抗癌誘導体、この調製、およびこの治療的使用
本発明は、抗癌剤として使用することができるニコチンアミド誘導体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規抗癌誘導体、それらを含有する組成物および特に抗癌剤としてのこの治療的使用に関するものである。本発明は、これらの化合物の調製方法に、および中間体生成物の幾つかにも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ ９９／３１０６４は、式（Ａ）の抗癌化合物について記載しており：
【０００３】
【化１】
式中、Ａは特にアルキレン基を表し、ここでメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、ＳＯまたはＳＯ２フラグメントによって、アミド単位−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−に隣接していないいずれかの位置にて置換することができる。Ｄは、少なくとも３個の炭素原子を含有するアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を表し、ここで１から３個のメチレン単位はＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、ＳＯまたはＳＯ２フラグメントによって置換され得る。Ｇは特に基−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｒ８を表し、ここでｍは０または１であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはアルキル基を表すことができ、Ｒ８は、アラルキル基または１から３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）をおそらく含有する単環式もしくは２環式もしくは３環式芳香族基である芳香族基もしくは複素芳香族基を表す。Ｒ８は：ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）、アリールオキシ（−Ｏ−アリール）、メルカプト（−ＳＨ）、アルキルチオ（Ｓ−アルキル）、アリールチオ（−Ｓ−アリール）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、カルボキシアルキル（−アルキル−ＣＯＯＨ）、カルボキシアルケニル（−アルケニル−ＣＯＯＨ）、アルコキシカルボニル（−ＣＯＯアルキル）、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、アミノアルキル（−アルキル−ＮＨ２）、モノアルキルアミノ（−ＮＨアルキル）、ジアルキルアミノ（−Ｎ（アルキル）２）によって場合により置換され得る。本出願は、尿素結合−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−についても、ＺおよびＺ’を含む核の基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２および−ＮＲ１Ｒ’１による置換についても記載しない。
【０００４】
ＵＳ ２００６／００４０９５６は、式（Ｂ）の抗癌化合物について記載しており：
【０００５】
【化２】
式中、Ａは環
【０００６】
【化３】
を表すことができ、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３ＣＯＲ３、シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、アルキル、シアノ、ニトロなどから選択される基を表す。
【０００７】
ＷＯ ００／５０３９９は、式（Ｃ）の抗癌化合物として使用することができる生物活性化合物について記載しており：
【０００８】
【化４】
式中、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ１−４は炭水化物基を表す。特にＲ４は、Ａが単結合または炭水化物基を表し、Ｒ７が炭水化物基を表す、基
【０００９】
【化５】
であり得る。記載された８化合物は、以下の単位のいずれかによって特徴付けられる：
【００１０】
【化６】
【００１１】
これらの文書のいずれも、本発明の化合物について記載または提案していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第９９／３１０６４号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／００４０９５６号明細書
【特許文献３】国際公開第００／５０３９９号
【発明の概要】
【００１３】
使用した定義
本発明の状況において：
「ハロゲン原子」という用語は：フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するものとする；
「アルキル基」という用語は：アルカンから水素原子を除去することによって得られた式ＣｎＨ２ｎ＋１−の、１から１０個の炭素原子（好都合には１から６個の炭素原子）を含有する飽和脂肪族炭化水素ベース基を意味するものである。アルキル基は直鎖または分枝であり得る。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピルおよびヘキシル基が挙げられ得る；
「アルキレン基」という用語は：アルカンから、前記アルカンの２個の異なる炭素原子において２個の水素原子を除去することによって得られた、分子式−ＣＨ２ｎ−の２価基を意味するものとする；
「アルコキシ基」という用語は：アルキル基が上で定義した通りである、−Ｏ−アルキル基を意味するものとする；
「シクロアルキル基」という用語は：３から８個の炭素原子を含有し、すべての炭素原子が環式構造に包含されている、環式アルキル基を意味するものとする；一例として、シクロプロピルまたはシクロペンチル基が挙げられ得る；
「ヘテロシクロアルキル基」という用語は：環に包含され、環を形成する炭素原子に連結された少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含むシクロアルキル基を意味するものとする。一例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニル基が挙げられ得る。
【００１４】
第１の態様により、本発明の主題は式（Ｉ）の化合物であり：
【００１５】
【化７】
式中：
ＺおよびＺ’がＮまたはＣＨを表すとき、Ｗは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ２ＣＨ２−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−基を表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基に結合し；
ＺおよびＺ’がそれぞれＮおよびＣＨを表すとき、Ｗは：
１，４−シクロヘキシレン基
【００１６】
【化８】
−（ＣＨ２）１−４ＣＲＲ’−基を表し、ここで（ＣＨ２）１−４基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基に結合し、ＲおよびＲ’はフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する；
ｋは０または１に等しい整数である；
ｎは０、１または２に等しい整数である；
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基またはトリフルオロメチル基によって場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；
Ｒ２は、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上のヒドロキシル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲａＲｂ基中ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を場合により含み、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、複数の置換基の場合は互いに同じでも異なっていてもよく；
Ｒ３は、水素原子もしくはフッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、シアノまたは−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）から選択される、ピリジン核の少なくとも１個の置換基を表す。
【００１７】
ＺおよびＺ’はＮまたはＣＨを表す。さらに詳細には、ＺおよびＺ’はそれぞれＮおよびＣＨ；ＣＨおよびＣＨまたはＮおよびＮを表し得る：
【００１８】
【化９】
３個の環Ｃ１−３では、Ｗは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ２ＣＨ２基−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−基または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−基を表すことができ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基に連結されている。−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−基はＥまたはＺであり得る。
【００１９】
環Ｃ１では、Ｗは１，４−シクロヘキシレン基（シスまたはトランス）またはさもなければ−（ＣＨ２）１−４ＣＲＲ’−基（式中、（ＣＨ２）１−４基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基に連結される。）を表し得、ＲおよびＲ’は、フッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する。
【００２０】
ｎは０、１または２に等しくてもよい整数である；好ましくは、ｎは１に等しい。
【００２１】
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、またはトリフルオロメチル基によって場合により置換されたフェニル基を表す。Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。さらに詳細には、Ｒ’１は水素原子を表す。Ｒ１および／またはＲ’１は、表Ｉに記載されたものから選択され得る。
【００２２】
Ｒ２は、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基またはシクロペンチル基を表し；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、例えばメトキシ基、で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲａＲｂ基中ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ｑはより詳しくは１または２を表す。）を場合により含む。
ＲａおよびＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキル基は例えば、
【００２３】
【化１０】
【００２４】
ＲａおよびＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキル基は例えば、置換基が複数あるときには、−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ：例えばメトキシ；または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル：例えばメチルから選択される、互いに同じであり得るまたは異なり得る、１個以上の置換基によって場合により置換され得る。それゆえ置換されたヘテロシクロアルキルは、
【００２５】
【化１１】
【００２６】
Ｒ２は、表Ｉに記載されたものの１つから選択され得る。
【００２７】
ピリジン核は、水素原子もしくはフッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、シアノまたは−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）から選択される、１から４個の置換基Ｒ３を含み得る。Ｒ３は、表Ｉに記載されたものから選択され得る。好ましくは、Ｒ３はピリジン核の５および／または６位にある。好ましくは、置換基Ｒ３の数は１に等しく、および／またはＲ３は、下に表すようにピリジン核の５もしくは６位にある。
【００２８】
【化１２】
Ｒ３はなおさらに好ましくは、６位にある。好ましくは、Ｒ３は水素原子、−ＮＨ２またはＣＮを表す。
【００２９】
式（Ｉ’）の下位群は差異化され：
【００３０】
【化１３】
式中、ｋ、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３は、上で定義した通りである。
【００３１】
式（Ｉ’’）の下位群は差異化され：
【００３２】
【化１４】
式中、ｋは０または１であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素原子と共に、環中に基−Ｓ（Ｏ）ｑ（式中、ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを場合により含む、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）によって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３は５または６位に位置する。
【００３３】
Ｗの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基は、さらに詳細には−（ＣＨ２）１−４−基を示す。
【００３４】
式（Ｉ’’’）の下位群は差異化され：
【００３５】
【化１５】
式中、ｋは０または１であり、Ｒ１は、トリフルオロメチル基によって場合により置換されるフェニル基を表し、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素原子と共に、環中に基−Ｓ（Ｏ）ｑ（式中、ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを場合により含む、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）によって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３は５または６位に位置する。
【００３６】
本発明の主題である化合物のうち、表Ｉの化合物が挙げられ得る。
【００３７】
本発明の化合物は、例示された化合物を含めて、塩基のまたは酸による付加塩の形で存在することができる。このような付加塩も本発明の一部である。これらの塩は、医薬的に許容される酸を用いて好都合に調製されるが、例えば化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も本発明の一部である。本発明による化合物は、水和物のまたは溶媒和物の形で、即ち１個以上の水分子または溶媒との会合物または化合物の形でも存在し得る。このような水和物および溶媒和物も、本発明の一部である。
【００３８】
化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み得る。従って化合物は、エナンチオマーのまたはジアステレオ異性体の形で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにこの混合物は、本発明の一部である。
【００３９】
本発明により、アミンまたは窒素原子を含む化合物のＮ−オキシドも本発明の一部である。
【００４０】
第２の態様により、本発明の主題は、本発明の化合物をおよび反応中間体の幾つかをも調製する方法である。
【００４１】
Ｗ＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−の、式（Ｉ）の化合物の調製
これらの化合物は、スキーム１、２または３によって調製できる。
【００４２】
【化１６】
ステージ（ｉ）において、薗頭カップリングをＰ１とＰ２との間に行ってＰ３を得る。Ｈａｌはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）原子を表し、ＡＬＫは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、ＰＧはアミン官能基保護基、例えばＢＯＣを表す。カップリングは、塩基性媒体中の溶媒中の（酸化状態（０）または（ＩＩ）の）パラジウム錯体の存在下で行われる。パラジウム錯体は例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得る。
【００４３】
銅（Ｉ）塩、例えば塩化第１銅は概して、パラジウム錯体の共触媒として必要とされる。しかしある触媒系、例えばＴＨＦ中の系Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３またはＥｔ３Ｎでは、銅塩は不要であることが最近発見された（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，３６７９）。
【００４４】
触媒系が酸素に感受性であるときには、触媒系を保護するために、脱酸素媒体中で方法を行うことが好ましい。
【００４５】
カップリングは、例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ３ＰＯ４、Ｂａ（ＯＨ）２、ＮａＯＨ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３などであり得る塩基性媒体の存在下で行われる。カップリングは、極性溶媒、例えばＤＭＦの混合物中で行われ得る。温度は５０から１２０℃である。反応時間はある場合では、長く上回ることがある（実施例１．３の条件を参照）。
【００４６】
薗頭カップリング（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．のスキーム１）および操作条件のさらなる詳細事項ならびに使用することができるパラジウム錯体、銅塩および塩基は：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，１０７（３），８７４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００７，４８，７１２９−７１３３；Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ ｉｎ「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，１９９８，ｅｄｓ．：Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ ３−５２７−２９４２１−Ｘに見出される。
【００４７】
ステージ（ｉｉ）において、ＰＧがＢＯＣを表すとき、Ｐ３は例えば、酸性媒体中での処理によって脱保護される。ステージ（ｉｉｉ）において、Ｐ３およびＰ４は、「Ｃ＝Ｏ」ユニットを導入する薬剤（例えばホスゲン、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートＤＳＣ）の存在下で反応する。「Ｃ＝Ｏ」を導入する反応は好ましくは、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、５℃から室温の温度にて行われる。溶媒はＴＨＦであり得る。
【００４８】
【化１７】
スキーム２により、ステージ（ｉ）において、薗頭カップリングをＰ５とＰ２との間に行ってＰ６を得る；次にステージ（ｉｉ）において、Ｐ６をアミンＲ２ＮＨ２と反応させてＰ３を得る。ステージ（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、スキーム１のステージ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）と類似している。
【００４９】
【化１８】
スキーム３により、薗頭カップリングをＰ１とＰ７との間に、上で詳細に記載した条件下で行う。
【００５０】
Ｗ＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ２ＣＨ２−の、式（Ｉ）の化合物の調製
【００５１】
【化１９】
（スキーム１に類似している）スキーム４により、Ｐ’３およびＰ４は、「Ｃ＝Ｏ」ユニットを導入する薬剤の存在下でカップリングされる。Ｐ’３は、Ｐ３の水素添加によって得られる。
【００５２】
【化２０】
代替方法は、Ｗ＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−のために式（Ｉ）の化合物を水素添加することに存する。
【００５３】
スキーム４および５の水素添加を水素および金属触媒、例えば固体担体に担持されたパラジウム（例えばＰｄ／Ｃ）の存在下で行われる。水素添加は、例えば室温にて水素を用いてほぼ１気圧の圧力下、木炭担持パラジウムの存在下で、ほぼ２０から３０分間の期間にわたって行われ得る。例えば実施例３．６の条件を参照。−Ｃ≡Ｃ−結合を水素添加する他の技法が存在し、当業者に公知である。
【００５４】
Ｗ＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−の、式（Ｉ）の化合物の調製
【００５５】
【化２１】
（スキーム１に類似している）スキーム６により、Ｐ’’３およびＰ４は、「Ｃ＝Ｏ」ユニットを導入する薬剤の存在下でカップリングされる。Ｐ’’３は、Ｐ３の部分水素添加によって得られる。
【００５６】
【化２２】
代替方法は、Ｗ＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−のために式（Ｉ）の化合物を部分水素添加することに存する。
【００５７】
スキーム６および７では、「部分水素添加」という用語は、開始生成物のすべての−Ｃ≡Ｃ−結合を完全に水素添加するわけではないという事実を意味するものとする；部分水素添加を行うために、例えば不活性化または部分不活性化水素添加触媒、例えばリンドラー触媒（これは通例、キノリンまたは酢酸鉛によって不活性化されたＰｄ／ＣａＣＯ３である。）が使用され得る。それゆえ部分水素添加は、開始生成物と２重および３重結合を含む生成物との混合物を生じ、生成物は次にクロマトグラフィーによって分離することができる。水素添加の種類に応じて、２重結合を得ることが可能であり、この形の一方（ＺまたはＥ）が好ましい。
【００５８】
Ｚ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨおよびＷ＝１，４−シクロヘキシレンの、式（Ｉ）の化合物の調製
【００５９】
【化２３】
ステージ（ｉ）において、Ｐ８およびアクリレートＰ９を反応させてＰ１０を得る（Ｂｏｈｌｍａｎｎ−Ｒａｈｔｚ反応；この点は、Ｂａｇｌｅｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００７，２４５９を参照）。ステージ（ｉｉ）において、Ｐ１０のエステル官能基を鹸化し、得られた生成物を酸性化してＰ１０の酸等価物が得られ、続いてステージ（ｉｉｉ）において、これがアミンＲ２ＮＨ２と反応してＰ１１が得られる（アミド化）。酸活性化剤、例えばＢＯＰまたは（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を使用することができる。ステージ（ｉｖ）および（ｖ）は、スキーム１のステージ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）と類似している。
【００６０】
Ｚ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨおよびＷ＝（ＣＨ２）１−４ＣＲＲ’−の、式（Ｉ）の化合物の調製
【００６１】
【化２４】
ステージ（ｉ）において、Ｐ１２およびアクリレートＰ９を反応させてＰ１３を得る（Ｂｏｈｌｍａｎｎ−Ｒａｈｔｚ反応）。ステージ（ｉｉ）において、Ｐ１３のエステル官能基を鹸化し、得られた生成物を酸性化してＰ１３の酸等価物が得られ、続いてステージ（ｉｉｉ）において、これがアミンＲ２ＮＨ２と反応してＰ１４が得られる（アミド化）。酸活性化剤、例えばＢＯＰまたは（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を使用することができる。ステージ（ｉｖ）および（ｖ）は、スキーム１のステージ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）と類似している。
【００６２】
Ｐ１の調製
【００６３】
【化２５】
Ｐ１６は、酸Ｐ１５から開始して、式Ｒ１Ｒ’１ＮＨのアミンによる１置換によって得られる。脂肪族または脂環式アミンの場合、反応は室温にて、プロトン性溶媒、例えばアルコールもしくは水の中で、または非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦの中で行うことができる（実施例１．１も参照）。アニリンの場合、強酸、例えばＬｉＨＭＤＳ（（（ＣＨ３）３Ｓｉ）２ＮＬｉ）を添加して、反応を高温条件下で行う（実施例３．３も参照）。Ｚ＝ＮおよびＺ’＝ＣＨの場合の１置換は、ＦＲ２９１７４１２の１４から１５ページに記載されているが、他のＺ／Ｚ’に適用することができる。
【００６４】
Ｚ＝Ｎ、Ｚ’＝ＣＨ：Ｐ１５は、市販されている２，６−ジハロニコチン酸、例えば２，６−ジクロロニコチン酸である；
Ｚ＝Ｎ，Ｚ’＝Ｎ：Ｐ１５は、市販されている２，４−ジハロピリミジンカルボン酸、例えば２，４−ジクロロピリミジンカルボン酸である（ＣＡＳ Ｎｏ．３７１３１−８９−８）；
Ｚ＝ＣＨ，Ｚ’＝ＣＨ：Ｐ１５は、市販されている２，４−ジハロ安息香酸、例えば２，４−ジクロロ安息香酸である（ＣＡＳ Ｎｏ．５０−８４−０）。
【００６５】
ＺおよびＺ’の両方がＮを表し、Ｈａｌが塩素原子を表す場合、Ｐ１６も、市販化合物エチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシラートから開始して得ることができる。
【００６６】
【化２６】
次に酸官能基に変換されるエステル基を使用するスキーム１１は、Ｚ＝ＮおよびＺ’＝ＣＨの場合にも適用できる：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０００，４８（１２），１８４７−１８５３の条件（表１および２の反応）を参照。
【００６７】
Ｐ１はＰ１６の酸から、アミンＲ２ＮＨ２またはこのアミンの塩、例えば塩酸塩を使用するアミド化によって得られる。アミド化は好都合には、酸活性化剤（カップリング剤とも呼ばれる。）、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（またはＢＯＰ、ＣＡＳ Ｎｏ．５６６０２−３３−６、Ｃａｓｔｒｏ，Ｂ．，Ｄｏｒｍｏｙ，Ｊ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ １９７５，１６，１２１９も参照）の存在下で行うことができる。該反応は好ましくは、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、室温にて、溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われる。実施例１．２を参照。
【００６８】
Ｐ２の調製
【００６９】
【化２７】
Ｐ２は、スキーム１２によるＰ１７から開始して、メシル離脱基を保持する中間体Ｐ１８を介してアミン官能基を得るためのアルコール官能基の変換、および次のＰ１９のＰＧによる保護によって得られる。またアジ化ナトリウムをＮＨ３の代わりに使用してアジド官能基を得ることができ、続いてアジド官能基は変換されてアミン官能基が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８７，４３（２１），５１４５−５８のスキームＩＩおよびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００８，６４，３５７８−３５８８のスキーム１を参照）。調製１を参照。
【００７０】
Ｐ１７化合物
Ｐ１７は、市販されているか（例えば３−ブチン−１−オールＣＡＳ Ｎｏ．９２７−７４−２または２−プロピン−１−オールＣＡＳ Ｎｏ．１０７−１９−７）または当業者に公知の方法に従って調製されるかのどちらかであり得る。
【００７１】
Ｐ４化合物
Ｐ４は市販されているか、または当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【００７２】
例えばシアノ化合物の水素添加が使用されて、ｎ＝１を有するＰ４を得ることができる：
【００７３】
【化２８】
水素添加条件は、ＷＯ ００／４６１７９の実施例１９および２０またはＳｙｎｌｅｔｔ ２００１，１０，１６２３−１６２５に記載されている条件であり得る。
【００７４】
化合物３−ピコリルアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．３７３１−５２−０）、３−（２−アミノエチル）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．２０１７３−２４−４）、２−アミノ−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１５６９７３−０９−０）、２−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．５６６２２−５４−９）、３−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．７７１５７４−４５−９）、２−（ＢＯＣ−アミノ）−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８７２３７−３７−２）および２，５−ジアミノピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．４３１８−７６−７）は、市販の生成物である。２−アミノ−５−アミノメチルピリジンは、ＥＰ ０６０７８０４に従っても調製することができる。５−アミノメチル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．３５４８２４−１７−２）は市販されているか、またはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８，５６（１），２０４−２１２に従って調製することができる。２−アミノ−３−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８７１６３−７６−４）は化合物６−アミノ−５−メチルニコチノニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１８３４２８−９１−３）の触媒水素添加によって得ることができ、アミン官能基はＢＯＣによって２重に保護される。６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．２６１７１５−３６−０）の触媒水素添加によって、２−メチルアミノ−５−アミノメチルピリジンを得ることができる。
【００７５】
塩酸塩形の５−アミノメチル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．７７９３２４−３７−７）および５−アミノメチル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．３５４８２４−１７−２）の調製もＷＯ ２００７／０４４４４９（実施例２０７および２０８）の１０６ページに記載されている。
【００７６】
Ｐ５化合物
【００７７】
【化２９】
Ｐ５は、スキーム１４に従って、Ｒ１＝Ｒ’１＝Ｈを有するＰ１６からまたはそうでなければＲ’１＝Ｈを有するＰ１６から開始して得られる。第１のシナリオにおいて、Ｐ１６がトリホスゲンと反応して、Ｐ１７が得られる。次にＰ１７は、極性溶媒、例えばＤＭＦ中で強塩基、例えばＮａＨの存在下で、ハライドＲ１Ｈａｌと反応する。ハライドはさらに詳細にはヨウ化物である（例えばヨウ化エチル）。第２のシナリオにおいて、トリホスゲンはＲ’１＝ＨであるＰ１６と反応する。トリホスゲンとの反応は、ジオキサン中還流下にて長期間にわたって行うことができる（実施例２．１を参照）。
【００７８】
Ｐ７化合物
【００７９】
【化３０】
Ｐ７は、「Ｃ＝Ｏ」ユニットを導入する薬剤の存在下でのＰ４とＰ１９との間のカップリングによって得ることができる。前記化合物を得るための別の経路は、スキーム１５に記載されており、クルチウス転位に従ってアジ化アシルＰ２０をアミンＰ４と反応させることに存する。反応条件は、実施例３．２の条件によって例証される。
【００８０】
Ｐ８化合物
【００８１】
【化３１】
Ｐ８は、ワインベルグアミドＰ２２をエチニルマグネシウムハライドＨＣ≡ＣＭｇＨａｌ、例えばブロミドと反応させることによって得られる。Ｐ２２は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００３，３３（２３），４０１３−４０１８もしくはＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００１，３１（１３），２０１１−２０１９で詳細に記載されている条件に従って、またはそうでなければ実施例５．１で詳細に記載されているように、酸活性化剤、例えばＢＯＰの存在下で、Ｐ２１およびＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンから開始して得ることができる。４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（シスまたはトランス）は、市販の生成物である。ＰＧはさらに詳細にはＢＯＣを表す。
【００８２】
Ｐ９化合物
アクリレートＰ９は市販されているか、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９７３，５６（３），９４４−９５８の９４５ページで指摘されているように得ることができるかのどちらかである。イミノエーテルから開始するＰ９の調製（イミノエーテル自体の合成はＪＡＣＳ １９４５，６７，１０１７に記載されている。）も、ＤＥ ２４０６１９８の８ページおよびＤＥ ２２３９８１５の１１ページに記載されている。
【００８３】
Ｐ１２化合物
【００８４】
【化３２】
Ｐ１２は、エチニルマグネシウムハライドＨＣ≡ＣＭｇＨａｌ、例えばブロミドとＰ２４を反応させることによって得られる。Ｐ２４は、ＮＨ官能基をＰＧ保護基、例えばＢＯＣによって保護されている化合物Ｐ２３に相当する。Ｐ２３は市販の生成物、例えば３，３−ジメチル−２−ピロリジノン（ＣＡＳ Ｎｏ．４８３１−４３−０）、３，３−ジメチルピペリジノン（ＣＡＳ Ｎｏ．２３７８９−８３−５）または５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（ＣＡＳ Ｎｏ．３６９７−７０−９）であり得る。（ＣＨ２）３を有するＰ２３を得る方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，４４−４９のスキーム１に記載されている。（ＣＨ２）２を有するＰ２３を得る方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（９），１８９８−１９０６のスキーム１に記載されている。ＵＳ ５７７６９５９も参照。
【００８５】
Ｒ２ＮＨ２化合物
Ｒ２ＮＨ２アミンは、市販の生成物または公開された文書にすでに記載されている生成物である：
１−（２−アミノエチル）ピペリジン：ＣＡＳ Ｎｏ．２７５７８−６０−５、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ １９５０，５６６，２１０−４４に記載され、Ａｃｒｏｓが販売；
１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジノール：ＣＡＳ Ｎｏ．１２９９９９−６０−６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（２１），６６９０−６６９５に記載されている；
１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジノール：ＣＡＳ Ｎｏ．８４７４９９−９５−０、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（２１），６６９０−６６９５に記載されている；
２−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）エチルアミン：ＣＡＳ Ｎｏ．９１１３００−６９−１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０（２０），４８１８−４８３１に記載されている；
ピロリジンエタンアミン：ＣＡＳ Ｎｏ．７１５４−７３−６、Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ １９７４，７０（９−１０），７３３−７３７に記載され、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｌｔｄ，１０６７ Ｓｎｅａｔｈ Ｌｎ，Ｓａｎ Ｂｒｕｎｏ，ＣＡ９４０６６，ＵＳＡが販売；
アゼパン−１−イルエチルアミン：ＣＡＳ Ｎｏ．５１３８８−００−２、Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ １９７４，７０（９−１０），７３３−７３７に記載されている；
２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチルアミン：ＣＡＳ Ｎｏ．８９９３７−５２−０、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｌａｂ．Ｌｔｄが販売；
Ｎ−（２−アミノエチル）チアモルホリン−１−オキシド：ＣＡＳ Ｎｏ．１０１７７９１−７７−３、Ｓｉｎｏｖａ Ｉｎｃ．３ Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｅｔｒｏ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓｕｉｔｅ ７００，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，２０８１４，ＵＳＡが販売。
【００８６】
化合物（式中、Ｒ２は−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素原子と共に、環中に基−Ｓ（Ｏ）ｑ（式中、ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを場合により含む、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）を得る方法は、スキーム１８に記載され、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，３６５−３７３のスキーム３またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，１３７８−１３８１のスキーム２に基づく：
【００８７】
【化３３】
【００８８】
スキーム１９に記載されている別の方法は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，１９３８−１９４０の図２に基づく：
【００８９】
【化３４】
【００９０】
１級または２級アミン官能基の保護
１個以上の化学官能基、特に１級または２級アミン官能基を保護するために、少なくとも１つの段階において、保護基（ＰＧ）を使用することが必要であり得る。例えばＲａおよびＲｂの両方が水素原子を表すとき、スキーム８、９または１０におけるアミド化は、Ｒ２ＮＨ２では、化合物２ＨＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＰＧを使用して行われ、ここでＰＧは好都合にはＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す。同様にＲａおよびＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキル基がピペラジニル基
【００９１】
【化３５】
を表すとき、この−ＮＨ−官能基は好都合には以下の化合物
【００９２】
【化３６】
を使用して保護することができ、ここでＰＧは好都合にはＢＯＣを表す。同様にＲ３が−ＮＨ２基または−ＮＨＲｃ基を表すとき、アミン官能基は１または２個のＰＧ基、好ましくはＢＯＣによって好都合に保護することができる。例えば以下の化合物Ｐ：
【００９３】
【化３７】
が使用され得る。
【００９４】
続いて化学官能基は（最終または中間）脱保護段階によって得られ、脱保護段階の条件は、保護された官能基の性質および使用された保護基に依存する。アミン官能基保護基に関して、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｉｌｅｙ，４ｔｈ ｅｄ．，ＩＳＢＮ＝９７８−０−４７１−６９７５４−１、特に第７章が参照され得る。−ＮＨ２または−ＮＨ−官能基のＢＯＣによる保護の場合、脱保護段階は、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を使用して酸性媒体中で行われる。このようにして適切な場合には、結合塩（塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩）が得られる。
【００９５】
塩の取得
塩は上記の脱保護段階の間に、またはそうでなければ酸を塩基形の化合物に接触させることによって得られる。
【００９６】
上のスキームにおいて、開始化合物および反応物質は、それらを調製する方法が記載されていないときには、市販されているかもしくは文献に記載されており、またはそうでなければ文献に記載されていて、当業者の公知である方法に従って調製することができる。当業者は基礎として、以下に記載される実施例で与える操作条件も使用し得る。
【００９７】
Ｎ−オキシドの取得
アミンまたは窒素原子を含む化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法に従って、アミンを有機過酸、例えば過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過ギ酸、過安息香酸またはこの誘導体、例えば３−クロロ過安息香酸を０℃から９０℃の温度にて、好ましくは５０℃以下の温度にて反応させることによって調製される。
【００９８】
第３の態様により、本発明は、上で定義したような化合物を医薬的に許容される賦形剤と組合せて含む医薬組成物に関する。賦形剤は、医薬形および望ましい投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。投与方法は例えば、経口または静脈内投与であり得る。
【００９９】
第４の態様に従って、本発明の主題は、上で定義したような化合物を含む薬剤、および薬剤の製造のための上で定義したような化合物の使用でもある。特定の癌における病態を治療するのに有用であり得る。薬剤（および本発明による化合物）は、１つ（以上）の抗癌剤と組合されて投与し得る。この治療は、同時に、別個にまたは連続して投与し得る。治療は、治療する疾患または腫瘍に従って、開業医によって調整される。
【０１００】
第５の態様により、本発明は、本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効量の患者への投与を含む、上で指摘した病状を措置する方法にも関する。
【０１０１】
実施例
以下の実施例は、本発明による幾つかの化合物の調製を例証する。例示された化合物の数は、本発明の幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を例証する以下の表に与える化合物の数を再び指す。
【０１０２】
化合物はＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー、紫外線（ＵＶ）検出および質量検出）によって分析した。使用した装置は、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器およびＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル４極子型質量分析計またはＷａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ−Ｍｉｃｒｏトリプル４極子型質量分析計を装備したＡｇｉｌｅｎｔクロマトグラフィーシステムで構成されている。
【０１０３】
質量分析条件
液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）スペクトルは、分析した化合物のプロトン化（ＭＨ＋）からまたは他のカチオン、例えばＮａ＋、Ｋ＋などの付加物の形成から生じるイオンを観察するために、ポジティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードで記録した。イオン化パラメータは以下の通りである：コーン電圧：２０Ｖ；キャピラリー電圧：３ｋＶ；ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：４５０℃；脱溶媒和ガス：４５０ｌ／ｈにてＮ２。
【０１０４】
ＨＰＬＣ条件は、以下の方法の１つから選択される：
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
ＮＭＲ条件
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ２５０／Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ５００分光計で記録される。ＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍ）の中心ピークを内部標準として使用する。以下の省略形が使用される：ｓ：シングレット；ｄ：ダブレット；ｄｄ：ダブルダブレット；ｔ：トリプレット；ｑ：クワドルプレット；ｍ：未分離ピーク／マルチプレット；ｂｒ．ｓ：幅広シグナル。
【０１０７】
調製１
調製１．１．：メタンスルホン酸ブタ−３−イニルエステル
【０１０８】
【化３８】
丸底フラスコ内でブタ−３−イン−１−オール１０ｍｌ（１３２．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２８ｍｌ（２０１．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）５００ｍｌで希釈して、混合物を０℃に冷却して、次に塩化メタンスルホニル１１．３ｍｌ（１４５．４ｍＭ）を添加する。温度を０℃に維持しながら、混合物を４時間撹拌する。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ溶液、Ｎａ２ＨＣＯ３飽和溶液、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。生じた生成物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、蒸発させる。半透明油１９．１５ｇ（収率＝９７％）を得る。
【０１０９】
調製１．２：ブタ−３−イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１０】
【化３９】
丸底フラスコ内でメタンスルホン酸ブタ−３−イニルエステル２０ｇ（１３４．９７ｍＭ）をＥｔＯＨ １００ｍｌで希釈する。３２％アンモニア水溶液２００ｍｌ（３３４４．４９ｍＭ）を添加する。混合物を５０℃にて３時間加熱する。混合物を室温（ＡＴ）に戻して、次に事前にアセトニトリル２５０ｍｌに溶解させたＢｏｃ２Ｏ ３２．４ｇ（１４８．４７ｍＭ）を添加する。混合物をＡＴにて７２時間撹拌する。混合物を濾過して、次に濾液を蒸発させる。残渣をＤＣＭに取り、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄して、生じた生成物を沈殿させることによって分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水する。溶媒を蒸発乾固させる。生じた生成物を１００％ ＤＣＭを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。半透明油１７．２ｇ（収率＝５５．２％）を得る。
【０１１１】
調製２
調製２．１．：ピリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン−３−イルメチルアミン３．２４ｇ（３０ｍＭ）をＤＣＭ １００ｍｌに溶解させる；ＢＯＣ２Ｏ ７．２０ｇ（３３ｍＭ）およびトリエチルアミン４．５９ｍｌ（３３ｍＭ）を添加する。混合物を室温にて３時間撹拌する。溶媒を蒸発除去して、残渣をＤＣＭと共に取る。生じた生成物を水、次にＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。生じた生成物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、次に濾液を蒸発除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９９／１ ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨから９５／５ ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ）で精製する。５．６４ｇ（９０％）を得る。
【０１１２】
ＬＣＭＳ（ニュートラル）ＭＨ＋＝２０９；ｔｒ＝５．９９．
【０１１３】
調製２．２．：（１−オキシピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．６４ｇ（２７．０８ｍＭ）をメタノール４０ｍｌに溶解させる；重炭酸ナトリウム４．５５ｇ（５４．１ｍＭ）、次に水５０ｍｌを添加して、事前に水５０ｍｌに溶解させたペルオキシ一硫酸カリウム１２．２４ｇ（１９．９ｍＭ）を滴加する。混合物を室温にて１８時間撹拌する。これをＤＣＭ １００ｍｌで希釈し、濾過して、沈殿させることによって分離する。水相をＤＣＭによって抽出して、ＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄を行う。生じた生成物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、次に濾液を蒸発除去する。５．７４ｇ（９５％）を得る。
【０１１４】
ＬＣＭＳ（ニュートラル）ＭＨ＋＝２２５；ｔｒ＝５．７２．
【０１１５】
調製２．３．：（１−オキシピリジン−３−イル）メチルアミン２塩酸塩
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの５ｍｌ（２０ｍＭ）を０℃に冷却する。（１−オキシピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４９ｇ（６．６４ｍＭ）を添加する。混合物をＡＴに戻して、次に２時間撹拌する。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの１０ｍｌ（２０ｍＭ）を添加して、混合物をさらに２時間撹拌する。生じた生成物を蒸発乾固させる。１．３ｇ（１００％）を得る。
【０１１６】
ＬＣＭＳ（ニュートラル）ＭＨ＋＝１２５．
【実施例１】
【０１１７】
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド（化合物Ｎｏ．５；スキーム１を例証）
１．１．６−クロロ−２−エチルアミノニコチン酸
【０１１８】
【化４０】
丸底フラスコ内で、２，６−ジクロロニコチン酸２６．１ｇ（０．１３６Ｍ）を７０％エチルアミン水溶液１８０ｍｌと混合する。混合物をＡＴにて５日間撹拌する。混合物を減圧（ＲＰ）下にて蒸発させる。残渣を水１００ｍｌと共に取る。生じた生成物を、氷浴を使用して冷却して、５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化する。沈殿を濾別して、冷水で洗浄し、６０℃にてＰ２Ｏ５で真空脱水する。白色固体２４．９３ｇ（９１．４％）を得る。融点＝１５７から１５９℃。
【０１１９】
１．２．６−クロロ−２−メチルアミノニコチンアミド
【０１２０】
【化４１】
丸底フラスコ内で、６−クロロ−２−エチルアミノニコチン酸５．０ｇ（２４．９２ｍＭ）をＴＨＦ ３００ｍｌに溶解させる。トリエチルアミン１０．４１ｍｌ（７４．７７ｍＭ）を、続いて２Ｎ メチルアミンのＴＨＦ溶液１４．９５ｍｌ（２９．９１ｍＭ）および続いてＢＯＰ １３．２２ｇ（２９．９１ｍＭ）を添加する。混合物をＡＴにて１５時間撹拌する。溶媒を蒸発除去して、残渣を酢酸エチルと共に取る。有機相を水で、次にＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。生じた生成物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ−ＭｅＯＨ １から１０％）で精製する。４．１ｇを得る（収率：７７％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ｔｒ＝１．１９分）。
【０１２１】
１．３．［４−（６−エチルアミノ−５−メチルカルバモイルピリジン−２−イル）ブタ−３−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２２】
【化４２】
６−クロロ−２−メチルアミノニコチンアミド２．９ｇ（３ｍＭ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解させる。ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート２．２９ｇ（１３．５７ｍＭ）およびトリエチルアミン６．６１ｍｌ（４７．５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンで３０分間脱気して、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．４７ｇ（０．６８ｍＭ）およびＣｕＩ ０．１３ｇ（０．０６８ｍＭ）を添加する。混合物を９０℃にて１２時間加熱しながら撹拌する。混合物を蒸発させて、残渣をＤＣＭと共に取る；生じた生成物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水する；生じた生成物を濾過および蒸発する。残渣を１００ ＤＣＭ／９０−１０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。２．５ｇを得る（収率＝４５％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝２．１５）。
【０１２３】
１．４．トリフルオロ酢酸形の６−（４−アミノブタ−１−イニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０１２４】
【化４３】
［４−（６−エチルアミノ−５−メチルカルバモイルピリジン−２−イル）ブタ−３−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．５ｇ（７．２２ｍＭ）をＤＣＭ ３０ｍｌに溶解させる。混合物を、氷浴を使用して冷却して、ＴＦＡ １１．１２ｍｌを添加する。混合物をＡＴにて１５時間撹拌する。溶媒を蒸発除去する。残渣を１００ ＤＣＭ／８０−２０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。０．８ｇを得る（収率＝４５％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝１．６２分）。
【０１２５】
１．５．トリフルオロ酢酸形の６−（４−アミノブチル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０１２６】
【化４４】
６−（４−アミノブタ−１−イニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド０．８ｇ（３．２５ｍＭ）をエタノール５０ｍｌに溶解させて、混合物をＡＴにておよび常圧にて、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０７ｇ（０．０６ｍＭ）の存在下で水素添加する。生じた生成物をワットマン紙で濾過して、濾液を蒸発除去する。０．７６ｇを得る（収率＝９３．８％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝１．５２分）
【０１２７】
１．６．６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０１２８】
【化４５】
６−（４−アミノブチル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド０．３ｇ（１．２０ｍＭ）をＴＨＦ ３０ｍｌに溶解させる；トリエチルアミン０．５０ｍｌ（３．６ｍＭ）、ＤＭＡＰ ０．１７５ｇ（１．４４ｍＭ）およびＤＳＣ ０．３６８ｇ（１．４４ｍＭ）を連続して添加する。混合物をＡＴにて４時間撹拌する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネート０．４６５ｇ（１．４４ｍＭ）を続けて添加して、混合物をＡＴにて１２時間撹拌する。溶媒を蒸発除去して、残渣をＤＣＭと共に取る；生じた生成物を水および塩水で洗浄する。生じた生成物を沈殿させることによって分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水する。精製は９９−１／８０−２０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより行う。残渣をＤＣＭ ２０ｍｌに溶解させる；生じた生成物を、氷浴を使用して冷却して、ＴＦＡ ３０当量を添加する。混合物をＡＴにて１２時間撹拌する。混合物を蒸発させて、残渣を１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液と共に取る。沈殿を濾過して、水で洗浄する。生じた生成物を６０℃にてＰ２Ｏ５で真空脱水する。生成物０．３３ｇを得る（収率＝７０％）。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ｔｒ＝０．５３分；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１４（ｔ，３Ｈ）、１．２７−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ）、３．０１（ｑ，２Ｈ）、３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、５．８３（ｔ，１Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．２０−８．４１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２】
【０１２９】
６−［４−（｛［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ブチル］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．１９；スキーム２を例証）
２．１．７−クロロ−１−エチル−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
【０１３０】
【化４６】
６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸２ｇ（１０ｍＭ）をジオキサン２５ｍｌに溶解させて、次にトリホスゲン１．４８ｇ（５ｍＭ）を添加する。混合物を４８時間還流させる。室温（ＡＴ）に戻った後、混合物を濾過して、沈殿を水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で真空脱水する。１．７０ｇを得る。収率＝７５．２％。
【０１３１】
２．２．ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−｛［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブタ−３−イン−１−イル｝カルバメート
【０１３２】
【化４７】
ステージ１で得た化合物０．６８０ｇ（３ｍＭ）をＤＭＦ ２０ｍｌに溶解させる。ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート１．０５ｇ（６ｍＭ）およびトリエチルアミン３ｍｌを添加する。混合物をアルゴンで３０分間脱気して、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．１０５ｇ（０．１５ｍＭ）およびＣｕＩ ０．０４ｇ（０．２１ｍＭ）を添加する。混合物をＡＴにて１６時間撹拌する。ＤＭＦ ３ｍｌ中の２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタンアミン１．０７ｇ（６ｍＭ）を添加して、混合物をＡＴにて３時間撹拌する。混合物を蒸発させて、残渣をＤＣＭと共に取る；生じた生成物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水する；生じた生成物を濾過および蒸発する。残渣を１００ ＤＣＭ／９５−５ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。０．９１ｇを得る（収率＝６１％）ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝２．０６分。
【０１３３】
２．３．ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−｛［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝カルバメート
【０１３４】
【化４８】
ステージ２．２で得た化合物０．９ｇ（１．８２ｍＭ）をエタノール４０ｍｌに溶解させて、混合物をＡＴ、常圧下にて１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０４ｇの存在下で水素添加する。生じた生成物をワットマン紙で濾過して、濾液を蒸発除去する。精製は１００ ＤＣＭ／９５−５ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより行う。０．７７ｇを得る（収率＝８５％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝１．９５分）。
【０１３５】
２．４．６−（４−アミノブチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミドジ（トリフルオロアセテート）
【０１３６】
【化４９】
ステージ２．３で得た化合物０．７５４ｇ（１．５２ｍＭ）をＤＣＭ ３０ｍｌに溶解させる。混合物を、氷浴を使用して冷却して、ＴＦＡ ２．５７ｍｌを添加する。混合物をＡＴにて１８時間撹拌する。生じた生成物を蒸発させる；残渣をＥｔ２Ｏと共に取り、生じた生成物を再度蒸発させる。０．９４５ｇを得る（収率＝９９．７％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝１．５６分）。
【０１３７】
２．５．ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛［（｛４−［５−｛［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメート
【０１３８】
【化５０】
ステージ２．４で得た化合物０．９４４ｇ（１．５１ｍＭ）をＴＨＦ ５０ｍｌに溶解させる；トリエチルアミン０．８４ｍｌ（６．０４ｍＭ）、ＤＭＡＰ ０．２７７ｇ（２．２６ｍＭ）およびＤＳＣ ０．５８２ｇ（２．２６ｍＭ）を連続して添加する。混合物をＡＴにて２時間撹拌する。ＤＭＦ ２５ｍｌおよびｔｅｒｔ−ブチル［５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］カルバメート０．４０５ｇ（１．８１ｍＭ）を続けて添加して、混合物をＡＴにて１８時間撹拌する。溶媒を蒸発除去して、残渣をＤＣＭと共に取る；生じた生成物を水で洗浄して、不溶物質を濾過除去する。生じた生成物を沈殿させることによって分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水する。精製は９５−５／９０−１０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより行う。０．５４ｇを得る（収率＝５５．２％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝１．８７分）。
【０１３９】
２．６．６−［４−（｛［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ブチル］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
【０１４０】
【化５１】
ステージ５で得た化合物０．５１３ｇをＤＣＭ ２０ｍｌに溶解させる；混合物を、氷浴を使用して冷却して、ＴＦＡ １．３４ｍｌ（１７．４５ｍＭ）を添加する。混合物をＡＴにて１８時間撹拌する。混合物を蒸発させて、残渣を１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液と共に取る。沈殿を濾過して、水で洗浄する。生じた生成物を６０℃にてＰ２Ｏ５で真空脱水する。０．３７ｇを得る（収率＝８５．２％）；ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ｔｒ＝０．５３分；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１４（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、２．８８−３．１７（ｍ，１０Ｈ）、３．２２−３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｄ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｔ，１Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ）、６．３４−６．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３−７．８９（ｍ，２Ｈ）、８．１９−８．３７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３】
【０１４１】
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブチル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．３およびＮｏ．１０；スキーム３および６を例証）
３．１．ペンタ−４−イノイルクロリド
【０１４２】
【化５２】
４−ペンチン酸１０ｇ（１０１．９４ｍＭ）をＤＣＭ １００ｍｌに溶解させ、ＤＭＦ ０．４ｍｌ（５．２ｍＭ）を添加して、続いて塩化オキサリル１１ｍｌ（１２６．１ｍＭ）を滴加する。混合物をＡＴにて２時間撹拌する。混合物を蒸発乾固させ、次にＲＰ（ウォーター・ジェット・ポンプ）の下で蒸留する（４０±２℃）。半透明油１０．４ｇ（収率＝８７％）を得る。
【０１４３】
３．２．１−ブタ−３−イニル−３−ピリジン−３−イルメチル尿素
【０１４４】
【化５３】
４−ペンチン酸クロリド９．１ｇ（７８．７７ｍＭ）をアセトニトリル１３０ｍｌで希釈する。ＮａＮ３ ５．６ｇ（８６．６４ｍＭ）を添加して、次に混合物を７０℃にて２時間加熱する。事前にアセトニトリル１５ｍｌに溶解させた３−（アミノメチル）ピリジン９．３ｇ（８６．６４ｍＭ）を添加して、次に混合物を７０℃にて３時間加熱する。溶媒を蒸発除去して、残渣をＤＣＭに取り、生じた生成物をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄する。生じた生成物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、蒸発させる。残渣を１００％ ＤＣＭから９０／１０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。白色粉末７．１１ｇを得る（収率＝４４％）。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ１５）：ｔｒ＝４．１分。
【０１４５】
３．３．６−クロロ−２−フェニルアミノニコチン酸
【０１４６】
【化５４】
アニリン１．５２ｇ（１６．４ｍＭ）をＴＨＦ ２５ｍｌに溶解させ、１Ｎ ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦによる溶液２５ｍｌ（２５ｍＭ）を滴加する。反応媒体を７５℃にて１時間撹拌する。事前にＴＨＦ ２５ｍｌに溶解させたジクロロニコチン酸１．５ｇ（７．８ｍＭ）を滴加する。混合物をＡＴにて１５時間撹拌する。混合物を水で希釈して、次に５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して、次に蒸発乾固させる。残渣を９９／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨから９０／１０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。白色粉末１．１７ｇを得る（収率＝６１ｍｏｌ％）。（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ１５）：ｔｒ＝９．５分）。
【０１４７】
３．４．６−クロロ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノニコチンアミド
【０１４８】
【化５５】
丸底フラスコ内で、６−クロロ−２−フェニルアミノニコチン酸０．５ｇ（２．０１ｍＭ）をＴＨＦ ２０ｍｌに溶解させる。トリエチルアミン０．８４ｍｌ（６．０３ｍＭ）を、続いて２Ｎ メチルアミンのＴＨＦ溶液２．０１ｍｌ（４．０２ｍＭ）および続いてＢＯＰ ０．８９ｇ（２．０１ｍＭ）を添加する。混合物をＡＴにて１５時間撹拌する。溶媒を蒸発除去して、残渣を酢酸エチルと共に取る。有機相を水で、次にＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（１００％ ＤＣＭ定組成勾配）。白色固体０．５ｇを得る（収率：９６％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ１５）：ｔｒ＝９．２７分）。
【０１４９】
３．５．Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブタ−１−イニル］ニコチンアミド
【０１５０】
【化５６】
６−クロロ−２−フェニルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド０．５ｇ（１．９１ｍＭ）をＤＭＦ １５ｍｌに溶解させる。１−ブタ−３−イニル−３−ピリジン−３−イルメチル尿素０．３８ｇ（１．９１ｍＭ）およびトリエチルアミン０．９３ｍｌ（６．６９ｍＭ）を添加する。混合物をアルゴンで３０分間脱気して、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．０６ｇ（０．１０ｍＭ）およびＣｕＩ ０．０２ｇ（０．１０ｍＭ）を添加する。混合物を９０℃にて１２時間加熱しながら撹拌する。生じた生成物を蒸発させて、残渣をＤＣＭと共に取る；生じた生成物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水する；生じた生成物を濾過して蒸発させる。残渣を１００ ＤＣＭ／９０−１０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。０．４ｇを得る（収率＝４９％）ＬＣＭＳ（ＴＦＡ１５）：ｔｒ＝５．９６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，３Ｈ）、３．２３−３．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，２Ｈ）、６．２６（ｔ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．７１（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．６６−８．８３（ｍ，１Ｈ）、１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
３．６．Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブチル］ニコチンアミド
【０１５２】
【化５７】
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブタ−１−イニル］ニコチンアミド０．２７ｇ（０．６３ｍＭ）をエタノール３０ｍｌに溶解させて、混合物をＡＴ、常圧下にて１０％ Ｐｄ／Ｃ ０．０１３ｇ（０．０１ｍＭ）の存在下で水素添加する。生じた生成物をワットマン紙で濾過して、濾液を蒸発除去する。化合物を最小量の酢酸エチルから再結晶させて、生じた生成物を濾過して乾燥させる。白色粉末０．１５ｇを得る（収率＝５７％）。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ１５）ｔｒ＝５．８２分；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（ｑｄ，２Ｈ）、１．５１−１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ）、５．９６（ｔ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、７．１７−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，２Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１５３】
６−（４−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−２−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．３４；スキーム９を例証）
４．１．ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシラート
【０１５４】
【化５８】
−７０℃のジイソプロピルアミン１５．３ｍｌを２．５Ｍ ｎＢｕＬｉのヘキサンによる溶液４４ｍｌに添加する。媒体を−１０℃にて５分間加熱して、次に−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ １００ｍｌによるｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシラート１０ｇの溶液を滴加する。媒体を−７０℃にて１時間３０分撹拌する。ヨウ化メチル１４ｍｌを添加して、混合物を−７０℃にて２時間撹拌する。媒体を−５０℃に戻すと、白色固体が沈殿する。ｔＢｕＯＫ ８３０ｍｇを添加して、媒体を一晩放置してＡＴに戻す。媒体を加水分解して、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、モノアルキル化合物およびジアルキル化合物の混合物である褐色油１１ｇを得る。−７０℃のジイソプロピルアミン８ｍｌを２．５Ｍ ＢｕＬｉのヘキサンによる溶液２２ｍｌに添加する。媒体を−１０℃にて５分間加熱して、次に−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ １００ｍｌによる、先のステージからの粗生成物の溶液を添加する。媒体を−７０℃にて１時間３０分撹拌する。ヨウ化メチル７ｍｌを添加して、混合物を−７０℃にて２時間撹拌する。媒体を一晩でＡＴに戻す。媒体を加水分解して、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、褐色油１０ｇを得る。粗生成物をシリカによるクロマトグラフィー（溶離液：勾配：シクロヘキサンから５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、予想生成物７ｇを得る。
【０１５５】
４．２．ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソヘキサ−５−イニルカルバメート
【０１５６】
【化５９】
先のステージで得た化合物９００ｍｇをＴＨＦ １０ｍｌに溶解させる。−７０℃に冷却した後、０．５ＭエチニルマグネシウムブロミドのＴＨＦによる溶液２５ｍｌを滴加した。媒体を−４５℃にて３０分間撹拌して、次に温度を１８℃に戻す。媒体を加水分解して、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、黄色油９７４ｍｇを得る。
【０１５７】
４．３．エチル６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルブタン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチネート
【０１５８】
【化６０】
エチル３−アミノ−３−（フェニルアミノ）アクリレート８４０ｍｇを、先のステージで得た化合物０．９７４ｇのエタノール３０ｍｌによる溶液に添加する。混合物を３日間還流させる。ＡＴに戻った後、媒体を濾過する。濾液を蒸発させて、予想生成物１．６５ｇを得る。
【０１５９】
４．４．エチル６−（４−アミノ−２−メチルブタン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチネート
【０１６０】
【化６１】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサンによる溶液９．６ｍｌを、先のステージで得た化合物１．６５ｇのＤＣＭ ５ｍｌによる溶液に添加する。ＡＴにて１２時間撹拌した後、媒体を濃縮して、次にＤＣＭ中に取る。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、次に塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させる。予想生成物１．２５ｇを得る。
【０１６１】
４．５．エチル６−（４−（３−（（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−２−メチルブタン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチネート
【０１６２】
【化６２】
先のステージで得た化合物１．０７ｇのＴＨＦ ２５ｍｌによる溶液を、ＴＨＦ ２０ｍｌ中のＤＭＡＰ ５００ｍｇ、トリエチルアミン０．５４ｍｌおよびＤＳＣ １ｇに添加する。ＡＴにて５分間撹拌した後、ビス−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）ピリジン−２−イルカルバメート１．２７ｇを添加する。ＡＴにて１２時間の後、媒体を濃縮して、次にＤＣＭ中に取る。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、次に塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させる。粗生成物３．８９ｇを得て、この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物２ｇを得る。
【０１６３】
４．６．６−（４−（３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−２−メチルブタン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチン酸
【０１６４】
【化６３】
５Ｍ ＮａＯＨ ２ｍｌを、先のステージで得た化合物２ｇのエタノール１０ｍｌによる溶液に添加する。媒体をＡＴにて１２時間撹拌して、次に濃縮し、水およびエチルエーテルの混合物中に取る。沈殿による分離の後、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化して、次にＤＣＭで抽出する。合せた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、予想生成物１ｇを得る（Ｂｏｃ基が切断されている。）。
【０１６５】
４．７．ｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−（３−メチル−３−（５−（メチルカルバモイル）−６−（フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ブチル）ウレイド）メチル）ピリジン−２−イルカルバメート
【０１６６】
【化６４】
先のステージで得た化合物１ｇをＤＣＭ ５ｍｌ中のメチルアミン塩酸塩１２３ｇ、ＨＯＢｔ １７２ｍｇ、ＤＩＰＥＡ ０．９５ｍｌおよびＴＢＴＵ １．１７ｇと混合する。媒体をＡＴにて２時間撹拌する。媒体を加水分解して、ＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄して、次にＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、褐色油０．９ｇを得る。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭから９５／５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にかけて、予想化合物２８４ｍｇを得る。
【０１６７】
４．８．６−（４−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−２−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
【０１６８】
【化６５】
先のステージで得た化合物２８４ｍｇをＤＣＭ ０．５ｍｌに溶解させて、ＴＦＡ １ｍｌを添加する。媒体をＡＴにて２時間撹拌する。水および次にＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加して、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄して、次にＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させる。粗生成物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、白色粉末１４６ｍｇを得る。融点＝１３４℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３１（ｓ，６Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．８８（ｍ，５Ｈ）、３．９４（ｄ，２Ｈ）、５．６８（ｔ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｔ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．６６（ｑ，１Ｈ）、１１．０５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０１６９】
６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）シクロヘキシル）−２−（フェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．１７；スキーム８を例証）
５．１．ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシルカルバメート
【０１７０】
【化６６】
（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸３ｇを、ＴＨＦ １２５ｍｌ中のＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．２２ｇ、トリエチルアミン５．２ｍｌおよびＢＯＰ ５．５４ｇと混合する。媒体をＡＴにて２日間撹拌する。媒体を濾過して、次に濃縮する。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭから９８／２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にかけて、予想化合物２．３３ｇを得る。ｔｒ＝２．３分にてＭＨ＋＝３０９。
【０１７１】
５．２．ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−プロピオロイルシクロヘキシルカルバメート
【０１７２】
【化６７】
０℃にて０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド溶液４９ｍｌを、先のステージで得た化合物２．３３ｇのＴＨＦ １０ｍｌによる溶液に添加する。媒体を０℃にて４時間撹拌して、次にエチルエーテルで希釈する。媒体を氷冷水に流し込み、次に沈殿させることによって分離する。水相をエーテルで２回抽出する。合せた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、予想化合物１．８６ｇを得る。
【０１７３】
５．３．エチル６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）−２−（フェニルアミノ）ニコチネート
【０１７４】
【化６８】
エチル３−アミノ−３−（フェニルアミノ）アクリレート１．５１ｇを、先のステージで得た化合物１．８５ｇのエタノール１５０ｍｌによる溶液に添加する。混合物を２４時間還流させる。ＡＴに戻った後、媒体を濃縮して、褐色油３．０７ｇを得る。
【０１７５】
５．４．６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）−２−（フェニルアミノ）ニコチン酸
【０１７６】
【化６９】
５Ｍ ＮａＯＨ ４．９ｍｌを、先のステージで得た化合物３．０７ｇのエタノール２３ｍｌによる溶液に添加する。媒体をＡＴにて２時間撹拌して、次に濃縮し、水およびエチルエーテルの混合物中に取る。沈殿による分離の後、水相を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化して、次にＤＣＭで抽出する。合せた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、予想化合物２．１１ｇを得る。
【０１７７】
５．５．ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（フェニルアミノ）−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシルカルバメート
【０１７８】
【化７０】
先のステージで得た化合物２．１１ｇを、ＴＨＦ ５１ｍｌ中の１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．６６ｇ、トリエチルアミン１．４ｍｌおよびＢＯＰ ２．２６ｇと混合する。媒体をＡＴにて２４時間撹拌する。媒体を加水分解して、ＤＣＭで希釈し、水、１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄して、次にＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、ゴム質３．１４ｇを得る。
【０１７９】
５．６．６−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（フェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド
【０１８０】
【化７１】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサンによる溶液１２．５ｍｌを、先のステージで得た化合物２．６８ｇのジクロロメタン ９ｍｌによる溶液に添加する。ＡＴにて４時間撹拌した後、媒体を濃縮して、次にＤＣＭ中に取る。有機相をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で、次に塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させる。前のステージから生じた予想化合物および残留ＨＭＰＡ（ＢＯＰの副生成物）の混合物２．３５ｇを得る。
【０１８１】
５．７．ビス−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（フェニルアミノ）−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシルカルバメート
【０１８２】
【化７２】
先のステージで得た化合物１．１９ｇのＴＨＦ ４０ｍｌによる溶液をＴＨＦ １０ｍｌ中のＤＭＡＰ ４３０ｍｇ、およびＤＳＣ ０．８６ｇの溶液を滴加する。ＡＴにて１５分間撹拌した後、ビス−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）ピリジン−２−イルカルバメート１．２７ｇおよびトリエチルアミン０．９４ｍｌを添加する。ＡＴにて３時間の後、媒体を濃縮して、次にＤＣＭ中に取る。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、次に塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させる。粗生成物２．０９ｇを得て、この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭから９／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、予想化合物０．１８ｇを得る。
【０１８３】
５．８．６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）シクロヘキシル）−２−（フェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド
【０１８４】
【化７３】
先のステージで得た化合物１８０ｍｇをＤＣＭ ０．３５ｍｌに溶解させて、ＴＦＡ ０．３５ｍｌに添加する。媒体をＡＴにて１２時間撹拌した後、次に濃縮する。粗生成物を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液から粉砕して、得られたゴム質を１／１ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物中に取り、生じた生成物を蒸発させる。本粗生成物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８０／２０／１）によって精製し、次にアセトン中に取り、濾過して、蒸発させて、白色粉末４０ｍｇを得る：融点＝１１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３３−２．０２（ｍ，１４Ｈ）、２．６０−２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．４２（ｍ，６Ｈ）、３．６４（ｑ，２Ｈ）、３．７２−３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、６．１３（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．９０（ｔ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６】
【０１８５】
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−｛４−［３−（１−オキシピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．３９）
【０１８６】
【化７４】
本化合物は、調製２の化合物および実施例１．５の化合物から開始して、実施例１．６に記載された手順に従って調製される。
【０１８７】
表１の化合物の１Ｈ ＮＭＲ
δ化学シフトをｐｐｍで示す。
【０１８８】
【表２】
【０１８９】
【表３】
【０１９０】
【表４】
表ＩＩに記載した化合物は、抗癌活性を判定するための薬理学的試験を受けた。化合物は以下の腫瘍系統：ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）およびＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）に対してインビトロで試験された。Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００３，６４（４），３９９−４０６に従って、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を使用する試験で、増殖および細胞生存能力を判定した。本試験において、７２時間の試験化合物のインキュベーション後に、ＭＴＳを着色化合物に変換することによって、生細胞のミトコンドリア容量を測定する。ＩＣ５０は、増殖および細胞生存能力の５０％の損失を生じる、化合物の濃度を示す。
【０１９１】
表Ｉの化合物の場合、ＨＣＴ１１６およびＰＣ３系統では、ＩＣ５０＜１０００ｎＭ（１μＭ）が見出された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規抗癌誘導体、それらを含有する組成物および特に抗癌剤としてのこの治療的使用に関するものである。本発明は、これらの化合物の調製方法に、および中間体生成物の幾つかにも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ ９９／３１０６４は、式（Ａ）の抗癌化合物について記載しており：
【０００３】
【化１】
式中、Ａは特にアルキレン基を表し、ここでメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、ＳＯまたはＳＯ２フラグメントによって、アミド単位−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−に隣接していないいずれかの位置にて置換することができる。Ｄは、少なくとも３個の炭素原子を含有するアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を表し、ここで１から３個のメチレン単位はＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、ＳＯまたはＳＯ２フラグメントによって置換され得る。Ｇは特に基−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｒ８を表し、ここでｍは０または１であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはアルキル基を表すことができ、Ｒ８は、アラルキル基または１から３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）をおそらく含有する単環式もしくは２環式もしくは３環式芳香族基である芳香族基もしくは複素芳香族基を表す。Ｒ８は：ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）、アリールオキシ（−Ｏ−アリール）、メルカプト（−ＳＨ）、アルキルチオ（Ｓ−アルキル）、アリールチオ（−Ｓ−アリール）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、カルボキシアルキル（−アルキル−ＣＯＯＨ）、カルボキシアルケニル（−アルケニル−ＣＯＯＨ）、アルコキシカルボニル（−ＣＯＯアルキル）、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、アミノアルキル（−アルキル−ＮＨ２）、モノアルキルアミノ（−ＮＨアルキル）、ジアルキルアミノ（−Ｎ（アルキル）２）によって場合により置換され得る。本出願は、尿素結合−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−についても、ＺおよびＺ’を含む核の基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２および−ＮＲ１Ｒ’１による置換についても記載しない。
【０００４】
ＵＳ ２００６／００４０９５６は、式（Ｂ）の抗癌化合物について記載しており：
【０００５】
【化２】
式中、Ａは環
【０００６】
【化３】
を表すことができ、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３ＣＯＲ３、シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、アルキル、シアノ、ニトロなどから選択される基を表す。
【０００７】
ＷＯ ００／５０３９９は、式（Ｃ）の抗癌化合物として使用することができる生物活性化合物について記載しており：
【０００８】
【化４】
式中、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ１−４は炭水化物基を表す。特にＲ４は、Ａが単結合または炭水化物基を表し、Ｒ７が炭水化物基を表す、基
【０００９】
【化５】
であり得る。記載された８化合物は、以下の単位のいずれかによって特徴付けられる：
【００１０】
【化６】
【００１１】
これらの文書のいずれも、本発明の化合物について記載または提案していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第９９／３１０６４号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／００４０９５６号明細書
【特許文献３】国際公開第００／５０３９９号
【発明の概要】
【００１３】
使用した定義
本発明の状況において：
「ハロゲン原子」という用語は：フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するものとする；
「アルキル基」という用語は：アルカンから水素原子を除去することによって得られた式ＣｎＨ２ｎ＋１−の、１から１０個の炭素原子（好都合には１から６個の炭素原子）を含有する飽和脂肪族炭化水素ベース基を意味するものである。アルキル基は直鎖または分枝であり得る。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピルおよびヘキシル基が挙げられ得る；
「アルキレン基」という用語は：アルカンから、前記アルカンの２個の異なる炭素原子において２個の水素原子を除去することによって得られた、分子式−ＣＨ２ｎ−の２価基を意味するものとする；
「アルコキシ基」という用語は：アルキル基が上で定義した通りである、−Ｏ−アルキル基を意味するものとする；
「シクロアルキル基」という用語は：３から８個の炭素原子を含有し、すべての炭素原子が環式構造に包含されている、環式アルキル基を意味するものとする；一例として、シクロプロピルまたはシクロペンチル基が挙げられ得る；
「ヘテロシクロアルキル基」という用語は：環に包含され、環を形成する炭素原子に連結された少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含むシクロアルキル基を意味するものとする。一例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニル基が挙げられ得る。
【００１４】
第１の態様により、本発明の主題は式（Ｉ）の化合物であり：
【００１５】
【化７】
式中：
ＺおよびＺ’がＮまたはＣＨを表すとき、Ｗは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ２ＣＨ２−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−基を表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基に結合し；
ＺおよびＺ’がそれぞれＮおよびＣＨを表すとき、Ｗは：
１，４−シクロヘキシレン基
【００１６】
【化８】
−（ＣＨ２）１−４ＣＲＲ’−基を表し、ここで（ＣＨ２）１−４基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基に結合し、ＲおよびＲ’はフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する；
ｋは０または１に等しい整数である；
ｎは０、１または２に等しい整数である；
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基またはトリフルオロメチル基によって場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；
Ｒ２は、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上のヒドロキシル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲａＲｂ基中ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を場合により含み、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、複数の置換基の場合は互いに同じでも異なっていてもよく；
Ｒ３は、水素原子もしくはフッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、シアノまたは−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）から選択される、ピリジン核の少なくとも１個の置換基を表す。
【００１７】
ＺおよびＺ’はＮまたはＣＨを表す。さらに詳細には、ＺおよびＺ’はそれぞれＮおよびＣＨ；ＣＨおよびＣＨまたはＮおよびＮを表し得る：
【００１８】
【化９】
３個の環Ｃ１−３では、Ｗは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ２ＣＨ２基−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−基または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−基を表すことができ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基に連結されている。−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−基はＥまたはＺであり得る。
【００１９】
環Ｃ１では、Ｗは１，４−シクロヘキシレン基（シスまたはトランス）またはさもなければ−（ＣＨ２）１−４ＣＲＲ’−基（式中、（ＣＨ２）１−４基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基に連結される。）を表し得、ＲおよびＲ’は、フッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する。
【００２０】
ｎは０、１または２に等しくてもよい整数である；好ましくは、ｎは１に等しい。
【００２１】
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、またはトリフルオロメチル基によって場合により置換されたフェニル基を表す。Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。さらに詳細には、Ｒ’１は水素原子を表す。Ｒ１および／またはＲ’１は、表Ｉに記載されたものから選択され得る。
【００２２】
Ｒ２は、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基またはシクロペンチル基を表し；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、例えばメトキシ基、で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲａＲｂ基中ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ｑはより詳しくは１または２を表す。）を場合により含む。
ＲａおよびＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキル基は例えば、
【００２３】
【化１０】
【００２４】
ＲａおよびＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキル基は例えば、置換基が複数あるときには、−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ：例えばメトキシ；または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル：例えばメチルから選択される、互いに同じであり得るまたは異なり得る、１個以上の置換基によって場合により置換され得る。それゆえ置換されたヘテロシクロアルキルは、
【００２５】
【化１１】
【００２６】
Ｒ２は、表Ｉに記載されたものの１つから選択され得る。
【００２７】
ピリジン核は、水素原子もしくはフッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、シアノまたは−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）から選択される、１から４個の置換基Ｒ３を含み得る。Ｒ３は、表Ｉに記載されたものから選択され得る。好ましくは、Ｒ３はピリジン核の５および／または６位にある。好ましくは、置換基Ｒ３の数は１に等しく、および／またはＲ３は、下に表すようにピリジン核の５もしくは６位にある。
【００２８】
【化１２】
Ｒ３はなおさらに好ましくは、６位にある。好ましくは、Ｒ３は水素原子、−ＮＨ２またはＣＮを表す。
【００２９】
式（Ｉ’）の下位群は差異化され：
【００３０】
【化１３】
式中、ｋ、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３は、上で定義した通りである。
【００３１】
式（Ｉ’’）の下位群は差異化され：
【００３２】
【化１４】
式中、ｋは０または１であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素原子と共に、環中に基−Ｓ（Ｏ）ｑ（式中、ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを場合により含む、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）によって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３は５または６位に位置する。
【００３３】
Ｗの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基は、さらに詳細には−（ＣＨ２）１−４−基を示す。
【００３４】
式（Ｉ’’’）の下位群は差異化され：
【００３５】
【化１５】
式中、ｋは０または１であり、Ｒ１は、トリフルオロメチル基によって場合により置換されるフェニル基を表し、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素原子と共に、環中に基−Ｓ（Ｏ）ｑ（式中、ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを場合により含む、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）によって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３は５または６位に位置する。
【００３６】
本発明の主題である化合物のうち、表Ｉの化合物が挙げられ得る。
【００３７】
本発明の化合物は、例示された化合物を含めて、塩基のまたは酸による付加塩の形で存在することができる。このような付加塩も本発明の一部である。これらの塩は、医薬的に許容される酸を用いて好都合に調製されるが、例えば化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も本発明の一部である。本発明による化合物は、水和物のまたは溶媒和物の形で、即ち１個以上の水分子または溶媒との会合物または化合物の形でも存在し得る。このような水和物および溶媒和物も、本発明の一部である。
【００３８】
化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み得る。従って化合物は、エナンチオマーのまたはジアステレオ異性体の形で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにこの混合物は、本発明の一部である。
【００３９】
本発明により、アミンまたは窒素原子を含む化合物のＮ−オキシドも本発明の一部である。
【００４０】
第２の態様により、本発明の主題は、本発明の化合物をおよび反応中間体の幾つかをも調製する方法である。
【００４１】
Ｗ＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−の、式（Ｉ）の化合物の調製
これらの化合物は、スキーム１、２または３によって調製できる。
【００４２】
【化１６】
ステージ（ｉ）において、薗頭カップリングをＰ１とＰ２との間に行ってＰ３を得る。Ｈａｌはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）原子を表し、ＡＬＫは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、ＰＧはアミン官能基保護基、例えばＢＯＣを表す。カップリングは、塩基性媒体中の溶媒中の（酸化状態（０）または（ＩＩ）の）パラジウム錯体の存在下で行われる。パラジウム錯体は例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得る。
【００４３】
銅（Ｉ）塩、例えば塩化第１銅は概して、パラジウム錯体の共触媒として必要とされる。しかしある触媒系、例えばＴＨＦ中の系Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３またはＥｔ３Ｎでは、銅塩は不要であることが最近発見された（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，３６７９）。
【００４４】
触媒系が酸素に感受性であるときには、触媒系を保護するために、脱酸素媒体中で方法を行うことが好ましい。
【００４５】
カップリングは、例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ３ＰＯ４、Ｂａ（ＯＨ）２、ＮａＯＨ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３などであり得る塩基性媒体の存在下で行われる。カップリングは、極性溶媒、例えばＤＭＦの混合物中で行われ得る。温度は５０から１２０℃である。反応時間はある場合では、長く上回ることがある（実施例１．３の条件を参照）。
【００４６】
薗頭カップリング（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．のスキーム１）および操作条件のさらなる詳細事項ならびに使用することができるパラジウム錯体、銅塩および塩基は：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，１０７（３），８７４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００７，４８，７１２９−７１３３；Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ ｉｎ「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，１９９８，ｅｄｓ．：Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ ３−５２７−２９４２１−Ｘに見出される。
【００４７】
ステージ（ｉｉ）において、ＰＧがＢＯＣを表すとき、Ｐ３は例えば、酸性媒体中での処理によって脱保護される。ステージ（ｉｉｉ）において、Ｐ３およびＰ４は、「Ｃ＝Ｏ」ユニットを導入する薬剤（例えばホスゲン、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートＤＳＣ）の存在下で反応する。「Ｃ＝Ｏ」を導入する反応は好ましくは、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、５℃から室温の温度にて行われる。溶媒はＴＨＦであり得る。
【００４８】
【化１７】
スキーム２により、ステージ（ｉ）において、薗頭カップリングをＰ５とＰ２との間に行ってＰ６を得る；次にステージ（ｉｉ）において、Ｐ６をアミンＲ２ＮＨ２と反応させてＰ３を得る。ステージ（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、スキーム１のステージ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）と類似している。
【００４９】
【化１８】
スキーム３により、薗頭カップリングをＰ１とＰ７との間に、上で詳細に記載した条件下で行う。
【００５０】
Ｗ＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ２ＣＨ２−の、式（Ｉ）の化合物の調製
【００５１】
【化１９】
（スキーム１に類似している）スキーム４により、Ｐ’３およびＰ４は、「Ｃ＝Ｏ」ユニットを導入する薬剤の存在下でカップリングされる。Ｐ’３は、Ｐ３の水素添加によって得られる。
【００５２】
【化２０】
代替方法は、Ｗ＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−のために式（Ｉ）の化合物を水素添加することに存する。
【００５３】
スキーム４および５の水素添加を水素および金属触媒、例えば固体担体に担持されたパラジウム（例えばＰｄ／Ｃ）の存在下で行われる。水素添加は、例えば室温にて水素を用いてほぼ１気圧の圧力下、木炭担持パラジウムの存在下で、ほぼ２０から３０分間の期間にわたって行われ得る。例えば実施例３．６の条件を参照。−Ｃ≡Ｃ−結合を水素添加する他の技法が存在し、当業者に公知である。
【００５４】
Ｗ＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−の、式（Ｉ）の化合物の調製
【００５５】
【化２１】
（スキーム１に類似している）スキーム６により、Ｐ’’３およびＰ４は、「Ｃ＝Ｏ」ユニットを導入する薬剤の存在下でカップリングされる。Ｐ’’３は、Ｐ３の部分水素添加によって得られる。
【００５６】
【化２２】
代替方法は、Ｗ＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−のために式（Ｉ）の化合物を部分水素添加することに存する。
【００５７】
スキーム６および７では、「部分水素添加」という用語は、開始生成物のすべての−Ｃ≡Ｃ−結合を完全に水素添加するわけではないという事実を意味するものとする；部分水素添加を行うために、例えば不活性化または部分不活性化水素添加触媒、例えばリンドラー触媒（これは通例、キノリンまたは酢酸鉛によって不活性化されたＰｄ／ＣａＣＯ３である。）が使用され得る。それゆえ部分水素添加は、開始生成物と２重および３重結合を含む生成物との混合物を生じ、生成物は次にクロマトグラフィーによって分離することができる。水素添加の種類に応じて、２重結合を得ることが可能であり、この形の一方（ＺまたはＥ）が好ましい。
【００５８】
Ｚ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨおよびＷ＝１，４−シクロヘキシレンの、式（Ｉ）の化合物の調製
【００５９】
【化２３】
ステージ（ｉ）において、Ｐ８およびアクリレートＰ９を反応させてＰ１０を得る（Ｂｏｈｌｍａｎｎ−Ｒａｈｔｚ反応；この点は、Ｂａｇｌｅｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００７，２４５９を参照）。ステージ（ｉｉ）において、Ｐ１０のエステル官能基を鹸化し、得られた生成物を酸性化してＰ１０の酸等価物が得られ、続いてステージ（ｉｉｉ）において、これがアミンＲ２ＮＨ２と反応してＰ１１が得られる（アミド化）。酸活性化剤、例えばＢＯＰまたは（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を使用することができる。ステージ（ｉｖ）および（ｖ）は、スキーム１のステージ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）と類似している。
【００６０】
Ｚ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨおよびＷ＝（ＣＨ２）１−４ＣＲＲ’−の、式（Ｉ）の化合物の調製
【００６１】
【化２４】
ステージ（ｉ）において、Ｐ１２およびアクリレートＰ９を反応させてＰ１３を得る（Ｂｏｈｌｍａｎｎ−Ｒａｈｔｚ反応）。ステージ（ｉｉ）において、Ｐ１３のエステル官能基を鹸化し、得られた生成物を酸性化してＰ１３の酸等価物が得られ、続いてステージ（ｉｉｉ）において、これがアミンＲ２ＮＨ２と反応してＰ１４が得られる（アミド化）。酸活性化剤、例えばＢＯＰまたは（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を使用することができる。ステージ（ｉｖ）および（ｖ）は、スキーム１のステージ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）と類似している。
【００６２】
Ｐ１の調製
【００６３】
【化２５】
Ｐ１６は、酸Ｐ１５から開始して、式Ｒ１Ｒ’１ＮＨのアミンによる１置換によって得られる。脂肪族または脂環式アミンの場合、反応は室温にて、プロトン性溶媒、例えばアルコールもしくは水の中で、または非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦの中で行うことができる（実施例１．１も参照）。アニリンの場合、強酸、例えばＬｉＨＭＤＳ（（（ＣＨ３）３Ｓｉ）２ＮＬｉ）を添加して、反応を高温条件下で行う（実施例３．３も参照）。Ｚ＝ＮおよびＺ’＝ＣＨの場合の１置換は、ＦＲ２９１７４１２の１４から１５ページに記載されているが、他のＺ／Ｚ’に適用することができる。
【００６４】
Ｚ＝Ｎ、Ｚ’＝ＣＨ：Ｐ１５は、市販されている２，６−ジハロニコチン酸、例えば２，６−ジクロロニコチン酸である；
Ｚ＝Ｎ，Ｚ’＝Ｎ：Ｐ１５は、市販されている２，４−ジハロピリミジンカルボン酸、例えば２，４−ジクロロピリミジンカルボン酸である（ＣＡＳ Ｎｏ．３７１３１−８９−８）；
Ｚ＝ＣＨ，Ｚ’＝ＣＨ：Ｐ１５は、市販されている２，４−ジハロ安息香酸、例えば２，４−ジクロロ安息香酸である（ＣＡＳ Ｎｏ．５０−８４−０）。
【００６５】
ＺおよびＺ’の両方がＮを表し、Ｈａｌが塩素原子を表す場合、Ｐ１６も、市販化合物エチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシラートから開始して得ることができる。
【００６６】
【化２６】
次に酸官能基に変換されるエステル基を使用するスキーム１１は、Ｚ＝ＮおよびＺ’＝ＣＨの場合にも適用できる：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０００，４８（１２），１８４７−１８５３の条件（表１および２の反応）を参照。
【００６７】
Ｐ１はＰ１６の酸から、アミンＲ２ＮＨ２またはこのアミンの塩、例えば塩酸塩を使用するアミド化によって得られる。アミド化は好都合には、酸活性化剤（カップリング剤とも呼ばれる。）、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（またはＢＯＰ、ＣＡＳ Ｎｏ．５６６０２−３３−６、Ｃａｓｔｒｏ，Ｂ．，Ｄｏｒｍｏｙ，Ｊ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ １９７５，１６，１２１９も参照）の存在下で行うことができる。該反応は好ましくは、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、室温にて、溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われる。実施例１．２を参照。
【００６８】
Ｐ２の調製
【００６９】
【化２７】
Ｐ２は、スキーム１２によるＰ１７から開始して、メシル離脱基を保持する中間体Ｐ１８を介してアミン官能基を得るためのアルコール官能基の変換、および次のＰ１９のＰＧによる保護によって得られる。またアジ化ナトリウムをＮＨ３の代わりに使用してアジド官能基を得ることができ、続いてアジド官能基は変換されてアミン官能基が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８７，４３（２１），５１４５−５８のスキームＩＩおよびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００８，６４，３５７８−３５８８のスキーム１を参照）。調製１を参照。
【００７０】
Ｐ１７化合物
Ｐ１７は、市販されているか（例えば３−ブチン−１−オールＣＡＳ Ｎｏ．９２７−７４−２または２−プロピン−１−オールＣＡＳ Ｎｏ．１０７−１９−７）または当業者に公知の方法に従って調製されるかのどちらかであり得る。
【００７１】
Ｐ４化合物
Ｐ４は市販されているか、または当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【００７２】
例えばシアノ化合物の水素添加が使用されて、ｎ＝１を有するＰ４を得ることができる：
【００７３】
【化２８】
水素添加条件は、ＷＯ ００／４６１７９の実施例１９および２０またはＳｙｎｌｅｔｔ ２００１，１０，１６２３−１６２５に記載されている条件であり得る。
【００７４】
化合物３−ピコリルアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．３７３１−５２−０）、３−（２−アミノエチル）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．２０１７３−２４−４）、２−アミノ−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１５６９７３−０９−０）、２−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．５６６２２−５４−９）、３−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．７７１５７４−４５−９）、２−（ＢＯＣ−アミノ）−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８７２３７−３７−２）および２，５−ジアミノピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．４３１８−７６−７）は、市販の生成物である。２−アミノ−５−アミノメチルピリジンは、ＥＰ ０６０７８０４に従っても調製することができる。５−アミノメチル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．３５４８２４−１７−２）は市販されているか、またはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８，５６（１），２０４−２１２に従って調製することができる。２−アミノ−３−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８７１６３−７６−４）は化合物６−アミノ−５−メチルニコチノニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１８３４２８−９１−３）の触媒水素添加によって得ることができ、アミン官能基はＢＯＣによって２重に保護される。６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．２６１７１５−３６−０）の触媒水素添加によって、２−メチルアミノ−５−アミノメチルピリジンを得ることができる。
【００７５】
塩酸塩形の５−アミノメチル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．７７９３２４−３７−７）および５−アミノメチル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．３５４８２４−１７−２）の調製もＷＯ ２００７／０４４４４９（実施例２０７および２０８）の１０６ページに記載されている。
【００７６】
Ｐ５化合物
【００７７】
【化２９】
Ｐ５は、スキーム１４に従って、Ｒ１＝Ｒ’１＝Ｈを有するＰ１６からまたはそうでなければＲ’１＝Ｈを有するＰ１６から開始して得られる。第１のシナリオにおいて、Ｐ１６がトリホスゲンと反応して、Ｐ１７が得られる。次にＰ１７は、極性溶媒、例えばＤＭＦ中で強塩基、例えばＮａＨの存在下で、ハライドＲ１Ｈａｌと反応する。ハライドはさらに詳細にはヨウ化物である（例えばヨウ化エチル）。第２のシナリオにおいて、トリホスゲンはＲ’１＝ＨであるＰ１６と反応する。トリホスゲンとの反応は、ジオキサン中還流下にて長期間にわたって行うことができる（実施例２．１を参照）。
【００７８】
Ｐ７化合物
【００７９】
【化３０】
Ｐ７は、「Ｃ＝Ｏ」ユニットを導入する薬剤の存在下でのＰ４とＰ１９との間のカップリングによって得ることができる。前記化合物を得るための別の経路は、スキーム１５に記載されており、クルチウス転位に従ってアジ化アシルＰ２０をアミンＰ４と反応させることに存する。反応条件は、実施例３．２の条件によって例証される。
【００８０】
Ｐ８化合物
【００８１】
【化３１】
Ｐ８は、ワインベルグアミドＰ２２をエチニルマグネシウムハライドＨＣ≡ＣＭｇＨａｌ、例えばブロミドと反応させることによって得られる。Ｐ２２は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００３，３３（２３），４０１３−４０１８もしくはＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００１，３１（１３），２０１１−２０１９で詳細に記載されている条件に従って、またはそうでなければ実施例５．１で詳細に記載されているように、酸活性化剤、例えばＢＯＰの存在下で、Ｐ２１およびＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンから開始して得ることができる。４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（シスまたはトランス）は、市販の生成物である。ＰＧはさらに詳細にはＢＯＣを表す。
【００８２】
Ｐ９化合物
アクリレートＰ９は市販されているか、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９７３，５６（３），９４４−９５８の９４５ページで指摘されているように得ることができるかのどちらかである。イミノエーテルから開始するＰ９の調製（イミノエーテル自体の合成はＪＡＣＳ １９４５，６７，１０１７に記載されている。）も、ＤＥ ２４０６１９８の８ページおよびＤＥ ２２３９８１５の１１ページに記載されている。
【００８３】
Ｐ１２化合物
【００８４】
【化３２】
Ｐ１２は、エチニルマグネシウムハライドＨＣ≡ＣＭｇＨａｌ、例えばブロミドとＰ２４を反応させることによって得られる。Ｐ２４は、ＮＨ官能基をＰＧ保護基、例えばＢＯＣによって保護されている化合物Ｐ２３に相当する。Ｐ２３は市販の生成物、例えば３，３−ジメチル−２−ピロリジノン（ＣＡＳ Ｎｏ．４８３１−４３−０）、３，３−ジメチルピペリジノン（ＣＡＳ Ｎｏ．２３７８９−８３−５）または５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（ＣＡＳ Ｎｏ．３６９７−７０−９）であり得る。（ＣＨ２）３を有するＰ２３を得る方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，４４−４９のスキーム１に記載されている。（ＣＨ２）２を有するＰ２３を得る方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（９），１８９８−１９０６のスキーム１に記載されている。ＵＳ ５７７６９５９も参照。
【００８５】
Ｒ２ＮＨ２化合物
Ｒ２ＮＨ２アミンは、市販の生成物または公開された文書にすでに記載されている生成物である：
１−（２−アミノエチル）ピペリジン：ＣＡＳ Ｎｏ．２７５７８−６０−５、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ １９５０，５６６，２１０−４４に記載され、Ａｃｒｏｓが販売；
１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジノール：ＣＡＳ Ｎｏ．１２９９９９−６０−６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（２１），６６９０−６６９５に記載されている；
１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジノール：ＣＡＳ Ｎｏ．８４７４９９−９５−０、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（２１），６６９０−６６９５に記載されている；
２−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）エチルアミン：ＣＡＳ Ｎｏ．９１１３００−６９−１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０（２０），４８１８−４８３１に記載されている；
ピロリジンエタンアミン：ＣＡＳ Ｎｏ．７１５４−７３−６、Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ １９７４，７０（９−１０），７３３−７３７に記載され、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｌｔｄ，１０６７ Ｓｎｅａｔｈ Ｌｎ，Ｓａｎ Ｂｒｕｎｏ，ＣＡ９４０６６，ＵＳＡが販売；
アゼパン−１−イルエチルアミン：ＣＡＳ Ｎｏ．５１３８８−００−２、Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ １９７４，７０（９−１０），７３３−７３７に記載されている；
２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチルアミン：ＣＡＳ Ｎｏ．８９９３７−５２−０、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｌａｂ．Ｌｔｄが販売；
Ｎ−（２−アミノエチル）チアモルホリン−１−オキシド：ＣＡＳ Ｎｏ．１０１７７９１−７７−３、Ｓｉｎｏｖａ Ｉｎｃ．３ Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｅｔｒｏ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓｕｉｔｅ ７００，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，２０８１４，ＵＳＡが販売。
【００８６】
化合物（式中、Ｒ２は−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素原子と共に、環中に基−Ｓ（Ｏ）ｑ（式中、ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを場合により含む、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）を得る方法は、スキーム１８に記載され、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，３６５−３７３のスキーム３またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，１３７８−１３８１のスキーム２に基づく：
【００８７】
【化３３】
【００８８】
スキーム１９に記載されている別の方法は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，１９３８−１９４０の図２に基づく：
【００８９】
【化３４】
【００９０】
１級または２級アミン官能基の保護
１個以上の化学官能基、特に１級または２級アミン官能基を保護するために、少なくとも１つの段階において、保護基（ＰＧ）を使用することが必要であり得る。例えばＲａおよびＲｂの両方が水素原子を表すとき、スキーム８、９または１０におけるアミド化は、Ｒ２ＮＨ２では、化合物２ＨＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＰＧを使用して行われ、ここでＰＧは好都合にはＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す。同様にＲａおよびＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキル基がピペラジニル基
【００９１】
【化３５】
を表すとき、この−ＮＨ−官能基は好都合には以下の化合物
【００９２】
【化３６】
を使用して保護することができ、ここでＰＧは好都合にはＢＯＣを表す。同様にＲ３が−ＮＨ２基または−ＮＨＲｃ基を表すとき、アミン官能基は１または２個のＰＧ基、好ましくはＢＯＣによって好都合に保護することができる。例えば以下の化合物Ｐ：
【００９３】
【化３７】
が使用され得る。
【００９４】
続いて化学官能基は（最終または中間）脱保護段階によって得られ、脱保護段階の条件は、保護された官能基の性質および使用された保護基に依存する。アミン官能基保護基に関して、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｉｌｅｙ，４ｔｈ ｅｄ．，ＩＳＢＮ＝９７８−０−４７１−６９７５４−１、特に第７章が参照され得る。−ＮＨ２または−ＮＨ−官能基のＢＯＣによる保護の場合、脱保護段階は、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を使用して酸性媒体中で行われる。このようにして適切な場合には、結合塩（塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩）が得られる。
【００９５】
塩の取得
塩は上記の脱保護段階の間に、またはそうでなければ酸を塩基形の化合物に接触させることによって得られる。
【００９６】
上のスキームにおいて、開始化合物および反応物質は、それらを調製する方法が記載されていないときには、市販されているかもしくは文献に記載されており、またはそうでなければ文献に記載されていて、当業者の公知である方法に従って調製することができる。当業者は基礎として、以下に記載される実施例で与える操作条件も使用し得る。
【００９７】
Ｎ−オキシドの取得
アミンまたは窒素原子を含む化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法に従って、アミンを有機過酸、例えば過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過ギ酸、過安息香酸またはこの誘導体、例えば３−クロロ過安息香酸を０℃から９０℃の温度にて、好ましくは５０℃以下の温度にて反応させることによって調製される。
【００９８】
第３の態様により、本発明は、上で定義したような化合物を医薬的に許容される賦形剤と組合せて含む医薬組成物に関する。賦形剤は、医薬形および望ましい投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。投与方法は例えば、経口または静脈内投与であり得る。
【００９９】
第４の態様に従って、本発明の主題は、上で定義したような化合物を含む薬剤、および薬剤の製造のための上で定義したような化合物の使用でもある。特定の癌における病態を治療するのに有用であり得る。薬剤（および本発明による化合物）は、１つ（以上）の抗癌剤と組合されて投与し得る。この治療は、同時に、別個にまたは連続して投与し得る。治療は、治療する疾患または腫瘍に従って、開業医によって調整される。
【０１００】
第５の態様により、本発明は、本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効量の患者への投与を含む、上で指摘した病状を措置する方法にも関する。
【０１０１】
実施例
以下の実施例は、本発明による幾つかの化合物の調製を例証する。例示された化合物の数は、本発明の幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を例証する以下の表に与える化合物の数を再び指す。
【０１０２】
化合物はＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー、紫外線（ＵＶ）検出および質量検出）によって分析した。使用した装置は、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器およびＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル４極子型質量分析計またはＷａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ−Ｍｉｃｒｏトリプル４極子型質量分析計を装備したＡｇｉｌｅｎｔクロマトグラフィーシステムで構成されている。
【０１０３】
質量分析条件
液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）スペクトルは、分析した化合物のプロトン化（ＭＨ＋）からまたは他のカチオン、例えばＮａ＋、Ｋ＋などの付加物の形成から生じるイオンを観察するために、ポジティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードで記録した。イオン化パラメータは以下の通りである：コーン電圧：２０Ｖ；キャピラリー電圧：３ｋＶ；ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：４５０℃；脱溶媒和ガス：４５０ｌ／ｈにてＮ２。
【０１０４】
ＨＰＬＣ条件は、以下の方法の１つから選択される：
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
ＮＭＲ条件
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ２５０／Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ５００分光計で記録される。ＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍ）の中心ピークを内部標準として使用する。以下の省略形が使用される：ｓ：シングレット；ｄ：ダブレット；ｄｄ：ダブルダブレット；ｔ：トリプレット；ｑ：クワドルプレット；ｍ：未分離ピーク／マルチプレット；ｂｒ．ｓ：幅広シグナル。
【０１０７】
調製１
調製１．１．：メタンスルホン酸ブタ−３−イニルエステル
【０１０８】
【化３８】
丸底フラスコ内でブタ−３−イン−１−オール１０ｍｌ（１３２．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２８ｍｌ（２０１．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）５００ｍｌで希釈して、混合物を０℃に冷却して、次に塩化メタンスルホニル１１．３ｍｌ（１４５．４ｍＭ）を添加する。温度を０℃に維持しながら、混合物を４時間撹拌する。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ溶液、Ｎａ２ＨＣＯ３飽和溶液、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。生じた生成物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、蒸発させる。半透明油１９．１５ｇ（収率＝９７％）を得る。
【０１０９】
調製１．２：ブタ−３−イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１０】
【化３９】
丸底フラスコ内でメタンスルホン酸ブタ−３−イニルエステル２０ｇ（１３４．９７ｍＭ）をＥｔＯＨ １００ｍｌで希釈する。３２％アンモニア水溶液２００ｍｌ（３３４４．４９ｍＭ）を添加する。混合物を５０℃にて３時間加熱する。混合物を室温（ＡＴ）に戻して、次に事前にアセトニトリル２５０ｍｌに溶解させたＢｏｃ２Ｏ ３２．４ｇ（１４８．４７ｍＭ）を添加する。混合物をＡＴにて７２時間撹拌する。混合物を濾過して、次に濾液を蒸発させる。残渣をＤＣＭに取り、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄して、生じた生成物を沈殿させることによって分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水する。溶媒を蒸発乾固させる。生じた生成物を１００％ ＤＣＭを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。半透明油１７．２ｇ（収率＝５５．２％）を得る。
【０１１１】
調製２
調製２．１．：ピリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン−３−イルメチルアミン３．２４ｇ（３０ｍＭ）をＤＣＭ １００ｍｌに溶解させる；ＢＯＣ２Ｏ ７．２０ｇ（３３ｍＭ）およびトリエチルアミン４．５９ｍｌ（３３ｍＭ）を添加する。混合物を室温にて３時間撹拌する。溶媒を蒸発除去して、残渣をＤＣＭと共に取る。生じた生成物を水、次にＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。生じた生成物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、次に濾液を蒸発除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９９／１ ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨから９５／５ ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ）で精製する。５．６４ｇ（９０％）を得る。
【０１１２】
ＬＣＭＳ（ニュートラル）ＭＨ＋＝２０９；ｔｒ＝５．９９．
【０１１３】
調製２．２．：（１−オキシピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．６４ｇ（２７．０８ｍＭ）をメタノール４０ｍｌに溶解させる；重炭酸ナトリウム４．５５ｇ（５４．１ｍＭ）、次に水５０ｍｌを添加して、事前に水５０ｍｌに溶解させたペルオキシ一硫酸カリウム１２．２４ｇ（１９．９ｍＭ）を滴加する。混合物を室温にて１８時間撹拌する。これをＤＣＭ １００ｍｌで希釈し、濾過して、沈殿させることによって分離する。水相をＤＣＭによって抽出して、ＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄を行う。生じた生成物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、次に濾液を蒸発除去する。５．７４ｇ（９５％）を得る。
【０１１４】
ＬＣＭＳ（ニュートラル）ＭＨ＋＝２２５；ｔｒ＝５．７２．
【０１１５】
調製２．３．：（１−オキシピリジン−３−イル）メチルアミン２塩酸塩
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの５ｍｌ（２０ｍＭ）を０℃に冷却する。（１−オキシピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４９ｇ（６．６４ｍＭ）を添加する。混合物をＡＴに戻して、次に２時間撹拌する。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの１０ｍｌ（２０ｍＭ）を添加して、混合物をさらに２時間撹拌する。生じた生成物を蒸発乾固させる。１．３ｇ（１００％）を得る。
【０１１６】
ＬＣＭＳ（ニュートラル）ＭＨ＋＝１２５．
【実施例１】
【０１１７】
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド（化合物Ｎｏ．５；スキーム１を例証）
１．１．６−クロロ−２−エチルアミノニコチン酸
【０１１８】
【化４０】
丸底フラスコ内で、２，６−ジクロロニコチン酸２６．１ｇ（０．１３６Ｍ）を７０％エチルアミン水溶液１８０ｍｌと混合する。混合物をＡＴにて５日間撹拌する。混合物を減圧（ＲＰ）下にて蒸発させる。残渣を水１００ｍｌと共に取る。生じた生成物を、氷浴を使用して冷却して、５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化する。沈殿を濾別して、冷水で洗浄し、６０℃にてＰ２Ｏ５で真空脱水する。白色固体２４．９３ｇ（９１．４％）を得る。融点＝１５７から１５９℃。
【０１１９】
１．２．６−クロロ−２−メチルアミノニコチンアミド
【０１２０】
【化４１】
丸底フラスコ内で、６−クロロ−２−エチルアミノニコチン酸５．０ｇ（２４．９２ｍＭ）をＴＨＦ ３００ｍｌに溶解させる。トリエチルアミン１０．４１ｍｌ（７４．７７ｍＭ）を、続いて２Ｎ メチルアミンのＴＨＦ溶液１４．９５ｍｌ（２９．９１ｍＭ）および続いてＢＯＰ １３．２２ｇ（２９．９１ｍＭ）を添加する。混合物をＡＴにて１５時間撹拌する。溶媒を蒸発除去して、残渣を酢酸エチルと共に取る。有機相を水で、次にＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。生じた生成物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ−ＭｅＯＨ １から１０％）で精製する。４．１ｇを得る（収率：７７％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ｔｒ＝１．１９分）。
【０１２１】
１．３．［４−（６−エチルアミノ−５−メチルカルバモイルピリジン−２−イル）ブタ−３−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２２】
【化４２】
６−クロロ−２−メチルアミノニコチンアミド２．９ｇ（３ｍＭ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解させる。ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート２．２９ｇ（１３．５７ｍＭ）およびトリエチルアミン６．６１ｍｌ（４７．５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンで３０分間脱気して、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．４７ｇ（０．６８ｍＭ）およびＣｕＩ ０．１３ｇ（０．０６８ｍＭ）を添加する。混合物を９０℃にて１２時間加熱しながら撹拌する。混合物を蒸発させて、残渣をＤＣＭと共に取る；生じた生成物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水する；生じた生成物を濾過および蒸発する。残渣を１００ ＤＣＭ／９０−１０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。２．５ｇを得る（収率＝４５％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝２．１５）。
【０１２３】
１．４．トリフルオロ酢酸形の６−（４−アミノブタ−１−イニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０１２４】
【化４３】
［４−（６−エチルアミノ−５−メチルカルバモイルピリジン−２−イル）ブタ−３−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．５ｇ（７．２２ｍＭ）をＤＣＭ ３０ｍｌに溶解させる。混合物を、氷浴を使用して冷却して、ＴＦＡ １１．１２ｍｌを添加する。混合物をＡＴにて１５時間撹拌する。溶媒を蒸発除去する。残渣を１００ ＤＣＭ／８０−２０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。０．８ｇを得る（収率＝４５％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝１．６２分）。
【０１２５】
１．５．トリフルオロ酢酸形の６−（４−アミノブチル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０１２６】
【化４４】
６−（４−アミノブタ−１−イニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド０．８ｇ（３．２５ｍＭ）をエタノール５０ｍｌに溶解させて、混合物をＡＴにておよび常圧にて、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０７ｇ（０．０６ｍＭ）の存在下で水素添加する。生じた生成物をワットマン紙で濾過して、濾液を蒸発除去する。０．７６ｇを得る（収率＝９３．８％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝１．５２分）
【０１２７】
１．６．６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０１２８】
【化４５】
６−（４−アミノブチル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド０．３ｇ（１．２０ｍＭ）をＴＨＦ ３０ｍｌに溶解させる；トリエチルアミン０．５０ｍｌ（３．６ｍＭ）、ＤＭＡＰ ０．１７５ｇ（１．４４ｍＭ）およびＤＳＣ ０．３６８ｇ（１．４４ｍＭ）を連続して添加する。混合物をＡＴにて４時間撹拌する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネート０．４６５ｇ（１．４４ｍＭ）を続けて添加して、混合物をＡＴにて１２時間撹拌する。溶媒を蒸発除去して、残渣をＤＣＭと共に取る；生じた生成物を水および塩水で洗浄する。生じた生成物を沈殿させることによって分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水する。精製は９９−１／８０−２０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより行う。残渣をＤＣＭ ２０ｍｌに溶解させる；生じた生成物を、氷浴を使用して冷却して、ＴＦＡ ３０当量を添加する。混合物をＡＴにて１２時間撹拌する。混合物を蒸発させて、残渣を１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液と共に取る。沈殿を濾過して、水で洗浄する。生じた生成物を６０℃にてＰ２Ｏ５で真空脱水する。生成物０．３３ｇを得る（収率＝７０％）。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ｔｒ＝０．５３分；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１４（ｔ，３Ｈ）、１．２７−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ）、３．０１（ｑ，２Ｈ）、３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、５．８３（ｔ，１Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．２０−８．４１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２】
【０１２９】
６−［４−（｛［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ブチル］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．１９；スキーム２を例証）
２．１．７−クロロ−１−エチル−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
【０１３０】
【化４６】
６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸２ｇ（１０ｍＭ）をジオキサン２５ｍｌに溶解させて、次にトリホスゲン１．４８ｇ（５ｍＭ）を添加する。混合物を４８時間還流させる。室温（ＡＴ）に戻った後、混合物を濾過して、沈殿を水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で真空脱水する。１．７０ｇを得る。収率＝７５．２％。
【０１３１】
２．２．ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−｛［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブタ−３−イン−１−イル｝カルバメート
【０１３２】
【化４７】
ステージ１で得た化合物０．６８０ｇ（３ｍＭ）をＤＭＦ ２０ｍｌに溶解させる。ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート１．０５ｇ（６ｍＭ）およびトリエチルアミン３ｍｌを添加する。混合物をアルゴンで３０分間脱気して、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．１０５ｇ（０．１５ｍＭ）およびＣｕＩ ０．０４ｇ（０．２１ｍＭ）を添加する。混合物をＡＴにて１６時間撹拌する。ＤＭＦ ３ｍｌ中の２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタンアミン１．０７ｇ（６ｍＭ）を添加して、混合物をＡＴにて３時間撹拌する。混合物を蒸発させて、残渣をＤＣＭと共に取る；生じた生成物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水する；生じた生成物を濾過および蒸発する。残渣を１００ ＤＣＭ／９５−５ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。０．９１ｇを得る（収率＝６１％）ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝２．０６分。
【０１３３】
２．３．ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−｛［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝カルバメート
【０１３４】
【化４８】
ステージ２．２で得た化合物０．９ｇ（１．８２ｍＭ）をエタノール４０ｍｌに溶解させて、混合物をＡＴ、常圧下にて１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０４ｇの存在下で水素添加する。生じた生成物をワットマン紙で濾過して、濾液を蒸発除去する。精製は１００ ＤＣＭ／９５−５ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより行う。０．７７ｇを得る（収率＝８５％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝１．９５分）。
【０１３５】
２．４．６−（４−アミノブチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミドジ（トリフルオロアセテート）
【０１３６】
【化４９】
ステージ２．３で得た化合物０．７５４ｇ（１．５２ｍＭ）をＤＣＭ ３０ｍｌに溶解させる。混合物を、氷浴を使用して冷却して、ＴＦＡ ２．５７ｍｌを添加する。混合物をＡＴにて１８時間撹拌する。生じた生成物を蒸発させる；残渣をＥｔ２Ｏと共に取り、生じた生成物を再度蒸発させる。０．９４５ｇを得る（収率＝９９．７％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝１．５６分）。
【０１３７】
２．５．ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛［（｛４−［５−｛［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメート
【０１３８】
【化５０】
ステージ２．４で得た化合物０．９４４ｇ（１．５１ｍＭ）をＴＨＦ ５０ｍｌに溶解させる；トリエチルアミン０．８４ｍｌ（６．０４ｍＭ）、ＤＭＡＰ ０．２７７ｇ（２．２６ｍＭ）およびＤＳＣ ０．５８２ｇ（２．２６ｍＭ）を連続して添加する。混合物をＡＴにて２時間撹拌する。ＤＭＦ ２５ｍｌおよびｔｅｒｔ−ブチル［５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］カルバメート０．４０５ｇ（１．８１ｍＭ）を続けて添加して、混合物をＡＴにて１８時間撹拌する。溶媒を蒸発除去して、残渣をＤＣＭと共に取る；生じた生成物を水で洗浄して、不溶物質を濾過除去する。生じた生成物を沈殿させることによって分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水する。精製は９５−５／９０−１０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより行う。０．５４ｇを得る（収率＝５５．２％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ｔｒ＝１．８７分）。
【０１３９】
２．６．６−［４−（｛［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ブチル］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
【０１４０】
【化５１】
ステージ５で得た化合物０．５１３ｇをＤＣＭ ２０ｍｌに溶解させる；混合物を、氷浴を使用して冷却して、ＴＦＡ １．３４ｍｌ（１７．４５ｍＭ）を添加する。混合物をＡＴにて１８時間撹拌する。混合物を蒸発させて、残渣を１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液と共に取る。沈殿を濾過して、水で洗浄する。生じた生成物を６０℃にてＰ２Ｏ５で真空脱水する。０．３７ｇを得る（収率＝８５．２％）；ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ｔｒ＝０．５３分；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１４（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、２．８８−３．１７（ｍ，１０Ｈ）、３．２２−３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｄ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｔ，１Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ）、６．３４−６．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３−７．８９（ｍ，２Ｈ）、８．１９−８．３７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３】
【０１４１】
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブチル］ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．３およびＮｏ．１０；スキーム３および６を例証）
３．１．ペンタ−４−イノイルクロリド
【０１４２】
【化５２】
４−ペンチン酸１０ｇ（１０１．９４ｍＭ）をＤＣＭ １００ｍｌに溶解させ、ＤＭＦ ０．４ｍｌ（５．２ｍＭ）を添加して、続いて塩化オキサリル１１ｍｌ（１２６．１ｍＭ）を滴加する。混合物をＡＴにて２時間撹拌する。混合物を蒸発乾固させ、次にＲＰ（ウォーター・ジェット・ポンプ）の下で蒸留する（４０±２℃）。半透明油１０．４ｇ（収率＝８７％）を得る。
【０１４３】
３．２．１−ブタ−３−イニル−３−ピリジン−３−イルメチル尿素
【０１４４】
【化５３】
４−ペンチン酸クロリド９．１ｇ（７８．７７ｍＭ）をアセトニトリル１３０ｍｌで希釈する。ＮａＮ３ ５．６ｇ（８６．６４ｍＭ）を添加して、次に混合物を７０℃にて２時間加熱する。事前にアセトニトリル１５ｍｌに溶解させた３−（アミノメチル）ピリジン９．３ｇ（８６．６４ｍＭ）を添加して、次に混合物を７０℃にて３時間加熱する。溶媒を蒸発除去して、残渣をＤＣＭに取り、生じた生成物をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄する。生じた生成物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、蒸発させる。残渣を１００％ ＤＣＭから９０／１０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。白色粉末７．１１ｇを得る（収率＝４４％）。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ１５）：ｔｒ＝４．１分。
【０１４５】
３．３．６−クロロ−２−フェニルアミノニコチン酸
【０１４６】
【化５４】
アニリン１．５２ｇ（１６．４ｍＭ）をＴＨＦ ２５ｍｌに溶解させ、１Ｎ ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦによる溶液２５ｍｌ（２５ｍＭ）を滴加する。反応媒体を７５℃にて１時間撹拌する。事前にＴＨＦ ２５ｍｌに溶解させたジクロロニコチン酸１．５ｇ（７．８ｍＭ）を滴加する。混合物をＡＴにて１５時間撹拌する。混合物を水で希釈して、次に５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して、次に蒸発乾固させる。残渣を９９／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨから９０／１０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。白色粉末１．１７ｇを得る（収率＝６１ｍｏｌ％）。（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ１５）：ｔｒ＝９．５分）。
【０１４７】
３．４．６−クロロ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノニコチンアミド
【０１４８】
【化５５】
丸底フラスコ内で、６−クロロ−２−フェニルアミノニコチン酸０．５ｇ（２．０１ｍＭ）をＴＨＦ ２０ｍｌに溶解させる。トリエチルアミン０．８４ｍｌ（６．０３ｍＭ）を、続いて２Ｎ メチルアミンのＴＨＦ溶液２．０１ｍｌ（４．０２ｍＭ）および続いてＢＯＰ ０．８９ｇ（２．０１ｍＭ）を添加する。混合物をＡＴにて１５時間撹拌する。溶媒を蒸発除去して、残渣を酢酸エチルと共に取る。有機相を水で、次にＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（１００％ ＤＣＭ定組成勾配）。白色固体０．５ｇを得る（収率：９６％）（ＬＣＭＳ（ＴＦＡ１５）：ｔｒ＝９．２７分）。
【０１４９】
３．５．Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブタ−１−イニル］ニコチンアミド
【０１５０】
【化５６】
６−クロロ−２−フェニルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド０．５ｇ（１．９１ｍＭ）をＤＭＦ １５ｍｌに溶解させる。１−ブタ−３−イニル−３−ピリジン−３−イルメチル尿素０．３８ｇ（１．９１ｍＭ）およびトリエチルアミン０．９３ｍｌ（６．６９ｍＭ）を添加する。混合物をアルゴンで３０分間脱気して、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．０６ｇ（０．１０ｍＭ）およびＣｕＩ ０．０２ｇ（０．１０ｍＭ）を添加する。混合物を９０℃にて１２時間加熱しながら撹拌する。生じた生成物を蒸発させて、残渣をＤＣＭと共に取る；生じた生成物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水する；生じた生成物を濾過して蒸発させる。残渣を１００ ＤＣＭ／９０−１０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。０．４ｇを得る（収率＝４９％）ＬＣＭＳ（ＴＦＡ１５）：ｔｒ＝５．９６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，３Ｈ）、３．２３−３．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，２Ｈ）、６．２６（ｔ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．７１（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．６６−８．８３（ｍ，１Ｈ）、１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
３．６．Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブチル］ニコチンアミド
【０１５２】
【化５７】
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブタ−１−イニル］ニコチンアミド０．２７ｇ（０．６３ｍＭ）をエタノール３０ｍｌに溶解させて、混合物をＡＴ、常圧下にて１０％ Ｐｄ／Ｃ ０．０１３ｇ（０．０１ｍＭ）の存在下で水素添加する。生じた生成物をワットマン紙で濾過して、濾液を蒸発除去する。化合物を最小量の酢酸エチルから再結晶させて、生じた生成物を濾過して乾燥させる。白色粉末０．１５ｇを得る（収率＝５７％）。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ１５）ｔｒ＝５．８２分；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（ｑｄ，２Ｈ）、１．５１−１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ）、５．９６（ｔ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、７．１７−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，２Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１５３】
６−（４−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−２−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．３４；スキーム９を例証）
４．１．ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシラート
【０１５４】
【化５８】
−７０℃のジイソプロピルアミン１５．３ｍｌを２．５Ｍ ｎＢｕＬｉのヘキサンによる溶液４４ｍｌに添加する。媒体を−１０℃にて５分間加熱して、次に−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ １００ｍｌによるｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシラート１０ｇの溶液を滴加する。媒体を−７０℃にて１時間３０分撹拌する。ヨウ化メチル１４ｍｌを添加して、混合物を−７０℃にて２時間撹拌する。媒体を−５０℃に戻すと、白色固体が沈殿する。ｔＢｕＯＫ ８３０ｍｇを添加して、媒体を一晩放置してＡＴに戻す。媒体を加水分解して、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、モノアルキル化合物およびジアルキル化合物の混合物である褐色油１１ｇを得る。−７０℃のジイソプロピルアミン８ｍｌを２．５Ｍ ＢｕＬｉのヘキサンによる溶液２２ｍｌに添加する。媒体を−１０℃にて５分間加熱して、次に−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ １００ｍｌによる、先のステージからの粗生成物の溶液を添加する。媒体を−７０℃にて１時間３０分撹拌する。ヨウ化メチル７ｍｌを添加して、混合物を−７０℃にて２時間撹拌する。媒体を一晩でＡＴに戻す。媒体を加水分解して、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、褐色油１０ｇを得る。粗生成物をシリカによるクロマトグラフィー（溶離液：勾配：シクロヘキサンから５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、予想生成物７ｇを得る。
【０１５５】
４．２．ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソヘキサ−５−イニルカルバメート
【０１５６】
【化５９】
先のステージで得た化合物９００ｍｇをＴＨＦ １０ｍｌに溶解させる。−７０℃に冷却した後、０．５ＭエチニルマグネシウムブロミドのＴＨＦによる溶液２５ｍｌを滴加した。媒体を−４５℃にて３０分間撹拌して、次に温度を１８℃に戻す。媒体を加水分解して、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、黄色油９７４ｍｇを得る。
【０１５７】
４．３．エチル６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルブタン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチネート
【０１５８】
【化６０】
エチル３−アミノ−３−（フェニルアミノ）アクリレート８４０ｍｇを、先のステージで得た化合物０．９７４ｇのエタノール３０ｍｌによる溶液に添加する。混合物を３日間還流させる。ＡＴに戻った後、媒体を濾過する。濾液を蒸発させて、予想生成物１．６５ｇを得る。
【０１５９】
４．４．エチル６−（４−アミノ−２−メチルブタン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチネート
【０１６０】
【化６１】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサンによる溶液９．６ｍｌを、先のステージで得た化合物１．６５ｇのＤＣＭ ５ｍｌによる溶液に添加する。ＡＴにて１２時間撹拌した後、媒体を濃縮して、次にＤＣＭ中に取る。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、次に塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させる。予想生成物１．２５ｇを得る。
【０１６１】
４．５．エチル６−（４−（３−（（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−２−メチルブタン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチネート
【０１６２】
【化６２】
先のステージで得た化合物１．０７ｇのＴＨＦ ２５ｍｌによる溶液を、ＴＨＦ ２０ｍｌ中のＤＭＡＰ ５００ｍｇ、トリエチルアミン０．５４ｍｌおよびＤＳＣ １ｇに添加する。ＡＴにて５分間撹拌した後、ビス−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）ピリジン−２−イルカルバメート１．２７ｇを添加する。ＡＴにて１２時間の後、媒体を濃縮して、次にＤＣＭ中に取る。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、次に塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させる。粗生成物３．８９ｇを得て、この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物２ｇを得る。
【０１６３】
４．６．６−（４−（３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−２−メチルブタン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチン酸
【０１６４】
【化６３】
５Ｍ ＮａＯＨ ２ｍｌを、先のステージで得た化合物２ｇのエタノール１０ｍｌによる溶液に添加する。媒体をＡＴにて１２時間撹拌して、次に濃縮し、水およびエチルエーテルの混合物中に取る。沈殿による分離の後、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化して、次にＤＣＭで抽出する。合せた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、予想生成物１ｇを得る（Ｂｏｃ基が切断されている。）。
【０１６５】
４．７．ｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−（３−メチル−３−（５−（メチルカルバモイル）−６−（フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ブチル）ウレイド）メチル）ピリジン−２−イルカルバメート
【０１６６】
【化６４】
先のステージで得た化合物１ｇをＤＣＭ ５ｍｌ中のメチルアミン塩酸塩１２３ｇ、ＨＯＢｔ １７２ｍｇ、ＤＩＰＥＡ ０．９５ｍｌおよびＴＢＴＵ １．１７ｇと混合する。媒体をＡＴにて２時間撹拌する。媒体を加水分解して、ＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄して、次にＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、褐色油０．９ｇを得る。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭから９５／５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にかけて、予想化合物２８４ｍｇを得る。
【０１６７】
４．８．６−（４−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−２−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
【０１６８】
【化６５】
先のステージで得た化合物２８４ｍｇをＤＣＭ ０．５ｍｌに溶解させて、ＴＦＡ １ｍｌを添加する。媒体をＡＴにて２時間撹拌する。水および次にＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加して、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄して、次にＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させる。粗生成物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、白色粉末１４６ｍｇを得る。融点＝１３４℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３１（ｓ，６Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．８８（ｍ，５Ｈ）、３．９４（ｄ，２Ｈ）、５．６８（ｔ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｔ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．６６（ｑ，１Ｈ）、１１．０５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０１６９】
６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）シクロヘキシル）−２−（フェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．１７；スキーム８を例証）
５．１．ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシルカルバメート
【０１７０】
【化６６】
（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸３ｇを、ＴＨＦ １２５ｍｌ中のＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．２２ｇ、トリエチルアミン５．２ｍｌおよびＢＯＰ ５．５４ｇと混合する。媒体をＡＴにて２日間撹拌する。媒体を濾過して、次に濃縮する。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭから９８／２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にかけて、予想化合物２．３３ｇを得る。ｔｒ＝２．３分にてＭＨ＋＝３０９。
【０１７１】
５．２．ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−プロピオロイルシクロヘキシルカルバメート
【０１７２】
【化６７】
０℃にて０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド溶液４９ｍｌを、先のステージで得た化合物２．３３ｇのＴＨＦ １０ｍｌによる溶液に添加する。媒体を０℃にて４時間撹拌して、次にエチルエーテルで希釈する。媒体を氷冷水に流し込み、次に沈殿させることによって分離する。水相をエーテルで２回抽出する。合せた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、予想化合物１．８６ｇを得る。
【０１７３】
５．３．エチル６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）−２−（フェニルアミノ）ニコチネート
【０１７４】
【化６８】
エチル３−アミノ−３−（フェニルアミノ）アクリレート１．５１ｇを、先のステージで得た化合物１．８５ｇのエタノール１５０ｍｌによる溶液に添加する。混合物を２４時間還流させる。ＡＴに戻った後、媒体を濃縮して、褐色油３．０７ｇを得る。
【０１７５】
５．４．６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）−２−（フェニルアミノ）ニコチン酸
【０１７６】
【化６９】
５Ｍ ＮａＯＨ ４．９ｍｌを、先のステージで得た化合物３．０７ｇのエタノール２３ｍｌによる溶液に添加する。媒体をＡＴにて２時間撹拌して、次に濃縮し、水およびエチルエーテルの混合物中に取る。沈殿による分離の後、水相を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化して、次にＤＣＭで抽出する。合せた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、予想化合物２．１１ｇを得る。
【０１７７】
５．５．ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（フェニルアミノ）−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシルカルバメート
【０１７８】
【化７０】
先のステージで得た化合物２．１１ｇを、ＴＨＦ ５１ｍｌ中の１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．６６ｇ、トリエチルアミン１．４ｍｌおよびＢＯＰ ２．２６ｇと混合する。媒体をＡＴにて２４時間撹拌する。媒体を加水分解して、ＤＣＭで希釈し、水、１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄して、次にＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させて、ゴム質３．１４ｇを得る。
【０１７９】
５．６．６−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（フェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド
【０１８０】
【化７１】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサンによる溶液１２．５ｍｌを、先のステージで得た化合物２．６８ｇのジクロロメタン ９ｍｌによる溶液に添加する。ＡＴにて４時間撹拌した後、媒体を濃縮して、次にＤＣＭ中に取る。有機相をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で、次に塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させる。前のステージから生じた予想化合物および残留ＨＭＰＡ（ＢＯＰの副生成物）の混合物２．３５ｇを得る。
【０１８１】
５．７．ビス−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（フェニルアミノ）−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシルカルバメート
【０１８２】
【化７２】
先のステージで得た化合物１．１９ｇのＴＨＦ ４０ｍｌによる溶液をＴＨＦ １０ｍｌ中のＤＭＡＰ ４３０ｍｇ、およびＤＳＣ ０．８６ｇの溶液を滴加する。ＡＴにて１５分間撹拌した後、ビス−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）ピリジン−２−イルカルバメート１．２７ｇおよびトリエチルアミン０．９４ｍｌを添加する。ＡＴにて３時間の後、媒体を濃縮して、次にＤＣＭ中に取る。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、次に塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に蒸発させる。粗生成物２．０９ｇを得て、この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭから９／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、予想化合物０．１８ｇを得る。
【０１８３】
５．８．６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）シクロヘキシル）−２−（フェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド
【０１８４】
【化７３】
先のステージで得た化合物１８０ｍｇをＤＣＭ ０．３５ｍｌに溶解させて、ＴＦＡ ０．３５ｍｌに添加する。媒体をＡＴにて１２時間撹拌した後、次に濃縮する。粗生成物を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液から粉砕して、得られたゴム質を１／１ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物中に取り、生じた生成物を蒸発させる。本粗生成物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８０／２０／１）によって精製し、次にアセトン中に取り、濾過して、蒸発させて、白色粉末４０ｍｇを得る：融点＝１１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３３−２．０２（ｍ，１４Ｈ）、２．６０−２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．４２（ｍ，６Ｈ）、３．６４（ｑ，２Ｈ）、３．７２−３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、６．１３（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．９０（ｔ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６】
【０１８５】
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−｛４−［３−（１−オキシピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−ニコチンアミド（化合物Ｎｏ．３９）
【０１８６】
【化７４】
本化合物は、調製２の化合物および実施例１．５の化合物から開始して、実施例１．６に記載された手順に従って調製される。
【０１８７】
表１の化合物の１Ｈ ＮＭＲ
δ化学シフトをｐｐｍで示す。
【０１８８】
【表２】
【０１８９】
【表３】
【０１９０】
【表４】
表ＩＩに記載した化合物は、抗癌活性を判定するための薬理学的試験を受けた。化合物は以下の腫瘍系統：ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）およびＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）に対してインビトロで試験された。Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００３，６４（４），３９９−４０６に従って、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を使用する試験で、増殖および細胞生存能力を判定した。本試験において、７２時間の試験化合物のインキュベーション後に、ＭＴＳを着色化合物に変換することによって、生細胞のミトコンドリア容量を測定する。ＩＣ５０は、増殖および細胞生存能力の５０％の損失を生じる、化合物の濃度を示す。
【０１９１】
表Ｉの化合物の場合、ＨＣＴ１１６およびＰＣ３系統では、ＩＣ５０＜１０００ｎＭ（１μＭ）が見出された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中：
ＺおよびＺ’がそれぞれＮまたはＣＨを表すとき、Ｗは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ２ＣＨ２基、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ基または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ基を表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ基に結合し；
ＺおよびＺ’がそれぞれＮおよびＣＨを表すとき、Ｗは：
１，４−シクロヘキシレン基
【化２】
；
−（ＣＨ２）１−４ＣＲＲ’−基を表し、ここで（ＣＨ２）１−４基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基に結合し、ＲおよびＲ’はフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する；
ｋは０または１に等しい整数である；
ｎは０、１または２に等しい整数である；
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基またはトリフルオロメチル基によって場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；
Ｒ２は、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上のヒドロキシル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲａＲｂ基中ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を場合により含み、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、複数の置換基の場合は互いに同じでも異なっていてもよく；
Ｒ３は、水素原子もしくはフッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、シアノまたは−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）から選択される、ピリジン核の少なくとも１個の置換基を表す。）。
【請求項２】
Ｗが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ２ＣＨ２−基、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−基または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−基を表すとき、ＺおよびＺ’はそれぞれ、ＮおよびＣＨ；ＣＨおよびＣＨ、またはＮおよびＮを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが１，４−シスまたはトランス−シクロヘキシレン基またはさもなければＥまたはＺ形の−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ’１が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が：
シクロプロピル基もしくはシクロペンチル基；または
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；または
１個以上のヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；または
【化３】
から選択される（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がシクロプロピル基またはトリフルオロメチル基によって場合により置換されたフェニル基を表す、請求項１から５に記載の化合物。
【請求項７】
置換基Ｒ３の数が１に等しく、および／またはＲ３がピリジン核の５もしくは６位にある、請求項１から６の一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＨ、−ＮＨ２またはＣＮである、請求項１から７の一項に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ’）の、請求項１に記載の化合物：
【化４】
（式中、ｋ、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３は、請求項１から８の一項で定義した通りである。）。
【請求項１０】
式（Ｉ’’）の、請求項１に記載の化合物：
【化５】
（式中、ｋは０または１であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素原子と共に、環中に基−Ｓ（Ｏ）ｑ（式中、ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを場合により含む、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）によって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３は５または６位に位置する。）。
【請求項１１】
Ｗの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基が−（ＣＨ２）１−４−基を示す、請求項１から１０の一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ’’’）の、請求項１に記載の化合物：
【化６】
（式中、ｋは０または１であり、Ｒ１は、トリフルオロメチル基によって場合により置換されるフェニル基を表し、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、環中に基−Ｓ（Ｏ）ｑ（式中、ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを場合により含む、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３は５または６位に位置する。）。
【請求項１３】
シクロヘキシレン基がシスである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
−ＮＲａＲｂ基によって形成された（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基がピロリジニル
【化７】
から選択される、請求項１０から１２の一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下のリスト：
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブチル］ニコチンアミド
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブチル］ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブチル］ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブタ−１−イニル］ニコチンアミド
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブタ−１−イニル］ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブタ−１−イニル］ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−イソプロピルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−イソプロピルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
２−イソプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−｛４−［３−（６−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝ニコチンアミド
２−イソプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−｛４−［３−（５−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝ニコチンアミド
６−｛シス−４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］シクロヘキシル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ニコチンアミド
６−［シス−４−（｛［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ニコチンアミド
６−｛シス−４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］シクロヘキシル｝−２−フェニルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ニコチンアミド
６−［４−（｛［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ブチル］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−フェニルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキソ−１ラムダ４−チオモルホリン−４−イル）エチル］ニコチンアミド
６−｛６−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ヘキシル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−Ｎ−シクロピロピル−２−エチルアミノニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−Ｎ−ブチル−２−エチルアミノニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（５−フルオロピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛３−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−１，１−ジメチルプロピル｝−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−（４−｛３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］ウレイド｝ブチル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛（Ｚ）−４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−ブタ−１−エニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−｛４−［３−（１−オキシピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−シアノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
から選択される、塩基もしくは酸との付加塩の形のまたは水和物もしくは溶媒和物の形の、化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５の一項に記載の化合物を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１７】
請求項１から１５の一項に記載の化合物、およびまた少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
抗癌剤としての、請求項１から１５に記載の化合物。
【請求項１９】
癌の治療または予防で使用する薬剤を製造するための、請求項１から１５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中：
ＺおよびＺ’がそれぞれＮまたはＣＨを表すとき、Ｗは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ２ＣＨ２基、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ基または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ基を表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ基に結合し；
ＺおよびＺ’がそれぞれＮおよびＣＨを表すとき、Ｗは：
１，４−シクロヘキシレン基
【化２】
；
−（ＣＨ２）１−４ＣＲＲ’−基を表し、ここで（ＣＨ２）１−４基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基に結合し、ＲおよびＲ’はフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する；
ｋは０または１に等しい整数である；
ｎは０、１または２に等しい整数である；
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基またはトリフルオロメチル基によって場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；
Ｒ２は、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上のヒドロキシル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲａＲｂ基中ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を場合により含み、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、複数の置換基の場合は互いに同じでも異なっていてもよく；
Ｒ３は、水素原子もしくはフッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、シアノまたは−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）から選択される、ピリジン核の少なくとも１個の置換基を表す。）。
【請求項２】
Ｗが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ２ＣＨ２−基、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−基または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−基を表すとき、ＺおよびＺ’はそれぞれ、ＮおよびＣＨ；ＣＨおよびＣＨ、またはＮおよびＮを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが１，４−シスまたはトランス−シクロヘキシレン基またはさもなければＥまたはＺ形の−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ’１が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が：
シクロプロピル基もしくはシクロペンチル基；または
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；または
１個以上のヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；または
【化３】
から選択される（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がシクロプロピル基またはトリフルオロメチル基によって場合により置換されたフェニル基を表す、請求項１から５に記載の化合物。
【請求項７】
置換基Ｒ３の数が１に等しく、および／またはＲ３がピリジン核の５もしくは６位にある、請求項１から６の一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＨ、−ＮＨ２またはＣＮである、請求項１から７の一項に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ’）の、請求項１に記載の化合物：
【化４】
（式中、ｋ、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３は、請求項１から８の一項で定義した通りである。）。
【請求項１０】
式（Ｉ’’）の、請求項１に記載の化合物：
【化５】
（式中、ｋは０または１であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素原子と共に、環中に基−Ｓ（Ｏ）ｑ（式中、ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを場合により含む、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）によって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３は５または６位に位置する。）。
【請求項１１】
Ｗの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基が−（ＣＨ２）１−４−基を示す、請求項１から１０の一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ’’’）の、請求項１に記載の化合物：
【化６】
（式中、ｋは０または１であり、Ｒ１は、トリフルオロメチル基によって場合により置換されるフェニル基を表し、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、環中に基−Ｓ（Ｏ）ｑ（式中、ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを場合により含む、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３は５または６位に位置する。）。
【請求項１３】
シクロヘキシレン基がシスである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
−ＮＲａＲｂ基によって形成された（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基がピロリジニル
【化７】
から選択される、請求項１０から１２の一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下のリスト：
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブチル］ニコチンアミド
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブチル］ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブチル］ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブタ−１−イニル］ニコチンアミド
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブタ−１−イニル］ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）ブタ−１−イニル］ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−イソプロピルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−イソプロピルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
２−イソプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−｛４−［３−（６−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝ニコチンアミド
２−イソプロピルアミノ−Ｎ−メチル−６−｛４−［３−（５−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝ニコチンアミド
６−｛シス−４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］シクロヘキシル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ニコチンアミド
６−［シス−４−（｛［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ニコチンアミド
６−｛シス−４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］シクロヘキシル｝−２−フェニルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ニコチンアミド
６−［４−（｛［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ブチル］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−フェニルアミノ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキソ−１ラムダ４−チオモルホリン−４−イル）エチル］ニコチンアミド
６−｛６−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ヘキシル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−Ｎ−シクロピロピル−２−エチルアミノニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−Ｎ−ブチル−２−エチルアミノニコチンアミド
２−エチルアミノ−６−｛４−［３−（５−フルオロピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛３−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−１，１−ジメチルプロピル｝−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−（４−｛３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］ウレイド｝ブチル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛（Ｚ）−４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−ブタ−１−エニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−６−｛４−［３−（１−オキシピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝ニコチンアミド
６−｛４−［３−（６−シアノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
から選択される、塩基もしくは酸との付加塩の形のまたは水和物もしくは溶媒和物の形の、化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５の一項に記載の化合物を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１７】
請求項１から１５の一項に記載の化合物、およびまた少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
抗癌剤としての、請求項１から１５に記載の化合物。
【請求項１９】
癌の治療または予防で使用する薬剤を製造するための、請求項１から１５の一項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１２−５２１３９７（Ｐ２０１２−５２１３９７Ａ）
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０１３５０（Ｐ２０１２−５０１３５０）
【出願日】平成２２年３月２２日（２０１０．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０５１２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０９１２３
【国際公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２２日（２０１０．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０５１２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０９１２３
【国際公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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