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−アルケニルおよび(C3−C10)−アルキニル基はすべて１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されることができ、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によりされることができ、そしてすべてのフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリール基は互いに独立して１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されることができ、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にＮ、NR12、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される１または２個の同一または異なることができる別のヘテロ環員を含有することができるが、但しＯ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される２個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができる；
R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C6)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R4は(C1−C6)−アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択され；
R5はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、フェニル−CnH2n−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R6はフッ素、OH、オキソ、(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択され；
R7はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、オキソ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R12は水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C6)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C6)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ、ここですべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
ヘテロアリールはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の同一または異なるヘテロ環員を含有する５−員〜10−員の単環式または二環式芳香族基であり；
ｎは０、１、２または３であり、ここですべての数字ｎは互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
ｑは１、２、３、４または５であり；
ｒは０または１であり；
ｓは１、２、３または４である。
【請求項１４】
心臓血管疾患、安定または不安定狭心症、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、プリンツメタル型狭心症、急性冠症候群、心不全、心臓麻痺、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、PTCA後の内皮障害、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病の合併症、腎症、網膜症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗しょう症、記憶力の低下または学習能力の低下を治療するための、あるいは閉経後の女性または避妊薬の摂取後の心血管系リスクを低くするための薬剤の製造における請求項１３で定義された化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１５】
式Iaの化合物は請求項１〜９の何れかの項で定義された式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩である請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１】
何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Ｉ
【化１】
の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
式中、Ａは二重結合または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、環原子を通してHet基に結合する式II
【化２】
の基および式III
【化３】
の基から選択され、式IIおよびIIIにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのＡ基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されることができ；
HetはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環員を含有し、１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうる５−員または６−員の単環式芳香族基であり；
Ｘは直接結合、CH2、ＯおよびNHから選択され；
R1およびR2は互いに独立して(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であることができ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C6)−アルケニルおよび(C3−C6)−アルキニル基はすべて１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されることができ、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ、そしてすべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立して１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されることができ、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にＮ、NR12、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される１個または２個の同一または異なる別のヘテロ環員を含有することができるが、但しＯ、Ｓ、SOおよびSO2のシリーズから選択される２個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができ；
R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R4は(C1−C4)−アルキルおよびフッ素から選択され；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R6はフッ素、OH、オキソ、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択され；
R7はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R12は水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C4)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ、ここですべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
ヘテロアリールはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ環員を含有する５−員または６−員の単環式芳香族基であり；
ｎは０、１または２であり、ここですべての数字ｎは互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
ｑは１、２、３、４または５であり；
ｒは０または１であり；
ｓは１、２、３または４である。
【請求項２】
Ａは二重結合または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、および環原子を通してHet基に結合する式IIa
【化４】
の基から選択され、式IIaにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのＡ基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換される請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ａは二重結合または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−および−C≡C−CH2−から選択される請求項１または２に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ａは式IIc
【化５】
（式中、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子から出発する線により表される）の基である請求項１または２に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にＮ、NR12、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される1または２個の同一または異なることができる別のヘテロ環員を含有してもよいが、但しＯ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される２個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されうる請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルである請求項１〜５の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ａは環原子を通してHet基に結合する式IIa
【化６】
の基であり、式IIaにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、式IIaの基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されることができ；
Hetはピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイルから選択され、それらはすべて１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されることができ、ここでイミダゾールジイル基の１個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有し；
Ｘは直接結合およびＯから選択され；
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜７−員の単環式飽和または不飽和複素環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にNR12、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ環員を含有することができ、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができ；
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8は(C1−C4)−アルキルおよびオキソから選択され；
R12はＨおよび(C1−C4)−アルキル−から選択され；
ｒは０または１である
何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての請求項１、２、５および６の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｘは直接結合である請求項１〜７の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Hetは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうるピリジンジイル基である請求項１〜８の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式VIの化合物および式VIIの化合物を反応させる
【化７】
（式中、Het、Ｘ、R1、R2およびR3は請求項１〜９で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、そしてL1は求核的に置換可能な脱離基である）ことからなる、Ａが−CH＝CH−CH2−の式Ibの化合物である請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の製造法。
【請求項１１】
医薬として使用される請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
有効量の少なくとも１種の請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩と薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための薬剤の製造における何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Ia
【化８】
の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
式中、Ａは二重結合または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、環原子を通してHet基に結合する式II
【化９】
の基および式III
【化１０】
の基から選択され、ここで式IIおよびIIIにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのＡ基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく；
HetはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環員を含有し、１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうる５−員〜10−員の単環式または二環式芳香族基であり；
Ｘは直接結合、CH2、Ｏ、Ｓ、NHおよびN((C1−C4)−アルキル)から選択され、またはＸは存在せず、この場合、R3基を示すフェニル、ナフタレニルまたはヘテロアリール基はHet基と融合しており；
R1およびR2は互いに独立して(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−アルケニル、(C3−C10)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ナフタレニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であることができ、ここで(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−アルケニルおよび(C3−C10)−アルキニル基はすべて１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されることができ、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によりされることができ、そしてすべてのフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリール基は互いに独立して１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されることができ、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にＮ、NR12、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される１または２個の同一または異なることができる別のヘテロ環員を含有することができるが、但しＯ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される２個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができる；
R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C6)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R4は(C1−C6)−アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択され；
R5はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、フェニル−CnH2n−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R6はフッ素、OH、オキソ、(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択され；
R7はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、オキソ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R12は水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C6)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C6)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ、ここですべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
ヘテロアリールはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の同一または異なるヘテロ環員を含有する５−員〜10−員の単環式または二環式芳香族基であり；
ｎは０、１、２または３であり、ここですべての数字ｎは互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
ｑは１、２、３、４または５であり；
ｒは０または１であり；
ｓは１、２、３または４である。
【請求項１４】
心臓血管疾患、安定または不安定狭心症、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、プリンツメタル型狭心症、急性冠症候群、心不全、心臓麻痺、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、PTCA後の内皮障害、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病の合併症、腎症、網膜症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗しょう症、記憶力の低下または学習能力の低下を治療するための、あるいは閉経後の女性または避妊薬の摂取後の心血管系リスクを低くするための薬剤の製造における請求項１３で定義された化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１５】
式Iaの化合物は請求項１〜９の何れかの項で定義された式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩である請求項１３または１４に記載の使用。
【公表番号】特表２００８−５４３９５９（Ｐ２００８−５４３９５９Ａ）
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１８６６４（Ｐ２００８−５１８６６４）
【出願日】平成１８年６月１４日（２００６．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００５７１６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０００２４８
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１４日（２００６．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００５７１６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０００２４８
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
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