抗腫瘍剤としてのキノキサリン誘導体
本発明は、結合パートナー、特に、エラスチンの生物学的活性に必須の結合パートナー(例えば、VDAC3などのVDAC)のスクリーニング方法に関する。本発明はまた、癌細胞の殺傷に有効な試薬および方法エラスチンおよび関連化合物または誘導体を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における状態を処置する方法であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択され、
ここで、該状態は、増強されたＲａｓシグナル伝達活性およびＳＶ４０スモールｔ抗原の細胞性標的タンパク質の変更された活性を有する細胞によって特徴付けられる、方法。
【請求項２】
前記状態が実質的に野生型レベルのＲｂ活性によってさらに特徴付けられる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
アリールが、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ４、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニルから選択される基で任意に置換される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
治療有効量の式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において状態を処置する方法であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
であり；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択され、
ここで、該状態は、増強されたＲａｓシグナル伝達活性およびＳＶ４０スモールｔ抗原の細胞性標的タンパク質の変更された活性を有する細胞によって特徴付けられる、方法。
【請求項６】
前記状態が、実質的に野生型レベルのＲｂ活性によってさらに特徴付けられる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｃ１〜４アラルキルおよびアシルから選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４がアシルである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシから選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、非アポトーシス機構によって哺乳動物の細胞を殺傷する、請求項１〜１２いずれか記載の方法。
【請求項１４】
前記細胞が増強されたＲａｓシグナル伝達活性を有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞がＳＶ４０スモールｔ抗原を過剰発現する、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記細胞がホスファターゼＰＰ２Ａの実質的に減少した活性を有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞がＶＤＡＣを過剰発現する請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記状態が癌である請求項１〜１２いずれか記載の方法。
【請求項１９】
前記細胞がＳＶ４０スモールｔ抗原を発現するよう誘導される、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞が、ＳＶ４０スモールｔ抗原を過剰発現するウイルスベクターで該細胞を感染することによってＳＶ４０スモールｔ抗原を発現するよう誘導される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記ウイルスベクターがレトロウイルスベクターまたはアデノウイルスベクターである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
アポトーシス機構によって細胞を殺傷する薬剤を前記哺乳動物に共同で投与することをさらに含む、請求項１〜１２いずれか記載の方法。
【請求項２３】
前記薬剤が化学療法剤である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記化学療法剤が、ＥＧＦレセプターアンタゴニスト、硫化砒素、アドリアマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、シメチジン、カルミノマイシン、塩酸メクロレタミン、ペンタメチルメラミン、チオテパ、テニポシド、シクロホスファミド、クロラムブシル、デメトキシヒポクレリンＡ、メルファラン、イホスファミド、トロホスファミド、トレオサルファン、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、リン酸エトポシド、テニポシド、エトポシド、ロイロシジン、ロイロシン、ビンデシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、クリスナトール、メゲストロール、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクテナサイジン７４３、ブスルファン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ロバスタチン、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン、セムスチン、スタウロスポリン、ストレプトゾシン、フタロシアニン、ダカルバジン、アミノプテリン、メトトレキサート、トリメトレキサート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン（ａｒａＣ）、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、塩酸ドキソルビシン、ロイコボリン、ミコフェノール酸、ダウノルビシン、デフェロキサミン、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、イダルビシン、エピルビカン、ピラルビカン、ゾルビシン、ミトキサントロン、硫酸ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ディスコデルモライド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、ベルトポルフィン、パクリタキセル、タモキシフェン、ラロキシフェン、チアゾフラン、チオグアニン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン、エネジイン、レバミゾール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチン、リタキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、ベタメトゾン、塩酸ゲムシタビン、ベラパミル、ＶＰ−１６、アルトレタミン、タプシガーギン、オキサリプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、ロバプラチン、ＤＣＰ、ＰＬＤ−１４７、ＪＭ１１８、ＪＭ２１６、ＪＭ３３５、サトラプラチン、ドセタキセル、脱酸素化パクリタキセル、ＴＬ−１３９、５’−ノル−アンヒドロビンブラスチン（以後、５’−ノル−ビンブラスチン）、カンプトテシン、イリノテカン（Camptosar、ＣＰＴ−１１）、トポテカン（Hycamptin）、ＢＡＹ３８−３４４１、９−ニトロカンプトテシン（Orethecin、ルビテカン）、エキサテカン（ＤＸ−８９５１）、ルートテカン（ＧＩ−１４７２１１Ｃ）、ギマテカン、ホモカンプトテシンジフロモテカン（ＢＮ−８０９１５）および９−アミノカンプトテシン（ＩＤＥＣ−１３’）、ＳＮ−３８、ＳＴ１４８１、カラニテシン（ＢＮＰ１３５０）、インドロカルバゾール（例えば、ＮＢ−５０６）、プロトベルベリン、イントプリシン、イデノイソキノロン、ベンゾ−フェナジンならびにＮＢ−５０６から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
（１）有効量の式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される；ならびに
（２）細胞中のＶＤＡＣの存在量を増加させる薬剤
を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法。
【請求項２６】
Ｒ１が、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
アリールが、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ４、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニルから選択される群で任意に置換される、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
ＶＤＡＣが、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２またはＶＤＡＣ３である請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
（１）有効量の式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
であり；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される；ならびに
（２）細胞中のＶＤＡＣの存在量を増加させる薬剤
を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法。
【請求項３０】
Ｒ１が、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択される、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ４が、Ｃ１〜４アラルキルおよびアシルから選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ４がアシルである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシから選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
ＶＤＡＣが、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２またはＶＤＡＣ３である請求項２９記載の方法。
【請求項３７】
前記細胞が癌細胞である請求項２５〜３５いずれか記載の方法。
【請求項３８】
前記薬剤がＶＤＡＣをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項２５〜３５いずれか記載の方法。
【請求項３９】
前記薬剤が、細胞に輸送されるように適合されたＶＤＡＣタンパク質である、請求項２５〜３５いずれか記載の方法。
【請求項４０】
前記薬剤が、異種内在化ドメインと融合されたＶＤＡＣタンパク質である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記薬剤が、ＶＤＡＣタンパク質を含むリポソーム調製物である、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
前記薬剤が内因性ＶＤＡＣ発現を増強または阻害する、請求項２５〜３５いずれか記載の方法。
【請求項４３】
前記薬剤がＶＤＡＣ発現を刺激する請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記薬剤がＶＤＡＣインヒビターの機能を阻害する、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
（１）有効量の式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される；ならびに
（２）細胞中のＶＤＡＣの存在量を減少させる薬剤
を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法。
【請求項４６】
式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４７】
Ｒ１が、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択される、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
アリールが、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ４、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニルから選択される基で任意に置換される、請求項４６記載の化合物。
【請求項４９】
式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
であり；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５０】
Ｒ１が、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択される、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４が、Ｃ１〜４アラルキルおよびアシルから選択される、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４がアシルである請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項５２記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシから選択される、請求項５２記載の化合物。
【請求項５６】
ａ）適切な条件下で十分量の試験薬剤と細胞を接触させる工程；および
ｂ）試験薬剤が、エラスチンタンパク質結合複合体の成分またはエラスチンタンパク質結合複合体の成分をコードする核酸のレベルを増大または阻害するかどうかを決定する工程
を含む、候補抗腫瘍剤を同定する方法。
【請求項５７】
エラスチン結合タンパク質が、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２、ＶＤＡＣ３、プロヒビチン、リボホリン、Ｓｅｃ６１ａまたはＳｅｃ２２ｂである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
ａ）試験薬剤を腫瘍細胞と接触させる工程；および
ｂ）試験薬剤が腫瘍細胞の増殖を阻害するかどうかを決定する工程
をさらに含む、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
ａ）エラスチン結合タンパク質またはエラスチン結合タンパク質を発現する細胞を試験薬剤と接触させる工程；および
ｂ）試験薬剤がエラスチン結合タンパク質に結合するかどうかを決定する工程
を含む、候補抗腫瘍剤を同定する方法。
【請求項６０】
エラスチン結合タンパク質が、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２、ＶＤＡＣ３、プロヒビチン、リボホリン、Ｓｅｃ６１ａまたはＳｅｃ２２ｂである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
ａ）試験薬剤を腫瘍細胞と接触させる工程；および
ｂ）試験薬剤が腫瘍細胞の増殖を阻害するかどうかを決定する工程
をさらに含む、請求項５９記載の方法。
【請求項６２】
試験薬剤が有機低分子である請求項５６または５９記載の方法。
【請求項６３】
試験薬剤が、ペプチド、タンパク質、炭水化物または核酸である、請求項５６または５９記載の方法。
【請求項６４】
異なる試験薬剤のライブラリーに対して繰り返される、請求項５６または５９記載の方法。
【請求項６５】
試験薬剤またはエラスチン結合タンパク質が、検出可能なマーカーで標識される、請求項５９記載の方法。
【請求項６６】
検出可能なマーカーが、ビオチン、フルオレセイン、ジゴキシゲニン、グリーン蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、同位体、ポリヒスチジン、磁気ビーズまたはグルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）である、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
エラスチン結合タンパク質の存在量を増加または減少する化合物と腫瘍細胞を接触させる工程を含む、腫瘍細胞の化学療法剤に対する感受性を上昇する方法。
【請求項６８】
エラスチン結合タンパク質が、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２、ＶＤＡＣ３、プロヒビチン、リボホリン、Ｓｅｃ６１ａまたはＳｅｃ２２ｂである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
化学療法剤が請求項４６記載の化合物である請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
エラスチン結合タンパク質の存在量を減少または増加する化合物と正常細胞を接触させる工程を含む、正常細胞の化学療法剤に対する感受性を低下する方法。
【請求項７１】
エラスチン結合タンパク質が、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２、ＶＤＡＣ３、プロヒビチン、リボホリン、Ｓｅｃ６１ａまたはＳｅｃ２２ｂである、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
化学療法剤が請求項４６記載の化合物である請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
（ａ）試験薬剤ならびにＶＤＡＣタンパク質または少なくとも１つのＶＤＡＣタンパク質および任意に１つ以上の他のタンパク質を含むタンパク質複合体を混合する工程；
（ｂ）試験薬剤がＶＤＡＣタンパク質に結合するかどうかを決定する工程；ならびに
（ｃ）試験薬剤がＶＤＡＣタンパク質に結合する場合、試験薬剤を細胞と接触させ、試験薬剤が細胞の増殖を変更するかどうかを決定する工程
を含む、所望されない細胞増殖を阻害するための候補治療剤を同定するための方法。
【請求項７４】
試験薬剤が、有機低分子、ペプチド、タンパク質、ペプチド模倣物、核酸または抗体である、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
試験薬剤へのＶＤＡＣタンパク質の結合が、物理的結合アッセイによって検出される、請求項７３または７４記載の方法。
【請求項７６】
腫瘍の増殖速度を減少するのに十分な量の治療剤を投与する工程を含む、腫瘍の増殖速度を減少する方法であって、ここで、治療剤が：
（ａ）ＶＤＡＣタンパク質のレベルを増大または抑制する薬剤；
（ｂ）ＶＤＡＣタンパク質の活性を上昇または阻害する薬剤；
（ｃ）ＶＤＡＣタンパク質に結合する薬剤；
（ｄ）少なくとも１つのＶＤＡＣおよび任意に１つ以上の他のタンパク質を含むタンパク質複合体を結合、調節、または結合および調節する薬剤；
（ｅ）ＶＤＡＣポリペプチドまたはその機能的バリアントを含む薬剤；あるいは
（ｆ）ＶＤＡＣポリペプチドまたはその機能的バリアントをコードする核酸を含む薬剤
である、方法。
【請求項７７】
（ａ）ＶＤＡＣタンパク質のレベルを増大または抑制する薬剤；
（ｂ）ＶＤＡＣタンパク質の活性を上昇または阻害する薬剤；
（ｃ）ＶＤＡＣタンパク質に結合する薬剤；
（ｄ）少なくとも１つのＶＤＡＣおよび任意に１つ以上の他のタンパク質を含むタンパク質複合体を結合、調節、または結合および調節する薬剤；
（ｅ）ＶＤＡＣポリペプチドまたはその機能的バリアントを含む薬剤；ならびに
（ｆ）ＶＤＡＣポリペプチドまたはその機能的バリアントをコードする核酸を含む薬剤
から選択される治療剤を患者に投与する工程を含む、癌に罹患する患者を処置する方法。
【請求項７８】
ＶＤＡＣタンパク質が、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２またはＶＤＡＣ３である、請求項７６または７７記載の方法。
【請求項７９】
薬剤が、有機低分子、ペプチド、タンパク質、ペプチド模倣物、核酸または抗体である、請求項７６または７７記載の方法。
【請求項８０】
薬剤が、薬学的に許容され得る担体と共に製剤化される、請求項７６または７７記載の方法。
【請求項８１】
薬剤が、静脈的に、経口的に、経頬的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所塗布によって、または経皮的に投与される、請求項７６または７７記載の方法。
【請求項８２】
薬剤が局所塗布を介して投与される請求項７６または７７記載の方法。
【請求項８３】
前記治療剤に付加的様式でまたは相乗的様式で癌細胞を阻害する少なくとも１つのさらなる抗癌化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項７６または７７記載の方法。
【請求項８４】
式ＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
であり；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８５】
式ＩＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
または
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８６】
式ＩＶ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、ＨおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
または
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８７】
式Ｖ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、アルコキシおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンおよびニトロから選択され；
ｎは、１または２である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８８】
有効量の式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
方法。
【請求項８９】
有効量の式ＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法であって、ここで、
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
であり；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
方法。
【請求項９０】
有効量の式ＩＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法であって、ここで、
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、−Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にある場合、これらは両方がＨであるかまたはこれらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
または
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択され、
ここで、Ａｒが、キナゾリノン環の窒素に対する結合に対してオルト位置にエトキシ置換基を有さない、方法。
【請求項９１】
有効量の式ＩＶ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法であって、ここで、
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、ＨおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
または
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択される、方法。
【請求項９２】
有効量の式Ｖ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法であって、ここで、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、アルコキシおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンおよびニトロから選択され；
ｎは、１または２である、
方法。
【請求項９３】
腫瘍細胞または正常細胞を請求項４６、８４、８５、８６または８７記載の化合物と接触させる工程を含む、腫瘍細胞または正常細胞の化学療法剤に対する感受性を上昇する方法。
【請求項９４】
治療有効量の請求項４６、８４、８５、８６もしくは８７記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において癌を処置する方法。
【請求項９５】
（１）有効量の請求項８５、８５、８６もしくは８７記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
（２）細胞中のＶＤＡＣの存在量を増加させる薬剤
を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法。
【請求項９６】
（１）有効量の請求項８５、８５、８６もしくは８７記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
（２）細胞中のＶＤＡＣの存在量を減少させる薬剤
を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法。
【請求項９７】
化合物Ｄ
をアミンＨＮＲ２と反応させる工程を含む、式Ｆ
によって示される化合物を調製する方法であって、ここで、
ＨＮＲ２は、ＨＷに相当し；
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、−Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にある場合、これらは両方がＨであるかまたはこれらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
または
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
方法。
【請求項１】
治療有効量の式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における状態を処置する方法であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択され、
ここで、該状態は、増強されたＲａｓシグナル伝達活性およびＳＶ４０スモールｔ抗原の細胞性標的タンパク質の変更された活性を有する細胞によって特徴付けられる、方法。
【請求項２】
前記状態が実質的に野生型レベルのＲｂ活性によってさらに特徴付けられる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
アリールが、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ４、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニルから選択される基で任意に置換される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
治療有効量の式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において状態を処置する方法であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
であり；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択され、
ここで、該状態は、増強されたＲａｓシグナル伝達活性およびＳＶ４０スモールｔ抗原の細胞性標的タンパク質の変更された活性を有する細胞によって特徴付けられる、方法。
【請求項６】
前記状態が、実質的に野生型レベルのＲｂ活性によってさらに特徴付けられる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｃ１〜４アラルキルおよびアシルから選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４がアシルである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシから選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、非アポトーシス機構によって哺乳動物の細胞を殺傷する、請求項１〜１２いずれか記載の方法。
【請求項１４】
前記細胞が増強されたＲａｓシグナル伝達活性を有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞がＳＶ４０スモールｔ抗原を過剰発現する、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記細胞がホスファターゼＰＰ２Ａの実質的に減少した活性を有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞がＶＤＡＣを過剰発現する請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記状態が癌である請求項１〜１２いずれか記載の方法。
【請求項１９】
前記細胞がＳＶ４０スモールｔ抗原を発現するよう誘導される、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞が、ＳＶ４０スモールｔ抗原を過剰発現するウイルスベクターで該細胞を感染することによってＳＶ４０スモールｔ抗原を発現するよう誘導される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記ウイルスベクターがレトロウイルスベクターまたはアデノウイルスベクターである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
アポトーシス機構によって細胞を殺傷する薬剤を前記哺乳動物に共同で投与することをさらに含む、請求項１〜１２いずれか記載の方法。
【請求項２３】
前記薬剤が化学療法剤である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記化学療法剤が、ＥＧＦレセプターアンタゴニスト、硫化砒素、アドリアマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、シメチジン、カルミノマイシン、塩酸メクロレタミン、ペンタメチルメラミン、チオテパ、テニポシド、シクロホスファミド、クロラムブシル、デメトキシヒポクレリンＡ、メルファラン、イホスファミド、トロホスファミド、トレオサルファン、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、リン酸エトポシド、テニポシド、エトポシド、ロイロシジン、ロイロシン、ビンデシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、クリスナトール、メゲストロール、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクテナサイジン７４３、ブスルファン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ロバスタチン、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン、セムスチン、スタウロスポリン、ストレプトゾシン、フタロシアニン、ダカルバジン、アミノプテリン、メトトレキサート、トリメトレキサート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン（ａｒａＣ）、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、塩酸ドキソルビシン、ロイコボリン、ミコフェノール酸、ダウノルビシン、デフェロキサミン、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、イダルビシン、エピルビカン、ピラルビカン、ゾルビシン、ミトキサントロン、硫酸ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ディスコデルモライド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、ベルトポルフィン、パクリタキセル、タモキシフェン、ラロキシフェン、チアゾフラン、チオグアニン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン、エネジイン、レバミゾール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチン、リタキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、ベタメトゾン、塩酸ゲムシタビン、ベラパミル、ＶＰ−１６、アルトレタミン、タプシガーギン、オキサリプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、ロバプラチン、ＤＣＰ、ＰＬＤ−１４７、ＪＭ１１８、ＪＭ２１６、ＪＭ３３５、サトラプラチン、ドセタキセル、脱酸素化パクリタキセル、ＴＬ−１３９、５’−ノル−アンヒドロビンブラスチン（以後、５’−ノル−ビンブラスチン）、カンプトテシン、イリノテカン（Camptosar、ＣＰＴ−１１）、トポテカン（Hycamptin）、ＢＡＹ３８−３４４１、９−ニトロカンプトテシン（Orethecin、ルビテカン）、エキサテカン（ＤＸ−８９５１）、ルートテカン（ＧＩ−１４７２１１Ｃ）、ギマテカン、ホモカンプトテシンジフロモテカン（ＢＮ−８０９１５）および９−アミノカンプトテシン（ＩＤＥＣ−１３’）、ＳＮ−３８、ＳＴ１４８１、カラニテシン（ＢＮＰ１３５０）、インドロカルバゾール（例えば、ＮＢ−５０６）、プロトベルベリン、イントプリシン、イデノイソキノロン、ベンゾ−フェナジンならびにＮＢ−５０６から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
（１）有効量の式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される；ならびに
（２）細胞中のＶＤＡＣの存在量を増加させる薬剤
を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法。
【請求項２６】
Ｒ１が、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
アリールが、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ４、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニルから選択される群で任意に置換される、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
ＶＤＡＣが、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２またはＶＤＡＣ３である請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
（１）有効量の式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
であり；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される；ならびに
（２）細胞中のＶＤＡＣの存在量を増加させる薬剤
を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法。
【請求項３０】
Ｒ１が、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択される、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ４が、Ｃ１〜４アラルキルおよびアシルから選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ４がアシルである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシから選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
ＶＤＡＣが、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２またはＶＤＡＣ３である請求項２９記載の方法。
【請求項３７】
前記細胞が癌細胞である請求項２５〜３５いずれか記載の方法。
【請求項３８】
前記薬剤がＶＤＡＣをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項２５〜３５いずれか記載の方法。
【請求項３９】
前記薬剤が、細胞に輸送されるように適合されたＶＤＡＣタンパク質である、請求項２５〜３５いずれか記載の方法。
【請求項４０】
前記薬剤が、異種内在化ドメインと融合されたＶＤＡＣタンパク質である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記薬剤が、ＶＤＡＣタンパク質を含むリポソーム調製物である、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
前記薬剤が内因性ＶＤＡＣ発現を増強または阻害する、請求項２５〜３５いずれか記載の方法。
【請求項４３】
前記薬剤がＶＤＡＣ発現を刺激する請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記薬剤がＶＤＡＣインヒビターの機能を阻害する、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
（１）有効量の式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される；ならびに
（２）細胞中のＶＤＡＣの存在量を減少させる薬剤
を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法。
【請求項４６】
式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４７】
Ｒ１が、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択される、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
アリールが、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ４、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニルから選択される基で任意に置換される、請求項４６記載の化合物。
【請求項４９】
式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
であり；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５０】
Ｒ１が、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択される、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４が、Ｃ１〜４アラルキルおよびアシルから選択される、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４がアシルである請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項５２記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル−Ｙであり、Ｙが、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシから選択される、請求項５２記載の化合物。
【請求項５６】
ａ）適切な条件下で十分量の試験薬剤と細胞を接触させる工程；および
ｂ）試験薬剤が、エラスチンタンパク質結合複合体の成分またはエラスチンタンパク質結合複合体の成分をコードする核酸のレベルを増大または阻害するかどうかを決定する工程
を含む、候補抗腫瘍剤を同定する方法。
【請求項５７】
エラスチン結合タンパク質が、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２、ＶＤＡＣ３、プロヒビチン、リボホリン、Ｓｅｃ６１ａまたはＳｅｃ２２ｂである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
ａ）試験薬剤を腫瘍細胞と接触させる工程；および
ｂ）試験薬剤が腫瘍細胞の増殖を阻害するかどうかを決定する工程
をさらに含む、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
ａ）エラスチン結合タンパク質またはエラスチン結合タンパク質を発現する細胞を試験薬剤と接触させる工程；および
ｂ）試験薬剤がエラスチン結合タンパク質に結合するかどうかを決定する工程
を含む、候補抗腫瘍剤を同定する方法。
【請求項６０】
エラスチン結合タンパク質が、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２、ＶＤＡＣ３、プロヒビチン、リボホリン、Ｓｅｃ６１ａまたはＳｅｃ２２ｂである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
ａ）試験薬剤を腫瘍細胞と接触させる工程；および
ｂ）試験薬剤が腫瘍細胞の増殖を阻害するかどうかを決定する工程
をさらに含む、請求項５９記載の方法。
【請求項６２】
試験薬剤が有機低分子である請求項５６または５９記載の方法。
【請求項６３】
試験薬剤が、ペプチド、タンパク質、炭水化物または核酸である、請求項５６または５９記載の方法。
【請求項６４】
異なる試験薬剤のライブラリーに対して繰り返される、請求項５６または５９記載の方法。
【請求項６５】
試験薬剤またはエラスチン結合タンパク質が、検出可能なマーカーで標識される、請求項５９記載の方法。
【請求項６６】
検出可能なマーカーが、ビオチン、フルオレセイン、ジゴキシゲニン、グリーン蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、同位体、ポリヒスチジン、磁気ビーズまたはグルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）である、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
エラスチン結合タンパク質の存在量を増加または減少する化合物と腫瘍細胞を接触させる工程を含む、腫瘍細胞の化学療法剤に対する感受性を上昇する方法。
【請求項６８】
エラスチン結合タンパク質が、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２、ＶＤＡＣ３、プロヒビチン、リボホリン、Ｓｅｃ６１ａまたはＳｅｃ２２ｂである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
化学療法剤が請求項４６記載の化合物である請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
エラスチン結合タンパク質の存在量を減少または増加する化合物と正常細胞を接触させる工程を含む、正常細胞の化学療法剤に対する感受性を低下する方法。
【請求項７１】
エラスチン結合タンパク質が、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２、ＶＤＡＣ３、プロヒビチン、リボホリン、Ｓｅｃ６１ａまたはＳｅｃ２２ｂである、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
化学療法剤が請求項４６記載の化合物である請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
（ａ）試験薬剤ならびにＶＤＡＣタンパク質または少なくとも１つのＶＤＡＣタンパク質および任意に１つ以上の他のタンパク質を含むタンパク質複合体を混合する工程；
（ｂ）試験薬剤がＶＤＡＣタンパク質に結合するかどうかを決定する工程；ならびに
（ｃ）試験薬剤がＶＤＡＣタンパク質に結合する場合、試験薬剤を細胞と接触させ、試験薬剤が細胞の増殖を変更するかどうかを決定する工程
を含む、所望されない細胞増殖を阻害するための候補治療剤を同定するための方法。
【請求項７４】
試験薬剤が、有機低分子、ペプチド、タンパク質、ペプチド模倣物、核酸または抗体である、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
試験薬剤へのＶＤＡＣタンパク質の結合が、物理的結合アッセイによって検出される、請求項７３または７４記載の方法。
【請求項７６】
腫瘍の増殖速度を減少するのに十分な量の治療剤を投与する工程を含む、腫瘍の増殖速度を減少する方法であって、ここで、治療剤が：
（ａ）ＶＤＡＣタンパク質のレベルを増大または抑制する薬剤；
（ｂ）ＶＤＡＣタンパク質の活性を上昇または阻害する薬剤；
（ｃ）ＶＤＡＣタンパク質に結合する薬剤；
（ｄ）少なくとも１つのＶＤＡＣおよび任意に１つ以上の他のタンパク質を含むタンパク質複合体を結合、調節、または結合および調節する薬剤；
（ｅ）ＶＤＡＣポリペプチドまたはその機能的バリアントを含む薬剤；あるいは
（ｆ）ＶＤＡＣポリペプチドまたはその機能的バリアントをコードする核酸を含む薬剤
である、方法。
【請求項７７】
（ａ）ＶＤＡＣタンパク質のレベルを増大または抑制する薬剤；
（ｂ）ＶＤＡＣタンパク質の活性を上昇または阻害する薬剤；
（ｃ）ＶＤＡＣタンパク質に結合する薬剤；
（ｄ）少なくとも１つのＶＤＡＣおよび任意に１つ以上の他のタンパク質を含むタンパク質複合体を結合、調節、または結合および調節する薬剤；
（ｅ）ＶＤＡＣポリペプチドまたはその機能的バリアントを含む薬剤；ならびに
（ｆ）ＶＤＡＣポリペプチドまたはその機能的バリアントをコードする核酸を含む薬剤
から選択される治療剤を患者に投与する工程を含む、癌に罹患する患者を処置する方法。
【請求項７８】
ＶＤＡＣタンパク質が、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２またはＶＤＡＣ３である、請求項７６または７７記載の方法。
【請求項７９】
薬剤が、有機低分子、ペプチド、タンパク質、ペプチド模倣物、核酸または抗体である、請求項７６または７７記載の方法。
【請求項８０】
薬剤が、薬学的に許容され得る担体と共に製剤化される、請求項７６または７７記載の方法。
【請求項８１】
薬剤が、静脈的に、経口的に、経頬的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所塗布によって、または経皮的に投与される、請求項７６または７７記載の方法。
【請求項８２】
薬剤が局所塗布を介して投与される請求項７６または７７記載の方法。
【請求項８３】
前記治療剤に付加的様式でまたは相乗的様式で癌細胞を阻害する少なくとも１つのさらなる抗癌化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項７６または７７記載の方法。
【請求項８４】
式ＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
であり；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８５】
式ＩＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
または
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８６】
式ＩＶ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、ＨおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
または
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８７】
式Ｖ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、アルコキシおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンおよびニトロから選択され；
ｎは、１または２である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８８】
有効量の式Ｉ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、両方がＨでない場合、これらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
方法。
【請求項８９】
有効量の式ＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法であって、ここで、
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
であり；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
方法。
【請求項９０】
有効量の式ＩＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法であって、ここで、
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、−Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にある場合、これらは両方がＨであるかまたはこれらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
または
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択され、
ここで、Ａｒが、キナゾリノン環の窒素に対する結合に対してオルト位置にエトキシ置換基を有さない、方法。
【請求項９１】
有効量の式ＩＶ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法であって、ここで、
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、ＨおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
または
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択される、方法。
【請求項９２】
有効量の式Ｖ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法であって、ここで、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、アルコキシおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシおよびＣ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンおよびニトロから選択され；
ｎは、１または２である、
方法。
【請求項９３】
腫瘍細胞または正常細胞を請求項４６、８４、８５、８６または８７記載の化合物と接触させる工程を含む、腫瘍細胞または正常細胞の化学療法剤に対する感受性を上昇する方法。
【請求項９４】
治療有効量の請求項４６、８４、８５、８６もしくは８７記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において癌を処置する方法。
【請求項９５】
（１）有効量の請求項８５、８５、８６もしくは８７記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
（２）細胞中のＶＤＡＣの存在量を増加させる薬剤
を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法。
【請求項９６】
（１）有効量の請求項８５、８５、８６もしくは８７記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
（２）細胞中のＶＤＡＣの存在量を減少させる薬剤
を細胞に投与する工程を含む、細胞を殺傷、細胞死を促進または細胞増殖を阻害する方法。
【請求項９７】
化合物Ｄ
をアミンＨＮＲ２と反応させる工程を含む、式Ｆ
によって示される化合物を調製する方法であって、ここで、
ＨＮＲ２は、ＨＷに相当し；
Ａｒは、置換フェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、−Ｚ−Ｑ−Ｚ、−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−Ｃ１〜８アルキル−ＯＲ３、３〜８員の炭素環または複素環、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜４アラルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各存在について各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にある場合、これらは両方がＨであるかまたはこれらは異なり、Ｒ２およびＲ４両方が、同じＮ原子上にあり、Ｒ２またはＲ４いずれかがアシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである場合、もう一方は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜４アラルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アラルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、結合される環上の０〜４個の置換基を示し；
Ｗは、
または
から選択され；
Ｑは、ＯおよびＮＲ２から選択され；
Ｚは、各存在について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される、
方法。
【図６Ｃ】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図５Ｅ】
【図５Ｆ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１５Ｄ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１６Ｄ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１７Ｄ】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図５Ｅ】
【図５Ｆ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１５Ｄ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１６Ｄ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１７Ｄ】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【公表番号】特表２００８−５３１４７６（Ｐ２００８−５３１４７６Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５２４０６（Ｐ２００７−５５２４０６）
【出願日】平成１８年１月２５日（２００６．１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２７１７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８１３３１
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
【出願人】（５０６２８５０６８）プロレキシーズ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (3)
【出願人】（５０５２９１４８０）ホワイトヘッド インスティチュート フォー バイオメディカル リサーチ (5)
【出願人】（５０７２４７２３２）ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティー オブ ニューヨーク (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２５日（２００６．１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２７１７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８１３３１
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
【出願人】（５０６２８５０６８）プロレキシーズ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (3)
【出願人】（５０５２９１４８０）ホワイトヘッド インスティチュート フォー バイオメディカル リサーチ (5)
【出願人】（５０７２４７２３２）ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティー オブ ニューヨーク (2)
【Ｆターム（参考）】
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