化合物、組成物およびそれらを作製する方法
細胞機能の汎用的な調節剤として、ＰＰ２Ａは、正常な生物活性に不可欠である。ＰＰ２Ａの機能障害は、多種多様な疾患状態に関連する。ＰＰ２Ａメチル化および／または活性の変化は、なかでも神経障害、神経変性疾患、糖尿病、インシュリン抵抗および代謝症候群を含む様々な障害、疾患および状態に関連する。本発明は、ＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートし、ＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートし、かつ／またはＰＰ２Ａの活性をモジュレートするのに有用である、ＰＰ２Ａメチル化および／または活性をモジュレートする化合物および／または組成物、ならびにその製造方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化９３】
［式中、
Ｚは、
【化９４】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、
（ａ）前記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化９５】
であるときは、ｎが０でなく；
（ｃ）前記化合物は、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の条件：
（ａ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離非タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−５，６−ジメチル−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ドデカンアミド；
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ−（１−メチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−（２−エチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−６−エチル−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−エチル−ヘキサンアミド；
Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５，８，１１，１４−エイコサテトラエンアミド；
２−エチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ヘキサンアミド；
１−メチル−Ｎ−（５−メチルヘキサン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−６−メトキシ−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
２−エチル−Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ヘキサンアミド；
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
６−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−６−メトキシ−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−ドデシル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−６−メトキシ−３−ベンゾフランアセトアミド；
５−ブロモ−Ｎ−オクタデシル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−［３−エチル−２−（４−モルホリニル）ペンチル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−尿素；
Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（２−メチルプロピル）−ブタンジアミド；
３−［２−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イルエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−メチル−エステル４−ヘキセン酸；
７−［［［６−（アミノイミノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチルエステルヘプタン酸；
７−［［［６−（アミノチオキソメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチルエステルヘプタン酸；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ］−（２Ｓ）−ヘプタン酸；
Ｎ−［３−エチル−２−（４−モルホリニル）ペンチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ４−ヒドロキシ−Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ１−メチル−２−（２−メチルプロピル）−（２Ｒ）−ブタンジアミド；
７−［［［５−（アミノイミノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチルエステルヘプタン酸；
および
【化９６】
からなる群から選択される化合物でない請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化９７】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩ：
【化９８】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＶＩ：
【化９９】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＶＩＩ：
【化１００】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩ：
【化１０１】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＸ：
【化１０２】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉａ：
【化１０３】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉｂ：
【化１０４】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉｃ：
【化１０５】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉｄ：
【化１０６】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉｅ：
【化１０７】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉ：
【化１０８】
［式中、
Ｚは、
【化１０９】
【化１１０】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］の化合物であって、
（ａ）前記化合物は天然でないこと；
（ｂ）前記化合物が、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
以下の条件：
（ａ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離非タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩ：
【化１１１】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩＩ：
【化１１２】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＶＩ：
【化１１３】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＶＩＩ：
【化１１４】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＶＩＩＩ：
【化１１５】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＸ：
【化１１６】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｉａ：
【化１１７】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉｂ：
【化１１８】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｉｃ：
【化１１９】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｉｄ：
【化１２０】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｉｅ：
【化１２１】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項３０】
式Ｉ：
【化１２２】
［式中、
Ｚは、
【化１２３】
【化１２４】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基である］の単離化合物であって、
（ａ）Ｚが
【化１２５】
であるときは、ｎは０でなく；
（ｂ）前記化合物は、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする単離化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
以下の条件：
（ａ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離非タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＩＩ：
【化１３０】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩＩ：
【化１２７】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
式ＶＩ：
【化１２８】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＶＩＩ：
【化１２９】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＶＩＩＩ：
【化１３０】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＸ：
【化１３１】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４０】
式Ｉａ：
【化１３２】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４１】
式Ｉｂ：
【化１３３】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４２】
式Ｉｃ：
【化１３４】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４３】
式Ｉｄ：
【化１３５】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４４】
式Ｉｅ：
【化１３６】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４５】
式Ｉ：
【化１３７】
［式中、
Ｚは、
【化１３８】
【化１３９】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、
（ａ）前記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化１４０】
であるときは、ｎが０でない化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
式Ｉ：
【化１４１】
［式中、
Ｚは、
【化１４２】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、
（ａ）前記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化１４３】
であるときは、ｎが０でない化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項４９】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
【化１４４−１】
【化１４５−１】
【化１４６−１】
【化１４７−１】
からなる群から選択される請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
【化１４８−１】
からなる群から選択される請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
式Ｉ：
【化１４９】
［式中、
Ｚは、
【化１５０】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、
（ａ）前記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化１５１】
であるときは、ｎが０でなく；
（ｃ）前記化合物は、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項５４】
以下の条件：
（ａ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離非タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物を生成し、グリーンコーヒー豆、焙煎コーヒー豆、スペントグラウンドコーヒー豆、コーヒーワックス（総称「コーヒー」）、コーヒーチェリー（ベリー）、チョコレート、アシュワガンダ（ｗｉｔｈａｎｉａ ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）（果実）、ナギイガタ（根）、ココナッツ、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、バコパモンニエラ（ｂａｃｏｐａ ｍｏｎｎｉｅｒａ）、ニオイクロタネソウ（ｎｉｇｅｌｌａ ｓａｔｉｖａ）、セントジョンズワート、アテモヤ（ａｎｎｏｖａ ａｔｅｍｏｙａ）（種子）およびスコロドカルプスボルネエンシス（ｓｃｏｒｏｄｏｃａｒｐｕｓ ｂｏｒｎｅｅｓｉｓ）（果実）からなる群から選択される植物源の少なくとも１つの成分をさらに含む請求項５３に記載の組成物。
【請求項５８】
治療、または重症度の軽減を必要とする患者における疾患または障害を治療する、またはその重症度を軽減するための方法であって、請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物または請求項４８および５３に記載の組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項５９】
前記疾患または障害が異常ＰＰ２Ａメチル化および／または活性に関連する疾患または障害である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患または障害が、神経障害、神経変性疾患、糖尿病および／または代謝症候群から選択される請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記代謝症候群が、血糖過多症、インシュリン産生の低下、インシュリン分泌の低下およびインシュリン抵抗から選択される請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記神経変性疾患が、タウタンパク異常症である請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記タウタンパク異常症が、アルツハイマー病、ダウン症候群の成人の事例における神経変性、パンチドランカー、ピック病、グアムパーキンソン痴呆症候群、前頭側頭痴呆、皮質基部変性、淡蒼球−橋−黒質（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔａｌ−ｎｉｇｒａｌ）変性進行性核上麻痺および染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）のパーキンソン症候群である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記タウタンパク異常症が、アルツハイマー病である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記神経変性疾患が、シヌクレイノパチーである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レービー小体による痴呆および多系統萎縮症である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
糖尿病の治療を必要とする患者に対して、請求項４５に記載の化合物または請求項４８に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む糖尿病の治療方法。
【請求項６９】
脂肪酸含有量が約２０％未満であることを特徴とする、約５０μＭ未満のメチルエステラーゼの阻害（ＩＣ５０）の活性を有する式（Ｉ）の少なくとも１つの脂肪酸化合物および／または抽出物を含む抽出物。
【請求項７０】
以下の構造の請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物。
【化１５２】
【請求項７１】
抽出物を調製する方法であって、
コーヒーワックスを含む組成物と溶媒とを接触させるステップと、
前記組成物を前記溶媒の沸騰温度の約２０℃以内の温度に加熱して、抽出物を生成するステップと、
前記抽出物を冷却するステップと、
請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物を含む前記抽出物の一部を回収するステップと
を含む方法。
【請求項７２】
前記溶媒が、アセトニトリルおよび酢酸エチルから選択される溶媒である請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抽出物の前記一部と溶媒とを接触させるステップと、
前記抽出物の前記一部を前記溶媒の沸騰温度の約２０℃以内の温度に加熱するステップと、
前記抽出物の前記一部を冷却するステップと、
請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物を含む前記抽出部分の一部を回収するステップと
をさらに含む請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記溶媒が、アセトニトリル、ヘキサンおよび石油エーテルから選択される溶媒である請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物に富む前記抽出物の前記一部のフラクションを単離するステップ
をさらに含む請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
化合物Ｉ−６３に富むフラクションを単離する請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｉ−６２に富むフラクションを単離する請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
Ｉ−６２およびＩ−６３に富むフラクションを単離する請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
式Ｉ：
【化１５３】
［式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルまたはアルケニルであり；
Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から選択され；
Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式または分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族、５または６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基である］の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
【化１５４】
の化合物と、
式Ｂ：
【化１５５】
の適切な酸とをカップリングさせて、式Ｉの化合物を形成するステップを含む方法。
【請求項８０】
Ｙが−ＯＨであり、ＸがＮＨである請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ステップが、カップリング剤を添加するステップをさらに含む請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記カップリング剤が、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐおよびＤＣＣから選択される請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
式Ｂ
【化１５６】
の酸と、好適な試薬とを接触させて酸ハロゲン化物を形成するステップをさらに含む請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記好適な試薬が、塩化チオニル、ヨウ化チオニルまたは塩化オキサリルである請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
Ｗが、
【化１５７】
である請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
ｐが１７である請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
カップリングのステップが好適な塩基の存在下で実施される請求項７９に記載の方法。
【請求項８８】
式Ｉの前記化合物がＩ−６３、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである請求項７９に記載の方法。
【請求項８９】
前記ステップが−１２℃から約９０℃の範囲の温度で実施される請求項７９に記載の方法。
【請求項９０】
前記ステップが約０℃から約６０℃の範囲の温度で実施される請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記ステップが約１６℃から約２８℃で実施される請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記ｐＨが約７．５から約１０の範囲である請求項７９に記載の方法。
【請求項９３】
前記ｐＨが約８．５から約９．５の範囲である請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記ｐＨが約９である請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
約０．５％から約３．０％（重量％）の量の請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物と、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＴｗｅｅｎ ８０と、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＰＥＧ−４００と、
約４０％から約４３％（重量％）の量のＰＢＳとを含み、
ｐＨが約４．０から約９．０である組成物。
【請求項９６】
約０．５％から約３．０％（重量％）の量の請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に化合物と、
約０．０１％から約１％（重量％）の量のオレイン酸エチルと、
約０．０１％から約７％（重量％）の量のソルトール−ＨＳ１５と、
約０．０１％から約５％（重量％）の量のＳＤＡ−３Ａアルコールと、
約０．０１％から約７％（重量％）の量のイソプロパノールと、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＴｗｅｅｎ８０と、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＰＥＧ−４００と、
約４０％から約４３％（重量％）の量のＰＢＳとを含み、
ｐＨが約４．０から約９．０である組成物。
【請求項９７】
（ａ）式Ｉの複数の化合物を準備するステップ、
（ｂ）前記複数の化合物の少なくとも１つの化合物のＰＰ２Ａ活性に対する効果を評価するステップ、および／または
（ｃ）少なくとも１つの化合物がＰＰ２Ａ活性をモジュレートすることを確認するステップ
を含む方法。
【請求項９８】
前記組成物が、化合物Ｉ−６２、化合物Ｉ−６３または化合物Ｉ−６２および化合物Ｉ−６３の混合物に富む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項９９】
式Ｉ：
【化１５８】
［式中、
Ｚは、
【化１５９】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、
前記化合物は、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする単離された化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１００】
請求項９９に記載の組成物であって、該組成物は前記化合物を生産する植物源の少なくとも１つの成分をさらに含み、ここで該植物源は、グリーンコーヒー豆、焙煎コーヒー豆、スペントグラウンドコーヒー豆、コーヒーワックス（総称「コーヒー」）、コーヒーチェリー（ベリー）、チョコレート、アシュワガンダ（ｗｉｔｈａｎｉａ ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）（果実）、ナギイガタ（根）、ココナッツ、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、バコパモンニエラ（ｂａｃｏｐａ ｍｏｎｎｉｅｒａ）、ニオイクロタネソウ（ｎｉｇｅｌｌａ ｓａｔｉｖａ）、セントジョンズワート、アテモヤ（ａｎｎｏｖａ ａｔｅｍｏｙａ）（種子）およびスコロドカルプスボルネエンシス（ｓｃｏｒｏｄｏｃａｒｐｕｓ ｂｏｒｎｅｅｓｉｓ）（果実）からなる群から選択される、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記組成物が、化合物Ｉ−６２、化合物Ｉ−６３または化合物Ｉ−６２および化合物Ｉ−６３の混合物に富む、請求項９９および１００のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化９３】
［式中、
Ｚは、
【化９４】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、
（ａ）前記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化９５】
であるときは、ｎが０でなく；
（ｃ）前記化合物は、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の条件：
（ａ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離非タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−５，６−ジメチル−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ドデカンアミド；
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ−（１−メチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−（２−エチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−６−エチル−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−エチル−ヘキサンアミド；
Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５，８，１１，１４−エイコサテトラエンアミド；
２−エチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ヘキサンアミド；
１−メチル−Ｎ−（５−メチルヘキサン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−６−メトキシ−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
２−エチル−Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ヘキサンアミド；
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
６−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−６−メトキシ−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−ドデシル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−６−メトキシ−３−ベンゾフランアセトアミド；
５−ブロモ−Ｎ−オクタデシル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−［３−エチル−２−（４−モルホリニル）ペンチル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−尿素；
Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（２−メチルプロピル）−ブタンジアミド；
３−［２−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イルエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−メチル−エステル４−ヘキセン酸；
７−［［［６−（アミノイミノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチルエステルヘプタン酸；
７−［［［６−（アミノチオキソメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチルエステルヘプタン酸；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ］−（２Ｓ）−ヘプタン酸；
Ｎ−［３−エチル−２−（４−モルホリニル）ペンチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ４−ヒドロキシ−Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ１−メチル−２−（２−メチルプロピル）−（２Ｒ）−ブタンジアミド；
７−［［［５−（アミノイミノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチルエステルヘプタン酸；
および
【化９６】
からなる群から選択される化合物でない請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化９７】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩ：
【化９８】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＶＩ：
【化９９】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＶＩＩ：
【化１００】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩ：
【化１０１】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＸ：
【化１０２】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉａ：
【化１０３】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉｂ：
【化１０４】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉｃ：
【化１０５】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉｄ：
【化１０６】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉｅ：
【化１０７】
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉ：
【化１０８】
［式中、
Ｚは、
【化１０９】
【化１１０】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］の化合物であって、
（ａ）前記化合物は天然でないこと；
（ｂ）前記化合物が、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
以下の条件：
（ａ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離非タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩ：
【化１１１】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩＩ：
【化１１２】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＶＩ：
【化１１３】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＶＩＩ：
【化１１４】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＶＩＩＩ：
【化１１５】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＸ：
【化１１６】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｉａ：
【化１１７】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉｂ：
【化１１８】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｉｃ：
【化１１９】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｉｄ：
【化１２０】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｉｅ：
【化１２１】
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項３０】
式Ｉ：
【化１２２】
［式中、
Ｚは、
【化１２３】
【化１２４】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基である］の単離化合物であって、
（ａ）Ｚが
【化１２５】
であるときは、ｎは０でなく；
（ｂ）前記化合物は、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする単離化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
以下の条件：
（ａ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離非タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＩＩ：
【化１３０】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩＩ：
【化１２７】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
式ＶＩ：
【化１２８】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＶＩＩ：
【化１２９】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＶＩＩＩ：
【化１３０】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＸ：
【化１３１】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４０】
式Ｉａ：
【化１３２】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４１】
式Ｉｂ：
【化１３３】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４２】
式Ｉｃ：
【化１３４】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４３】
式Ｉｄ：
【化１３５】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４４】
式Ｉｅ：
【化１３６】
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４５】
式Ｉ：
【化１３７】
［式中、
Ｚは、
【化１３８】
【化１３９】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、
（ａ）前記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化１４０】
であるときは、ｎが０でない化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
式Ｉ：
【化１４１】
［式中、
Ｚは、
【化１４２】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、
（ａ）前記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化１４３】
であるときは、ｎが０でない化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項４９】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
【化１４４−１】
【化１４５−１】
【化１４６−１】
【化１４７−１】
からなる群から選択される請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
【化１４８−１】
からなる群から選択される請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
式Ｉ：
【化１４９】
［式中、
Ｚは、
【化１５０】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、
（ａ）前記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化１５１】
であるときは、ｎが０でなく；
（ｃ）前記化合物は、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項５４】
以下の条件：
（ａ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離非タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物を生成し、グリーンコーヒー豆、焙煎コーヒー豆、スペントグラウンドコーヒー豆、コーヒーワックス（総称「コーヒー」）、コーヒーチェリー（ベリー）、チョコレート、アシュワガンダ（ｗｉｔｈａｎｉａ ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）（果実）、ナギイガタ（根）、ココナッツ、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、バコパモンニエラ（ｂａｃｏｐａ ｍｏｎｎｉｅｒａ）、ニオイクロタネソウ（ｎｉｇｅｌｌａ ｓａｔｉｖａ）、セントジョンズワート、アテモヤ（ａｎｎｏｖａ ａｔｅｍｏｙａ）（種子）およびスコロドカルプスボルネエンシス（ｓｃｏｒｏｄｏｃａｒｐｕｓ ｂｏｒｎｅｅｓｉｓ）（果実）からなる群から選択される植物源の少なくとも１つの成分をさらに含む請求項５３に記載の組成物。
【請求項５８】
治療、または重症度の軽減を必要とする患者における疾患または障害を治療する、またはその重症度を軽減するための方法であって、請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物または請求項４８および５３に記載の組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項５９】
前記疾患または障害が異常ＰＰ２Ａメチル化および／または活性に関連する疾患または障害である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患または障害が、神経障害、神経変性疾患、糖尿病および／または代謝症候群から選択される請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記代謝症候群が、血糖過多症、インシュリン産生の低下、インシュリン分泌の低下およびインシュリン抵抗から選択される請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記神経変性疾患が、タウタンパク異常症である請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記タウタンパク異常症が、アルツハイマー病、ダウン症候群の成人の事例における神経変性、パンチドランカー、ピック病、グアムパーキンソン痴呆症候群、前頭側頭痴呆、皮質基部変性、淡蒼球−橋−黒質（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔａｌ−ｎｉｇｒａｌ）変性進行性核上麻痺および染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）のパーキンソン症候群である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記タウタンパク異常症が、アルツハイマー病である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記神経変性疾患が、シヌクレイノパチーである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レービー小体による痴呆および多系統萎縮症である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
糖尿病の治療を必要とする患者に対して、請求項４５に記載の化合物または請求項４８に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む糖尿病の治療方法。
【請求項６９】
脂肪酸含有量が約２０％未満であることを特徴とする、約５０μＭ未満のメチルエステラーゼの阻害（ＩＣ５０）の活性を有する式（Ｉ）の少なくとも１つの脂肪酸化合物および／または抽出物を含む抽出物。
【請求項７０】
以下の構造の請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物。
【化１５２】
【請求項７１】
抽出物を調製する方法であって、
コーヒーワックスを含む組成物と溶媒とを接触させるステップと、
前記組成物を前記溶媒の沸騰温度の約２０℃以内の温度に加熱して、抽出物を生成するステップと、
前記抽出物を冷却するステップと、
請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物を含む前記抽出物の一部を回収するステップと
を含む方法。
【請求項７２】
前記溶媒が、アセトニトリルおよび酢酸エチルから選択される溶媒である請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抽出物の前記一部と溶媒とを接触させるステップと、
前記抽出物の前記一部を前記溶媒の沸騰温度の約２０℃以内の温度に加熱するステップと、
前記抽出物の前記一部を冷却するステップと、
請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物を含む前記抽出部分の一部を回収するステップと
をさらに含む請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記溶媒が、アセトニトリル、ヘキサンおよび石油エーテルから選択される溶媒である請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物に富む前記抽出物の前記一部のフラクションを単離するステップ
をさらに含む請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
化合物Ｉ−６３に富むフラクションを単離する請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｉ−６２に富むフラクションを単離する請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
Ｉ−６２およびＩ−６３に富むフラクションを単離する請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
式Ｉ：
【化１５３】
［式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルまたはアルケニルであり；
Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から選択され；
Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式または分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族、５または６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基である］の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
【化１５４】
の化合物と、
式Ｂ：
【化１５５】
の適切な酸とをカップリングさせて、式Ｉの化合物を形成するステップを含む方法。
【請求項８０】
Ｙが−ＯＨであり、ＸがＮＨである請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ステップが、カップリング剤を添加するステップをさらに含む請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記カップリング剤が、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐおよびＤＣＣから選択される請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
式Ｂ
【化１５６】
の酸と、好適な試薬とを接触させて酸ハロゲン化物を形成するステップをさらに含む請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記好適な試薬が、塩化チオニル、ヨウ化チオニルまたは塩化オキサリルである請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
Ｗが、
【化１５７】
である請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
ｐが１７である請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
カップリングのステップが好適な塩基の存在下で実施される請求項７９に記載の方法。
【請求項８８】
式Ｉの前記化合物がＩ−６３、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである請求項７９に記載の方法。
【請求項８９】
前記ステップが−１２℃から約９０℃の範囲の温度で実施される請求項７９に記載の方法。
【請求項９０】
前記ステップが約０℃から約６０℃の範囲の温度で実施される請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記ステップが約１６℃から約２８℃で実施される請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記ｐＨが約７．５から約１０の範囲である請求項７９に記載の方法。
【請求項９３】
前記ｐＨが約８．５から約９．５の範囲である請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記ｐＨが約９である請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
約０．５％から約３．０％（重量％）の量の請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物と、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＴｗｅｅｎ ８０と、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＰＥＧ−４００と、
約４０％から約４３％（重量％）の量のＰＢＳとを含み、
ｐＨが約４．０から約９．０である組成物。
【請求項９６】
約０．５％から約３．０％（重量％）の量の請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に化合物と、
約０．０１％から約１％（重量％）の量のオレイン酸エチルと、
約０．０１％から約７％（重量％）の量のソルトール−ＨＳ１５と、
約０．０１％から約５％（重量％）の量のＳＤＡ−３Ａアルコールと、
約０．０１％から約７％（重量％）の量のイソプロパノールと、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＴｗｅｅｎ８０と、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＰＥＧ−４００と、
約４０％から約４３％（重量％）の量のＰＢＳとを含み、
ｐＨが約４．０から約９．０である組成物。
【請求項９７】
（ａ）式Ｉの複数の化合物を準備するステップ、
（ｂ）前記複数の化合物の少なくとも１つの化合物のＰＰ２Ａ活性に対する効果を評価するステップ、および／または
（ｃ）少なくとも１つの化合物がＰＰ２Ａ活性をモジュレートすることを確認するステップ
を含む方法。
【請求項９８】
前記組成物が、化合物Ｉ−６２、化合物Ｉ−６３または化合物Ｉ−６２および化合物Ｉ−６３の混合物に富む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項９９】
式Ｉ：
【化１５８】
［式中、
Ｚは、
【化１５９】
からなる群から選択され；、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、
前記化合物は、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする単離された化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１００】
請求項９９に記載の組成物であって、該組成物は前記化合物を生産する植物源の少なくとも１つの成分をさらに含み、ここで該植物源は、グリーンコーヒー豆、焙煎コーヒー豆、スペントグラウンドコーヒー豆、コーヒーワックス（総称「コーヒー」）、コーヒーチェリー（ベリー）、チョコレート、アシュワガンダ（ｗｉｔｈａｎｉａ ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）（果実）、ナギイガタ（根）、ココナッツ、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、バコパモンニエラ（ｂａｃｏｐａ ｍｏｎｎｉｅｒａ）、ニオイクロタネソウ（ｎｉｇｅｌｌａ ｓａｔｉｖａ）、セントジョンズワート、アテモヤ（ａｎｎｏｖａ ａｔｅｍｏｙａ）（種子）およびスコロドカルプスボルネエンシス（ｓｃｏｒｏｄｏｃａｒｐｕｓ ｂｏｒｎｅｅｓｉｓ）（果実）からなる群から選択される、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記組成物が、化合物Ｉ−６２、化合物Ｉ−６３または化合物Ｉ−６２および化合物Ｉ−６３の混合物に富む、請求項９９および１００のいずれか一項に記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２０１１−５１８１９６（Ｐ２０１１−５１８１９６Ａ）
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０５２６５（Ｐ２０１１−５０５２６５）
【出願日】平成２１年４月２１日（２００９．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４１３２１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３２０５１
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５１０１５２９９８）シグナム バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２１日（２００９．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４１３２１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３２０５１
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５１０１５２９９８）シグナム バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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