悪液質および／または食欲不振症および／または食欲不振症−悪液質および／または栄養失調および／または脂肪異栄養症および／または筋肉消耗および／または食欲−刺激を治療するためのグレリンスプライス変異体の使用
本開示は、一態様では、体重および体脂肪の減少の治療および／または予防、悪液質の予防または治療、食欲の刺激、食物摂取の刺激、体重増加の刺激、または体脂肪量増大、または除脂肪体重増大の１つ以上のための薬剤を調製するためのグレリンスプライス変異体またはその類似体の使用に関する。別の態様は、このような治療を必要とする個体において癌悪液質を予防または治療するための薬剤を調製するためのグレリンスプライス変異体様化合物の使用に関する。別の態様は、前記薬剤の皮下投薬を個体に投与することによって、個体において悪液質を予防または治療するための薬剤を調製するためのグレリンスプライス変異体様化合物の使用に関する。さらなる態様は、前記薬剤の皮下投薬を個体に投与することによって、個体において食欲を刺激するための薬剤を調製するためのグレリンスプライス変異体様化合物または医薬的に許容可能なその塩の使用に関する。さらなる態様は、いくつかの新しいグレリンスプライス変異体様化合物とそれらの使用、ならびに新しいグレリンスプライス変異体様化合物を含んでなる医薬組成物と医療包装に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２】
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物が、配列番号１と少なくとも８５％の相同性を有する、請求項１に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項３】
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物が、配列番号１と少なくとも９０％の相同性を有する、請求項２に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項４】
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物が、配列番号１と少なくとも９５％の相同性を有する、請求項３に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項５】
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物が、配列番号１と少なくとも９８％の相同性を有する、請求項４に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項６】
前記化合物がアミノ酸２２〜２９個の長さである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項７】
前記かさ高い疎水性基がアシル基または脂肪酸基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項８】
前記アシル基がＣ１〜Ｃ３５アシル基である、請求項７に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項９】
前記アシル基がＣ７〜Ｃ１２アシル基である、請求項８に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式、Ｚ１−Ｇｌｙ−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２、Ｚ１−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２、またはＺ１−Ｇｌｙ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１１】
（Ｘ１）ｍが、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｃｙｓ、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｔｈｒ、またはＧｌｙ−Ｔｙｒである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１２】
（Ｘ２）が、修飾Ｓｅｒ、修飾Ｃｙｓ、修飾Ａｓｐ、修飾Ｌｙｓ、修飾Ｔｒｐ、修飾Ｐｈｅ、修飾Ｉｌｅ、または修飾Ｌｅｕである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１３】
（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）が、Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｓｅｒ＊、Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｄｐｒ＊、またはＧｌｙ−Ｘａａ−Ｃｙｓ＊（式中、＊はアミノ酸残基がかさ高い疎水性基で修飾されていることを示し、Ｘａａは任意の天然アミノ酸または合成アミノ酸である）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１４】
ＸａａがＳｅｒである、請求項１３に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１５】
（Ｘ３）ｎが配列番号６の断片を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、配列番号２、配列番号３、配列番号４、または配列番号５で記載されるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１７】
前記化合物の第２のまたは第３のアミノ酸がオクタノイル基で修飾される、請求項１６に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１８】
Ｚ１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０置換アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＣ（Ｏ）−Ｏ−アリールからなる群から選択される、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１９】
Ｚ２が、アミド、メチルアミド、およびエチルアミドからなる群から選択される、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２０】
前記ＧＨＳ受容体ＧＨＳ−Ｒ １ａに結合する、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２１】
前記化合物がＧＨＳ−Ｒ １ａに対して５００ｎＭ未満のＥＣ５０力価を有する、請求項２０に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２２】
前記化合物が５００ｎＭ未満の解離定数を有する、請求項２０に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２３】
前記化合物がグレリンの機能活性の少なくとも約５０％を有する、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２４】
前記機能活性が、Ｇｑ／Ｇ１１の活性化、イノシトールホスフェート蓄積、細胞内貯蔵からのカルシウム動員、ＭＡＰキナーゼの活性化または不活性化、ＮＦκＢ転位、ＣＲＥ駆動遺伝子転写、アレスチンとグレリン受容体との結合、またはその組み合わせである、請求項２３に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２５】
前記化合物がポリマー分子に抱合する、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２６】
前記ポリマー分子が、ポリ酸化アルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリ−ビニルアルコール、ポリ−カルボキシレート、ポリ−（ビニルピロリドン）、ポリエチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリスチレン−コ−マレイン酸無水物、およびデキストランからなる群から選択される、請求項２５に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２７】
前記化合物が化学的に反応性の基で修飾される、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２８】
前記化学的に反応性の基が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド、マレイミド−ベンゾイル−スクシンイミド、γ−マレイミド−ブチリルオキシスクシンイミドエステル、およびマレイミドプロピオン酸からなる群から選択される、請求項２７に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２９】
請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項３０】
医薬的に許容可能なキャリア、ビヒクル、賦形剤、輸送分子、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、またはその組み合わせをさらに含んでなる、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
少なくとも２つの異なるグレリンスプライス変異体様化合物の混合物を含んでなる、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されていてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表される、グレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、悪液質を治療する方法。
【請求項３３】
前記グレリンスプライス変異体様化合物が、配列番号２、配列番号３、配列番号４、または配列番号５である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記グレリンスプライス変異体が、配列番号１、配列番号７、配列番号８、またはそのアミノ酸１５個以上のペプチドであり、さらにグレリンスプライス変異体が、場合により少なくとも１つの翻訳後修飾を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、皮下、経口、静脈内、鼻腔内、局所、または経皮投与のために調合される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、食事前または食事中に投与される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、体重１ｋｇあたり１０ｎｇ〜１０ｍｇの範囲のグレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物に相当する濃度で投与される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、体重１ｋｇあたり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲のグレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物に相当する濃度で投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、食事前または食事中にボーラスとして投与され、前記ボーラスが０．３μｇ〜６ｇの範囲に相当する量のグレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物またはその塩を含んでなる、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が毎日１〜３回投与され、各投与が食事中または最大限でも食事前１８０分である、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記悪液質が異化作用障害または食欲不振障害によって引き起こされる、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記哺乳類が、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、内分泌癌、卵巣癌、乳癌、白血病、および消化管癌からなる群から選択される癌を患っている、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記悪液質が固形腫瘍によって引き起こされる、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、食欲調節剤と組み合わされて投与される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記食欲調節剤が、ＧＨ、ＩＧＦ−１、ＩＧＦＢＰ−３、またはＡＬＰである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、化学療法薬剤、放射線療法、または外科治療と組み合わされて投与される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物の投与が、食欲の刺激、食物摂取の刺激、体重増加または体重維持の刺激、体脂肪量増大、除脂肪体重増大、またはその組み合わせをもたらす、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
食欲の刺激が、食欲、空腹感、または満腹レベルを測定するための視覚的アナログ尺度によって測定される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
食欲の刺激が、刺激前の食欲と比較して少なくとも５％高い食欲を生じる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
食物摂取の刺激が、刺激前の食物摂取と比較して少なくとも１％高い食物摂取を生じる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
食物摂取の刺激が、刺激前のカロリー摂取と比較して少なくとも１％高いカロリー摂取を生じる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
医薬的に許容可能な量のプロゲステロン剤；分枝鎖アミノ酸；オキサンドラリン；抗ＴＮＦ−α剤；テストステロン；免疫栄養剤、抗酸化剤、およびＣＯＸ２阻害剤を含んでなるカクテル；カンナビノイド；エイコサペンタエン酸；メラトニン；サリドマイド；β２アドレナリン作動薬；抗炎症化合物；エリスロポエチン；アンギオテンシンＩＩ低下剤；アンドロゲン受容体調節因子；レプチン；オピオイド受容体作用薬；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ作用薬；またはその混合物を投与するステップをさらに含んでなる、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
医薬的に許容可能な量の抗うつ薬、制吐薬、抗精神病薬、抗不安剤、またはその混合物を投与するステップをさらに含んでなる、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
投与するステップの後に、化合物（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の投与の効果をモニタリングするさらなるステップを含んでなる、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記モニタリングが、グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物活性の少なくとも１つのマーカーを測定することによって達成される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
少なくとも１つのマーカーが、ＧＨ、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦＢＰ−３、ＡＬＰ、甲状腺ホルモン、性ホルモン、インシュリンレベル、グルコースレベル、およびアルブミンからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記哺乳類がヒトである、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、悪液質を予防する方法。
【請求項５９】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、食欲、食物摂取、および／または体重増加の刺激のための方法。
【請求項６０】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物）、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、脂肪異栄養症を治療する方法。
【請求項６１】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、脂肪異栄養症を予防する方法。
【請求項６２】
医薬的に許容可能な量のレプチン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作用薬、レニン−アンギオテンシン作用薬、オピオイド受容体作用薬、脱アシルグレリンスプライス変異体、アディポネクチン、ｈＧＨ、またはその混合物を投与するステップをさらに含んでなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
を含んでなる、医薬的に許容可能な量の分泌促進物質を、それを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、悪液質および／または食欲不振症および／または食欲不振症−悪液質および／または栄養失調および／または脂肪異栄養症および／または食欲−刺激を治療する方法であって、
治療が悪液質の予防または治療、脂肪異栄養症の予防または治療、食欲の刺激、食物摂取の刺激、体重増加の刺激、体脂肪量増大、除脂肪体重増大、またはその組み合わせからなる群から選択される、方法。
【請求項６４】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、筋肉消耗を治療する方法。
【請求項６５】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、筋肉消耗を予防する方法。
【請求項６６】
（ａ）医薬的に許容可能な量の
（１）グレリンスプライス変異体、
（２）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（３）その混合物
を含んでなる剤形、および
（ｂ）場合により（ａ）を投与するための説明書
を含んでなる、グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物を投与するためのキット。
【請求項６７】
（ａ）請求項１のグレリンスプライス変異体様化合物をコードするポリヌクレオチド配列を含んでなるｃＤＮＡを提供するステップと、
（ｂ）ｃＤＮＡがプロモーターと作動的に結合するように、前記ｃＤＮＡを発現ベクターに挿入するステップと、
（ｃ）前記発現ベクターを宿主細胞に導入し、それによって前記宿主細胞が前記グレリンスプライス変異体様化合物を生成するステップと、
（ｄ）場合によりステップ（ｃ）で生成されたグレリンスプライス変異体様化合物を回収するステップ
を含んでなる、グレリンスプライス変異体様化合物を製造する方法。
【請求項１】
式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２】
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物が、配列番号１と少なくとも８５％の相同性を有する、請求項１に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項３】
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物が、配列番号１と少なくとも９０％の相同性を有する、請求項２に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項４】
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物が、配列番号１と少なくとも９５％の相同性を有する、請求項３に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項５】
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物が、配列番号１と少なくとも９８％の相同性を有する、請求項４に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項６】
前記化合物がアミノ酸２２〜２９個の長さである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項７】
前記かさ高い疎水性基がアシル基または脂肪酸基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項８】
前記アシル基がＣ１〜Ｃ３５アシル基である、請求項７に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項９】
前記アシル基がＣ７〜Ｃ１２アシル基である、請求項８に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式、Ｚ１−Ｇｌｙ−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２、Ｚ１−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２、またはＺ１−Ｇｌｙ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１１】
（Ｘ１）ｍが、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｃｙｓ、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｔｈｒ、またはＧｌｙ−Ｔｙｒである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１２】
（Ｘ２）が、修飾Ｓｅｒ、修飾Ｃｙｓ、修飾Ａｓｐ、修飾Ｌｙｓ、修飾Ｔｒｐ、修飾Ｐｈｅ、修飾Ｉｌｅ、または修飾Ｌｅｕである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１３】
（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）が、Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｓｅｒ＊、Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｄｐｒ＊、またはＧｌｙ−Ｘａａ−Ｃｙｓ＊（式中、＊はアミノ酸残基がかさ高い疎水性基で修飾されていることを示し、Ｘａａは任意の天然アミノ酸または合成アミノ酸である）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１４】
ＸａａがＳｅｒである、請求項１３に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１５】
（Ｘ３）ｎが配列番号６の断片を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、配列番号２、配列番号３、配列番号４、または配列番号５で記載されるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１７】
前記化合物の第２のまたは第３のアミノ酸がオクタノイル基で修飾される、請求項１６に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１８】
Ｚ１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０置換アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＣ（Ｏ）−Ｏ−アリールからなる群から選択される、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項１９】
Ｚ２が、アミド、メチルアミド、およびエチルアミドからなる群から選択される、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２０】
前記ＧＨＳ受容体ＧＨＳ−Ｒ １ａに結合する、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２１】
前記化合物がＧＨＳ−Ｒ １ａに対して５００ｎＭ未満のＥＣ５０力価を有する、請求項２０に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２２】
前記化合物が５００ｎＭ未満の解離定数を有する、請求項２０に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２３】
前記化合物がグレリンの機能活性の少なくとも約５０％を有する、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２４】
前記機能活性が、Ｇｑ／Ｇ１１の活性化、イノシトールホスフェート蓄積、細胞内貯蔵からのカルシウム動員、ＭＡＰキナーゼの活性化または不活性化、ＮＦκＢ転位、ＣＲＥ駆動遺伝子転写、アレスチンとグレリン受容体との結合、またはその組み合わせである、請求項２３に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２５】
前記化合物がポリマー分子に抱合する、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２６】
前記ポリマー分子が、ポリ酸化アルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリ−ビニルアルコール、ポリ−カルボキシレート、ポリ−（ビニルピロリドン）、ポリエチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリスチレン−コ−マレイン酸無水物、およびデキストランからなる群から選択される、請求項２５に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２７】
前記化合物が化学的に反応性の基で修飾される、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２８】
前記化学的に反応性の基が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド、マレイミド−ベンゾイル−スクシンイミド、γ−マレイミド−ブチリルオキシスクシンイミドエステル、およびマレイミドプロピオン酸からなる群から選択される、請求項２７に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
【請求項２９】
請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項３０】
医薬的に許容可能なキャリア、ビヒクル、賦形剤、輸送分子、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、またはその組み合わせをさらに含んでなる、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
少なくとも２つの異なるグレリンスプライス変異体様化合物の混合物を含んでなる、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されていてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表される、グレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、悪液質を治療する方法。
【請求項３３】
前記グレリンスプライス変異体様化合物が、配列番号２、配列番号３、配列番号４、または配列番号５である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記グレリンスプライス変異体が、配列番号１、配列番号７、配列番号８、またはそのアミノ酸１５個以上のペプチドであり、さらにグレリンスプライス変異体が、場合により少なくとも１つの翻訳後修飾を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、皮下、経口、静脈内、鼻腔内、局所、または経皮投与のために調合される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、食事前または食事中に投与される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、体重１ｋｇあたり１０ｎｇ〜１０ｍｇの範囲のグレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物に相当する濃度で投与される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、体重１ｋｇあたり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲のグレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物に相当する濃度で投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、食事前または食事中にボーラスとして投与され、前記ボーラスが０．３μｇ〜６ｇの範囲に相当する量のグレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物またはその塩を含んでなる、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が毎日１〜３回投与され、各投与が食事中または最大限でも食事前１８０分である、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記悪液質が異化作用障害または食欲不振障害によって引き起こされる、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記哺乳類が、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、内分泌癌、卵巣癌、乳癌、白血病、および消化管癌からなる群から選択される癌を患っている、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記悪液質が固形腫瘍によって引き起こされる、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、食欲調節剤と組み合わされて投与される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記食欲調節剤が、ＧＨ、ＩＧＦ−１、ＩＧＦＢＰ−３、またはＡＬＰである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、化学療法薬剤、放射線療法、または外科治療と組み合わされて投与される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物の投与が、食欲の刺激、食物摂取の刺激、体重増加または体重維持の刺激、体脂肪量増大、除脂肪体重増大、またはその組み合わせをもたらす、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
食欲の刺激が、食欲、空腹感、または満腹レベルを測定するための視覚的アナログ尺度によって測定される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
食欲の刺激が、刺激前の食欲と比較して少なくとも５％高い食欲を生じる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
食物摂取の刺激が、刺激前の食物摂取と比較して少なくとも１％高い食物摂取を生じる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
食物摂取の刺激が、刺激前のカロリー摂取と比較して少なくとも１％高いカロリー摂取を生じる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
医薬的に許容可能な量のプロゲステロン剤；分枝鎖アミノ酸；オキサンドラリン；抗ＴＮＦ−α剤；テストステロン；免疫栄養剤、抗酸化剤、およびＣＯＸ２阻害剤を含んでなるカクテル；カンナビノイド；エイコサペンタエン酸；メラトニン；サリドマイド；β２アドレナリン作動薬；抗炎症化合物；エリスロポエチン；アンギオテンシンＩＩ低下剤；アンドロゲン受容体調節因子；レプチン；オピオイド受容体作用薬；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ作用薬；またはその混合物を投与するステップをさらに含んでなる、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
医薬的に許容可能な量の抗うつ薬、制吐薬、抗精神病薬、抗不安剤、またはその混合物を投与するステップをさらに含んでなる、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
投与するステップの後に、化合物（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の投与の効果をモニタリングするさらなるステップを含んでなる、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記モニタリングが、グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物活性の少なくとも１つのマーカーを測定することによって達成される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
少なくとも１つのマーカーが、ＧＨ、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦＢＰ−３、ＡＬＰ、甲状腺ホルモン、性ホルモン、インシュリンレベル、グルコースレベル、およびアルブミンからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記哺乳類がヒトである、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、悪液質を予防する方法。
【請求項５９】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、食欲、食物摂取、および／または体重増加の刺激のための方法。
【請求項６０】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物）、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、脂肪異栄養症を治療する方法。
【請求項６１】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、脂肪異栄養症を予防する方法。
【請求項６２】
医薬的に許容可能な量のレプチン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作用薬、レニン−アンギオテンシン作用薬、オピオイド受容体作用薬、脱アシルグレリンスプライス変異体、アディポネクチン、ｈＧＨ、またはその混合物を投与するステップをさらに含んでなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
を含んでなる、医薬的に許容可能な量の分泌促進物質を、それを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、悪液質および／または食欲不振症および／または食欲不振症−悪液質および／または栄養失調および／または脂肪異栄養症および／または食欲−刺激を治療する方法であって、
治療が悪液質の予防または治療、脂肪異栄養症の予防または治療、食欲の刺激、食物摂取の刺激、体重増加の刺激、体脂肪量増大、除脂肪体重増大、またはその組み合わせからなる群から選択される、方法。
【請求項６４】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、筋肉消耗を治療する方法。
【請求項６５】
医薬的に許容可能な量の
（ａ）グレリンスプライス変異体、
（ｂ）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（ｃ）その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、筋肉消耗を予防する方法。
【請求項６６】
（ａ）医薬的に許容可能な量の
（１）グレリンスプライス変異体、
（２）式、
Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２
（式中、
Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され；Ｘ２は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され；各Ｘ３は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、Ｘ１およびＸ３の１つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく；Ｚ２は場合により存在する保護基であり；ｍは１〜１０の範囲内の整数であり；ｎは４〜９２の範囲内の整数であり；ただし、式、Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物はアミノ酸１５〜９４個の長さであり、配列番号１と少なくとも８０％の相同性を有する）で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
（３）その混合物
を含んでなる剤形、および
（ｂ）場合により（ａ）を投与するための説明書
を含んでなる、グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物を投与するためのキット。
【請求項６７】
（ａ）請求項１のグレリンスプライス変異体様化合物をコードするポリヌクレオチド配列を含んでなるｃＤＮＡを提供するステップと、
（ｂ）ｃＤＮＡがプロモーターと作動的に結合するように、前記ｃＤＮＡを発現ベクターに挿入するステップと、
（ｃ）前記発現ベクターを宿主細胞に導入し、それによって前記宿主細胞が前記グレリンスプライス変異体様化合物を生成するステップと、
（ｄ）場合によりステップ（ｃ）で生成されたグレリンスプライス変異体様化合物を回収するステップ
を含んでなる、グレリンスプライス変異体様化合物を製造する方法。
【図３】
【図４】
【図４】
【公表番号】特表２００９−５３０２７７（Ｐ２００９−５３０２７７Ａ）
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５００４１１（Ｐ２００９−５００４１１）
【出願日】平成１９年３月９日（２００７．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００６１８９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０８９９０
【国際公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【出願人】（５０６０８３３５０）
【氏名又は名称原語表記】Ｌｉａｔ ＭＩＮＴＺ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月９日（２００７．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００６１８９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０８９９０
【国際公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【出願人】（５０６０８３３５０）
【氏名又は名称原語表記】Ｌｉａｔ ＭＩＮＴＺ
【Ｆターム（参考）】
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