偏頭痛を治療するためのセロトニン再吸収阻害剤と組合わせたＣＧＲＰアンタゴニストの使用
本発明は、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛を治療又は予防するための方法に関する。前記方法は、治療的に有効な量のCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩と、治療的に有効な量のセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩の併用投与を含む。本発明は、また、対応する医薬組成物及びその製造に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
偏頭痛は、最も一般的な神経障害の1つであり、頭痛及び嘔気の定期的な発作並びに種々の他の症状を含む。かなり進歩してきたが、偏頭痛の病態生理学は少しも理解されていない。多くの所見は、“カルシトニン遺伝子関連ペプチド”(CGRP)の関係を示している。偏頭痛は、三叉神経系の活性化と脳血管の拡張を伴う。CGRPは、三叉神経神経節のニューロンに位置し、偏頭痛発作の間にCGRPレベルが上がり、おそらくこれが血管拡張が見られる原因である。それ故、CGRPによって引き起こされる脳血管の拡張を阻止すると、おそらく偏頭痛のための新しい治療を生み出すことができるということが考えられる。
【０００２】
偏頭痛を治療するために広く用いられている薬剤は、いわゆる“トリプタン”、例えば、スマトリプタンやゾルミトリプタンである。これらの化合物は、それらの血管収縮特性、おそらく、そのレベルが偏頭痛発作の間に上がると考えられる(Edvinsson, L., Goadsby, P. J. (1994), Neuropeptides in migraine and cluster headache, Cephalgia, 14(5), 320 327)、神経ペプチド“カルシトニン遺伝子関連ペプチド”(CGRP)の放出の阻止(Ferrari, M. D., Saxena, P. R. (1995), 5 HT1 receptors in migraine pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2, 5 21; Johnson, K. W., Phebus, L. A., Cohen, M. L. (1998), Serotonin in migraine: Theories, animal models and emerging therapies, Progress in Drug Research, vol. 51, 220 244)から偏頭痛に対する活性を誘導する。偏頭痛の治療のための全く新しい方法は、CGRPアンタゴニストの使用である(Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420 423)。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第5,023,269号には、3-アリールオキシ-3-置換プロパンアミン、例えば、デュロキセチンがどのように痛みの治療に適しているかが記載されている。特に、国際特許出願第PCT/US95/13289号に開示されるように、セロトニン再吸収阻害剤デュロキセチンは、偏頭痛を治療するために用いることができる。
国際出願第98/11128号には、CGRPアンタゴニスト特性を有する変性アミノ酸、その使用及びその調製方法並びに抗体の調製と精製のために、また、RIA分析やELISA分析における標識化合物として及び神経伝達物質研究における診断助剤又は分析助剤としてのその使用が開示されている。それ故、それらの薬理特性からみて、変性アミノ酸は、頭痛、特に偏頭痛や群発性頭痛の急性治療や予防治療に適している。CGRPアンタゴニスト特性を有する他の化合物は、国際出願第PCT/EP03/02417号、同第PCT/EP03/11762号、同第PCT/EP03/11763号、同第PCT/EP04/00087号、同第PCT/EP00/02004号、同第PCT/EP00/10463号、同第PCT/EP00/10391号、同第PCT/EP00/13236号に記載されている。
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことに、医薬組成物の抗偏頭痛活性を予想するために前提とされるモデルにおいて、全く異なる活性機序を有する2つの医薬組成物、即ち、CGRPアンタゴニスト(A)とセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩の組合せによって、1つだけの医薬組成物の活性と比較して活性が改善された結果になることがわかった。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
第1態様においては、本発明は、頭痛、偏頭痛及び群発性頭痛を含む群より選ばれる症状の治療又は予防のための方法であって、CGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩の治療的に有効な量とセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩の治療的に有効な量をかかる治療を必要とする人に併用投与することを含む前記方法に関する。
本発明のために用いられる活性物質(A)は、既知のCGRP作用を拮抗させるか又は感覚神経終末からCGRPの放出を阻止するあらゆる薬学的に許容しうる活性物質であってもよい。
用いることができるCGRPアンタゴニスト(A)としては、例えば、国際出願第98/11128号又はドイツ特許第199 11 039号に記載されるアミノ酸誘導体、及び国際特許第98/56779号、同第98/09630号、同第97/09046号に記載される非ペプチド性活性物質が挙げられる。
【０００６】
好ましくは、CGRPアンタゴニスト(A)は、下記成分を含む群より選ばれる。
(1) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(2) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(3) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジブロモ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(4) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペリジン、
(5) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
【０００７】
(6) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(7) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(8) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(9) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(10) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
【０００８】
(11) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(12) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(13) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(14) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
【０００９】
(15) 1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(16) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(17) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(18) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピリミジニル)ピペラジン、
(19) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
【００１０】
(20) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(21) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン、
(22) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(23) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)カルボニル]ピペラジン、
【００１１】
(24) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペラジニル)カルボニル]ピペラジン、
(25) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-[4-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル]ピペラジン、
(26) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]ピペリジン、
(27) 1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]−N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(28) 1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプチル]-4(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
【００１２】
(29) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(30) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(31) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(32) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
【００１３】
(33) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(34) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(35) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(36) (R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(37) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
【００１４】
(38) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)カルボニル]ピペリジン、
(39) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(40) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(41) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
【００１５】
(42) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(43) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(44) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(45) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(46) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル4-ピペリジニル)ピペラジン、
【００１６】
(47) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、
(48) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(49) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(50) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
【００１７】
(51) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(52) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(53) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(54) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(55) 1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
【００１８】
(56) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(57) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(58) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(59) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
【００１９】
(60) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホニル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(61) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)ピペリジン、
(62) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(63) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(64) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
【００２０】
(65) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(66) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4−(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(67) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(68) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
【００２１】
(69) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン、
(70) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(71) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(72) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピペリジニル)ピペリジン、
(73) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)ピペリジン、
(74) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
【００２２】
(75) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(76) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(77) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(78) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
【００２３】
(79) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(80) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(81) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(82) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(83) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(1-オキソエチル)フェニル]ピペラジン、
【００２４】
(84) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(85) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(86) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル)ピペリジン、
(87) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン及び
(88) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
その生理的に許容しうる塩及びその塩の水和物。
【００２５】
用いられるセロトニン再吸収阻害剤(B)は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン又はその生理的に許容しうる塩であってもよい。好ましくは、デュロキセチンが用いられる。
セロトニン再吸収阻害剤(B)のための用量は、経口、経鼻、吸入、皮下又は静脈内経路により通常推奨される最低用量の約1/50から通常推奨される用量の1/1までである。
本発明によれば、CGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩は、静脈内又は皮下経路により0.0001〜3mg/kg体重の用量で、経口経路により0.1〜20mg/kg体重の用量で又は経鼻又は吸入経路により0.1〜10mg/kg体重の用量で1日につき1回、2回又は3回、
経口経路により0.03〜1.43mg/kg体重の用量で1日につき1回、2回又は3回又は
静脈内又は皮下経路により0.002〜0.09mg/kg体重の用量で1日につき1回又は2回又は
直腸経路により0.007〜0.36mg/kg体重の用量で1日につき1回又は2回又は
経鼻経路により0.006〜0.29mg/kg体重の用量で1日につき1回又は2回投与することができるセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩と組合わせて投与することができる。
【００２６】
第2態様においては、本発明は、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための医薬組成物であって、同時投与又は連続投与のための併用製剤として、CGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩とセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩の治療的に有効な量からなる、前記組成物を提供する。
【００２７】
本発明による医薬組成物は、0.1〜1500mg、好ましくは0.3〜1000mg、特に好ましくは5〜750mgのCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩の単一用量単位と0.1〜150mg、好ましくは0.2〜100mg、例えば、10〜100mg、特に好ましくは10〜80mg、特に40〜80mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩の単一用量単位を含むことができる。
上述の活性化合物の1つの生理的に許容しうる塩の投与量又は用量単位全てが活性化合物自体の投与量又は用量であるとして理解されなければならない。
【００２８】
更に本発明による医薬組成物は、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のためのパーツのキットであって、
(a) CGRPアンタゴニスト(A)の治療的に有効な量又はその生理的に許容しうる塩及び１以上の生理的に許容しうる希釈剤及び/又は担体を含む医薬組成物を含有する第1封入物; 及び
(b) セロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩及び１以上の生理的に許容しうる希釈剤及び/又は担体を含む医薬組成物を含有する第2封入物
を含む、前記キットであってもよい。
第3態様においては、本発明は、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防用医薬組成物を調製するためのセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩と組合わせたCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩の使用に関する。
CGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩は、例えば、実施例に記載される医薬製剤の1つを用いて投与することができる。以下の実施例は、CGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩とセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩を含有する医薬組成物を記載するものである。
【実施例】
【００２９】
実施例1a
100mgのCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と50mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する錠剤
組成/錠剤:
CGRPアンタゴニスト(A) 100mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 50mg
ラクトース 375mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
ポビドン 8.5mg
クロスポビドン 14.4mg
揮発性成分: 水
【００３０】
調製法:
CGRPアンタゴニスト(A)、セロトニン再吸収阻害剤(B)及びラクトース(微粉)を、適切なミキサー(例えば、Diosna P2)において均一に混合し、次に、その混合物を水性ポビドン溶液で粒状にする。粒状にした材料を1.6mm Kressnerスクリーンに篩過し、40℃で2時間乾燥する。次に、顆粒を1.1mmのメッシュサイズを有する3000rpmの適切なミル(例えば、Comill)において篩過する。次に、顆粒をクロスポビドンと5分間、次に、ステアリン酸マグネシウムと1分間混合する。このようにして得られた混合物を、タブレット成形機において圧縮して、適切な直径の錠剤を製造する。
本方法は、以下の表に挙げた他の実施例の基準になるものである。
【００３１】
表1
【００３２】
実施例2
100mgのCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と50mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する錠剤
組成:
CGRPアンタゴニスト(A) 100mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 50mg
ラクトース 284mg
ミクロクリスタリンセルロース 89.5mg
ステアリン酸マグネシウム 7.2mg
クロスカルメロース 7.3mg
揮発性成分: 水
【００３３】
調製法:
CGRPアンタゴニスト(A)、セロトニン再吸収阻害剤(B)、ラクトース(微粉)及びミクロクリスタリンセルロースを、適切なミキサー(例えば、Diosna P2)において均一に混合し、次に、その混合物を水で粒状にする。粒状にした材料を1.6mm Kressnerスクリーンに篩過し、40℃で2時間乾燥する。次に、顆粒を1.1mmのメッシュサイズを有する3000rpmの適切なミル(例えば、Comill)において篩過する。次に、顆粒をクロスカルメロースと5分間、次に、ステアリン酸マグネシウムと1分間混合する。このようにして得られた混合物を、タブレット成形機において圧縮して、適切な直径の錠剤を製造する。
本方法は、次の表に挙げた他の実施例の基準になるものである。
【００３４】
表2
【００３５】
実施例3a
20%CGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩及び5%のセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する経鼻内適用のための水溶液
組成:
CGRPアンタゴニスト(A) 20mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 5mg
マンニトール 5mg
水 全量0.1ml
方法:
活性物質を、撹拌しながら、任意に加熱しながら、水に溶解/懸濁させる。等張剤マンニトールを添加し、その溶液を水で最終容量にする。
【００３６】
実施例3b
40%のCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と10%のセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩及び1.5%のLabrasolを含有する経鼻内適用のための水溶液
組成:
CGRPアンタゴニスト(A) 40mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 10mg
Labrasol 1.5mg
マンニトール 5mg
水 全量0.1ml
方法:
活性物質を、撹拌しながら、任意に加熱しながら、水に溶解/懸濁させる。等張剤マンニトールとLabrasolを添加し、その溶液を水で最終容量にする。
本方法は、次の表に挙げた他の実施例の基準になるものである。
【００３７】
3a及びbに関する表
【００３８】
ペレット
本発明による薬剤は、また、小粒子、例えば、ペレットの形に調製することができる。活性物質は、スクロース及びデンプン又はミクロクリスタリンセルロースからなる中性ペレットに適用することができる。
調製は、以下の工程を含む。
1. スタータペレットの選択又は調製
2. 活性物質の層の蓄積
任意: ペレットにコーティングして、安定性を改善するか又は香味を修正するか又は-所望される場合-1以上の活性物質の放出を遅延させる。
【００３９】
実施例4
100質量部のCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩及び40質量部のセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含む活性物質の適用の調製
組成:
コア材料 200質量部
ヒドロキシプロピルセルロース 38質量部
タルク 20質量部
CGRPアンタゴニスト(A) 100質量部
セロトニン再吸収阻害剤(B) 40質量部
ヒドロキシプロピルセルロースを、撹拌しながら250質量部の2-プロパノールに溶解し、次に、この溶液に活性物質とタルクを撹拌しながら分散する。流動床プロセッサにおいて、200質量部のコア材料に活性物質を含有する分散液を20℃〜30℃の空気入口温度で床下噴霧法を用いて噴霧する。次に、活性物質を含有するペレットを35℃で8時間循環空気乾燥器において乾燥する。
塊りを除去するために、活性物質を含有するペレットを、1.25mmの適度なメッシュサイズを有するスクリーンに篩過する。生成物部分(粒径<1.25mm)を更に処理する。
活性物質の層は、一般的には常に同じ方法で製造されるが、活性物質の種類と量、結合剤の種類と量、タルク及び水、イソプロパノール又はエタノールの量は変わる。
他の実施例を表4に示す。
【００４０】
表4
*pbw=質量部; EtOH=エタノール
【００４１】
押出物
本発明による薬剤は、また、切断/球状化後、カプセルに直接装填するか又は摩砕し処理して錠剤を形成する押出物の形で調製することもできる。
調製方法は、以下の工程を含む。
1. 押出し
2a.切断/球状化
2b.摩砕し、続いて錠剤に処理する
【００４２】
実施例5a
300質量部のCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩及び80質量部のセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩による湿った押出物の調製
組成:
ポビドン 6質量部
ミクロクリスタリンセルロース 40質量部
CGRPアンタゴニスト(A) 300質量部
セロトニン再吸収阻害剤(B) 80質量部
300質量部のCGRPアンタゴニスト(A)、80質量部のセロトニン再吸収阻害剤(B)、40質量部のミクロクリスタリンセルロース(Avicel PH 101)及び6質量部のポビドン(collidone K25)をジャイロホイールミキサーにおいて15分間混合する。次に、粉末混合物を水と共に二軸スクリュー押出機に約1kg/hの速度で入れる。水を添加して、押出機が約19%のトルクを生じるように自動的に調節する。直径0.8mmの孔を有するノズル板によって押出しを行う。
押出された細片は、Spheronizerにおいて丸いペレットに形成され、約850RPMで約3分間かかる。
ペレットを、流動床乾燥機において80℃で約1.5間乾燥する。
コア材料を、0.71〜1.25mmの適度なメッシュサイズを有する種々の篩板を備えたタンブラ篩分け機で分別する。0.71〜0.90mmと0.90〜1.12mmの適切な生成物部分を用いる。
【００４３】
他の実施例を表5に示す。
表5
*pbw =質量部
【００４４】
実施例6
200質量部のCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と60質量部のセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する溶融押出物の調製
組成:
ポビドン 6質量部
ポロキサマー 40質量部
CGRPアンタゴニスト(A) 200質量部
セロトニン再吸収阻害剤(B) 60質量部
200質量部のCGRPアンタゴニスト(A)、60質量部のセロトニン再吸収阻害剤(B)、40質量部のポロキサマー及び6質量部ポビドンK25をジャイロホイールミキサーにおいて15分間混合する。次に、粉末混合物を、約1kg/hの速度の二軸スクリュー押出機に入れる。温度を、押出機が約19%のトルクを生じるように調節する。押出しは、直径0.8mmの孔を有するノズル板で行われる。
押出された細片は、切断され、Spheronizerにおいて丸いペレットに形成され、約40℃、約850RPMで約3分間かかる。ペレットを、流動床乾燥機において80℃で約1.5時間乾燥する。
コア材料を、0.71〜1.25mmの適度なメッシュサイズを有する種々の篩板を備えたタンブラ篩分け機で分別する。0.71〜0.90mmと0.90〜1.12mmの適切な生成物部分を続いての工程で用いる。
組成は変えることができ、下記の表に示す。
【００４５】
表6
*pbw =質量部
【００４６】
実施例7
更に錠剤に処理する
押出物を適切なミルで摩砕し、得られた顆粒を、実施例1と同様に慣用の打錠用賦形剤により更に処理して、錠剤を形成する。
吸入用粉末
吸入用粉末を調製するための活性物質の球状のナノ構造微小粒子の調製
4wt.%の活性物質溶液を調製するために、活性物質をエタノール/水(4:1)混合物に結果的に溶解し、小滴サイズが1.5〜8μmの範囲の特徴的なX50(中央値=粒径/小滴サイズ、粒子の量の50%は、個々の粒子/滴の容積分布と相対して下がる)のスプレーミストを得るように、活性物質溶液を噴霧し、30〜100%のQ(5.8)(5.8μm未満の小滴の容積分布に基づく粒子の量に対応する)を得る。このようにして得られたスプレーミストを、130℃〜200℃の入口温度と40℃〜120℃の出口温度を有する乾燥ガスを用いて乾燥する。スプレーガスの容積電流は1Nm3/h〜15Nm3/hであり、乾燥ガスの容積電流は15Nm3/h〜150Nm3/hである。乾燥固形分を、重力沈降分離装置及び/又はフィルタユニットを用いて集める。
【００４７】
実施例8
0.5mgのCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と0.25mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する粉末吸入のためのカプセル
組成:
粉末吸入のための1カプセルは、下記成分を含有する。
CGRPアンタゴニスト(A) 0.5mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 0.25mg
ラクトース 20mg
硬ゼラチンカプセル 50mg
調製法:
活性物質を、活性物質の球状のナノ構造粒子として調製し、ラクトースと均一に混合する。混合物を硬ゼラチンカプセルに装填する。
他の実施例を表8に挙げる。
【００４８】
表8
【００４９】
実施例9
0.3mgのCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と0.2mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する注射用溶液
組成:
CGRPアンタゴニスト(A) 0.3mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 0.2mg
生理的食塩水
活性物質を生理的食塩水に溶解する。
量は変えることができ、下記の表に示す。
【００５０】
表9
【００５１】
実施例10
200mgのCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と150mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する坐薬
組成:
CGRPアンタゴニスト(A) 200mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 150mg
硬蝋 全量2g
調製法:
硬蝋を溶融し、活性物質を全体として懸濁させる。次に、全体を適切な坐薬型に注入する。
量は変えることができ、下記の表に示す。
【００５２】
表10
【技術分野】
【０００１】
偏頭痛は、最も一般的な神経障害の1つであり、頭痛及び嘔気の定期的な発作並びに種々の他の症状を含む。かなり進歩してきたが、偏頭痛の病態生理学は少しも理解されていない。多くの所見は、“カルシトニン遺伝子関連ペプチド”(CGRP)の関係を示している。偏頭痛は、三叉神経系の活性化と脳血管の拡張を伴う。CGRPは、三叉神経神経節のニューロンに位置し、偏頭痛発作の間にCGRPレベルが上がり、おそらくこれが血管拡張が見られる原因である。それ故、CGRPによって引き起こされる脳血管の拡張を阻止すると、おそらく偏頭痛のための新しい治療を生み出すことができるということが考えられる。
【０００２】
偏頭痛を治療するために広く用いられている薬剤は、いわゆる“トリプタン”、例えば、スマトリプタンやゾルミトリプタンである。これらの化合物は、それらの血管収縮特性、おそらく、そのレベルが偏頭痛発作の間に上がると考えられる(Edvinsson, L., Goadsby, P. J. (1994), Neuropeptides in migraine and cluster headache, Cephalgia, 14(5), 320 327)、神経ペプチド“カルシトニン遺伝子関連ペプチド”(CGRP)の放出の阻止(Ferrari, M. D., Saxena, P. R. (1995), 5 HT1 receptors in migraine pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2, 5 21; Johnson, K. W., Phebus, L. A., Cohen, M. L. (1998), Serotonin in migraine: Theories, animal models and emerging therapies, Progress in Drug Research, vol. 51, 220 244)から偏頭痛に対する活性を誘導する。偏頭痛の治療のための全く新しい方法は、CGRPアンタゴニストの使用である(Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420 423)。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第5,023,269号には、3-アリールオキシ-3-置換プロパンアミン、例えば、デュロキセチンがどのように痛みの治療に適しているかが記載されている。特に、国際特許出願第PCT/US95/13289号に開示されるように、セロトニン再吸収阻害剤デュロキセチンは、偏頭痛を治療するために用いることができる。
国際出願第98/11128号には、CGRPアンタゴニスト特性を有する変性アミノ酸、その使用及びその調製方法並びに抗体の調製と精製のために、また、RIA分析やELISA分析における標識化合物として及び神経伝達物質研究における診断助剤又は分析助剤としてのその使用が開示されている。それ故、それらの薬理特性からみて、変性アミノ酸は、頭痛、特に偏頭痛や群発性頭痛の急性治療や予防治療に適している。CGRPアンタゴニスト特性を有する他の化合物は、国際出願第PCT/EP03/02417号、同第PCT/EP03/11762号、同第PCT/EP03/11763号、同第PCT/EP04/00087号、同第PCT/EP00/02004号、同第PCT/EP00/10463号、同第PCT/EP00/10391号、同第PCT/EP00/13236号に記載されている。
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことに、医薬組成物の抗偏頭痛活性を予想するために前提とされるモデルにおいて、全く異なる活性機序を有する2つの医薬組成物、即ち、CGRPアンタゴニスト(A)とセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩の組合せによって、1つだけの医薬組成物の活性と比較して活性が改善された結果になることがわかった。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
第1態様においては、本発明は、頭痛、偏頭痛及び群発性頭痛を含む群より選ばれる症状の治療又は予防のための方法であって、CGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩の治療的に有効な量とセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩の治療的に有効な量をかかる治療を必要とする人に併用投与することを含む前記方法に関する。
本発明のために用いられる活性物質(A)は、既知のCGRP作用を拮抗させるか又は感覚神経終末からCGRPの放出を阻止するあらゆる薬学的に許容しうる活性物質であってもよい。
用いることができるCGRPアンタゴニスト(A)としては、例えば、国際出願第98/11128号又はドイツ特許第199 11 039号に記載されるアミノ酸誘導体、及び国際特許第98/56779号、同第98/09630号、同第97/09046号に記載される非ペプチド性活性物質が挙げられる。
【０００６】
好ましくは、CGRPアンタゴニスト(A)は、下記成分を含む群より選ばれる。
(1) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(2) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(3) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジブロモ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(4) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペリジン、
(5) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
【０００７】
(6) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(7) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(8) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(9) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(10) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
【０００８】
(11) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(12) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(13) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(14) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
【０００９】
(15) 1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(16) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(17) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(18) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピリミジニル)ピペラジン、
(19) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
【００１０】
(20) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(21) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン、
(22) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(23) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)カルボニル]ピペラジン、
【００１１】
(24) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペラジニル)カルボニル]ピペラジン、
(25) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-[4-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル]ピペラジン、
(26) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]ピペリジン、
(27) 1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]−N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(28) 1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプチル]-4(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
【００１２】
(29) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(30) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(31) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(32) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
【００１３】
(33) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(34) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(35) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(36) (R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(37) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
【００１４】
(38) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)カルボニル]ピペリジン、
(39) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(40) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(41) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
【００１５】
(42) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(43) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(44) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(45) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(46) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル4-ピペリジニル)ピペラジン、
【００１６】
(47) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、
(48) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(49) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(50) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
【００１７】
(51) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(52) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(53) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(54) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(55) 1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
【００１８】
(56) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(57) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(58) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(59) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
【００１９】
(60) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホニル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(61) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)ピペリジン、
(62) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(63) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(64) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
【００２０】
(65) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(66) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4−(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(67) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(68) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
【００２１】
(69) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン、
(70) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(71) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(72) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピペリジニル)ピペリジン、
(73) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)ピペリジン、
(74) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
【００２２】
(75) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(76) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(77) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(78) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
【００２３】
(79) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(80) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(81) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(82) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(83) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(1-オキソエチル)フェニル]ピペラジン、
【００２４】
(84) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(85) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(86) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル)ピペリジン、
(87) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン及び
(88) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
その生理的に許容しうる塩及びその塩の水和物。
【００２５】
用いられるセロトニン再吸収阻害剤(B)は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン又はその生理的に許容しうる塩であってもよい。好ましくは、デュロキセチンが用いられる。
セロトニン再吸収阻害剤(B)のための用量は、経口、経鼻、吸入、皮下又は静脈内経路により通常推奨される最低用量の約1/50から通常推奨される用量の1/1までである。
本発明によれば、CGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩は、静脈内又は皮下経路により0.0001〜3mg/kg体重の用量で、経口経路により0.1〜20mg/kg体重の用量で又は経鼻又は吸入経路により0.1〜10mg/kg体重の用量で1日につき1回、2回又は3回、
経口経路により0.03〜1.43mg/kg体重の用量で1日につき1回、2回又は3回又は
静脈内又は皮下経路により0.002〜0.09mg/kg体重の用量で1日につき1回又は2回又は
直腸経路により0.007〜0.36mg/kg体重の用量で1日につき1回又は2回又は
経鼻経路により0.006〜0.29mg/kg体重の用量で1日につき1回又は2回投与することができるセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩と組合わせて投与することができる。
【００２６】
第2態様においては、本発明は、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための医薬組成物であって、同時投与又は連続投与のための併用製剤として、CGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩とセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩の治療的に有効な量からなる、前記組成物を提供する。
【００２７】
本発明による医薬組成物は、0.1〜1500mg、好ましくは0.3〜1000mg、特に好ましくは5〜750mgのCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩の単一用量単位と0.1〜150mg、好ましくは0.2〜100mg、例えば、10〜100mg、特に好ましくは10〜80mg、特に40〜80mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩の単一用量単位を含むことができる。
上述の活性化合物の1つの生理的に許容しうる塩の投与量又は用量単位全てが活性化合物自体の投与量又は用量であるとして理解されなければならない。
【００２８】
更に本発明による医薬組成物は、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のためのパーツのキットであって、
(a) CGRPアンタゴニスト(A)の治療的に有効な量又はその生理的に許容しうる塩及び１以上の生理的に許容しうる希釈剤及び/又は担体を含む医薬組成物を含有する第1封入物; 及び
(b) セロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩及び１以上の生理的に許容しうる希釈剤及び/又は担体を含む医薬組成物を含有する第2封入物
を含む、前記キットであってもよい。
第3態様においては、本発明は、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防用医薬組成物を調製するためのセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩と組合わせたCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩の使用に関する。
CGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩は、例えば、実施例に記載される医薬製剤の1つを用いて投与することができる。以下の実施例は、CGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩とセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩を含有する医薬組成物を記載するものである。
【実施例】
【００２９】
実施例1a
100mgのCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と50mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する錠剤
組成/錠剤:
CGRPアンタゴニスト(A) 100mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 50mg
ラクトース 375mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
ポビドン 8.5mg
クロスポビドン 14.4mg
揮発性成分: 水
【００３０】
調製法:
CGRPアンタゴニスト(A)、セロトニン再吸収阻害剤(B)及びラクトース(微粉)を、適切なミキサー(例えば、Diosna P2)において均一に混合し、次に、その混合物を水性ポビドン溶液で粒状にする。粒状にした材料を1.6mm Kressnerスクリーンに篩過し、40℃で2時間乾燥する。次に、顆粒を1.1mmのメッシュサイズを有する3000rpmの適切なミル(例えば、Comill)において篩過する。次に、顆粒をクロスポビドンと5分間、次に、ステアリン酸マグネシウムと1分間混合する。このようにして得られた混合物を、タブレット成形機において圧縮して、適切な直径の錠剤を製造する。
本方法は、以下の表に挙げた他の実施例の基準になるものである。
【００３１】
表1
【００３２】
実施例2
100mgのCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と50mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する錠剤
組成:
CGRPアンタゴニスト(A) 100mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 50mg
ラクトース 284mg
ミクロクリスタリンセルロース 89.5mg
ステアリン酸マグネシウム 7.2mg
クロスカルメロース 7.3mg
揮発性成分: 水
【００３３】
調製法:
CGRPアンタゴニスト(A)、セロトニン再吸収阻害剤(B)、ラクトース(微粉)及びミクロクリスタリンセルロースを、適切なミキサー(例えば、Diosna P2)において均一に混合し、次に、その混合物を水で粒状にする。粒状にした材料を1.6mm Kressnerスクリーンに篩過し、40℃で2時間乾燥する。次に、顆粒を1.1mmのメッシュサイズを有する3000rpmの適切なミル(例えば、Comill)において篩過する。次に、顆粒をクロスカルメロースと5分間、次に、ステアリン酸マグネシウムと1分間混合する。このようにして得られた混合物を、タブレット成形機において圧縮して、適切な直径の錠剤を製造する。
本方法は、次の表に挙げた他の実施例の基準になるものである。
【００３４】
表2
【００３５】
実施例3a
20%CGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩及び5%のセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する経鼻内適用のための水溶液
組成:
CGRPアンタゴニスト(A) 20mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 5mg
マンニトール 5mg
水 全量0.1ml
方法:
活性物質を、撹拌しながら、任意に加熱しながら、水に溶解/懸濁させる。等張剤マンニトールを添加し、その溶液を水で最終容量にする。
【００３６】
実施例3b
40%のCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と10%のセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩及び1.5%のLabrasolを含有する経鼻内適用のための水溶液
組成:
CGRPアンタゴニスト(A) 40mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 10mg
Labrasol 1.5mg
マンニトール 5mg
水 全量0.1ml
方法:
活性物質を、撹拌しながら、任意に加熱しながら、水に溶解/懸濁させる。等張剤マンニトールとLabrasolを添加し、その溶液を水で最終容量にする。
本方法は、次の表に挙げた他の実施例の基準になるものである。
【００３７】
3a及びbに関する表
【００３８】
ペレット
本発明による薬剤は、また、小粒子、例えば、ペレットの形に調製することができる。活性物質は、スクロース及びデンプン又はミクロクリスタリンセルロースからなる中性ペレットに適用することができる。
調製は、以下の工程を含む。
1. スタータペレットの選択又は調製
2. 活性物質の層の蓄積
任意: ペレットにコーティングして、安定性を改善するか又は香味を修正するか又は-所望される場合-1以上の活性物質の放出を遅延させる。
【００３９】
実施例4
100質量部のCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩及び40質量部のセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含む活性物質の適用の調製
組成:
コア材料 200質量部
ヒドロキシプロピルセルロース 38質量部
タルク 20質量部
CGRPアンタゴニスト(A) 100質量部
セロトニン再吸収阻害剤(B) 40質量部
ヒドロキシプロピルセルロースを、撹拌しながら250質量部の2-プロパノールに溶解し、次に、この溶液に活性物質とタルクを撹拌しながら分散する。流動床プロセッサにおいて、200質量部のコア材料に活性物質を含有する分散液を20℃〜30℃の空気入口温度で床下噴霧法を用いて噴霧する。次に、活性物質を含有するペレットを35℃で8時間循環空気乾燥器において乾燥する。
塊りを除去するために、活性物質を含有するペレットを、1.25mmの適度なメッシュサイズを有するスクリーンに篩過する。生成物部分(粒径<1.25mm)を更に処理する。
活性物質の層は、一般的には常に同じ方法で製造されるが、活性物質の種類と量、結合剤の種類と量、タルク及び水、イソプロパノール又はエタノールの量は変わる。
他の実施例を表4に示す。
【００４０】
表4
*pbw=質量部; EtOH=エタノール
【００４１】
押出物
本発明による薬剤は、また、切断/球状化後、カプセルに直接装填するか又は摩砕し処理して錠剤を形成する押出物の形で調製することもできる。
調製方法は、以下の工程を含む。
1. 押出し
2a.切断/球状化
2b.摩砕し、続いて錠剤に処理する
【００４２】
実施例5a
300質量部のCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩及び80質量部のセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩による湿った押出物の調製
組成:
ポビドン 6質量部
ミクロクリスタリンセルロース 40質量部
CGRPアンタゴニスト(A) 300質量部
セロトニン再吸収阻害剤(B) 80質量部
300質量部のCGRPアンタゴニスト(A)、80質量部のセロトニン再吸収阻害剤(B)、40質量部のミクロクリスタリンセルロース(Avicel PH 101)及び6質量部のポビドン(collidone K25)をジャイロホイールミキサーにおいて15分間混合する。次に、粉末混合物を水と共に二軸スクリュー押出機に約1kg/hの速度で入れる。水を添加して、押出機が約19%のトルクを生じるように自動的に調節する。直径0.8mmの孔を有するノズル板によって押出しを行う。
押出された細片は、Spheronizerにおいて丸いペレットに形成され、約850RPMで約3分間かかる。
ペレットを、流動床乾燥機において80℃で約1.5間乾燥する。
コア材料を、0.71〜1.25mmの適度なメッシュサイズを有する種々の篩板を備えたタンブラ篩分け機で分別する。0.71〜0.90mmと0.90〜1.12mmの適切な生成物部分を用いる。
【００４３】
他の実施例を表5に示す。
表5
*pbw =質量部
【００４４】
実施例6
200質量部のCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と60質量部のセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する溶融押出物の調製
組成:
ポビドン 6質量部
ポロキサマー 40質量部
CGRPアンタゴニスト(A) 200質量部
セロトニン再吸収阻害剤(B) 60質量部
200質量部のCGRPアンタゴニスト(A)、60質量部のセロトニン再吸収阻害剤(B)、40質量部のポロキサマー及び6質量部ポビドンK25をジャイロホイールミキサーにおいて15分間混合する。次に、粉末混合物を、約1kg/hの速度の二軸スクリュー押出機に入れる。温度を、押出機が約19%のトルクを生じるように調節する。押出しは、直径0.8mmの孔を有するノズル板で行われる。
押出された細片は、切断され、Spheronizerにおいて丸いペレットに形成され、約40℃、約850RPMで約3分間かかる。ペレットを、流動床乾燥機において80℃で約1.5時間乾燥する。
コア材料を、0.71〜1.25mmの適度なメッシュサイズを有する種々の篩板を備えたタンブラ篩分け機で分別する。0.71〜0.90mmと0.90〜1.12mmの適切な生成物部分を続いての工程で用いる。
組成は変えることができ、下記の表に示す。
【００４５】
表6
*pbw =質量部
【００４６】
実施例7
更に錠剤に処理する
押出物を適切なミルで摩砕し、得られた顆粒を、実施例1と同様に慣用の打錠用賦形剤により更に処理して、錠剤を形成する。
吸入用粉末
吸入用粉末を調製するための活性物質の球状のナノ構造微小粒子の調製
4wt.%の活性物質溶液を調製するために、活性物質をエタノール/水(4:1)混合物に結果的に溶解し、小滴サイズが1.5〜8μmの範囲の特徴的なX50(中央値=粒径/小滴サイズ、粒子の量の50%は、個々の粒子/滴の容積分布と相対して下がる)のスプレーミストを得るように、活性物質溶液を噴霧し、30〜100%のQ(5.8)(5.8μm未満の小滴の容積分布に基づく粒子の量に対応する)を得る。このようにして得られたスプレーミストを、130℃〜200℃の入口温度と40℃〜120℃の出口温度を有する乾燥ガスを用いて乾燥する。スプレーガスの容積電流は1Nm3/h〜15Nm3/hであり、乾燥ガスの容積電流は15Nm3/h〜150Nm3/hである。乾燥固形分を、重力沈降分離装置及び/又はフィルタユニットを用いて集める。
【００４７】
実施例8
0.5mgのCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と0.25mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する粉末吸入のためのカプセル
組成:
粉末吸入のための1カプセルは、下記成分を含有する。
CGRPアンタゴニスト(A) 0.5mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 0.25mg
ラクトース 20mg
硬ゼラチンカプセル 50mg
調製法:
活性物質を、活性物質の球状のナノ構造粒子として調製し、ラクトースと均一に混合する。混合物を硬ゼラチンカプセルに装填する。
他の実施例を表8に挙げる。
【００４８】
表8
【００４９】
実施例9
0.3mgのCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と0.2mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する注射用溶液
組成:
CGRPアンタゴニスト(A) 0.3mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 0.2mg
生理的食塩水
活性物質を生理的食塩水に溶解する。
量は変えることができ、下記の表に示す。
【００５０】
表9
【００５１】
実施例10
200mgのCGRPアンタゴニスト(A)又は等価量のその生理的に許容しうる塩と150mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又は等価量のその生理的に許容しうる塩を含有する坐薬
組成:
CGRPアンタゴニスト(A) 200mg
セロトニン再吸収阻害剤(B) 150mg
硬蝋 全量2g
調製法:
硬蝋を溶融し、活性物質を全体として懸濁させる。次に、全体を適切な坐薬型に注入する。
量は変えることができ、下記の表に示す。
【００５２】
表10
【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭痛、偏頭痛及び群発性頭痛を含む群より選ばれる症状の治療又は予防のための方法であって、偏頭痛を治療するのに治療的に有効な量のCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩と治療的に有効な量のセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩をかかる治療を必要とする人に併用投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
CGRPアンタゴニストが下記成分を含む群より選ばれることを特徴とする、請求項1記載の方法。
(1) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(2) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(3) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジブロモ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(4) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペリジン、
(5) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(6) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(7) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(8) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(9) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(10) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(11) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(12) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(13) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(14) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(15) 1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(16) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(17) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(18) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピリミジニル)ピペラジン、
(19) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(20) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(21) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン、
(22) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(23) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)カルボニル]ピペラジン、
(24) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペラジニル)カルボニル]ピペラジン、
(25) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-[4-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル]ピペラジン、
(26) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]ピペリジン、
(27) 1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]−N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(28) 1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプチル]-4(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(29) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(30) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(31) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(32) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(33) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(34) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(35) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(36) (R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(37) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(38) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)カルボニル]ピペリジン、
(39) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(40) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(41) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(42) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(43) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(44) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(45) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(46) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル4-ピペリジニル)ピペラジン、
(47) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、
(48) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(49) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(50) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(51) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(52) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(53) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(54) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(55) 1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(56) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(57) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(58) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(59) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(60) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホニル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(61) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)ピペリジン、
(62) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(63) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(64) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(65) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(66) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4−(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(67) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(68) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(69) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン、
(70) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(71) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(72) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピペリジニル)ピペリジン、
(73) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)ピペリジン、
(74) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(75) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(76) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(77) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(78) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(79) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(80) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(81) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(82) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(83) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(1-オキソエチル)フェニル]ピペラジン、
(84) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(85) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(86) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル)ピペリジン、
(87) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン及び
(88) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
その生理的に許容しうる塩及びその塩の水和物。
【請求項３】
セロトニン再吸収阻害剤(B)がシタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン及びその生理的に許容しうる塩を含む群より選ばれることを特徴とする、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
セロトニン再吸収阻害剤(B)がデュロキセチン又はその生理的に許容しうる塩であることを特徴とする、請求項3記載の方法。
【請求項５】
選ばれたCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩が、静脈内又は皮下経路により0.0001〜3mg/kg体重の用量で、経口経路により0.1〜20mg/kg体重の用量で又は経鼻又は吸入経路により0.1〜10mg/kg体重の用量で1日につき1回、2回又は3回投与され、セロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩が、経口経路により0.03〜1.43mg/kg体重の用量で1日につき1回、2回又は3回又は静脈内又は皮下経路により0.002〜0.09mg/kg体重の用量で1日につき1回、2回又は直腸経路により0.007〜0.36mg/kg体重の用量で1日につき1回又は2回又は経鼻経路により0.006〜0.29mg/kg体重の用量で1日につき1回又は２回投与されてもよいことを特徴とする、請求項1記載の方法。
【請求項６】
頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための医薬組成物であって、同時投与又は連続投与のための併用製剤として治療的に有効な量のCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩及びセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項７】
0.1〜1500mgのCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩の単一用量単位及び0.1〜150mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩の単一用量単位を含む、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のためのパーツのキットであって、
(a) 治療的に有効な量のCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩及び１以上の生理的に許容しうる希釈剤及び/又は担体を含む医薬組成物を含有する第1封入物; 及び
(b)セロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩及び１以上の生理的に許容しうる希釈剤及び/又は担体を含む医薬組成物を含有する第2封入物
を含む、前記パーツのキット。
【請求項９】
キットが、第2封入物にデュロキセチン又は生理的に許容しうる塩を含有する、請求項8記載のパーツのキット。
【請求項１０】
頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防用医薬組成物を調製するためのセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩と組合わせたCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
CGRPアンタゴニスト(A)が下記成分からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項10記載の使用。
(1) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(2) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(3) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジブロモ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(4) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペリジン、
(5) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(6) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(7) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(8) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(9) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(10) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(11) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(12) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(13) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(14) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(15) 1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(16) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(17) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(18) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピリミジニル)ピペラジン、
(19) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(20) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(21) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン、
(22) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(23) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)カルボニル]ピペラジン、
(24) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペラジニル)カルボニル]ピペラジン、
(25) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-[4-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル]ピペラジン、
(26) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]ピペリジン、
(27) 1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]−N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(28) 1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプチル]-4(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(29) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(30) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(31) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(32) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(33) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(34) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(35) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(36) (R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(37) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(38) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)カルボニル]ピペリジン、
(39) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(40) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(41) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(42) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(43) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(44) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(45) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(46) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル4-ピペリジニル)ピペラジン、
(47) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、
(48) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(49) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(50) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(51) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(52) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(53) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(54) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(55) 1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(56) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(57) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(58) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(59) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(60) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホニル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(61) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)ピペリジン、
(62) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(63) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(64) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(65) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(66) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4−(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(67) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(68) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(69) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン、
(70) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(71) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(72) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピペリジニル)ピペリジン、
(73) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)ピペリジン、
(74) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(75) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(76) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(77) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(78) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(79) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(80) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(81) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(82) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(83) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(1-オキソエチル)フェニル]ピペラジン、
(84) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(85) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(86) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル)ピペリジン、
(87) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン及び
(88) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
その生理的に許容しうる塩及びその塩の水和物。
【請求項１２】
セロトニン再吸収阻害剤(B)が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン及びその生理的に許容しうる塩からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項10又は11記載の方法。
【請求項１３】
セロトニン再吸収阻害剤(B)が、デュロキセチン又はその生理的に許容しうる塩であることを特徴とする、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
請求項6〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物又はパーツのキットを調製するためのCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩の使用。
【請求項１】
頭痛、偏頭痛及び群発性頭痛を含む群より選ばれる症状の治療又は予防のための方法であって、偏頭痛を治療するのに治療的に有効な量のCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩と治療的に有効な量のセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩をかかる治療を必要とする人に併用投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
CGRPアンタゴニストが下記成分を含む群より選ばれることを特徴とする、請求項1記載の方法。
(1) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(2) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(3) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジブロモ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(4) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペリジン、
(5) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(6) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(7) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(8) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(9) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(10) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(11) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(12) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(13) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(14) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(15) 1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(16) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(17) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(18) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピリミジニル)ピペラジン、
(19) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(20) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(21) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン、
(22) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(23) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)カルボニル]ピペラジン、
(24) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペラジニル)カルボニル]ピペラジン、
(25) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-[4-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル]ピペラジン、
(26) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]ピペリジン、
(27) 1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]−N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(28) 1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプチル]-4(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(29) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(30) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(31) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(32) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(33) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(34) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(35) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(36) (R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(37) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(38) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)カルボニル]ピペリジン、
(39) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(40) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(41) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(42) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(43) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(44) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(45) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(46) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル4-ピペリジニル)ピペラジン、
(47) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、
(48) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(49) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(50) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(51) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(52) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(53) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(54) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(55) 1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(56) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(57) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(58) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(59) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(60) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホニル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(61) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)ピペリジン、
(62) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(63) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(64) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(65) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(66) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4−(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(67) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(68) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(69) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン、
(70) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(71) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(72) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピペリジニル)ピペリジン、
(73) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)ピペリジン、
(74) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(75) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(76) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(77) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(78) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(79) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(80) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(81) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(82) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(83) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(1-オキソエチル)フェニル]ピペラジン、
(84) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(85) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(86) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル)ピペリジン、
(87) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン及び
(88) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
その生理的に許容しうる塩及びその塩の水和物。
【請求項３】
セロトニン再吸収阻害剤(B)がシタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン及びその生理的に許容しうる塩を含む群より選ばれることを特徴とする、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
セロトニン再吸収阻害剤(B)がデュロキセチン又はその生理的に許容しうる塩であることを特徴とする、請求項3記載の方法。
【請求項５】
選ばれたCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩が、静脈内又は皮下経路により0.0001〜3mg/kg体重の用量で、経口経路により0.1〜20mg/kg体重の用量で又は経鼻又は吸入経路により0.1〜10mg/kg体重の用量で1日につき1回、2回又は3回投与され、セロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩が、経口経路により0.03〜1.43mg/kg体重の用量で1日につき1回、2回又は3回又は静脈内又は皮下経路により0.002〜0.09mg/kg体重の用量で1日につき1回、2回又は直腸経路により0.007〜0.36mg/kg体重の用量で1日につき1回又は2回又は経鼻経路により0.006〜0.29mg/kg体重の用量で1日につき1回又は２回投与されてもよいことを特徴とする、請求項1記載の方法。
【請求項６】
頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための医薬組成物であって、同時投与又は連続投与のための併用製剤として治療的に有効な量のCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩及びセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項７】
0.1〜1500mgのCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩の単一用量単位及び0.1〜150mgのセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩の単一用量単位を含む、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のためのパーツのキットであって、
(a) 治療的に有効な量のCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩及び１以上の生理的に許容しうる希釈剤及び/又は担体を含む医薬組成物を含有する第1封入物; 及び
(b)セロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩及び１以上の生理的に許容しうる希釈剤及び/又は担体を含む医薬組成物を含有する第2封入物
を含む、前記パーツのキット。
【請求項９】
キットが、第2封入物にデュロキセチン又は生理的に許容しうる塩を含有する、請求項8記載のパーツのキット。
【請求項１０】
頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防用医薬組成物を調製するためのセロトニン再吸収阻害剤(B)又はその生理的に許容しうる塩と組合わせたCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
CGRPアンタゴニスト(A)が下記成分からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項10記載の使用。
(1) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(2) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(3) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジブロモ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(4) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペリジン、
(5) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(6) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(7) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(8) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(9) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(10) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(11) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(12) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(13) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(14) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(15) 1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(16) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(17) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(18) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピリミジニル)ピペラジン、
(19) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(20) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(21) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン、
(22) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(23) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)カルボニル]ピペラジン、
(24) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペラジニル)カルボニル]ピペラジン、
(25) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-[4-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル]ピペラジン、
(26) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]ピペリジン、
(27) 1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]−N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(28) 1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプチル]-4(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(29) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(30) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(31) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(32) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(33) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(34) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(35) 1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(36) (R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(37) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(38) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)カルボニル]ピペリジン、
(39) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(40) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(41) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(42) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン、
(43) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(44) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(45) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(46) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル4-ピペリジニル)ピペラジン、
(47) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、
(48) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(49) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(50) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(51) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(52) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(53) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(54) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(55) 1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(56) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(57) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(58) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(59) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(60) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホニル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(61) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)ピペリジン、
(62) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(63) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(64) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(65) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(66) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4−(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)ピペラジン、
(67) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(68) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(69) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン、
(70) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジニル]ピペリジン、
(71) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(72) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピペリジニル)ピペリジン、
(73) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)ピペリジン、
(74) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(75) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(76) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン、
(77) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(78) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(79) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(80) 1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン、
(81) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン、
(82) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(83) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(1-オキソエチル)フェニル]ピペラジン、
(84) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
(85) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペリジン、
(86) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル)ピペリジン、
(87) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)ピペリジン及び
(88) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン、
その生理的に許容しうる塩及びその塩の水和物。
【請求項１２】
セロトニン再吸収阻害剤(B)が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン及びその生理的に許容しうる塩からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項10又は11記載の方法。
【請求項１３】
セロトニン再吸収阻害剤(B)が、デュロキセチン又はその生理的に許容しうる塩であることを特徴とする、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
請求項6〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物又はパーツのキットを調製するためのCGRPアンタゴニスト(A)又はその生理的に許容しうる塩の使用。
【公表番号】特表２００７−５３３６８５（Ｐ２００７−５３３６８５Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０８８０８（Ｐ２００７−５０８８０８）
【出願日】平成１７年４月１８日（２００５．４．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４０７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０２３２２
【国際公開日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月１８日（２００５．４．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４０７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０２３２２
【国際公開日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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