性的不能を治療する方法
早発射精の治療のための医薬品の製造のためのアルファ−２−デルタリガンド又は薬学的に許容できるその誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
この発明は、アルファ−２−デルタリガンド及び薬学的に許容できるその誘導体の新規な使用に関する。特に、本発明は、ガバペンチン、プレガバリン、（１α,３α,５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−３−イル）−酢酸及び［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸の新規な使用に関する。
【０００２】
早発射精は、持続的又は再発性の、性的パートナーのペニス挿入前、挿入時又は挿入後間もない射精として定義される。それは、個人が望むより前に起こる射精としても定義される（"The Merck Manual", 16th edition, p 1576, Merck Research Laboratories により１９９２年に発行，を参照のこと）。
【０００３】
アルファ−２−デルタリガンドは、多くの適応症について記載されてきた。最もよく知られたアルファ−２−デルタリガンドである、NeurontinR としても知られるガバペンチン（Ｉ）、つまり、１−（アミノメチル）−シクロヘキシル酢酸は、ＵＳ４０２４１７５を含むパテントファミリーの特許文献に最初に記載された。
【０００４】
【化１】
【０００５】
この化合物は、癲癇及び神経障害性痛の治療用に承認されている。
第２のアルファ−２−デルタリガンドであるプレガバリン（II）、つまり、（Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸は、ヨーロッパ特許出願公開ＥＰ６４１３３０に癲癇の治療に有用な抗痙攣剤として記載され、ＥＰ０９３４０６１に痛みの治療について記載されている。
【０００６】
【化２】
【０００７】
より最近では、ＷＯ０２／０８５８３９が、次式：
【０００８】
【化３】
【０００９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、１〜６炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル、３〜６炭素原子のシクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、但し、式（XVIII）のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、Ｒ1及びＲ2が同時に水素であることはない。）
のアルファ−２−デルタリガンドを、痛みを含む多くの適応症の治療における使用について記載している。
【００１０】
アルファ−２−デルタリガンドの更なる例は、ＵＳ４０２４１７５、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ９７３３８５８、ＷＯ９７３３８５９、ＷＯ９９３１０５７、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ９７２９１０１、ＷＯ９９３１０７５に一般的に又は具体的に開示された化合物である。特に興味深いのは、ＷＯ９９３１０７５に開示された：
【００１１】
【化４】
【００１２】
及び、ＷＯ００７６９５８に開示された：
【００１３】
【化５】
【００１４】
及び、米国特許出願第６０／３６８４１３号に開示された：
【００１５】
【化６】
【００１６】
及び：
【００１７】
【化７】
【００１８】
である。
ＷＯ００／６１１３５は、失禁を治療するのに有用であるとして、グルタミン酸及びγ−アミノ酪酸の類似体の使用を記載している。
【００１９】
アルファ−２−デルタリガンドの更なる例は、以下に示される化合物である。
【００２０】
【化８】
【００２１】
更なる本発明の環式アルファ−２−デルタリガンドは、次の式（XXXVIII）：
【００２２】
【化９】
【００２３】
（式中、
Ｘは、カルボン酸又はカルボン酸バイオイソステレ（carboxylic acid bioisostere）であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、独立に、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択されるか、又は、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成する。）
又は薬学的に許容できるその塩により例示される。
【００２４】
式（XXXVIII）において、好適には、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ及びメチルから選択されるか、又は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成する。適するカルボン酸バイオイソステレは、テトラゾリル及びオキサジアゾロニルから選択される。Ｘは、好ましくはカルボン酸である。
【００２５】
式（XXXVIII）において、好ましくは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ及びメチルから選択されるか、又は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ4〜Ｃ5シクロアルキル環を形成するか、又は、ｎが０であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、シクロペンチル環を形成するか、又は、ｎが１であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、両方がメチルであるか、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、シクロブチル環を形成するか、又は、ｎが２であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであるか、又は、ｎが０であり、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、シクロペンチル環を形成する。
【００２６】
本発明の更なる非環式アルファ−２−デルタリガンドは、次の式（XXXIX）：
【００２７】
【化１０】
【００２８】
（式中、ｎは、０又は１であり、Ｒ1は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ4は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ5は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして、Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。）又は薬学的に許容できるその塩により例示される。
【００２９】
式（XXXIX）に従えば、好適には、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは０又は１である。より好適には、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは０又は１である。Ｒ2がメチルであるとき、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは１であり、Ｒ1は、好適には、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである。Ｒ2がメチルであるとき、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは１であり、Ｒ1は、好適には、メチル又はｎ−プロピルである。式（II）の化合物は、好適には、３Ｓ,５Ｒ配置にある。
【００３０】
本発明で使用するアルファ−２−デルタリガンドの例には、ＵＳ４０２４１７５に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、ガバペンチン、ＥＰ６４１３３０に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、プレガバリン、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ９７３３８５８、ＷＯ９７３３８５９、ＷＯ９９３１０５７、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ９７２９１０１、ＷＯ０２０８５８３９に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸、ＷＯ９９３１０７５に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾ-ル−５−オン及びＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ９９２１８２４に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ０１９００５２、ＷＯ０１２８９７８に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（１α,３α,５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ９８１７６２７、ＷＯ００７６９５８に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＰＣＴ／ＩＢ０３／００９７６に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、及び（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ０３０００６４２、ＷＯ０２２２５６８、ＷＯ０２３０８７１、ＷＯ０２３０８８１、ＷＯ０２１００３９２、ＷＯ０２１００３４７、ＷＯ０２４２４１４、ＷＯ０２３２７３６及びＷＯ０２２８８８１に一般的に又は具体的に開示されている化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩が含まれ、これら全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
驚いたことに、上記のようなアルファ−２−デルタリガンドが早発射精の治療に有用であることが見出された。
かくして、本発明によれば、アルファ−２−デルタリガンドの、早発射精の治療のための使用が提供される。
【００３２】
好ましい態様では、アルファ−２−デルタリガンドは、pro re nata 投与とも言われ、本明細書ではｐｒｎ投与と言われるところの、要時基準で投与される。
適するアルファ−２−デルタリガンドは、１０００ｎＭの結合親和性を有するアルファ−２−デルタリガンドである。
【００３３】
好ましいアルファ−２−デルタリガンドは、３００ｎＭの結合親和性を有するアルファ−２−デルタリガンドである。
より好ましいアルファ−２−デルタリガンドは、１００ｎＭの結合親和性を有するアルファ−２−デルタリガンドである。
【００３４】
最も好ましいのは、５０ｎＭの結合特性を有するアルファ−２−デルタリガンドである。
本発明のアルファ−２−デルタリガンドの生活性は、［3Ｈ］ガバペンチン及びブタ脳組織から誘導されたα2δサブユニットを使用する放射性リガンドアッセイで測定されることができる（Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol Chem., 1996;271:5879-5776）。結果は、μＭ又はｎＭα２δ結合親和性によって表現される。
【００３５】
好ましくは、アルファ−２−デルタ−１−リガンドは：
【００３６】
【化１１】
【００３７】
【化１２】
【００３８】
【化１３】
【００３９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、１〜６炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル、３〜６炭素原子のシクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、但し、式（XVIII）のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、Ｒ1及びＲ2が同時に水素であることはない。）
であるか又は薬学的に許容できるその誘導体；
【００４０】
【化１４】
【００４１】
式（XXXVIII）：
【００４２】
【化１５】
【００４３】
（式中、Ｘは、カルボン酸又はカルボン酸バイオイソステレであり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、独立に、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択されるか、又は、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成する。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩
から選択される。
【００４４】
式（XXXVIII）において、好適には、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ及びメチルから選択されるか、又は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成する。適するカルボン酸バイオイソステレは、テトラゾリル及びオキサジアゾロニルから選択される。Ｘは、好ましくはカルボン酸である。
【００４５】
式（XXXVIII）において、好ましくは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ及びメチルから選択されるか、又は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ4〜Ｃ5シクロアルキル環を形成するか、又は、ｎが０であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、シクロペンチル環を形成するか、又は、ｎが１であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、両方がメチルであるか、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、シクロブチル環を形成するか、又は、ｎが２であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであるか、又は、ｎが０であり、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、シクロペンチル環を形成する。
【００４６】
また、式（XXXIX）：
【００４７】
【化１６】
【００４８】
（式中、
ｎは、０又は１であり、Ｒ1は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ4は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ5は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして、Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩
から選択される。
【００４９】
式（XXXIX）に従えば、好適には、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは０又は１である。より好適的には、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは０又は１である。Ｒ2がメチルであるとき、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、ｎは０であり、Ｒ1は、好適には、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである。Ｒ2がメチルであるとき、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、ｎは１であり、Ｒ1は、好適には、メチル又はｎ−プロピルである。式（XXXIX）の化合物は、好適には、３Ｓ,５Ｒ配置にある。
【００５０】
本発明で使用するアルファ−２−デルタリガンドの例には、ＵＳ４０２４１７５に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、ガバペンチン、ＥＰ６４１３３０に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、プレガバリン、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ９７３３８５８、ＷＯ９７３３８５９、ＷＯ９９３１０５７、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ９７２９１０１、ＷＯ０２０８５８３９に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸、ＷＯ９９３１０７５に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾ-ル−５−オン及びＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ９９２１８２４に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ０１９００５２、ＷＯ０１２８９７８に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（１α,３α,５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ９８１７６２７、ＷＯ００７６９５８に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＰＣＴ／ＩＢ０３／００９７６に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、及び（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ０３０００６４２、ＷＯ０２２２５６８、ＷＯ０２３０８７１、ＷＯ０２３０８８１、ＷＯ０２１００３９２、ＷＯ０２１００３４７、ＷＯ０２４２４１４、ＷＯ０２３２７３６及びＷＯ０２２８８８１に一般的に又は具体的に開示されている化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩が含まれ、これら全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
より好ましくは、アルファ−２−デルタリガンドは、
【００５２】
【化１７】
【００５３】
【化１８】
【００５４】
【化１９】
【００５５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、１〜６炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル、３〜６炭素原子のシクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、但し、式（XVIII）のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、Ｒ1及びＲ2が同時に水素であることはない。）
であるか又は薬学的に許容できるその誘導体；及び
【００５６】
【化２０】
【００５７】
式（XXXVIII）：
【００５８】
【化２１】
【００５９】
（式中、Ｘは、カルボン酸又はカルボン酸バイオイソステレであり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ及びメチルから選択されるか、又は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ4〜Ｃ5シクロアルキル環を形成する。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩；
式（XXXIX）：
【００６０】
【化２２】
【００６１】
（式中、
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは０又は１である。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩
である。式（XXXIX）の化合物は、３Ｓ,５Ｒ配置にある。
【００６２】
より好ましくは、アルファ−２−デルタリガンドは、プレガバリン（II）、（１α,３α,５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−３−イル）−酢酸（III'）：
【００６３】
【化２３】
【００６４】
［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸：
【００６５】
【化２４】
【００６６】
及び、（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸：
【００６７】
【化２５】
【００６８】
である。
更により好ましくは、アルファ−２−デルタリガンドは、［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸又は（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸である。
【００６９】
最も好ましくは、アルファ−２−デルタリガンドは、［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸である。
アルファ−２−デルタリガンド又は薬学的に許容できるその誘導体は、単独で投与されても、何らかの適宜な薬学的提示物で投与されてもよい。経口投与が好ましい。本適応症では、アルファ−２−デルタリガンド又は薬学的に許容できるその誘導体における活性部分の適する投与量は、約５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.１〜２００ｍｇ／ｋｇである。より好ましい態様では、投与量は５〜１５ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７０】
本発明は、更に、早発射精を治療する方法であって、アルファ−２−デルタリガンド又は薬学的に許容できるその誘導体を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００７１】
アルファ−２−デルタリガンド、特に上記の化合物は、他の化合物と組み合わせて使用されることができる。かくして、本発明の更なる側面は、早発射精の治療のための追加の治療剤と組み合わされた医薬品の製造のためのアルファ−２−デルタリガンドの使用である。更には、アルファ−２−デルタリガンドと追加の治療剤とを含有する、早発射精の治療における同時使用、別々使用又は逐次使用のための組合せ製剤としての製品も提供される。
【００７２】
適する追加治療剤には：
・アポモルヒネ−医薬品としてのアポモルヒネの使用の教示は、ＵＳ−Ａ−５９４５１１７に見ることができる；
・ドーパミンレセプターアンタゴニスト、特に、プレミプリキサル、Pharmacia Upjohn 化合物番号ＰＮＵ９５６６６又はレボスルフィリドなどのドーパミンＤ２、Ｄ３及びＤ４アンタゴニスト；
・セロトニンレセプターアンタゴニスト又はモジュレーター、より特定的には、ＮＡＤ−２９９（ロバルゾタン）及びＷＡＹ−１００６３５を含む５ＨＴ１Ａについてのアンタゴニスト又はモジュレーター、及び／又は、より特定的には、バタノピルデ、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピストロン及びＭＤＬ−７３１４７ＥＦを含む５ＨＴ３レセプターについてのアンタゴニスト又はモジュレーター；
・セロトニンレセプターアゴニスト又はモジュレーター、より特定的には、アンピルトリン、スマトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、及び抗偏頭痛薬として周知の他のトリプタン類を含む５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ１Ｂ及び／又は５ＨＴ１Ｄレセプターについてのアゴニスト又はモジュレーター；
・α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（α−アドレナリン遮断因子、α−遮断因子又はα−レセプター遮断因子としても知られる）；適するα１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストには、フェントラミン、プラゾシン、フェントラミン・メシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンザミン、ラウウォルファアルカロイド、レコルダチ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９.０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、及びアバノクィルが含まれ；適するα２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストには、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒムビン、イダゾキサン・クロニジン、及びジベナルニンが含まれ；適する非選択的α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストには、ダピプラゾールが含まれ；更なるα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストが、ＷＯ９９／３０６９７、ＵＳ４,１８８,３９０、ＵＳ４,０２６,８９４、ＵＳ３,５１１,８３６、ＵＳ４,３１５,００７、ＵＳ３,５２７,７６１、ＵＳ３,９９７,６６６、ＵＳ２,５０３,０５９、ＵＳ４,７０３,０６３、ＵＳ３,３８１,００９、ＵＳ４,２５２,７２１及びＵＳ２,５９９,０００に記載されており、各々は、参照により本明細書に組み込まれる；
・オキシトシンレセプターアンタゴニスト、例えば、Ｌ−３６８８９９（Ｌ−３６８,８９９の合成は、Williams et al (1994) J. Med. Chem. 37, 565-571 に教示されている）；
・バソプレッシンレセプターアンタゴニスト
が含まれる。
【００７３】
公表された特許出願の内容、特に特許請求の範囲の治療活性化合物の一般式及びそこで例示された化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載された化合物及び組合せの使用は、先行技術品の使用と比較してより高い強度、より長い作用の持続、より少ない副作用、向上した選択性、又は他のより有用な特性が達成されるという利点を有し得る。
【００７４】
アルファ−２−デルタリガンドで早発射精を治療する効力は、麻酔をかけられた早発射精のラットモデルの使用により証明されることもできる（Yonezawa et al (2000) Life Sciences 67, 3031-3039）。
【００７５】
アルファ−２−デルタリガンドは、そのようなモデルを使用して、早発射精を治療するのに効力があったことが示されている。
本発明の化合物は、単独で投与されてもよいが、一般的には、意図される投与の経路及び標準的薬学的プラクティスに関して選択される、適する医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【００７６】
例えば、本発明の化合物は、フレーバー付与剤又は着色剤を含有してもよい錠剤、カプセル剤、オブレ剤、エリキシル剤、溶液剤又は懸濁液剤の形態で、即時放出、遅延放出、修飾放出、持続放出、パルス放出又は制御放出用途のために、経口又は舌下で投与されることができる。
【００７７】
そのような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシンなどの賦形剤、スターチ（好ましくは、コーン、ポテト又はタピオカスターチ）、スターチグリコール酸ナトリウム、クロスカメロースナトリウム及び一定の複雑なシリケートなどの崩壊剤、及び、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムなどの顆粒結合剤を含有することもできる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、べへン酸グリセリル及びタルクなどの滑剤が含まれてもよい。
【００７８】
類似のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセル内の充填剤として用いられることもできる。この点に関する好ましい賦形剤には、ラクトース、スターチ、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤のためには、本発明の化合物は、種々の甘味剤又はフレーバー付与剤、着色剤又は染料と、乳化及び／又は懸濁剤と、及び、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンなどの希釈剤と、及びそれらの組合せと、組み合わせられることができる。
【００７９】
本発明の化合物は、非経口でも、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室間、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下でも、又は輸液技術によっても投与されることができる。そのような非経口投与のためには、それらは、他の物質、例えば、その溶液を血液と等張性にするのに十分な塩又はグルコースを含有してもよい無菌水溶液の形態で最もよく使用される。水溶液は、必要なときには緩衝化（好ましくは３〜９のｐＨ）されるべきである。無菌条件下で適する非経口製剤を調製することは、当業者に周知の標準的薬学技術により容易に達成されることができる。
【００８０】
本発明の化合物は、経鼻で又は吸入によっても投与されることができ、加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー又はネブライザーからの乾燥粉末吸入物又はエアゾールスプレーの形態で、適する噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン；１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）又は１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）などのヒドロフルオロアルカン；二酸化炭素又は他の適するガスを使用して又は使用することなく、送り込まれるのが便利である。加圧エアゾールの場合には、投与量単位は、計量された量を送り込むためのバルブを備えることにより計られることができる。加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を、例えば、溶媒としてエタノールと噴射剤の混合液を使用して含有することができ、更に、滑剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンを含有してもよい。吸入器又は注入器に使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、治療剤とラクトース若しくはスターチなどの適する粉末基剤との粉末ミックスを含有するように製剤されることができる。
【００８１】
また、本発明の化合物は、坐剤又は膣用坐剤の形態で投与されても、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、又はふりかけ散剤の形態で局所投与されてもよい。本発明の化合物は、皮膚に又は経皮的に、例えば、皮膚パッチ剤の使用により、投与されることができる。それらは、肺又は直腸経路により投与されてもよい。
【００８２】
皮膚への局所適用のためには、本発明の化合物は、例えば、１又はそれを越える次のもの：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス及び水、との混合物中に懸濁又は溶解された活性化合物を含有する適する軟膏剤として製剤されることができる。また、それらは、例えば、１又はそれを越える次のもの：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水、との混合物中に懸濁又は溶解された適するローション剤又はクリーム剤として製剤されることができる。
【００８３】
本発明の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用されることもできる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接複合体又は非包接複合体を形成することが知られている。薬剤−包接複合体の形成は、薬剤分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を変える。薬剤−シクロデキストリン複合体は、概して、殆どの投与形態及び投与経路にとって有用である。薬剤との複合化を推進する別法として、シクロデキストリンが、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用されてもよい。α、β、及びγ−シクロデキストリンが最も普通に用いられ、適する例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【００８４】
本発明の適するアルファ−２−デルタリガンド化合物は、本明細書に以下に記載するようにして又は前述の特許文献に記載の通りに調製されることができる。
実施例１
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸
【００８５】
【化２６】
【００８６】
製造例２（２９.２５ｍｏｌ）の溶液がＴＨＦ（２０Ｌ）中に溶解されて濾過された。この溶液にジオキサン（３０Ｌ）中の４Ｍ ＨＣｌが加えられて一晩攪拌された。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７０Ｌ）が得られた懸濁液に加えられ、生成物が濾取された（７.０６ｋｇ，８６.７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝ 2.65 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.70 (d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H)。
LRMS (電子スプレー [MH+] 242, [M-1] 240。
微量分析：実測値, C, 46.97; H, 4.70; N, 4.90. C11H12ClNO3.HCl.0.1H2O の計算値, C, 47.20; H, 4.75; N, 5.00。
【００８７】
実施例２
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸モノ塩酸塩
【００８８】
【化２７】
【００８９】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（製造例３，０.９１ｇ，１.９６ｍｍｏｌ）がトルエン（２ｍｌ）中に溶解された。６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）が加えられて、１８時間還流しながら攪拌された。その反応混合液は、室温まで冷却されて酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出された。水層が減圧濃縮され、標題化合物（４１７ｍｇ，８１％）を白色固体として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、７：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ比率のジアステレオマーであることを示したので、その生成物はイソプロピルアルコールから再結晶されて、標題化合物（１７０ｍｇ，６５％）を、ＮＭＲにより測定して１４：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ比率で与えた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：（ジアステレオマー２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ（１４：１）の混合物）：δ＝ 1.85 (q, 1H), 2.51 (5重線, 1H), 2.69-2.85 (m, 3H), 3.07 (t, 1H), 3.41 (dd, 1H), 4.38 及び 4.48 (t, 1H), 6.90-7.04 (m, 3 H), 7.32 (q, 1H)。
LRMS (APCI): m/z [MH]+ 224。
[α]D25 -1.27°(c=9.00，メタノール中)。
微量分析：実測値 C, 55.56; H, 5.81; N, 5.34%。C12H14FN02.HCl の計算値 C, 55.50; H, 5.82; N, 5.39%。
【００９０】
実施例３
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（２,３−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸モノ塩酸塩
【００９１】
【化２８】
【００９２】
標題化合物は、実施例２の方法により、製造例４の標題化合物から出発して製造され、アセトン／エーテルでの再結晶により精製されて、標題化合物を、1Ｈ ＮＭＲにより測定してジアステレオマーの混合物（２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ（１２：１））（５００ｍｇ，６０％）として白色固体として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：（ジアステレオマーｃｉｓ：tｒａｎｓ（１２：１）の混合物）：δ＝ 0.80-1.90 (m, 0.92H), 2.12-2.20 (m, 0.08H), 2.28-2.36 (m, 0.08H), 2.49-2.58 (q, 0.92H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.02-3.13 (t, 1H), 3.46 (dd, 1H), 4.40 (dd, 0.92H), 4.48-4.54 (m, 0.08H), 7.03-7.20 (m, 3H)。
LRMS (電子スプレー): m/z [M + H]+ 242。
微量分析：実測値 C, 51.42; H, 5.08; N, 5.01%。C12H13NO2F2.HCl の計算値 C, 51.90; H, 5.08; N, 5.04%。
【００９３】
実施例４
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【００９４】
【化２９】
【００９５】
４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例５，４７５ｍｇ，１.２ｍｍｏｌ）が、ジオキサン中の無水塩化水素の溶液（４Ｍ，１５ｍｌ）中に溶解され、窒素雰囲気下５０℃で１時間攪拌された。溶媒が減圧留去され、得られた半固体が酢酸エチルと一緒に磨り潰されて白色固体を与え、それは、酢酸エチル／イソプロピルアルコールから再結晶されて、標題化合物をジアステレオマーの混合物（〜５：１，２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ）として白色固体塩酸塩として与えた（９０ｍｇ，３５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝ 2.04-2.09 (m, 0.8H); 2.33-2.47 (m, 0.4H); 2.65-2.75 (m, 0.8H); 2.88-3.00 (m, 1H); 3.33-3.40 (m, 1H); 3.52-3.60 (m, 0.8H); 3.60-3.68 (0.2H); 3.96-4.04 (m, 1H); 4.04-4.12 (m, 1H); 4.42-4.51 (m, 0.8H); 4.40-4.56 (m, 0.2H); 6.65-6.80 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H)。
LRMS (電子スプレー): [M+1] 240; [M+23] 262; [M-1] 238。
【００９６】
製造例１
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル
【００９７】
【化３０】
【００９８】
（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル（CAS Reg 74844-91-0）（６.１ｋｇ，２４.８７ｍｏｌ）、３−クロロフェノール（３.５２ｋｇ，２７.３９ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７.１８ｋｇ，２７.３７ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０.５Ｌ）中の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５Ｌ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５.５３ｋｇ，２７.３５ｍｏｌ）が滴下された。その混合液は２０℃で一晩攪拌された。その反応液は濾過されて、０.５Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）（２ｘ１２.５Ｌ）及び水（１２.２Ｌ）で洗浄された。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒が常圧蒸留によりｎ−ヘプタン（４２.７Ｌ）と置き換えられ、冷却すると粗生成物が結晶化したので濾取した（１１.１ｋｇ，１２５％，約３５％の還元されたジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィンオキシドが混入していた，補正収率＝８６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝ 1.46, 1.49 (2xs, 9H), 2.47 (2H, m), 3.71 (5H, m), 4.42 (1H, m), 4.42, 4.54 (1 H 2xm), 4.87 (1H, m), 6.68 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.18 (1H, m)。
LRMS (電子スプレー): m/z 378 (MNa+)。
【００９９】
製造例２
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１００】
【化３１】
【０１０１】
ＴＨＦ（２６.６Ｌ）中の製造例１の生成物（１１.１ｋｇ，２０.２８ｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ Ｈ2Ｏ（４.８６ｋｇ，１１５.４ｍｏｌ）の水（５５.５Ｌ）中の溶液が加えられた。その混合液は２５℃で一晩攪拌された。ＴＨＦが留去されて、得られた水溶液がジクロロメタン（３３.３Ｌ及び１６.７Ｌ）で抽出された。合わされたジクロロメタン層が水（３３Ｌ及び１６.７Ｌ）で洗浄された。合わされた水相が１Ｍ塩酸でｐＨ３〜３.５に調節されて、ジクロロメタン（２ｘ２２.２Ｌ）で抽出された。合わされたジクロロメタン相がトルエン（３３.３Ｌ）で置き換えられ、冷却すると生成物が結晶化したので濾取された（６.１ｋｇ，９８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝ 1.42, 1.48 (2xs, 9H), 2.30-2.70 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.16 (m, 1H)。
LRMS (電子スプレー): m/z [MNa+] 364, 340 [M-1] 340。
【０１０２】
製造例３
４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル
【０１０３】
【化３２】
【０１０４】
４−（３−フルオロ−ベンジリデン）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（１.２０ｇ，２.６１ｍｍｏｌ）が酢酸エチル：トルエン（１：１，１２ｍｌ）中に溶解された。その溶液は、酸化白金（１２０ｍｇ，１０重量％）での２５℃及び１５ｐｓｉでの水素化に１時間付された。反応混合液がアーボセル（arbocel）を通して濾過され、濾液は減圧濃縮された。残渣が、ヘプタン：酢酸エチル（１５：１）で溶離されるフラッシュマスタークロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を無色オイルとして与えた（１.１１ｇ，９１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝ 0.72-1.37 (m, 13H), 1.44 (d, 9H), 1.43-1.75 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.31-2.58 (m, 2H), 2.83 (d, 2H), 3.07 (t, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 4.13-4.30 (dt, 1H), 4.71 (td, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.30 (q, 1H)。
LRMS (APCI): m/z [MH-BOC]+ 362。
【０１０５】
製造例４
４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル
【０１０６】
【化３３】
【０１０７】
は、製造例３と類似の方法により、適切な出発アルケンメントールエステル；［ＭＨ］４８０を使用して製造された。
微量分析（ジアステレオマーｃｉｓ（主要分）とｔｒａｎｓの混合物）：実測値：C, 67.74; H, 8.30; N, 2.90%。C27H39F2NO4 の計算値 C, 67.62; H, 8.20; N, 2.92%。
[α]D25 -71.92°(c = 3.26, メタノール中)
製造例５
（２Ｓ,４Ｓ）−ピロリジン−１,２,４−トリカルボン酸 １,２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０８】
【化３４】
【０１０９】
４−フェニル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（CAS Reg. No. 344 286-69-7)5（０.７８ｇ，２.２４ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（５.７７ｇ，２７ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（５.５ｍｌ）、アセトニトリル（５.５ｍｌ）及び水（８.５ｍｌ）中の０℃で攪拌された窒素雰囲気下の混合液に、三塩化ルテニウム（１０ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）が加えられて室温で１８時間攪拌された。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）が加えられて更に１時間攪拌された。１Ｍ塩酸（５ｍｌ）が加えられ、その混合液は酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出された。有機抽出液が合わされ、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、濾過され、そして減圧濃縮された。残渣が、シリカゲルでの５０：５０：１酢酸エチル：ヘプタン：氷酢酸で溶離するクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を無色ガム状物として与えた（５０１ｍｇ，７８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝ 1.40-1.49 (m, 18H); 2.26-2.40 (m, 1H); 2.42-2.56 (m, 1H); 3.02-3.12 (m, 1H); 3.65-3.80 (m, 1.4H) & 3.80-3.88 (m, 0.6H) [回転体]; 4.09-4.20 (m, 0.7H) & 4.20-4.26 (m, 0.3H) [回転体]
LRMS (電子スプレー): [M-1] 314
5 J. Org. Chem., 2001, 3593-3596
生物学的データ
例１：麻酔をかけられた早発射精のラットモデルにおけるアルファ−２−デルタリガンド遅延射精
ペニスの勃起及び射精を試験するために、Yonezawa et al (2000) Life Sciences 67, 3031-3039 に教示された方法論に基づいた方法が使用された。参照を容易にするために、この方法論を以下に説明する：
体重３５０〜４５０ｇのオス Sprague Dawley ラットたちが使用される。実験前に、それら動物たちは、グループに分けて収容され（カゴ当たり２匹）、１２時間毎の明−暗サイクル（７：００に照明が点けられる）、一定温度（２３±１℃）及び湿度（５５±５％）に制御される。それらは、自由に標準的な食餌と水を摂る。
【０１１０】
ラットたちは、ペントバルビトンナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔されてあおむけに寝かされる。ペニスが包皮から出され、そのペニスの基部に置かれた木製アプリケーターにより優しく掴まれる。包皮押し込み直前に試験化合物が経口投与されかつｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）（５〜１０ｍｇ／ｋｇ）が腹腔内投与され、ペニスの勃起、ペニス本体の紅潮と膨張、亀頭勃起、亀頭とお碗部分の充血と僅かな張り開き、亀頭の激しい張り開きを伴う亀頭勃起、を含むペニスの反応が、試験化合物及びビヒクルの存在下で記録される。ＰＣＡ投与から最初のペニス反応及び射精までの潜伏期も試験化合物及びビヒクルの存在下で秒で測定される。
【０１１１】
試験化合物のｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）誘発射精への効果も、３０分間にわたって溜まった射精物の重量を計量することにより評価される。意識のあるラットを使用する適する方法が、Renyi (1985) Neuropharmacology, Vol. 24. No. 8, pp 697-704 に記載されている。
【０１１２】
ペントバルビトンナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔されたラットにおける海綿体洞内圧力（intracavernosal pressure）も測定されることができる。ペニスがその包皮から出され、ステンレススチール針（２３ゲージ）が一方の海綿体洞の中に挿入されることにより、海綿体洞内圧力（ＩＣＰ）が測定された。針は、ヘパリン化生理食塩水（１０Ｕ／ｍｌ）充填テフロン（登録商標）管に取り付けられており、圧力変換器（ＮＥＣ−Ｓａｎ−Ｅｉ７５００）に接続されている。
【０１１３】
全ての性的行動試験について、急速射精オスラットたちが早発射精の動物モデルとして使用された（ベースライン評価中に射精潜伏期＜３００秒としてクラス分けした）。急速射精ラットは、観察アリーナ（５０〜６０ｃｍ直径）に入れられ、５時間の暗サイクルが始まり、赤色イルミネーション下で観察された。オスたちをアリーナに入れて３〜４分後に、受容性のメス（卵巣摘出されたもの，行動試験４８時間前に安息香酸オエストラジオール／プロゲステロン注射）が、そのアリーナに入れられ、そして、次のパラメーターが記録された：
ｉ）射精潜伏期（ＥＪＬ；受容性のメスをアリーナに加えてから射精までにかかった時間）；
ii）交尾効率（ＣＥ；射精潜伏期／挿入の射精に対する数、即ち、挿入と挿入の間の秒数）；
iii）挿入頻度（ＩＦ；挿入の射精に対する数）；
iv）マウント頻度（ＭＦ；マウントの射精に対する数）；
ｖ）射精後間隔（ＰＥＩ；射精から交尾行動の開始までにかかった時間）。
【０１１４】
次の実施例に使用された化合物は次の通りである：
（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−［６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸
【０１１５】
【化３５】
【０１１６】
実施例１ａ，アルファ−２−デルタリガンド（化合物（IX））の存在下での射精遅延
アルファ−２−デルタリガンドである化合物（XI）は、麻酔されたラットにおけるｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）誘発射精を有意に遅らせた。化合物（XI）は、ＰＣＡ投与の６０分前に経口投与されて、１、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ ｐｏで試験された。化合物１は、射精潜伏期を用量依存的に２５０％まで増加させた。ビヒクル処置動物たちは、約３００秒で射精したのに対し、３ｍｇ／ｋｇ ｐｏを越える投与量の化合物１で処置された動物たちは、１０００秒という有意に増加した射精潜伏期を示した（図１を参照）。この試験では、３及び１０ｍｇ／ｋｇで、７匹のうち３匹が３０分以内には射精できず、これら動物たちは、平均遅延度を計算できるようにするために、１８００秒の射精潜伏期、即ち、この試験の終了時とされた。１０及び３０ｍｇ／ｋｇでは、勃起を達成するのにかかった時間に少しの遅れが観察されたが、勃起の質は、化合物（XI）によって影響されなかった。
【０１１７】
ヒトの射精生理を反映する射精のげっ歯類モデルを使用して、本発明者らは、アルファ−２−デルタリガンドが射精を遅らせることを示した。更には、この研究は、アルファ−２−デルタリガンドが、射精を遅らせることにより、早発射精の治療に有用であることを示すものである。
【０１１８】
実施例１ｂ：急速射精ラットにおける交尾行動へのアルファ−２−デルタリガンド（化合物XI）の効果
げっ歯類の交尾行動は、膣への挿入を伴うか又は伴わない一連のマウントによって特徴付けられ（５０〜８０％のマウントが挿入［膣への挿入］に帰着する）、そして、射精は６〜１２回の挿入後に起こる。各々の挿入は数秒程度のことであり、挿入の長さ、即ち、膣内潜伏期を定量するのは不可能である。化合物（XI）の効果は、幾つかの交尾パラメーター（上記を参照）で評価された。本発明者らは、射精を達成するのにかかった時間の臨床的バイオマーカーとして、射精潜伏期に焦点を置いた。この研究は、早発射精のモデルとしての急速射精ラット（ベースラインにおいて射精潜伏期＜３００秒により特徴付けられるラット）で行われた。
【０１１９】
アルファ−２−デルタリガンドの一種である化合物（XI）は、急速射精ラットにおいて射精潜伏期を５８％増加させた（Ｐ＜０.０１）；即ち、化合物（XI）（１０ｍｇ／ｋｇ，経口投与後６０分）処置動物は、ビヒクル処置動物における１３９秒と比較して、射精するのに２１９秒を要した（以下の表２を参照）。交尾行動への他の有意な影響はなかった。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
ヒトの早発射精生理を反映する意識のある早発射精の急速射精げっ歯類モデルを使用して、本発明者らは、アルファ−２−デルタリガンドが、射精を遅らせることにより、早発射精の治療に有用であることを示した。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】
【発明の背景】
【０００１】
この発明は、アルファ−２−デルタリガンド及び薬学的に許容できるその誘導体の新規な使用に関する。特に、本発明は、ガバペンチン、プレガバリン、（１α,３α,５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−３−イル）−酢酸及び［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸の新規な使用に関する。
【０００２】
早発射精は、持続的又は再発性の、性的パートナーのペニス挿入前、挿入時又は挿入後間もない射精として定義される。それは、個人が望むより前に起こる射精としても定義される（"The Merck Manual", 16th edition, p 1576, Merck Research Laboratories により１９９２年に発行，を参照のこと）。
【０００３】
アルファ−２−デルタリガンドは、多くの適応症について記載されてきた。最もよく知られたアルファ−２−デルタリガンドである、NeurontinR としても知られるガバペンチン（Ｉ）、つまり、１−（アミノメチル）−シクロヘキシル酢酸は、ＵＳ４０２４１７５を含むパテントファミリーの特許文献に最初に記載された。
【０００４】
【化１】
【０００５】
この化合物は、癲癇及び神経障害性痛の治療用に承認されている。
第２のアルファ−２−デルタリガンドであるプレガバリン（II）、つまり、（Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸は、ヨーロッパ特許出願公開ＥＰ６４１３３０に癲癇の治療に有用な抗痙攣剤として記載され、ＥＰ０９３４０６１に痛みの治療について記載されている。
【０００６】
【化２】
【０００７】
より最近では、ＷＯ０２／０８５８３９が、次式：
【０００８】
【化３】
【０００９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、１〜６炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル、３〜６炭素原子のシクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、但し、式（XVIII）のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、Ｒ1及びＲ2が同時に水素であることはない。）
のアルファ−２−デルタリガンドを、痛みを含む多くの適応症の治療における使用について記載している。
【００１０】
アルファ−２−デルタリガンドの更なる例は、ＵＳ４０２４１７５、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ９７３３８５８、ＷＯ９７３３８５９、ＷＯ９９３１０５７、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ９７２９１０１、ＷＯ９９３１０７５に一般的に又は具体的に開示された化合物である。特に興味深いのは、ＷＯ９９３１０７５に開示された：
【００１１】
【化４】
【００１２】
及び、ＷＯ００７６９５８に開示された：
【００１３】
【化５】
【００１４】
及び、米国特許出願第６０／３６８４１３号に開示された：
【００１５】
【化６】
【００１６】
及び：
【００１７】
【化７】
【００１８】
である。
ＷＯ００／６１１３５は、失禁を治療するのに有用であるとして、グルタミン酸及びγ−アミノ酪酸の類似体の使用を記載している。
【００１９】
アルファ−２−デルタリガンドの更なる例は、以下に示される化合物である。
【００２０】
【化８】
【００２１】
更なる本発明の環式アルファ−２−デルタリガンドは、次の式（XXXVIII）：
【００２２】
【化９】
【００２３】
（式中、
Ｘは、カルボン酸又はカルボン酸バイオイソステレ（carboxylic acid bioisostere）であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、独立に、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択されるか、又は、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成する。）
又は薬学的に許容できるその塩により例示される。
【００２４】
式（XXXVIII）において、好適には、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ及びメチルから選択されるか、又は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成する。適するカルボン酸バイオイソステレは、テトラゾリル及びオキサジアゾロニルから選択される。Ｘは、好ましくはカルボン酸である。
【００２５】
式（XXXVIII）において、好ましくは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ及びメチルから選択されるか、又は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ4〜Ｃ5シクロアルキル環を形成するか、又は、ｎが０であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、シクロペンチル環を形成するか、又は、ｎが１であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、両方がメチルであるか、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、シクロブチル環を形成するか、又は、ｎが２であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであるか、又は、ｎが０であり、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、シクロペンチル環を形成する。
【００２６】
本発明の更なる非環式アルファ−２−デルタリガンドは、次の式（XXXIX）：
【００２７】
【化１０】
【００２８】
（式中、ｎは、０又は１であり、Ｒ1は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ4は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ5は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして、Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。）又は薬学的に許容できるその塩により例示される。
【００２９】
式（XXXIX）に従えば、好適には、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは０又は１である。より好適には、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは０又は１である。Ｒ2がメチルであるとき、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは１であり、Ｒ1は、好適には、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである。Ｒ2がメチルであるとき、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは１であり、Ｒ1は、好適には、メチル又はｎ−プロピルである。式（II）の化合物は、好適には、３Ｓ,５Ｒ配置にある。
【００３０】
本発明で使用するアルファ−２−デルタリガンドの例には、ＵＳ４０２４１７５に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、ガバペンチン、ＥＰ６４１３３０に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、プレガバリン、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ９７３３８５８、ＷＯ９７３３８５９、ＷＯ９９３１０５７、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ９７２９１０１、ＷＯ０２０８５８３９に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸、ＷＯ９９３１０７５に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾ-ル−５−オン及びＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ９９２１８２４に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ０１９００５２、ＷＯ０１２８９７８に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（１α,３α,５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ９８１７６２７、ＷＯ００７６９５８に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＰＣＴ／ＩＢ０３／００９７６に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、及び（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ０３０００６４２、ＷＯ０２２２５６８、ＷＯ０２３０８７１、ＷＯ０２３０８８１、ＷＯ０２１００３９２、ＷＯ０２１００３４７、ＷＯ０２４２４１４、ＷＯ０２３２７３６及びＷＯ０２２８８８１に一般的に又は具体的に開示されている化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩が含まれ、これら全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
驚いたことに、上記のようなアルファ−２−デルタリガンドが早発射精の治療に有用であることが見出された。
かくして、本発明によれば、アルファ−２−デルタリガンドの、早発射精の治療のための使用が提供される。
【００３２】
好ましい態様では、アルファ−２−デルタリガンドは、pro re nata 投与とも言われ、本明細書ではｐｒｎ投与と言われるところの、要時基準で投与される。
適するアルファ−２−デルタリガンドは、１０００ｎＭの結合親和性を有するアルファ−２−デルタリガンドである。
【００３３】
好ましいアルファ−２−デルタリガンドは、３００ｎＭの結合親和性を有するアルファ−２−デルタリガンドである。
より好ましいアルファ−２−デルタリガンドは、１００ｎＭの結合親和性を有するアルファ−２−デルタリガンドである。
【００３４】
最も好ましいのは、５０ｎＭの結合特性を有するアルファ−２−デルタリガンドである。
本発明のアルファ−２−デルタリガンドの生活性は、［3Ｈ］ガバペンチン及びブタ脳組織から誘導されたα2δサブユニットを使用する放射性リガンドアッセイで測定されることができる（Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol Chem., 1996;271:5879-5776）。結果は、μＭ又はｎＭα２δ結合親和性によって表現される。
【００３５】
好ましくは、アルファ−２−デルタ−１−リガンドは：
【００３６】
【化１１】
【００３７】
【化１２】
【００３８】
【化１３】
【００３９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、１〜６炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル、３〜６炭素原子のシクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、但し、式（XVIII）のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、Ｒ1及びＲ2が同時に水素であることはない。）
であるか又は薬学的に許容できるその誘導体；
【００４０】
【化１４】
【００４１】
式（XXXVIII）：
【００４２】
【化１５】
【００４３】
（式中、Ｘは、カルボン酸又はカルボン酸バイオイソステレであり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、独立に、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択されるか、又は、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成する。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩
から選択される。
【００４４】
式（XXXVIII）において、好適には、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ及びメチルから選択されるか、又は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成する。適するカルボン酸バイオイソステレは、テトラゾリル及びオキサジアゾロニルから選択される。Ｘは、好ましくはカルボン酸である。
【００４５】
式（XXXVIII）において、好ましくは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ及びメチルから選択されるか、又は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ4〜Ｃ5シクロアルキル環を形成するか、又は、ｎが０であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、シクロペンチル環を形成するか、又は、ｎが１であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、両方がメチルであるか、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、シクロブチル環を形成するか、又は、ｎが２であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであるか、又は、ｎが０であり、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、シクロペンチル環を形成する。
【００４６】
また、式（XXXIX）：
【００４７】
【化１６】
【００４８】
（式中、
ｎは、０又は１であり、Ｒ1は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ4は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ5は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして、Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩
から選択される。
【００４９】
式（XXXIX）に従えば、好適には、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは０又は１である。より好適的には、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは０又は１である。Ｒ2がメチルであるとき、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、ｎは０であり、Ｒ1は、好適には、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである。Ｒ2がメチルであるとき、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、ｎは１であり、Ｒ1は、好適には、メチル又はｎ−プロピルである。式（XXXIX）の化合物は、好適には、３Ｓ,５Ｒ配置にある。
【００５０】
本発明で使用するアルファ−２−デルタリガンドの例には、ＵＳ４０２４１７５に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、ガバペンチン、ＥＰ６４１３３０に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、プレガバリン、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ９７３３８５８、ＷＯ９７３３８５９、ＷＯ９９３１０５７、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ９７２９１０１、ＷＯ０２０８５８３９に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸、ＷＯ９９３１０７５に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾ-ル−５−オン及びＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ９９２１８２４に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ０１９００５２、ＷＯ０１２８９７８に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（１α,３α,５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ９８１７６２７、ＷＯ００７６９５８に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＰＣＴ／ＩＢ０３／００９７６に一般的に又は具体的に開示されている化合物、特に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、及び（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ０３０００６４２、ＷＯ０２２２５６８、ＷＯ０２３０８７１、ＷＯ０２３０８８１、ＷＯ０２１００３９２、ＷＯ０２１００３４７、ＷＯ０２４２４１４、ＷＯ０２３２７３６及びＷＯ０２２８８８１に一般的に又は具体的に開示されている化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩が含まれ、これら全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
より好ましくは、アルファ−２−デルタリガンドは、
【００５２】
【化１７】
【００５３】
【化１８】
【００５４】
【化１９】
【００５５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、１〜６炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル、３〜６炭素原子のシクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、但し、式（XVIII）のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、Ｒ1及びＲ2が同時に水素であることはない。）
であるか又は薬学的に許容できるその誘導体；及び
【００５６】
【化２０】
【００５７】
式（XXXVIII）：
【００５８】
【化２１】
【００５９】
（式中、Ｘは、カルボン酸又はカルボン酸バイオイソステレであり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ及びメチルから選択されるか、又は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ4〜Ｃ5シクロアルキル環を形成する。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩；
式（XXXIX）：
【００６０】
【化２２】
【００６１】
（式中、
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは０又は１である。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩
である。式（XXXIX）の化合物は、３Ｓ,５Ｒ配置にある。
【００６２】
より好ましくは、アルファ−２−デルタリガンドは、プレガバリン（II）、（１α,３α,５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−３−イル）−酢酸（III'）：
【００６３】
【化２３】
【００６４】
［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸：
【００６５】
【化２４】
【００６６】
及び、（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸：
【００６７】
【化２５】
【００６８】
である。
更により好ましくは、アルファ−２−デルタリガンドは、［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸又は（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸である。
【００６９】
最も好ましくは、アルファ−２−デルタリガンドは、［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸である。
アルファ−２−デルタリガンド又は薬学的に許容できるその誘導体は、単独で投与されても、何らかの適宜な薬学的提示物で投与されてもよい。経口投与が好ましい。本適応症では、アルファ−２−デルタリガンド又は薬学的に許容できるその誘導体における活性部分の適する投与量は、約５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.１〜２００ｍｇ／ｋｇである。より好ましい態様では、投与量は５〜１５ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７０】
本発明は、更に、早発射精を治療する方法であって、アルファ−２−デルタリガンド又は薬学的に許容できるその誘導体を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００７１】
アルファ−２−デルタリガンド、特に上記の化合物は、他の化合物と組み合わせて使用されることができる。かくして、本発明の更なる側面は、早発射精の治療のための追加の治療剤と組み合わされた医薬品の製造のためのアルファ−２−デルタリガンドの使用である。更には、アルファ−２−デルタリガンドと追加の治療剤とを含有する、早発射精の治療における同時使用、別々使用又は逐次使用のための組合せ製剤としての製品も提供される。
【００７２】
適する追加治療剤には：
・アポモルヒネ−医薬品としてのアポモルヒネの使用の教示は、ＵＳ−Ａ−５９４５１１７に見ることができる；
・ドーパミンレセプターアンタゴニスト、特に、プレミプリキサル、Pharmacia Upjohn 化合物番号ＰＮＵ９５６６６又はレボスルフィリドなどのドーパミンＤ２、Ｄ３及びＤ４アンタゴニスト；
・セロトニンレセプターアンタゴニスト又はモジュレーター、より特定的には、ＮＡＤ−２９９（ロバルゾタン）及びＷＡＹ−１００６３５を含む５ＨＴ１Ａについてのアンタゴニスト又はモジュレーター、及び／又は、より特定的には、バタノピルデ、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピストロン及びＭＤＬ−７３１４７ＥＦを含む５ＨＴ３レセプターについてのアンタゴニスト又はモジュレーター；
・セロトニンレセプターアゴニスト又はモジュレーター、より特定的には、アンピルトリン、スマトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、及び抗偏頭痛薬として周知の他のトリプタン類を含む５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ１Ｂ及び／又は５ＨＴ１Ｄレセプターについてのアゴニスト又はモジュレーター；
・α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（α−アドレナリン遮断因子、α−遮断因子又はα−レセプター遮断因子としても知られる）；適するα１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストには、フェントラミン、プラゾシン、フェントラミン・メシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンザミン、ラウウォルファアルカロイド、レコルダチ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９.０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、及びアバノクィルが含まれ；適するα２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストには、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒムビン、イダゾキサン・クロニジン、及びジベナルニンが含まれ；適する非選択的α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストには、ダピプラゾールが含まれ；更なるα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストが、ＷＯ９９／３０６９７、ＵＳ４,１８８,３９０、ＵＳ４,０２６,８９４、ＵＳ３,５１１,８３６、ＵＳ４,３１５,００７、ＵＳ３,５２７,７６１、ＵＳ３,９９７,６６６、ＵＳ２,５０３,０５９、ＵＳ４,７０３,０６３、ＵＳ３,３８１,００９、ＵＳ４,２５２,７２１及びＵＳ２,５９９,０００に記載されており、各々は、参照により本明細書に組み込まれる；
・オキシトシンレセプターアンタゴニスト、例えば、Ｌ−３６８８９９（Ｌ−３６８,８９９の合成は、Williams et al (1994) J. Med. Chem. 37, 565-571 に教示されている）；
・バソプレッシンレセプターアンタゴニスト
が含まれる。
【００７３】
公表された特許出願の内容、特に特許請求の範囲の治療活性化合物の一般式及びそこで例示された化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載された化合物及び組合せの使用は、先行技術品の使用と比較してより高い強度、より長い作用の持続、より少ない副作用、向上した選択性、又は他のより有用な特性が達成されるという利点を有し得る。
【００７４】
アルファ−２−デルタリガンドで早発射精を治療する効力は、麻酔をかけられた早発射精のラットモデルの使用により証明されることもできる（Yonezawa et al (2000) Life Sciences 67, 3031-3039）。
【００７５】
アルファ−２−デルタリガンドは、そのようなモデルを使用して、早発射精を治療するのに効力があったことが示されている。
本発明の化合物は、単独で投与されてもよいが、一般的には、意図される投与の経路及び標準的薬学的プラクティスに関して選択される、適する医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【００７６】
例えば、本発明の化合物は、フレーバー付与剤又は着色剤を含有してもよい錠剤、カプセル剤、オブレ剤、エリキシル剤、溶液剤又は懸濁液剤の形態で、即時放出、遅延放出、修飾放出、持続放出、パルス放出又は制御放出用途のために、経口又は舌下で投与されることができる。
【００７７】
そのような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシンなどの賦形剤、スターチ（好ましくは、コーン、ポテト又はタピオカスターチ）、スターチグリコール酸ナトリウム、クロスカメロースナトリウム及び一定の複雑なシリケートなどの崩壊剤、及び、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムなどの顆粒結合剤を含有することもできる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、べへン酸グリセリル及びタルクなどの滑剤が含まれてもよい。
【００７８】
類似のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセル内の充填剤として用いられることもできる。この点に関する好ましい賦形剤には、ラクトース、スターチ、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤のためには、本発明の化合物は、種々の甘味剤又はフレーバー付与剤、着色剤又は染料と、乳化及び／又は懸濁剤と、及び、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンなどの希釈剤と、及びそれらの組合せと、組み合わせられることができる。
【００７９】
本発明の化合物は、非経口でも、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室間、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下でも、又は輸液技術によっても投与されることができる。そのような非経口投与のためには、それらは、他の物質、例えば、その溶液を血液と等張性にするのに十分な塩又はグルコースを含有してもよい無菌水溶液の形態で最もよく使用される。水溶液は、必要なときには緩衝化（好ましくは３〜９のｐＨ）されるべきである。無菌条件下で適する非経口製剤を調製することは、当業者に周知の標準的薬学技術により容易に達成されることができる。
【００８０】
本発明の化合物は、経鼻で又は吸入によっても投与されることができ、加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー又はネブライザーからの乾燥粉末吸入物又はエアゾールスプレーの形態で、適する噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン；１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）又は１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）などのヒドロフルオロアルカン；二酸化炭素又は他の適するガスを使用して又は使用することなく、送り込まれるのが便利である。加圧エアゾールの場合には、投与量単位は、計量された量を送り込むためのバルブを備えることにより計られることができる。加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を、例えば、溶媒としてエタノールと噴射剤の混合液を使用して含有することができ、更に、滑剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンを含有してもよい。吸入器又は注入器に使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、治療剤とラクトース若しくはスターチなどの適する粉末基剤との粉末ミックスを含有するように製剤されることができる。
【００８１】
また、本発明の化合物は、坐剤又は膣用坐剤の形態で投与されても、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、又はふりかけ散剤の形態で局所投与されてもよい。本発明の化合物は、皮膚に又は経皮的に、例えば、皮膚パッチ剤の使用により、投与されることができる。それらは、肺又は直腸経路により投与されてもよい。
【００８２】
皮膚への局所適用のためには、本発明の化合物は、例えば、１又はそれを越える次のもの：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス及び水、との混合物中に懸濁又は溶解された活性化合物を含有する適する軟膏剤として製剤されることができる。また、それらは、例えば、１又はそれを越える次のもの：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水、との混合物中に懸濁又は溶解された適するローション剤又はクリーム剤として製剤されることができる。
【００８３】
本発明の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用されることもできる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接複合体又は非包接複合体を形成することが知られている。薬剤−包接複合体の形成は、薬剤分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を変える。薬剤−シクロデキストリン複合体は、概して、殆どの投与形態及び投与経路にとって有用である。薬剤との複合化を推進する別法として、シクロデキストリンが、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用されてもよい。α、β、及びγ−シクロデキストリンが最も普通に用いられ、適する例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【００８４】
本発明の適するアルファ−２−デルタリガンド化合物は、本明細書に以下に記載するようにして又は前述の特許文献に記載の通りに調製されることができる。
実施例１
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸
【００８５】
【化２６】
【００８６】
製造例２（２９.２５ｍｏｌ）の溶液がＴＨＦ（２０Ｌ）中に溶解されて濾過された。この溶液にジオキサン（３０Ｌ）中の４Ｍ ＨＣｌが加えられて一晩攪拌された。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７０Ｌ）が得られた懸濁液に加えられ、生成物が濾取された（７.０６ｋｇ，８６.７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝ 2.65 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.70 (d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H)。
LRMS (電子スプレー [MH+] 242, [M-1] 240。
微量分析：実測値, C, 46.97; H, 4.70; N, 4.90. C11H12ClNO3.HCl.0.1H2O の計算値, C, 47.20; H, 4.75; N, 5.00。
【００８７】
実施例２
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸モノ塩酸塩
【００８８】
【化２７】
【００８９】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（製造例３，０.９１ｇ，１.９６ｍｍｏｌ）がトルエン（２ｍｌ）中に溶解された。６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）が加えられて、１８時間還流しながら攪拌された。その反応混合液は、室温まで冷却されて酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出された。水層が減圧濃縮され、標題化合物（４１７ｍｇ，８１％）を白色固体として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、７：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ比率のジアステレオマーであることを示したので、その生成物はイソプロピルアルコールから再結晶されて、標題化合物（１７０ｍｇ，６５％）を、ＮＭＲにより測定して１４：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ比率で与えた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：（ジアステレオマー２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ（１４：１）の混合物）：δ＝ 1.85 (q, 1H), 2.51 (5重線, 1H), 2.69-2.85 (m, 3H), 3.07 (t, 1H), 3.41 (dd, 1H), 4.38 及び 4.48 (t, 1H), 6.90-7.04 (m, 3 H), 7.32 (q, 1H)。
LRMS (APCI): m/z [MH]+ 224。
[α]D25 -1.27°(c=9.00，メタノール中)。
微量分析：実測値 C, 55.56; H, 5.81; N, 5.34%。C12H14FN02.HCl の計算値 C, 55.50; H, 5.82; N, 5.39%。
【００９０】
実施例３
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（２,３−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸モノ塩酸塩
【００９１】
【化２８】
【００９２】
標題化合物は、実施例２の方法により、製造例４の標題化合物から出発して製造され、アセトン／エーテルでの再結晶により精製されて、標題化合物を、1Ｈ ＮＭＲにより測定してジアステレオマーの混合物（２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ（１２：１））（５００ｍｇ，６０％）として白色固体として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：（ジアステレオマーｃｉｓ：tｒａｎｓ（１２：１）の混合物）：δ＝ 0.80-1.90 (m, 0.92H), 2.12-2.20 (m, 0.08H), 2.28-2.36 (m, 0.08H), 2.49-2.58 (q, 0.92H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.02-3.13 (t, 1H), 3.46 (dd, 1H), 4.40 (dd, 0.92H), 4.48-4.54 (m, 0.08H), 7.03-7.20 (m, 3H)。
LRMS (電子スプレー): m/z [M + H]+ 242。
微量分析：実測値 C, 51.42; H, 5.08; N, 5.01%。C12H13NO2F2.HCl の計算値 C, 51.90; H, 5.08; N, 5.04%。
【００９３】
実施例４
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【００９４】
【化２９】
【００９５】
４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例５，４７５ｍｇ，１.２ｍｍｏｌ）が、ジオキサン中の無水塩化水素の溶液（４Ｍ，１５ｍｌ）中に溶解され、窒素雰囲気下５０℃で１時間攪拌された。溶媒が減圧留去され、得られた半固体が酢酸エチルと一緒に磨り潰されて白色固体を与え、それは、酢酸エチル／イソプロピルアルコールから再結晶されて、標題化合物をジアステレオマーの混合物（〜５：１，２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ）として白色固体塩酸塩として与えた（９０ｍｇ，３５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝ 2.04-2.09 (m, 0.8H); 2.33-2.47 (m, 0.4H); 2.65-2.75 (m, 0.8H); 2.88-3.00 (m, 1H); 3.33-3.40 (m, 1H); 3.52-3.60 (m, 0.8H); 3.60-3.68 (0.2H); 3.96-4.04 (m, 1H); 4.04-4.12 (m, 1H); 4.42-4.51 (m, 0.8H); 4.40-4.56 (m, 0.2H); 6.65-6.80 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H)。
LRMS (電子スプレー): [M+1] 240; [M+23] 262; [M-1] 238。
【００９６】
製造例１
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル
【００９７】
【化３０】
【００９８】
（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル（CAS Reg 74844-91-0）（６.１ｋｇ，２４.８７ｍｏｌ）、３−クロロフェノール（３.５２ｋｇ，２７.３９ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７.１８ｋｇ，２７.３７ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０.５Ｌ）中の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５Ｌ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５.５３ｋｇ，２７.３５ｍｏｌ）が滴下された。その混合液は２０℃で一晩攪拌された。その反応液は濾過されて、０.５Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）（２ｘ１２.５Ｌ）及び水（１２.２Ｌ）で洗浄された。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒が常圧蒸留によりｎ−ヘプタン（４２.７Ｌ）と置き換えられ、冷却すると粗生成物が結晶化したので濾取した（１１.１ｋｇ，１２５％，約３５％の還元されたジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィンオキシドが混入していた，補正収率＝８６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝ 1.46, 1.49 (2xs, 9H), 2.47 (2H, m), 3.71 (5H, m), 4.42 (1H, m), 4.42, 4.54 (1 H 2xm), 4.87 (1H, m), 6.68 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.18 (1H, m)。
LRMS (電子スプレー): m/z 378 (MNa+)。
【００９９】
製造例２
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１００】
【化３１】
【０１０１】
ＴＨＦ（２６.６Ｌ）中の製造例１の生成物（１１.１ｋｇ，２０.２８ｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ Ｈ2Ｏ（４.８６ｋｇ，１１５.４ｍｏｌ）の水（５５.５Ｌ）中の溶液が加えられた。その混合液は２５℃で一晩攪拌された。ＴＨＦが留去されて、得られた水溶液がジクロロメタン（３３.３Ｌ及び１６.７Ｌ）で抽出された。合わされたジクロロメタン層が水（３３Ｌ及び１６.７Ｌ）で洗浄された。合わされた水相が１Ｍ塩酸でｐＨ３〜３.５に調節されて、ジクロロメタン（２ｘ２２.２Ｌ）で抽出された。合わされたジクロロメタン相がトルエン（３３.３Ｌ）で置き換えられ、冷却すると生成物が結晶化したので濾取された（６.１ｋｇ，９８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝ 1.42, 1.48 (2xs, 9H), 2.30-2.70 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.16 (m, 1H)。
LRMS (電子スプレー): m/z [MNa+] 364, 340 [M-1] 340。
【０１０２】
製造例３
４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル
【０１０３】
【化３２】
【０１０４】
４−（３−フルオロ−ベンジリデン）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（１.２０ｇ，２.６１ｍｍｏｌ）が酢酸エチル：トルエン（１：１，１２ｍｌ）中に溶解された。その溶液は、酸化白金（１２０ｍｇ，１０重量％）での２５℃及び１５ｐｓｉでの水素化に１時間付された。反応混合液がアーボセル（arbocel）を通して濾過され、濾液は減圧濃縮された。残渣が、ヘプタン：酢酸エチル（１５：１）で溶離されるフラッシュマスタークロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を無色オイルとして与えた（１.１１ｇ，９１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝ 0.72-1.37 (m, 13H), 1.44 (d, 9H), 1.43-1.75 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.31-2.58 (m, 2H), 2.83 (d, 2H), 3.07 (t, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 4.13-4.30 (dt, 1H), 4.71 (td, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.30 (q, 1H)。
LRMS (APCI): m/z [MH-BOC]+ 362。
【０１０５】
製造例４
４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル
【０１０６】
【化３３】
【０１０７】
は、製造例３と類似の方法により、適切な出発アルケンメントールエステル；［ＭＨ］４８０を使用して製造された。
微量分析（ジアステレオマーｃｉｓ（主要分）とｔｒａｎｓの混合物）：実測値：C, 67.74; H, 8.30; N, 2.90%。C27H39F2NO4 の計算値 C, 67.62; H, 8.20; N, 2.92%。
[α]D25 -71.92°(c = 3.26, メタノール中)
製造例５
（２Ｓ,４Ｓ）−ピロリジン−１,２,４−トリカルボン酸 １,２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０８】
【化３４】
【０１０９】
４−フェニル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（CAS Reg. No. 344 286-69-7)5（０.７８ｇ，２.２４ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（５.７７ｇ，２７ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（５.５ｍｌ）、アセトニトリル（５.５ｍｌ）及び水（８.５ｍｌ）中の０℃で攪拌された窒素雰囲気下の混合液に、三塩化ルテニウム（１０ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）が加えられて室温で１８時間攪拌された。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）が加えられて更に１時間攪拌された。１Ｍ塩酸（５ｍｌ）が加えられ、その混合液は酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出された。有機抽出液が合わされ、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、濾過され、そして減圧濃縮された。残渣が、シリカゲルでの５０：５０：１酢酸エチル：ヘプタン：氷酢酸で溶離するクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を無色ガム状物として与えた（５０１ｍｇ，７８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝ 1.40-1.49 (m, 18H); 2.26-2.40 (m, 1H); 2.42-2.56 (m, 1H); 3.02-3.12 (m, 1H); 3.65-3.80 (m, 1.4H) & 3.80-3.88 (m, 0.6H) [回転体]; 4.09-4.20 (m, 0.7H) & 4.20-4.26 (m, 0.3H) [回転体]
LRMS (電子スプレー): [M-1] 314
5 J. Org. Chem., 2001, 3593-3596
生物学的データ
例１：麻酔をかけられた早発射精のラットモデルにおけるアルファ−２−デルタリガンド遅延射精
ペニスの勃起及び射精を試験するために、Yonezawa et al (2000) Life Sciences 67, 3031-3039 に教示された方法論に基づいた方法が使用された。参照を容易にするために、この方法論を以下に説明する：
体重３５０〜４５０ｇのオス Sprague Dawley ラットたちが使用される。実験前に、それら動物たちは、グループに分けて収容され（カゴ当たり２匹）、１２時間毎の明−暗サイクル（７：００に照明が点けられる）、一定温度（２３±１℃）及び湿度（５５±５％）に制御される。それらは、自由に標準的な食餌と水を摂る。
【０１１０】
ラットたちは、ペントバルビトンナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔されてあおむけに寝かされる。ペニスが包皮から出され、そのペニスの基部に置かれた木製アプリケーターにより優しく掴まれる。包皮押し込み直前に試験化合物が経口投与されかつｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）（５〜１０ｍｇ／ｋｇ）が腹腔内投与され、ペニスの勃起、ペニス本体の紅潮と膨張、亀頭勃起、亀頭とお碗部分の充血と僅かな張り開き、亀頭の激しい張り開きを伴う亀頭勃起、を含むペニスの反応が、試験化合物及びビヒクルの存在下で記録される。ＰＣＡ投与から最初のペニス反応及び射精までの潜伏期も試験化合物及びビヒクルの存在下で秒で測定される。
【０１１１】
試験化合物のｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）誘発射精への効果も、３０分間にわたって溜まった射精物の重量を計量することにより評価される。意識のあるラットを使用する適する方法が、Renyi (1985) Neuropharmacology, Vol. 24. No. 8, pp 697-704 に記載されている。
【０１１２】
ペントバルビトンナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔されたラットにおける海綿体洞内圧力（intracavernosal pressure）も測定されることができる。ペニスがその包皮から出され、ステンレススチール針（２３ゲージ）が一方の海綿体洞の中に挿入されることにより、海綿体洞内圧力（ＩＣＰ）が測定された。針は、ヘパリン化生理食塩水（１０Ｕ／ｍｌ）充填テフロン（登録商標）管に取り付けられており、圧力変換器（ＮＥＣ−Ｓａｎ−Ｅｉ７５００）に接続されている。
【０１１３】
全ての性的行動試験について、急速射精オスラットたちが早発射精の動物モデルとして使用された（ベースライン評価中に射精潜伏期＜３００秒としてクラス分けした）。急速射精ラットは、観察アリーナ（５０〜６０ｃｍ直径）に入れられ、５時間の暗サイクルが始まり、赤色イルミネーション下で観察された。オスたちをアリーナに入れて３〜４分後に、受容性のメス（卵巣摘出されたもの，行動試験４８時間前に安息香酸オエストラジオール／プロゲステロン注射）が、そのアリーナに入れられ、そして、次のパラメーターが記録された：
ｉ）射精潜伏期（ＥＪＬ；受容性のメスをアリーナに加えてから射精までにかかった時間）；
ii）交尾効率（ＣＥ；射精潜伏期／挿入の射精に対する数、即ち、挿入と挿入の間の秒数）；
iii）挿入頻度（ＩＦ；挿入の射精に対する数）；
iv）マウント頻度（ＭＦ；マウントの射精に対する数）；
ｖ）射精後間隔（ＰＥＩ；射精から交尾行動の開始までにかかった時間）。
【０１１４】
次の実施例に使用された化合物は次の通りである：
（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−［６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸
【０１１５】
【化３５】
【０１１６】
実施例１ａ，アルファ−２−デルタリガンド（化合物（IX））の存在下での射精遅延
アルファ−２−デルタリガンドである化合物（XI）は、麻酔されたラットにおけるｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）誘発射精を有意に遅らせた。化合物（XI）は、ＰＣＡ投与の６０分前に経口投与されて、１、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ ｐｏで試験された。化合物１は、射精潜伏期を用量依存的に２５０％まで増加させた。ビヒクル処置動物たちは、約３００秒で射精したのに対し、３ｍｇ／ｋｇ ｐｏを越える投与量の化合物１で処置された動物たちは、１０００秒という有意に増加した射精潜伏期を示した（図１を参照）。この試験では、３及び１０ｍｇ／ｋｇで、７匹のうち３匹が３０分以内には射精できず、これら動物たちは、平均遅延度を計算できるようにするために、１８００秒の射精潜伏期、即ち、この試験の終了時とされた。１０及び３０ｍｇ／ｋｇでは、勃起を達成するのにかかった時間に少しの遅れが観察されたが、勃起の質は、化合物（XI）によって影響されなかった。
【０１１７】
ヒトの射精生理を反映する射精のげっ歯類モデルを使用して、本発明者らは、アルファ−２−デルタリガンドが射精を遅らせることを示した。更には、この研究は、アルファ−２−デルタリガンドが、射精を遅らせることにより、早発射精の治療に有用であることを示すものである。
【０１１８】
実施例１ｂ：急速射精ラットにおける交尾行動へのアルファ−２−デルタリガンド（化合物XI）の効果
げっ歯類の交尾行動は、膣への挿入を伴うか又は伴わない一連のマウントによって特徴付けられ（５０〜８０％のマウントが挿入［膣への挿入］に帰着する）、そして、射精は６〜１２回の挿入後に起こる。各々の挿入は数秒程度のことであり、挿入の長さ、即ち、膣内潜伏期を定量するのは不可能である。化合物（XI）の効果は、幾つかの交尾パラメーター（上記を参照）で評価された。本発明者らは、射精を達成するのにかかった時間の臨床的バイオマーカーとして、射精潜伏期に焦点を置いた。この研究は、早発射精のモデルとしての急速射精ラット（ベースラインにおいて射精潜伏期＜３００秒により特徴付けられるラット）で行われた。
【０１１９】
アルファ−２−デルタリガンドの一種である化合物（XI）は、急速射精ラットにおいて射精潜伏期を５８％増加させた（Ｐ＜０.０１）；即ち、化合物（XI）（１０ｍｇ／ｋｇ，経口投与後６０分）処置動物は、ビヒクル処置動物における１３９秒と比較して、射精するのに２１９秒を要した（以下の表２を参照）。交尾行動への他の有意な影響はなかった。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
ヒトの早発射精生理を反映する意識のある早発射精の急速射精げっ歯類モデルを使用して、本発明者らは、アルファ−２−デルタリガンドが、射精を遅らせることにより、早発射精の治療に有用であることを示した。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルファ−２−デルタリガンド又は薬学的に許容できるその誘導体の、早発射精の治療用の医薬品の製造のための使用。
【請求項２】
請求項１の使用であって、投与が要時基準である使用。
【請求項３】
請求項１又は２の使用であって、アルファ−２−デルタリガンドが：
【化１】
【化２】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、１〜６炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル、３〜６炭素原子のシクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、但し、式（XVIII）のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、Ｒ1及びＲ2が同時に水素であることはない。）
であるか又は薬学的に許容できるその誘導体；
【化３】
式（XXXVIII）：
【化４】
（式中、
Ｘは、カルボン酸又はカルボン酸バイオイソステレであり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、独立に、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択されるか、又は、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成する。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩；
式（XXXIX）：
【化５】
（式中、
ｎは、０又は１であり、Ｒ1は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ4は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ5は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして、Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩
から選択される使用。
【請求項４】
請求項１又は２の使用であって、アルファ−２−デルタリガンドが：
【化６】
【化７】
【化８】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、１〜６炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル、３〜６炭素原子のシクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、但し、式（XVIII）のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、Ｒ1及びＲ2が同時に水素であることはない。）
又は薬学的に許容できるその誘導体；及び
【化９】
式（XXXVIII）：
【化１０】
（式中、
Ｘは、カルボン酸又はカルボン酸バイオイソステレであり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ及びメチルから選択されるか、又は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ4〜Ｃ5シクロアルキル環を形成する。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩；
式（XXXIX）：
【化１１】
（式中、
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは０又は１である。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、３Ｓ,５Ｒ配置にあるもの
から選択される使用。
【請求項５】
請求項１又は２の使用であって、アルファ−２−デルタリガンドが：
プレガバリン（II）、（１α,３α,５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−３−イル）−酢酸（III'）：
【化１２】
［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸（XI）：
【化１３】
及び
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（XXXIV）：
【化１４】
から選択される使用。
【請求項１】
アルファ−２−デルタリガンド又は薬学的に許容できるその誘導体の、早発射精の治療用の医薬品の製造のための使用。
【請求項２】
請求項１の使用であって、投与が要時基準である使用。
【請求項３】
請求項１又は２の使用であって、アルファ−２−デルタリガンドが：
【化１】
【化２】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、１〜６炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル、３〜６炭素原子のシクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、但し、式（XVIII）のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、Ｒ1及びＲ2が同時に水素であることはない。）
であるか又は薬学的に許容できるその誘導体；
【化３】
式（XXXVIII）：
【化４】
（式中、
Ｘは、カルボン酸又はカルボン酸バイオイソステレであり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、独立に、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択されるか、又は、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成する。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩；
式（XXXIX）：
【化５】
（式中、
ｎは、０又は１であり、Ｒ1は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ4は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ5は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして、Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩
から選択される使用。
【請求項４】
請求項１又は２の使用であって、アルファ−２−デルタリガンドが：
【化６】
【化７】
【化８】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、１〜６炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル、３〜６炭素原子のシクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、但し、式（XVIII）のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、Ｒ1及びＲ2が同時に水素であることはない。）
又は薬学的に許容できるその誘導体；及び
【化９】
式（XXXVIII）：
【化１０】
（式中、
Ｘは、カルボン酸又はカルボン酸バイオイソステレであり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ及びメチルから選択されるか、又は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、Ｈであり、そして、Ｒ1とＲ2又はＲ2とＲ3は、一緒になって、Ｃ4〜Ｃ5シクロアルキル環を形成する。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩；
式（XXXIX）：
【化１１】
（式中、
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3〜Ｒ6は水素であり、そしてｎは０又は１である。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、３Ｓ,５Ｒ配置にあるもの
から選択される使用。
【請求項５】
請求項１又は２の使用であって、アルファ−２−デルタリガンドが：
プレガバリン（II）、（１α,３α,５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−３−イル）−酢酸（III'）：
【化１２】
［（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−６−イル］酢酸（XI）：
【化１３】
及び
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（XXXIV）：
【化１４】
から選択される使用。
【公表番号】特表２００６−５１５５８７（Ｐ２００６−５１５５８７Ａ）
【公表日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６００４１（Ｐ２００４−５６００４１）
【出願日】平成１５年１２月３日（２００３．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００５６８２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５４５６３
【国際公開日】平成１６年７月１日（２００４．７．１）
【出願人】（３９１０１１３０８）ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー (37)
【氏名又は名称原語表記】ＷＡＲＮＥＲ−ＬＡＭＢＥＲＴ ＣＯＭＰＡＮＹＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月３日（２００３．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００５６８２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５４５６３
【国際公開日】平成１６年７月１日（２００４．７．１）
【出願人】（３９１０１１３０８）ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー (37)
【氏名又は名称原語表記】ＷＡＲＮＥＲ−ＬＡＭＢＥＲＴ ＣＯＭＰＡＮＹＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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