新規なアデノシン受容体リガンドおよびその使用
本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対する高い親和性を有する新規な化合物を提供する。本発明はまた、アデノシンＡ２Ａ受容体のアンタゴニスト、ならびにアデノシンＡ２Ａ受容体シグナル伝達経路の部分的または全体的不活性化が有益であり得る疾患および障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、神経保護作用、統合失調症、不安および疼痛の治療および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用を提供する。本発明はさらに、アデノシンＡ２Ａ受容体に対する高い親和性を有するこのような新規な化合物を含む医薬組成物、ならびにアデノシンＡ２Ａ受容体の部分的または全体的不活性化が有益であり得る疾患および障害の治療および／または予防のためのそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の通りの一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルから独立して選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、ＣＨ、ＣＲ３またはＮから独立して選択され、
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、Ｏ−（低級アルキル）、Ｓ−（低級アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）（低級アルキル）、ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、Ｏ−（低級アルキル）、Ｓ−（低級アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）（低級アルキル）、ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮから選択され、
Ａは、
【化２】
から選択されるヘテロ環式基を表し、
＊は、式（Ｉ）中Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４を含むヘテロ環式部分に連結した位置であり、＊”は、式（Ｉ）中カルボニル基に連結した位置であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２−シクロアルキルまたはＳＯ２−ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（低級アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）（低級アルキル）またはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ、ＣＨ、ＣＲ７またはＮを表し、ならびに
Ｒ７は、低級アルキル、Ｏ−（低級アルキル）、ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）（低級アルキル）、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−ＯＨ、ＯＨ、ＣＮから選択される。）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、Ａ１からＡ８から選択されるヘテロ環式基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、Ａ１からＡ４から選択されるヘテロ環式基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが、Ａ１またはＡ２から選択されるヘテロ環式基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、Ａ２であるヘテロ環式基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４の１個以下がＮであり、ならびにその他がＣＨ、ＣＲ３から独立して選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、１個もしくは２個がヘテロ原子である５−１１個の環原子を有するヘテロアリール、または１個もしくは２個がヘテロ原子である４−１０個の環原子を有するヘテロシクロアルキルから独立して選択される、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個、２個または３個がヘテロ原子である５から１０個の環原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が、水素または低級アルキルから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が、フッ素またはＣＮから選択される、請求項１から８のいずれか一項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
運動障害、急性および慢性疼痛、情動障害、中枢および末梢神経系変性障害、統合失調症および関連精神病、認知障害、注意障害、中枢神経系損傷、脳虚血、心筋虚血、筋虚血、睡眠障害、眼障害、心臓血管障害、肝線維症、肝硬変、脂肪肝、および薬物乱用から選択される疾患または障害の治療および／または予防における使用のための、請求項１から９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
パーキンソン病、アルツハイマー病または注意欠陥多動障害の治療および／または予防における使用のための、請求項１から１０のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
薬学的に許容される添加剤および／または担体と組み合わせて、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤としての使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
運動障害、急性および慢性疼痛、情動障害、中枢および末梢神経系変性障害、統合失調症および関連精神病、認知障害、注意障害、中枢神経系損傷、脳虚血、心筋虚血、筋虚血、睡眠障害、眼障害、心臓血管障害、肝線維症、肝硬変、脂肪肝、および薬物乱用からなる群から選択される疾患または障害の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
パーキンソン病、アルツハイマー病または注意欠陥多動障害からなる群から選択される疾患または障害の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１】
以下の通りの一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルから独立して選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、ＣＨ、ＣＲ３またはＮから独立して選択され、
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、Ｏ−（低級アルキル）、Ｓ−（低級アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）（低級アルキル）、ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、Ｏ−（低級アルキル）、Ｓ−（低級アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）（低級アルキル）、ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮから選択され、
Ａは、
【化２】
から選択されるヘテロ環式基を表し、
＊は、式（Ｉ）中Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４を含むヘテロ環式部分に連結した位置であり、＊”は、式（Ｉ）中カルボニル基に連結した位置であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２−シクロアルキルまたはＳＯ２−ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（低級アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）（低級アルキル）またはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ、ＣＨ、ＣＲ７またはＮを表し、ならびに
Ｒ７は、低級アルキル、Ｏ−（低級アルキル）、ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）（低級アルキル）、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−ＯＨ、ＯＨ、ＣＮから選択される。）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、Ａ１からＡ８から選択されるヘテロ環式基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、Ａ１からＡ４から選択されるヘテロ環式基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが、Ａ１またはＡ２から選択されるヘテロ環式基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、Ａ２であるヘテロ環式基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４の１個以下がＮであり、ならびにその他がＣＨ、ＣＲ３から独立して選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、１個もしくは２個がヘテロ原子である５−１１個の環原子を有するヘテロアリール、または１個もしくは２個がヘテロ原子である４−１０個の環原子を有するヘテロシクロアルキルから独立して選択される、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個、２個または３個がヘテロ原子である５から１０個の環原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が、水素または低級アルキルから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が、フッ素またはＣＮから選択される、請求項１から８のいずれか一項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
運動障害、急性および慢性疼痛、情動障害、中枢および末梢神経系変性障害、統合失調症および関連精神病、認知障害、注意障害、中枢神経系損傷、脳虚血、心筋虚血、筋虚血、睡眠障害、眼障害、心臓血管障害、肝線維症、肝硬変、脂肪肝、および薬物乱用から選択される疾患または障害の治療および／または予防における使用のための、請求項１から９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
パーキンソン病、アルツハイマー病または注意欠陥多動障害の治療および／または予防における使用のための、請求項１から１０のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
薬学的に許容される添加剤および／または担体と組み合わせて、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤としての使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
運動障害、急性および慢性疼痛、情動障害、中枢および末梢神経系変性障害、統合失調症および関連精神病、認知障害、注意障害、中枢神経系損傷、脳虚血、心筋虚血、筋虚血、睡眠障害、眼障害、心臓血管障害、肝線維症、肝硬変、脂肪肝、および薬物乱用からなる群から選択される疾患または障害の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
パーキンソン病、アルツハイマー病または注意欠陥多動障害からなる群から選択される疾患または障害の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１４に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５１５７５９（Ｐ２０１２−５１５７５９Ａ）
【公表日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４６９９８（Ｐ２０１１−５４６９９８）
【出願日】平成２２年１月２５日（２０１０．１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０００４１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８４４２５
【国際公開日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【出願人】（５１１１８００９７）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２５日（２０１０．１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０００４１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８４４２５
【国際公開日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【出願人】（５１１１８００９７）
【Ｆターム（参考）】
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