循環器疾患の処置に有用な組み合わせ組成物
消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に１つまたは複数のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物の、循環器疾患を処置するための使用が記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、マイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物に関し、１つまたは複数のｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中にスタチンを含み、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されており、急性冠症候群（ＡＣＳ）および急性心筋梗塞（ＡＭＩ）が原因の多くの死亡を減らし、処置患者の短期および長期予後の改善に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
上述の１つまたは複数のｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中にスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液は、国際特許ＷＯ２００６／０４５８６５に記載されており、この特許は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
急性冠症候群（ＡＣＳ）は、心臓に関連する一連の徴候と症状である。ＡＣＳは、急性心筋虚血の診断と同じであるが、それは疾病特徴的ではない。
【０００４】
急性冠症候群のサブタイプには、不安定狭心症（ＵＡ、心筋損傷には関連付けられていない）、および２つの形の心筋梗塞（ＭＩ、心臓発作）が含まれ、心筋が損傷を受けている。これらのタイプは、心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）の文書にある所見に従って、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）およびＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）と命名されている。そのＭＩの形が急性冠症候群として分類されるいくつかの変形がありうる。
【０００５】
ＡＣＳは、身体運動中に現れ、安静中に消える安定狭心症とは区別されるべきである。安定狭心症とは対照的に、不安定狭心症は突然に発生し、安静中や最小限の身体運動中に、またはその人の前回の狭心症より少ない身体運動中に（「クレッセント狭心症」）起こることも多い。冠状動脈中の新しい問題を示唆しているので、新発症狭心症もまた、不安定狭心症と考えられる。
【０００６】
ＡＣＳは、通常、冠動脈血栓に関連付けられるが、コカインの使用とも関連付けることができる。心臓性胸痛は、貧血、徐脈（極端に遅い心拍数）または頻拍（極端に速い心拍数）に連動することもありうる。
【０００７】
急性心筋梗塞（ＡＭＩ）は、形態機能的変化を引き起こし、進行性左室拡張（「心室リモデリング」現象）を誘導することも多い。
【０００８】
ＡＭＩ後の心室拡張は、駆出率が減少する状況において適切な心拍出量の維持を目的とした全体的補償機序と見なすことができる。
【０００９】
心室拡張の程度は、最も重要なＡＭＩ患者の予後指標である。
【００１０】
相対的に大きな心室容量の患者は、別の心臓イベントに対するより大きなリスクがある（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９８７；７６：４４−５１）。
【００１１】
従って、梗塞後の期間に心室リモデリング現象を制限することは、臨床予後の観点から最も重要である（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９４；８９：６８−７５）。この現象の制限は、２つの機序：（ａ）早期心筋再灌流を使って梗塞した領域（これが将来の拡張の主要決定要因）の程度を制限することにより（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９８９；７９：４４１−４４４）および／または（ｂ）ＡＣＥ阻害剤の投与により壁側応力を低減し、その結果として梗塞プロセスに関与しない心筋領域の進行性拡張を減らすことにより、達成可能である。
【００１２】
血栓性閉塞が完全で永続的な血管閉塞に向けて急速に進展する場合、生じた灌流の欠乏により、２、３時間の間に、心筋細胞壊死が起こり、従って、梗塞が起こる。直後の予後および長期予後は、壊死領域の大きさ、およびそれにより生じた早期および後期合併症を含む最も重要な一連の因子に依存する。従って、急性梗塞に対する現代の治療の主要目的は、梗塞領域の大きさを減らすことにあることは明らかである。この目的は、薬理学的（血栓溶解薬）、機械的な（ＰＴＣＡ）、例えば、血管形成、または外科手術（バイパス）による再灌流手法により達成される。一般的に、早ければ早いほど、再灌流はより有効になり、壊死の領域がより小さくなるであろう。後者は、程度は少ないが、他の因子にも影響を受け、さらに、上記の全てが心筋酸素の消費の影響を受け、心筋酸素は心拍数、心筋収縮性および壁側張力により調節を受ける。従って、薬理学的であれ、そうでないものであれ、適切な循環能力を同時に維持しながら心仕事量を減らす全ての処置は、基本的に重要である。
【００１３】
急性心筋梗塞の処置用の有用な薬剤は、すでに既知である。
【００１４】
β遮断薬は、抗不整脈特性を有する薬剤であり、梗塞発症の初期段階で使用すれば他に比べ極めて活性が高い。
【００１５】
ニトロ誘導体は、静脈注入により投与される薬剤であり、心外膜血管の血管拡張により心筋灌流を高めるのに有用である。
【００１６】
ニトロプルシドナトリウムは、細動脈および静脈区域に二重作用を及ぼす薬剤である。この化合物は、冠血管および腎臓血管拡張を起こし、その結果、心筋の灌流および利尿を高める。
【００１７】
あらゆる適切な、また適用可能な薬理学的および技術的手段を用いて処置しても、一定数の急性心筋梗塞患者が入院の最初の週およびその後に死亡するケースが続いている。従って、前記薬剤が単独で使用されるのであれ、単独では患者が梗塞の発症の最初の週およびその後に亡くなるという死亡比率から救うことができない通常の既知の薬剤と組み合わせて使用されるのであれ、急性心筋梗塞による死亡数を減らすのに役立つ新しいおよび既知の薬剤を入手可能にする必要性が強く認識されている。
【００１８】
心臓病学的分野におけるＰＵＦＡとスタチンの使用は、すでに既知である。
【００１９】
国際特許ＷＯ０２／４３６５９には、スタチン、ドコサヘキサン酸、ビタミンＥ、Ｃ、Ｂ６およびＢ１２、葉酸ならびにカルシウムの組み合わせが、循環器疾患、例えば、高コレステロール血症および高血圧症のリスク因子の低減を目的として記載されている。
【００２０】
Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｈｅａｒｔ ２００１；８５：５４４−５４８、参照）は、シンバスタチン処置した冠動脈心疾患および持続性高トリグリセリド血症患者に投与したオメガ−３ＰＵＦＡ濃縮物について記載している。
【００２１】
米国特許第２００７０１９１４６７号は、高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、血管疾患、動脈硬化性疾患および関連状態の患者の処置のために、さらには、心臓血管、心臓、および血管イベントの予防または減少のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせの使用方法を開示している。
【００２２】
国際特許ＷＯ２００６／０１３６０２は、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸、１つのスタチン、コエンザイムＱ１０、リスベラトロール、１つのポリコサノール、パンテチン、セレンおよび亜鉛を含む組み合わせについて記載している。その組み合わせは、インスリン耐性に起因する疾患型の処置、および循環器疾患に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の説明
驚くべきことに、これまでに、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に１つまたは複数のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物であって、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている組成物が、急性心筋梗塞および急性冠症候群が原因の死亡の数を減らし、処置患者の短期および長期予後を改善することに有用であることを見出した。
【００２４】
従って、本発明の１つの目的は、急性心筋梗塞および急性冠症候群の予防および／または処置のための、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に１つまたは複数のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物であって、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている組成物である。
【００２５】
言い換えれば、本発明は、内部に１つまたは複数のスタチンを含み、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に含まれた高分子膜で構成されるマイクロカプセルからなる急性心筋梗塞および急性冠症候群の予防および／または処置のための組み合わせ製剤に関し、ここで、消化管液中で容易に崩壊することができる前記高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている。
【００２６】
本発明の別の目的は、急性心筋梗塞および急性冠症候群の予防および／または処置用に有用な薬物の調製のための；急性心筋梗塞および急性冠症候群が原因の死亡の数を減らすための；急性心筋梗塞および急性冠症候群関連心房細動の予防および／または処置のための；前記心房細動による入院日数を減らすための；いずれかの急性心筋梗塞および急性冠症候群関連既存または新規非心臓血管併存症による再入院日数を減らすための；さらには処置患者の短期および長期予後の改善のための、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に１つまたは複数のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物の使用であって、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている組成物の使用である。
【００２７】
また、本発明による組み合わせは、実質的に活性を損なうことなく、他の有用な成分を含有することが可能である。
【００２８】
本発明による医薬は、それぞれの疾患状態を処置もしくはそれらに対する予防または保護剤作用、または１つまたは複数の上記の処置面を含む複合病理学的状態の処置に使用可能である。
【００２９】
本発明による組み合わせは、基本的に、医療分野で既知の、および臨床現場ですでに使われている有効成分からなる。従って、製剤が一定時間市場に出ており、ヒトまたは動物投与に適したグレードである限り、それらは製造が非常に容易である。
【００３０】
スタチンは、コレステロールレベルを低下させるために使われている既知の部類の薬剤である。スタチンは、市場で入手可能であり、あるいは、文献の記載の方法に従って調製可能である。
【００３１】
あらゆるスタチンが本発明の目的のために適切である。スタチンの例には、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、パラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびロスバスタチンがある。これらの中で、好ましいのは、シンバスタチンである。
【００３２】
また、本発明により、それらの薬理学的特性およびこの分野の専門家の常識の知識に応じて２つ以上のスタチンを組み合わせることも可能である。
【００３３】
用語の「ｎ−３ ＰＵＦＡ」（ω−３脂肪酸またはオメガ−３脂肪酸とも呼ばれる）は、ｎ−３位置、すなわち、脂肪酸のメチル末端から３番目の結合位置に炭素−炭素二重結合を共通して有し、一般的にはＣ１６〜Ｃ２４、特にＣ２０〜Ｃ２２鎖を有する、長鎖多価不飽和脂肪酸のファミリーに関する。最もよく見られる、天然に存在するｎ−３脂肪酸の例をそれぞれの名称と共に下表に示す。
【表１】
【００３４】
本発明によるｎ−３ ＰＵＦＡは、好ましくは、高含量のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸の混合物である。例えば、合計脂肪酸重量の２５重量％超、好ましくは、約３０重量％〜約１００重量％、特に約７５％〜９５％、また、さらに好ましくは、少なくとも８５重量％の含量のＥＰＡおよびＤＨＡを含む混合物である。好ましくは、本発明によるｎ−３ ＰＵＦＡの合計含有物は、少なくとも合計脂肪酸重量の９０重量％のｎ−３ ＰＵＦＡを有する脂肪酸の混合物である。
【００３５】
本明細書で使われる用語の「ｎ−３ ＰＵＦＡ」は、その対応するＣ１〜Ｃ３アルキルエステルおよび／または薬学的に許容可能な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リシン、アルギニンまたはアミノアルコール、例えば、コリンとのその塩を含むことが意図されている。エチルエステルは、最も広く使用され、本発明に好ましい。
【００３６】
最も好ましいＥＰＡとＤＨＡの間の比率は、約０．６〜１．１／１．３〜１．８；特に０．９〜１．５である。
【００３７】
好ましくは、ＥＰＡの含量（エチルエステルとしての）は、合計脂肪酸重量の４０〜５１重量％、およびＤＨＡの含量（エチルエステルとして）は、３４〜４５重量％である。
【００３８】
オメガ−３脂肪酸、またはそのエステルまたは塩は、単独またはそれらの混合物で、市場から調達可能であるか、または既知の方法により調製可能である。混合物は本発明による組み合わせ用に特異的に製剤化することができる。
【００３９】
すでに述べたように、それぞれの成分は、ヒトの患者で長期にわたって使用されてきており、従って、その薬理毒性学的プロファイルは既知である。
【００４０】
このことは、個々の成分の用量および比率は、通常の前臨床および臨床試験を行う、または食餌製品の処方に関して通常の配慮を有するその分野の専門家によって決定可能であることを意味する。
【００４１】
ヒトの使用用組み合わせ医薬組成物の調製のために推奨される各化合物の量を次に示す。
オメガ−３脂肪酸：５００ｍｇ〜２ｇ／日、好ましくは１ｇ／日；
シンバスタチン：５ｍｇ〜４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日。
本発明による組み合わせ医薬組成物は単一型であり、その中に、有効成分が経口投与用の単一剤型として存在する。
【００４２】
上述のように、本発明の組み合わせ組成物は、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中のスタチンのマイクロカプセル懸濁液からなる製剤であり、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている。
【００４３】
言い換えれば、本発明は、内部に１つまたは複数のスタチンを含み、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に含まれた高分子膜で構成されるマイクロカプセルからなる組み合わせ製剤に関し、ここで、消化管液中で容易に崩壊する前記高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている。
【００４４】
このコーティングは、たとえ下記のプロセスを４０℃を超える温度で行った場合でも、スタチンに安定化を付与し、マイクロカプセル懸濁液の調製プロセスの間のスタチンの分解生成物発生を排除し、製剤（シフトゼラチンカプセル剤、ハードゼラチンカプセル剤、錠剤、粒剤等）の投与の最終システムにおけるスタチンの前記マイクロカプセル懸濁液のｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中のへの取り込みの安定性を与える。
【００４５】
このコーティングは、オイルの存在中で、高含量のｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルと一緒に処方される場合、スタチンに起こりうる分解の問題を避ける。
【００４６】
本発明の医薬製剤は、高含量の多価不飽和脂肪酸（ｎ−３ ＰＵＦＡ）のアルキルエステルを有するオイルおよび少なくとも１つのポリマーおよびスタチンを含むマイクロカプセルを含む懸濁液で構成されることを特徴とする。
【００４７】
スタチンのマイクロカプセルをコーティングするポリマーは、好ましくは、ポリエステル、ポリアクリラート、ポリシアノアクリラート、多糖類、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物からなる群より選択される。さらに好ましくは、スタチンのマイクロカプセルをコーティングするポリマーは、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、カラギーナン、ペクチン、エチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセトフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、メチルアクリル酸共重合体（オイドラギットＬおよびＳ）、ジメチルアミノエチルメタクリラート共重合体（オイドラギットＥ）、トリメチルアンモニウメチルメタクリラート共重合体（オイドラギットＲＬおよびＲＳ）、乳酸とグリコール酸のポリマーおよび共重合体、またはそれらの混合物からなる群より選択される。
【００４８】
任意選択で、本発明による医薬製剤は、抗酸化剤、好ましくは、ビタミンＥアセタートを含む。好ましい本発明の実施形態では、医薬製剤は、カルニチンを含む。
【００４９】
好ましくは、マイクロカプセルは、本発明による医薬製剤の全体重量の１重量％〜６０重量％であり、前記マイクロカプセル中に組み込まれるスタチンの量は、マイクロカプセルの全体重量の１重量％〜８０重量％、好ましくは、１〜４０重量％である。好ましくは、高含量のｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルを含むオイルは、６０重量％を超えるｎ−３ ＰＵＦＡアルキルエステルの純度を有する。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態では、ポリマーは、可塑剤の添加物を含み、好ましくは、可塑剤は、トリエチルシトラート、ブチルフタラートまたはこれらの混合物からなる群より選択される。カプセル化プロセスを改善するか、または促進する他のポリマーの工業技術的添加物、例えば、流動化剤、好ましくは滑石を、任意選択で組み込んでもよい。
【００５１】
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の比率は、好ましくは、０．５〜２である。
【００５２】
好ましい本発明の実施形態では、マイクロカプセル懸濁液は、経口投与用のソフトゼラチンカプセル剤でカプセル化される。前記ソフトゼラチンカプセル剤は、好ましくは、腸溶コーティングを有する。
【００５３】
マイクロカプセルの調製は、文献に記載されているいずれの方法に従って行うことも可能である。説明のために、またこれに制限されることなく、マイクロカプセル作成用の種々プロセスを下記のカテゴリーにグループ分けできる：
Ａ）単純コアセルベーション法：
可能なポリマー用添加物と一緒にポリマーの適切な溶媒中の溶液を調製する。カプセル化される薬剤を前記ポリマーの溶液中で懸濁させ、ポリマーの非溶媒を添加して薬剤結晶の上にポリマーを析出させる。これらのプロセスの例を特許文書、例えば、スペイン特許ＥＳ２００９３４６、欧州特許ＥＰ００５２５１０、または欧州特許ＥＰ０３４６８７９で見付けることができる。
Ｂ）複合コアセルベーション法：
この方法は、カプセル化される薬剤粒子上に析出し、薬剤を分離する膜を生成する不溶性の複合体を生成するように反対の電荷を有する２つのコロイドの相互作用に基づいている。これらのプロセスの例を、特許文書、例えば、英国特許ＧＢ１３９３８０５で見付けることができる。
Ｃ）二重エマルション法：
カプセル化される薬剤を水またはいくつかの他の共アジュバントの溶液に溶解し、ポリマーと添加物の適切な溶媒、例えば、ジクロロメタンの溶液中で乳化する。得られたエマルジョンを今度は水または乳化剤、例えば、ポリビニルアルコール、の水溶液中で乳化する。この第２のエマルジョンができるとすぐに、ポリマーおよび可塑剤が溶解している溶媒を、蒸発または抽出により除去する。マイクロカプセルは、濾過または蒸発により直接得られる。これらのプロセスの例も、特許文書、例えば、米国特許ＵＳ４、６５２、４４１で見付けることができる。
Ｄ）単純エマルジョン法：
カプセル化される薬剤、ポリマーおよび添加物を一緒に適切な溶媒に溶解する。この溶液を水または乳化剤、例えば、ポリビニルアルコール、溶液中で乳化し、有機溶媒を蒸発または抽出により除去する。生成したマイクロカプセルを、濾過または乾燥により回収する。これらのプロセスの例も、特許文書、例えば、米国特許ＵＳ５、４４５、８３２で見付けることができる。
Ｅ）溶媒蒸発法：
カプセル化される薬剤、ポリマーおよび添加物を一緒に適切な溶媒に溶解する。この溶液を留去して得られた残渣を適切なサイズに微粒子化する。これらのプロセスの例も、特許文書、例えば、英国特許ＧＢ２、２０９、９３７で見付けることができる。
以下の非制限的実施例によりさらに本発明を説明する。
【実施例】
【００５４】
実施例
患者選定
試験集団は、１２ヶ月間（２００３−指標日）にわたり退院しているＭＩ／ＡＣＳの１次診断を受けた全患者である。
【００５５】
全患者に対し、指標日の前１２ヶ月（２００２年）の間について、入院または長期特異的薬理学的処置に記録されているいくつかの心臓血管性および非心臓血管性状態を特定するため分析を行い、これを根底にある疾患の識別名として使用する。簡単に述べれば、心臓血管併存症には、高血圧症、心不全（ＨＦ）、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、心房細動（ＡＦ）、糖尿病、脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、および末梢血管疾患（ＰＶＤ）の以前から存在する疾患が含まれる。非心臓血管性状態には、悪性腫瘍、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎不全およびうつ病が含まれる。
【００５６】
特異的処方パターン（例えば、ＡＦ、ＰＶＤ）のない臨床的状態に対しては、退院した病院の診断のみを使用した。
【００５７】
暴露患者には、一定期間にわたりいずれかのｎ−３ ＰＵＦＡ処方を受けた患者全員を含む。
【００５８】
サブコホートの特定
また、試験コホートを以下に関し層別化および分類することにより解析する：
人口統計学的変数：性別、年齢（＜４５、４５〜５４、５５〜６４、６５〜７４、＞７５才）；
臨床的変数：特異的併存症の存在（糖尿病、ＣＯＰＤ…）；
処置的変数：指標入院後のｎ−３ ＰＵＦＡ、スタチンまたはそれらの組み合わせへの暴露。
この分析は、特定のコホートで発生する重篤な、また予測される有害事象の評価を可能とする。
【００５９】
追跡
各患者に対する追跡は、指標日から３年間、または３年以内に次のイベントが発生するまで、行われる：
−何らかの原因による死亡；
−ＡＭＩ／ＡＣＳによる再入院（結果１）；
−ＡＦで入院（結果２）；
−いずれかの以前から存在する、または新しい非心臓血管（ＣＶ）併存症による再入院（結果３）。
【００６０】
ＡＭＩおよび何らかの理由で再入院した総数も考慮される。
【００６１】
ｎ−３ ＰＵＦＡおよび／またはスタチンの服薬遵守期間中に特に焦点を置いて、追跡中の薬理学的処置の評価と変更をモニターし、ＭＩ／ＡＣＳ後の患者用としてだけでなく、共存症のためにも、多くの推奨処置と一緒にこの薬剤の全体的許容性を評価した。
【００６２】
標本数計算
異なる地域保健所（ＬＨＡ）からの行政当局のデータベースをコーディネートセンター（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ、Ｃｏｎｓｏｒｚｉｏ 「Ｍａｒｉｏ ＮｅｇｒｉＳｕｄ」：データの管理と品質管理の担当）にプールした。
【００６３】
ＬＨＡに含まれる集団の予備評価から、１０ＬＨＡの検体を考慮して、３００００もの出来事によるＭＩ／ＡＣＳ入院を観察対象として含めることが可能であることが期待され、このうち、調査期間（２００３〜２００６）の各年毎に、５０００人（各ＬＨＡで５００人）の患者がＭＩによる入院である。
【００６４】
このような集団により、以下のことが可能となるはずである：
ａ）ＡＭＩで退院した患者の包括的な短期および長期薬剤疫学的プロファイルの評価；
ｂ）時間経過によるｎ−３ ＰＵＦＡの処方傾向の評価（併存症および関連同時処置ならびに観察期間中のイベントの発生の観点から患者の複雑さを考慮に入れて）；
ｃ）心臓血管の結果に与える処置の効果の解析。
得られた結果を次の表１〜３に示す。
表１．スタチンおよびｎ−３ ＰＵＦＡの組み合わせが結果に与える効果（スタチン単独と対比）（多変量解析および傾向スコア）
【表２】
表２．心筋梗塞および急性冠症候群で前に入院した患者サブグループにおける、スタチン、およびスタチンとｎ−３ ＰＵＦＡの組み合わせが結果に与える効果（スタチンなしおよびｎ−３ ＰＵＦＡなしとの対比）（ｎ−３ ＰＵＦＡのみに暴露した患者は除く）
【表３】
（結果１）：急性心筋梗塞または急性冠症候群で再入院；
（結果２）：心房細動で入院；
（結果３）：いずれかの以前から存在する、または新しい非心臓血管併存症による再入院。
表３．スタチンおよびｎ−３ ＰＵＦＡの組み合わせが結果に与える効果（スタチン単独との対比）（多変量解析および傾向スコア）
【表４】
（結果１）：急性心筋梗塞または急性冠症候群で再入院；
（結果２）：心房細動で入院；
（結果３）：いずれかの以前から存在する、または新しい非心臓血管併存症による再入院。
【００６５】
表１〜３の結果から：
（Ａ）全原因による死亡率；（Ｂ）急性心筋梗塞または急性冠症候群；（Ｃ）心房細動で入院；および（Ｄ）いずれかの以前から存在する、または新しい非心臓血管併存症による再入院は、本発明の組み合わせを使って統計的に優位に減少したことが示されるのは明らかである。
【００６６】
ｎ−３ ＰＵＦＡ単独の使用では、スタチン単独の使用よりも、低い活性になる可能性があることも明らかである。この理由および倫理的理由により登録患者は、ｎ−３ ＰＵＦＡ単独では処置されなかった（死亡数が増加する可能性がある）。
【００６７】
上述のように、本発明は、１つまたは複数のｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物に関し、この組成物中で、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている。
【００６８】
実験データ（入手可能であるが本出願では報告していない）により、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に含まれる１つまたは複数のスタチンを内部に含む高分子膜で構成されるマイクロカプセルからなる組み合わせ製剤（上記で説明したように）の投与は、スタチンおよびｎ−３ ＰＵＦＡの順次投与（２つの有効成分の逐次投与）と生物学的に同等であることが示されている。
【００６９】
従って、本発明による前述の化合物の使用では、同時投与、すなわち、スタチンおよびｎ−３ ＰＵＦＡの実質的同時補給、または別々に処方された２つの有効成分の逐次投与が区別なく意図されている。
【００７０】
単一医薬品組成物中のスタチンおよびｎ−３ ＰＵＦＡの実質的な同時補給が、２つの有効成分が２つの異なる医薬品組成物中に存在する２つの有効成分の協調的な投与よりも、遙かに好ましいことは、いずれの当業者にも明らかである。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、マイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物に関し、１つまたは複数のｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中にスタチンを含み、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されており、急性冠症候群（ＡＣＳ）および急性心筋梗塞（ＡＭＩ）が原因の多くの死亡を減らし、処置患者の短期および長期予後の改善に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
上述の１つまたは複数のｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中にスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液は、国際特許ＷＯ２００６／０４５８６５に記載されており、この特許は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
急性冠症候群（ＡＣＳ）は、心臓に関連する一連の徴候と症状である。ＡＣＳは、急性心筋虚血の診断と同じであるが、それは疾病特徴的ではない。
【０００４】
急性冠症候群のサブタイプには、不安定狭心症（ＵＡ、心筋損傷には関連付けられていない）、および２つの形の心筋梗塞（ＭＩ、心臓発作）が含まれ、心筋が損傷を受けている。これらのタイプは、心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）の文書にある所見に従って、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）およびＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）と命名されている。そのＭＩの形が急性冠症候群として分類されるいくつかの変形がありうる。
【０００５】
ＡＣＳは、身体運動中に現れ、安静中に消える安定狭心症とは区別されるべきである。安定狭心症とは対照的に、不安定狭心症は突然に発生し、安静中や最小限の身体運動中に、またはその人の前回の狭心症より少ない身体運動中に（「クレッセント狭心症」）起こることも多い。冠状動脈中の新しい問題を示唆しているので、新発症狭心症もまた、不安定狭心症と考えられる。
【０００６】
ＡＣＳは、通常、冠動脈血栓に関連付けられるが、コカインの使用とも関連付けることができる。心臓性胸痛は、貧血、徐脈（極端に遅い心拍数）または頻拍（極端に速い心拍数）に連動することもありうる。
【０００７】
急性心筋梗塞（ＡＭＩ）は、形態機能的変化を引き起こし、進行性左室拡張（「心室リモデリング」現象）を誘導することも多い。
【０００８】
ＡＭＩ後の心室拡張は、駆出率が減少する状況において適切な心拍出量の維持を目的とした全体的補償機序と見なすことができる。
【０００９】
心室拡張の程度は、最も重要なＡＭＩ患者の予後指標である。
【００１０】
相対的に大きな心室容量の患者は、別の心臓イベントに対するより大きなリスクがある（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９８７；７６：４４−５１）。
【００１１】
従って、梗塞後の期間に心室リモデリング現象を制限することは、臨床予後の観点から最も重要である（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９４；８９：６８−７５）。この現象の制限は、２つの機序：（ａ）早期心筋再灌流を使って梗塞した領域（これが将来の拡張の主要決定要因）の程度を制限することにより（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９８９；７９：４４１−４４４）および／または（ｂ）ＡＣＥ阻害剤の投与により壁側応力を低減し、その結果として梗塞プロセスに関与しない心筋領域の進行性拡張を減らすことにより、達成可能である。
【００１２】
血栓性閉塞が完全で永続的な血管閉塞に向けて急速に進展する場合、生じた灌流の欠乏により、２、３時間の間に、心筋細胞壊死が起こり、従って、梗塞が起こる。直後の予後および長期予後は、壊死領域の大きさ、およびそれにより生じた早期および後期合併症を含む最も重要な一連の因子に依存する。従って、急性梗塞に対する現代の治療の主要目的は、梗塞領域の大きさを減らすことにあることは明らかである。この目的は、薬理学的（血栓溶解薬）、機械的な（ＰＴＣＡ）、例えば、血管形成、または外科手術（バイパス）による再灌流手法により達成される。一般的に、早ければ早いほど、再灌流はより有効になり、壊死の領域がより小さくなるであろう。後者は、程度は少ないが、他の因子にも影響を受け、さらに、上記の全てが心筋酸素の消費の影響を受け、心筋酸素は心拍数、心筋収縮性および壁側張力により調節を受ける。従って、薬理学的であれ、そうでないものであれ、適切な循環能力を同時に維持しながら心仕事量を減らす全ての処置は、基本的に重要である。
【００１３】
急性心筋梗塞の処置用の有用な薬剤は、すでに既知である。
【００１４】
β遮断薬は、抗不整脈特性を有する薬剤であり、梗塞発症の初期段階で使用すれば他に比べ極めて活性が高い。
【００１５】
ニトロ誘導体は、静脈注入により投与される薬剤であり、心外膜血管の血管拡張により心筋灌流を高めるのに有用である。
【００１６】
ニトロプルシドナトリウムは、細動脈および静脈区域に二重作用を及ぼす薬剤である。この化合物は、冠血管および腎臓血管拡張を起こし、その結果、心筋の灌流および利尿を高める。
【００１７】
あらゆる適切な、また適用可能な薬理学的および技術的手段を用いて処置しても、一定数の急性心筋梗塞患者が入院の最初の週およびその後に死亡するケースが続いている。従って、前記薬剤が単独で使用されるのであれ、単独では患者が梗塞の発症の最初の週およびその後に亡くなるという死亡比率から救うことができない通常の既知の薬剤と組み合わせて使用されるのであれ、急性心筋梗塞による死亡数を減らすのに役立つ新しいおよび既知の薬剤を入手可能にする必要性が強く認識されている。
【００１８】
心臓病学的分野におけるＰＵＦＡとスタチンの使用は、すでに既知である。
【００１９】
国際特許ＷＯ０２／４３６５９には、スタチン、ドコサヘキサン酸、ビタミンＥ、Ｃ、Ｂ６およびＢ１２、葉酸ならびにカルシウムの組み合わせが、循環器疾患、例えば、高コレステロール血症および高血圧症のリスク因子の低減を目的として記載されている。
【００２０】
Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｈｅａｒｔ ２００１；８５：５４４−５４８、参照）は、シンバスタチン処置した冠動脈心疾患および持続性高トリグリセリド血症患者に投与したオメガ−３ＰＵＦＡ濃縮物について記載している。
【００２１】
米国特許第２００７０１９１４６７号は、高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、血管疾患、動脈硬化性疾患および関連状態の患者の処置のために、さらには、心臓血管、心臓、および血管イベントの予防または減少のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせの使用方法を開示している。
【００２２】
国際特許ＷＯ２００６／０１３６０２は、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸、１つのスタチン、コエンザイムＱ１０、リスベラトロール、１つのポリコサノール、パンテチン、セレンおよび亜鉛を含む組み合わせについて記載している。その組み合わせは、インスリン耐性に起因する疾患型の処置、および循環器疾患に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の説明
驚くべきことに、これまでに、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に１つまたは複数のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物であって、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている組成物が、急性心筋梗塞および急性冠症候群が原因の死亡の数を減らし、処置患者の短期および長期予後を改善することに有用であることを見出した。
【００２４】
従って、本発明の１つの目的は、急性心筋梗塞および急性冠症候群の予防および／または処置のための、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に１つまたは複数のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物であって、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている組成物である。
【００２５】
言い換えれば、本発明は、内部に１つまたは複数のスタチンを含み、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に含まれた高分子膜で構成されるマイクロカプセルからなる急性心筋梗塞および急性冠症候群の予防および／または処置のための組み合わせ製剤に関し、ここで、消化管液中で容易に崩壊することができる前記高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている。
【００２６】
本発明の別の目的は、急性心筋梗塞および急性冠症候群の予防および／または処置用に有用な薬物の調製のための；急性心筋梗塞および急性冠症候群が原因の死亡の数を減らすための；急性心筋梗塞および急性冠症候群関連心房細動の予防および／または処置のための；前記心房細動による入院日数を減らすための；いずれかの急性心筋梗塞および急性冠症候群関連既存または新規非心臓血管併存症による再入院日数を減らすための；さらには処置患者の短期および長期予後の改善のための、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に１つまたは複数のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物の使用であって、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている組成物の使用である。
【００２７】
また、本発明による組み合わせは、実質的に活性を損なうことなく、他の有用な成分を含有することが可能である。
【００２８】
本発明による医薬は、それぞれの疾患状態を処置もしくはそれらに対する予防または保護剤作用、または１つまたは複数の上記の処置面を含む複合病理学的状態の処置に使用可能である。
【００２９】
本発明による組み合わせは、基本的に、医療分野で既知の、および臨床現場ですでに使われている有効成分からなる。従って、製剤が一定時間市場に出ており、ヒトまたは動物投与に適したグレードである限り、それらは製造が非常に容易である。
【００３０】
スタチンは、コレステロールレベルを低下させるために使われている既知の部類の薬剤である。スタチンは、市場で入手可能であり、あるいは、文献の記載の方法に従って調製可能である。
【００３１】
あらゆるスタチンが本発明の目的のために適切である。スタチンの例には、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、パラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびロスバスタチンがある。これらの中で、好ましいのは、シンバスタチンである。
【００３２】
また、本発明により、それらの薬理学的特性およびこの分野の専門家の常識の知識に応じて２つ以上のスタチンを組み合わせることも可能である。
【００３３】
用語の「ｎ−３ ＰＵＦＡ」（ω−３脂肪酸またはオメガ−３脂肪酸とも呼ばれる）は、ｎ−３位置、すなわち、脂肪酸のメチル末端から３番目の結合位置に炭素−炭素二重結合を共通して有し、一般的にはＣ１６〜Ｃ２４、特にＣ２０〜Ｃ２２鎖を有する、長鎖多価不飽和脂肪酸のファミリーに関する。最もよく見られる、天然に存在するｎ−３脂肪酸の例をそれぞれの名称と共に下表に示す。
【表１】
【００３４】
本発明によるｎ−３ ＰＵＦＡは、好ましくは、高含量のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸の混合物である。例えば、合計脂肪酸重量の２５重量％超、好ましくは、約３０重量％〜約１００重量％、特に約７５％〜９５％、また、さらに好ましくは、少なくとも８５重量％の含量のＥＰＡおよびＤＨＡを含む混合物である。好ましくは、本発明によるｎ−３ ＰＵＦＡの合計含有物は、少なくとも合計脂肪酸重量の９０重量％のｎ−３ ＰＵＦＡを有する脂肪酸の混合物である。
【００３５】
本明細書で使われる用語の「ｎ−３ ＰＵＦＡ」は、その対応するＣ１〜Ｃ３アルキルエステルおよび／または薬学的に許容可能な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リシン、アルギニンまたはアミノアルコール、例えば、コリンとのその塩を含むことが意図されている。エチルエステルは、最も広く使用され、本発明に好ましい。
【００３６】
最も好ましいＥＰＡとＤＨＡの間の比率は、約０．６〜１．１／１．３〜１．８；特に０．９〜１．５である。
【００３７】
好ましくは、ＥＰＡの含量（エチルエステルとしての）は、合計脂肪酸重量の４０〜５１重量％、およびＤＨＡの含量（エチルエステルとして）は、３４〜４５重量％である。
【００３８】
オメガ−３脂肪酸、またはそのエステルまたは塩は、単独またはそれらの混合物で、市場から調達可能であるか、または既知の方法により調製可能である。混合物は本発明による組み合わせ用に特異的に製剤化することができる。
【００３９】
すでに述べたように、それぞれの成分は、ヒトの患者で長期にわたって使用されてきており、従って、その薬理毒性学的プロファイルは既知である。
【００４０】
このことは、個々の成分の用量および比率は、通常の前臨床および臨床試験を行う、または食餌製品の処方に関して通常の配慮を有するその分野の専門家によって決定可能であることを意味する。
【００４１】
ヒトの使用用組み合わせ医薬組成物の調製のために推奨される各化合物の量を次に示す。
オメガ−３脂肪酸：５００ｍｇ〜２ｇ／日、好ましくは１ｇ／日；
シンバスタチン：５ｍｇ〜４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日。
本発明による組み合わせ医薬組成物は単一型であり、その中に、有効成分が経口投与用の単一剤型として存在する。
【００４２】
上述のように、本発明の組み合わせ組成物は、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中のスタチンのマイクロカプセル懸濁液からなる製剤であり、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている。
【００４３】
言い換えれば、本発明は、内部に１つまたは複数のスタチンを含み、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に含まれた高分子膜で構成されるマイクロカプセルからなる組み合わせ製剤に関し、ここで、消化管液中で容易に崩壊する前記高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている。
【００４４】
このコーティングは、たとえ下記のプロセスを４０℃を超える温度で行った場合でも、スタチンに安定化を付与し、マイクロカプセル懸濁液の調製プロセスの間のスタチンの分解生成物発生を排除し、製剤（シフトゼラチンカプセル剤、ハードゼラチンカプセル剤、錠剤、粒剤等）の投与の最終システムにおけるスタチンの前記マイクロカプセル懸濁液のｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中のへの取り込みの安定性を与える。
【００４５】
このコーティングは、オイルの存在中で、高含量のｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルと一緒に処方される場合、スタチンに起こりうる分解の問題を避ける。
【００４６】
本発明の医薬製剤は、高含量の多価不飽和脂肪酸（ｎ−３ ＰＵＦＡ）のアルキルエステルを有するオイルおよび少なくとも１つのポリマーおよびスタチンを含むマイクロカプセルを含む懸濁液で構成されることを特徴とする。
【００４７】
スタチンのマイクロカプセルをコーティングするポリマーは、好ましくは、ポリエステル、ポリアクリラート、ポリシアノアクリラート、多糖類、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物からなる群より選択される。さらに好ましくは、スタチンのマイクロカプセルをコーティングするポリマーは、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、カラギーナン、ペクチン、エチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセトフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、メチルアクリル酸共重合体（オイドラギットＬおよびＳ）、ジメチルアミノエチルメタクリラート共重合体（オイドラギットＥ）、トリメチルアンモニウメチルメタクリラート共重合体（オイドラギットＲＬおよびＲＳ）、乳酸とグリコール酸のポリマーおよび共重合体、またはそれらの混合物からなる群より選択される。
【００４８】
任意選択で、本発明による医薬製剤は、抗酸化剤、好ましくは、ビタミンＥアセタートを含む。好ましい本発明の実施形態では、医薬製剤は、カルニチンを含む。
【００４９】
好ましくは、マイクロカプセルは、本発明による医薬製剤の全体重量の１重量％〜６０重量％であり、前記マイクロカプセル中に組み込まれるスタチンの量は、マイクロカプセルの全体重量の１重量％〜８０重量％、好ましくは、１〜４０重量％である。好ましくは、高含量のｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルを含むオイルは、６０重量％を超えるｎ−３ ＰＵＦＡアルキルエステルの純度を有する。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態では、ポリマーは、可塑剤の添加物を含み、好ましくは、可塑剤は、トリエチルシトラート、ブチルフタラートまたはこれらの混合物からなる群より選択される。カプセル化プロセスを改善するか、または促進する他のポリマーの工業技術的添加物、例えば、流動化剤、好ましくは滑石を、任意選択で組み込んでもよい。
【００５１】
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の比率は、好ましくは、０．５〜２である。
【００５２】
好ましい本発明の実施形態では、マイクロカプセル懸濁液は、経口投与用のソフトゼラチンカプセル剤でカプセル化される。前記ソフトゼラチンカプセル剤は、好ましくは、腸溶コーティングを有する。
【００５３】
マイクロカプセルの調製は、文献に記載されているいずれの方法に従って行うことも可能である。説明のために、またこれに制限されることなく、マイクロカプセル作成用の種々プロセスを下記のカテゴリーにグループ分けできる：
Ａ）単純コアセルベーション法：
可能なポリマー用添加物と一緒にポリマーの適切な溶媒中の溶液を調製する。カプセル化される薬剤を前記ポリマーの溶液中で懸濁させ、ポリマーの非溶媒を添加して薬剤結晶の上にポリマーを析出させる。これらのプロセスの例を特許文書、例えば、スペイン特許ＥＳ２００９３４６、欧州特許ＥＰ００５２５１０、または欧州特許ＥＰ０３４６８７９で見付けることができる。
Ｂ）複合コアセルベーション法：
この方法は、カプセル化される薬剤粒子上に析出し、薬剤を分離する膜を生成する不溶性の複合体を生成するように反対の電荷を有する２つのコロイドの相互作用に基づいている。これらのプロセスの例を、特許文書、例えば、英国特許ＧＢ１３９３８０５で見付けることができる。
Ｃ）二重エマルション法：
カプセル化される薬剤を水またはいくつかの他の共アジュバントの溶液に溶解し、ポリマーと添加物の適切な溶媒、例えば、ジクロロメタンの溶液中で乳化する。得られたエマルジョンを今度は水または乳化剤、例えば、ポリビニルアルコール、の水溶液中で乳化する。この第２のエマルジョンができるとすぐに、ポリマーおよび可塑剤が溶解している溶媒を、蒸発または抽出により除去する。マイクロカプセルは、濾過または蒸発により直接得られる。これらのプロセスの例も、特許文書、例えば、米国特許ＵＳ４、６５２、４４１で見付けることができる。
Ｄ）単純エマルジョン法：
カプセル化される薬剤、ポリマーおよび添加物を一緒に適切な溶媒に溶解する。この溶液を水または乳化剤、例えば、ポリビニルアルコール、溶液中で乳化し、有機溶媒を蒸発または抽出により除去する。生成したマイクロカプセルを、濾過または乾燥により回収する。これらのプロセスの例も、特許文書、例えば、米国特許ＵＳ５、４４５、８３２で見付けることができる。
Ｅ）溶媒蒸発法：
カプセル化される薬剤、ポリマーおよび添加物を一緒に適切な溶媒に溶解する。この溶液を留去して得られた残渣を適切なサイズに微粒子化する。これらのプロセスの例も、特許文書、例えば、英国特許ＧＢ２、２０９、９３７で見付けることができる。
以下の非制限的実施例によりさらに本発明を説明する。
【実施例】
【００５４】
実施例
患者選定
試験集団は、１２ヶ月間（２００３−指標日）にわたり退院しているＭＩ／ＡＣＳの１次診断を受けた全患者である。
【００５５】
全患者に対し、指標日の前１２ヶ月（２００２年）の間について、入院または長期特異的薬理学的処置に記録されているいくつかの心臓血管性および非心臓血管性状態を特定するため分析を行い、これを根底にある疾患の識別名として使用する。簡単に述べれば、心臓血管併存症には、高血圧症、心不全（ＨＦ）、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、心房細動（ＡＦ）、糖尿病、脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、および末梢血管疾患（ＰＶＤ）の以前から存在する疾患が含まれる。非心臓血管性状態には、悪性腫瘍、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎不全およびうつ病が含まれる。
【００５６】
特異的処方パターン（例えば、ＡＦ、ＰＶＤ）のない臨床的状態に対しては、退院した病院の診断のみを使用した。
【００５７】
暴露患者には、一定期間にわたりいずれかのｎ−３ ＰＵＦＡ処方を受けた患者全員を含む。
【００５８】
サブコホートの特定
また、試験コホートを以下に関し層別化および分類することにより解析する：
人口統計学的変数：性別、年齢（＜４５、４５〜５４、５５〜６４、６５〜７４、＞７５才）；
臨床的変数：特異的併存症の存在（糖尿病、ＣＯＰＤ…）；
処置的変数：指標入院後のｎ−３ ＰＵＦＡ、スタチンまたはそれらの組み合わせへの暴露。
この分析は、特定のコホートで発生する重篤な、また予測される有害事象の評価を可能とする。
【００５９】
追跡
各患者に対する追跡は、指標日から３年間、または３年以内に次のイベントが発生するまで、行われる：
−何らかの原因による死亡；
−ＡＭＩ／ＡＣＳによる再入院（結果１）；
−ＡＦで入院（結果２）；
−いずれかの以前から存在する、または新しい非心臓血管（ＣＶ）併存症による再入院（結果３）。
【００６０】
ＡＭＩおよび何らかの理由で再入院した総数も考慮される。
【００６１】
ｎ−３ ＰＵＦＡおよび／またはスタチンの服薬遵守期間中に特に焦点を置いて、追跡中の薬理学的処置の評価と変更をモニターし、ＭＩ／ＡＣＳ後の患者用としてだけでなく、共存症のためにも、多くの推奨処置と一緒にこの薬剤の全体的許容性を評価した。
【００６２】
標本数計算
異なる地域保健所（ＬＨＡ）からの行政当局のデータベースをコーディネートセンター（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ、Ｃｏｎｓｏｒｚｉｏ 「Ｍａｒｉｏ ＮｅｇｒｉＳｕｄ」：データの管理と品質管理の担当）にプールした。
【００６３】
ＬＨＡに含まれる集団の予備評価から、１０ＬＨＡの検体を考慮して、３００００もの出来事によるＭＩ／ＡＣＳ入院を観察対象として含めることが可能であることが期待され、このうち、調査期間（２００３〜２００６）の各年毎に、５０００人（各ＬＨＡで５００人）の患者がＭＩによる入院である。
【００６４】
このような集団により、以下のことが可能となるはずである：
ａ）ＡＭＩで退院した患者の包括的な短期および長期薬剤疫学的プロファイルの評価；
ｂ）時間経過によるｎ−３ ＰＵＦＡの処方傾向の評価（併存症および関連同時処置ならびに観察期間中のイベントの発生の観点から患者の複雑さを考慮に入れて）；
ｃ）心臓血管の結果に与える処置の効果の解析。
得られた結果を次の表１〜３に示す。
表１．スタチンおよびｎ−３ ＰＵＦＡの組み合わせが結果に与える効果（スタチン単独と対比）（多変量解析および傾向スコア）
【表２】
表２．心筋梗塞および急性冠症候群で前に入院した患者サブグループにおける、スタチン、およびスタチンとｎ−３ ＰＵＦＡの組み合わせが結果に与える効果（スタチンなしおよびｎ−３ ＰＵＦＡなしとの対比）（ｎ−３ ＰＵＦＡのみに暴露した患者は除く）
【表３】
（結果１）：急性心筋梗塞または急性冠症候群で再入院；
（結果２）：心房細動で入院；
（結果３）：いずれかの以前から存在する、または新しい非心臓血管併存症による再入院。
表３．スタチンおよびｎ−３ ＰＵＦＡの組み合わせが結果に与える効果（スタチン単独との対比）（多変量解析および傾向スコア）
【表４】
（結果１）：急性心筋梗塞または急性冠症候群で再入院；
（結果２）：心房細動で入院；
（結果３）：いずれかの以前から存在する、または新しい非心臓血管併存症による再入院。
【００６５】
表１〜３の結果から：
（Ａ）全原因による死亡率；（Ｂ）急性心筋梗塞または急性冠症候群；（Ｃ）心房細動で入院；および（Ｄ）いずれかの以前から存在する、または新しい非心臓血管併存症による再入院は、本発明の組み合わせを使って統計的に優位に減少したことが示されるのは明らかである。
【００６６】
ｎ−３ ＰＵＦＡ単独の使用では、スタチン単独の使用よりも、低い活性になる可能性があることも明らかである。この理由および倫理的理由により登録患者は、ｎ−３ ＰＵＦＡ単独では処置されなかった（死亡数が増加する可能性がある）。
【００６７】
上述のように、本発明は、１つまたは複数のｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物に関し、この組成物中で、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている。
【００６８】
実験データ（入手可能であるが本出願では報告していない）により、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に含まれる１つまたは複数のスタチンを内部に含む高分子膜で構成されるマイクロカプセルからなる組み合わせ製剤（上記で説明したように）の投与は、スタチンおよびｎ−３ ＰＵＦＡの順次投与（２つの有効成分の逐次投与）と生物学的に同等であることが示されている。
【００６９】
従って、本発明による前述の化合物の使用では、同時投与、すなわち、スタチンおよびｎ−３ ＰＵＦＡの実質的同時補給、または別々に処方された２つの有効成分の逐次投与が区別なく意図されている。
【００７０】
単一医薬品組成物中のスタチンおよびｎ−３ ＰＵＦＡの実質的な同時補給が、２つの有効成分が２つの異なる医薬品組成物中に存在する２つの有効成分の協調的な投与よりも、遙かに好ましいことは、いずれの当業者にも明らかである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性心筋梗塞および急性冠症候群の予防および／または処置に使用するための、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に１つまたは複数のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物であって、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている組成物。
【請求項２】
消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に１つまたは複数のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物の使用であって、急性心筋梗塞および急性冠症候群の予防および／または処置用の薬物を調製するための使用。
【請求項３】
心房細動の予防および／または処置のための請求項２に記載の使用。
【請求項４】
心房細動による入院の期間を減らすための請求項２に記載の使用。
【請求項５】
心房細動が急性心筋梗塞および急性冠症候群に関連している請求項３または４に記載の使用。
【請求項６】
急性心筋梗塞および急性冠症候群に起因する死亡の数を減らすための請求項２に記載の使用。
【請求項７】
いずれかの以前から存在する、または新しい急性心筋梗塞および急性冠症候群に関連する非心臓血管併存症による再入院の日数を減らすための請求項２に記載の使用。
【請求項８】
スタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、パラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される請求項１または２に記載の使用。
【請求項９】
スタチンがシンバスタチンである請求項１または２に記載の使用。
【請求項１０】
オメガ−３脂肪酸が長鎖脂肪酸である請求項１または２に記載の使用。
【請求項１１】
オメガ−３脂肪酸が、シス５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタン酸（ＥＰＡ）およびシス４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）、それらのエステルまたは薬学的に許容可能な塩の１つからなる群より選択される請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
任意選択で、活性を損なわない他の有用な成分を含んでもよい、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１３】
有用な成分がビタミンＥアセタートである請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
下記の用量の投与に適した請求項１または２に記載の使用：
オメガ−３脂肪酸：５００ｍｇ〜０．５ｇ／日；
シンバスタチン：５ｍｇ〜４０ｍｇ／日。
【請求項１】
急性心筋梗塞および急性冠症候群の予防および／または処置に使用するための、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に１つまたは複数のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物であって、消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている組成物。
【請求項２】
消化管液中で容易に崩壊することができる高分子膜の手段によってスタチンがｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステルとの接触から切り離されている、ｎ−３ ＰＵＦＡのアルキルエステル中に１つまたは複数のスタチンを含むマイクロカプセル懸濁液からなる組み合わせ組成物の使用であって、急性心筋梗塞および急性冠症候群の予防および／または処置用の薬物を調製するための使用。
【請求項３】
心房細動の予防および／または処置のための請求項２に記載の使用。
【請求項４】
心房細動による入院の期間を減らすための請求項２に記載の使用。
【請求項５】
心房細動が急性心筋梗塞および急性冠症候群に関連している請求項３または４に記載の使用。
【請求項６】
急性心筋梗塞および急性冠症候群に起因する死亡の数を減らすための請求項２に記載の使用。
【請求項７】
いずれかの以前から存在する、または新しい急性心筋梗塞および急性冠症候群に関連する非心臓血管併存症による再入院の日数を減らすための請求項２に記載の使用。
【請求項８】
スタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、パラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される請求項１または２に記載の使用。
【請求項９】
スタチンがシンバスタチンである請求項１または２に記載の使用。
【請求項１０】
オメガ−３脂肪酸が長鎖脂肪酸である請求項１または２に記載の使用。
【請求項１１】
オメガ−３脂肪酸が、シス５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタン酸（ＥＰＡ）およびシス４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）、それらのエステルまたは薬学的に許容可能な塩の１つからなる群より選択される請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
任意選択で、活性を損なわない他の有用な成分を含んでもよい、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１３】
有用な成分がビタミンＥアセタートである請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
下記の用量の投与に適した請求項１または２に記載の使用：
オメガ−３脂肪酸：５００ｍｇ〜０．５ｇ／日；
シンバスタチン：５ｍｇ〜４０ｍｇ／日。
【公表番号】特表２０１３−５１５７１９（Ｐ２０１３−５１５７１９Ａ）
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４５８９３（Ｐ２０１２−５４５８９３）
【出願日】平成２２年１１月３０日（２０１０．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＰＴ２０１０／００００５３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７８７１２
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【出願人】（３０６０２０３６８）デフィアンテ・ファルマセウティカ・ソシエダデ・アノニマ (4)
【氏名又は名称原語表記】ＤＥＦＩＡＮＴＥ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月３０日（２０１０．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＰＴ２０１０／００００５３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７８７１２
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【出願人】（３０６０２０３６８）デフィアンテ・ファルマセウティカ・ソシエダデ・アノニマ (4)
【氏名又は名称原語表記】ＤＥＦＩＡＮＴＥ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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