新規なキノリン系ヘプシジン拮抗薬
本発明は、式（Ｉ）の新規なヘプシジン拮抗薬、それを含む医薬組成物、ならびに特には、鉄代謝障害、例えば鉄欠乏性疾患および貧血、特には慢性炎症性疾患に伴う貧血（ＡＣＤ；慢性疾患の貧血およびＡＩ：炎症の貧血）を治療するための医薬としてのそれらの使用に関するものである。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な一般式（Ｉ）のヘプシジン拮抗薬、それを含む医薬組成物および鉄代謝障害、特には慢性炎症性疾患関連の貧血（慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）および炎症の貧血（ＡＩ））または鉄欠乏症状および鉄欠乏性貧血の治療におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
鉄はほとんど全ての生命体にとって必須微量元素であり、特に成長および血液形成に関連している。鉄代謝のバランスは主として、老齢の赤血球からのヘモグロビンからの鉄回収レベルおよび食品に結合した鉄の十二指腸吸収で調節されている。放出された鉄は、腸を介して、特には固有の輸送系（ＤＭＴ−１、フェロポーチン、トランスフェリン、トランスフェリン受容体）によって吸収され、血流に輸送され、それによって相当する組織および臓器に送られる。
【０００３】
元素の鉄は、ヒト身体にとって非常に重要であり、特に酸素輸送、酸素取り込み、ミトコンドリア電子輸送などの細胞機能において、最終的にエネルギー代謝全体において非常に重要である。
【０００４】
ヒト身体は、平均で４から５ｇの鉄を含み、それは酵素、ヘモグロビンおよびミオグロビンに存在し、フェリチンおよびヘモジデリンの形態での蓄積鉄または保存鉄として存在している。
【０００５】
この鉄の約半量の約２ｇは、赤血球のヘモグロビンに結合したヘム鉄として存在する。これら赤血球は限られた寿命しか持たないことから（７５から１５０日）、新たな赤血球を絶えず形成し、古いものは排除しなければならない（１秒あたり、２００万個を超える新たな赤血球が形成される）。この高い再生能力は、マクロファージによって達成され、これらが食作用によって老齢赤血球を吸収し、それを溶解させ、そのようにして、それに含まれる鉄を鉄代謝用に再利用することができる。約２５ｍｇという１日に赤血球生成に必要な鉄の量が、このようにしてほぼ提供される。
【０００６】
成人の１日鉄必要量は０．５から１．５ｍｇ／日であり、小児および妊婦の場合、鉄必要量は２から５ｍｇ／日である。例えば皮膚および上皮細胞の脱落による１日鉄損失は比較的低値であるが、例えば月経出血時の女性では鉄損失増加が起こる。血液２ｍＬ当たり約１ｍｇの鉄が失われることから、概して血液喪失によって鉄代謝はかなり低下し得るものである。通常の１日鉄損失約１ｍｇは通常、１日食物摂取を介して健常成人によって再度置き換えられる。鉄代謝は吸収によって調節され、食物中に存在する鉄の吸収速度は６から１２％であり、鉄欠乏症の場合には吸収速度は２５％までになる。その吸収速度は、鉄必要量および鉄保存の規模の関数として生命体によって調節される。これに関連して、ヒト生命体は、２価および３価の両方の鉄イオンを用いる。鉄（ＩＩＩ）化合物は従来は、十分に酸性のｐＨで胃において溶解することから、吸収に利用可能となる。鉄の吸収は、上部小腸において粘膜細胞によって起こる。これに関連して、吸収においては、３価の非ヘム鉄が最初に、例えば３価鉄還元酵素（膜での十二指腸シトクロムｂ）により、腸細胞膜で還元されてＦｅ２＋となることから、それを輸送タンパク質ＤＭＴ１（２価金属輸送体１）によって腸細胞中に輸送することができる。他方、ヘム鉄は、細胞膜を介して、変化を受けずに腸細胞中に進入する。腸細胞において鉄は、沈着鉄としてフェリチンで蓄えられるか、トランスフェリンに結合した輸送タンパク質フェロポーチンによって血液中に放出される。ヘプシジンは、鉄取り込みの必須の調節因子であることから、この作用において中心的な役割を演じる。フェロポーチンによって血液中に輸送された２価鉄は、オキシダーゼ（セルロプラスミン、ヘファエスチン）によって３価鉄に変換され、それは次にトランスフェリンによって生命体における関連する場所に輸送される（例えば″Ｂａｌａｎｃｉｎｇ ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″ Ｍ． Ｗ． Ｈｅｎｔｚｅ， Ｃｅｌｌ １１７， ２００４， ２８５−２９７参照）。
【０００７】
鉄レベルの調節は、ヘプシジンによって制御または調節される。
【０００８】
ヘプシジンは、肝臓で産生されるペプチドホルモンである。主要な活性形態は、２５個のアミノ酸を有する（例えば″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ， ａ ｋｅｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ａｎａｅｍｉａ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ″， Ｔ． Ｇａｎｚ Ｂｌｏｏｄ １０２， ２００３， ７８３−８を参照）が、アミノ末端で短くなった二つの形態ヘプシジン−２２およびヘプシジン−２０が認められている。ヘプシジンは、腸、胎盤を介した鉄取り込みならびに細網内皮系からの鉄の放出に対して作用する。身体において、ヘプシジンは、肝臓においていわゆるプロ−ヘプシジンから合成され、プロ−ヘプシジンはいわゆるＨＡＭＰ遺伝子によってコードされている。生命体に十分鉄および酸素が供給されれば、形成されるヘプシジンが増える。小腸の粘膜細胞およびマクロファージにおいて、ヘプシジンは、フェロポーチンに結合することで、鉄は通常、細胞内部から血液中に輸送される。
【０００９】
輸送タンパク質であるフェロポーチンは、５７１個のアミノ酸を含む膜輸送タンパク質であり、それは肝臓、脾臓、腎臓、心臓、腸および胎盤で形成され、局在する。特に、これに関連して、フェロポーチンは、腸上皮細胞の側底膜に局在している。この場合、このように結合しているフェロポーチンは、鉄の血液中への送出をもたらす。これに関連して、フェロポーチンは鉄をＦｅ２＋として輸送すること可能性が非常に高い。ヘプシジンがフェロポーチンに結合しているとすれば、フェロポーチンは細胞内部に輸送され、分解し、その結果として、細胞からの鉄放出はほぼ完全に遮断される。フェロポーチンがヘプシジンによって失活する場合、そのために粘膜細胞に蓄えられている鉄を運び出すことができず、その鉄は便を介した細胞の自然の脱落に伴って失われる。その結果、腸での鉄の吸収は、ヘプシジンによって減る。他方、血清中の鉄含有量が低下すると、肝臓の肝細胞でのヘプシジン産生が低下することから、ヘプシジンの放出が少なくなり、従って失活するフェロポーチンが減ることで、結果的に、より多量の鉄を血清に輸送することができる。
【００１０】
さらに、フェロポーチンは細網内皮系（ＲＥＳ）に高度に局在しており、マクロファージもその系に属する。
【００１１】
慢性炎症に関しての鉄代謝障害の場合には、ヘプシジンが重要な役割を果たすが、それは、特にそのような炎症があるとインターロイキン−６が増加して、ヘプシジンレベルが上昇するためである。これにより、マクロファージのフェロポーチンにより多くのヘプシジンが結合し、結果的にこの場合に鉄の放出が遮断され、それが最終的に炎症関連の貧血に至る（ＡＣＤまたはＡＩ）。
【００１２】
哺乳生物は鉄を能動的に排泄できないことから、鉄代謝は基本的に、ヘプシジンによるマクロファージ、肝細胞および腸細胞からの鉄の細胞放出を介して制御される。
【００１３】
従って、ヘプシジンは機能性貧血において重要な役割を有する。この場合、鉄蓄積が十分であったとしても、赤血球生成のための骨髄の鉄必要量は十分に満足されない。この理由は、特にフェロポーチンを遮断することによってマクロファージからの鉄輸送を制限し、従って食作用によって再利用された鉄の放出を大きく低下させるヘプシジン濃度上昇であると仮定される。
【００１４】
従って、ヘプシジン調節機序の障害がある場合、生命における鉄代謝に直接影響が生じる。例えば、例えば遺伝的欠陥のためにヘプシジン発現が防止される場合、それによって直接、鉄蓄積症である血色素症と称される鉄過剰に至る。
【００１５】
他方、例えば慢性炎症での炎症プロセスのためのヘプシジンの過剰発現によって、直接、血清鉄レベル低下に至る。病的な場合、これによってヘモグロビン含有量の低下、赤血球産生の低下が生じ得ることから、貧血に至り得る。
【００１６】
使用される化学療法薬によって生じる赤血球形成低下状態が、貧血が存在することでさらに増悪することから、癌治療における化学療法薬の処方期間は、貧血が存在することで大きく短縮され得る。
【００１７】
貧血のさらなる症状には、疲労、蒼白および集中力低下などがある。貧血の臨床症状には、低血清鉄含有量（鉄欠乏性貧血）、低ヘモグロビン含有量、低ヘマトクリットレベルならびに低赤血球数、網赤血球減少、可溶性トランスフェリン受容体値上昇などがある。
【００１８】
鉄欠乏性症状または鉄貧血は通常、鉄供給によって治療される。これに関連して、鉄を経口経路または静脈投与することで鉄置換が行われる。エリスロポエチンおよび他の赤血球生成刺激物質を貧血治に用いることで、赤血球形成を促進することもできる。
【００１９】
慢性疾患、例えば慢性炎症性疾患によって引き起こされる貧血は、そのような従来の治療法によっては不十分にしか治療できない。特にサイトカイン類、例えば特に炎症性サイトカイン類は、慢性炎症プロセスに基づく貧血において特定の役割を果たす。ヘプシジン過剰発現は、特にそのような慢性炎症性疾患において起こり、赤血球形成のための鉄の利用性を低下させることが知られている。
【００２０】
このために、ヘプシジン介在もしくはヘプシジン付与貧血、特には慢性炎症性疾患（ＡＣＤおよびＡＩ）によって生じる貧血などの従来の鉄置換によって治療できない貧血の有効な治療方法が必要になっている。
【００２１】
貧血はとりわけ、上記の慢性炎症性疾患および栄養不良または低鉄食もしくは不均衡な低鉄摂食習慣によるものである。貧血は、例えば胃切除術またはクローン病などの疾患による鉄吸収低下もしくは鉄吸収不良の結果としても起こる。鉄欠乏は、例えば怪我、多量月経出血または輸血による大幅な血液損失の結果としても起こり得る。青年および小児の成長期および妊婦で鉄必要量の増加が起こることも知られている。鉄欠乏は赤血球形成低下だけでなくそれによって生命体への酸素供給不足も生じ、それらは疲労、蒼白および集中力低下などの上記の症状、そして詳細には青年の間では認知発達に対して長期的な悪影響も起こし得ることから、従来の公知の置換療法に加えて特に有効な治療法も、この分野において特に興味深いものである。
【００２２】
ヘプシジンまたはフェロポーチンに結合することから、ヘプシジンのフェロポーチンへの結合を阻害し、従って次にヘプシジンによるフェロポーチンの失活を妨げる化合物、またはヘプシジンがフェロポーチンに結合していなくともヘプシジン−フェロポーチン複合体の内部移行を妨げることから、ヘプシジンによるフェロポーチンの失活を妨げる化合物は、概括的な言葉でヘプシジン拮抗薬と称され得る。
【００２３】
そのようなヘプシジン拮抗薬を用いることで、例えばヘプシジン発現を阻害するか、ヘプシジン−フェロポーチン相互作用を遮断することでヘプシジン調節機序に直接働きかけ、従ってこの経路を介して、輸送タンパク質フェロポーチンを介した組織マクロファージ、肝細胞および粘膜細胞から血清への鉄輸送経路の遮断を妨げることも可能となる。従って、そのようなヘプシジン拮抗薬またはヘプシジン発現阻害薬とともに、貧血、特には慢性炎症性疾患での貧血の治療での医薬組成物または医薬品の製造に好適な物質を利用することができる。これらの物質はマクロファージによる再利用ヘム鉄の放出増加に直接影響し、食物から腸管に放出される鉄の吸収を増加させることから、それらをそのような障害および結果的に生じる疾患の治療に用いることができる。従って、そのような物質、ヘプシジン発現阻害薬およびヘプシジン拮抗薬を、鉄欠乏性疾患、貧血および貧血関連疾患などの鉄代謝障害の治療に用いることができる。特に、これには例えばリウマチ様多発性関節炎などの骨関節疾患のような急性または慢性炎症性疾患または炎症性症候群関連の疾患によって引き起こされる貧血などもある。従って、そのような物質は、特に癌、特に結腸直腸癌、多発性骨髄腫、卵巣癌および子宮体癌および前立腺癌、ＣＫＤ３−５（慢性腎疾患３から５期）、ＣＨＦ（慢性心不全）、ＲＡ（関節リウマチ）、ＳＬＥ（全身性紅斑性狼瘡）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の適応症において特別に有用なものとなり得る。
【００２４】
先行技術
ヘプシジン拮抗薬または鉄代謝における生化学的調節経路に対して阻害もしくは支援効果を有する化合物は基本的に先行技術から知られている。
【００２５】
そこで例えば、ＷＯ２００８／０３６９３３には、細胞でのヒトＨＡＭＰ遺伝子の発現に対して阻害効果を有することから、鉄代謝シグナル経路における非常に初期でのＨＡＭＰ遺伝子によってコードされたヘプシジンの形成をすでに抑制する二本鎖ｄｓＲＮＡが記載されている。結果的に、ヘプシジン形成が少なくなることから、ヘプシジンはフェロポーチンを阻害するのに使用することができず、そのために鉄をフェロポーチンによる細胞から血液中にスムーズに輸送することができる。
【００２６】
ヘプシジン発現を低下させることを直接意図した別の化合物が、ＨＩＦ−α安定化作用を有することから、ヘプシジン発現低下をもたらす化合物を記載するＵＳ２００５／０２０４８７から知られている。
【００２７】
ＵＳ２００７／００４６１８の主題は、ヘプシジンｍＲＮＡ発現に対して直接の阻害作用を有するｓｉＲＮＡである。
【００２８】
従って、これらの化合物および方法はいずれも、ヘプシジンが形成される前の鉄代謝経路で始まるものであり、すでにそれの形成を低下させるものである。しかしながらさらに、身体ですでに形成されているヘプシジンに結合することから、それの膜輸送タンパク質フェロポーチンに対する結合作用を阻害することで、ヘプシジンによるフェロポーチンの失活がそれ以上できないようにする物質および化合物も知られており、先行技術に記載されている。従ってそのような化合物はいわゆるヘプシジン拮抗薬であり、特にこの群からはヘプシジン抗体に基づくものが知られている。例えばアンチセンスＲＮＡまたはＤＮＡ分子、リボザイムおよび抗ヘプシジン抗体によってヘプシジン発現に作用する各種機序を記載した文書が、先行技術でさらに知られている。そのような機序は、例えばＥＰ１３９２３４５に記載されている。
【００２９】
ＷＯ０９／０５８７９７にはさらに、抗ヘプシジン抗体ならびにヒトヘプシジン−２５への特異的結合へのそれの使用、従って低鉄含有量、特には貧血の治療的処置のためのそれの使用が開示されている。
【００３０】
ヘプシジン拮抗薬として作用し、ヘプシジン抗体の群から形成されるさらに別の化合物が、ＥＰ１５７８２５４、ＷＯ０８／０９７４６１、ＵＳ２００６／０１９３３９、ＷＯ０９／０４４２８４またはＷＯ０９／０２７７５２から知られている。
【００３１】
さらに、フェロポーチン−１に結合することから、フェロポーチンを活性化して、それによって細胞から血清中への鉄の輸送を支援する抗体も知られている。そのようなフェロポーチン−１抗体は、例えばＵＳ２００７／２１８０５５から知られている。
【００３２】
ヘプシジン拮抗薬として作用するか、ヘプシジン発現での阻害作用を示す前述の化合物はいずれも、比較的高分子量化合物であり、特には主として遺伝子工学プロセスによって取得可能なものである。
【００３３】
さらに、鉄代謝において何らかの役割を果たし、阻害効果もしくは支援効果を有することができる低分子量化合物も知られている。
【００３４】
そこで、ＷＯ０８／１０９８４０には、特に、例えばフェロポーチン障害などの鉄代謝障害の治療に用いることができるある種の三環系化合物が開示されており、それらの化合物は阻害または活性化の形態でＤＭＴ−１を調節することができる。これに関連して、ＷＯ０８／１０９８４０の化合物は特に、ＤＭＴ−１阻害薬と記載されており、それによってそれら化合物は好ましくは鉄蓄積増加を伴う疾患または血色素症などの鉄蓄積症で用いることができる。
【００３５】
ＷＯ０８／１２１８６１には、ＤＭＴ−１機序に対する調節作用を有する低分子量化合物も開示されている。この文書では、ある種のピラゾール系化合物およびピロール系化合物が扱われており、特には、例えばフェロポーチン障害に基づく鉄過剰障害の治療もこの文書に記載されている。
【００３６】
さらに、ＵＳ２００８／２３４３８４の主題は、同様にＤＭＴ−１阻害薬として作用することで、特に鉄蓄積増加に基づく障害の治療に使用可能な、例えばフェロポーチン障害などの鉄代謝障害の治療用のある種のジアリール化合物およびジヘテロアリール化合物である。しかしながら、この文書では、鉄欠乏症状での使用に供することができる可能なＤＭＴ−１調節機序も、非常に一般的な形で言及されている。
【００３７】
ＤＭＴ−１調節に作用することから、鉄代謝障害の治療用であるある種の芳香族およびヘテロ芳香族化合物を記載したＷＯ０８／１５１２８８にも、同じことが当てはまる。
【００３８】
従って、鉄代謝に対する作用を有する、先行技術に記載の低分子量化合物は、ＤＭＴ−１調節機序に基づくものであり、特には血色素症などの鉄蓄積障害または鉄過剰症候群の治療用の薬剤としての使用に関して開示されている。
【００３９】
″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ−Ｃｅｎｔｒａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｒｏｎ−ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″（Ａｔａｎａｓｉｕ Ｖａｌｅｒｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ７８（１）， ２００７）には、ヘプシジンおよびそれらの機能についての概論がある。しかしながら、低分子量拮抗薬、特にキノリン構造を有するものは、その文献では全く示されていない。
【００４０】
従って、構造的にキノリンに基づく化合物については、鉄代謝における障害の治療に関連して記載されたことはこれまでにない。さらに、ヘプシジン拮抗薬としての作用を示し、その結果として鉄代謝における障害の治療に好適な低分子量化学構造は、これまでのところ記載されたことはない。
【００４１】
本発明は、本発明による一般構造式（Ｉ）の新規なキノリン化合物も提供する。
【００４２】
ＵＳ２００９／００５３１９２Ａ１には、組織非特異的アルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）活性化剤および骨石灰化における、特には低ホスファターゼ血症および骨粗鬆症の治療でのそれの使用が開示されている。そこに開示されているＴＮＡＰ活性化剤の群には、特には、本発明の実施例化合物１に相当するキノリン化合物の７−（モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オールも含まれる。しかしながら、その文献には、鉄代謝障害の治療における作用については記載がない。
【００４３】
"Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ Ａ"（Ｒｏｘａｓ−Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；０８／２００９）にはさらに、特定の低分子量化合物が開示されており、それにはボツリヌス中毒症の治療用のいくつかの特定のキノリン化合物も含まれる。その文献からも、鉄代謝障害の治療におけるそのようなキノリン化合物の作用については全く示されていない。
【００４４】
"Ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ａｎｄ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｍｉｎｅｓ ｗｉｔｈ ８−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｌ″（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ７５， １９５３）では、８−キノリノールをアルデヒドおよび芳香族アミンと反応させて、特定のアリールアミン置換された８−キノリノールを形成することが記載されている。しかしながら、特に鉄代謝障害の治療での医学的用途についてのこの文献に開示の具体的なキノリン化合物の作用については、この文献では言及されていない。
【００４５】
″Ａｎｔｉａｍｅｂｉｃ Ａｇｅｎｔｓ． ＩＩＩ． Ｂａｓｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ Ｃｈｌｏｒｏ−８−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｌｓ （Ｂｕｒｃｋｈａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ７６， １９５４）では、本発明の実施例化合物３１も含まれる特定の具体的なキノリン化合物の抗アメーバ作用、ならびに駆虫剤としてのそれらの使用が記載されている。鉄代謝障害の治療におけるそのような特定のキノリン化合物の作用については、その文献からは全く示されていない。
【００４６】
"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ７−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ８−ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅｓ ＆ ｏｘａｚｏｌｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ″（Ｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌ．２０Ｂ， ｎｏ．７， １９８１）では、８−キノリノールをベンズアルデヒドおよび芳香族アミンと反応させて、具体的なチアゾール−およびオキサゾールアミン置換された８−キノリノール類を形成すること、および殺菌作用および殺細菌作用を有する農薬としてのそれらの作用が記載されている。その文献に開示されている具体的なキノリン化合物の医学的用途または鉄代謝障害の治療における作用については、その文献には記載がない。
【００４７】
"Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎ ｆｏｒ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｗｈｏｌｅ ａｎｉｍａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ″（Ｍｏｙ ｅｔ ａｌ．， ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ４（７）， ０６／２００９）では、抗微菌作用を有する新規な化合物およびそれの医薬的使用について記載されており、活性物質の一つが５−クロロ−７−［３−フルオロフェニル−（ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−キノリン−８−オールである。鉄代謝障害の治療での作用は、その文献には示されていない。
【００４８】
"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ" （Ｓｈｅｎ ＡＩ−Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ５１（５）， １９９９）では、８−ヒドロキシキノリンの２級アミン類およびホルムアルデヒドとの反応による７−ピロリジンメチル−８−ヒドロキシキノリン、７−モルホリンメチル−８−ヒドロキシキノリン（本発明の実施例化合物２２に相当）、７−ピペリジンメチル−８−ヒドロキシキノリンおよび７−ジエチルアミノメチル−８−ヒドロキシキノリンの合成ならびにこれら化合物の抗癌剤としての作用について記載されている。鉄代謝障害の治療での作用については、この文献でも示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４９】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０３６９３３
【特許文献２】ＵＳ２００５／０２０４８７
【特許文献３】ＵＳ２００７／００４６１８
【特許文献４】ＥＰ１３９２３４５
【特許文献５】ＷＯ０９／０５８７９７
【特許文献６】ＥＰ１５７８２５４
【特許文献７】ＷＯ０８／０９７４６１
【特許文献８】ＵＳ２００６／０１９３３９
【特許文献９】ＷＯ０９／０４４２８４
【特許文献１０】ＷＯ０９／０２７７５２
【特許文献１１】ＵＳ２００７／２１８０５５
【特許文献１２】ＷＯ０８／１０９８４０
【特許文献１３】ＷＯ０８／１２１８６１
【特許文献１４】ＵＳ２００８／２３４３８４
【特許文献１５】ＷＯ０８／１５１２８８
【特許文献１６】ＵＳ２００９／００５３１９２Ａ１
【非特許文献】
【００５０】
【非特許文献１】″Ｂａｌａｎｃｉｎｇ ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″ Ｍ． Ｗ． Ｈｅｎｔｚｅ， Ｃｅｌｌ １１７， ２００４， ２８５−２９７．
【非特許文献２】″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ， ａ ｋｅｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ａｎａｅｍｉａ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ″， Ｔ． Ｇａｎｚ Ｂｌｏｏｄ １０２， ２００３， ７８３−８．
【非特許文献３】″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ−Ｃｅｎｔｒａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｒｏｎ−ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″ （Ａｔａｎａｓｉｕ Ｖａｌｅｒｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ７８（１）， ２００７）．
【非特許文献４】"Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ Ａ" （Ｒｏｘａｓ−Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ； ０８／２００９）．
【非特許文献５】"Ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ａｎｄ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｍｉｎｅｓ ｗｉｔｈ ８−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｌ″（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ７５， １９５３）．
【非特許文献６】″Ａｎｔｉａｍｅｂｉｃ Ａｇｅｎｔｓ． ＩＩＩ． Ｂａｓｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ Ｃｈｌｏｒｏ−８−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｌｓ（Ｂｕｒｃｋｈａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ７６， １９５４）．
【非特許文献７】"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ７−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ８−ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅｓ ＆ ｏｘａｚｏｌｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ″ （Ｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌ． ２０Ｂ， ｎｏ．７， １９８１．
【非特許文献８】"Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎ ｆｏｒ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｗｈｏｌｅ ａｎｉｍａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ″ （Ｍｏｙ ｅｔ ａｌ．， ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ４（７）， ０６／２００９）．
【非特許文献９】"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ" （Ｓｈｅｎ ＡＩ−Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ５１（５）， １９９９）．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５１】
本発明の目的は、具体的には、鉄欠乏性障害または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩの治療に使用可能であり、特にヘプシジン拮抗薬として鉄代謝で作用することから、鉄代謝におけるヘプシジン−フェロポーチン相互作用に拮抗性を示し、それによってそれを調節する作用を示す化合物を提供することにあった。本発明の別の目的は、具体的には、これに関連して、低分子量化合物の群から選択され、遺伝子工学的プロセスによって得ることができるＲＮＡ、ＤＮＡまたは抗体などの拮抗的またはヘプシジン阻害性化合物より簡単な合成によって製造することができるそのような化合物を提供することにあった。
【課題を解決するための手段】
【００５２】
本発明者らは、キノリン類の群からのある種の化合物がヘプシジン拮抗薬としての作用を有することを見出した。
【００５３】
本発明は、下記一般構造式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００５４】
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【００５５】
本発明全体に関して、上記の置換基は下記のように定義される。
好ましくは、 置換されていても良いアルキルには１から８個、好ましくは１から６個、特に好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル、３から８個、好ましくは５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル（それは各場合で、好ましくは１から３個の同一もしくは異なる置換基を有していても良く、その置換基は、例えばヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、下記で定義のアルコキシ、カルボキシル、下記で定義のアシル、下記で定義のシクロアルキル、下記で定義のアリール、下記で定義のヘテロアリール、アミノ、およびメルカプトからなる群から選択される）などがある。これに関連して、この記載でおよび本発明との関連でのハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがあり、好ましくはフッ素または塩素である。さらに、１以上の、より好ましくは１から３個の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄を含むヘテロ同族性（ｈｅｔｅｒｏ−ａｎａｌｏｇｏｕｓ）基によって置き換わっていることができる。これは特には、例えばアルキル基における１以上のメチレン基がＮＨ、ＯまたはＳによって置き換わっていることができることを意味する。さらに、メチル基の１以上のＨ原子、好ましくは１から３個のＨ原子がフッ素によって置き換わっていることができる。
【００５６】
１から８個の炭素原子を有するアルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４−エチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−エチルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、５，５−ジメチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、２−プロピルペンチル基などがある。１から６個の炭素原子を有するもの、特にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルが好ましい。メチルが最も好ましい。
【００５７】
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−などの１以上のヘテロ同族性基による置き換えによって生じるアルキル基の例は好ましくは、１以上のメチレン基が−Ｏ−によって置き換わっていることでメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチレンなどのエーテル基を形成しているものである。本発明によれば、ポリエーテル基もアルキルの定義に含まれる。
【００５８】
３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基には好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基などがある。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が好ましい。ヘテロ同族性基によるメチレンの置き換えによってシクロアルキルから形成される複素環アルキル基は、例えば５員もしくは６員の複素環基であり、例えばテトラヒドロフリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、それらは芳香族環などと縮合していても良い。
【００５９】
特に、１から８個の炭素原子を有し、ハロゲンによって置換された直鎖もしくは分岐のアルキルの例には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、１−クロロプロピル基、１−ブロモプロピル基、２−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、１，２−ジフルオロプロピル基、１，２−ジクロロプロピル基、１，２−ジブロモプロピル基、２，３−ジフルオロプロピル基、２，３−ジクロロプロピル基、２，３−ジブロモプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２−フルオロブチル基、２−クロロブチル基、２−ブロモブチル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、パーフルオロブチル基、２−フルオロペンチル基、２−クロロペンチル基、２−ブロモペンチル基、５−フルオロペンチル基、５−クロロペンチル基、５−ブロモペンチル基、パーフルオロペンチル基、２−フルオロヘキシル基、２−クロロヘキシル基、２−ブロモヘキシル基、６−フルオロヘキシル基、６−クロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基、パーフルオロヘキシル基、２−フルオロヘプチル基、２−クロロヘプチル基、２−ブロモヘプチル基、７−フルオロヘプチル基、７−クロロヘプチル基、７−ブロモヘプチル基、パーフルオロヘプチル基などがある。フルオロアルキル、ジフルオロアルキルおよびトリフルオロアルキルが特に挙げられるものである。
【００６０】
ヒドロキシルによって置換されたアルキル基の例には、１から３個のヒドロキシル基を含む上記のアルキル基などがあり、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどである。
【００６１】
シクロアルキルによって置換されたアルキル基の例には、１から３個、好ましくは１個の（置換されていても良い）シクロアルキルまたは複素環基を含む上記のアルキル基などがあり、例えばシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−または３−シクロヘキシルプロピルなどであり、あるいは例えば２−モルホリニルエチル、モルホリニルメチルなどのモルホリニルアルキルなどである。モルホリニルメチルが好ましい。
【００６２】
アリールまたはヘテロアリールによって置換されたアルキル基の例には好ましくは、下記に記載のように置換されていても良いアリールおよび／またはヘテロアリールによって置換された上記の１から８個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルなどがある。好ましいアリールアルキルおよび／またはヘテロアリールアルキルはベンジル、アルコキシベンジルであり、特にはトリメトキシベンジル、ピリジルメチル、フリルメチル、ピリミジルメチルおよびピロリルメチルなどである。
【００６３】
置換されていても良いアルコキシには、置換されていても良いアルキル−Ｏ基などがあり、置換されていても良いアルキル基に関しては上記の定義を参照することができる。好ましいアルコキシ基は、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、ｔ−ヘキシルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチル−１−メチルプロピルオキシ基などがある。メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基が好ましい。メトキシ基が特に好ましい。
【００６４】
本発明全体に関連して、置換されていても良いアルケニルには好ましくは、２から８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニルおよび３から８個の炭素原子を有するシクロアルケニルなどがあり、それらは好ましくは１から３個のヒドロキシル、ハロゲンまたはアルコキシなどの同一もしくは異なる置換基によって置換されていることができる。例としては、ビニル、１−メチルビニル、アリル、１−ブテニル、イソプロペニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどがある。ビニルまたはアリルが好ましい。
【００６５】
置換されていても良いアルキニルの定義に関しては、置換されていても良いアルキルについての上記定義を参照し、置換されていても良いアルキンは少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を含む。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよび上記で定義のように置換されていても良いそれらの変形形態などがある。エチニルおよび置換されていても良いエチニルが好ましい。
【００６６】
本発明全体に関連して置換されていても良いアリールには好ましくは、６から１４個の炭素原子（可能な置換基の炭素原子は含まれない）を有する芳香族炭化水素などがあり、それは単環式または二環式であることができ、好ましくは１から３個のヒドロキシル、上記で定義のハロゲン、シアノ、アミノ、下記で定義のアミノカルボニル、メルカプト、上記で定義のアルキル、下記で定義のアシルおよび上記で定義のアルコキシから選択される同一もしくは異なる置換基によって置換されていることができる。６から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基には、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニルなどがあり、それらは同一もしくは異なる基によって１箇所もしくは数箇所で置換されていることができる。フェニルが好ましい。
【００６７】
本発明全体に関連して、置換されていても良いヘテロアリールには好ましくは、４から９個の炭素原子（可能な置換基の炭素原子は含まれない）を有するヘテロ芳香族炭化水素基などがあり、それは１から３個のＳ、Ｏ、Ｎのシリーズからの同一もしくは異なるヘテロ原子を含み、従って５から１２員のヘテロ芳香族基を形成しており、それは単環式または二環式であることができ、好ましくは例えばヒドロキシル、上記で定義のハロゲン、シアノ、アミノ、メルカプト、上記で定義のアルキル、下記で定義のアシルおよび上記で定義のアルコキシから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基によって置換されていることができる。
【００６８】
ヘテロアリールには、例えばピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルなどがある。例えばピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、フラニルおよびチエニルなどの５員もしくは６員の芳香族複素環が好ましい。ピリジル、ピリミジルおよびフラニルが好ましい。特に好ましいヘテロアリールには、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどのピリジル、ピリミジン−２−イルおよびピリミジン−５−イルなどのピリミジニル、ピラジン−２−イル、およびイミダゾール−２−イルおよびイミダゾール−３−イルなどのイミダゾリル、フラン−２−イルおよびフラン−３−イルなどのフラニル、およびチエン−２−イルおよびチエン−３−イルなどのチエニルなどがある。
【００６９】
ハロゲンによって置換されたアリール基の例には好ましくは、１から３個のハロゲン原子によって置換された上記のアリールなどがあり、例えば２−クロロ−またはフルオロフェニル、３−クロロ−またはフルオロフェニル、４−クロロ−またはフルオロフェニル、２，４−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、２，５−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、２，６−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、３，５−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、３，６−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、２，４，６−トリ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニルなどである。２−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニルが好ましい。
【００７０】
アルキルによって置換されたアリールまたはヘテロアリール基の例には好ましくは、直鎖もしくは分岐の置換されていても良い上記の１から８個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルによって置換された上記のアリールおよび／またはヘテロアリールなどがある。好ましいアルキルアリールおよび／またはアルキルヘテロアリールは、トルイル、メチルピリジル、メチルフリル、メチルピリミジルおよびメチルピロリルである。
【００７１】
置換されたアルキルによって置換されたアリールまたはヘテロアリール基の例には好ましくは、上記の１から８個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の置換されたアルキルによって置換された上記のアリールおよび／またはヘテロアリールなどがある。アルキル置換基の置換に関しては、上記の定義を参照する。好ましい置換されたアルキル置換基には、特にはアリールアルキルおよび／または特にはベンジルなどのヘテロアリールアルキル、特にはトリメトキシベンジルなどのアルコキシベンジル、ピリジルメチル、フリルメチル、ピリミジルメチルおよびピロリルメチルなどがある。好ましいアリールアルキル置換されたヘテロアリールには、ベンジルイミダゾリル、ベンジルピリジル、ベンジルフリル、ベンジルピリミジルおよびメチルピロリルなどがあり、ベンジルイミダゾリルが特に好ましい。
【００７２】
アルコキシによって置換されたアリールおよび／またはヘテロアリール基の例には好ましくは、１から３個の上記のアルコキシ基によって置換された上記のアリールまたはヘテロアリールなどがあり、好ましくは、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，４−ジ−メトキシフェニルなど、そして２−アルコキシピリジル、３−アルコキシピリジル、４−アルコキシピリジル、２−アルコキシフリル、３−アルコキシフリル、２−アルコキシピリミジル、４−アルコキシピリミジル、５−アルコキシピリミジル、２−アルコキシピロリル、３−アルコキシピロリル、３，５−ジ−アルコキシピリジン−２−イル、２，５−ジ−アルコキシピリミジルがあり、これらの中ではメトキシ基が特に好ましく、例えば２−メトキシピリジル、３−メトキシピリジル、４−メトキシピリジル、２−メトキシフリル、３−メトキシフリル、２−メトキシピリミジル、５−メトキシピリミジル、３−メトキシピロリル、３，５−ジ−メトキシピリジン−２−イル、２，５−ジ−メトキシピリミジルなどである。２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルおよび２−メトキシピリジル、３−メトキシピリジルおよび４−メトキシピリジルが特に好ましい。
【００７３】
アミノカルボニルによって置換されたアリールおよび／またはヘテロアリール基の例には好ましくは、下記に記載のように１から３個のアミノカルボニル基によって置換された上記のアリールまたはヘテロアリールなどがあり、好ましくはベンジルアミドなどである。
【００７４】
シアノ置換されたアリールおよび／またはヘテロアリール基の例には好ましくは、１から３個のシアノ基によって置換された上記のアリールまたはヘテロアリールなどがあり、好ましくはベンゾニトリルなどである。
【００７５】
本記載および下記において、置換されていても良いアシルには、置換されていても良い脂肪族アシル（アルカノイル＝アルキル−ＣＯ−、アルキル基に関しては、置換されていても良いアルキルの上記の定義を参照することができる）、置換されていても良い芳香族またはヘテロ芳香族アシル（アロイルまたはヘタロイル＝アリール−ＣＯ−またはヘテロアリール−ＣＯ−、アリールおよびヘテロアリールに関しては、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロアリールの上記定義を参照することができる）などがあり、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等のＣ１からＣ６アルカノイル、、およびトリメトキシ置換されたベンゾイル等のベンゾイル、トルオイル、キシロイルなどのＣ６からＣ１０アロイル、フラノイル、ピリジノイルなどのＣ６からＣ１０ヘテロアロイルである。
【００７６】
本発明全体に関連して置換されていても良いアミノには好ましくは、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、モノもしくはジアシルアミノなどがあり、アルキル、アリールおよびアシルに関して、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いアシルについての相当する上記定義を参照することができる。これに関連して、モノもしくはジアルキルアミノには、特には各アルキル基において上記のように置換されていても良い１から８個、好ましくは１から４個の飽和もしくは不飽和の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のモノもしくはジアルキルアミノなどがあり、特にはメチルアミン、ジメチルアミノである。
【００７７】
本発明全体に関連して、置換されていても良いアミノカルボニルは好ましくは、カルバモイル（Ｈ２ＮＣＯ−）またはモノもしくはジアルキルアミノカルボニル（Ｈ（アルキル）Ｎ−ＣＯ−または（アルキル）２Ｎ−ＣＯ−）を表し、アルキルの定義に関しては置換されていても良いアルキルについての上記説明を参照することができる。
【００７８】
さらに、本発明全体に関連して、置換されていても良いアミノスルホニルは、特にスルファモイル（Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−）またはモノもしくはジアルキルアミノスルホニル（アルキル）２Ｎ−ＳＯ２を表し、アルキルの定義に関しては置換されていても良いアルキルについての上記の説明を参照することができる。
【００７９】
置換されていても良いアルコキシカルボニル（ＲＯ（Ｏ＝）Ｃ−）には、アルコキシの定義に関して上記の置換されていても良いアルコキシのものなどがあり、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが好ましい。
【００８０】
一般式（Ｉ）において、置換基Ｒ１についての記述形式：
【００８１】
【化２】
は、Ｒ１が矢印によって識別されるキノリン骨格の３つの置換基位置（２、３および４）を指すことを意味している。これに関連して、Ｒ１は水素であることができ、それは言及された位置でキノリンが置換されていないことを意味し、あるいは請求項１で示した定義に関連してＲ１は言及された位置で１個、２個もしくは３個の同一もしくは異なる置換を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】実施例化合物１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２】実施例化合物２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３】実施例化合物３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４ａ】実施例化合物４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４ｂ】実施例化合物４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５】実施例化合物５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６ａ】実施例化合物６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６ｂ】実施例化合物６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図７】実施例化合物７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図８】実施例化合物８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図９】実施例化合物９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１０】実施例化合物１０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１１】実施例化合物１１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１２】実施例化合物１２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１３】実施例化合物１３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１４】実施例化合物１４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１５】実施例化合物１５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１６】実施例化合物１６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１７】実施例化合物１７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１８】実施例化合物１８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１９】実施例化合物１９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２０】実施例化合物２０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２１】実施例化合物２１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２２】実施例化合物２２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２３】実施例化合物２３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２４】実施例化合物２４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２５】実施例化合物２５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２６】実施例化合物２６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２７】実施例化合物２７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２８】実施例化合物２８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２９】実施例化合物２９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３０】実施例化合物３０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３１】実施例化合物３１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３２】実施例化合物３２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３３】実施例化合物３３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３４】実施例化合物３４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３５】実施例化合物３５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３６】実施例化合物３６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３７】実施例化合物３７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３８】実施例化合物３８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３９】実施例化合物３９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４０】実施例化合物４０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４１】実施例化合物４１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
好ましい実施形態
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の置換基定義を有する。
【００８４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール、
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【００８５】
別のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の定義を有する。
【００８６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【００８７】
別のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の置換基定義を有する。
【００８８】
Ｒ１：
−水素；
Ｒ２：
−水素または
−ハロゲン；
Ｒ３：
水素、置換されていても良いアシル、特に置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイル；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含むことができる。。
【００８９】
Ｒ６：
−水素、
−置換されていても良いアリール、または
−置換されていても良いヘテロアリール；および
Ｒ７：
−水素。
【００９０】
別のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の置換基定義を有する。
【００９１】
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は
−水素または
−塩素
から選択され、
Ｒ３は
−水素、置換されていても良いフロイルまたは置換されていても良いベンゾイルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、別のヘテロ原子を含む飽和の置換されていても良い６員環を形成しており；
Ｒ６は
−水素、
−ハロゲン置換されていても良いフェニルまたは
−ピリジニル
を示し；
Ｒ７は水素である。
【００９２】
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つが、上記で最後に言及した二つの別のより好ましい実施形態でのものと同じ定義を有する。
【００９３】
別のより好ましい実施形態は、下記の置換基定義を有する式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【００９５】
別のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の置換基定義を有する。
【００９６】
Ｒ１：
−水素；
Ｒ２：
−水素、
−ハロゲンまたは
−置換されていても良いアルキル、特にシクロアルキル置換されたアルキル；
Ｒ３：
−水素、
−置換されていても良いアルキル、特に置換されていても良いアリールアルキルまたは置換されていても良いヘテロアリールアルキル、または
−置換されていても良いアシル、特に置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイル；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い別のヘテロ原子を含んでいることができる６員環を形成している。
【００９７】
Ｒ６：
−水素、
−置換されていても良いアリール、または
−置換されていても良いヘテロアリール；
Ｒ７：
−水素である。
【００９８】
別のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の置換基定義を有する。
【００９９】
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、
−水素、
−塩素または
−モルホリニルメチルなどのモルホリニルアルキル
から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いベンジルまたは
−置換されていても良いフロイルまたは置換されていても良いベンゾイル
から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、１個もしくは０個の別のヘテロ原子を含む飽和の置換されていても良い６員環を形成しており；
Ｒ６は、
−水素、
−ハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−、アミノカルボニル−またはシアノで置換されていても良いフェニルまたは
−置換されていても良いピリジニル、ピラジニル、イミダゾリルまたはチエニル
を示し；
Ｒ７は水素である。
【０１００】
一般式（Ｉ）の好ましい実施形態において、個々の置換基はそれぞれ下記の定義を有する。
【０１０１】
Ｒ１は好ましくは水素である（上記で説明の通り、３つの位置全てで）。
【０１０２】
Ｒ２は、水素またはハロゲン、好ましくは塩素である。
【０１０３】
Ｒ３は、水素または置換されていても良いアシル、特に置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイルであり；好ましくは（置換されていても良い）フロイルまたは置換されていても良いベンゾイルであり；好ましくはアルコキシ置換されたベンゾイル、より好ましくはメトキシ置換されたベンゾイル、例えばトリメトキシベンゾイルである。
【０１０４】
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール、好ましくはピリジニル、例えばピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良いＯ、Ｎ、Ｓ、好ましくはＯから選択される別のヘテロ原子を含むことができる６員環を形成しており、好ましくはモルホリノを形成している。
【０１０５】
Ｒ６は、水素、置換されていても良いアリール、例えばハロゲン置換されたフェニル、例えばクロロフェニル、例えば４−クロロフェニル、または置換されていても良いヘテロアリール、例えばピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルである。
【０１０６】
Ｒ７は水素である。
【０１０７】
一般式（Ｉ）のより好ましい実施形態において、個々の置換基はそれぞれ下記の定義を有する。
【０１０８】
Ｒ１は好ましくは水素である（上記で説明の通り、３つの位置全てで）。
【０１０９】
Ｒ２は、水素またはハロゲン、例えば好ましくは塩素、またはモルホリニルアルキル、例えば好ましくはモルホリニルメチルである。
【０１１０】
Ｒ３は、水素または置換されていても良いアルキル、特には置換されていても良いアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；好ましくは（置換されていても良い）ベンジル、好ましくはアルコキシ置換されたベンジル、より好ましくはメトキシ置換されたベンジル、例えばトリメトキシベンジルであり、またはＲ３は置換されていても良いアシル、特には置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイルであり；好ましくは（置換されていても良い）フロイルまたは置換されていても良いベンゾイルであり；好ましくはアルコキシ置換されたベンゾイル、より好ましくはメトキシ置換されたベンゾイル、例えばトリメトキシベンゾイルである。
【０１１１】
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール、好ましくはピリジニル、例えばピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良いＯ、Ｎ、Ｓ、好ましくはＯから選択される別のヘテロ原子を含むことができる６員環、好ましくは同一もしくは異なる置換基によって１回もしくは数回置換されていても良いモルホリノ、ピペリジンまたはピペラジンを形成しており、Ｒ４およびＲ５によって形成される複素環の可能な置換基に関して、上記の置換基定義を参照することができ、（置換されていても良い）アルキル、アルコキシカルボニル、アリールおよび／またはヘテロアリール置換基が特に好ましい。好ましいアルキル置換基は、特には１以上のメチルまたはエチル基、ヒドロキシアルキル、例えば特にはヒドロキシエチル、アリールアルキル、例えば特にはベンジルであり；好ましいアルコキシカルボニル置換基はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり；好ましいアリール置換基はハロゲン置換されていても良いフェニル、好ましくはクロロ−またはフルオロフェニルであり；好ましいヘテロアリール置換基はピリジルまたはピリジニルである。
【０１１２】
特に好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、モルホリノ、２，４−ジメチルモルホリノ、ピペリジン、ベンジルピペリジン、フルオロフェニルピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン、Ｎ−ベンジルピペラジン、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジンまたはＮ−ピリジニルピペラジンを形成している。
【０１１３】
Ｒ６は、水素、置換されていても良いアリール、例えばハロゲン置換されたフェニル、例えばフルオロフェニル、例えば４−フルオロフェニル、またはクロロフェニル、例えば２−クロロフェニルまたは４−クロロフェニル、アルキル置換されたフェニル、例えばトルイル、例えば２−トルイルまたは４−トルイル、アルコキシ置換されたフェニル、例えばメトキシフェニル、例えば２−メトキシフェニルまたは４−メトキシフェニル、アミノカルボニル置換されたフェニル、例えば４−ベンズアミド、またはシアノ置換されたフェニル、例えば４−ベンゾニトリル、または置換されていても良いヘテロアリール、例えば（置換されていても良い）ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル、例えばアルコキシ置換されたピリジニル、例えばメトキシピリジニル、例えば６−メトキシピリジン−３−イル、または（置換されていても良い）ピラジニルまたは置換されていても良いイミダゾリル、例えばイミダゾール−２−イルまたはイミダゾール−３−イル、例えばアルキル置換されたイミダゾリル、例えばアリールアルキル置換されたイミダゾリル、例えば１−ベンジル−イミダゾール−２−イル、または（置換されていても良い）チエニル、例えばチエン−２−イルである。
【０１１４】
Ｒ７は水素である。
【０１１５】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物を下記の表に示してある。
【０１１６】
【表１】
これらの製薬上許容される塩も含まれる。
【０１１７】
特に、本発明は、上記のような置換基の意味を有する一般式（Ｉ）の新規な化合物に関するものでもあるが、下記の化合物は除外される。
【０１１８】
【化３】
基本的に、本発明に関連して、置換基Ｒ１からＲ７についての個々の好ましい、より好ましい、または特に好ましい意味を互いに組み合わせることが可能である。すなわち、本発明は、例えば置換基Ｒ６および／または置換基Ｒ４およびＲ５が好ましいかより好ましい意味を有し、置換基Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３が一般的意味を有するか、置換基Ｒ６および／または置換基Ｒ４およびＲ５が一般的意味を有し、置換基Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３が好ましいかより好ましい意味を有する等の一般式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１１９】
構造に応じて、不斉炭素原子が存在する場合、本発明による化合物は、立体異性体型（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って本発明には、そのエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物の使用が含まれる。エナンチオマー的に純粋な形は、光学活性化合物との反応によるそれからのジアステレオマーの分別結晶などの従来の光学分割法によって得ても良い。本発明による化合物が互変異型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異型の使用を含むものである。
【０１２０】
例えば、下記の印を付けた位置に、不斉炭素原子が存在し得る。
【０１２１】
【化４】
本発明に従って提供される化合物は、各種可能な異性体型、特には例えばＥおよびＺ、シンおよびアンチなどの立体異性体ならびに光学異性体の混合物として存在し得る。Ｅ異性体とＺ異性体および光学異性体の両方、そしてこれら異性体のあらゆる所望の混合物が特許請求される。
【０１２２】
一般構造式（Ｉ）の本発明による化合物は、基本的に、下記で説明する方法によって得ることができる。
【０１２３】
Ｒ１が水素である一般式（Ｉ）の化合物の合成のための出発物質は、市販の８−ヒドロキシキノリン（ＩＩ）である。その合成では、例えばアミノアルキル化の意味において、当業者であれば熟知している反応条件下にマンニッヒ反応で、（ＩＩ）を一般式（ＩＩＩ）の好適なアルデヒドおよび一般式（ＩＶ）のアミンと反応させて［Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， ＪＡＣＳ， ７５， １９５３， ３７６８；Ｔｒｉｐａｔｈｙ， ＪＩＣＳＡＨ， ３５， １９５８， ４０７−４０９；Ｂａｎｅｒｊｅｅ， ＪＩＣＳＡＨ， ６６， １９８９， ３１９−３２１］、一般式（Ｉ′）の生成物を得る。次に、生成物（Ｉ′）を当業者であれば熟知している方法によって誘導体化して、Ｒ１が水素である一般式（Ｉ）の化合物を得ても良い。この場合、Ｒ３−Ｘとの反応は、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下に行うことができる。
【０１２４】
合成経路（マンニッヒ反応）
【０１２５】
【化５】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７＝Ｈ。
【０１２６】
ここで例によって示した合成経路では、一般式（Ｉ）の置換基Ｒ２およびＲ７は同様に水素である。Ｒ２およびＲ７が水素とは異なる置換基である式（Ｉ）の相当する化合物の製造の場合、Ｒ２および／またはＲ７上ですでに同様に置換された８−ヒドロキシキノリン（ＩＩ）を出発化合物として用いるか、記載の合成経路によって得ることができる化合物を、当業者に公知の好適な方法によってさらに反応させて、同様にＲ２置換および／またはＲ７置換された化合物（Ｉ）を得る。
【０１２７】
Ｒ１が水素とは異なる置換基である本発明による式（Ｉ）の化合物を得るには、Ｒ１置換基の所望の位置に応じて、各種製造方法が利用可能である。
【０１２８】
そこで、Ｒ１がキノリン基本骨格の窒素原子に対してオルト位置での置換基である一般構造式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉａ）によって表される。
【０１２９】
【化６】
Ｒ１（Ｒ１≠Ｈ）によってこのように置換された化合物（Ｉａ）は、例えばドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成および上記で示した合成経路１からのマンニッヒの組み合わせによって得ることができ、その場合にドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成の方をマンニッヒ反応より先に行って、マンニッヒ反応のための出発物質を提供する。
【０１３０】
ドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成では、当業者であれば熟知している反応条件下に、市販の２−ヒドロキシアニリン（ＶＩ）を出発物質として、一般式（ＶＩＩ）のα，β−不飽和アルデヒドと反応させて、一般式（ＶＩＩＩａ）の相当するヒドロキシキノリンを得る。
【０１３１】
合成経路経路２（ドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成）
【０１３２】
【化７】
式中、Ｒ２およびＲ７＝Ｈ。
【０１３３】
次に、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の生成物との反応によるマンニッヒ反応によって、合成経路Ｉ下に記載の方法と同様にして、一般式（ＶＩＩＩａ）の物質を一般式（Ｉａ）の生成物に変換して、同様に置換された化合物（Ｖａ）を得ることができ、次にＲ３置換基によって誘導体化しても良い。
【０１３４】
【化８】
式中、Ｒ２およびＲ７＝ＨおよびＲ１≠Ｈ。
【０１３５】
Ｒ１がキノリン窒素に対してオルト位の置換ではなくメタ位もしくはパラ位での置換基である一般構造式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）によって表される。
【０１３６】
【化９】
これらは、ドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成とそれに続くマンニッヒ反応を介して好適な一般式（ＶＩＩ）の置換されたアルデヒドによって同様にして、あるいは好適な場合には、上記で示した合成経路１からのマンニッヒ反応とフリードランダー合成の組み合わせによっても製造することができ、その場合にフリードランダー合成をマンニッヒ反応より先に行って、マンニッヒ反応のための出発物質を提供する［Ｍ． Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， ＪＡＣＳ， ７０， １９４７， ４１０］。
【０１３７】
フリードランダー合成は、下記の反応式で示したように、一般構造式（Ｘ）を有するｏ−アミノベンズアルデヒドとケト基に対して隣接する位置に活性なＣＨ２基を有するアルデヒド類またはケトン類（ＸＩ）とのアルカリ性縮合に基づくものである［Ｃ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ， Ｏｒｇ Ｒｘｓ， ２８， １９８２， ３７］。フリードランダー合成は、酸触媒作用下で実施することもできる。これは多くの場合、詳細には立体障害の大きい系において所望の生成物を得る上で、より良好な経路である。
【０１３８】
合成経路３（フリードランダー合成）
【０１３９】
【化１０】
または
【０１４０】
【化１１】
次に、これによって得ることができる置換されたキノリン基本骨格を、当業者に公知の好適な置換反応によって一般構造式（Ｉ）または（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物に変換することができる。
【０１４１】
本発明に関連して、化合物Ｒ−Ｘ、例えば特にはＲ３−Ｘ、しかし適宜にＲ１−Ｘ、Ｒ２−ＸまたはＲ７−Ｘおよび下記で定義のＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７が上記で定義の意味を有し、Ｘが例えばハロゲンなどの通常の脱離基であるものである。
【０１４２】
Ｒ３がアシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物を得るには、上記の方法によって得ることができる式（Ｉ）の化合物を、下記の反応式に従って、一般式（Ｉ″）の化合物に変換することができる。
【０１４３】
【化１２】
特に、置換基Ｒ１からＲ８の意味が上記の定義に相当するものであり、使用される略称が特に下記の製造例で定義の意味を有する下記で詳細に説明する合成経路による方法が好ましい。
【０１４４】
【化１３】
本発明に関連して、これら化合物において、Ｒ８は、本発明に関連して定義されている本発明に従って好適であって好ましい本発明による置換されていても良いアシル基Ｒ３の置換基である。従って、Ｒ８は上記で定義の意味を有し、特にはＲ８は好ましくは、（置換されていても良い）アルキル、アリールまたはヘテロアリールの意味を有する。
【０１４５】
本明細書に示した反応経路は、自体公知であり、自体公知の方法で実施することができる種類の反応を表す。製薬上許容される塩基または酸との反応によって、相当する塩が得られる。
【０１４６】
各種反応相手の反応は、各種溶媒中で行うことができ、この点に関して特に制限はない。従って、好適な溶媒の相当する例には、水、ジクロロエタン、メチレンクロライド、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトニトリル、ブチロニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルアセトアミド、トルエンおよびクロロベンゼンがある。さらに、有機溶媒が水と混和性である場合、水および溶媒の実質的に均質な混合物中で反応を行うことも可能である。
【０１４７】
反応相手の本発明による反応は、例えば室温で行う。しかしながら、室温より高い温度、例えば５０℃までの温度、および室温より低い温度、例えば−２０℃以下の温度も使用可能である。
【０１４８】
反応相手の本発明による反応をドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成で行う場合のｐＨは好適に調節する。
【０１４９】
ドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成におけるｐＨは、好ましくは酸を加えることで調節する。基本的に、有機酸および無機酸の両方を酸として用いることができる。好ましくは、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４などの無機酸、またはＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を用いる。特に好ましくは、無機酸、非常に好ましくはＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４を用いる。
【０１５０】
フリードランダー合成におけるｐＨは、好ましくは塩基を加えることで都合良く調節される。基本的に、有機塩基および無機塩基の両方を塩基として用いることができる。好ましくは、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＨなどの無機塩基、またはアミン類（例えば好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルイソプロピルアミンなど）、Ｂｕ４ＮＯＨ、ピペリジン、モルホリン、アルキルピリジンなどの有機塩基を使用する。特に好ましくは、無機塩基、非常に好ましくはＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨを用いる。
【０１５１】
フリードランダー合成を酸触媒作用下で行う場合、ｐＨは好ましくは酸を加えることで調節し、その酸は例えば好ましくは、ドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成について上記で言及したものである。
【０１５２】
この場合、当業者であれば、相当する合成経路に、最も好適な溶媒および至適な反応条件、特には温度、ｐＨおよび溶媒に関しての条件を選択できる。
【０１５３】
好ましくは、上記の反応相手の反応後に、中性条件下での分取ＨＰＬＣによって、および／またはカラムクロマトグラフィーによって、得られた粗生成物から、本発明による最終生成物を得る。
【０１５４】
本発明者らは驚くべきことに、本発明によって提供され、一般構造式（Ｉ）によって表される化合物がヘプシジン拮抗薬としての作用を示し、従ってヘプシジン介在疾患ならびにそれの関連症状または関連症状の治療用の薬剤としての使用に好適であることを見出した。特に、本発明による化合物は、鉄代謝障害の治療における使用で好適であり、鉄欠乏疾患および／または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩの治療に好適である。
【０１５５】
これに関連して、一般構造式（Ｉ）の化合物を含む薬剤は、ヒト医薬および動物薬での使用に好適である。
【０１５６】
そこで本発明は、医薬として使用される本発明による一般構造式（Ｉ）の化合物をも提供する。
【０１５７】
一般構造式（Ｉ）の化合物は医薬としての使用に好ましいが、下記の化合物は除外される。
【０１５８】
【化１４】
医薬として使用される一般構造式（Ｉ）の化合物の別のより好ましい実施形態において、下記の化合物もさらに除外される。
【０１５９】
【化１５】
従って、本発明による化合物は、例えば疲労、倦怠感、集中力低下、認識効率低下、正しい言葉を見出す上での困難、健忘症、異常蒼白、興奮性、心拍数増加（頻脈）、舌痛または腫れ上がった舌、脾腫、妊娠時渇望（異食症）、頭痛、食欲低下、感染への感受性上昇、憂鬱気分などの鉄欠乏性貧血の症状を患うか、ＡＣＤもしくはＡＬを患う患者の治療用の医薬製造に好適でもある。
【０１６０】
従って、本発明による化合物は、鉄欠乏性貧血の症状を患う患者の治療用の医薬製造にも好適である。
【０１６１】
投与は数ヶ月の期間にわたって行う場合があり、例えば患者のヘモグロビン値、トランスフェリン飽和およびフェリチン値によって反映される鉄レベル改善が生じるまで、または鉄欠乏性貧血またはＡＣＤもしくはＡＩによって生じる健康状態の障害に所望の改善が達成されるまで行うことができる。
【０１６２】
本発明による製剤は、小児、青年および成人が摂取することができる。
【０１６３】
本発明の化合物はさらに、鉄代謝障害の治療において公知の別の活性化合物または薬剤および／または鉄代謝障害、特には鉄欠乏および／または貧血に関連する疾患の治療用の薬剤と併用で投与される活性化合物または薬剤と組み合わせて用いることもできる。併用可能である鉄代謝障害および鉄欠乏および／または貧血に関連する別の疾患の治療用のそのような薬剤の例には、例えば鉄塩などの鉄含有化合物、鉄−マルトースまたは鉄−デキストリン錯化合物などの鉄−炭水化物錯体、ビタミンＤおよび／またはそれらの誘導体などがあり得る。
【０１６４】
本発明による化合物と併用される化合物は、これに関連しては、経口および非経口のいずれかで投与可能であるか、本発明による化合物および併用される化合物の投与を、前記可能な併用投与の組み合わせによって行うことができる。
【０１６５】
本発明による化合物ならびに別の活性化合物もしくは薬剤と本発明による化合物の前記組み合わせは、特には鉄欠乏性疾患などの鉄代謝障害および／または貧血、特には癌に伴う貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症（ＡＩ）によって誘発される貧血、鬱血性心臓機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）に伴う貧血、慢性腎臓機能不全段階３から５（ＣＫＤ３から５；慢性腎臓病段階３から５）に伴う貧血、慢性炎症（ＡＣＤ）によって誘発される貧血、関節リウマチ（ＲＡ）に伴う貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に伴う貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ；炎症性腸疾患）に伴う貧血の治療において用いることができ、またはこれら疾患の治療のための医薬製造に用いることができる。
【０１６６】
本発明による化合物ならびに別の活性化合物もしくは薬剤と本発明による化合物の前記組み合わせは特に、妊婦における鉄欠乏性貧血、小児および青年での潜在性鉄欠乏性貧血、胃腸異常の結果としての鉄欠乏性貧血、血液喪失の結果としての（例えば消化管出血（例えば、潰瘍、癌、痔核、炎症障害、アセチルサリチル酸摂取によるもの）、月経、怪我による）鉄欠乏性貧血、脱毛（スプルー）の結果としての鉄欠乏性貧血、特に選択的食事を行う小児および青年の場合での食品からの鉄取り込み減少の結果としての鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性貧血によって生じる免疫系の弱体化、鉄欠乏性貧血によって生じる脳機能障害、下肢静止不能症候群などの鉄欠乏性貧血の治療用の医薬製造に用いることができる。
【０１６７】
本発明による使用によって、鉄、ヘモグロビン、フェリチンおよびトランスフェリンの値に改善が生じ、それに伴って、特に青年および小児において、しかし成人においても、短期記憶試験（ＳＴＭ）、長期記憶試験（ＬＴＭ）、レーヴン漸進的マトリックス試験、ウェクスラー成人知能検査（ＷＡＩＳ）および／または感情係数（Ｂａｒｏｎ ＥＱ−ｉ、ＹＶ試験；青年版）における改善、または好中球レベル、抗体レベルおよび／またはリンパ球機能に改善がある。
【０１６８】
本発明はさらに、本発明による１以上の式（Ｉ）の化合物、および適宜に１以上の別の医薬活性化合物および適宜に１以上の薬理的に許容される担体および／または補助物質および／または溶媒を含む医薬組成物に関するものである。
【０１６９】
これに関連して、医薬担体、補助物質または溶媒は従来の物質である。前記医薬組成物は、例えば静脈投与、腹腔内投与、筋肉投与、膣内投与、口腔内投与、経皮的投与、皮下投与、粘膜皮膚投与、経口投与、直腸投与、経皮投与、局所投与、皮内投与、胃内投与または皮内投与に好適であり、例えば丸薬、錠剤、胃液に対して耐性の錠剤、フィルムコート錠、層錠、経口投与、皮下投与もしくは皮膚投与用徐放製剤（特に、硬膏剤として）、デポー製剤、糖衣錠、小坐剤、ゲル、軟膏、シロップ、粒剤、坐剤、乳濁液、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、胃液に対して耐性のカプセル、粉剤、吸入粉末、微結晶製剤、吸入用噴霧剤、粉剤、滴剤、点鼻薬、鼻腔用スプレー、エアロゾル、アンプル、液剤、ジュース、懸濁液、注入液または注射液などの形態で存在する。
【０１７０】
好ましくは、本発明による化合物およびそのような化合物を含む医薬組成物は、経口投与および／または非経口投与され、特には静脈投与される。
【０１７１】
これに関して、本発明による化合物は、好ましくは丸薬、錠剤、胃液に対して耐性の錠剤、フィルムコート錠、層錠、経口投与用徐放製剤、デポー製剤、糖衣錠、粒剤、乳濁液、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、胃液に対して耐性のカプセル、粉剤、微結晶製剤、粉剤、滴剤、アンプル、液剤、懸濁液、注入液または注射液の形態で医薬組成物中に存在する。
【０１７２】
本発明による化合物は、医薬的目的、特に固体医薬製剤に従来使用されるような各種有機または無機担体および／または補助材料、例えば賦形剤（ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリジン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、ショ糖、デンプンなど）、崩壊剤（デンプン、加水分解デンプン）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルデンプン、ナトリウムグリコールデンプン、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど）、潤滑剤または平滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香味剤（クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末など）、保存剤（安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）および例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）などのチトリプレックスシリーズからの多価カルボン酸、懸濁剤（メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤、希釈剤（水、有機溶媒など）、蜜ロウ、カカオバター、ポリエチレングリコール、白色ワセリンなどを含むことができる医薬組成物で投与することができる。
【０１７３】
液剤、懸濁液およびゲルなどの液体薬剤製剤は、従来においては水および／または製薬上許容される有機溶媒などの液体担体を含む。さらに、そのような液体製剤は、ｐＨ調節剤、乳化剤もしくは分散剤、緩衝剤、保存剤、湿展剤、ゲル化剤（例えばメチルセルロース）、着色剤および／または芳香物質を含むこともできる。その組成物は等張性であることができ、すなわちそれらは血液と同じ浸透圧を有することができる。組成物の等張性は、塩化ナトリウムまたは例えばブドウ糖、マルトース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコールまたは他の無機もしくは有機可溶性物質などの他の製薬上許容される薬剤を用いて調節することができる。液体組成物の粘度は、メチルセルロースなどの製薬上許容される増粘剤を用いて調節することができる。他の好適な増粘剤には、例えばキサンタン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどがある。増粘剤の好ましい濃度は、選択される薬剤によって決まる。製薬上許容される保存剤を用いて、液体組成物の寿命を延ばすことができる。ベンジルアルコールが好適であり得るが、例えばパラベン、チメロサール、クロロブタノールまたは塩化ベンザルコニウムなどの非常に多くの保存剤も同様に使用可能である。
【０１７４】
活性化合物は例えば、１から４回／日以内にて０．００１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇの単位用量などで投与することができる。しかしながら、用量は、患者の年齢、体重、状態、疾患の重度または投与の性質に応じて増減させることができる。
【０１７５】
本発明の特定の実施形態は、下記に関するものである。
【０１７６】
１．下記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０１７７】
【化１６】
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【０１７８】
２．
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール；
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環がさらなるヘテロ原子を含んでいても良い実施形態１による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０１７９】
３．
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環がさらなるヘテロ原子を含んでいても良い実施形態１または２による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０１８０】
４．
Ｒ１：
−水素；
Ｒ２：
−水素または
−ハロゲン；
Ｒ３：
−水素または
−置換されていても良いアシル、特には置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイル；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、それがさらなるヘテロ原子を含んでいることができ；
Ｒ６：
−水素、
−置換されていても良いアリール、または
−置換されていても良いヘテロアリール；
Ｒ７：
−水素
の意味を有する、実施形態１から３のうちの１以上による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０１８１】
５．
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、
−水素または
−塩素
から選択され；
Ｒ３が、
−水素または
−置換されていても良いフロイルまたは置換されていても良いベンゾイル
から選択され；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和の置換されていても良いさらなるヘテロ原子を含む６員環を形成しており；
Ｒ６が、
−水素、
−ハロゲン置換されていても良いフェニルまたは
−ピリジニル
を示し；
Ｒ７が水素である実施形態１から４のうちの１以上による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０１８２】
６．前記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つが実施形態４または５で定義の通りである実施形態１、２または３のうちの１以上による化合物。
【０１８３】
７．下記のものから選択される実施形態１から６のうちの１以上による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０１８４】
【化１７】
８．
ａ）アミノアルキル化として、式（ＩＩ）の化合物：
【０１８５】
【化１８】
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は上記の定義を有する。］を式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物：
【０１８６】
【化１９】
［Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の定義を有する。］と反応させて、式（Ｉ′）の化合物：
【０１８７】
【化２０】
を得る段階；および
（ｂ）式（Ｉ′）の化合物を式Ｒ３−Ｘの化合物［Ｒ３は上記で定義の通りであり、Ｘはハロゲンなどの通常の脱離基である。］と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る段階を含む、実施形態１から７のうちの１以上による化合物の製造方法。
【０１８８】
９．医薬として使用される実施形態１から７のうちの１以上による化合物。
【０１８９】
１０．鉄代謝障害の治療に用いられる、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特には癌に伴う貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症によって誘発される貧血（ＡＩ）、鬱血性心臓機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）に伴う貧血、慢性腎不全段階３から５（ＣＫＤ３−５；慢性腎臓病段階３から５）に伴う貧血、慢性炎症によって誘発される貧血（ＡＣＤ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ；関節リウマチ）に伴う貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に伴う貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ；炎症性腸疾患）に伴う貧血に用いられる実施形態１から７のうちの１以上による化合物。
【０１９０】
１１．実施形態１から７のうちの１以上による化合物のうちの１以上および１以上の医薬担体および／または補助物質および／または溶媒を含む組成物。
【０１９１】
１２．実施形態１から７のうちの１以上による化合物のうちの１以上および少なくとも一つの更なる医薬活性化合物、特には鉄代謝障害および関連症状の治療用の化合物、好ましくは鉄含有化合物を含む組み合わせ製剤。
【０１９２】
１３．ヘプシジン介在疾患および関連症状の治療用の医薬製造における実施形態１から７のうちの１以上による化合物、実施形態１１による組成物および実施形態１２による組み合わせ製剤の使用。
【０１９３】
１４．鉄代謝障害、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩそして関連症状の治療のための医薬製造における、実施形態１から７のうちの１以上による化合物、実施形態１１による組成物および実施形態１２による組み合わせ製剤の使用。
【０１９４】
１５．経口投与もしくは非経口投与用の医薬製造における、実施形態１から７のうちの１以上による化合物、実施形態１１による組成物および実施形態１２による組み合わせ製剤の使用。
【実施例】
【０１９５】
下記の実施例により、本発明についてより詳細に説明する。これら実施例は単に例として提供されるものであり、当業者であれば、具体的な実施例を特許請求されている別の化合物に拡大することができるものである。
【０１９６】
実施例
薬理作用試験
下記の材料を用いた。
【０１９７】
【表２】
本発明のキノリン化合物のヘプシジン拮抗作用を、下記に記載の「フェロポーチン内部移行アッセイ」によって測定した。
【０１９８】
フェロポーチン内部移行アッセイの原理
受容体に対するヘプシジンの生理効果を妨害する低分子量有機化合物である鉄輸送体フェロポーチン（Ｆｐｎ）を、生存細胞でのＦｐｎのヘプシジン誘発内部移行を阻害する能力に基づいて確認した。これに関しては、Ｃ末端で蛍光レポータータンパク質（ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）、Ｐｒｏｍｅｇａ社）と組換え的に融合したヒトフェロポーチンを構成的に発現する安定な細胞系（Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓、ＭＤＣＫ）を製造した。Ｆｐｎの内部移行は、Ｆｐｎと融合したＨａｌｏＴａｇレポーター遺伝子に共有結合的に結合した蛍光リガンド（ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）ＴＭＲ、テトラメチルローダミン）で、これらの細胞を標識することによってモニタリングした。共焦点蛍光顕微鏡による撮像で、ヘプシジン非存在下でのＦｐｎの細胞表面局在化とヘプシジン存在下でのＦｐｎ着色がないことが示された。至適画像解析アルゴリズムを用いて、細胞表面を確認し、Ｆｐｎ−ＨａｌｏＴａｇ融合タンパク質関連の相当する膜蛍光を定量した。このアッセイによって、Ｆｐｎのヘプシジン誘発内部移行を遮断することができる化合物を迅速に評価するための定量的画像解析が可能となる。このアッセイは、候補薬剤に提起されているイン・ビボ作用機序にイン・ビトロで直接相当するものであることから、受容体であるフェロポーチンに対するヘプシジンの効果を妨害する化合物を確認するための高処理能力を有する初期アッセイとして好適である。
【０１９９】
詳細なアッセイ手順
・細胞７５００個／ウェル（ＭＤＣＫ−ＦＰＮ−ＨａｌｏＴａｇ）を、３８４ウェルを有するマイクロタイタープレート（３８４細胞担体プレート、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００７４３０）で、ＤＭＥＭ培地５０μＬ（１％ペニシリン、１％ストレプトマイシンおよび４５０μｇ／ｍＬＧ−４１８を含む１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）の入ったダルベッコ変法イーグル培地）に移動・接種し、３７℃／５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０２００】
・培地の容量を１０μＬに減らし、５μＭ ＨａｌｏＴａｇ−ＴＭＲリガンド（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ８２５１）１０μＬをＤＭＥＭ培地に加えて、Ｆｐｎ−ＨａｌｏＴａｇ融合タンパク質を染色した。
【０２０１】
・３７℃／５％ＣＯ２で１５分間インキュベートした。
【０２０２】
・ＨａｌｏＴａｇ−ＴＭＲリガンドを除去し、細胞を新鮮なＤＭＥＭ培地で洗浄し、体積を減らしてＤＭＥＭ培地２０ｍＬとした。
【０２０３】
・ウェル当たり、試験化合物の溶液（ＤＭＳＯに溶かしたもの）３μＬを加えた（最終容量１０μＬ）。
【０２０４】
・ウェル当たり、４３μＭヘプシジン（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、カタログ番号ＰＬＰ−４３９２−ｓ、ＤＭＥＭ培地で希釈した１００μＭ原液（水溶液））７μＬを加えて、最終ヘプシジン濃度を１００ｎＭとした。
【０２０５】
・細胞を３７℃／５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０２０６】
・パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号１５７１０−Ｓ）を細胞に直接加えることで細胞を固定して最終濃度４％とし、次に室温で１５から２０分間インキュベートした。
【０２０７】
・ＰＦＡ溶液を除去し、細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄して、３０μＬが各場合でプレートに残った。
【０２０８】
・Ｄｒａｑ５（Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ、カタログ番号ＤＲ５１０００）２０μＬを加えて最終濃度２．５μＭとして細胞核を染色し、プレートをホイルプレートシールで密閉した。
【０２０９】
・Ｏｐｅｒａプレート撮像装置（Ｏｐｅｒａ共焦点プレート撮像装置、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてプレートを分析し、ウェル当たり７個の画像を得て、画像当たりの露光時間４４０ｍｓ、１μＭ焦点高さであった。
【０２１０】
データの解析
・至適アルゴリズムを画像解析に用いて、Ｆｐｎ−ＨａｌｏＴａｇの細胞表面局在化の尺度として細胞表面関連の蛍光を確認および定量した。
【０２１１】
・最終表示は、膜蛍光を示した細胞のパーセントに相当するものであった。１０００ｎＭヘプシジンで処理したウェルは最低値を与え（陰性対照表示＝Ｆｐｎ内部移行の０％阻害）、ヘプシジンで処理しなかったウェルでは膜蛍光を有する細胞のパーセント含有率が最大であった（陽性対照表示＝Ｆｐｎ内部移行の１００％阻害）。
【０２１２】
・各プレートに関して、６個の陽性対照値および６個の陰性対照値の中央値を用いて、下記式に従って、試験化合物の阻害パーセントを計算した。
【０２１３】
【数１】
式中、
Ｒｐｏｓは、陽性対照表示値（中央値）であり；
Ｒｎｅｇは、陰性対照表示値（中央値）であり；
Ｒｃｏｍｐｏｕｎｄは、調べた化合物の表示値であり；
Ｉは、特定の化合物による阻害パーセントである。
【０２１４】
・用量／効果試験で、化合物の連続希釈（１１種類の濃度、１：２希釈段階）の試験を行い（濃度範囲は０．０４から４０μＭ）および反復試験の標準化シグナル値（独立のプレートで平均６回の力価測定）を用いて、４パラメータ（下側漸近線、上側漸近線、ＩＣ５０、勾配）を用いるロバスト標準用量／効果モデルによって曲線の適合を行った。
【０２１５】
下記の結果が得られた。
【０２１６】
【表３】
製造例
Ａ）分取ＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィーによる精製
下記の製造実施例を本発明による製造方法に従って実施し、その後、下記の条件下での分取ＨＰＬＣによる精製および／またはカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。
【０２１７】
分取ＨＰＬＣ（中性条件）
方法：１１９ＵＶ検出器および５．１１Ｕｎｉｐｏｉｎｔ制御ソフトウェア搭載のＧｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣ
固定相／カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（５μｍ、１９×１００ｍｍ）、室温
移動相：
Ａ−水
Ｂ−アセトニトリル
流量：２０ｍＬ／分
注入容量：１０００μＬ
検出：ＵＶ
溶離液：
【０２１８】
【表４】
カラムクロマトグラフィー
「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュまたはプレパックシリカゲルカラムによって実施した。
【０２１９】
Ｂ）分析ＨＰＬＣ
化合物の検出および純度決定は各場合で、ＨＰＬＣ ＭＳ（高速液体クロマトグラフィー＋質量分析（ＭＳ））またはＵＶ検出を行うＨＰＬＣ（ＰＤＡ；光ダイオードアレイ）によって実施した。
【０２２０】
この場合、下記の方法を用いた。
【０２２１】
方法：ＭＳ１９＿７ＭＩＮ＿ＨＩＲＥＳ＿ＰＯＳ／高分解能法
固定相／カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ １００×２．１ｍｍ、３μｍカラム、４０℃；
移動相：Ａ−０．１％ギ酸（水）
Ｂ−０．１％ギ酸（アセトニトリル）
流量：０．６ｍＬ／分
注入容量：３μＬ
ＵＶ検出器：２１５ｎｍ（公称）
または
ＭＳ検出：ＴＩＣ（総イオンカウント）。
【０２２２】
【表５】
【０２２３】
【表６】
ＨＰＬＣ−ＭＳシステム：島津ＬＣＭＳ ２０１０ＥＶシステム
質量範囲：１００から１０００ｍ／ｚ
走査速度：２０００ａｍｕ／秒。
【０２２４】
実施例１による化合物
７−（モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０２２５】
【化２１】
ＥＯＡＩ３３３３４１９ ＶＩＴ−１１９７／１００３
ＭＷ：３２１．３８
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３２２。
【０２２６】
図１に結果を示してある。
【０２２７】
実施例２による化合物
５−クロロ−７−［（４−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０２２８】
【化２２】
ＥＯＡＩ３３３３４２１ ＶＩＴ−１００５
ＭＷ：３８９．２
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３８９。
【０２２９】
図２に結果を示してある。
【０２３０】
実施例３による化合物
フラン−２−カルボン酸５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−イルエステル
【０２３１】
【化２３】
ＥＯＡＩ３３３３４２０ ＶＩＴ−１００４
ＭＷ：３７２．８
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３７２．９。
【０２３２】
図３に結果を示してある。
【０２３３】
実施例４による化合物
３，４，５−トリメトキシ−安息香酸５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−イルエステル
【０２３４】
【化２４】
ＥＯＡＩ３３２５５６５ ＶＩＴ−１０２８
ＭＷ：４７２．９３
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４７３。
【０２３５】
図４ａに結果を示してある。
【０２３６】
さらに、実施例化合物４は、市販化合物として分析ＨＰＬＣによって同様に分析した。
【０２３７】
ＨＰ−ＡＨ００２０４７−Ｇ１０
ＭＷ：４７２．９２
製造者：ＥＮＡＭＩＮＥ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ηｍ］：２１３、２８３
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４７３
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：５３７。
【０２３８】
このＭＳ−クロマトグラムは、ＭＷ５３７に約１０から１３％の不純物を示している。
【０２３９】
図４ｂに結果を示してある。
【０２４０】
実施例５による化合物
安息香酸５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−イルエステル
【０２４１】
【化２５】
５−クロロキノリン−８−オール（８９９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、５８０μＬ）およびモルホリン（４３７μＬ、５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を８０℃で６．５時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。このようにして得ることができる粗取得物を、溶離液としてメタノール／メチレンクロライド（０％から２０％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−オールを得た（１．０２ｇ、７３％）。
【０２４２】
５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−オール（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロライド（１１５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生成物を水／メチレンクロライドによって抽出した。相を分離し、有機相を減圧下に濃縮した。このようにして得ることができる生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（０％から２０％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例化合物５を得た（２９８ｍｇ、７８％）。
【０２４３】
ＥＯＡＩ３３２８８７５ ＶＩＴ−１０７５
ＭＷ：３８２．８５
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３８３。
【０２４４】
図５に結果を示してある。
【０２４５】
実施例６による化合物
５−クロロ−７−［ピリジン−３−イル−（ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−キノリン−８−オール
【０２４６】
【化２６】
１，５−クロロキノリン−８−オール（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１８９μＬ、２．０ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、混合物をマイクロ波オーブン中１１８℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。
【０２４７】
溶離液として２Ｍメタノール性アンモニア／メチレンクロライド（０％から２０％）を用いるカラムクロマトグラフィー（３回）と、次にアセトンからの磨砕による精製を実施して、実施例化合物６を得た（１６ｍｇ、５％）。
【０２４８】
ＥＯＡＩ３２８４９０９ ＶＩＴ−１０３９
ＭＷ：３６２．８２
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３６２。
【０２４９】
図６ａに結果を示してある。
【０２５０】
さらに、実施例化合物６を、市販の化合物として分析ＨＰＬＣによって同様に分析した。
【０２５１】
ＨＰ−ＡＴ００３０１５−Ｅ０５
ＭＷ：３６２．８１
製造者：ＣＨＥＭＢＲＩＤＧＥ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ηｍ］：１９７、２４８、３０９
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３６２。
【０２５２】
図６ｂに結果を示してある。
【０２５３】
実施例７による化合物
７−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０２５４】
【化２７】
イソ−プロピルアルコール（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（９５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および
４−ベンジルピペリジン（１７６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）
を用いて、実施例化合物６についての記載の方法と同様にして、製造を行った。
【０２５５】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物７を得た（１８ｍｇ、１１％）。
【０２５６】
ＥＯＡＩ３３３００６２ ＶＩＴ−１０８２
ＭＷ：４０９．５３
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４１０。
【０２５７】
図７に結果を示してある。
【０２５８】
実施例８による化合物
７−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−ピリジン−２−イル−メチル｝−キノリン−８−オール
【０２５９】
【化２８】
イソ−プロピルアルコール（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（９５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および
２−（ピペリジン−４−イル）エタノール（１２３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２６０】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物８を得た（２７ｍｇ、１９％）。
【０２６１】
ＥＯＡＩ３３３００６３ ＶＩＴ−１０８３
ＭＷ：３６４．４５
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３６５。
【０２６２】
図８に結果を示してある。
【０２６３】
実施例９による化合物
７−（モルホリン−４−イル−ｐ−トリル−メチル）−キノリン−８−オール
【０２６４】
【化２９】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
４−メチルベンズアルデヒド（４７４μＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２６５】
溶離液として７Ｍメタノール性アンモニア／メチレンクロライド（０％から５％）を用いるカラムクロマトグラフィーと、次に分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物９を得た（１８ｍｇ、３％）。
【０２６６】
ＥＯＡＩ３３３３３３５ ＶＩＴ−１１８２
ＭＷ：３３４．４２
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３３５。
【０２６７】
図９に結果を示してある。
【０２６８】
実施例１０による化合物
４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−ベンゾニトリル
【０２６９】
【化３０】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、
４−シアノベンズアルデヒド（５２５μＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２７０】
溶離液として７Ｍメタノール性アンモニア／メチレンクロライド（０％から２０％）を用いるカラムクロマトグラフィーと、次に分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１０を得た（１００ｍｇ、１６％）。
【０２７１】
ＥＯＡＩ３３３３３３６ ＶＩＴ−１１８１
ＭＷ：３４５．４０
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３４５．９。
【０２７２】
図１０に結果を示してある。
【０２７３】
実施例１１による化合物
７−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０２７４】
【化３１】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
６−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド（５４９μＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２７５】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１１を得た（６４ｍｇ、１０％）。
【０２７６】
ＥＯＡＩ３３３３４７１ ＶＩＴ−１１９２
ＭＷ：３５１．４１
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５２。
【０２７７】
図１１に結果を示してある。
【０２７８】
実施例１２による化合物
７−（モルホリン−４−イル−ｏ−トリル−メチル）−キノリン−８−オール
【０２７９】
【化３２】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
２−メチルベンズアルデヒド（４６３μＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２８０】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１２を得た（７７ｍｇ、１３％）。
【０２８１】
ＥＯＡＩ３３３３４７２ ＶＩＴ−１１９３
ＭＷ：３３４．４２
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３３５。
【０２８２】
図１２に結果を示してある。
【０２８３】
実施例１３による化合物
７−［（２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０２８４】
【化３３】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
２−クロロベンズアルデヒド（５６３μＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２８５】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１３を得た（１８ｍｇ、２％）。
【０２８６】
ＥＯＡＩ３３３３４７４ ＶＩＴ−１１９５
ＭＷ：３５４．８４
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５５。
【０２８７】
図１３に結果を示してある。
【０２８８】
実施例１４による化合物
７−［（２−メトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０２８９】
【化３４】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
２−メトキシベンズアルデヒド（５４４μＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２９０】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１４を得た（４９ｍｇ、８％）。
【０２９１】
ＥＯＡＩ３３３３５７４ ＶＩＴ−１２０６
ＭＷ：３５０．４２
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５１。
【０２９２】
図１４に結果を示してある。
【０２９３】
実施例１５による化合物
７−（モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０２９４】
【化３５】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
ピラジン−２−カルボアルデヒド（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（７９μＬ、０．９ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２９５】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１５を得た（９１ｍｇ、２８％）。
【０２９６】
ＥＯＡＩ３３３３５７８ ＶＩＴ−１２０７
ＭＷ：３２２．３７
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３２３。
【０２９７】
図１５に結果を示してある。
【０２９８】
実施例１６による化合物
【０２９９】
【化３６】
ジオキサン（３ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２５１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（６４４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１３６μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０３００】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１６を得た（２７０ｍｇ、４３％）。
【０３０１】
ＥＯＡＩ３３３４１１０ ＶＩＴ−１２４２
ＭＷ：４００．４８
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４０１。
【０３０２】
図１６に結果を示してある。
【０３０３】
実施例１７による化合物
７−（ベンジルアミノ−ピリジン−４−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３０４】
【化３７】
８−ヒドロキシキノリン（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、混合物を還流下に１８時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。
【０３０５】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１７を得た（６２ｍｇ、１８％）。
【０３０６】
ＥＯＡＩ３３３３５７１ ＶＩＴ−１２０５
ＭＷ：３４１．４２
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３４２。
【０３０７】
図１７に結果を示してある。
【０３０８】
実施例１８による化合物
７−［（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３０９】
【化３８】
８−ヒドロキシキノリン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および
２，６−ジメチルモルホリン（３５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物１７について記載の方法と同様にして、製造を実施した。
【０３１０】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１８を得た（６０ｍｇ、１０％）。
【０３１１】
ＥＯＡＩ３３３３９９９ ＶＩＴ−１２３９
ＭＷ：３４９．４４
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５０。
【０３１２】
図１８に結果を示してある。
【０３１３】
実施例１９による化合物
７−［（ベンジル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３１４】
【化３９】
８−ヒドロキシキノリン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および
Ｎ−メチルベンジルアミン（３７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物１７について記載の方法と同様にして、製造を実施した。
【０３１５】
メタノールからの再結晶によって精製を実施して、実施例化合物１９を得た（２００ｍｇ、３３％）。
【０３１６】
ＥＯＡＩ３３３３８１６ ＶＩＴ−１２２９
ＭＷ：３５５．４４
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５６。
【０３１７】
図１９に結果を示してある。
【０３１８】
実施例２０による化合物
７−［（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−キノリン−８−オール
【０３１９】
【化４０】
８−ヒドロキシキノリン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
４−フルオロベンズアルデヒド（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および
２，６−ジメチルモルホリン（３５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物１７について記載の方法と同様にして、製造を実施した。
【０３２０】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物２０を得た（１５ｍｇ、２％）。
【０３２１】
ＥＯＡＩ３３３４０００ ＶＩＴ−１２３８
ＭＷ：３６６．４４
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３６７。
【０３２２】
図２０に結果を示してある。
【０３２３】
実施例２１による化合物
７−（モルホリン−４−イル−チオフェン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３２４】
【化４１】
８−ヒドロキシキノリン（２５９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、２−チオフェンカルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に脱水トルエン（５ｍＬ）に溶かした。混合物を１１０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、このようにして得た粗取得物をＭＣ（メチレンクロライド）に溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４によって脱水し、減圧下に濃縮した。
【０３２５】
溶離液としてメタノール／ＭＣ（２％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物２１を得た（４０ｍｇ、６％）。
【０３２６】
ＥＯＡＩ３３３００５７ ＶＩＴ−１０８７
ＭＷ：３２６．４２
ＨＰＬＣ：［ｍ／ｚ］：２３９．９５（Ｍ＋−モルホリン）、構造はＮＭＲによって確認した。
【０３２７】
図２１に結果を示してある。
【０３２８】
実施例２２による化合物
７−モルホリン−４−イル−メチル−キノリン−８−オール
【０３２９】
【化４２】
８−ヒドロキシキノリン（３．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２．４ｍＬ）およびモルホリン（１．８ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。
【０３３０】
溶離液としてメタノール／ＭＣ（０％から１０％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物２２を得た（２３７ｍｇ、５％）。
【０３３１】
ＥＯＡＩ３３２７１８２ ＶＩＴ−１０４０
ＭＷ：２４４．２９
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：２４５。
【０３３２】
図２２に結果を示してある。
【０３３３】
実施例２３による化合物
７−モルホリン−４−イルメチル−８−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−キノリン
【０３３４】
【化４３】
７−モルホリン−４−イルメチルキノリン−８−オール（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；例えば製造実施例２２に従って得ることができる）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシベンジルクロライド（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。得られた有機相をＭｇＳＯ４によって脱水し、減圧下に濃縮した。
【０３３５】
溶離液としてメタノール／ＭＣ（２％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物２３を得た（４０ｍｇ、４３％）。
【０３３６】
ＥＯＡＩ３３３２８９７ ＶＩＴ−１１７１
ＭＷ：４２４．５０
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４２５。
【０３３７】
図２３に結果を示してある。
【０３３８】
実施例２４による化合物
４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−ベンズアミド
【０３３９】
【化４４】
４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；例えば製造実施例１０に従って得ることができる）をＴＥＡ（トリエチルアミン）（１．６ｍＬ）および濃硫酸（０．４ｍＬ）に溶かし、混合物を２日間撹拌した。氷を加えることで反応を停止した。このようにして得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、水相をＭＣで抽出した。得られた有機相をＭｇＳＯ４によって脱水し、減圧下に濃縮した。
【０３４０】
このようにして得られた粗取得物を、４０℃の真空乾燥機で乾燥させて、実施例化合物２４を得た（２４ｍｇ、５７％）。
【０３４１】
ＥＯＡＩ３３３３４７３ ＶＩＴ−１１９４
ＭＷ：３６３．４１
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３６４。
【０３４２】
図２４に結果を示してある。
【０３４３】
実施例２５による化合物
５−クロロ−７−（モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３４４】
【化４５】
ＥＯＡＩ３３２７１７６ ＶＩＴ−１０４５
ＭＷ：３５５．８３
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５６。
【０３４５】
図２５に結果を示してある。
【０３４６】
実施例２６による化合物
４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−ピリジン−２−イル−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３４７】
【化４６】
ＥＯＡＩ３３２７１７７ ＶＩＴ−１０４６
ＭＷ：３９２．４６
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３９３。
【０３４８】
図２６に結果を示してある。
【０３４９】
実施例２７による化合物
７−（ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３５０】
【化４７】
ＥＯＡＩ３３２７１７８ ＶＩＴ−１０４７
ＭＷ：３１９．４１
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３２０。
【０３５１】
図２７に結果を示してある。
【０３５２】
実施例２８による化合物
７−［（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−オール
【０３５３】
【化４８】
ＥＯＡＩ３３２７１７９ ＶＩＴ−１０４８
ＭＷ：３３８．３９
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３３９。
【０３５４】
図２８に結果を示してある。
【０３５５】
実施例２９による化合物
７−（モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３５６】
【化４９】
ＥＯＡＩ３３２７２４２ ＶＩＴ−１０５５
ＭＷ：３２１．３８
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３２２。
【０３５７】
図２９に結果を示してある。
【０３５８】
実施例３０による化合物
７−（モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３５９】
【化５０】
ＥＯＡＩ３３２７２４３：ＶＩＴ−１０５６
ＭＷ：３２１．３８
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３２２。
【０３６０】
図３０に結果を示してある。
【０３６１】
実施例３１による化合物
５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−オール
【０３６２】
【化５１】
ＥＯＡＩ３２８４７４１ ＶＩＴ−１０５７
ＭＷ：２７８．７４
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：２７９。
【０３６３】
図３１に結果を示してある。
【０３６４】
実施例３２による化合物
５−クロロ−７−（ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３６５】
【化５２】
ＥＯＡＩ３３２７２４４ ＶＩＴ−１０５８
ＭＷ：３５３．８５
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５４。
【０３６６】
図３２に結果を示してある。
【０３６７】
実施例３３による化合物
５−クロロ−７−［（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３６８】
【化５３】
ＥＯＡＩ３３２７２４５ ＶＩＴ−１０５９
ＭＷ：３８３．８８
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３８３。
【０３６９】
図３３に結果を示してある。
【０３７０】
実施例３４による化合物
７−［（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３７１】
【化５４】
ＥＯＡＩ３３２７２４６ ＶＩＴ−１０６０
ＭＷ：４１０．５２
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４１１。
【０３７２】
図３４に結果を示してある。
【０３７３】
実施例３５による化合物
７−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３７４】
【化５５】
ＥＯＡＩ３３２８３１１ ＶＩＴ−１０６４
ＭＷ：３３４．４２
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３３５。
【０３７５】
図３５に結果を示してある。
【０３７６】
実施例３６による化合物
７−｛［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリジン−２−イル−メチル｝−キノリン−８−オール
【０３７７】
【化５６】
ＥＯＡＩ３３２８３１２ ＶＩＴ−１０６５
ＭＷ：４１３．５
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４１５。
【０３７８】
図３６に結果を示してある。
【０３７９】
実施例３７による化合物
７−［ピリジン−２−イル−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−キノリン−８−オール
【０３８０】
【化５７】
ＥＯＡＩ３３２８３１３ ＶＩＴ−１０６６
ＭＷ：３９７．４８
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３９８。
【０３８１】
図３７に結果を示してある。
【０３８２】
実施例３８による化合物
５，７−ビス−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−オール
【０３８３】
【化５８】
ＥＯＡＩ３３２８３１４ ＶＩＴ−１０６７
ＭＷ：３４３．４３
製造者：ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３４４。
【０３８４】
図３８に結果を示してある。
【０３８５】
実施例３９による化合物
５−クロロ−７−（モルホリン−４−イル−チオフェン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３８６】
【化５９】
ＥＯＡＩ３３２８３１５ ＶＩＴ−１０６３
ＭＷ：３６０．８７
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：２９１（構造なＮＭＲによって確認した）。
【０３８７】
図３９に結果を示してある。
【０３８８】
実施例４０による化合物
７−［（４−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３８９】
【化６０】
ＥＯＡＩ３３２８３１６ ＶＩＴ−１０６２
ＭＷ：３５４．８４
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５５。
【０３９０】
図４０に結果を示してある。
【０３９１】
実施例４１による化合物
７−［（４−メトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３９２】
【化６１】
ＥＯＡＩ３３２８３１７ ＶＩＴ−１０６１
ＭＷ：３５０．４２
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５１。
【０３９３】
図４１に結果を示してある。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な一般式（Ｉ）のヘプシジン拮抗薬、それを含む医薬組成物および鉄代謝障害、特には慢性炎症性疾患関連の貧血（慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）および炎症の貧血（ＡＩ））または鉄欠乏症状および鉄欠乏性貧血の治療におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
鉄はほとんど全ての生命体にとって必須微量元素であり、特に成長および血液形成に関連している。鉄代謝のバランスは主として、老齢の赤血球からのヘモグロビンからの鉄回収レベルおよび食品に結合した鉄の十二指腸吸収で調節されている。放出された鉄は、腸を介して、特には固有の輸送系（ＤＭＴ−１、フェロポーチン、トランスフェリン、トランスフェリン受容体）によって吸収され、血流に輸送され、それによって相当する組織および臓器に送られる。
【０００３】
元素の鉄は、ヒト身体にとって非常に重要であり、特に酸素輸送、酸素取り込み、ミトコンドリア電子輸送などの細胞機能において、最終的にエネルギー代謝全体において非常に重要である。
【０００４】
ヒト身体は、平均で４から５ｇの鉄を含み、それは酵素、ヘモグロビンおよびミオグロビンに存在し、フェリチンおよびヘモジデリンの形態での蓄積鉄または保存鉄として存在している。
【０００５】
この鉄の約半量の約２ｇは、赤血球のヘモグロビンに結合したヘム鉄として存在する。これら赤血球は限られた寿命しか持たないことから（７５から１５０日）、新たな赤血球を絶えず形成し、古いものは排除しなければならない（１秒あたり、２００万個を超える新たな赤血球が形成される）。この高い再生能力は、マクロファージによって達成され、これらが食作用によって老齢赤血球を吸収し、それを溶解させ、そのようにして、それに含まれる鉄を鉄代謝用に再利用することができる。約２５ｍｇという１日に赤血球生成に必要な鉄の量が、このようにしてほぼ提供される。
【０００６】
成人の１日鉄必要量は０．５から１．５ｍｇ／日であり、小児および妊婦の場合、鉄必要量は２から５ｍｇ／日である。例えば皮膚および上皮細胞の脱落による１日鉄損失は比較的低値であるが、例えば月経出血時の女性では鉄損失増加が起こる。血液２ｍＬ当たり約１ｍｇの鉄が失われることから、概して血液喪失によって鉄代謝はかなり低下し得るものである。通常の１日鉄損失約１ｍｇは通常、１日食物摂取を介して健常成人によって再度置き換えられる。鉄代謝は吸収によって調節され、食物中に存在する鉄の吸収速度は６から１２％であり、鉄欠乏症の場合には吸収速度は２５％までになる。その吸収速度は、鉄必要量および鉄保存の規模の関数として生命体によって調節される。これに関連して、ヒト生命体は、２価および３価の両方の鉄イオンを用いる。鉄（ＩＩＩ）化合物は従来は、十分に酸性のｐＨで胃において溶解することから、吸収に利用可能となる。鉄の吸収は、上部小腸において粘膜細胞によって起こる。これに関連して、吸収においては、３価の非ヘム鉄が最初に、例えば３価鉄還元酵素（膜での十二指腸シトクロムｂ）により、腸細胞膜で還元されてＦｅ２＋となることから、それを輸送タンパク質ＤＭＴ１（２価金属輸送体１）によって腸細胞中に輸送することができる。他方、ヘム鉄は、細胞膜を介して、変化を受けずに腸細胞中に進入する。腸細胞において鉄は、沈着鉄としてフェリチンで蓄えられるか、トランスフェリンに結合した輸送タンパク質フェロポーチンによって血液中に放出される。ヘプシジンは、鉄取り込みの必須の調節因子であることから、この作用において中心的な役割を演じる。フェロポーチンによって血液中に輸送された２価鉄は、オキシダーゼ（セルロプラスミン、ヘファエスチン）によって３価鉄に変換され、それは次にトランスフェリンによって生命体における関連する場所に輸送される（例えば″Ｂａｌａｎｃｉｎｇ ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″ Ｍ． Ｗ． Ｈｅｎｔｚｅ， Ｃｅｌｌ １１７， ２００４， ２８５−２９７参照）。
【０００７】
鉄レベルの調節は、ヘプシジンによって制御または調節される。
【０００８】
ヘプシジンは、肝臓で産生されるペプチドホルモンである。主要な活性形態は、２５個のアミノ酸を有する（例えば″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ， ａ ｋｅｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ａｎａｅｍｉａ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ″， Ｔ． Ｇａｎｚ Ｂｌｏｏｄ １０２， ２００３， ７８３−８を参照）が、アミノ末端で短くなった二つの形態ヘプシジン−２２およびヘプシジン−２０が認められている。ヘプシジンは、腸、胎盤を介した鉄取り込みならびに細網内皮系からの鉄の放出に対して作用する。身体において、ヘプシジンは、肝臓においていわゆるプロ−ヘプシジンから合成され、プロ−ヘプシジンはいわゆるＨＡＭＰ遺伝子によってコードされている。生命体に十分鉄および酸素が供給されれば、形成されるヘプシジンが増える。小腸の粘膜細胞およびマクロファージにおいて、ヘプシジンは、フェロポーチンに結合することで、鉄は通常、細胞内部から血液中に輸送される。
【０００９】
輸送タンパク質であるフェロポーチンは、５７１個のアミノ酸を含む膜輸送タンパク質であり、それは肝臓、脾臓、腎臓、心臓、腸および胎盤で形成され、局在する。特に、これに関連して、フェロポーチンは、腸上皮細胞の側底膜に局在している。この場合、このように結合しているフェロポーチンは、鉄の血液中への送出をもたらす。これに関連して、フェロポーチンは鉄をＦｅ２＋として輸送すること可能性が非常に高い。ヘプシジンがフェロポーチンに結合しているとすれば、フェロポーチンは細胞内部に輸送され、分解し、その結果として、細胞からの鉄放出はほぼ完全に遮断される。フェロポーチンがヘプシジンによって失活する場合、そのために粘膜細胞に蓄えられている鉄を運び出すことができず、その鉄は便を介した細胞の自然の脱落に伴って失われる。その結果、腸での鉄の吸収は、ヘプシジンによって減る。他方、血清中の鉄含有量が低下すると、肝臓の肝細胞でのヘプシジン産生が低下することから、ヘプシジンの放出が少なくなり、従って失活するフェロポーチンが減ることで、結果的に、より多量の鉄を血清に輸送することができる。
【００１０】
さらに、フェロポーチンは細網内皮系（ＲＥＳ）に高度に局在しており、マクロファージもその系に属する。
【００１１】
慢性炎症に関しての鉄代謝障害の場合には、ヘプシジンが重要な役割を果たすが、それは、特にそのような炎症があるとインターロイキン−６が増加して、ヘプシジンレベルが上昇するためである。これにより、マクロファージのフェロポーチンにより多くのヘプシジンが結合し、結果的にこの場合に鉄の放出が遮断され、それが最終的に炎症関連の貧血に至る（ＡＣＤまたはＡＩ）。
【００１２】
哺乳生物は鉄を能動的に排泄できないことから、鉄代謝は基本的に、ヘプシジンによるマクロファージ、肝細胞および腸細胞からの鉄の細胞放出を介して制御される。
【００１３】
従って、ヘプシジンは機能性貧血において重要な役割を有する。この場合、鉄蓄積が十分であったとしても、赤血球生成のための骨髄の鉄必要量は十分に満足されない。この理由は、特にフェロポーチンを遮断することによってマクロファージからの鉄輸送を制限し、従って食作用によって再利用された鉄の放出を大きく低下させるヘプシジン濃度上昇であると仮定される。
【００１４】
従って、ヘプシジン調節機序の障害がある場合、生命における鉄代謝に直接影響が生じる。例えば、例えば遺伝的欠陥のためにヘプシジン発現が防止される場合、それによって直接、鉄蓄積症である血色素症と称される鉄過剰に至る。
【００１５】
他方、例えば慢性炎症での炎症プロセスのためのヘプシジンの過剰発現によって、直接、血清鉄レベル低下に至る。病的な場合、これによってヘモグロビン含有量の低下、赤血球産生の低下が生じ得ることから、貧血に至り得る。
【００１６】
使用される化学療法薬によって生じる赤血球形成低下状態が、貧血が存在することでさらに増悪することから、癌治療における化学療法薬の処方期間は、貧血が存在することで大きく短縮され得る。
【００１７】
貧血のさらなる症状には、疲労、蒼白および集中力低下などがある。貧血の臨床症状には、低血清鉄含有量（鉄欠乏性貧血）、低ヘモグロビン含有量、低ヘマトクリットレベルならびに低赤血球数、網赤血球減少、可溶性トランスフェリン受容体値上昇などがある。
【００１８】
鉄欠乏性症状または鉄貧血は通常、鉄供給によって治療される。これに関連して、鉄を経口経路または静脈投与することで鉄置換が行われる。エリスロポエチンおよび他の赤血球生成刺激物質を貧血治に用いることで、赤血球形成を促進することもできる。
【００１９】
慢性疾患、例えば慢性炎症性疾患によって引き起こされる貧血は、そのような従来の治療法によっては不十分にしか治療できない。特にサイトカイン類、例えば特に炎症性サイトカイン類は、慢性炎症プロセスに基づく貧血において特定の役割を果たす。ヘプシジン過剰発現は、特にそのような慢性炎症性疾患において起こり、赤血球形成のための鉄の利用性を低下させることが知られている。
【００２０】
このために、ヘプシジン介在もしくはヘプシジン付与貧血、特には慢性炎症性疾患（ＡＣＤおよびＡＩ）によって生じる貧血などの従来の鉄置換によって治療できない貧血の有効な治療方法が必要になっている。
【００２１】
貧血はとりわけ、上記の慢性炎症性疾患および栄養不良または低鉄食もしくは不均衡な低鉄摂食習慣によるものである。貧血は、例えば胃切除術またはクローン病などの疾患による鉄吸収低下もしくは鉄吸収不良の結果としても起こる。鉄欠乏は、例えば怪我、多量月経出血または輸血による大幅な血液損失の結果としても起こり得る。青年および小児の成長期および妊婦で鉄必要量の増加が起こることも知られている。鉄欠乏は赤血球形成低下だけでなくそれによって生命体への酸素供給不足も生じ、それらは疲労、蒼白および集中力低下などの上記の症状、そして詳細には青年の間では認知発達に対して長期的な悪影響も起こし得ることから、従来の公知の置換療法に加えて特に有効な治療法も、この分野において特に興味深いものである。
【００２２】
ヘプシジンまたはフェロポーチンに結合することから、ヘプシジンのフェロポーチンへの結合を阻害し、従って次にヘプシジンによるフェロポーチンの失活を妨げる化合物、またはヘプシジンがフェロポーチンに結合していなくともヘプシジン−フェロポーチン複合体の内部移行を妨げることから、ヘプシジンによるフェロポーチンの失活を妨げる化合物は、概括的な言葉でヘプシジン拮抗薬と称され得る。
【００２３】
そのようなヘプシジン拮抗薬を用いることで、例えばヘプシジン発現を阻害するか、ヘプシジン−フェロポーチン相互作用を遮断することでヘプシジン調節機序に直接働きかけ、従ってこの経路を介して、輸送タンパク質フェロポーチンを介した組織マクロファージ、肝細胞および粘膜細胞から血清への鉄輸送経路の遮断を妨げることも可能となる。従って、そのようなヘプシジン拮抗薬またはヘプシジン発現阻害薬とともに、貧血、特には慢性炎症性疾患での貧血の治療での医薬組成物または医薬品の製造に好適な物質を利用することができる。これらの物質はマクロファージによる再利用ヘム鉄の放出増加に直接影響し、食物から腸管に放出される鉄の吸収を増加させることから、それらをそのような障害および結果的に生じる疾患の治療に用いることができる。従って、そのような物質、ヘプシジン発現阻害薬およびヘプシジン拮抗薬を、鉄欠乏性疾患、貧血および貧血関連疾患などの鉄代謝障害の治療に用いることができる。特に、これには例えばリウマチ様多発性関節炎などの骨関節疾患のような急性または慢性炎症性疾患または炎症性症候群関連の疾患によって引き起こされる貧血などもある。従って、そのような物質は、特に癌、特に結腸直腸癌、多発性骨髄腫、卵巣癌および子宮体癌および前立腺癌、ＣＫＤ３−５（慢性腎疾患３から５期）、ＣＨＦ（慢性心不全）、ＲＡ（関節リウマチ）、ＳＬＥ（全身性紅斑性狼瘡）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の適応症において特別に有用なものとなり得る。
【００２４】
先行技術
ヘプシジン拮抗薬または鉄代謝における生化学的調節経路に対して阻害もしくは支援効果を有する化合物は基本的に先行技術から知られている。
【００２５】
そこで例えば、ＷＯ２００８／０３６９３３には、細胞でのヒトＨＡＭＰ遺伝子の発現に対して阻害効果を有することから、鉄代謝シグナル経路における非常に初期でのＨＡＭＰ遺伝子によってコードされたヘプシジンの形成をすでに抑制する二本鎖ｄｓＲＮＡが記載されている。結果的に、ヘプシジン形成が少なくなることから、ヘプシジンはフェロポーチンを阻害するのに使用することができず、そのために鉄をフェロポーチンによる細胞から血液中にスムーズに輸送することができる。
【００２６】
ヘプシジン発現を低下させることを直接意図した別の化合物が、ＨＩＦ−α安定化作用を有することから、ヘプシジン発現低下をもたらす化合物を記載するＵＳ２００５／０２０４８７から知られている。
【００２７】
ＵＳ２００７／００４６１８の主題は、ヘプシジンｍＲＮＡ発現に対して直接の阻害作用を有するｓｉＲＮＡである。
【００２８】
従って、これらの化合物および方法はいずれも、ヘプシジンが形成される前の鉄代謝経路で始まるものであり、すでにそれの形成を低下させるものである。しかしながらさらに、身体ですでに形成されているヘプシジンに結合することから、それの膜輸送タンパク質フェロポーチンに対する結合作用を阻害することで、ヘプシジンによるフェロポーチンの失活がそれ以上できないようにする物質および化合物も知られており、先行技術に記載されている。従ってそのような化合物はいわゆるヘプシジン拮抗薬であり、特にこの群からはヘプシジン抗体に基づくものが知られている。例えばアンチセンスＲＮＡまたはＤＮＡ分子、リボザイムおよび抗ヘプシジン抗体によってヘプシジン発現に作用する各種機序を記載した文書が、先行技術でさらに知られている。そのような機序は、例えばＥＰ１３９２３４５に記載されている。
【００２９】
ＷＯ０９／０５８７９７にはさらに、抗ヘプシジン抗体ならびにヒトヘプシジン−２５への特異的結合へのそれの使用、従って低鉄含有量、特には貧血の治療的処置のためのそれの使用が開示されている。
【００３０】
ヘプシジン拮抗薬として作用し、ヘプシジン抗体の群から形成されるさらに別の化合物が、ＥＰ１５７８２５４、ＷＯ０８／０９７４６１、ＵＳ２００６／０１９３３９、ＷＯ０９／０４４２８４またはＷＯ０９／０２７７５２から知られている。
【００３１】
さらに、フェロポーチン−１に結合することから、フェロポーチンを活性化して、それによって細胞から血清中への鉄の輸送を支援する抗体も知られている。そのようなフェロポーチン−１抗体は、例えばＵＳ２００７／２１８０５５から知られている。
【００３２】
ヘプシジン拮抗薬として作用するか、ヘプシジン発現での阻害作用を示す前述の化合物はいずれも、比較的高分子量化合物であり、特には主として遺伝子工学プロセスによって取得可能なものである。
【００３３】
さらに、鉄代謝において何らかの役割を果たし、阻害効果もしくは支援効果を有することができる低分子量化合物も知られている。
【００３４】
そこで、ＷＯ０８／１０９８４０には、特に、例えばフェロポーチン障害などの鉄代謝障害の治療に用いることができるある種の三環系化合物が開示されており、それらの化合物は阻害または活性化の形態でＤＭＴ−１を調節することができる。これに関連して、ＷＯ０８／１０９８４０の化合物は特に、ＤＭＴ−１阻害薬と記載されており、それによってそれら化合物は好ましくは鉄蓄積増加を伴う疾患または血色素症などの鉄蓄積症で用いることができる。
【００３５】
ＷＯ０８／１２１８６１には、ＤＭＴ−１機序に対する調節作用を有する低分子量化合物も開示されている。この文書では、ある種のピラゾール系化合物およびピロール系化合物が扱われており、特には、例えばフェロポーチン障害に基づく鉄過剰障害の治療もこの文書に記載されている。
【００３６】
さらに、ＵＳ２００８／２３４３８４の主題は、同様にＤＭＴ−１阻害薬として作用することで、特に鉄蓄積増加に基づく障害の治療に使用可能な、例えばフェロポーチン障害などの鉄代謝障害の治療用のある種のジアリール化合物およびジヘテロアリール化合物である。しかしながら、この文書では、鉄欠乏症状での使用に供することができる可能なＤＭＴ−１調節機序も、非常に一般的な形で言及されている。
【００３７】
ＤＭＴ−１調節に作用することから、鉄代謝障害の治療用であるある種の芳香族およびヘテロ芳香族化合物を記載したＷＯ０８／１５１２８８にも、同じことが当てはまる。
【００３８】
従って、鉄代謝に対する作用を有する、先行技術に記載の低分子量化合物は、ＤＭＴ−１調節機序に基づくものであり、特には血色素症などの鉄蓄積障害または鉄過剰症候群の治療用の薬剤としての使用に関して開示されている。
【００３９】
″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ−Ｃｅｎｔｒａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｒｏｎ−ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″（Ａｔａｎａｓｉｕ Ｖａｌｅｒｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ７８（１）， ２００７）には、ヘプシジンおよびそれらの機能についての概論がある。しかしながら、低分子量拮抗薬、特にキノリン構造を有するものは、その文献では全く示されていない。
【００４０】
従って、構造的にキノリンに基づく化合物については、鉄代謝における障害の治療に関連して記載されたことはこれまでにない。さらに、ヘプシジン拮抗薬としての作用を示し、その結果として鉄代謝における障害の治療に好適な低分子量化学構造は、これまでのところ記載されたことはない。
【００４１】
本発明は、本発明による一般構造式（Ｉ）の新規なキノリン化合物も提供する。
【００４２】
ＵＳ２００９／００５３１９２Ａ１には、組織非特異的アルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）活性化剤および骨石灰化における、特には低ホスファターゼ血症および骨粗鬆症の治療でのそれの使用が開示されている。そこに開示されているＴＮＡＰ活性化剤の群には、特には、本発明の実施例化合物１に相当するキノリン化合物の７−（モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オールも含まれる。しかしながら、その文献には、鉄代謝障害の治療における作用については記載がない。
【００４３】
"Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ Ａ"（Ｒｏｘａｓ−Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；０８／２００９）にはさらに、特定の低分子量化合物が開示されており、それにはボツリヌス中毒症の治療用のいくつかの特定のキノリン化合物も含まれる。その文献からも、鉄代謝障害の治療におけるそのようなキノリン化合物の作用については全く示されていない。
【００４４】
"Ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ａｎｄ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｍｉｎｅｓ ｗｉｔｈ ８−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｌ″（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ７５， １９５３）では、８−キノリノールをアルデヒドおよび芳香族アミンと反応させて、特定のアリールアミン置換された８−キノリノールを形成することが記載されている。しかしながら、特に鉄代謝障害の治療での医学的用途についてのこの文献に開示の具体的なキノリン化合物の作用については、この文献では言及されていない。
【００４５】
″Ａｎｔｉａｍｅｂｉｃ Ａｇｅｎｔｓ． ＩＩＩ． Ｂａｓｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ Ｃｈｌｏｒｏ−８−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｌｓ （Ｂｕｒｃｋｈａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ７６， １９５４）では、本発明の実施例化合物３１も含まれる特定の具体的なキノリン化合物の抗アメーバ作用、ならびに駆虫剤としてのそれらの使用が記載されている。鉄代謝障害の治療におけるそのような特定のキノリン化合物の作用については、その文献からは全く示されていない。
【００４６】
"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ７−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ８−ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅｓ ＆ ｏｘａｚｏｌｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ″（Ｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌ．２０Ｂ， ｎｏ．７， １９８１）では、８−キノリノールをベンズアルデヒドおよび芳香族アミンと反応させて、具体的なチアゾール−およびオキサゾールアミン置換された８−キノリノール類を形成すること、および殺菌作用および殺細菌作用を有する農薬としてのそれらの作用が記載されている。その文献に開示されている具体的なキノリン化合物の医学的用途または鉄代謝障害の治療における作用については、その文献には記載がない。
【００４７】
"Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎ ｆｏｒ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｗｈｏｌｅ ａｎｉｍａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ″（Ｍｏｙ ｅｔ ａｌ．， ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ４（７）， ０６／２００９）では、抗微菌作用を有する新規な化合物およびそれの医薬的使用について記載されており、活性物質の一つが５−クロロ−７−［３−フルオロフェニル−（ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−キノリン−８−オールである。鉄代謝障害の治療での作用は、その文献には示されていない。
【００４８】
"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ" （Ｓｈｅｎ ＡＩ−Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ５１（５）， １９９９）では、８−ヒドロキシキノリンの２級アミン類およびホルムアルデヒドとの反応による７−ピロリジンメチル−８−ヒドロキシキノリン、７−モルホリンメチル−８−ヒドロキシキノリン（本発明の実施例化合物２２に相当）、７−ピペリジンメチル−８−ヒドロキシキノリンおよび７−ジエチルアミノメチル−８−ヒドロキシキノリンの合成ならびにこれら化合物の抗癌剤としての作用について記載されている。鉄代謝障害の治療での作用については、この文献でも示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４９】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０３６９３３
【特許文献２】ＵＳ２００５／０２０４８７
【特許文献３】ＵＳ２００７／００４６１８
【特許文献４】ＥＰ１３９２３４５
【特許文献５】ＷＯ０９／０５８７９７
【特許文献６】ＥＰ１５７８２５４
【特許文献７】ＷＯ０８／０９７４６１
【特許文献８】ＵＳ２００６／０１９３３９
【特許文献９】ＷＯ０９／０４４２８４
【特許文献１０】ＷＯ０９／０２７７５２
【特許文献１１】ＵＳ２００７／２１８０５５
【特許文献１２】ＷＯ０８／１０９８４０
【特許文献１３】ＷＯ０８／１２１８６１
【特許文献１４】ＵＳ２００８／２３４３８４
【特許文献１５】ＷＯ０８／１５１２８８
【特許文献１６】ＵＳ２００９／００５３１９２Ａ１
【非特許文献】
【００５０】
【非特許文献１】″Ｂａｌａｎｃｉｎｇ ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″ Ｍ． Ｗ． Ｈｅｎｔｚｅ， Ｃｅｌｌ １１７， ２００４， ２８５−２９７．
【非特許文献２】″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ， ａ ｋｅｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ａｎａｅｍｉａ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ″， Ｔ． Ｇａｎｚ Ｂｌｏｏｄ １０２， ２００３， ７８３−８．
【非特許文献３】″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ−Ｃｅｎｔｒａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｒｏｎ−ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″ （Ａｔａｎａｓｉｕ Ｖａｌｅｒｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ７８（１）， ２００７）．
【非特許文献４】"Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ Ａ" （Ｒｏｘａｓ−Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ； ０８／２００９）．
【非特許文献５】"Ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ａｎｄ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｍｉｎｅｓ ｗｉｔｈ ８−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｌ″（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ７５， １９５３）．
【非特許文献６】″Ａｎｔｉａｍｅｂｉｃ Ａｇｅｎｔｓ． ＩＩＩ． Ｂａｓｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ Ｃｈｌｏｒｏ−８−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｌｓ（Ｂｕｒｃｋｈａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ７６， １９５４）．
【非特許文献７】"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ７−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ８−ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅｓ ＆ ｏｘａｚｏｌｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ″ （Ｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌ． ２０Ｂ， ｎｏ．７， １９８１．
【非特許文献８】"Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎ ｆｏｒ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｗｈｏｌｅ ａｎｉｍａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ″ （Ｍｏｙ ｅｔ ａｌ．， ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ４（７）， ０６／２００９）．
【非特許文献９】"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ" （Ｓｈｅｎ ＡＩ−Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ５１（５）， １９９９）．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５１】
本発明の目的は、具体的には、鉄欠乏性障害または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩの治療に使用可能であり、特にヘプシジン拮抗薬として鉄代謝で作用することから、鉄代謝におけるヘプシジン−フェロポーチン相互作用に拮抗性を示し、それによってそれを調節する作用を示す化合物を提供することにあった。本発明の別の目的は、具体的には、これに関連して、低分子量化合物の群から選択され、遺伝子工学的プロセスによって得ることができるＲＮＡ、ＤＮＡまたは抗体などの拮抗的またはヘプシジン阻害性化合物より簡単な合成によって製造することができるそのような化合物を提供することにあった。
【課題を解決するための手段】
【００５２】
本発明者らは、キノリン類の群からのある種の化合物がヘプシジン拮抗薬としての作用を有することを見出した。
【００５３】
本発明は、下記一般構造式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００５４】
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【００５５】
本発明全体に関して、上記の置換基は下記のように定義される。
好ましくは、 置換されていても良いアルキルには１から８個、好ましくは１から６個、特に好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル、３から８個、好ましくは５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル（それは各場合で、好ましくは１から３個の同一もしくは異なる置換基を有していても良く、その置換基は、例えばヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、下記で定義のアルコキシ、カルボキシル、下記で定義のアシル、下記で定義のシクロアルキル、下記で定義のアリール、下記で定義のヘテロアリール、アミノ、およびメルカプトからなる群から選択される）などがある。これに関連して、この記載でおよび本発明との関連でのハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがあり、好ましくはフッ素または塩素である。さらに、１以上の、より好ましくは１から３個の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄を含むヘテロ同族性（ｈｅｔｅｒｏ−ａｎａｌｏｇｏｕｓ）基によって置き換わっていることができる。これは特には、例えばアルキル基における１以上のメチレン基がＮＨ、ＯまたはＳによって置き換わっていることができることを意味する。さらに、メチル基の１以上のＨ原子、好ましくは１から３個のＨ原子がフッ素によって置き換わっていることができる。
【００５６】
１から８個の炭素原子を有するアルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４−エチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−エチルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、５，５−ジメチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、２−プロピルペンチル基などがある。１から６個の炭素原子を有するもの、特にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルが好ましい。メチルが最も好ましい。
【００５７】
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−などの１以上のヘテロ同族性基による置き換えによって生じるアルキル基の例は好ましくは、１以上のメチレン基が−Ｏ−によって置き換わっていることでメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチレンなどのエーテル基を形成しているものである。本発明によれば、ポリエーテル基もアルキルの定義に含まれる。
【００５８】
３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基には好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基などがある。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が好ましい。ヘテロ同族性基によるメチレンの置き換えによってシクロアルキルから形成される複素環アルキル基は、例えば５員もしくは６員の複素環基であり、例えばテトラヒドロフリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、それらは芳香族環などと縮合していても良い。
【００５９】
特に、１から８個の炭素原子を有し、ハロゲンによって置換された直鎖もしくは分岐のアルキルの例には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、１−クロロプロピル基、１−ブロモプロピル基、２−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、１，２−ジフルオロプロピル基、１，２−ジクロロプロピル基、１，２−ジブロモプロピル基、２，３−ジフルオロプロピル基、２，３−ジクロロプロピル基、２，３−ジブロモプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２−フルオロブチル基、２−クロロブチル基、２−ブロモブチル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、パーフルオロブチル基、２−フルオロペンチル基、２−クロロペンチル基、２−ブロモペンチル基、５−フルオロペンチル基、５−クロロペンチル基、５−ブロモペンチル基、パーフルオロペンチル基、２−フルオロヘキシル基、２−クロロヘキシル基、２−ブロモヘキシル基、６−フルオロヘキシル基、６−クロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基、パーフルオロヘキシル基、２−フルオロヘプチル基、２−クロロヘプチル基、２−ブロモヘプチル基、７−フルオロヘプチル基、７−クロロヘプチル基、７−ブロモヘプチル基、パーフルオロヘプチル基などがある。フルオロアルキル、ジフルオロアルキルおよびトリフルオロアルキルが特に挙げられるものである。
【００６０】
ヒドロキシルによって置換されたアルキル基の例には、１から３個のヒドロキシル基を含む上記のアルキル基などがあり、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどである。
【００６１】
シクロアルキルによって置換されたアルキル基の例には、１から３個、好ましくは１個の（置換されていても良い）シクロアルキルまたは複素環基を含む上記のアルキル基などがあり、例えばシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−または３−シクロヘキシルプロピルなどであり、あるいは例えば２−モルホリニルエチル、モルホリニルメチルなどのモルホリニルアルキルなどである。モルホリニルメチルが好ましい。
【００６２】
アリールまたはヘテロアリールによって置換されたアルキル基の例には好ましくは、下記に記載のように置換されていても良いアリールおよび／またはヘテロアリールによって置換された上記の１から８個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルなどがある。好ましいアリールアルキルおよび／またはヘテロアリールアルキルはベンジル、アルコキシベンジルであり、特にはトリメトキシベンジル、ピリジルメチル、フリルメチル、ピリミジルメチルおよびピロリルメチルなどである。
【００６３】
置換されていても良いアルコキシには、置換されていても良いアルキル−Ｏ基などがあり、置換されていても良いアルキル基に関しては上記の定義を参照することができる。好ましいアルコキシ基は、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、ｔ−ヘキシルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチル−１−メチルプロピルオキシ基などがある。メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基が好ましい。メトキシ基が特に好ましい。
【００６４】
本発明全体に関連して、置換されていても良いアルケニルには好ましくは、２から８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニルおよび３から８個の炭素原子を有するシクロアルケニルなどがあり、それらは好ましくは１から３個のヒドロキシル、ハロゲンまたはアルコキシなどの同一もしくは異なる置換基によって置換されていることができる。例としては、ビニル、１−メチルビニル、アリル、１−ブテニル、イソプロペニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどがある。ビニルまたはアリルが好ましい。
【００６５】
置換されていても良いアルキニルの定義に関しては、置換されていても良いアルキルについての上記定義を参照し、置換されていても良いアルキンは少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を含む。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよび上記で定義のように置換されていても良いそれらの変形形態などがある。エチニルおよび置換されていても良いエチニルが好ましい。
【００６６】
本発明全体に関連して置換されていても良いアリールには好ましくは、６から１４個の炭素原子（可能な置換基の炭素原子は含まれない）を有する芳香族炭化水素などがあり、それは単環式または二環式であることができ、好ましくは１から３個のヒドロキシル、上記で定義のハロゲン、シアノ、アミノ、下記で定義のアミノカルボニル、メルカプト、上記で定義のアルキル、下記で定義のアシルおよび上記で定義のアルコキシから選択される同一もしくは異なる置換基によって置換されていることができる。６から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基には、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニルなどがあり、それらは同一もしくは異なる基によって１箇所もしくは数箇所で置換されていることができる。フェニルが好ましい。
【００６７】
本発明全体に関連して、置換されていても良いヘテロアリールには好ましくは、４から９個の炭素原子（可能な置換基の炭素原子は含まれない）を有するヘテロ芳香族炭化水素基などがあり、それは１から３個のＳ、Ｏ、Ｎのシリーズからの同一もしくは異なるヘテロ原子を含み、従って５から１２員のヘテロ芳香族基を形成しており、それは単環式または二環式であることができ、好ましくは例えばヒドロキシル、上記で定義のハロゲン、シアノ、アミノ、メルカプト、上記で定義のアルキル、下記で定義のアシルおよび上記で定義のアルコキシから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基によって置換されていることができる。
【００６８】
ヘテロアリールには、例えばピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルなどがある。例えばピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、フラニルおよびチエニルなどの５員もしくは６員の芳香族複素環が好ましい。ピリジル、ピリミジルおよびフラニルが好ましい。特に好ましいヘテロアリールには、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどのピリジル、ピリミジン−２−イルおよびピリミジン−５−イルなどのピリミジニル、ピラジン−２−イル、およびイミダゾール−２−イルおよびイミダゾール−３−イルなどのイミダゾリル、フラン−２−イルおよびフラン−３−イルなどのフラニル、およびチエン−２−イルおよびチエン−３−イルなどのチエニルなどがある。
【００６９】
ハロゲンによって置換されたアリール基の例には好ましくは、１から３個のハロゲン原子によって置換された上記のアリールなどがあり、例えば２−クロロ−またはフルオロフェニル、３−クロロ−またはフルオロフェニル、４−クロロ−またはフルオロフェニル、２，４−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、２，５−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、２，６−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、３，５−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、３，６−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、２，４，６−トリ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニルなどである。２−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニルが好ましい。
【００７０】
アルキルによって置換されたアリールまたはヘテロアリール基の例には好ましくは、直鎖もしくは分岐の置換されていても良い上記の１から８個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルによって置換された上記のアリールおよび／またはヘテロアリールなどがある。好ましいアルキルアリールおよび／またはアルキルヘテロアリールは、トルイル、メチルピリジル、メチルフリル、メチルピリミジルおよびメチルピロリルである。
【００７１】
置換されたアルキルによって置換されたアリールまたはヘテロアリール基の例には好ましくは、上記の１から８個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の置換されたアルキルによって置換された上記のアリールおよび／またはヘテロアリールなどがある。アルキル置換基の置換に関しては、上記の定義を参照する。好ましい置換されたアルキル置換基には、特にはアリールアルキルおよび／または特にはベンジルなどのヘテロアリールアルキル、特にはトリメトキシベンジルなどのアルコキシベンジル、ピリジルメチル、フリルメチル、ピリミジルメチルおよびピロリルメチルなどがある。好ましいアリールアルキル置換されたヘテロアリールには、ベンジルイミダゾリル、ベンジルピリジル、ベンジルフリル、ベンジルピリミジルおよびメチルピロリルなどがあり、ベンジルイミダゾリルが特に好ましい。
【００７２】
アルコキシによって置換されたアリールおよび／またはヘテロアリール基の例には好ましくは、１から３個の上記のアルコキシ基によって置換された上記のアリールまたはヘテロアリールなどがあり、好ましくは、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，４−ジ−メトキシフェニルなど、そして２−アルコキシピリジル、３−アルコキシピリジル、４−アルコキシピリジル、２−アルコキシフリル、３−アルコキシフリル、２−アルコキシピリミジル、４−アルコキシピリミジル、５−アルコキシピリミジル、２−アルコキシピロリル、３−アルコキシピロリル、３，５−ジ−アルコキシピリジン−２−イル、２，５−ジ−アルコキシピリミジルがあり、これらの中ではメトキシ基が特に好ましく、例えば２−メトキシピリジル、３−メトキシピリジル、４−メトキシピリジル、２−メトキシフリル、３−メトキシフリル、２−メトキシピリミジル、５−メトキシピリミジル、３−メトキシピロリル、３，５−ジ−メトキシピリジン−２−イル、２，５−ジ−メトキシピリミジルなどである。２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルおよび２−メトキシピリジル、３−メトキシピリジルおよび４−メトキシピリジルが特に好ましい。
【００７３】
アミノカルボニルによって置換されたアリールおよび／またはヘテロアリール基の例には好ましくは、下記に記載のように１から３個のアミノカルボニル基によって置換された上記のアリールまたはヘテロアリールなどがあり、好ましくはベンジルアミドなどである。
【００７４】
シアノ置換されたアリールおよび／またはヘテロアリール基の例には好ましくは、１から３個のシアノ基によって置換された上記のアリールまたはヘテロアリールなどがあり、好ましくはベンゾニトリルなどである。
【００７５】
本記載および下記において、置換されていても良いアシルには、置換されていても良い脂肪族アシル（アルカノイル＝アルキル−ＣＯ−、アルキル基に関しては、置換されていても良いアルキルの上記の定義を参照することができる）、置換されていても良い芳香族またはヘテロ芳香族アシル（アロイルまたはヘタロイル＝アリール−ＣＯ−またはヘテロアリール−ＣＯ−、アリールおよびヘテロアリールに関しては、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロアリールの上記定義を参照することができる）などがあり、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等のＣ１からＣ６アルカノイル、、およびトリメトキシ置換されたベンゾイル等のベンゾイル、トルオイル、キシロイルなどのＣ６からＣ１０アロイル、フラノイル、ピリジノイルなどのＣ６からＣ１０ヘテロアロイルである。
【００７６】
本発明全体に関連して置換されていても良いアミノには好ましくは、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、モノもしくはジアシルアミノなどがあり、アルキル、アリールおよびアシルに関して、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いアシルについての相当する上記定義を参照することができる。これに関連して、モノもしくはジアルキルアミノには、特には各アルキル基において上記のように置換されていても良い１から８個、好ましくは１から４個の飽和もしくは不飽和の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のモノもしくはジアルキルアミノなどがあり、特にはメチルアミン、ジメチルアミノである。
【００７７】
本発明全体に関連して、置換されていても良いアミノカルボニルは好ましくは、カルバモイル（Ｈ２ＮＣＯ−）またはモノもしくはジアルキルアミノカルボニル（Ｈ（アルキル）Ｎ−ＣＯ−または（アルキル）２Ｎ−ＣＯ−）を表し、アルキルの定義に関しては置換されていても良いアルキルについての上記説明を参照することができる。
【００７８】
さらに、本発明全体に関連して、置換されていても良いアミノスルホニルは、特にスルファモイル（Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−）またはモノもしくはジアルキルアミノスルホニル（アルキル）２Ｎ−ＳＯ２を表し、アルキルの定義に関しては置換されていても良いアルキルについての上記の説明を参照することができる。
【００７９】
置換されていても良いアルコキシカルボニル（ＲＯ（Ｏ＝）Ｃ−）には、アルコキシの定義に関して上記の置換されていても良いアルコキシのものなどがあり、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが好ましい。
【００８０】
一般式（Ｉ）において、置換基Ｒ１についての記述形式：
【００８１】
【化２】
は、Ｒ１が矢印によって識別されるキノリン骨格の３つの置換基位置（２、３および４）を指すことを意味している。これに関連して、Ｒ１は水素であることができ、それは言及された位置でキノリンが置換されていないことを意味し、あるいは請求項１で示した定義に関連してＲ１は言及された位置で１個、２個もしくは３個の同一もしくは異なる置換を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】実施例化合物１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２】実施例化合物２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３】実施例化合物３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４ａ】実施例化合物４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４ｂ】実施例化合物４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５】実施例化合物５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６ａ】実施例化合物６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６ｂ】実施例化合物６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図７】実施例化合物７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図８】実施例化合物８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図９】実施例化合物９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１０】実施例化合物１０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１１】実施例化合物１１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１２】実施例化合物１２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１３】実施例化合物１３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１４】実施例化合物１４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１５】実施例化合物１５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１６】実施例化合物１６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１７】実施例化合物１７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１８】実施例化合物１８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１９】実施例化合物１９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２０】実施例化合物２０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２１】実施例化合物２１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２２】実施例化合物２２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２３】実施例化合物２３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２４】実施例化合物２４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２５】実施例化合物２５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２６】実施例化合物２６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２７】実施例化合物２７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２８】実施例化合物２８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２９】実施例化合物２９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３０】実施例化合物３０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３１】実施例化合物３１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３２】実施例化合物３２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３３】実施例化合物３３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３４】実施例化合物３４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３５】実施例化合物３５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３６】実施例化合物３６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３７】実施例化合物３７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３８】実施例化合物３８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３９】実施例化合物３９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４０】実施例化合物４０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４１】実施例化合物４１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
好ましい実施形態
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の置換基定義を有する。
【００８４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール、
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【００８５】
別のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の定義を有する。
【００８６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【００８７】
別のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の置換基定義を有する。
【００８８】
Ｒ１：
−水素；
Ｒ２：
−水素または
−ハロゲン；
Ｒ３：
水素、置換されていても良いアシル、特に置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイル；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含むことができる。。
【００８９】
Ｒ６：
−水素、
−置換されていても良いアリール、または
−置換されていても良いヘテロアリール；および
Ｒ７：
−水素。
【００９０】
別のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の置換基定義を有する。
【００９１】
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は
−水素または
−塩素
から選択され、
Ｒ３は
−水素、置換されていても良いフロイルまたは置換されていても良いベンゾイルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、別のヘテロ原子を含む飽和の置換されていても良い６員環を形成しており；
Ｒ６は
−水素、
−ハロゲン置換されていても良いフェニルまたは
−ピリジニル
を示し；
Ｒ７は水素である。
【００９２】
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つが、上記で最後に言及した二つの別のより好ましい実施形態でのものと同じ定義を有する。
【００９３】
別のより好ましい実施形態は、下記の置換基定義を有する式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【００９５】
別のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の置換基定義を有する。
【００９６】
Ｒ１：
−水素；
Ｒ２：
−水素、
−ハロゲンまたは
−置換されていても良いアルキル、特にシクロアルキル置換されたアルキル；
Ｒ３：
−水素、
−置換されていても良いアルキル、特に置換されていても良いアリールアルキルまたは置換されていても良いヘテロアリールアルキル、または
−置換されていても良いアシル、特に置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイル；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い別のヘテロ原子を含んでいることができる６員環を形成している。
【００９７】
Ｒ６：
−水素、
−置換されていても良いアリール、または
−置換されていても良いヘテロアリール；
Ｒ７：
−水素である。
【００９８】
別のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の置換基定義を有する。
【００９９】
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、
−水素、
−塩素または
−モルホリニルメチルなどのモルホリニルアルキル
から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いベンジルまたは
−置換されていても良いフロイルまたは置換されていても良いベンゾイル
から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、１個もしくは０個の別のヘテロ原子を含む飽和の置換されていても良い６員環を形成しており；
Ｒ６は、
−水素、
−ハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−、アミノカルボニル−またはシアノで置換されていても良いフェニルまたは
−置換されていても良いピリジニル、ピラジニル、イミダゾリルまたはチエニル
を示し；
Ｒ７は水素である。
【０１００】
一般式（Ｉ）の好ましい実施形態において、個々の置換基はそれぞれ下記の定義を有する。
【０１０１】
Ｒ１は好ましくは水素である（上記で説明の通り、３つの位置全てで）。
【０１０２】
Ｒ２は、水素またはハロゲン、好ましくは塩素である。
【０１０３】
Ｒ３は、水素または置換されていても良いアシル、特に置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイルであり；好ましくは（置換されていても良い）フロイルまたは置換されていても良いベンゾイルであり；好ましくはアルコキシ置換されたベンゾイル、より好ましくはメトキシ置換されたベンゾイル、例えばトリメトキシベンゾイルである。
【０１０４】
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール、好ましくはピリジニル、例えばピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良いＯ、Ｎ、Ｓ、好ましくはＯから選択される別のヘテロ原子を含むことができる６員環を形成しており、好ましくはモルホリノを形成している。
【０１０５】
Ｒ６は、水素、置換されていても良いアリール、例えばハロゲン置換されたフェニル、例えばクロロフェニル、例えば４−クロロフェニル、または置換されていても良いヘテロアリール、例えばピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルである。
【０１０６】
Ｒ７は水素である。
【０１０７】
一般式（Ｉ）のより好ましい実施形態において、個々の置換基はそれぞれ下記の定義を有する。
【０１０８】
Ｒ１は好ましくは水素である（上記で説明の通り、３つの位置全てで）。
【０１０９】
Ｒ２は、水素またはハロゲン、例えば好ましくは塩素、またはモルホリニルアルキル、例えば好ましくはモルホリニルメチルである。
【０１１０】
Ｒ３は、水素または置換されていても良いアルキル、特には置換されていても良いアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；好ましくは（置換されていても良い）ベンジル、好ましくはアルコキシ置換されたベンジル、より好ましくはメトキシ置換されたベンジル、例えばトリメトキシベンジルであり、またはＲ３は置換されていても良いアシル、特には置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイルであり；好ましくは（置換されていても良い）フロイルまたは置換されていても良いベンゾイルであり；好ましくはアルコキシ置換されたベンゾイル、より好ましくはメトキシ置換されたベンゾイル、例えばトリメトキシベンゾイルである。
【０１１１】
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール、好ましくはピリジニル、例えばピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良いＯ、Ｎ、Ｓ、好ましくはＯから選択される別のヘテロ原子を含むことができる６員環、好ましくは同一もしくは異なる置換基によって１回もしくは数回置換されていても良いモルホリノ、ピペリジンまたはピペラジンを形成しており、Ｒ４およびＲ５によって形成される複素環の可能な置換基に関して、上記の置換基定義を参照することができ、（置換されていても良い）アルキル、アルコキシカルボニル、アリールおよび／またはヘテロアリール置換基が特に好ましい。好ましいアルキル置換基は、特には１以上のメチルまたはエチル基、ヒドロキシアルキル、例えば特にはヒドロキシエチル、アリールアルキル、例えば特にはベンジルであり；好ましいアルコキシカルボニル置換基はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり；好ましいアリール置換基はハロゲン置換されていても良いフェニル、好ましくはクロロ−またはフルオロフェニルであり；好ましいヘテロアリール置換基はピリジルまたはピリジニルである。
【０１１２】
特に好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、モルホリノ、２，４−ジメチルモルホリノ、ピペリジン、ベンジルピペリジン、フルオロフェニルピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン、Ｎ−ベンジルピペラジン、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジンまたはＮ−ピリジニルピペラジンを形成している。
【０１１３】
Ｒ６は、水素、置換されていても良いアリール、例えばハロゲン置換されたフェニル、例えばフルオロフェニル、例えば４−フルオロフェニル、またはクロロフェニル、例えば２−クロロフェニルまたは４−クロロフェニル、アルキル置換されたフェニル、例えばトルイル、例えば２−トルイルまたは４−トルイル、アルコキシ置換されたフェニル、例えばメトキシフェニル、例えば２−メトキシフェニルまたは４−メトキシフェニル、アミノカルボニル置換されたフェニル、例えば４−ベンズアミド、またはシアノ置換されたフェニル、例えば４−ベンゾニトリル、または置換されていても良いヘテロアリール、例えば（置換されていても良い）ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル、例えばアルコキシ置換されたピリジニル、例えばメトキシピリジニル、例えば６−メトキシピリジン−３−イル、または（置換されていても良い）ピラジニルまたは置換されていても良いイミダゾリル、例えばイミダゾール−２−イルまたはイミダゾール−３−イル、例えばアルキル置換されたイミダゾリル、例えばアリールアルキル置換されたイミダゾリル、例えば１−ベンジル−イミダゾール−２−イル、または（置換されていても良い）チエニル、例えばチエン−２−イルである。
【０１１４】
Ｒ７は水素である。
【０１１５】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物を下記の表に示してある。
【０１１６】
【表１】
これらの製薬上許容される塩も含まれる。
【０１１７】
特に、本発明は、上記のような置換基の意味を有する一般式（Ｉ）の新規な化合物に関するものでもあるが、下記の化合物は除外される。
【０１１８】
【化３】
基本的に、本発明に関連して、置換基Ｒ１からＲ７についての個々の好ましい、より好ましい、または特に好ましい意味を互いに組み合わせることが可能である。すなわち、本発明は、例えば置換基Ｒ６および／または置換基Ｒ４およびＲ５が好ましいかより好ましい意味を有し、置換基Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３が一般的意味を有するか、置換基Ｒ６および／または置換基Ｒ４およびＲ５が一般的意味を有し、置換基Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３が好ましいかより好ましい意味を有する等の一般式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１１９】
構造に応じて、不斉炭素原子が存在する場合、本発明による化合物は、立体異性体型（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って本発明には、そのエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物の使用が含まれる。エナンチオマー的に純粋な形は、光学活性化合物との反応によるそれからのジアステレオマーの分別結晶などの従来の光学分割法によって得ても良い。本発明による化合物が互変異型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異型の使用を含むものである。
【０１２０】
例えば、下記の印を付けた位置に、不斉炭素原子が存在し得る。
【０１２１】
【化４】
本発明に従って提供される化合物は、各種可能な異性体型、特には例えばＥおよびＺ、シンおよびアンチなどの立体異性体ならびに光学異性体の混合物として存在し得る。Ｅ異性体とＺ異性体および光学異性体の両方、そしてこれら異性体のあらゆる所望の混合物が特許請求される。
【０１２２】
一般構造式（Ｉ）の本発明による化合物は、基本的に、下記で説明する方法によって得ることができる。
【０１２３】
Ｒ１が水素である一般式（Ｉ）の化合物の合成のための出発物質は、市販の８−ヒドロキシキノリン（ＩＩ）である。その合成では、例えばアミノアルキル化の意味において、当業者であれば熟知している反応条件下にマンニッヒ反応で、（ＩＩ）を一般式（ＩＩＩ）の好適なアルデヒドおよび一般式（ＩＶ）のアミンと反応させて［Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， ＪＡＣＳ， ７５， １９５３， ３７６８；Ｔｒｉｐａｔｈｙ， ＪＩＣＳＡＨ， ３５， １９５８， ４０７−４０９；Ｂａｎｅｒｊｅｅ， ＪＩＣＳＡＨ， ６６， １９８９， ３１９−３２１］、一般式（Ｉ′）の生成物を得る。次に、生成物（Ｉ′）を当業者であれば熟知している方法によって誘導体化して、Ｒ１が水素である一般式（Ｉ）の化合物を得ても良い。この場合、Ｒ３−Ｘとの反応は、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下に行うことができる。
【０１２４】
合成経路（マンニッヒ反応）
【０１２５】
【化５】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７＝Ｈ。
【０１２６】
ここで例によって示した合成経路では、一般式（Ｉ）の置換基Ｒ２およびＲ７は同様に水素である。Ｒ２およびＲ７が水素とは異なる置換基である式（Ｉ）の相当する化合物の製造の場合、Ｒ２および／またはＲ７上ですでに同様に置換された８−ヒドロキシキノリン（ＩＩ）を出発化合物として用いるか、記載の合成経路によって得ることができる化合物を、当業者に公知の好適な方法によってさらに反応させて、同様にＲ２置換および／またはＲ７置換された化合物（Ｉ）を得る。
【０１２７】
Ｒ１が水素とは異なる置換基である本発明による式（Ｉ）の化合物を得るには、Ｒ１置換基の所望の位置に応じて、各種製造方法が利用可能である。
【０１２８】
そこで、Ｒ１がキノリン基本骨格の窒素原子に対してオルト位置での置換基である一般構造式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉａ）によって表される。
【０１２９】
【化６】
Ｒ１（Ｒ１≠Ｈ）によってこのように置換された化合物（Ｉａ）は、例えばドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成および上記で示した合成経路１からのマンニッヒの組み合わせによって得ることができ、その場合にドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成の方をマンニッヒ反応より先に行って、マンニッヒ反応のための出発物質を提供する。
【０１３０】
ドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成では、当業者であれば熟知している反応条件下に、市販の２−ヒドロキシアニリン（ＶＩ）を出発物質として、一般式（ＶＩＩ）のα，β−不飽和アルデヒドと反応させて、一般式（ＶＩＩＩａ）の相当するヒドロキシキノリンを得る。
【０１３１】
合成経路経路２（ドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成）
【０１３２】
【化７】
式中、Ｒ２およびＲ７＝Ｈ。
【０１３３】
次に、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の生成物との反応によるマンニッヒ反応によって、合成経路Ｉ下に記載の方法と同様にして、一般式（ＶＩＩＩａ）の物質を一般式（Ｉａ）の生成物に変換して、同様に置換された化合物（Ｖａ）を得ることができ、次にＲ３置換基によって誘導体化しても良い。
【０１３４】
【化８】
式中、Ｒ２およびＲ７＝ＨおよびＲ１≠Ｈ。
【０１３５】
Ｒ１がキノリン窒素に対してオルト位の置換ではなくメタ位もしくはパラ位での置換基である一般構造式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）によって表される。
【０１３６】
【化９】
これらは、ドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成とそれに続くマンニッヒ反応を介して好適な一般式（ＶＩＩ）の置換されたアルデヒドによって同様にして、あるいは好適な場合には、上記で示した合成経路１からのマンニッヒ反応とフリードランダー合成の組み合わせによっても製造することができ、その場合にフリードランダー合成をマンニッヒ反応より先に行って、マンニッヒ反応のための出発物質を提供する［Ｍ． Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， ＪＡＣＳ， ７０， １９４７， ４１０］。
【０１３７】
フリードランダー合成は、下記の反応式で示したように、一般構造式（Ｘ）を有するｏ−アミノベンズアルデヒドとケト基に対して隣接する位置に活性なＣＨ２基を有するアルデヒド類またはケトン類（ＸＩ）とのアルカリ性縮合に基づくものである［Ｃ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ， Ｏｒｇ Ｒｘｓ， ２８， １９８２， ３７］。フリードランダー合成は、酸触媒作用下で実施することもできる。これは多くの場合、詳細には立体障害の大きい系において所望の生成物を得る上で、より良好な経路である。
【０１３８】
合成経路３（フリードランダー合成）
【０１３９】
【化１０】
または
【０１４０】
【化１１】
次に、これによって得ることができる置換されたキノリン基本骨格を、当業者に公知の好適な置換反応によって一般構造式（Ｉ）または（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物に変換することができる。
【０１４１】
本発明に関連して、化合物Ｒ−Ｘ、例えば特にはＲ３−Ｘ、しかし適宜にＲ１−Ｘ、Ｒ２−ＸまたはＲ７−Ｘおよび下記で定義のＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７が上記で定義の意味を有し、Ｘが例えばハロゲンなどの通常の脱離基であるものである。
【０１４２】
Ｒ３がアシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物を得るには、上記の方法によって得ることができる式（Ｉ）の化合物を、下記の反応式に従って、一般式（Ｉ″）の化合物に変換することができる。
【０１４３】
【化１２】
特に、置換基Ｒ１からＲ８の意味が上記の定義に相当するものであり、使用される略称が特に下記の製造例で定義の意味を有する下記で詳細に説明する合成経路による方法が好ましい。
【０１４４】
【化１３】
本発明に関連して、これら化合物において、Ｒ８は、本発明に関連して定義されている本発明に従って好適であって好ましい本発明による置換されていても良いアシル基Ｒ３の置換基である。従って、Ｒ８は上記で定義の意味を有し、特にはＲ８は好ましくは、（置換されていても良い）アルキル、アリールまたはヘテロアリールの意味を有する。
【０１４５】
本明細書に示した反応経路は、自体公知であり、自体公知の方法で実施することができる種類の反応を表す。製薬上許容される塩基または酸との反応によって、相当する塩が得られる。
【０１４６】
各種反応相手の反応は、各種溶媒中で行うことができ、この点に関して特に制限はない。従って、好適な溶媒の相当する例には、水、ジクロロエタン、メチレンクロライド、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトニトリル、ブチロニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルアセトアミド、トルエンおよびクロロベンゼンがある。さらに、有機溶媒が水と混和性である場合、水および溶媒の実質的に均質な混合物中で反応を行うことも可能である。
【０１４７】
反応相手の本発明による反応は、例えば室温で行う。しかしながら、室温より高い温度、例えば５０℃までの温度、および室温より低い温度、例えば−２０℃以下の温度も使用可能である。
【０１４８】
反応相手の本発明による反応をドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成で行う場合のｐＨは好適に調節する。
【０１４９】
ドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成におけるｐＨは、好ましくは酸を加えることで調節する。基本的に、有機酸および無機酸の両方を酸として用いることができる。好ましくは、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４などの無機酸、またはＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を用いる。特に好ましくは、無機酸、非常に好ましくはＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４を用いる。
【０１５０】
フリードランダー合成におけるｐＨは、好ましくは塩基を加えることで都合良く調節される。基本的に、有機塩基および無機塩基の両方を塩基として用いることができる。好ましくは、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＨなどの無機塩基、またはアミン類（例えば好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルイソプロピルアミンなど）、Ｂｕ４ＮＯＨ、ピペリジン、モルホリン、アルキルピリジンなどの有機塩基を使用する。特に好ましくは、無機塩基、非常に好ましくはＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨを用いる。
【０１５１】
フリードランダー合成を酸触媒作用下で行う場合、ｐＨは好ましくは酸を加えることで調節し、その酸は例えば好ましくは、ドーブナー・フォン・ミラーのキナルジン合成について上記で言及したものである。
【０１５２】
この場合、当業者であれば、相当する合成経路に、最も好適な溶媒および至適な反応条件、特には温度、ｐＨおよび溶媒に関しての条件を選択できる。
【０１５３】
好ましくは、上記の反応相手の反応後に、中性条件下での分取ＨＰＬＣによって、および／またはカラムクロマトグラフィーによって、得られた粗生成物から、本発明による最終生成物を得る。
【０１５４】
本発明者らは驚くべきことに、本発明によって提供され、一般構造式（Ｉ）によって表される化合物がヘプシジン拮抗薬としての作用を示し、従ってヘプシジン介在疾患ならびにそれの関連症状または関連症状の治療用の薬剤としての使用に好適であることを見出した。特に、本発明による化合物は、鉄代謝障害の治療における使用で好適であり、鉄欠乏疾患および／または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩの治療に好適である。
【０１５５】
これに関連して、一般構造式（Ｉ）の化合物を含む薬剤は、ヒト医薬および動物薬での使用に好適である。
【０１５６】
そこで本発明は、医薬として使用される本発明による一般構造式（Ｉ）の化合物をも提供する。
【０１５７】
一般構造式（Ｉ）の化合物は医薬としての使用に好ましいが、下記の化合物は除外される。
【０１５８】
【化１４】
医薬として使用される一般構造式（Ｉ）の化合物の別のより好ましい実施形態において、下記の化合物もさらに除外される。
【０１５９】
【化１５】
従って、本発明による化合物は、例えば疲労、倦怠感、集中力低下、認識効率低下、正しい言葉を見出す上での困難、健忘症、異常蒼白、興奮性、心拍数増加（頻脈）、舌痛または腫れ上がった舌、脾腫、妊娠時渇望（異食症）、頭痛、食欲低下、感染への感受性上昇、憂鬱気分などの鉄欠乏性貧血の症状を患うか、ＡＣＤもしくはＡＬを患う患者の治療用の医薬製造に好適でもある。
【０１６０】
従って、本発明による化合物は、鉄欠乏性貧血の症状を患う患者の治療用の医薬製造にも好適である。
【０１６１】
投与は数ヶ月の期間にわたって行う場合があり、例えば患者のヘモグロビン値、トランスフェリン飽和およびフェリチン値によって反映される鉄レベル改善が生じるまで、または鉄欠乏性貧血またはＡＣＤもしくはＡＩによって生じる健康状態の障害に所望の改善が達成されるまで行うことができる。
【０１６２】
本発明による製剤は、小児、青年および成人が摂取することができる。
【０１６３】
本発明の化合物はさらに、鉄代謝障害の治療において公知の別の活性化合物または薬剤および／または鉄代謝障害、特には鉄欠乏および／または貧血に関連する疾患の治療用の薬剤と併用で投与される活性化合物または薬剤と組み合わせて用いることもできる。併用可能である鉄代謝障害および鉄欠乏および／または貧血に関連する別の疾患の治療用のそのような薬剤の例には、例えば鉄塩などの鉄含有化合物、鉄−マルトースまたは鉄−デキストリン錯化合物などの鉄−炭水化物錯体、ビタミンＤおよび／またはそれらの誘導体などがあり得る。
【０１６４】
本発明による化合物と併用される化合物は、これに関連しては、経口および非経口のいずれかで投与可能であるか、本発明による化合物および併用される化合物の投与を、前記可能な併用投与の組み合わせによって行うことができる。
【０１６５】
本発明による化合物ならびに別の活性化合物もしくは薬剤と本発明による化合物の前記組み合わせは、特には鉄欠乏性疾患などの鉄代謝障害および／または貧血、特には癌に伴う貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症（ＡＩ）によって誘発される貧血、鬱血性心臓機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）に伴う貧血、慢性腎臓機能不全段階３から５（ＣＫＤ３から５；慢性腎臓病段階３から５）に伴う貧血、慢性炎症（ＡＣＤ）によって誘発される貧血、関節リウマチ（ＲＡ）に伴う貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に伴う貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ；炎症性腸疾患）に伴う貧血の治療において用いることができ、またはこれら疾患の治療のための医薬製造に用いることができる。
【０１６６】
本発明による化合物ならびに別の活性化合物もしくは薬剤と本発明による化合物の前記組み合わせは特に、妊婦における鉄欠乏性貧血、小児および青年での潜在性鉄欠乏性貧血、胃腸異常の結果としての鉄欠乏性貧血、血液喪失の結果としての（例えば消化管出血（例えば、潰瘍、癌、痔核、炎症障害、アセチルサリチル酸摂取によるもの）、月経、怪我による）鉄欠乏性貧血、脱毛（スプルー）の結果としての鉄欠乏性貧血、特に選択的食事を行う小児および青年の場合での食品からの鉄取り込み減少の結果としての鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性貧血によって生じる免疫系の弱体化、鉄欠乏性貧血によって生じる脳機能障害、下肢静止不能症候群などの鉄欠乏性貧血の治療用の医薬製造に用いることができる。
【０１６７】
本発明による使用によって、鉄、ヘモグロビン、フェリチンおよびトランスフェリンの値に改善が生じ、それに伴って、特に青年および小児において、しかし成人においても、短期記憶試験（ＳＴＭ）、長期記憶試験（ＬＴＭ）、レーヴン漸進的マトリックス試験、ウェクスラー成人知能検査（ＷＡＩＳ）および／または感情係数（Ｂａｒｏｎ ＥＱ−ｉ、ＹＶ試験；青年版）における改善、または好中球レベル、抗体レベルおよび／またはリンパ球機能に改善がある。
【０１６８】
本発明はさらに、本発明による１以上の式（Ｉ）の化合物、および適宜に１以上の別の医薬活性化合物および適宜に１以上の薬理的に許容される担体および／または補助物質および／または溶媒を含む医薬組成物に関するものである。
【０１６９】
これに関連して、医薬担体、補助物質または溶媒は従来の物質である。前記医薬組成物は、例えば静脈投与、腹腔内投与、筋肉投与、膣内投与、口腔内投与、経皮的投与、皮下投与、粘膜皮膚投与、経口投与、直腸投与、経皮投与、局所投与、皮内投与、胃内投与または皮内投与に好適であり、例えば丸薬、錠剤、胃液に対して耐性の錠剤、フィルムコート錠、層錠、経口投与、皮下投与もしくは皮膚投与用徐放製剤（特に、硬膏剤として）、デポー製剤、糖衣錠、小坐剤、ゲル、軟膏、シロップ、粒剤、坐剤、乳濁液、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、胃液に対して耐性のカプセル、粉剤、吸入粉末、微結晶製剤、吸入用噴霧剤、粉剤、滴剤、点鼻薬、鼻腔用スプレー、エアロゾル、アンプル、液剤、ジュース、懸濁液、注入液または注射液などの形態で存在する。
【０１７０】
好ましくは、本発明による化合物およびそのような化合物を含む医薬組成物は、経口投与および／または非経口投与され、特には静脈投与される。
【０１７１】
これに関して、本発明による化合物は、好ましくは丸薬、錠剤、胃液に対して耐性の錠剤、フィルムコート錠、層錠、経口投与用徐放製剤、デポー製剤、糖衣錠、粒剤、乳濁液、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、胃液に対して耐性のカプセル、粉剤、微結晶製剤、粉剤、滴剤、アンプル、液剤、懸濁液、注入液または注射液の形態で医薬組成物中に存在する。
【０１７２】
本発明による化合物は、医薬的目的、特に固体医薬製剤に従来使用されるような各種有機または無機担体および／または補助材料、例えば賦形剤（ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリジン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、ショ糖、デンプンなど）、崩壊剤（デンプン、加水分解デンプン）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルデンプン、ナトリウムグリコールデンプン、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど）、潤滑剤または平滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香味剤（クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末など）、保存剤（安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）および例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）などのチトリプレックスシリーズからの多価カルボン酸、懸濁剤（メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤、希釈剤（水、有機溶媒など）、蜜ロウ、カカオバター、ポリエチレングリコール、白色ワセリンなどを含むことができる医薬組成物で投与することができる。
【０１７３】
液剤、懸濁液およびゲルなどの液体薬剤製剤は、従来においては水および／または製薬上許容される有機溶媒などの液体担体を含む。さらに、そのような液体製剤は、ｐＨ調節剤、乳化剤もしくは分散剤、緩衝剤、保存剤、湿展剤、ゲル化剤（例えばメチルセルロース）、着色剤および／または芳香物質を含むこともできる。その組成物は等張性であることができ、すなわちそれらは血液と同じ浸透圧を有することができる。組成物の等張性は、塩化ナトリウムまたは例えばブドウ糖、マルトース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコールまたは他の無機もしくは有機可溶性物質などの他の製薬上許容される薬剤を用いて調節することができる。液体組成物の粘度は、メチルセルロースなどの製薬上許容される増粘剤を用いて調節することができる。他の好適な増粘剤には、例えばキサンタン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどがある。増粘剤の好ましい濃度は、選択される薬剤によって決まる。製薬上許容される保存剤を用いて、液体組成物の寿命を延ばすことができる。ベンジルアルコールが好適であり得るが、例えばパラベン、チメロサール、クロロブタノールまたは塩化ベンザルコニウムなどの非常に多くの保存剤も同様に使用可能である。
【０１７４】
活性化合物は例えば、１から４回／日以内にて０．００１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇの単位用量などで投与することができる。しかしながら、用量は、患者の年齢、体重、状態、疾患の重度または投与の性質に応じて増減させることができる。
【０１７５】
本発明の特定の実施形態は、下記に関するものである。
【０１７６】
１．下記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０１７７】
【化１６】
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【０１７８】
２．
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール；
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環がさらなるヘテロ原子を含んでいても良い実施形態１による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０１７９】
３．
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環がさらなるヘテロ原子を含んでいても良い実施形態１または２による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０１８０】
４．
Ｒ１：
−水素；
Ｒ２：
−水素または
−ハロゲン；
Ｒ３：
−水素または
−置換されていても良いアシル、特には置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイル；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、それがさらなるヘテロ原子を含んでいることができ；
Ｒ６：
−水素、
−置換されていても良いアリール、または
−置換されていても良いヘテロアリール；
Ｒ７：
−水素
の意味を有する、実施形態１から３のうちの１以上による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０１８１】
５．
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、
−水素または
−塩素
から選択され；
Ｒ３が、
−水素または
−置換されていても良いフロイルまたは置換されていても良いベンゾイル
から選択され；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和の置換されていても良いさらなるヘテロ原子を含む６員環を形成しており；
Ｒ６が、
−水素、
−ハロゲン置換されていても良いフェニルまたは
−ピリジニル
を示し；
Ｒ７が水素である実施形態１から４のうちの１以上による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０１８２】
６．前記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つが実施形態４または５で定義の通りである実施形態１、２または３のうちの１以上による化合物。
【０１８３】
７．下記のものから選択される実施形態１から６のうちの１以上による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０１８４】
【化１７】
８．
ａ）アミノアルキル化として、式（ＩＩ）の化合物：
【０１８５】
【化１８】
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は上記の定義を有する。］を式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物：
【０１８６】
【化１９】
［Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の定義を有する。］と反応させて、式（Ｉ′）の化合物：
【０１８７】
【化２０】
を得る段階；および
（ｂ）式（Ｉ′）の化合物を式Ｒ３−Ｘの化合物［Ｒ３は上記で定義の通りであり、Ｘはハロゲンなどの通常の脱離基である。］と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る段階を含む、実施形態１から７のうちの１以上による化合物の製造方法。
【０１８８】
９．医薬として使用される実施形態１から７のうちの１以上による化合物。
【０１８９】
１０．鉄代謝障害の治療に用いられる、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特には癌に伴う貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症によって誘発される貧血（ＡＩ）、鬱血性心臓機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）に伴う貧血、慢性腎不全段階３から５（ＣＫＤ３−５；慢性腎臓病段階３から５）に伴う貧血、慢性炎症によって誘発される貧血（ＡＣＤ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ；関節リウマチ）に伴う貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に伴う貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ；炎症性腸疾患）に伴う貧血に用いられる実施形態１から７のうちの１以上による化合物。
【０１９０】
１１．実施形態１から７のうちの１以上による化合物のうちの１以上および１以上の医薬担体および／または補助物質および／または溶媒を含む組成物。
【０１９１】
１２．実施形態１から７のうちの１以上による化合物のうちの１以上および少なくとも一つの更なる医薬活性化合物、特には鉄代謝障害および関連症状の治療用の化合物、好ましくは鉄含有化合物を含む組み合わせ製剤。
【０１９２】
１３．ヘプシジン介在疾患および関連症状の治療用の医薬製造における実施形態１から７のうちの１以上による化合物、実施形態１１による組成物および実施形態１２による組み合わせ製剤の使用。
【０１９３】
１４．鉄代謝障害、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩそして関連症状の治療のための医薬製造における、実施形態１から７のうちの１以上による化合物、実施形態１１による組成物および実施形態１２による組み合わせ製剤の使用。
【０１９４】
１５．経口投与もしくは非経口投与用の医薬製造における、実施形態１から７のうちの１以上による化合物、実施形態１１による組成物および実施形態１２による組み合わせ製剤の使用。
【実施例】
【０１９５】
下記の実施例により、本発明についてより詳細に説明する。これら実施例は単に例として提供されるものであり、当業者であれば、具体的な実施例を特許請求されている別の化合物に拡大することができるものである。
【０１９６】
実施例
薬理作用試験
下記の材料を用いた。
【０１９７】
【表２】
本発明のキノリン化合物のヘプシジン拮抗作用を、下記に記載の「フェロポーチン内部移行アッセイ」によって測定した。
【０１９８】
フェロポーチン内部移行アッセイの原理
受容体に対するヘプシジンの生理効果を妨害する低分子量有機化合物である鉄輸送体フェロポーチン（Ｆｐｎ）を、生存細胞でのＦｐｎのヘプシジン誘発内部移行を阻害する能力に基づいて確認した。これに関しては、Ｃ末端で蛍光レポータータンパク質（ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）、Ｐｒｏｍｅｇａ社）と組換え的に融合したヒトフェロポーチンを構成的に発現する安定な細胞系（Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓、ＭＤＣＫ）を製造した。Ｆｐｎの内部移行は、Ｆｐｎと融合したＨａｌｏＴａｇレポーター遺伝子に共有結合的に結合した蛍光リガンド（ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）ＴＭＲ、テトラメチルローダミン）で、これらの細胞を標識することによってモニタリングした。共焦点蛍光顕微鏡による撮像で、ヘプシジン非存在下でのＦｐｎの細胞表面局在化とヘプシジン存在下でのＦｐｎ着色がないことが示された。至適画像解析アルゴリズムを用いて、細胞表面を確認し、Ｆｐｎ−ＨａｌｏＴａｇ融合タンパク質関連の相当する膜蛍光を定量した。このアッセイによって、Ｆｐｎのヘプシジン誘発内部移行を遮断することができる化合物を迅速に評価するための定量的画像解析が可能となる。このアッセイは、候補薬剤に提起されているイン・ビボ作用機序にイン・ビトロで直接相当するものであることから、受容体であるフェロポーチンに対するヘプシジンの効果を妨害する化合物を確認するための高処理能力を有する初期アッセイとして好適である。
【０１９９】
詳細なアッセイ手順
・細胞７５００個／ウェル（ＭＤＣＫ−ＦＰＮ−ＨａｌｏＴａｇ）を、３８４ウェルを有するマイクロタイタープレート（３８４細胞担体プレート、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００７４３０）で、ＤＭＥＭ培地５０μＬ（１％ペニシリン、１％ストレプトマイシンおよび４５０μｇ／ｍＬＧ−４１８を含む１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）の入ったダルベッコ変法イーグル培地）に移動・接種し、３７℃／５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０２００】
・培地の容量を１０μＬに減らし、５μＭ ＨａｌｏＴａｇ−ＴＭＲリガンド（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ８２５１）１０μＬをＤＭＥＭ培地に加えて、Ｆｐｎ−ＨａｌｏＴａｇ融合タンパク質を染色した。
【０２０１】
・３７℃／５％ＣＯ２で１５分間インキュベートした。
【０２０２】
・ＨａｌｏＴａｇ−ＴＭＲリガンドを除去し、細胞を新鮮なＤＭＥＭ培地で洗浄し、体積を減らしてＤＭＥＭ培地２０ｍＬとした。
【０２０３】
・ウェル当たり、試験化合物の溶液（ＤＭＳＯに溶かしたもの）３μＬを加えた（最終容量１０μＬ）。
【０２０４】
・ウェル当たり、４３μＭヘプシジン（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、カタログ番号ＰＬＰ−４３９２−ｓ、ＤＭＥＭ培地で希釈した１００μＭ原液（水溶液））７μＬを加えて、最終ヘプシジン濃度を１００ｎＭとした。
【０２０５】
・細胞を３７℃／５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０２０６】
・パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号１５７１０−Ｓ）を細胞に直接加えることで細胞を固定して最終濃度４％とし、次に室温で１５から２０分間インキュベートした。
【０２０７】
・ＰＦＡ溶液を除去し、細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄して、３０μＬが各場合でプレートに残った。
【０２０８】
・Ｄｒａｑ５（Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ、カタログ番号ＤＲ５１０００）２０μＬを加えて最終濃度２．５μＭとして細胞核を染色し、プレートをホイルプレートシールで密閉した。
【０２０９】
・Ｏｐｅｒａプレート撮像装置（Ｏｐｅｒａ共焦点プレート撮像装置、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてプレートを分析し、ウェル当たり７個の画像を得て、画像当たりの露光時間４４０ｍｓ、１μＭ焦点高さであった。
【０２１０】
データの解析
・至適アルゴリズムを画像解析に用いて、Ｆｐｎ−ＨａｌｏＴａｇの細胞表面局在化の尺度として細胞表面関連の蛍光を確認および定量した。
【０２１１】
・最終表示は、膜蛍光を示した細胞のパーセントに相当するものであった。１０００ｎＭヘプシジンで処理したウェルは最低値を与え（陰性対照表示＝Ｆｐｎ内部移行の０％阻害）、ヘプシジンで処理しなかったウェルでは膜蛍光を有する細胞のパーセント含有率が最大であった（陽性対照表示＝Ｆｐｎ内部移行の１００％阻害）。
【０２１２】
・各プレートに関して、６個の陽性対照値および６個の陰性対照値の中央値を用いて、下記式に従って、試験化合物の阻害パーセントを計算した。
【０２１３】
【数１】
式中、
Ｒｐｏｓは、陽性対照表示値（中央値）であり；
Ｒｎｅｇは、陰性対照表示値（中央値）であり；
Ｒｃｏｍｐｏｕｎｄは、調べた化合物の表示値であり；
Ｉは、特定の化合物による阻害パーセントである。
【０２１４】
・用量／効果試験で、化合物の連続希釈（１１種類の濃度、１：２希釈段階）の試験を行い（濃度範囲は０．０４から４０μＭ）および反復試験の標準化シグナル値（独立のプレートで平均６回の力価測定）を用いて、４パラメータ（下側漸近線、上側漸近線、ＩＣ５０、勾配）を用いるロバスト標準用量／効果モデルによって曲線の適合を行った。
【０２１５】
下記の結果が得られた。
【０２１６】
【表３】
製造例
Ａ）分取ＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィーによる精製
下記の製造実施例を本発明による製造方法に従って実施し、その後、下記の条件下での分取ＨＰＬＣによる精製および／またはカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。
【０２１７】
分取ＨＰＬＣ（中性条件）
方法：１１９ＵＶ検出器および５．１１Ｕｎｉｐｏｉｎｔ制御ソフトウェア搭載のＧｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣ
固定相／カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（５μｍ、１９×１００ｍｍ）、室温
移動相：
Ａ−水
Ｂ−アセトニトリル
流量：２０ｍＬ／分
注入容量：１０００μＬ
検出：ＵＶ
溶離液：
【０２１８】
【表４】
カラムクロマトグラフィー
「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュまたはプレパックシリカゲルカラムによって実施した。
【０２１９】
Ｂ）分析ＨＰＬＣ
化合物の検出および純度決定は各場合で、ＨＰＬＣ ＭＳ（高速液体クロマトグラフィー＋質量分析（ＭＳ））またはＵＶ検出を行うＨＰＬＣ（ＰＤＡ；光ダイオードアレイ）によって実施した。
【０２２０】
この場合、下記の方法を用いた。
【０２２１】
方法：ＭＳ１９＿７ＭＩＮ＿ＨＩＲＥＳ＿ＰＯＳ／高分解能法
固定相／カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ １００×２．１ｍｍ、３μｍカラム、４０℃；
移動相：Ａ−０．１％ギ酸（水）
Ｂ−０．１％ギ酸（アセトニトリル）
流量：０．６ｍＬ／分
注入容量：３μＬ
ＵＶ検出器：２１５ｎｍ（公称）
または
ＭＳ検出：ＴＩＣ（総イオンカウント）。
【０２２２】
【表５】
【０２２３】
【表６】
ＨＰＬＣ−ＭＳシステム：島津ＬＣＭＳ ２０１０ＥＶシステム
質量範囲：１００から１０００ｍ／ｚ
走査速度：２０００ａｍｕ／秒。
【０２２４】
実施例１による化合物
７−（モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０２２５】
【化２１】
ＥＯＡＩ３３３３４１９ ＶＩＴ−１１９７／１００３
ＭＷ：３２１．３８
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３２２。
【０２２６】
図１に結果を示してある。
【０２２７】
実施例２による化合物
５−クロロ−７−［（４−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０２２８】
【化２２】
ＥＯＡＩ３３３３４２１ ＶＩＴ−１００５
ＭＷ：３８９．２
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３８９。
【０２２９】
図２に結果を示してある。
【０２３０】
実施例３による化合物
フラン−２−カルボン酸５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−イルエステル
【０２３１】
【化２３】
ＥＯＡＩ３３３３４２０ ＶＩＴ−１００４
ＭＷ：３７２．８
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３７２．９。
【０２３２】
図３に結果を示してある。
【０２３３】
実施例４による化合物
３，４，５−トリメトキシ−安息香酸５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−イルエステル
【０２３４】
【化２４】
ＥＯＡＩ３３２５５６５ ＶＩＴ−１０２８
ＭＷ：４７２．９３
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４７３。
【０２３５】
図４ａに結果を示してある。
【０２３６】
さらに、実施例化合物４は、市販化合物として分析ＨＰＬＣによって同様に分析した。
【０２３７】
ＨＰ−ＡＨ００２０４７−Ｇ１０
ＭＷ：４７２．９２
製造者：ＥＮＡＭＩＮＥ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ηｍ］：２１３、２８３
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４７３
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：５３７。
【０２３８】
このＭＳ−クロマトグラムは、ＭＷ５３７に約１０から１３％の不純物を示している。
【０２３９】
図４ｂに結果を示してある。
【０２４０】
実施例５による化合物
安息香酸５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−イルエステル
【０２４１】
【化２５】
５−クロロキノリン−８−オール（８９９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、５８０μＬ）およびモルホリン（４３７μＬ、５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を８０℃で６．５時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。このようにして得ることができる粗取得物を、溶離液としてメタノール／メチレンクロライド（０％から２０％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−オールを得た（１．０２ｇ、７３％）。
【０２４２】
５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−オール（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロライド（１１５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生成物を水／メチレンクロライドによって抽出した。相を分離し、有機相を減圧下に濃縮した。このようにして得ることができる生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（０％から２０％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例化合物５を得た（２９８ｍｇ、７８％）。
【０２４３】
ＥＯＡＩ３３２８８７５ ＶＩＴ−１０７５
ＭＷ：３８２．８５
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３８３。
【０２４４】
図５に結果を示してある。
【０２４５】
実施例６による化合物
５−クロロ−７−［ピリジン−３−イル−（ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−キノリン−８−オール
【０２４６】
【化２６】
１，５−クロロキノリン−８−オール（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１８９μＬ、２．０ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、混合物をマイクロ波オーブン中１１８℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。
【０２４７】
溶離液として２Ｍメタノール性アンモニア／メチレンクロライド（０％から２０％）を用いるカラムクロマトグラフィー（３回）と、次にアセトンからの磨砕による精製を実施して、実施例化合物６を得た（１６ｍｇ、５％）。
【０２４８】
ＥＯＡＩ３２８４９０９ ＶＩＴ−１０３９
ＭＷ：３６２．８２
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３６２。
【０２４９】
図６ａに結果を示してある。
【０２５０】
さらに、実施例化合物６を、市販の化合物として分析ＨＰＬＣによって同様に分析した。
【０２５１】
ＨＰ−ＡＴ００３０１５−Ｅ０５
ＭＷ：３６２．８１
製造者：ＣＨＥＭＢＲＩＤＧＥ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ηｍ］：１９７、２４８、３０９
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３６２。
【０２５２】
図６ｂに結果を示してある。
【０２５３】
実施例７による化合物
７−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０２５４】
【化２７】
イソ−プロピルアルコール（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（９５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および
４−ベンジルピペリジン（１７６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）
を用いて、実施例化合物６についての記載の方法と同様にして、製造を行った。
【０２５５】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物７を得た（１８ｍｇ、１１％）。
【０２５６】
ＥＯＡＩ３３３００６２ ＶＩＴ−１０８２
ＭＷ：４０９．５３
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４１０。
【０２５７】
図７に結果を示してある。
【０２５８】
実施例８による化合物
７−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−ピリジン−２−イル−メチル｝−キノリン−８−オール
【０２５９】
【化２８】
イソ−プロピルアルコール（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（９５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および
２−（ピペリジン−４−イル）エタノール（１２３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２６０】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物８を得た（２７ｍｇ、１９％）。
【０２６１】
ＥＯＡＩ３３３００６３ ＶＩＴ−１０８３
ＭＷ：３６４．４５
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３６５。
【０２６２】
図８に結果を示してある。
【０２６３】
実施例９による化合物
７−（モルホリン−４−イル−ｐ−トリル−メチル）−キノリン−８−オール
【０２６４】
【化２９】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
４−メチルベンズアルデヒド（４７４μＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２６５】
溶離液として７Ｍメタノール性アンモニア／メチレンクロライド（０％から５％）を用いるカラムクロマトグラフィーと、次に分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物９を得た（１８ｍｇ、３％）。
【０２６６】
ＥＯＡＩ３３３３３３５ ＶＩＴ−１１８２
ＭＷ：３３４．４２
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３３５。
【０２６７】
図９に結果を示してある。
【０２６８】
実施例１０による化合物
４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−ベンゾニトリル
【０２６９】
【化３０】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、
４−シアノベンズアルデヒド（５２５μＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２７０】
溶離液として７Ｍメタノール性アンモニア／メチレンクロライド（０％から２０％）を用いるカラムクロマトグラフィーと、次に分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１０を得た（１００ｍｇ、１６％）。
【０２７１】
ＥＯＡＩ３３３３３３６ ＶＩＴ−１１８１
ＭＷ：３４５．４０
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３４５．９。
【０２７２】
図１０に結果を示してある。
【０２７３】
実施例１１による化合物
７−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０２７４】
【化３１】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
６−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド（５４９μＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２７５】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１１を得た（６４ｍｇ、１０％）。
【０２７６】
ＥＯＡＩ３３３３４７１ ＶＩＴ−１１９２
ＭＷ：３５１．４１
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５２。
【０２７７】
図１１に結果を示してある。
【０２７８】
実施例１２による化合物
７−（モルホリン−４−イル−ｏ−トリル−メチル）−キノリン−８−オール
【０２７９】
【化３２】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
２−メチルベンズアルデヒド（４６３μＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２８０】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１２を得た（７７ｍｇ、１３％）。
【０２８１】
ＥＯＡＩ３３３３４７２ ＶＩＴ−１１９３
ＭＷ：３３４．４２
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３３５。
【０２８２】
図１２に結果を示してある。
【０２８３】
実施例１３による化合物
７−［（２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０２８４】
【化３３】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
２−クロロベンズアルデヒド（５６３μＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２８５】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１３を得た（１８ｍｇ、２％）。
【０２８６】
ＥＯＡＩ３３３３４７４ ＶＩＴ−１１９５
ＭＷ：３５４．８４
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５５。
【０２８７】
図１３に結果を示してある。
【０２８８】
実施例１４による化合物
７−［（２−メトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０２８９】
【化３４】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
２−メトキシベンズアルデヒド（５４４μＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２９０】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１４を得た（４９ｍｇ、８％）。
【０２９１】
ＥＯＡＩ３３３３５７４ ＶＩＴ−１２０６
ＭＷ：３５０．４２
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５１。
【０２９２】
図１４に結果を示してある。
【０２９３】
実施例１５による化合物
７−（モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０２９４】
【化３５】
ジオキサン（２ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
ピラジン−２−カルボアルデヒド（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および
モルホリン（７９μＬ、０．９ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０２９５】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１５を得た（９１ｍｇ、２８％）。
【０２９６】
ＥＯＡＩ３３３３５７８ ＶＩＴ−１２０７
ＭＷ：３２２．３７
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３２３。
【０２９７】
図１５に結果を示してある。
【０２９８】
実施例１６による化合物
【０２９９】
【化３６】
ジオキサン（３ｍＬ）中、
８−ヒドロキシキノリン（２５１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（６４４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および
モルホリン（１３６μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物６に記載の方法と同様にして製造を行った。
【０３００】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１６を得た（２７０ｍｇ、４３％）。
【０３０１】
ＥＯＡＩ３３３４１１０ ＶＩＴ−１２４２
ＭＷ：４００．４８
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４０１。
【０３０２】
図１６に結果を示してある。
【０３０３】
実施例１７による化合物
７−（ベンジルアミノ−ピリジン−４−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３０４】
【化３７】
８−ヒドロキシキノリン（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、混合物を還流下に１８時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。
【０３０５】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１７を得た（６２ｍｇ、１８％）。
【０３０６】
ＥＯＡＩ３３３３５７１ ＶＩＴ−１２０５
ＭＷ：３４１．４２
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３４２。
【０３０７】
図１７に結果を示してある。
【０３０８】
実施例１８による化合物
７−［（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３０９】
【化３８】
８−ヒドロキシキノリン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および
２，６−ジメチルモルホリン（３５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物１７について記載の方法と同様にして、製造を実施した。
【０３１０】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物１８を得た（６０ｍｇ、１０％）。
【０３１１】
ＥＯＡＩ３３３３９９９ ＶＩＴ−１２３９
ＭＷ：３４９．４４
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５０。
【０３１２】
図１８に結果を示してある。
【０３１３】
実施例１９による化合物
７−［（ベンジル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３１４】
【化３９】
８−ヒドロキシキノリン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および
Ｎ−メチルベンジルアミン（３７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物１７について記載の方法と同様にして、製造を実施した。
【０３１５】
メタノールからの再結晶によって精製を実施して、実施例化合物１９を得た（２００ｍｇ、３３％）。
【０３１６】
ＥＯＡＩ３３３３８１６ ＶＩＴ−１２２９
ＭＷ：３５５．４４
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５６。
【０３１７】
図１９に結果を示してある。
【０３１８】
実施例２０による化合物
７−［（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−キノリン−８−オール
【０３１９】
【化４０】
８−ヒドロキシキノリン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
４−フルオロベンズアルデヒド（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および
２，６−ジメチルモルホリン（３５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）
を用い、実施例化合物１７について記載の方法と同様にして、製造を実施した。
【０３２０】
分取ＨＰＬＣによって精製を実施して、実施例化合物２０を得た（１５ｍｇ、２％）。
【０３２１】
ＥＯＡＩ３３３４０００ ＶＩＴ−１２３８
ＭＷ：３６６．４４
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３６７。
【０３２２】
図２０に結果を示してある。
【０３２３】
実施例２１による化合物
７−（モルホリン−４−イル−チオフェン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３２４】
【化４１】
８−ヒドロキシキノリン（２５９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、２−チオフェンカルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に脱水トルエン（５ｍＬ）に溶かした。混合物を１１０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、このようにして得た粗取得物をＭＣ（メチレンクロライド）に溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４によって脱水し、減圧下に濃縮した。
【０３２５】
溶離液としてメタノール／ＭＣ（２％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物２１を得た（４０ｍｇ、６％）。
【０３２６】
ＥＯＡＩ３３３００５７ ＶＩＴ−１０８７
ＭＷ：３２６．４２
ＨＰＬＣ：［ｍ／ｚ］：２３９．９５（Ｍ＋−モルホリン）、構造はＮＭＲによって確認した。
【０３２７】
図２１に結果を示してある。
【０３２８】
実施例２２による化合物
７−モルホリン−４−イル−メチル−キノリン−８−オール
【０３２９】
【化４２】
８−ヒドロキシキノリン（３．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２．４ｍＬ）およびモルホリン（１．８ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。
【０３３０】
溶離液としてメタノール／ＭＣ（０％から１０％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物２２を得た（２３７ｍｇ、５％）。
【０３３１】
ＥＯＡＩ３３２７１８２ ＶＩＴ−１０４０
ＭＷ：２４４．２９
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：２４５。
【０３３２】
図２２に結果を示してある。
【０３３３】
実施例２３による化合物
７−モルホリン−４−イルメチル−８−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−キノリン
【０３３４】
【化４３】
７−モルホリン−４−イルメチルキノリン−８−オール（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；例えば製造実施例２２に従って得ることができる）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシベンジルクロライド（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。得られた有機相をＭｇＳＯ４によって脱水し、減圧下に濃縮した。
【０３３５】
溶離液としてメタノール／ＭＣ（２％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物２３を得た（４０ｍｇ、４３％）。
【０３３６】
ＥＯＡＩ３３３２８９７ ＶＩＴ−１１７１
ＭＷ：４２４．５０
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４２５。
【０３３７】
図２３に結果を示してある。
【０３３８】
実施例２４による化合物
４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−ベンズアミド
【０３３９】
【化４４】
４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；例えば製造実施例１０に従って得ることができる）をＴＥＡ（トリエチルアミン）（１．６ｍＬ）および濃硫酸（０．４ｍＬ）に溶かし、混合物を２日間撹拌した。氷を加えることで反応を停止した。このようにして得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、水相をＭＣで抽出した。得られた有機相をＭｇＳＯ４によって脱水し、減圧下に濃縮した。
【０３４０】
このようにして得られた粗取得物を、４０℃の真空乾燥機で乾燥させて、実施例化合物２４を得た（２４ｍｇ、５７％）。
【０３４１】
ＥＯＡＩ３３３３４７３ ＶＩＴ−１１９４
ＭＷ：３６３．４１
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３６４。
【０３４２】
図２４に結果を示してある。
【０３４３】
実施例２５による化合物
５−クロロ−７−（モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３４４】
【化４５】
ＥＯＡＩ３３２７１７６ ＶＩＴ−１０４５
ＭＷ：３５５．８３
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５６。
【０３４５】
図２５に結果を示してある。
【０３４６】
実施例２６による化合物
４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−ピリジン−２−イル−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３４７】
【化４６】
ＥＯＡＩ３３２７１７７ ＶＩＴ−１０４６
ＭＷ：３９２．４６
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３９３。
【０３４８】
図２６に結果を示してある。
【０３４９】
実施例２７による化合物
７−（ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３５０】
【化４７】
ＥＯＡＩ３３２７１７８ ＶＩＴ−１０４７
ＭＷ：３１９．４１
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３２０。
【０３５１】
図２７に結果を示してある。
【０３５２】
実施例２８による化合物
７−［（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−オール
【０３５３】
【化４８】
ＥＯＡＩ３３２７１７９ ＶＩＴ−１０４８
ＭＷ：３３８．３９
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３３９。
【０３５４】
図２８に結果を示してある。
【０３５５】
実施例２９による化合物
７−（モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３５６】
【化４９】
ＥＯＡＩ３３２７２４２ ＶＩＴ−１０５５
ＭＷ：３２１．３８
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３２２。
【０３５７】
図２９に結果を示してある。
【０３５８】
実施例３０による化合物
７−（モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３５９】
【化５０】
ＥＯＡＩ３３２７２４３：ＶＩＴ−１０５６
ＭＷ：３２１．３８
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３２２。
【０３６０】
図３０に結果を示してある。
【０３６１】
実施例３１による化合物
５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−オール
【０３６２】
【化５１】
ＥＯＡＩ３２８４７４１ ＶＩＴ−１０５７
ＭＷ：２７８．７４
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：２７９。
【０３６３】
図３１に結果を示してある。
【０３６４】
実施例３２による化合物
５−クロロ−７−（ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３６５】
【化５２】
ＥＯＡＩ３３２７２４４ ＶＩＴ−１０５８
ＭＷ：３５３．８５
製造者：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５４。
【０３６６】
図３２に結果を示してある。
【０３６７】
実施例３３による化合物
５−クロロ−７−［（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３６８】
【化５３】
ＥＯＡＩ３３２７２４５ ＶＩＴ−１０５９
ＭＷ：３８３．８８
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３８３。
【０３６９】
図３３に結果を示してある。
【０３７０】
実施例３４による化合物
７−［（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３７１】
【化５４】
ＥＯＡＩ３３２７２４６ ＶＩＴ−１０６０
ＭＷ：４１０．５２
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４１１。
【０３７２】
図３４に結果を示してある。
【０３７３】
実施例３５による化合物
７−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３７４】
【化５５】
ＥＯＡＩ３３２８３１１ ＶＩＴ−１０６４
ＭＷ：３３４．４２
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３３５。
【０３７５】
図３５に結果を示してある。
【０３７６】
実施例３６による化合物
７−｛［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリジン−２−イル−メチル｝−キノリン−８−オール
【０３７７】
【化５６】
ＥＯＡＩ３３２８３１２ ＶＩＴ−１０６５
ＭＷ：４１３．５
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４１５。
【０３７８】
図３６に結果を示してある。
【０３７９】
実施例３７による化合物
７−［ピリジン−２−イル−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−キノリン−８−オール
【０３８０】
【化５７】
ＥＯＡＩ３３２８３１３ ＶＩＴ−１０６６
ＭＷ：３９７．４８
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３９８。
【０３８１】
図３７に結果を示してある。
【０３８２】
実施例３８による化合物
５，７−ビス−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−８−オール
【０３８３】
【化５８】
ＥＯＡＩ３３２８３１４ ＶＩＴ−１０６７
ＭＷ：３４３．４３
製造者：ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３４４。
【０３８４】
図３８に結果を示してある。
【０３８５】
実施例３９による化合物
５−クロロ−７−（モルホリン−４−イル−チオフェン−２−イル−メチル）−キノリン−８−オール
【０３８６】
【化５９】
ＥＯＡＩ３３２８３１５ ＶＩＴ−１０６３
ＭＷ：３６０．８７
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：２９１（構造なＮＭＲによって確認した）。
【０３８７】
図３９に結果を示してある。
【０３８８】
実施例４０による化合物
７−［（４−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３８９】
【化６０】
ＥＯＡＩ３３２８３１６ ＶＩＴ−１０６２
ＭＷ：３５４．８４
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５５。
【０３９０】
図４０に結果を示してある。
【０３９１】
実施例４１による化合物
７−［（４−メトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メチル］−キノリン−８−オール
【０３９２】
【化６１】
ＥＯＡＩ３３２８３１７ ＶＩＴ−１０６１
ＭＷ：３５０．４２
製造者：Ｅｎａｍｉｎｅ
ＨＰＬＣ ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３５１。
【０３９３】
図４１に結果を示してある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。］
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール；
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環がさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環がさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１または２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１から３のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
下記：
Ｒ１：
−水素；
Ｒ２：
−水素、
−ハロゲンまたは
−置換されていても良いアルキル、特にはシクロアルキル置換されたアルキル；
Ｒ３：
−水素、
−置換されていても良いアルキル、特には置換されていても良いアリールアルキルまたは置換されていても良いヘテロアリールアルキル、または
−置換されていても良いアシル、特には置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイル；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ６：
−水素、
−置換されていても良いアリールまたは
−置換されていても良いヘテロアリール；ならびに
Ｒ７：
−水素
を有する、請求項１から４のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
下記：
Ｒ１：
−水素；
Ｒ２：
−水素または
−ハロゲン；
Ｒ３：
−水素、または
−置換されていても良いアシル、特には置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイル；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ６：
−水素、
−置換されていても良いアリール、または
−置換されていても良いヘテロアリール；ならびに
Ｒ７：
−水素；
を有する、請求項１から５のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、
−水素、
−塩素または
−モルホリニルメチルなどのモルホリニルアルキル
から選択され；
Ｒ３が、
−水素、
−置換されていても良いベンジルまたは
−置換されていても良いフロイルまたは置換されていても良いベンゾイル
から選択され；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、該環は１個もしくは０個のさらなるヘテロ原子を含み；
Ｒ６が、
−水素、
−ハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−、アミノカルボニル−もしくはシアノ置換されていても良いフェニルまたは
−置換されていても良いピリジニル、ピラジニル、イミダゾリルもしくはチエニル
を示し；
Ｒ７が水素である、
請求項１から６のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、
−水素または
−塩素
から選択され；
Ｒ３が、
−水素、または
−置換されていても良いフロイルまたは置換されていても良いベンゾイル
から選択され；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、該環がさらなるヘテロ原子を含み；
Ｒ６が、
−水素、
−ハロゲン置換されていても良いフェニルまたは
−ピリジニル
を示し；
Ｒ７が水素である、
請求項１から７のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
前記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つが請求項５から８のうちのいずれか１項で定義の通りである請求項１、２、３または４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記のものから選択される請求項１から９のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
【請求項１１】
下記の化合物が除外される請求項１から１０のうちの１項以上に記載の化合物。
【化３】
【請求項１２】
請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）アミノアルキル化として、式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は上記の定義を有する。］を式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物：
【化５】
［Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の定義を有する。］と反応させて、式（Ｉ′）の化合物：
【化６】
を得る段階；および
（ｂ）式（Ｉ′）の化合物を式Ｒ３−Ｘの化合物［Ｒ３は上記で定義の通りであり、Ｘはハロゲンなどの通常の脱離基である。］と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る段階を含む、製造方法。
【請求項１３】
医薬として使用される請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１４】
下記の化合物を除く、医薬として使用される請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物。
【化７】
【請求項１５】
鉄代謝障害の治療に用いられる、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特に癌に伴う貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症によって誘発される貧血（ＡＩ）、鬱血性心臓機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）に伴う貧血、慢性腎不全段階３から５（ＣＫＤ３−５；慢性腎臓病段階３から５）に伴う貧血、慢性炎症によって誘発される貧血（ＡＣＤ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ；関節リウマチ）に伴う貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に伴う貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ；炎症性腸疾患）に伴う貧血に用いられる請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物のうちの１以上、および１以上の医薬担体および／または補助物質および／または溶媒を含む組成物。
【請求項１７】
請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物のうちの１以上および少なくとも一つの更なる医薬活性化合物、特には鉄代謝障害および関連症状の治療用の化合物、好ましくは鉄含有化合物を含む組み合わせ製剤。
【請求項１８】
ヘプシジン介在疾患および関連症状の治療用の医薬製造における請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物、請求項１６に記載の組成物および請求項１７に記載の組み合わせ製剤の使用。
【請求項１９】
鉄代謝障害、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩ並びにそれらの随伴症状の治療のための医薬製造における、請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物、請求項１６に記載の組成物および請求項１７に記載の組み合わせ製剤の使用。
【請求項２０】
経口投与もしくは非経口投与用の医薬製造における、請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物、請求項１６に記載の組成物および請求項１６に記載の組み合わせ製剤の使用。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。］
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール；
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環がさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環がさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１または２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１から３のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
下記：
Ｒ１：
−水素；
Ｒ２：
−水素、
−ハロゲンまたは
−置換されていても良いアルキル、特にはシクロアルキル置換されたアルキル；
Ｒ３：
−水素、
−置換されていても良いアルキル、特には置換されていても良いアリールアルキルまたは置換されていても良いヘテロアリールアルキル、または
−置換されていても良いアシル、特には置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイル；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ６：
−水素、
−置換されていても良いアリールまたは
−置換されていても良いヘテロアリール；ならびに
Ｒ７：
−水素
を有する、請求項１から４のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
下記：
Ｒ１：
−水素；
Ｒ２：
−水素または
−ハロゲン；
Ｒ３：
−水素、または
−置換されていても良いアシル、特には置換されていても良いアロイルまたは置換されていても良いヘテロアロイル；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ６：
−水素、
−置換されていても良いアリール、または
−置換されていても良いヘテロアリール；ならびに
Ｒ７：
−水素；
を有する、請求項１から５のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、
−水素、
−塩素または
−モルホリニルメチルなどのモルホリニルアルキル
から選択され；
Ｒ３が、
−水素、
−置換されていても良いベンジルまたは
−置換されていても良いフロイルまたは置換されていても良いベンゾイル
から選択され；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、該環は１個もしくは０個のさらなるヘテロ原子を含み；
Ｒ６が、
−水素、
−ハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−、アミノカルボニル−もしくはシアノ置換されていても良いフェニルまたは
−置換されていても良いピリジニル、ピラジニル、イミダゾリルもしくはチエニル
を示し；
Ｒ７が水素である、
請求項１から６のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、
−水素または
−塩素
から選択され；
Ｒ３が、
−水素、または
−置換されていても良いフロイルまたは置換されていても良いベンゾイル
から選択され；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いヘテロアリール
を示すか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、該環がさらなるヘテロ原子を含み；
Ｒ６が、
−水素、
−ハロゲン置換されていても良いフェニルまたは
−ピリジニル
を示し；
Ｒ７が水素である、
請求項１から７のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
前記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つが請求項５から８のうちのいずれか１項で定義の通りである請求項１、２、３または４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記のものから選択される請求項１から９のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
【請求項１１】
下記の化合物が除外される請求項１から１０のうちの１項以上に記載の化合物。
【化３】
【請求項１２】
請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）アミノアルキル化として、式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は上記の定義を有する。］を式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物：
【化５】
［Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の定義を有する。］と反応させて、式（Ｉ′）の化合物：
【化６】
を得る段階；および
（ｂ）式（Ｉ′）の化合物を式Ｒ３−Ｘの化合物［Ｒ３は上記で定義の通りであり、Ｘはハロゲンなどの通常の脱離基である。］と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る段階を含む、製造方法。
【請求項１３】
医薬として使用される請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１４】
下記の化合物を除く、医薬として使用される請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物。
【化７】
【請求項１５】
鉄代謝障害の治療に用いられる、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特に癌に伴う貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症によって誘発される貧血（ＡＩ）、鬱血性心臓機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）に伴う貧血、慢性腎不全段階３から５（ＣＫＤ３−５；慢性腎臓病段階３から５）に伴う貧血、慢性炎症によって誘発される貧血（ＡＣＤ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ；関節リウマチ）に伴う貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に伴う貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ；炎症性腸疾患）に伴う貧血に用いられる請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物のうちの１以上、および１以上の医薬担体および／または補助物質および／または溶媒を含む組成物。
【請求項１７】
請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物のうちの１以上および少なくとも一つの更なる医薬活性化合物、特には鉄代謝障害および関連症状の治療用の化合物、好ましくは鉄含有化合物を含む組み合わせ製剤。
【請求項１８】
ヘプシジン介在疾患および関連症状の治療用の医薬製造における請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物、請求項１６に記載の組成物および請求項１７に記載の組み合わせ製剤の使用。
【請求項１９】
鉄代謝障害、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩ並びにそれらの随伴症状の治療のための医薬製造における、請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物、請求項１６に記載の組成物および請求項１７に記載の組み合わせ製剤の使用。
【請求項２０】
経口投与もしくは非経口投与用の医薬製造における、請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物、請求項１６に記載の組成物および請求項１６に記載の組み合わせ製剤の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図２】
【図３】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【公表番号】特表２０１３−５０２３９９（Ｐ２０１３−５０２３９９Ａ）
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２５１７４（Ｐ２０１２−５２５１７４）
【出願日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６２１１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２０８８６
【国際公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【出願人】（５０９２０３０５０）ヴィフォール （インターナショナル） アクチェンゲゼルシャフト (8)
【氏名又は名称原語表記】Ｖｉｆｏｒ （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ） ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６２１１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２０８８６
【国際公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【出願人】（５０９２０３０５０）ヴィフォール （インターナショナル） アクチェンゲゼルシャフト (8)
【氏名又は名称原語表記】Ｖｉｆｏｒ （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ） ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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