医薬組成物
【課題】 優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供する。
【解決手段】 一般式〔Ｉ〕
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表す。
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基等を表す。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表す。
Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【解決手段】 一般式〔Ｉ〕
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表す。
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基等を表す。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表す。
Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン化合物を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
【０００３】
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿および尿失禁などの排尿障害、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。
【０００４】
【非特許文献１】フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。
【０００５】
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００８】
【化１】
【０００９】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基、オキソ基またはハロゲン原子を表す。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表す。
Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、特に持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明において、有効成分である化合物〔Ｉ〕の環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ａはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
【００１２】
本発明において、有効成分である化合物〔Ｉ〕の環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、ハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ｂはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
【００１３】
本発明の有効成分である化合物における環Ａおよび環Ｂの好ましい例としては、例えば、環Ａが、式：
【００１４】
【化２】
【００１５】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００１６】
【化３】
【００１７】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基であり、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、同一または異なって、水素原子、ハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基である化合物が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子などが挙げられる。ハロアルキル基としては、ハロゲン原子が同一または異なって、１〜３個置換されたアルキル基が挙げられ、例えば、トリハロゲノアルキル基が挙げられる。トリハロゲノアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基またはトリクロロメチル基等が挙げられる。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基としては、例えば、テトラゾリル基が挙げられる。
【００１８】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、保護されていてもよい水酸基の保護基としては、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、アシル基等の慣用の保護基が挙げられる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換基を有しているシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。
【００１９】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表し、Ｒ１におけるアミノ基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基または置換基を有していてもよい複素環式基が挙げられる。このうち、Ｒ１としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいカルボニル基または置換基を有していてもよい複素環式基が好ましく、さらにＲ１としては、置換基を有していてもよいカルボニル基または置換基を有していてもよい複素環式基が好ましい。また、Ｒ１としては、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基が好ましい。
【００２０】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよい複素環式基、水酸基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基またはアルキルピペラジノカルボニル基が挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基またはオキソ基が挙げられる。当該複素環式基の置換基は同一または異なって、１〜２個有していてもよい。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００２１】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有していてもよいシクロアルキル基の置換基としては、アルキル基、水酸基等が挙げられる。
【００２２】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基またはフェナトレニル基等が挙げられる。
【００２３】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（３）置換基を有していてもよいアリール基もしくは、
（４）ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基
が挙げられる。
【００２４】
上記（１）置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、モルホリノ基、ピリジル基またはハロゲン原子が挙げられる。
【００２５】
上記（２）置換基を有しているシクロアルキル基の置換基としては、水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２６】
上記（３）置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基またはフェナトレニル基等が挙げられる。
【００２７】
上記（４）ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。これら複素環式基の中でも、ピリジル基、ピロリル基、ピペラジニル基、キノリル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、シンノリニル基、フリル基、チエニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基などが好適に用いられる。当該複素環式基の置換基としては、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、オキソ基、水酸基またはハロゲン原子等が挙げられる。
【００２８】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（３）置換基を有していてもよいアリール基、
（４）置換基を有していてもよい複素環式基、
（５）置換基を有していてもよいアミノ基または
（６）置換基を有していてもよいアルコキシ基
が挙げられる。
【００２９】
上記（１）置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、
（Ｉ）水酸基、
（ＩＩ）置換基を有しているカルボニルアミノ基、
（ＩＩＩ）置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、
（ＩＶ）アルキルスルホニル基、
（Ｖ）複素環式基または
（ＶＩ）ニトロ基
が挙げられる。
【００３０】
上記（ＩＩ）の置換基を有しているカルボニルアミノ基の置換基としては、（ｉ）水酸基、（ｉｉ）置換基を有していてもよいアルキル基または（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい複素環式基等が挙げられる。上記（ｉｉ）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基が挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。上記（ｉｉｉ）の置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、オキソ基または水酸基等が挙げられる。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００３１】
上記（ＩＩＩ）の置換基を有していてもよいアミノカルボニル基の置換基としては、（ｉ）置換基を有していてもよいアルキル基または（ｉｉ）置換基を有していてもよい複素環式基等が挙げられる。上記（ｉ）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基が挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。上記（ｉｉ）の置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、オキソ基または水酸基等が挙げられる。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００３２】
上記（Ｖ）の複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、テトラゾリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００３３】
上記（２）置換基を有してもよいシクロアルキル基の置換基としては、置換基を有していてもよい水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。当該シクロアルキル基の置換基は、１〜２個有していてもよい。置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基等が挙げられる。
【００３４】
上記（３）置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基またはフェナトレニル基等が挙げられる。
【００３５】
上記（４）置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、
（Ｉ）オキソ基、
（ＩＩ）置換基を有していてもよいアルカノイル基、
（ＩＩＩ）置換基を有していてもよいアルキル基、
（ＩＶ）置換基を有していてもよい水酸基または
（Ｖ）アルコキシカルボニル基
が挙げられる。当該複素環式基の置換基は、同一または異なって、１〜２個有していてもよい。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する単環複素環式基が挙げられ、このうち、飽和単環複素環式基が好ましい。当該単環複素環式基としては、ピラジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリジル基、テトラゾリジル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、アゼチジニル基またはチエタニル基等が挙げられ、このうち、ピラジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基またはアゼチジニル基が好ましい。
【００３６】
上記（ＩＩ）の置換基を有していてもよいアルカノイル基の置換基としては、水酸基等が挙げられる。
【００３７】
上記（ＩＩＩ）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基が挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００３８】
上記（ＩＶ）の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基等が挙げられる。
【００３９】
上記（５）置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基などが挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。当該アミノ基の置換基は、アミノ基に１〜２個置換していてもよい。
【００４０】
上記（６）置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、水酸基が挙げられる。
【００４１】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはアルカノイルオキシ基が挙げられる。
【００４２】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１が置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、
（Ｉ）置換基を有していてもよいアルカノイル基、
（ＩＩ）置換基を有しているカルボニル基、
（ＩＩＩ）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
（ＩＶ）置換基を有していてもよいアルキル基、
（Ｖ）水酸基または
（ＶＩ）オキソ基
などが挙げられる。当該複素環式基の置換基は、同一または異なって、１〜２個有していてもよい。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、アゼチジニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。これら複素環式基の中でも、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、アゼチジニル基またはチエタニル基などが好適に用いられる。
【００４３】
上記（Ｉ）の置換基を有していてもよいアルカノイル基の置換基としては、水酸基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルカノイル基またはアミノカルボニル基などが挙げられる。当該アルカノイル基の置換基は、同一または異なって、１〜２個有していてもよい。
【００４４】
上記（ＩＩ）の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、フェニル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、アミノ基、テトラヒドロフリル基、アルカノイル基、アミノカルボニル基またはオキソ基及びアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されていてもよいピロリジニル基などが挙げられる。
【００４５】
上記（ＩＩＩ）の置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基の置換基としては、水酸基、アミノ基、複素環式基などが挙げられる。
【００４６】
上記（ＩＶ）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルキルスルホニル基またはカルボキシル基などが挙げられる。
【００４７】
本発明において、Ｒ２としては、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基、オキソ基またはハロゲン原子を表す。
【００４８】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ２の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。
【００４９】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ２の置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。
【００５０】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルコキシ基または水酸基が挙げられる。
【００５１】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ２の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、水酸基、水酸基で置換されていてもよいアルコキシ基または水酸基で置換されていてもよいアルキルアミノ基が挙げられる。
【００５２】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｚとしては、酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基が挙げられる。
【００５３】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ３としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ３の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基、アルカノイル基、ハロゲン原子、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。
【００５４】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂとしては、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基などが挙げられる。
【００５５】
本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよいアルキル基であるものが好ましい。当該アルキル基の置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子、ジアルキルアミノカルボニル基、オキソピリジル基、ジオキソピロジニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基またはヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基が好ましく、さらにアルコキシ基、ハロゲン原子、ジアルキルアミノカルボニル基、オキソピリジル基またはジオキソピロジニル基が好ましい。
【００５６】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基であるものが好ましい。当該カルボニル基の置換基としては、水酸基、アルキル基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、アルキルスルホニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラゾリル基もしくはニトロ基で置換されているアルキル基；アルコキシ基；ヒドロキシアルキルアミノ基；水酸基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているシクロアルキル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているピペリジニル基；テトラヒドロピラニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されているテトラヒドロチオピラニル基；アルカノイル基、水酸基、アルキル基およびオキソ基から選ばれる基で１〜２個置換されているピロリジニル基；ピラジニル基；モルホリノ基；硫黄原子がオキソ基で置換されていてもよいチオモルホリノ基；または水酸基で置換されていてもよいアルキル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペラジノ基が好ましい。
【００５７】
本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているスルホニル基であるものが好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、アルキル基が好ましい。
【００５８】
本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよい複素環式基が好ましい。当該複素環式基としては、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チエタニル基またはアゼチジニル基が好ましい。また、当該複素環式基の置換基としては、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、ジヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルカノイルアミノアルカノイル基、アルキルスルホニルアルカノイル基、アルカノイルアルカノイル基、アミノカルボニルアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニルアルコキシカルボニル基、ジアルキルカルボニル基、ヒドロキシシクロアルキルカルボニル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、テトラヒドロフリルカルボニル基、アルキルジケトニル基、アミノジケトニル基、アルキルスルホニルアルキル基、カルボキシルアルキル基またはオキソ基及びアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基が好ましい。当該複素環式基の置換基は、同一または異なって、１〜２個有していてもよい。
【００５９】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕としては、環Ａが、式：
【００６０】
【化４】
【００６１】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００６２】
【化５】
【００６３】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ａ２が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｂ１が水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基またはトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ２が水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基またはトリハロゲノアルキル基であり、Ｒ１が水素原子；アルコキシ基、ハロゲン原子、ジアルキルアミノカルボニル基、オキソピリジル基、ジオキソピロジニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、モルホリノアミノカルボニル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基もしくはアルキルピペラジノカルボニル基で置換されているアルキル基；ヒドロキシシクロアルキル基；カルボキシル基；水酸基、アルキル基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、アルキルスルホニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラゾリル基もしくはニトロ基で置換されているアルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；ピリミジニルアミノカルボニル基；水酸基またはシアノ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；ジ（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル基；水酸基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているシクロアルキルカルボニル基；水酸基でピリジル基部分が置換されているピリジルアミノカルボニル基；アルキルピリド基およびアルキル基で置換されているアミノカルボニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているピペリジニルカルボニル基；テトラヒドロピラニルカルボニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されているテトラヒドロチオピラニルカルボニル基；オキソ基、水酸基で置換されていてもよいアルキル基、ピリミジニル基、アルキルスルホニル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；ピラジニルカルボニル基；モルホリノカルボニル基；硫黄原子がオキソ基で置換されていてもよいチオモルホリノカルボニル基；アルカノイル基、水酸基、アルキル基およびオキソ基から選ばれる基で１〜２個置換されているピロリジニルカルボニル基；水酸基もしくはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているピペリジニル基；テトラヒドロピラニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていてもよいチエタニル基；またはフェニルアルコキシカルボニル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、ジヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルカノイルアミノアルカノイル基、アルキルスルホニルアルカノイル基、アルカノイルアルカノイル基、アミノカルボニルアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシシクロアルキルカルボニル基、テトラヒドロフリルカルボニル基、アルキルジケトニル基、アミノジケトニル基、アルキルスルホニルアルキル基、カルボキシルアルキル基もしくはオキソ基及びアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基で置換されていてもよいアゼチジニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｚが酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、Ｒ３が水酸基で置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ４ａが水素原子または水酸基で置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ４ｂが水素原子または水酸基で置換されていてもよいアルキル基である化合物が挙げられる。
【００６４】
また、環Ａが、式：
【００６５】
【化６】
【００６６】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００６７】
【化７】
【００６８】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、Ａ２が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｂ１がトリハロゲノメチル基、ハロゲン原子またはアルキル基であり、Ｂ２がトリハロゲノメチル基、ハロゲン原子またはアルキル基であり、Ｒ１が水素原子；アルコキシ基、ハロゲン原子、ジアルキルアミノカルボニル基、オキソピリジル基もしくはジオキソピロジニル基で置換されているアルキル基；水酸基、アルキル基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、アルキルスルホニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラゾリル基もしくはニトロ基で置換されているアルカノイル基；アルコキシカルボニル基；ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基；水酸基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているシクロアルキルカルボニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているピペリジニルカルボニル基；テトラヒドロピラニルカルボニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されているテトラヒドロチオピラニルカルボニル基；アルカノイル基、水酸基、アルキル基およびオキソ基から選ばれる基で１〜２個置換されているピロリジニルカルボニル基；ピラジニルカルボニル基；モルホリノカルボニル基；硫黄原子がオキソ基で置換されていてもよいチオモルホリノカルボニル基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているピペリジニル基；テトラヒドロピラニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていてもよいチエタニル基；またはフェニルアルコキシカルボニル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、ジヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルカノイルアミノアルカノイル基、アルキルスルホニルアルカノイル基、アルカノイルアルカノイル基、アミノカルボニルアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシシクロアルキルカルボニル基、テトラヒドロフリルカルボニル基、アルキルジケトニル基、アミノジケトニル基、アルキルスルホニルアルキル基、カルボキシルアルキル基もしくはオキソ基及びアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基で置換されていてもよいアゼチジニル基であり、Ｒ２が水素原子、Ｚが−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４ａが水素原子またはアルキル基であり、Ｒ４ｂが水素原子またはアルキル基である化合物が好ましい。
【００６９】
さらに、環Ａが、式：
【００７０】
【化８】
【００７１】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００７２】
【化９】
【００７３】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子またはアルキル基であり、Ａ２がハロゲン原子であり、Ｂ１がトリハロゲノメチル基であり、Ｂ２がトリハロゲノメチル基であり、Ｒ１がアルカノイルアミノアルカノイル基；アルカノイル基、オキソ基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているピペリジニルカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピペリジニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されているテトラヒドロチオピラニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていてもよいチエタニル基；または水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基もしくはジアルキルアミノカルボニル基で置換されているアゼチジニル基であり、Ｒ２が水素原子、Ｚが−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４ａが水素原子またはアルキル基であり、Ｒ４ｂが水素原子またはアルキル基である化合物が好ましい。
【００７４】
さらに本発明の有効成分である化合物において、好ましい化合物としては、以下の（Ａ）〜（Ｔ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
【００７５】
（Ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝−１−（テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル）ピペリジン、
（Ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｃ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−（アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｄ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝−１−（チエタン−３−イル）ピペリジン、
（Ｅ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｆ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｇ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｈ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−ヒドロキシアセチルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｊ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−ヒドロキシアセチルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｋ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝−１−（２−メチルプロピオニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｌ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝−１−（２−メチルプロピオニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｍ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｎ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アセチルアミノアセチル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｏ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（メタンスルホニルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｐ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−アセチルアミノアセチル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｑ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ジメチルアミノカルボニルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｒ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ジメチルアミノカルボニルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｓ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−２−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、および
（Ｔ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ヒロドキシアセチルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン。
【００７６】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。
【００７７】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００７８】
また、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。
【００７９】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物のいずれも含むものである。
【００８０】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つ毒性発現に繋がる可能性が低く（安全性が高く）、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。
【００８１】
本発明の有効成分である化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体結合作用を測定することができ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体作動薬誘発行動に対する作用を測定することができ、また、ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ)、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、頻尿抑制作用を測定することができる。
【００８２】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
【００８３】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
〔Ａ法〕
本発明の有効成分である化合物の一般式〔Ｉ〕
【００８４】
【化１０】
【００８５】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表す。
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表す。
Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示される化合物は、例えば、一般式〔ＩＩ〕
【００８６】
【化１１】
【００８７】
（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
【００８８】
【化１２】
【００８９】
（式中、環Ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより製することができる。
【００９０】
この〔Ａ法〕は、以下のようにして実施することができる。
〔Ａ法〕
化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、縮合剤の存在下、溶媒中で反応させるか、化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕の反応性誘導体（酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、混合酸無水物等）とを、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下または非存在下、溶媒中で反応させることにより製することもできる。塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等を用いることができる。縮合剤としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、プロパンホスホン酸無水物、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム６フッ化リン等を用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜６０℃、とりわけ５℃〜５０℃で好適に進行する。化合物〔ＩＩＩ〕の活性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはｐ−ニトロフェノールとのエステル等を用いることができる。化合物〔ＩＩＩ〕の酸ハライドとしては、酸塩化物、酸臭化物等を好適に用いることができる。また化合物〔ＩＩＩ〕の活性アミドとしては、イミダゾール等とのアミドを用いることができる。
【００９１】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、上記の如くして得られる化合物の基Ｒ１を目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば、次の（ａ法）〜（ｉ法）の如く実施することができる。
【００９２】
（ａ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水素原子である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がアミノ基の保護基である対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を除去することにより製することができる。当該保護基の除去は常法（例えば、酸処理、塩基処理、接触還元等）によって実施することができる。本反応のうち、酸処理による反応は、例えば、５℃〜１２０℃、塩基処理による反応は５℃〜４０℃、接触還元による反応は、１０℃〜４０℃で実施することができる。
【００９３】
（ｂ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕と対応するカルボン酸化合物またはその活性エステルとを縮合剤の存在下、または非存在下反応させることにより製するか、化合物〔Ｉ〕と対応するカルボン酸化合物の反応性誘導体（酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、混合酸無水物等）とを、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下または非存在下、溶媒中で反応させることにより製することができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に通常用いられる、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチル、Ｎ−メチルモルホリンまたはベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム６フッ化リン等を用いることができる。カルボン酸化合物の活性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはｐ−ニトロフェノールとのエステル等を用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。対応するカルボン酸化合物の酸ハライドとしては、酸塩化物、酸臭化物等を好適に用いることができる。また対応するカルボン酸化合物の活性アミドとしては、イミダゾール等とのアミドを用いることができる。
【００９４】
（ｃ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有していてもよい複素環式基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕と対応するオキソ基を持った複素環式基とを還元的縮合反応に付すことにより製造することができる。還元的縮合反応は、例えば、（ａ）テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３１巻、５５９５頁、１９９０年、（ｂ）ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２８巻、３２５９頁、１９６３年等に記載の方法に従い、還元剤の存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。還元剤としては、還元的アミノ化に好適に使用することができるものであればいずれも使用することができる。そのような還元剤としては、金属還元剤、例えば、金属水素化物〔ボラン水素化物（ジボラン等）〕、金属水素化物錯体〔水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムボロヒドリド等〕、有機金属錯体〔ボラン−メチルサルファイド、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド等〕等を使用することができる。さらに必要により、ルイス酸（チタンテトラクロライド等）や有機酸（酢酸等）を添加剤として使用することができる。また、還元的縮合反応において、還元剤を存在させるかわりに、接触水素化条件下で実施することもできる。例えば、白金触媒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム等の適当な触媒を用いて、適当な溶媒中、水素気流下に実施することもできる。また、還元的縮合反応には、酸類を触媒量添加することが好ましく、そのような酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸があげられる。本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは０℃〜１００℃、より好ましくは１０℃〜５０℃で好適に実施することができる。一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕を常法により、アルキル化することにより製することができる。本反応は、２０℃〜８０℃で実施することができる。
【００９５】
（ｄ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基である目的化合物〔Ｉ〕がウレア結合を有している化合物の場合、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕と対応するアミン化合物とウレア化剤を用いて反応することにより製することができる。ウレア化剤としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンのようなものが好ましく、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、本反応は、特開平１０−１９５０３７号記載の方法に準じることにより製することができる。
【００９６】
（ｅ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の硫黄原子がオキソ基で置換された基を含有する基（例えば、スルホニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕、または基Ｒ１が置換基を有しているスルホニル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕と対応化合物であるハロゲノスルホニル化合物とを塩基の存在下、反応することにより製することができる。塩基としては、トリエチルアミンなどが用いることができる。さらに、本反応は、例えば、０℃〜５０℃で実施することができる。一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の硫黄原子がオキソ基で２つ置換された基を含有する基（例えば、スルホニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。
【００９７】
（ｆ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕を常法により、アルキル化することにより製することができる。本反応は、２０℃〜８０℃で実施することができる。
【００９８】
（ｇ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているウレタン結合を含有する基である目的化合物〔Ｉ〕は、対応化合物〔Ｉ〕と対応するアルコール化合物とウレタン化剤を用いて反応することにより製することができる。ウレタン化剤としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、本反応は、特開平１０−１９５０３７号記載の方法に準じることにより製することができる。
【００９９】
（ｈ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、上記（ｂ法）と同様にして製することができる。また、カルボン酸化合物の反応性誘導体として、イソシアナート化合物（例えば、トリメチルシリルイソシアナート等）を用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。
【０１００】
（ｉ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているアミド結合を含有する目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が遊離のカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕と対応するアミン化合物、または基Ｒ１が遊離のアミノ基を含有している対応化合物〔Ｉ〕と対応するカルボン酸化合物とを、塩基の存在下、または非存在下、縮合剤の存在下、または非存在下反応させることにより製することができる。塩基としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に通常用いられる、トリエチルアミン等を用いることができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に通常用いられる、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチルまたはＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。
【０１０１】
上記（ａ法）〜（ｉ法）に記載の反応に用いる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば、特に限定されず、例えば、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラアミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アルコール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、酢酸、ジエチルエーテル、メトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水またはこれらの混合溶媒を適宜選択して用いることができる。
【０１０２】
なお、本発明の有効成分である化合物の原料化合物〔ＩＩ〕のうち、下記化合物〔ＩＩ−ａ〕及び化合物〔ＩＩ−ｂ〕は新規化合物であり、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。
【０１０３】
【化１３】
【０１０４】
（式中、Ｒ５１はアルキル基を表す。
Ｒ６１はアミノ基の保護基を表す。
Ｘ１は脱離基を表す。
Ｘ２は脱離基を表す。
環ＡおよびＲ１は前記と同一意味を有する。）
つまり、ピリジン化合物〔ＩＶ〕をアニリンと縮合して、化合物〔Ｖ〕を得、次いでハロゲン化を行うことにより、化合物〔ＶＩ〕を得た後、アニリンを脱離して化合物〔ＶＩＩ〕を得る。さらに化合物〔ＶＩＩ〕のカルボキシル基をエステル化するか、化合物〔ＶＩＩＩ〕を増炭反応に付すか、または、化合物〔ＩＶ〕のアシル基をエステル化した後にハロゲン化を行うことにより、化合物〔ＩＸ〕を得る。得られる化合物〔ＩＸ〕と化合物〔Ｘ〕をカップリングするか、化合物〔ＶＩ〕と化合物〔Ｘ〕をカップリングした後、化合物〔ＸＩ〕からアニリンを脱離し、カルボキシル基をエステル化することにより、化合物〔ＸＩＩ〕を得、得られる化合物〔ＸＩＩ〕を還元反応に付し、ついでアミノ基の置換基を導入することにより、化合物〔ＸＩＩＩ〕を得る。得られる化合物〔ＸＩＩＩ〕のエステル基をカルボキシル基に変換することにより、化合物〔ＸＩＶ〕を得る。さらに、得られた化合物〔ＸＩＶ〕のカルボキシル基を転位反応等を用いることにより、化合物〔ＩＩ−ａ〕を得るか、化合物〔ＸＩＩＩ〕または化合物〔ＸＩＶ〕をケトンに変換後、酸化、加水分解することにより、化合物〔ＩＩ−ｂ〕を得る。
【０１０５】
また、化合物〔ＩＩ−ａ〕は、下記化学反応式により、下記化合物〔ＩＩ−ｃ〕へ変換することができる。
【０１０６】
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６１は前記と同一意味を有する。）
つまり、化合物〔ＩＩ−ａ〕のアミノ基をＲ３で置換することにより、化合物〔ＸＶ〕を得た後、アミノ基の保護基を除去することにより、化合物〔ＩＩ−ｃ〕を得る。
【０１０７】
化合物〔ＩＩ〕（例えば、化合物〔ＩＩ−ａ〕、化合物〔ＩＩ−ｂ〕または化合物〔ＩＩ−ｃ〕など）は、不斉炭素を有しており、当該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、例えば、シス体及びトランス体が混合物として得られた場合は、シリカゲルクロマトグラフィー等の常法によりシス体及びトランス体をそれぞれ得ることができる。また、化合物〔ＩＩ〕の光学異性体は、例えば、化合物〔ＩＩ〕のラセミ混合物を常法により光学分割することにより得るか、または、化合物〔ＸＩＩＩ〕のＲ１が水素原子である化合物もしくは化合物〔ＸＩＶ〕のラセミ混合物を常法により光学分割して対応する光学活性化合物を得た後、上記反応に付すことにより得ることができる。
【０１０８】
化合物〔ＸＩＩＩ〕のＲ１が水素原子である化合物の場合、光学分割は、例えば、化合物〔ＸＩＩＩ〕とＮ−アシル−光学活性アミノ酸、Ｎ−スルホニル−光学活性アミノ酸または光学活性カルボン酸を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取することことにより実施することができる。Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸のアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、トシル基またはベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、光学活性アミノ酸としては、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｄ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルグリシンが挙げられる。また、光学活性カルボン酸としてはマンデル酸、リンゴ酸または酒石酸誘導体等が挙げられる。当該酒石酸誘導体としては、Ｌ−酒石酸ジベンゾイル、Ｌ−酒石酸ジ−ｐ−トルオイル、Ｄ−酒石酸ジベンゾイル、Ｄ−酒石酸ジ−ｐ−トルオイル等が挙げられる。
【０１０９】
また、化合物〔ＸＩＶ〕の場合、光学分割は、例えば、化合物〔ＸＩＶ〕とＯ−アルキル−光学活性アミノ酸または光学活性アミン誘導体を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取することことにより実施することができる。光学活性アミノ酸としては、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｄ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルグリシンが挙げられる。Ｏ−アルキル−光学活性アミノ酸のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。光学活性アミン誘導体としては、ブルシン、キニジン、（Ｓ）−α−フェネチルアミン、（Ｒ）−β−フェネチルアミン、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン等が挙げられる。
【０１１０】
さらに、本発明の有効成分である化合物およびその原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。
【０１１１】
例えば、本明細書において、アミノ基の保護基としては、通常、反応に付すときにアミノ基を保護するのに用いられる保護基が挙げられるが、具体的には、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の如きアリルアルコキシカルボニル基などが挙げられる。
【０１１２】
本明細書において、アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリール基、プロペニル基、イソプロペニル基等、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくは炭素数２〜４のものを意味する。アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルカノイル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルキレン基とは、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、好ましくは炭素数３〜６のものを意味する。さらに、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素が挙げられる。アリル基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基等不飽和炭化水素環式基が挙げられる。
【実施例】
【０１１３】
実験例１ ニューロキニン−１（ＮＫ１）受容体結合阻害作用
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４）記載の方法に準じて、ＩＭ−９細胞（４×１０６ｃｅｌｌ／ｔｕｂｅ）を０．３ｎＭ［３Ｈ］（Ｓａｒ９，Ｍｅｔ１１（Ｏ２））サブスタンスＰ（Ｋｄ値：０．１７ｎＭ）および１０ｎＭに調製した検体化合物とともに１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／ｍｌロイペプチン、４μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍｌホスホラミドン、０．０２％ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４，２５℃）０．５ｍｌ中にて室温で６０分間反応させた。予め０．３％ポリエチレンイミン処置したＧＦ／Ｃガラスフィルターで吸引ろ過し、ウシ血清アルブミンおよび各種蛋白分解酵素阻害剤を含まない氷冷反応緩衝液３ｍｌで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上の放射能（ｄｐｍ）を測定した。特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量（ＮＫ１受容体拮抗作用を持つＬ−７０３６０６（２μＭ））を差し引いて求め、検体化合物１０ｎＭの標識リガンドの特異的結合に対する阻害率を算出した。
【０１１４】
結果は、下記表Ａ１〜表Ａ３の通りであった。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
【表３】
【０１１８】
実験２ ニューロキニン−１受容体作動薬誘発行動に対する作用
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４）記載の方法に準じて、雄性スナネズミ（日本エスエルシー（株）：４０−８０ｇ）に、被検薬１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。経口投与１時間後、ハロタン麻酔下にて、頭部ブレクマの側方１ｍｍ、４．５ｍｍ深部に蒸留水に溶解させたＮＫ１受容体作動薬であるＧＲ７３６３２（５ｐｍｏｌ／５μｌ／ｈｅａｄ）を脳室内へ投与した。脳室内投与後、観察ゲージにスナネズミを移動し、正向反射回復後５分間のフットタッピング（ｆｏｏｔ ｔａｐｐｉｎｇ）を起こしている時間を測定した。被験薬のフットタッピングの抑制率（％）は次式により計算した。
フットタッピングの抑制率（％）＝｛１−（被験薬投与でのタッピング時間）／（溶媒投与でのタッピング時間）｝×１００
結果は、下記表Ｂの通りであった。
【０１１９】
【表４】
【０１２０】
表Ｂから明らかな通り、本発明の有効成分である化合物は、中枢への移行性が高いことがわかる。
【０１２１】
実験例３ 頻尿に対する作用
ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ）、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、雌モルモットにウレタンの皮下投与（１．２ｇ／ｋｇ）により麻酔導入し背位に固定後、下腹部を正中線で切開し膀胱および尿道を露出した。排尿路を確保するためにカニューレを両輸尿管に挿入した。膀胱頂部から内腔に向かって１８Ｇの注射針を介して膀胱内にカニューレを挿入し固定した。このカニューレを三方活栓につなぎ、一端より生理食塩液を持続注入（室温、１２ｍｌ／ｈｒ）し、もう一方から膀胱内圧を測定した。外尿道口に採尿管を留置し、尿をアイソトニックトランスジューサーにつなげた容器で受ける事により排尿量を測定した。また、十二指腸内投与用のカニューレを２２Ｇの注射針を介して十二指腸内に挿入し固定後、下腹部を縫合した。さらに頚部を切開し、カニューレを気管および右頚動脈に挿入した。３０分ごとに生理食塩液の持続注入を行い排尿動態のパラメーターを計測した。排尿動態が安定した後に生食から０．１％酢酸含有の生理食塩液に交換し同様に排尿動態を観察した。薬物投与前値を得た後に製造例１１８及び製造例１２７で製造された薬物（０．３ｍｇ／ｋｇ）を十二指腸内投与し、薬物による膀胱容量の増加を投与前値に対する％で評価した。
【０１２２】
結果は製造例１１８の薬物が９１．９％増加率を示し、製造例１２７の薬物が７０．９％の増加率を示した。
【０１２３】
上記結果から明らかな通り、本発明の有効成分である化合物は、膀胱容量増加作用が強いことがわかる。
【０１２４】
製造例１
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸１．４２ｇのテトラヒドロフラン２７ｍｌ溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル１．０７ｇを加え、加熱還流下に２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン１．４５ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン０．５１ｇと上記で減圧濃縮した残渣のジクロロメタン３ｍｌ溶液を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液にジクロロメタンと水を加えて分液、有機層を食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製することにより、下記第１表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン２．１２ｇを得た。
【０１２５】
製造例２−５
対応原料化合物を用いて、製造例１と同様に処理することにより、下記第１表および第２表記載の化合物を得た。
【０１２６】
製造例６
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸０．９５ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル０．８０ｇを加え、加熱還流下に３時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン０．９７ｇのジクロロメタン６ｍｌ溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン０．３６ｇと上記で減圧濃縮した残渣のジクロロメタン１ｍｌ溶液を加え、０℃で３時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加えて分液、有機層を食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することにより、下記第３表記載の（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピオニルアミノ｝ピペリジン０．７６ｇ、および（ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピオニルアミノ｝ピペリジン０．８２ｇを得た。
【０１２７】
製造例７
対応原料化合物を用いて、製造例６と同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得た。
【０１２８】
製造例８
トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン４８４ｍｇ、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル酢酸４４９ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物２５３ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３１６ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液を室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した後、有機層を半飽和食塩水と炭酸水素ナトリウム水溶液とで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製することにより、下記第４表記載のトランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセチルアミノ｝ピペリジン３８０ｍｇを得た。
【０１２９】
製造例９
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン２．１２ｇの酢酸エチル８ｍｌ溶液に塩酸の４Ｍ酢酸エチル溶液２６ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加え、水層を炭酸ナトリウム水溶液とアンモニア水を用いて塩基性にした後に分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することにより、下記第４表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１．３９ｇを得た。
【０１３０】
製造例１０−１８
対応原料化合物を用いて、製造例９と同様に処理することにより、下記第４表〜第６表記載の化合物を得た。
【０１３１】
製造例１９
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１２７ｍｇ、β−ヒドロキシイソ吉草酸３７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物４８ｍｇと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．３ｍｌ溶液を４０℃で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した後、有機層を半飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とで順次洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、下記第７表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１４８ｍｇを得た。
【０１３２】
製造例２０−７４
対応原料化合物を用いて、製造例１９と同様に処理することにより、下記第７表〜第１７表記載の化合物を得た。
【０１３３】
製造例７５
製造例２６で得られた化合物３０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム２ｍｇを加えて０℃で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル８ｍｇを加え室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した後、有機層を半飽和食塩水で洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１：１）で精製することにより、下記第１８表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）アセチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１１ｍｇを得た。
【０１３４】
製造例７６−８６
対応原料化合物を用いて、製造例７５と同様に処理することにより、下記第１８表および第１９表記載の化合物を得た。
【０１３５】
製造例８７
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１２７ｍｇと１−アセチル−４−ピペリドン４２ｍｇのジクロロメタン３．３ｍｌ溶液に酢酸１滴を加えて室温で１時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１０６ｍｇを加えて４０℃で１６時間攪拌した。反応液にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、下記第２０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン８６ｍｇを得た。
【０１３６】
製造例８８−９２
対応原料化合物を用いて、製造例８７と同様に処理することにより、下記第２０表記載の化合物を得た。
【０１３７】
製造例９３
（１）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン０．５ｇと１−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−３−オン０．２５ｇのジクロロメタン１５ｍｌ溶液に酢酸３０ｍｇを加えて室温で０．５時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．４２ｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製することにより、下記第２０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン０．５４ｇを得た。
【０１３８】
（２）上記（１）で得られた化合物０．５４ｇのメタノール２５ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素０．１４ｇを加えて水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、下記第２０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン０．４１ｇを得た。
【０１３９】
製造例９４−９６
対応原料化合物を用いて、製造例８７と同様に処理することにより、下記第２１表記載の化合物を得た。
【０１４０】
製造例９７
対応原料化合物を用いて、製造例９３と同様に処理することにより、下記第２１表記載の化合物を得た。
【０１４１】
製造例９８−１００
対応原料化合物を用いて、製造例８７と同様に処理することにより、下記第２２表および第２３表記載の化合物を得た。
【０１４２】
製造例１０１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ溶液にトリエチルアミン１４ｍｇと２−ブロモエチルメチルエーテル１５ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した後、有機層を半飽和食塩水で洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第２４表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン２２ｍｇを得た。
【０１４３】
製造例１０２
対応原料化合物を用いて、製造例１０１と同様に処理することにより、下記第２４表記載の化合物を得た。
【０１４４】
製造例１０３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３５ｍｇ、２−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド１３ｍｇ、および炭酸カリウム２１ｍｇのアセトニトリル１．５ｍｌ溶液を加熱還流下に１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第２４表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３１ｍｇを得た。
【０１４５】
製造例１０４−１０５
対応原料化合物を用いて、製造例１０３と同様に処理することにより、下記第２４表記載の化合物を得た。
【０１４６】
製造例１０６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３５ｍｇのエタノール１．５ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド１０ｍｇを加えて加熱還流下に１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、下記第２４表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジメチルカルバモイルエチル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３０ｍｇを得た。
【０１４７】
製造例１０７
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スクシンイミド２０ｍｇのジクロロメタン１．５ｍｌ溶液にトリエチルアミン２１ｍｇを加えて０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド２４ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌して、その後反応液を減圧濃縮した。（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３５ｍｇ、炭酸カリウム３１ｍｇ、上記で減圧濃縮した残渣のアセトニトリル２ｍｌ溶液を加熱還流下に１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第２４表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１６ｍｇを得た。
【０１４８】
製造例１０８−１１０
対応原料化合物を用いて、製造例１０３と同様に処理することにより、下記第２５表記載の化合物を得た。
【０１４９】
製造例１１１
対応原料化合物を用いて、製造例１０６と同様に処理することにより、下記第２５表記載の化合物を得た。
【０１５０】
製造例１１２
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３５ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン８ｍｇとアセチルクロリド６ｍｇを加えて０℃で２時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第２６表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３３ｍｇを得た。
【０１５１】
製造例１１３−１１７
対応原料化合物を用いて、製造例１１２と同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得た。
【０１５２】
製造例１１８
対応原料化合物を用いて、製造例１９と同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得た。
【０１５３】
製造例１１９−１２４
対応原料化合物を用いて、製造例１１２と同様に処理することにより、下記第２７表記載の化合物を得た。
【０１５４】
製造例１２５
対応原料化合物を用いて、製造例１９と同様に処理することにより、下記第２７表記載の化合物を得た。
【０１５５】
製造例１２６
製造例９１で得られた化合物４０ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液を０℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸２３ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて室温で３０分間攪拌した後、クロロホルムと水を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第２８表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロチオピラン−１−オキシド−４−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン２４ｍｇを得た。
【０１５６】
製造例１２７
製造例９１で得られた化合物２４ｍｇのジクロロメタン１．５ｍｌ溶液にメタンスルホン酸１８ｍｇを加えて室温で１０分間攪拌した後、０℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸１４ｍｇを加えて室温で３時間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で３０分間攪拌した後、クロロホルムと水を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第２８表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン２０ｍｇを得た。
【０１５７】
製造例１２８
対応原料化合物を用いて、製造例１２７と同様に処理することにより、下記第２８表記載の化合物を得た。
【０１５８】
製造例１２９
対応原料化合物を用いて、製造例１２６と同様に処理することにより、下記第２９表記載の化合物を得た。
【０１５９】
製造例１３０−１３１
対応原料化合物を用いて、製造例１２７と同様に処理することにより、下記第２９表記載の化合物を得た。
【０１６０】
製造例１３２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１２７ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液を０℃に冷却し、４−モルホリンカルボニルクロリド１１ｍｇとトリエチルアミン７．４ｍｇを加えて０℃で２時間攪拌した。反応液にジクロロメタンと水を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、下記第３０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝−１−（４−モルホリンカルボニル）ピペリジン３９ｍｇを得た。
【０１６１】
製造例１３３
対応原料化合物を用いて、製造例１３２と同様に処理することにより、下記第３０表記載の化合物を得た。
【０１６２】
製造例１３４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン５０ｍｇと１，１’−カルボニルジイミダゾール１６ｍｇのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を５０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液した後、有機層を水で洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル２ｍｌとヨウ化メチル０．８５ｇを加え７０℃で１時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン１．５ｍｌと１−アセチルピペラジン１４ｍｇとトリエチルアミン０．６１ｇを加え室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第３０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルピペラジンカルボニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３９ｍｇを得た。
【０１６３】
製造例１３５−１４０
対応原料化合物を用いて、製造例１３４と同様に処理することにより、下記第３０表および第３１表記載の化合物を得た。
【０１６４】
製造例１４１
対応原料化合物を用いて、製造例１２６と同様に処理することにより、下記第３１表記載の化合物を得た。
【０１６５】
製造例１４２−１４３
対応原料化合物を用いて、製造例１３４と同様に処理することにより、下記第３１表および第３２表記載の化合物を得た。
【０１６６】
製造例１４４−１４７
対応原料化合物を用いて、製造例１９と同様に処理することにより、下記第３３表記載の化合物を得た。
【０１６７】
製造例１４８−１４９
対応原料化合物を用いて、製造例８７と同様に処理することにより、下記第３３表記載の化合物を得た。
【０１６８】
製造例１５０−１５３
対応原料化合物を用いて、製造例１９と同様に処理することにより、下記第３４表記載の化合物を得た。
【０１６９】
製造例１５４−１５５
対応原料化合物を用いて、製造例８７と同様に処理することにより、下記第３４表記載の化合物を得た。
【０１７０】
製造例１５６−１７３
対応原料化合物を用いて製造例１と同様に処理することにより、下記第３５表〜第３９表記載の化合物を得た。
【０１７１】
製造例１７４−１９１
対応原料化合物を用いて製造例９と同様に処理することにより、下記第４０表〜第４４表記載の化合物を得た。
【０１７２】
製造例１９２
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第４５表記載の化合物を得た。
【０１７３】
製造例１９３−１９４
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第４５表記載の化合物を得た。
【０１７４】
製造例１９５
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第４５表記載の化合物を得た。
【０１７５】
製造例１９６
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第４６表記載の化合物を得た。
【０１７６】
製造例１９７−１９８
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第４６表記載の化合物を得た。
【０１７７】
製造例１９９
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第４６表記載の化合物を得た。
【０１７８】
製造例２００−２０２
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第４７表記載の化合物を得た。
【０１７９】
製造例２０３−２０８
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第４７表および第４８表記載の化合物を得た。
【０１８０】
製造例２０９−２１１
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第４８表記載の化合物を得た。
【０１８１】
製造例２１２−２１４
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第４９表記載の化合物を得た。
【０１８２】
製造例２１５−２２０
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第４９表および第５０表記載の化合物を得た。
【０１８３】
製造例２２１−２２３
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第５０表記載の化合物を得た。
【０１８４】
製造例２２４−２２５
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第５１表記載の化合物を得た。
【０１８５】
製造例２２６−２２９
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第５１表記載の化合物を得た。
【０１８６】
製造例２３０−２３１
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第５１表記載の化合物を得た。
【０１８７】
製造例２３２−２３３
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第５２表記載の化合物を得た。
【０１８８】
製造例２３４−２３７
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第５２表記載の化合物を得た。
【０１８９】
製造例２３８−２３９
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第５２表記載の化合物を得た。
【０１９０】
製造例２４０
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第５３表記載の化合物を得た。
【０１９１】
製造例２４１−２４２
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第５３表記載の化合物を得た。
【０１９２】
製造例２４３
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第５３表記載の化合物を得た。
【０１９３】
製造例２４４−２４６
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第５４表および第５５表記載の化合物を得た。
【０１９４】
製造例２４７−２５２
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第５５表〜第５８表記載の化合物を得た。
【０１９５】
製造例２５３−２５５
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第５８表および第５９表記載の化合物を得た。
【０１９６】
製造例２５６
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第６０表記載の化合物を得た。
【０１９７】
製造例２５７−２５８
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第６０表記載の化合物を得た。
【０１９８】
製造例２５９
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第６０表記載の化合物を得た。
【０１９９】
製造例２６０
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第６１表記載の化合物を得た。
【０２００】
製造例２６１
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第６１表記載の化合物を得た。
【０２０１】
製造例２６２−２７９
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第６２表および第６３表記載の化合物を得た。
【０２０２】
製造例２８０−２８１
対応原料化合物を用いて製造例７５と同様に処理することにより、下記第６４表記載の化合物を得た。
【０２０３】
製造例２８２−２８４
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第６４表記載の化合物を得た。
【０２０４】
製造例２８５
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン７８ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液にトリエチルアミン２１ｍｇとエチルオキサリルクロリド２９ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、ケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール１ｍｌと２８％アンモニア水１ｍｌを加え１００℃で４．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液した後、有機層を食塩水で洗浄、ケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第６４表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アミノオキサリルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン５０ｍｇを得た。
【０２０５】
製造例２８６−２８７
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第６５表記載の化合物を得た。
【０２０６】
製造例２８８
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン４５ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０４１ｍｌを加えて０℃に冷却後、トリホスゲン９．５ｍｇを加えて室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、ケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にジメチルアミノピリジン０．５ｍｇ、テトラヒドロフラン１ｍｌ、エチレングリコール０．１５ｍｌ、およびトリエチルアミン０．１１ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、ケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第６５表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛１−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）アゼチジン−３−イル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３８ｍｇを得た。
【０２０７】
製造例２８９
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン４５ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液にトリメチルシリルイソシアナート４１ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、ケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第６５表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アミノカルボニルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン４０ｍｇを得た。
【０２０８】
製造例２９０
対応原料化合物を用いて、製造例１３４と同様に処理することにより、下記第６５表記載の化合物を得た。
【０２０９】
製造例２９１−２９２
対応原料化合物を用いて、製造例１０６と同様に処理することにより、下記第６５表記載の化合物を得た。
【０２１０】
参考例１
（１）３，５−ビストリフルオロメチルフェニル酢酸３．３ｇのメタノール１．５ｍｌとジクロロメタン３．６ｍｌ溶液に濃硫酸３６μｌを加え、加熱還流下に１６時間攪拌した。反応液にジクロロメタンと水を加えて分液した後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン１００ｍｌを加え−７８℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム３．３７ｇを加えて同温で３０分間攪拌した。さらにヨウ化メチル５．０９ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１９：１）で精製することにより、下記第６６表記載の２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチル２．９ｇを得た。
【０２１１】
（２）上記（１）で得られた化合物２．８６ｇのメタノール４０ｍｌ溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４２ｍｌを加え８０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、６Ｍ塩酸水溶液１４ｍｌと酢酸エチル、水を加えて分液した後、有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンとヘキサンから再結晶することにより、下記第６６表記載の２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸２．５０ｇを得た。
【０２１２】
参考例２
（１）３，５−ビストリフルオロメチルフェニル酢酸４．８ｇのメタノール２．２ｍｌとジクロロメタン５．５ｍｌ溶液に濃硫酸５４μｌを加え、加熱還流下に１６時間攪拌した。反応液にジクロロメタンと水を加えて分液し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン３００ｍｌを加え−２０℃に冷却した後、水素化ナトリウム０．７０ｇを加えて同温で０．５時間攪拌した。さらにヨウ化メチル２．５ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液し、得られた有機層を半飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１５：１）で精製することにより、下記第６６表記載の２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチル２．４ｇを得た。
【０２１３】
（２）２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチル６．７ｇのメタノール９０ｍｌ溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え８０℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、６Ｍ塩酸水溶液３３ｍｌと酢酸エチル、水を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンとヘキサンから再結晶することにより、下記第６６表記載の２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸４．１ｇを得た。
【０２１４】
参考例３
（１）ジイソプロピルアミン２２．４ｍｌのテトラヒドロフラン３２０ｍｌ溶液をドライアイス−アセトンバスで−７０℃以下に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１００ｍｌを滴下し、同温にて３０分間攪拌した。この溶液に３−ブロモピリジン２５ｇのテトラヒドロフラン２５０ｍｌ溶液を４時間かけて滴下し、さらに−７０℃以下で１時間攪拌した。この溶液に表面をよく拭いた後で細かく砕いたドライアイス８．８ｇを加えて１時間攪拌した後、ゆっくり室温へ昇温した。溶媒と過剰の二酸化炭素を全て減圧留去した後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２７．６ｇとヨウ化メチル１２．６ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液を加えて分液、有機層を水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記第６６表記載の３−ブロモイソニコチン酸メチル１３．５ｇを得た。
【０２１５】
（２）上記（１）で得られた化合物１２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌ溶液に４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸９．３ｇ、炭酸セシウム１９．６ｇ、酢酸パラジウム１．１２ｇ、トリフェニルホスフィン２．６３ｇを加え７０℃で１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルと食塩水を加え、不溶物をろ過除去した。ろ液を食塩水と水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記第６６表記載の３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イソニコチン酸メチル７．９ｇを得た。
【０２１６】
（３）上記（２）で得られた化合物２．５ｇのメタノール１００ｍｌ溶液に酸化白金６００ｍｇと濃塩酸８ｍｌを加えて水素置換を５回繰り返した。次いで、１０１ｋＰａの水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。この溶液に水１００ｍｌを加えてセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残った水溶液を炭酸ナトリウムで中和、さらにアンモニア水を加えた後、クロロホルムで２回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン２５ｍｌ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート５ｇを加え室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製することにより、下記第６７表記載のシス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシカルボニルピペリジン１．３ｇを得た。
【０２１７】
（４）上記（３）と同様にして得られたシス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシカルボニルピペリジン５４．９ｇのメタノール５００ｍｌ溶液にナトリウムメチラート（２８％メタノール溶液）５９．８ｍｌを加えて加熱還流下で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３９０ｍｌとテトラヒドロフラン２００ｍｌを加え、さらに２時間攪拌した。反応液に２Ｍ塩酸水溶液を加えて中和後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にクロロホルムを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、下記第６７表記載のトランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４２．３ｇを得た。
【０２１８】
（５）上記（４）で得られた化合物４０．５ｇの酢酸エチル１０００ｍｌ溶液に室温で（Ｓ）−α−フェネチルアミン７．２７ｇの酢酸エチル１００ｍｌ溶液を５分以上かけて加えた後、２０分間攪拌した。析出した塩をろ取、酢酸エチルで２回洗浄後、洗浄した塩を飽和クエン酸水溶液で酸性とした。溶液にクロロホルムを加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル１０００ｍｌに溶解し、この溶液に室温で（Ｓ）−α−フェネチルアミン６．１２ｇの酢酸エチル１００ｍｌ溶液を５分以上かけて加えた後、１５分間攪拌した。析出した塩をろ取、酢酸エチルで２回洗浄後、洗浄した塩を飽和クエン酸水溶液で酸性とした。溶液にクロロホルムを加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、下記第６８表記載の（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１４．９ｇを得た。さらに上記操作で得られた母液にクエン酸水溶液で酸性とした。溶液にクロロホルムを加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、この溶液に室温で（Ｒ）−α−フェネチルアミン７．２７ｇの酢酸エチル１００ｍｌ溶液を５分以上かけて加えた後、２０分間攪拌した。析出した塩をろ取、酢酸エチルで２回洗浄後、洗浄した塩を飽和クエン酸水溶液で酸性とした。溶液にクロロホルムを加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、下記第６８表記載の（ｂ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１７．４ｇを得た。なお、得られた（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、および（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンの光学純度はそれぞれ９９．０％ｅｅおよび９４．８％ｅｅであった。
【０２１９】
（６）上記（５）で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５ｇのトルエン１５０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ジフェニルリン酸アジド４．４９ｇとトリエチルアミン１．８０ｇを加えて室温で１時間、次いで８０℃で２時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却した後、ベンジルアルコール３．５３ｇとジメチルアミノピリジン９０ｍｇを加え８０℃で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した後、有機層を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製することにより、下記第６９表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５．２３ｇを得た。
【０２２０】
（７）上記（６）で得られた化合物５．２３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム４９７ｍｇを加えて０℃で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル２．０２ｇを加え室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した後、有機層を半飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製することにより、下記第６９表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．１５ｇを得た。
【０２２１】
（８）上記（７）で得られた化合物１．８６ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素３７２ｍｇを加えて水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより下記第６９表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン１．４５ｇを得た。
【０２２２】
参考例４
（１）（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．５ｇを用いて、参考例３（６）と同様に処理することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．８ｇを得た。
【０２２３】
（２）上記（１）で得られた化合物２．８ｇを用いて、参考例３（７）と同様に処理することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．２ｇを得た。
【０２２４】
（３）上記（２）で得られた化合物２．２ｇを用いて、参考例３（８）と同様に処理することにより、下記第７０表記載の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン１．６ｇを得た。
【０２２５】
参考例５
（１）トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５．６６ｇを用いて、参考例３（６）と同様に処理することにより、トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５．５ｇを得た。
【０２２６】
（２）上記（１）で得られた化合物４．６３ｇを用いて、参考例３（７）と同様に処理することにより、トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４．８ｇを得た。
【０２２７】
（３）上記（２）で得られた化合物４．８ｇを用いて、参考例３（８）と同様に処理することにより、下記第７０表記載のトランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン３．２ｇを得た。
【０２２８】
参考例６
（１）シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシカルボニルピペリジン１．３ｇをメタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した。２Ｍ塩酸水溶液で中和した後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧下で乾燥することにより、（ａ）シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、および（ｂ）トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン（シス体：トランス体＝５６：４４）の混合物５６０ｍｇを得た。
【０２２９】
（２）上記（１）と同様にして得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．６５ｇを用いて、参考例３（６）と同様に処理することにより、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．４ｇを得た。
【０２３０】
（３）上記（２）で得られた化合物２．３７ｇを用いて、参考例３（７）と同様に処理することにより、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．２ｇを得た。
【０２３１】
（４）上記（３）で得られた化合物２．１７ｇを用いて、参考例３（８）と同様に処理し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製することにより、下記第７０表記載の（ａ）シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン５００ｍｇ、および下記第７１表記載の（ｂ）トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン５７０ｍｇを得た。
【０２３２】
参考例７
トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．５ｇを用いて、参考例３（８）と同様に処理することにより、下記第７１表記載のトランス−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．４ｇを得た。
【０２３３】
参考例８
（１）トリメチルアルミニウムの２Ｍヘキサン溶液６０ｍｌのトルエン１００ｍｌ溶液に０℃で４−エトキシカルボニルシクロヘキサノン１０．２ｇのトルエン４０ｍｌ溶液を滴下し、３０分間攪拌した。反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→７５：２５）で精製することにより、下記第７１表記載のトランス−４−エトキシカルボニル−１−メチルシクロヘキサノール３．４３ｇを得た。
【０２３４】
（２）上記（１）で得られた化合物２．２４ｇのエタノール２４ｍｌ溶液に水酸化ナトリウム５８０ｍｇおよび水１２ｍｌを加え、室温で一終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２Ｍ塩酸水溶液で酸性とし、クロロホルムから３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、下記第７１表記載のトランス−４−カルボキシル−１−メチルシクロヘキサノール１．６５ｇを得た。
【０２３５】
参考例９
（１）３，５−ジクロロベンジルアルコール１０．０ｇのジクロロメタン１００ｍｌ溶液に三臭化リン１５．３ｇを加え室温で１６時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加えて分液、有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、下記第７２表記載の３，５−ジクロロベンジルブロミド１３．６ｇを得た。
【０２３６】
（２）塩化コバルト２．６ｇのテトラヒドロフラン１２０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、一酸化炭素を吹き込みながらナトリウムボロヒドリド１．５ｇを１０分かけて加えた。この溶液を一酸化炭素雰囲気下、室温で１時間攪拌した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを少しずつ加え、上記（１）で得られた化合物４．８ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を１０分かけて加え、５５℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、沈殿物をろ別、ろ液に水４０ｍｌを加え、６Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性にした。反応液に酢酸エチルを加えて分液、有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９８：２）で精製することにより、下記第７２表記載の３，５−ジクロロフェニル酢酸１．６ｇを得た。
【０２３７】
参考例１０−１３
対応原料化合物を用いて参考例１と同様に処理することにより、下記第７２表記載の化合物を得た。
【０２３８】
参考例１４
対応原料化合物を用いて参考例２と同様に処理することにより、下記第７２表記載の化合物を得た。
【０２３９】
参考例１５
【０２４０】
（２）上記（１）で得られた化合物１．５ｇを用いて参考例３（４）、および（６）−（８）と同様に処理することにより、下記第７３表記載のトランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン１．０ｇを得た。
【０２４１】
参考例１６−１７
対応原料化合物を用いて参考例１５（１）、参考例３（４）、および（６）−（８）と同様に処理することにより、下記第７４表記載の化合物を得た。
【０２４２】
参考例１８−１９
対応原料化合物を用いて参考例３（７）−（８）と同様に処理することにより、下記第７４表及び第７５表記載の化合物を得た。
【０２４３】
参考例２０
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．１５ｇのメタノール１２ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素１１５ｍｇを加えて水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン１３ｍｌ溶液に酢酸３１ｍｇおよびアセトン０．１７ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド６５８ｍｇを加えて室温で５時間攪拌した。反応液にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）で精製することにより、下記第７５表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジン０．５６ｇを得た。
【０２４４】
参考例２１
対応原料化合物を用いて参考例２０と同様に処理することにより、下記第７５表記載の化合物を得た。
【０２４５】
【表５】
【０２４６】
【表６】
【０２４７】
【表７】
【０２４８】
【表８】
【０２４９】
【表９】
【０２５０】
【表１０】
【０２５１】
【表１１】
【０２５２】
【表１２】
【０２５３】
【表１３】
【０２５４】
【表１４】
【０２５５】
【表１５】
【０２５６】
【表１６】
【０２５７】
【表１７】
【０２５８】
【表１８】
【０２５９】
【表１９】
【０２６０】
【表２０】
【０２６１】
【表２１】
【０２６２】
【表２２】
【０２６３】
【表２３】
【０２６４】
【表２４】
【０２６５】
【表２５】
【０２６６】
【表２６】
【０２６７】
【表２７】
【０２６８】
【表２８】
【０２６９】
【表２９】
【０２７０】
【表３０】
【０２７１】
【表３１】
【０２７２】
【表３２】
【０２７３】
【表３３】
【０２７４】
【表３４】
【０２７５】
【表３５】
【０２７６】
【表３６】
【０２７７】
【表３７】
【０２７８】
【表３８】
【０２７９】
【表３９】
【０２８０】
【表４０】
【０２８１】
【表４１】
【０２８２】
【表４２】
【０２８３】
【表４３】
【０２８４】
【表４４】
【０２８５】
【表４５】
【０２８６】
【表４６】
【０２８７】
【表４７】
【０２８８】
【表４８】
【０２８９】
【表４９】
【０２９０】
【表５０】
【０２９１】
【表５１】
【０２９２】
【表５２】
【０２９３】
【表５３】
【０２９４】
【表５４】
【０２９５】
【表５５】
【０２９６】
【表５６】
【０２９７】
【表５７】
【０２９８】
【表５８】
【０２９９】
【表５９】
【０３００】
【表６０】
【０３０１】
【表６１】
【０３０２】
【表６２】
【０３０３】
【表６３】
【０３０４】
【表６４】
【０３０５】
【表６５】
【０３０６】
【表６６】
【０３０７】
【表６７】
【０３０８】
【表６８】
【０３０９】
【表６９】
【産業上の利用可能性】
【０３１０】
本発明の有効成分である化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の有効成分である化合物は、安全性が高く、また吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン化合物を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
【０００３】
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿および尿失禁などの排尿障害、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。
【０００４】
【非特許文献１】フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。
【０００５】
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００８】
【化１】
【０００９】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基、オキソ基またはハロゲン原子を表す。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表す。
Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、特に持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明において、有効成分である化合物〔Ｉ〕の環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ａはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
【００１２】
本発明において、有効成分である化合物〔Ｉ〕の環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、ハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ｂはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
【００１３】
本発明の有効成分である化合物における環Ａおよび環Ｂの好ましい例としては、例えば、環Ａが、式：
【００１４】
【化２】
【００１５】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００１６】
【化３】
【００１７】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基であり、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、同一または異なって、水素原子、ハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基である化合物が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子などが挙げられる。ハロアルキル基としては、ハロゲン原子が同一または異なって、１〜３個置換されたアルキル基が挙げられ、例えば、トリハロゲノアルキル基が挙げられる。トリハロゲノアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基またはトリクロロメチル基等が挙げられる。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基としては、例えば、テトラゾリル基が挙げられる。
【００１８】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、保護されていてもよい水酸基の保護基としては、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、アシル基等の慣用の保護基が挙げられる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換基を有しているシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。
【００１９】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表し、Ｒ１におけるアミノ基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基または置換基を有していてもよい複素環式基が挙げられる。このうち、Ｒ１としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいカルボニル基または置換基を有していてもよい複素環式基が好ましく、さらにＲ１としては、置換基を有していてもよいカルボニル基または置換基を有していてもよい複素環式基が好ましい。また、Ｒ１としては、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基が好ましい。
【００２０】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよい複素環式基、水酸基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基またはアルキルピペラジノカルボニル基が挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基またはオキソ基が挙げられる。当該複素環式基の置換基は同一または異なって、１〜２個有していてもよい。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００２１】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有していてもよいシクロアルキル基の置換基としては、アルキル基、水酸基等が挙げられる。
【００２２】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基またはフェナトレニル基等が挙げられる。
【００２３】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（３）置換基を有していてもよいアリール基もしくは、
（４）ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基
が挙げられる。
【００２４】
上記（１）置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、モルホリノ基、ピリジル基またはハロゲン原子が挙げられる。
【００２５】
上記（２）置換基を有しているシクロアルキル基の置換基としては、水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２６】
上記（３）置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基またはフェナトレニル基等が挙げられる。
【００２７】
上記（４）ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。これら複素環式基の中でも、ピリジル基、ピロリル基、ピペラジニル基、キノリル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、シンノリニル基、フリル基、チエニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基などが好適に用いられる。当該複素環式基の置換基としては、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、オキソ基、水酸基またはハロゲン原子等が挙げられる。
【００２８】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（３）置換基を有していてもよいアリール基、
（４）置換基を有していてもよい複素環式基、
（５）置換基を有していてもよいアミノ基または
（６）置換基を有していてもよいアルコキシ基
が挙げられる。
【００２９】
上記（１）置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、
（Ｉ）水酸基、
（ＩＩ）置換基を有しているカルボニルアミノ基、
（ＩＩＩ）置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、
（ＩＶ）アルキルスルホニル基、
（Ｖ）複素環式基または
（ＶＩ）ニトロ基
が挙げられる。
【００３０】
上記（ＩＩ）の置換基を有しているカルボニルアミノ基の置換基としては、（ｉ）水酸基、（ｉｉ）置換基を有していてもよいアルキル基または（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい複素環式基等が挙げられる。上記（ｉｉ）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基が挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。上記（ｉｉｉ）の置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、オキソ基または水酸基等が挙げられる。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００３１】
上記（ＩＩＩ）の置換基を有していてもよいアミノカルボニル基の置換基としては、（ｉ）置換基を有していてもよいアルキル基または（ｉｉ）置換基を有していてもよい複素環式基等が挙げられる。上記（ｉ）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基が挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。上記（ｉｉ）の置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、オキソ基または水酸基等が挙げられる。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００３２】
上記（Ｖ）の複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、テトラゾリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００３３】
上記（２）置換基を有してもよいシクロアルキル基の置換基としては、置換基を有していてもよい水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。当該シクロアルキル基の置換基は、１〜２個有していてもよい。置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基等が挙げられる。
【００３４】
上記（３）置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基またはフェナトレニル基等が挙げられる。
【００３５】
上記（４）置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、
（Ｉ）オキソ基、
（ＩＩ）置換基を有していてもよいアルカノイル基、
（ＩＩＩ）置換基を有していてもよいアルキル基、
（ＩＶ）置換基を有していてもよい水酸基または
（Ｖ）アルコキシカルボニル基
が挙げられる。当該複素環式基の置換基は、同一または異なって、１〜２個有していてもよい。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する単環複素環式基が挙げられ、このうち、飽和単環複素環式基が好ましい。当該単環複素環式基としては、ピラジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリジル基、テトラゾリジル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、アゼチジニル基またはチエタニル基等が挙げられ、このうち、ピラジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基またはアゼチジニル基が好ましい。
【００３６】
上記（ＩＩ）の置換基を有していてもよいアルカノイル基の置換基としては、水酸基等が挙げられる。
【００３７】
上記（ＩＩＩ）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基が挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００３８】
上記（ＩＶ）の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基等が挙げられる。
【００３９】
上記（５）置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基などが挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。当該アミノ基の置換基は、アミノ基に１〜２個置換していてもよい。
【００４０】
上記（６）置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、水酸基が挙げられる。
【００４１】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはアルカノイルオキシ基が挙げられる。
【００４２】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１が置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、
（Ｉ）置換基を有していてもよいアルカノイル基、
（ＩＩ）置換基を有しているカルボニル基、
（ＩＩＩ）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
（ＩＶ）置換基を有していてもよいアルキル基、
（Ｖ）水酸基または
（ＶＩ）オキソ基
などが挙げられる。当該複素環式基の置換基は、同一または異なって、１〜２個有していてもよい。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、アゼチジニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。これら複素環式基の中でも、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、アゼチジニル基またはチエタニル基などが好適に用いられる。
【００４３】
上記（Ｉ）の置換基を有していてもよいアルカノイル基の置換基としては、水酸基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルカノイル基またはアミノカルボニル基などが挙げられる。当該アルカノイル基の置換基は、同一または異なって、１〜２個有していてもよい。
【００４４】
上記（ＩＩ）の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、フェニル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、アミノ基、テトラヒドロフリル基、アルカノイル基、アミノカルボニル基またはオキソ基及びアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されていてもよいピロリジニル基などが挙げられる。
【００４５】
上記（ＩＩＩ）の置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基の置換基としては、水酸基、アミノ基、複素環式基などが挙げられる。
【００４６】
上記（ＩＶ）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルキルスルホニル基またはカルボキシル基などが挙げられる。
【００４７】
本発明において、Ｒ２としては、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基、オキソ基またはハロゲン原子を表す。
【００４８】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ２の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。
【００４９】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ２の置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。
【００５０】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルコキシ基または水酸基が挙げられる。
【００５１】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ２の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、水酸基、水酸基で置換されていてもよいアルコキシ基または水酸基で置換されていてもよいアルキルアミノ基が挙げられる。
【００５２】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｚとしては、酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基が挙げられる。
【００５３】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ３としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ３の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基、アルカノイル基、ハロゲン原子、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。
【００５４】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂとしては、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基などが挙げられる。
【００５５】
本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよいアルキル基であるものが好ましい。当該アルキル基の置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子、ジアルキルアミノカルボニル基、オキソピリジル基、ジオキソピロジニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基またはヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基が好ましく、さらにアルコキシ基、ハロゲン原子、ジアルキルアミノカルボニル基、オキソピリジル基またはジオキソピロジニル基が好ましい。
【００５６】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基であるものが好ましい。当該カルボニル基の置換基としては、水酸基、アルキル基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、アルキルスルホニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラゾリル基もしくはニトロ基で置換されているアルキル基；アルコキシ基；ヒドロキシアルキルアミノ基；水酸基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているシクロアルキル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているピペリジニル基；テトラヒドロピラニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されているテトラヒドロチオピラニル基；アルカノイル基、水酸基、アルキル基およびオキソ基から選ばれる基で１〜２個置換されているピロリジニル基；ピラジニル基；モルホリノ基；硫黄原子がオキソ基で置換されていてもよいチオモルホリノ基；または水酸基で置換されていてもよいアルキル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペラジノ基が好ましい。
【００５７】
本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているスルホニル基であるものが好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、アルキル基が好ましい。
【００５８】
本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよい複素環式基が好ましい。当該複素環式基としては、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チエタニル基またはアゼチジニル基が好ましい。また、当該複素環式基の置換基としては、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、ジヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルカノイルアミノアルカノイル基、アルキルスルホニルアルカノイル基、アルカノイルアルカノイル基、アミノカルボニルアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニルアルコキシカルボニル基、ジアルキルカルボニル基、ヒドロキシシクロアルキルカルボニル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、テトラヒドロフリルカルボニル基、アルキルジケトニル基、アミノジケトニル基、アルキルスルホニルアルキル基、カルボキシルアルキル基またはオキソ基及びアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基が好ましい。当該複素環式基の置換基は、同一または異なって、１〜２個有していてもよい。
【００５９】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕としては、環Ａが、式：
【００６０】
【化４】
【００６１】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００６２】
【化５】
【００６３】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ａ２が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｂ１が水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基またはトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ２が水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基またはトリハロゲノアルキル基であり、Ｒ１が水素原子；アルコキシ基、ハロゲン原子、ジアルキルアミノカルボニル基、オキソピリジル基、ジオキソピロジニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、モルホリノアミノカルボニル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基もしくはアルキルピペラジノカルボニル基で置換されているアルキル基；ヒドロキシシクロアルキル基；カルボキシル基；水酸基、アルキル基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、アルキルスルホニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラゾリル基もしくはニトロ基で置換されているアルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；ピリミジニルアミノカルボニル基；水酸基またはシアノ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；ジ（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル基；水酸基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているシクロアルキルカルボニル基；水酸基でピリジル基部分が置換されているピリジルアミノカルボニル基；アルキルピリド基およびアルキル基で置換されているアミノカルボニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているピペリジニルカルボニル基；テトラヒドロピラニルカルボニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されているテトラヒドロチオピラニルカルボニル基；オキソ基、水酸基で置換されていてもよいアルキル基、ピリミジニル基、アルキルスルホニル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；ピラジニルカルボニル基；モルホリノカルボニル基；硫黄原子がオキソ基で置換されていてもよいチオモルホリノカルボニル基；アルカノイル基、水酸基、アルキル基およびオキソ基から選ばれる基で１〜２個置換されているピロリジニルカルボニル基；水酸基もしくはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているピペリジニル基；テトラヒドロピラニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていてもよいチエタニル基；またはフェニルアルコキシカルボニル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、ジヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルカノイルアミノアルカノイル基、アルキルスルホニルアルカノイル基、アルカノイルアルカノイル基、アミノカルボニルアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシシクロアルキルカルボニル基、テトラヒドロフリルカルボニル基、アルキルジケトニル基、アミノジケトニル基、アルキルスルホニルアルキル基、カルボキシルアルキル基もしくはオキソ基及びアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基で置換されていてもよいアゼチジニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｚが酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、Ｒ３が水酸基で置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ４ａが水素原子または水酸基で置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ４ｂが水素原子または水酸基で置換されていてもよいアルキル基である化合物が挙げられる。
【００６４】
また、環Ａが、式：
【００６５】
【化６】
【００６６】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００６７】
【化７】
【００６８】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、Ａ２が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｂ１がトリハロゲノメチル基、ハロゲン原子またはアルキル基であり、Ｂ２がトリハロゲノメチル基、ハロゲン原子またはアルキル基であり、Ｒ１が水素原子；アルコキシ基、ハロゲン原子、ジアルキルアミノカルボニル基、オキソピリジル基もしくはジオキソピロジニル基で置換されているアルキル基；水酸基、アルキル基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、アルキルスルホニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラゾリル基もしくはニトロ基で置換されているアルカノイル基；アルコキシカルボニル基；ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基；水酸基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているシクロアルキルカルボニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているピペリジニルカルボニル基；テトラヒドロピラニルカルボニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されているテトラヒドロチオピラニルカルボニル基；アルカノイル基、水酸基、アルキル基およびオキソ基から選ばれる基で１〜２個置換されているピロリジニルカルボニル基；ピラジニルカルボニル基；モルホリノカルボニル基；硫黄原子がオキソ基で置換されていてもよいチオモルホリノカルボニル基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているピペリジニル基；テトラヒドロピラニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていてもよいチエタニル基；またはフェニルアルコキシカルボニル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、ジヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルカノイルアミノアルカノイル基、アルキルスルホニルアルカノイル基、アルカノイルアルカノイル基、アミノカルボニルアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシシクロアルキルカルボニル基、テトラヒドロフリルカルボニル基、アルキルジケトニル基、アミノジケトニル基、アルキルスルホニルアルキル基、カルボキシルアルキル基もしくはオキソ基及びアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基で置換されていてもよいアゼチジニル基であり、Ｒ２が水素原子、Ｚが−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４ａが水素原子またはアルキル基であり、Ｒ４ｂが水素原子またはアルキル基である化合物が好ましい。
【００６９】
さらに、環Ａが、式：
【００７０】
【化８】
【００７１】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００７２】
【化９】
【００７３】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子またはアルキル基であり、Ａ２がハロゲン原子であり、Ｂ１がトリハロゲノメチル基であり、Ｂ２がトリハロゲノメチル基であり、Ｒ１がアルカノイルアミノアルカノイル基；アルカノイル基、オキソ基およびアルキル基から選ばれる基で１〜２個置換されているピペリジニルカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピペリジニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されているテトラヒドロチオピラニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていてもよいチエタニル基；または水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基もしくはジアルキルアミノカルボニル基で置換されているアゼチジニル基であり、Ｒ２が水素原子、Ｚが−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４ａが水素原子またはアルキル基であり、Ｒ４ｂが水素原子またはアルキル基である化合物が好ましい。
【００７４】
さらに本発明の有効成分である化合物において、好ましい化合物としては、以下の（Ａ）〜（Ｔ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
【００７５】
（Ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝−１−（テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル）ピペリジン、
（Ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｃ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−（アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｄ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝−１−（チエタン−３−イル）ピペリジン、
（Ｅ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｆ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｇ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｈ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−ヒドロキシアセチルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｊ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−ヒドロキシアセチルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｋ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝−１−（２−メチルプロピオニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｌ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝−１−（２−メチルプロピオニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｍ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｎ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アセチルアミノアセチル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｏ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（メタンスルホニルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｐ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−アセチルアミノアセチル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｑ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ジメチルアミノカルボニルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｒ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ジメチルアミノカルボニルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、
（Ｓ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−２−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン、および
（Ｔ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ヒロドキシアセチルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン。
【００７６】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。
【００７７】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００７８】
また、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。
【００７９】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物のいずれも含むものである。
【００８０】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つ毒性発現に繋がる可能性が低く（安全性が高く）、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。
【００８１】
本発明の有効成分である化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体結合作用を測定することができ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体作動薬誘発行動に対する作用を測定することができ、また、ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ)、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、頻尿抑制作用を測定することができる。
【００８２】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
【００８３】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
〔Ａ法〕
本発明の有効成分である化合物の一般式〔Ｉ〕
【００８４】
【化１０】
【００８５】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表す。
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表す。
Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示される化合物は、例えば、一般式〔ＩＩ〕
【００８６】
【化１１】
【００８７】
（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
【００８８】
【化１２】
【００８９】
（式中、環Ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより製することができる。
【００９０】
この〔Ａ法〕は、以下のようにして実施することができる。
〔Ａ法〕
化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、縮合剤の存在下、溶媒中で反応させるか、化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕の反応性誘導体（酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、混合酸無水物等）とを、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下または非存在下、溶媒中で反応させることにより製することもできる。塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等を用いることができる。縮合剤としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、プロパンホスホン酸無水物、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム６フッ化リン等を用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜６０℃、とりわけ５℃〜５０℃で好適に進行する。化合物〔ＩＩＩ〕の活性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはｐ−ニトロフェノールとのエステル等を用いることができる。化合物〔ＩＩＩ〕の酸ハライドとしては、酸塩化物、酸臭化物等を好適に用いることができる。また化合物〔ＩＩＩ〕の活性アミドとしては、イミダゾール等とのアミドを用いることができる。
【００９１】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、上記の如くして得られる化合物の基Ｒ１を目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば、次の（ａ法）〜（ｉ法）の如く実施することができる。
【００９２】
（ａ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水素原子である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がアミノ基の保護基である対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を除去することにより製することができる。当該保護基の除去は常法（例えば、酸処理、塩基処理、接触還元等）によって実施することができる。本反応のうち、酸処理による反応は、例えば、５℃〜１２０℃、塩基処理による反応は５℃〜４０℃、接触還元による反応は、１０℃〜４０℃で実施することができる。
【００９３】
（ｂ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕と対応するカルボン酸化合物またはその活性エステルとを縮合剤の存在下、または非存在下反応させることにより製するか、化合物〔Ｉ〕と対応するカルボン酸化合物の反応性誘導体（酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、混合酸無水物等）とを、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下または非存在下、溶媒中で反応させることにより製することができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に通常用いられる、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチル、Ｎ−メチルモルホリンまたはベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム６フッ化リン等を用いることができる。カルボン酸化合物の活性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはｐ−ニトロフェノールとのエステル等を用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。対応するカルボン酸化合物の酸ハライドとしては、酸塩化物、酸臭化物等を好適に用いることができる。また対応するカルボン酸化合物の活性アミドとしては、イミダゾール等とのアミドを用いることができる。
【００９４】
（ｃ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有していてもよい複素環式基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕と対応するオキソ基を持った複素環式基とを還元的縮合反応に付すことにより製造することができる。還元的縮合反応は、例えば、（ａ）テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３１巻、５５９５頁、１９９０年、（ｂ）ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２８巻、３２５９頁、１９６３年等に記載の方法に従い、還元剤の存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。還元剤としては、還元的アミノ化に好適に使用することができるものであればいずれも使用することができる。そのような還元剤としては、金属還元剤、例えば、金属水素化物〔ボラン水素化物（ジボラン等）〕、金属水素化物錯体〔水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムボロヒドリド等〕、有機金属錯体〔ボラン−メチルサルファイド、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド等〕等を使用することができる。さらに必要により、ルイス酸（チタンテトラクロライド等）や有機酸（酢酸等）を添加剤として使用することができる。また、還元的縮合反応において、還元剤を存在させるかわりに、接触水素化条件下で実施することもできる。例えば、白金触媒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム等の適当な触媒を用いて、適当な溶媒中、水素気流下に実施することもできる。また、還元的縮合反応には、酸類を触媒量添加することが好ましく、そのような酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸があげられる。本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは０℃〜１００℃、より好ましくは１０℃〜５０℃で好適に実施することができる。一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕を常法により、アルキル化することにより製することができる。本反応は、２０℃〜８０℃で実施することができる。
【００９５】
（ｄ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基である目的化合物〔Ｉ〕がウレア結合を有している化合物の場合、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕と対応するアミン化合物とウレア化剤を用いて反応することにより製することができる。ウレア化剤としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンのようなものが好ましく、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、本反応は、特開平１０−１９５０３７号記載の方法に準じることにより製することができる。
【００９６】
（ｅ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の硫黄原子がオキソ基で置換された基を含有する基（例えば、スルホニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕、または基Ｒ１が置換基を有しているスルホニル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕と対応化合物であるハロゲノスルホニル化合物とを塩基の存在下、反応することにより製することができる。塩基としては、トリエチルアミンなどが用いることができる。さらに、本反応は、例えば、０℃〜５０℃で実施することができる。一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の硫黄原子がオキソ基で２つ置換された基を含有する基（例えば、スルホニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。
【００９７】
（ｆ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕を常法により、アルキル化することにより製することができる。本反応は、２０℃〜８０℃で実施することができる。
【００９８】
（ｇ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているウレタン結合を含有する基である目的化合物〔Ｉ〕は、対応化合物〔Ｉ〕と対応するアルコール化合物とウレタン化剤を用いて反応することにより製することができる。ウレタン化剤としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、本反応は、特開平１０−１９５０３７号記載の方法に準じることにより製することができる。
【００９９】
（ｈ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、上記（ｂ法）と同様にして製することができる。また、カルボン酸化合物の反応性誘導体として、イソシアナート化合物（例えば、トリメチルシリルイソシアナート等）を用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。
【０１００】
（ｉ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているアミド結合を含有する目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が遊離のカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕と対応するアミン化合物、または基Ｒ１が遊離のアミノ基を含有している対応化合物〔Ｉ〕と対応するカルボン酸化合物とを、塩基の存在下、または非存在下、縮合剤の存在下、または非存在下反応させることにより製することができる。塩基としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に通常用いられる、トリエチルアミン等を用いることができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に通常用いられる、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチルまたはＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。
【０１０１】
上記（ａ法）〜（ｉ法）に記載の反応に用いる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば、特に限定されず、例えば、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラアミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アルコール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、酢酸、ジエチルエーテル、メトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水またはこれらの混合溶媒を適宜選択して用いることができる。
【０１０２】
なお、本発明の有効成分である化合物の原料化合物〔ＩＩ〕のうち、下記化合物〔ＩＩ−ａ〕及び化合物〔ＩＩ−ｂ〕は新規化合物であり、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。
【０１０３】
【化１３】
【０１０４】
（式中、Ｒ５１はアルキル基を表す。
Ｒ６１はアミノ基の保護基を表す。
Ｘ１は脱離基を表す。
Ｘ２は脱離基を表す。
環ＡおよびＲ１は前記と同一意味を有する。）
つまり、ピリジン化合物〔ＩＶ〕をアニリンと縮合して、化合物〔Ｖ〕を得、次いでハロゲン化を行うことにより、化合物〔ＶＩ〕を得た後、アニリンを脱離して化合物〔ＶＩＩ〕を得る。さらに化合物〔ＶＩＩ〕のカルボキシル基をエステル化するか、化合物〔ＶＩＩＩ〕を増炭反応に付すか、または、化合物〔ＩＶ〕のアシル基をエステル化した後にハロゲン化を行うことにより、化合物〔ＩＸ〕を得る。得られる化合物〔ＩＸ〕と化合物〔Ｘ〕をカップリングするか、化合物〔ＶＩ〕と化合物〔Ｘ〕をカップリングした後、化合物〔ＸＩ〕からアニリンを脱離し、カルボキシル基をエステル化することにより、化合物〔ＸＩＩ〕を得、得られる化合物〔ＸＩＩ〕を還元反応に付し、ついでアミノ基の置換基を導入することにより、化合物〔ＸＩＩＩ〕を得る。得られる化合物〔ＸＩＩＩ〕のエステル基をカルボキシル基に変換することにより、化合物〔ＸＩＶ〕を得る。さらに、得られた化合物〔ＸＩＶ〕のカルボキシル基を転位反応等を用いることにより、化合物〔ＩＩ−ａ〕を得るか、化合物〔ＸＩＩＩ〕または化合物〔ＸＩＶ〕をケトンに変換後、酸化、加水分解することにより、化合物〔ＩＩ−ｂ〕を得る。
【０１０５】
また、化合物〔ＩＩ−ａ〕は、下記化学反応式により、下記化合物〔ＩＩ−ｃ〕へ変換することができる。
【０１０６】
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６１は前記と同一意味を有する。）
つまり、化合物〔ＩＩ−ａ〕のアミノ基をＲ３で置換することにより、化合物〔ＸＶ〕を得た後、アミノ基の保護基を除去することにより、化合物〔ＩＩ−ｃ〕を得る。
【０１０７】
化合物〔ＩＩ〕（例えば、化合物〔ＩＩ−ａ〕、化合物〔ＩＩ−ｂ〕または化合物〔ＩＩ−ｃ〕など）は、不斉炭素を有しており、当該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、例えば、シス体及びトランス体が混合物として得られた場合は、シリカゲルクロマトグラフィー等の常法によりシス体及びトランス体をそれぞれ得ることができる。また、化合物〔ＩＩ〕の光学異性体は、例えば、化合物〔ＩＩ〕のラセミ混合物を常法により光学分割することにより得るか、または、化合物〔ＸＩＩＩ〕のＲ１が水素原子である化合物もしくは化合物〔ＸＩＶ〕のラセミ混合物を常法により光学分割して対応する光学活性化合物を得た後、上記反応に付すことにより得ることができる。
【０１０８】
化合物〔ＸＩＩＩ〕のＲ１が水素原子である化合物の場合、光学分割は、例えば、化合物〔ＸＩＩＩ〕とＮ−アシル−光学活性アミノ酸、Ｎ−スルホニル−光学活性アミノ酸または光学活性カルボン酸を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取することことにより実施することができる。Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸のアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、トシル基またはベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、光学活性アミノ酸としては、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｄ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルグリシンが挙げられる。また、光学活性カルボン酸としてはマンデル酸、リンゴ酸または酒石酸誘導体等が挙げられる。当該酒石酸誘導体としては、Ｌ−酒石酸ジベンゾイル、Ｌ−酒石酸ジ−ｐ−トルオイル、Ｄ−酒石酸ジベンゾイル、Ｄ−酒石酸ジ−ｐ−トルオイル等が挙げられる。
【０１０９】
また、化合物〔ＸＩＶ〕の場合、光学分割は、例えば、化合物〔ＸＩＶ〕とＯ−アルキル−光学活性アミノ酸または光学活性アミン誘導体を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取することことにより実施することができる。光学活性アミノ酸としては、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｄ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルグリシンが挙げられる。Ｏ−アルキル−光学活性アミノ酸のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。光学活性アミン誘導体としては、ブルシン、キニジン、（Ｓ）−α−フェネチルアミン、（Ｒ）−β−フェネチルアミン、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン等が挙げられる。
【０１１０】
さらに、本発明の有効成分である化合物およびその原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。
【０１１１】
例えば、本明細書において、アミノ基の保護基としては、通常、反応に付すときにアミノ基を保護するのに用いられる保護基が挙げられるが、具体的には、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の如きアリルアルコキシカルボニル基などが挙げられる。
【０１１２】
本明細書において、アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリール基、プロペニル基、イソプロペニル基等、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくは炭素数２〜４のものを意味する。アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルカノイル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルキレン基とは、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、好ましくは炭素数３〜６のものを意味する。さらに、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素が挙げられる。アリル基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基等不飽和炭化水素環式基が挙げられる。
【実施例】
【０１１３】
実験例１ ニューロキニン−１（ＮＫ１）受容体結合阻害作用
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４）記載の方法に準じて、ＩＭ−９細胞（４×１０６ｃｅｌｌ／ｔｕｂｅ）を０．３ｎＭ［３Ｈ］（Ｓａｒ９，Ｍｅｔ１１（Ｏ２））サブスタンスＰ（Ｋｄ値：０．１７ｎＭ）および１０ｎＭに調製した検体化合物とともに１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／ｍｌロイペプチン、４μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍｌホスホラミドン、０．０２％ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４，２５℃）０．５ｍｌ中にて室温で６０分間反応させた。予め０．３％ポリエチレンイミン処置したＧＦ／Ｃガラスフィルターで吸引ろ過し、ウシ血清アルブミンおよび各種蛋白分解酵素阻害剤を含まない氷冷反応緩衝液３ｍｌで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上の放射能（ｄｐｍ）を測定した。特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量（ＮＫ１受容体拮抗作用を持つＬ−７０３６０６（２μＭ））を差し引いて求め、検体化合物１０ｎＭの標識リガンドの特異的結合に対する阻害率を算出した。
【０１１４】
結果は、下記表Ａ１〜表Ａ３の通りであった。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
【表３】
【０１１８】
実験２ ニューロキニン−１受容体作動薬誘発行動に対する作用
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４）記載の方法に準じて、雄性スナネズミ（日本エスエルシー（株）：４０−８０ｇ）に、被検薬１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。経口投与１時間後、ハロタン麻酔下にて、頭部ブレクマの側方１ｍｍ、４．５ｍｍ深部に蒸留水に溶解させたＮＫ１受容体作動薬であるＧＲ７３６３２（５ｐｍｏｌ／５μｌ／ｈｅａｄ）を脳室内へ投与した。脳室内投与後、観察ゲージにスナネズミを移動し、正向反射回復後５分間のフットタッピング（ｆｏｏｔ ｔａｐｐｉｎｇ）を起こしている時間を測定した。被験薬のフットタッピングの抑制率（％）は次式により計算した。
フットタッピングの抑制率（％）＝｛１−（被験薬投与でのタッピング時間）／（溶媒投与でのタッピング時間）｝×１００
結果は、下記表Ｂの通りであった。
【０１１９】
【表４】
【０１２０】
表Ｂから明らかな通り、本発明の有効成分である化合物は、中枢への移行性が高いことがわかる。
【０１２１】
実験例３ 頻尿に対する作用
ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ）、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、雌モルモットにウレタンの皮下投与（１．２ｇ／ｋｇ）により麻酔導入し背位に固定後、下腹部を正中線で切開し膀胱および尿道を露出した。排尿路を確保するためにカニューレを両輸尿管に挿入した。膀胱頂部から内腔に向かって１８Ｇの注射針を介して膀胱内にカニューレを挿入し固定した。このカニューレを三方活栓につなぎ、一端より生理食塩液を持続注入（室温、１２ｍｌ／ｈｒ）し、もう一方から膀胱内圧を測定した。外尿道口に採尿管を留置し、尿をアイソトニックトランスジューサーにつなげた容器で受ける事により排尿量を測定した。また、十二指腸内投与用のカニューレを２２Ｇの注射針を介して十二指腸内に挿入し固定後、下腹部を縫合した。さらに頚部を切開し、カニューレを気管および右頚動脈に挿入した。３０分ごとに生理食塩液の持続注入を行い排尿動態のパラメーターを計測した。排尿動態が安定した後に生食から０．１％酢酸含有の生理食塩液に交換し同様に排尿動態を観察した。薬物投与前値を得た後に製造例１１８及び製造例１２７で製造された薬物（０．３ｍｇ／ｋｇ）を十二指腸内投与し、薬物による膀胱容量の増加を投与前値に対する％で評価した。
【０１２２】
結果は製造例１１８の薬物が９１．９％増加率を示し、製造例１２７の薬物が７０．９％の増加率を示した。
【０１２３】
上記結果から明らかな通り、本発明の有効成分である化合物は、膀胱容量増加作用が強いことがわかる。
【０１２４】
製造例１
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸１．４２ｇのテトラヒドロフラン２７ｍｌ溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル１．０７ｇを加え、加熱還流下に２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン１．４５ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン０．５１ｇと上記で減圧濃縮した残渣のジクロロメタン３ｍｌ溶液を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液にジクロロメタンと水を加えて分液、有機層を食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製することにより、下記第１表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン２．１２ｇを得た。
【０１２５】
製造例２−５
対応原料化合物を用いて、製造例１と同様に処理することにより、下記第１表および第２表記載の化合物を得た。
【０１２６】
製造例６
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸０．９５ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル０．８０ｇを加え、加熱還流下に３時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン０．９７ｇのジクロロメタン６ｍｌ溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン０．３６ｇと上記で減圧濃縮した残渣のジクロロメタン１ｍｌ溶液を加え、０℃で３時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加えて分液、有機層を食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することにより、下記第３表記載の（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピオニルアミノ｝ピペリジン０．７６ｇ、および（ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピオニルアミノ｝ピペリジン０．８２ｇを得た。
【０１２７】
製造例７
対応原料化合物を用いて、製造例６と同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得た。
【０１２８】
製造例８
トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン４８４ｍｇ、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル酢酸４４９ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物２５３ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３１６ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液を室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した後、有機層を半飽和食塩水と炭酸水素ナトリウム水溶液とで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製することにより、下記第４表記載のトランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセチルアミノ｝ピペリジン３８０ｍｇを得た。
【０１２９】
製造例９
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン２．１２ｇの酢酸エチル８ｍｌ溶液に塩酸の４Ｍ酢酸エチル溶液２６ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加え、水層を炭酸ナトリウム水溶液とアンモニア水を用いて塩基性にした後に分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することにより、下記第４表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１．３９ｇを得た。
【０１３０】
製造例１０−１８
対応原料化合物を用いて、製造例９と同様に処理することにより、下記第４表〜第６表記載の化合物を得た。
【０１３１】
製造例１９
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１２７ｍｇ、β−ヒドロキシイソ吉草酸３７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物４８ｍｇと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．３ｍｌ溶液を４０℃で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した後、有機層を半飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とで順次洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、下記第７表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１４８ｍｇを得た。
【０１３２】
製造例２０−７４
対応原料化合物を用いて、製造例１９と同様に処理することにより、下記第７表〜第１７表記載の化合物を得た。
【０１３３】
製造例７５
製造例２６で得られた化合物３０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム２ｍｇを加えて０℃で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル８ｍｇを加え室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した後、有機層を半飽和食塩水で洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１：１）で精製することにより、下記第１８表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）アセチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１１ｍｇを得た。
【０１３４】
製造例７６−８６
対応原料化合物を用いて、製造例７５と同様に処理することにより、下記第１８表および第１９表記載の化合物を得た。
【０１３５】
製造例８７
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１２７ｍｇと１−アセチル−４−ピペリドン４２ｍｇのジクロロメタン３．３ｍｌ溶液に酢酸１滴を加えて室温で１時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１０６ｍｇを加えて４０℃で１６時間攪拌した。反応液にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、下記第２０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン８６ｍｇを得た。
【０１３６】
製造例８８−９２
対応原料化合物を用いて、製造例８７と同様に処理することにより、下記第２０表記載の化合物を得た。
【０１３７】
製造例９３
（１）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン０．５ｇと１−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−３−オン０．２５ｇのジクロロメタン１５ｍｌ溶液に酢酸３０ｍｇを加えて室温で０．５時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．４２ｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製することにより、下記第２０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン０．５４ｇを得た。
【０１３８】
（２）上記（１）で得られた化合物０．５４ｇのメタノール２５ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素０．１４ｇを加えて水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、下記第２０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン０．４１ｇを得た。
【０１３９】
製造例９４−９６
対応原料化合物を用いて、製造例８７と同様に処理することにより、下記第２１表記載の化合物を得た。
【０１４０】
製造例９７
対応原料化合物を用いて、製造例９３と同様に処理することにより、下記第２１表記載の化合物を得た。
【０１４１】
製造例９８−１００
対応原料化合物を用いて、製造例８７と同様に処理することにより、下記第２２表および第２３表記載の化合物を得た。
【０１４２】
製造例１０１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ溶液にトリエチルアミン１４ｍｇと２−ブロモエチルメチルエーテル１５ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した後、有機層を半飽和食塩水で洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第２４表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン２２ｍｇを得た。
【０１４３】
製造例１０２
対応原料化合物を用いて、製造例１０１と同様に処理することにより、下記第２４表記載の化合物を得た。
【０１４４】
製造例１０３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３５ｍｇ、２−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド１３ｍｇ、および炭酸カリウム２１ｍｇのアセトニトリル１．５ｍｌ溶液を加熱還流下に１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第２４表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３１ｍｇを得た。
【０１４５】
製造例１０４−１０５
対応原料化合物を用いて、製造例１０３と同様に処理することにより、下記第２４表記載の化合物を得た。
【０１４６】
製造例１０６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３５ｍｇのエタノール１．５ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド１０ｍｇを加えて加熱還流下に１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、下記第２４表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジメチルカルバモイルエチル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３０ｍｇを得た。
【０１４７】
製造例１０７
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スクシンイミド２０ｍｇのジクロロメタン１．５ｍｌ溶液にトリエチルアミン２１ｍｇを加えて０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド２４ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌して、その後反応液を減圧濃縮した。（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３５ｍｇ、炭酸カリウム３１ｍｇ、上記で減圧濃縮した残渣のアセトニトリル２ｍｌ溶液を加熱還流下に１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第２４表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１６ｍｇを得た。
【０１４８】
製造例１０８−１１０
対応原料化合物を用いて、製造例１０３と同様に処理することにより、下記第２５表記載の化合物を得た。
【０１４９】
製造例１１１
対応原料化合物を用いて、製造例１０６と同様に処理することにより、下記第２５表記載の化合物を得た。
【０１５０】
製造例１１２
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３５ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン８ｍｇとアセチルクロリド６ｍｇを加えて０℃で２時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第２６表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３３ｍｇを得た。
【０１５１】
製造例１１３−１１７
対応原料化合物を用いて、製造例１１２と同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得た。
【０１５２】
製造例１１８
対応原料化合物を用いて、製造例１９と同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得た。
【０１５３】
製造例１１９−１２４
対応原料化合物を用いて、製造例１１２と同様に処理することにより、下記第２７表記載の化合物を得た。
【０１５４】
製造例１２５
対応原料化合物を用いて、製造例１９と同様に処理することにより、下記第２７表記載の化合物を得た。
【０１５５】
製造例１２６
製造例９１で得られた化合物４０ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液を０℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸２３ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて室温で３０分間攪拌した後、クロロホルムと水を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第２８表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロチオピラン−１−オキシド−４−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン２４ｍｇを得た。
【０１５６】
製造例１２７
製造例９１で得られた化合物２４ｍｇのジクロロメタン１．５ｍｌ溶液にメタンスルホン酸１８ｍｇを加えて室温で１０分間攪拌した後、０℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸１４ｍｇを加えて室温で３時間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で３０分間攪拌した後、クロロホルムと水を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第２８表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン２０ｍｇを得た。
【０１５７】
製造例１２８
対応原料化合物を用いて、製造例１２７と同様に処理することにより、下記第２８表記載の化合物を得た。
【０１５８】
製造例１２９
対応原料化合物を用いて、製造例１２６と同様に処理することにより、下記第２９表記載の化合物を得た。
【０１５９】
製造例１３０−１３１
対応原料化合物を用いて、製造例１２７と同様に処理することにより、下記第２９表記載の化合物を得た。
【０１６０】
製造例１３２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン１２７ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液を０℃に冷却し、４−モルホリンカルボニルクロリド１１ｍｇとトリエチルアミン７．４ｍｇを加えて０℃で２時間攪拌した。反応液にジクロロメタンと水を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、下記第３０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝−１−（４−モルホリンカルボニル）ピペリジン３９ｍｇを得た。
【０１６１】
製造例１３３
対応原料化合物を用いて、製造例１３２と同様に処理することにより、下記第３０表記載の化合物を得た。
【０１６２】
製造例１３４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン５０ｍｇと１，１’−カルボニルジイミダゾール１６ｍｇのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を５０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液した後、有機層を水で洗浄した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル２ｍｌとヨウ化メチル０．８５ｇを加え７０℃で１時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン１．５ｍｌと１−アセチルピペラジン１４ｍｇとトリエチルアミン０．６１ｇを加え室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層をケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第３０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルピペラジンカルボニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３９ｍｇを得た。
【０１６３】
製造例１３５−１４０
対応原料化合物を用いて、製造例１３４と同様に処理することにより、下記第３０表および第３１表記載の化合物を得た。
【０１６４】
製造例１４１
対応原料化合物を用いて、製造例１２６と同様に処理することにより、下記第３１表記載の化合物を得た。
【０１６５】
製造例１４２−１４３
対応原料化合物を用いて、製造例１３４と同様に処理することにより、下記第３１表および第３２表記載の化合物を得た。
【０１６６】
製造例１４４−１４７
対応原料化合物を用いて、製造例１９と同様に処理することにより、下記第３３表記載の化合物を得た。
【０１６７】
製造例１４８−１４９
対応原料化合物を用いて、製造例８７と同様に処理することにより、下記第３３表記載の化合物を得た。
【０１６８】
製造例１５０−１５３
対応原料化合物を用いて、製造例１９と同様に処理することにより、下記第３４表記載の化合物を得た。
【０１６９】
製造例１５４−１５５
対応原料化合物を用いて、製造例８７と同様に処理することにより、下記第３４表記載の化合物を得た。
【０１７０】
製造例１５６−１７３
対応原料化合物を用いて製造例１と同様に処理することにより、下記第３５表〜第３９表記載の化合物を得た。
【０１７１】
製造例１７４−１９１
対応原料化合物を用いて製造例９と同様に処理することにより、下記第４０表〜第４４表記載の化合物を得た。
【０１７２】
製造例１９２
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第４５表記載の化合物を得た。
【０１７３】
製造例１９３−１９４
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第４５表記載の化合物を得た。
【０１７４】
製造例１９５
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第４５表記載の化合物を得た。
【０１７５】
製造例１９６
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第４６表記載の化合物を得た。
【０１７６】
製造例１９７−１９８
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第４６表記載の化合物を得た。
【０１７７】
製造例１９９
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第４６表記載の化合物を得た。
【０１７８】
製造例２００−２０２
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第４７表記載の化合物を得た。
【０１７９】
製造例２０３−２０８
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第４７表および第４８表記載の化合物を得た。
【０１８０】
製造例２０９−２１１
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第４８表記載の化合物を得た。
【０１８１】
製造例２１２−２１４
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第４９表記載の化合物を得た。
【０１８２】
製造例２１５−２２０
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第４９表および第５０表記載の化合物を得た。
【０１８３】
製造例２２１−２２３
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第５０表記載の化合物を得た。
【０１８４】
製造例２２４−２２５
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第５１表記載の化合物を得た。
【０１８５】
製造例２２６−２２９
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第５１表記載の化合物を得た。
【０１８６】
製造例２３０−２３１
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第５１表記載の化合物を得た。
【０１８７】
製造例２３２−２３３
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第５２表記載の化合物を得た。
【０１８８】
製造例２３４−２３７
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第５２表記載の化合物を得た。
【０１８９】
製造例２３８−２３９
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第５２表記載の化合物を得た。
【０１９０】
製造例２４０
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第５３表記載の化合物を得た。
【０１９１】
製造例２４１−２４２
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第５３表記載の化合物を得た。
【０１９２】
製造例２４３
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第５３表記載の化合物を得た。
【０１９３】
製造例２４４−２４６
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第５４表および第５５表記載の化合物を得た。
【０１９４】
製造例２４７−２５２
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第５５表〜第５８表記載の化合物を得た。
【０１９５】
製造例２５３−２５５
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第５８表および第５９表記載の化合物を得た。
【０１９６】
製造例２５６
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第６０表記載の化合物を得た。
【０１９７】
製造例２５７−２５８
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第６０表記載の化合物を得た。
【０１９８】
製造例２５９
対応原料化合物を用いて製造例１２７と同様に処理することにより、下記第６０表記載の化合物を得た。
【０１９９】
製造例２６０
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第６１表記載の化合物を得た。
【０２００】
製造例２６１
対応原料化合物を用いて製造例８７と同様に処理することにより、下記第６１表記載の化合物を得た。
【０２０１】
製造例２６２−２７９
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第６２表および第６３表記載の化合物を得た。
【０２０２】
製造例２８０−２８１
対応原料化合物を用いて製造例７５と同様に処理することにより、下記第６４表記載の化合物を得た。
【０２０３】
製造例２８２−２８４
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第６４表記載の化合物を得た。
【０２０４】
製造例２８５
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン７８ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液にトリエチルアミン２１ｍｇとエチルオキサリルクロリド２９ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、ケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール１ｍｌと２８％アンモニア水１ｍｌを加え１００℃で４．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液した後、有機層を食塩水で洗浄、ケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第６４表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アミノオキサリルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン５０ｍｇを得た。
【０２０５】
製造例２８６−２８７
対応原料化合物を用いて製造例１９と同様に処理することにより、下記第６５表記載の化合物を得た。
【０２０６】
製造例２８８
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン４５ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０４１ｍｌを加えて０℃に冷却後、トリホスゲン９．５ｍｇを加えて室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、ケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にジメチルアミノピリジン０．５ｍｇ、テトラヒドロフラン１ｍｌ、エチレングリコール０．１５ｍｌ、およびトリエチルアミン０．１１ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、ケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第６５表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛１−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）アゼチジン−３−イル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン３８ｍｇを得た。
【０２０７】
製造例２８９
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン４５ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液にトリメチルシリルイソシアナート４１ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、ケムエリュート（ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ；バリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製）を用いて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第６５表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アミノカルボニルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イソブチリルアミノ｝ピペリジン４０ｍｇを得た。
【０２０８】
製造例２９０
対応原料化合物を用いて、製造例１３４と同様に処理することにより、下記第６５表記載の化合物を得た。
【０２０９】
製造例２９１−２９２
対応原料化合物を用いて、製造例１０６と同様に処理することにより、下記第６５表記載の化合物を得た。
【０２１０】
参考例１
（１）３，５−ビストリフルオロメチルフェニル酢酸３．３ｇのメタノール１．５ｍｌとジクロロメタン３．６ｍｌ溶液に濃硫酸３６μｌを加え、加熱還流下に１６時間攪拌した。反応液にジクロロメタンと水を加えて分液した後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン１００ｍｌを加え−７８℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム３．３７ｇを加えて同温で３０分間攪拌した。さらにヨウ化メチル５．０９ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１９：１）で精製することにより、下記第６６表記載の２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチル２．９ｇを得た。
【０２１１】
（２）上記（１）で得られた化合物２．８６ｇのメタノール４０ｍｌ溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４２ｍｌを加え８０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、６Ｍ塩酸水溶液１４ｍｌと酢酸エチル、水を加えて分液した後、有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンとヘキサンから再結晶することにより、下記第６６表記載の２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸２．５０ｇを得た。
【０２１２】
参考例２
（１）３，５−ビストリフルオロメチルフェニル酢酸４．８ｇのメタノール２．２ｍｌとジクロロメタン５．５ｍｌ溶液に濃硫酸５４μｌを加え、加熱還流下に１６時間攪拌した。反応液にジクロロメタンと水を加えて分液し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン３００ｍｌを加え−２０℃に冷却した後、水素化ナトリウム０．７０ｇを加えて同温で０．５時間攪拌した。さらにヨウ化メチル２．５ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液し、得られた有機層を半飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１５：１）で精製することにより、下記第６６表記載の２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチル２．４ｇを得た。
【０２１３】
（２）２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチル６．７ｇのメタノール９０ｍｌ溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え８０℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、６Ｍ塩酸水溶液３３ｍｌと酢酸エチル、水を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンとヘキサンから再結晶することにより、下記第６６表記載の２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸４．１ｇを得た。
【０２１４】
参考例３
（１）ジイソプロピルアミン２２．４ｍｌのテトラヒドロフラン３２０ｍｌ溶液をドライアイス−アセトンバスで−７０℃以下に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１００ｍｌを滴下し、同温にて３０分間攪拌した。この溶液に３−ブロモピリジン２５ｇのテトラヒドロフラン２５０ｍｌ溶液を４時間かけて滴下し、さらに−７０℃以下で１時間攪拌した。この溶液に表面をよく拭いた後で細かく砕いたドライアイス８．８ｇを加えて１時間攪拌した後、ゆっくり室温へ昇温した。溶媒と過剰の二酸化炭素を全て減圧留去した後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２７．６ｇとヨウ化メチル１２．６ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液を加えて分液、有機層を水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記第６６表記載の３−ブロモイソニコチン酸メチル１３．５ｇを得た。
【０２１５】
（２）上記（１）で得られた化合物１２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌ溶液に４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸９．３ｇ、炭酸セシウム１９．６ｇ、酢酸パラジウム１．１２ｇ、トリフェニルホスフィン２．６３ｇを加え７０℃で１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルと食塩水を加え、不溶物をろ過除去した。ろ液を食塩水と水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記第６６表記載の３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イソニコチン酸メチル７．９ｇを得た。
【０２１６】
（３）上記（２）で得られた化合物２．５ｇのメタノール１００ｍｌ溶液に酸化白金６００ｍｇと濃塩酸８ｍｌを加えて水素置換を５回繰り返した。次いで、１０１ｋＰａの水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。この溶液に水１００ｍｌを加えてセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残った水溶液を炭酸ナトリウムで中和、さらにアンモニア水を加えた後、クロロホルムで２回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン２５ｍｌ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート５ｇを加え室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製することにより、下記第６７表記載のシス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシカルボニルピペリジン１．３ｇを得た。
【０２１７】
（４）上記（３）と同様にして得られたシス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシカルボニルピペリジン５４．９ｇのメタノール５００ｍｌ溶液にナトリウムメチラート（２８％メタノール溶液）５９．８ｍｌを加えて加熱還流下で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３９０ｍｌとテトラヒドロフラン２００ｍｌを加え、さらに２時間攪拌した。反応液に２Ｍ塩酸水溶液を加えて中和後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にクロロホルムを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、下記第６７表記載のトランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４２．３ｇを得た。
【０２１８】
（５）上記（４）で得られた化合物４０．５ｇの酢酸エチル１０００ｍｌ溶液に室温で（Ｓ）−α−フェネチルアミン７．２７ｇの酢酸エチル１００ｍｌ溶液を５分以上かけて加えた後、２０分間攪拌した。析出した塩をろ取、酢酸エチルで２回洗浄後、洗浄した塩を飽和クエン酸水溶液で酸性とした。溶液にクロロホルムを加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル１０００ｍｌに溶解し、この溶液に室温で（Ｓ）−α−フェネチルアミン６．１２ｇの酢酸エチル１００ｍｌ溶液を５分以上かけて加えた後、１５分間攪拌した。析出した塩をろ取、酢酸エチルで２回洗浄後、洗浄した塩を飽和クエン酸水溶液で酸性とした。溶液にクロロホルムを加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、下記第６８表記載の（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１４．９ｇを得た。さらに上記操作で得られた母液にクエン酸水溶液で酸性とした。溶液にクロロホルムを加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、この溶液に室温で（Ｒ）−α−フェネチルアミン７．２７ｇの酢酸エチル１００ｍｌ溶液を５分以上かけて加えた後、２０分間攪拌した。析出した塩をろ取、酢酸エチルで２回洗浄後、洗浄した塩を飽和クエン酸水溶液で酸性とした。溶液にクロロホルムを加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、下記第６８表記載の（ｂ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１７．４ｇを得た。なお、得られた（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、および（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンの光学純度はそれぞれ９９．０％ｅｅおよび９４．８％ｅｅであった。
【０２１９】
（６）上記（５）で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５ｇのトルエン１５０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ジフェニルリン酸アジド４．４９ｇとトリエチルアミン１．８０ｇを加えて室温で１時間、次いで８０℃で２時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却した後、ベンジルアルコール３．５３ｇとジメチルアミノピリジン９０ｍｇを加え８０℃で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した後、有機層を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製することにより、下記第６９表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５．２３ｇを得た。
【０２２０】
（７）上記（６）で得られた化合物５．２３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム４９７ｍｇを加えて０℃で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル２．０２ｇを加え室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加えて分液した後、有機層を半飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製することにより、下記第６９表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．１５ｇを得た。
【０２２１】
（８）上記（７）で得られた化合物１．８６ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素３７２ｍｇを加えて水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより下記第６９表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン１．４５ｇを得た。
【０２２２】
参考例４
（１）（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．５ｇを用いて、参考例３（６）と同様に処理することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．８ｇを得た。
【０２２３】
（２）上記（１）で得られた化合物２．８ｇを用いて、参考例３（７）と同様に処理することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．２ｇを得た。
【０２２４】
（３）上記（２）で得られた化合物２．２ｇを用いて、参考例３（８）と同様に処理することにより、下記第７０表記載の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン１．６ｇを得た。
【０２２５】
参考例５
（１）トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５．６６ｇを用いて、参考例３（６）と同様に処理することにより、トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５．５ｇを得た。
【０２２６】
（２）上記（１）で得られた化合物４．６３ｇを用いて、参考例３（７）と同様に処理することにより、トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４．８ｇを得た。
【０２２７】
（３）上記（２）で得られた化合物４．８ｇを用いて、参考例３（８）と同様に処理することにより、下記第７０表記載のトランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン３．２ｇを得た。
【０２２８】
参考例６
（１）シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシカルボニルピペリジン１．３ｇをメタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した。２Ｍ塩酸水溶液で中和した後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧下で乾燥することにより、（ａ）シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、および（ｂ）トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン（シス体：トランス体＝５６：４４）の混合物５６０ｍｇを得た。
【０２２９】
（２）上記（１）と同様にして得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．６５ｇを用いて、参考例３（６）と同様に処理することにより、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．４ｇを得た。
【０２３０】
（３）上記（２）で得られた化合物２．３７ｇを用いて、参考例３（７）と同様に処理することにより、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．２ｇを得た。
【０２３１】
（４）上記（３）で得られた化合物２．１７ｇを用いて、参考例３（８）と同様に処理し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製することにより、下記第７０表記載の（ａ）シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン５００ｍｇ、および下記第７１表記載の（ｂ）トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン５７０ｍｇを得た。
【０２３２】
参考例７
トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．５ｇを用いて、参考例３（８）と同様に処理することにより、下記第７１表記載のトランス−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．４ｇを得た。
【０２３３】
参考例８
（１）トリメチルアルミニウムの２Ｍヘキサン溶液６０ｍｌのトルエン１００ｍｌ溶液に０℃で４−エトキシカルボニルシクロヘキサノン１０．２ｇのトルエン４０ｍｌ溶液を滴下し、３０分間攪拌した。反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→７５：２５）で精製することにより、下記第７１表記載のトランス−４−エトキシカルボニル−１−メチルシクロヘキサノール３．４３ｇを得た。
【０２３４】
（２）上記（１）で得られた化合物２．２４ｇのエタノール２４ｍｌ溶液に水酸化ナトリウム５８０ｍｇおよび水１２ｍｌを加え、室温で一終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２Ｍ塩酸水溶液で酸性とし、クロロホルムから３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、下記第７１表記載のトランス−４−カルボキシル−１−メチルシクロヘキサノール１．６５ｇを得た。
【０２３５】
参考例９
（１）３，５−ジクロロベンジルアルコール１０．０ｇのジクロロメタン１００ｍｌ溶液に三臭化リン１５．３ｇを加え室温で１６時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加えて分液、有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、下記第７２表記載の３，５−ジクロロベンジルブロミド１３．６ｇを得た。
【０２３６】
（２）塩化コバルト２．６ｇのテトラヒドロフラン１２０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、一酸化炭素を吹き込みながらナトリウムボロヒドリド１．５ｇを１０分かけて加えた。この溶液を一酸化炭素雰囲気下、室温で１時間攪拌した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを少しずつ加え、上記（１）で得られた化合物４．８ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を１０分かけて加え、５５℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、沈殿物をろ別、ろ液に水４０ｍｌを加え、６Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性にした。反応液に酢酸エチルを加えて分液、有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９８：２）で精製することにより、下記第７２表記載の３，５−ジクロロフェニル酢酸１．６ｇを得た。
【０２３７】
参考例１０−１３
対応原料化合物を用いて参考例１と同様に処理することにより、下記第７２表記載の化合物を得た。
【０２３８】
参考例１４
対応原料化合物を用いて参考例２と同様に処理することにより、下記第７２表記載の化合物を得た。
【０２３９】
参考例１５
【０２４０】
（２）上記（１）で得られた化合物１．５ｇを用いて参考例３（４）、および（６）−（８）と同様に処理することにより、下記第７３表記載のトランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン１．０ｇを得た。
【０２４１】
参考例１６−１７
対応原料化合物を用いて参考例１５（１）、参考例３（４）、および（６）−（８）と同様に処理することにより、下記第７４表記載の化合物を得た。
【０２４２】
参考例１８−１９
対応原料化合物を用いて参考例３（７）−（８）と同様に処理することにより、下記第７４表及び第７５表記載の化合物を得た。
【０２４３】
参考例２０
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．１５ｇのメタノール１２ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素１１５ｍｇを加えて水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン１３ｍｌ溶液に酢酸３１ｍｇおよびアセトン０．１７ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド６５８ｍｇを加えて室温で５時間攪拌した。反応液にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）で精製することにより、下記第７５表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジン０．５６ｇを得た。
【０２４４】
参考例２１
対応原料化合物を用いて参考例２０と同様に処理することにより、下記第７５表記載の化合物を得た。
【０２４５】
【表５】
【０２４６】
【表６】
【０２４７】
【表７】
【０２４８】
【表８】
【０２４９】
【表９】
【０２５０】
【表１０】
【０２５１】
【表１１】
【０２５２】
【表１２】
【０２５３】
【表１３】
【０２５４】
【表１４】
【０２５５】
【表１５】
【０２５６】
【表１６】
【０２５７】
【表１７】
【０２５８】
【表１８】
【０２５９】
【表１９】
【０２６０】
【表２０】
【０２６１】
【表２１】
【０２６２】
【表２２】
【０２６３】
【表２３】
【０２６４】
【表２４】
【０２６５】
【表２５】
【０２６６】
【表２６】
【０２６７】
【表２７】
【０２６８】
【表２８】
【０２６９】
【表２９】
【０２７０】
【表３０】
【０２７１】
【表３１】
【０２７２】
【表３２】
【０２７３】
【表３３】
【０２７４】
【表３４】
【０２７５】
【表３５】
【０２７６】
【表３６】
【０２７７】
【表３７】
【０２７８】
【表３８】
【０２７９】
【表３９】
【０２８０】
【表４０】
【０２８１】
【表４１】
【０２８２】
【表４２】
【０２８３】
【表４３】
【０２８４】
【表４４】
【０２８５】
【表４５】
【０２８６】
【表４６】
【０２８７】
【表４７】
【０２８８】
【表４８】
【０２８９】
【表４９】
【０２９０】
【表５０】
【０２９１】
【表５１】
【０２９２】
【表５２】
【０２９３】
【表５３】
【０２９４】
【表５４】
【０２９５】
【表５５】
【０２９６】
【表５６】
【０２９７】
【表５７】
【０２９８】
【表５８】
【０２９９】
【表５９】
【０３００】
【表６０】
【０３０１】
【表６１】
【０３０２】
【表６２】
【０３０３】
【表６３】
【０３０４】
【表６４】
【０３０５】
【表６５】
【０３０６】
【表６６】
【０３０７】
【表６７】
【０３０８】
【表６８】
【０３０９】
【表６９】
【産業上の利用可能性】
【０３１０】
本発明の有効成分である化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の有効成分である化合物は、安全性が高く、また吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕
【化１】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表す。
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基、オキソ基またはハロゲン原子を表す。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表す。
Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基である請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項３】
タキキニン受容体拮抗剤である請求項１または２項記載の医薬組成物。
【請求項４】
炎症、アレルギー性疾患、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、中枢神経系疾患、消化器疾患、悪心、嘔吐、排尿異常、循環器疾患及び免疫異常から選ばれる疾患の予防・治療剤である請求項１または２項記載の医薬組成物。
【請求項５】
疾患が、排尿異常である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕
【化１】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表す。
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基、オキソ基またはハロゲン原子を表す。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表す。
Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基である請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項３】
タキキニン受容体拮抗剤である請求項１または２項記載の医薬組成物。
【請求項４】
炎症、アレルギー性疾患、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、中枢神経系疾患、消化器疾患、悪心、嘔吐、排尿異常、循環器疾患及び免疫異常から選ばれる疾患の予防・治療剤である請求項１または２項記載の医薬組成物。
【請求項５】
疾患が、排尿異常である請求項４記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２００７−２７７２３１（Ｐ２００７−２７７２３１Ａ）
【公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−６５９７１（Ｐ２００７−６５９７１）
【出願日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【出願人】（０００００２９５６）田辺製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【出願人】（０００００２９５６）田辺製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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