新規化合物
本発明は一般式(1)
【化１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、R1 - R3は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物（これらは過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している）、及び上記性質を有する薬物を調製するためのそれらの使用を含む。
【化１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、R1 - R3は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物（これらは過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している）、及び上記性質を有する薬物を調製するためのそれらの使用を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式(1)
【化１】
【０００２】
（式中、基Ａ、Ｂ、Ｘ、R1 - R3は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規ピリミジン、これらの異性体、これらのピリミジンの調製方法及び薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
侵食及び転移のための性質を獲得する腫瘍細胞は特別な生存シグナルを必要とする。これらのシグナルはそれらが、とりわけ、細胞接着の損失により誘発される特別なアポトーシスメカニズム（アノイキス）を克服することを可能にする。このプロセスにおいて、焦点接着キナーゼ (FAK/PTK2)が一方で所謂“焦点接着”により細胞-基質相互作用を制御し、他方でアノイキス耐性を付与する必須のシグナル分子の一つである。PTK2を抑制することによるこれらのメカニズムの干渉は腫瘍細胞のアポトーシス細胞死をもたらし、腫瘍の侵食的かつ転移の増殖を制限し得る。加えて、焦点接着キナーゼは腫瘍関連内皮細胞の増殖、遊走及び生存に重大な意義を有する。それ故、坑血管形成誘導活性がまたPTK2を抑制することにより得られるかもしれない。
ピリミジンはキナーゼのインヒビターとして一般に知られている。こうして、例えば、国際特許出願WO 2008038011はオーロラキナーゼインヒビターとしてのピリミジンを記載しており、これらのピリミジンは、置換基として、４位のオキシ-メチル-ピペリジン基及び５位のフッ素を有している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療に使用し得る新規活性物質を示すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くことに、一般式 (1)の化合物（式中、基Ａ、Ｂ、Ｘ及びR1 - R3は以下に示される意味を有する）は、特別なチロシン-キナーゼのインヒビターとして作用することがわかった。こうして、本発明の化合物は、例えば、特別なチロシン-キナーゼの活性と関連し、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに使用し得る。
本発明は一般式 (1)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、そして必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）に関する。
【０００６】
【化２】
【０００７】
式中、
ＡはC3-10シクロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、C6-15アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR1により置換されていてもよい）を表し、
Ｂは9-11員炭素二環式環系又は複素二環式環系（必要により１個以上の同じ又は異なるR2により置換されていてもよい）を表し、
ＸはＯ、Ｓ又はCH2を表し、
R1 及びR2 は夫々互いに独立に水素又はRa、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRc 及び／又はRb により置換されたRa の中から選ばれた基を表し、
R3 は水素、ハロゲン、-ORc、-OCF3、-SRc、-NRcRc、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3ハロアルキルオキシの中から選ばれた基を表し、
夫々のRaは互いに独立にC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれ、
夫々のRbは好適な基であり、独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcの中から選ばれ、
【０００８】
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18 員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd及び／又はReにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRdは好適な基であり、独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe 及び-N(Rg)C(NRg)NReReの中から選ばれ、
夫々のReは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRf及び／又はRgにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRfは好適な基であり、独立にハロゲン及び-CF3の中から選ばれ、かつ
夫々のRgは互いに独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキル、5-12員ヘテロアリール又は6-18員ヘテロアリールアルキルを表す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
一局面において、本発明はＸが酸素を表す、一般式(1) の化合物に関する。
別の局面において、本発明は一般式(1a)の化合物に関する。
【化３】
【００１０】
式中、
Ｗ及びＹは互いに独立にCH2、Ｏ、N-Re 又はN-ORe を表し、かつ
Ａ、R1、R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである。
別の局面において、本発明は一般式(1b)の化合物に関する。
【化４】
【００１１】
式中、
Ｗ及びＹは互いに独立にCH2 、Ｏ、N-Re 又はN-OReを表し、かつ
Ａ、R1、R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである。
別の局面において、本発明は一般式(1c)の化合物に関する。
【化５】
【００１２】
式中、
Ｗ及びＹは互いに独立にCH2 、Ｏ、N-Re 又はN-OReを表し、かつ
Ａ、R1、R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである。
別の局面において、本発明はＡがフェニルである、一般式(1)、(1a)、(1b)又は(1c)の化合物に関する。
別の局面において、本発明は一般式(1d)の化合物に関する。
【化６】
【００１３】
式中、
Ｗ及びＹは夫々互いに独立にCH2 、Ｏ、N-Re 又はN-OReを表し、かつ
R1は水素又はRa、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRc 及び／又はRb により置換されたRa の中から選ばれた基を表し、
夫々のRaは互いに独立にC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれ、
夫々のRbは好適な基であり、独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcの中から選ばれ、
【００１４】
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18 員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd及び／又はReにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRdは好適な基であり、独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe 及び-N(Rg)C(NRg)NReReの中から選ばれ、
夫々のReは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRf及び／又はRgにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRfは好適な基であり、独立にハロゲン及び-CF3の中から選ばれ、かつ
夫々のRgは互いに独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルを表し、かつ
R1' 及びR1''は夫々互いに独立に水素、ハロゲン及び-ORcの中から選ばれた基を表し、かつ
R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである。
別の局面において、本発明はR3 がCl又はCF3である、一般式(1)、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物に関する。
別の局面において、本発明は下記の化合物からなる群から選ばれた化合物に関する。
【００１５】
【化７】
【００１６】
別の局面において、本発明は薬物としての使用のための一般式(1)、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物、又はこれらの医薬上有効な塩に関する。
別の局面において、本発明は坑増殖活性及び／又はプロ-アポトーシス(pro-apoptotic)活性を有する薬物を調製するための一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物、又はこれらの医薬上有効な塩に関する。
別の局面において、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の一種以上の化合物又はこれらの生理学上許される塩を活性物質として含む医薬製剤に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物の使用に関する。
別の局面において、本発明は一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）、及び式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)とは異なる少なくとも一種の更に別の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質を含む医薬製剤に関する。
【００１７】
定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
アルキルはサブグループ飽和炭化水素鎖及び不飽和炭化水素鎖から構成されるが、後者は二重結合を有する炭化水素鎖（アルケニル）及び三重結合を有する炭化水素鎖（アルキニル）に更に細分されてもよい。アルケニルは少なくとも一つの二重結合を含み、アルキニルは少なくとも一つの三重結合を含む。炭化水素鎖が少なくとも一つの二重結合そしてまた少なくとも一つの三重結合の両方を有するべきである場合、定義によればそれはアルキニルサブグループに属するであろう。全ての上記サブグループは直鎖（非分岐）及び分岐に更に細分されてもよい。アルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で夫々の場合に互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。
個々のサブグループの代表の例が以下にリストされる。
【００１８】
直鎖（非分岐）又は分岐飽和炭化水素鎖：
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル（1-メチルエチル）、n-ブチル、1-メチルプロピル、イソブチル（2-メチルプロピル）、sec.-ブチル（1-メチルプロピル）、tert.-ブチル（1,1-ジメチルエチル）、n-ペンチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、イソペンチル（3-メチルブチル）、ネオペンチル（2,2-ジメチル-プロピル）、n-ヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-メチル-ペンチル、3-メチルペンチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2,2,3-トリメチルブチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等。
直鎖（非分岐）又は分岐アルケニル
ビニル（エテニル）、プロプ-1-エンイル（prop-1-enyl）、アリル（プロプ-2-エンイル）、イソプロペニル、ブト-1-エンイル（but-1-enyl）、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、2-メチル-プロプ-2-エンイル、2-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチリデンプロピル、ペント-1-エンイル（pent-1-enyl）、ペント-2-エンイル、ペント-3-エンイル、ペント-4-エンイル、3-メチル-ブト-3-エンイル、3-メチル-ブト-2-エンイル、3-メチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1-エンイル（hex-1-enyl）、ヘキサ-2-エンイル、ヘキサ-3-エンイル、ヘキサ-4-エンイル、ヘキサ-5-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-3-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-2-エンイル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1,3-ジエンイル、ヘキサ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,3-ジエンイル、ブタ-1,3-ジエンイル（buta-1,3-dienyl）、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等。
【００１９】
直鎖（非分岐）又は分岐アルキニル
エチニル、プロプ-1-インイル（prop-1-ynyl）、プロプ-2-インイル、ブト-1-インイル（but-1-ynyl）、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル等。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基（全ての異性体形態が含まれる）を意味する。
用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子及び二重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態、即ち、(Z)/(E)-異性体が適当な場合に含まれる）を意味する。
用語ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子及び二つの二重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態、即ち、(Z)/(E)-異性体が適当な場合に含まれる）を意味する。
【００２０】
用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子及び三重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態が含まれる）を意味する。
ヘテロアルキルという用語はその最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖中で、１個以上の基-CH3が互いに独立に基-OH、-SH又は-NH2により置換され、１個以上の基-CH2-が互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-により置換され、１個以上の基
【化８】
が下記の基により置換され、
【化９】
【００２１】
１個以上の基=CH-が基=Nにより置換され、１個以上の基=CH2が基=NHにより置換され、又は１個以上の基≡CHが基≡Nにより置換される場合に誘導し得る基を意味し、全体で最大３個のヘテロ原子のみがヘテロアルキル中に存在してもよいが、２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、全体としての基が化学的に安定である必要がある。
アルキルからの間接的な定義／誘導体化からヘテロアルキルが１個以上のヘテロ原子を有するサブグループ飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルから構成されることが直ちに明らかであり、一つの更なる細分が直鎖（非分岐）及び分岐に行なわれてもよい。ヘテロアルキルが置換されている場合、その置換は夫々の場合に全ての水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び／又は炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。ヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【００２２】
典型例が以下にリストされる：
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル（1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル）、ジメチルアミノプロピル（1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル）、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル（1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、ジエチルアミノプロピル（1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル）、ジイソプロピルアミノエチル（1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル）、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル等。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子を表す。
ハロアルキルはその最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖の１個以上の水素原子が互いに独立にハロゲン原子（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換される場合に誘導される。アルキルからの間接的な定義／誘導体化からハロアルキルがサブグループ飽和ハロ炭化水素鎖、ハロアルケニル及びハロアルキニルから構成されることが直ちに明らかであり、更なる細分が直鎖（非分岐）及び分岐になされてもよい。ハロアルキルが置換されている場合、その置換は夫々の場合に全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。
典型例として、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、−CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、及び-CHFCH2CF3が挙げられる。
シクロアルキルはサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成され、夫々のサブグループは飽和及び不飽和（シクロアルケニル）に更に細分されてもよい。不飽和という用語は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、芳香族系が形成されない。二環式炭化水素環中で、二つの環はそれらが少なくとも二つの炭素原子を共有するように結合される。スピロ炭化水素環中で、１個の炭素原子（スピロ原子）が二つの環により共有される。シクロアルキルが置換されている場合、その置換は夫々の場合に全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。シクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【００２３】
個々のサブグループの典型例が以下にリストされる。
飽和単環式炭化水素環：
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等。
不飽和単環式炭化水素環：
シクロプロプ-1-エンイル、シクロプロプ-2-エンイル、シクロブト-1-エンイル、シクロブト-2-エンイル、シクロペント-1-エンイル、シクロペント-2-エンイル、シクロペント-3-エンイル、シクロヘキサ-1-エンイル、シクロヘキサ-2-エンイル、シクロヘキサ-3-エンイル、シクロヘプト-1-エンイル、シクロヘプト-2-エンイル、シクロヘプト-3-エンイル、シクロヘプト-4-エンイル、シクロブタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-1,4-ジエンイル、シクロペンタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,3-ジエンイル、シクロヘキサ-1,5-ジエンイル、シクロヘキサ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,4-ジエンイル、シクロヘキサ-2,5-ジエンイル等。
飽和及び不飽和二環式炭化水素環：
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ[4.4.0]デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエンイル（ノルボルナ-2,5-ジエンイル）、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エンイル（ノルボルネニル）、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル（ピナニル）等。
飽和及び不飽和スピロ炭化水素環：
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デカ-2-エン等。
【００２４】
シクロアルキルアルキルは先に定義されたアルキル基及びシクロアルキル基の組み合わせ（夫々の場合にそれらの最も広い意味で）を表す。置換基としてのアルキル基が分子に直接結合され、順にシクロアルキル基により置換される。アルキル及びシクロアルキルはこの目的に適している炭素原子を介して両方の基中で結合されてもよい。アルキル及びシクロアルキルの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
アリールは少なくとも一つの芳香族環を含む単環式炭素環、二環式炭素環又は三環式炭素環を表す。アリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。アリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
典型例として、フェニル、ナフチル、インダニル（2,3-ジヒドロインデニル）、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル及びフルオレニルが挙げられる。
炭素二環式環系として、例えば、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル及び6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプチルが挙げられる。
アリールアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基及びアリール基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基が分子に直接結合され、順にアリール基により置換される。アルキル及びアリールは両方の基中でこの目的に適したあらゆる炭素原子を介して結合されてもよい。アルキル及びアリールの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
典型例として、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が挙げられる。
ヘテロアリールは単環式芳香族環又は少なくとも一つの芳香族環を含む多環式環を表し、これらは、相当するアリール又はシクロアルキルと比較して、１個以上の炭素原子に代えて互いに独立に窒素、硫黄及び酸素の中から選ばれた、１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を含むが、得られる基は化学的に安定である必要がある。ヘテロアリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子及び／又は窒素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。置換基としてのヘテロアリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置（炭素及び窒素の両方）を介して分子に結合されてもよい。
典型例が以下にリストされる。
【００２５】
単環式ヘテロアリール：
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド等。
多環式ヘテロアリール：
インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、インドリニル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチオピラニル-S-オキサイド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキサイド等。
【００２６】
複素二環式環系として、例えば、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ジヒドロインダゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、1H-1,2-ベンゾイソオキサゾリル、1,2-ベンゾチアゾリル、2,3-テトラヒドロ-1H-イソキノリニル、3,4-テトラヒドロ-2H-イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクマリニル、イソクロメニル、チオクロマニル、チオクロメニル、ジヒドロ-2H-フタラジニル、テトラヒドロシノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル及びテトラヒドロベンゾキサゼピニルが挙げられる。
ヘテロアリールアルキルは、先に定義されたアルキル基とヘテロアリール基（夫々の場合にそれらの最も広い意味で）の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基が分子に直接結合され、順にヘテロアリール基により置換される。アルキル及びヘテロアリールの結合はこの目的に適したあらゆる炭素原子を介してアルキル側で、またこの目的に適したあらゆる炭素原子又は窒素原子によりヘテロアリール側で達成されてもよい。アルキル及びヘテロアリールの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
ヘテロシクロアルキルという用語は炭化水素環中で１個以上の基-CH2-が互いに独立に基-O-、-S-もしくは-NH-により置換され、又は１個以上の基=CH-が基=N-により置換される場合に先に定義されたシクロアルキルから誘導される基を意味し、合計で５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、また全体としての基が化学的に安定である必要がある。ヘテロ原子は全ての可能な酸化段階で同時に存在してもよい（硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-；窒素→N-オキサイド）。ヘテロシクロアルキルはサブグループ単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環から構成されることがシクロアルキルからの間接的定義／誘導体化から直ちに明らかであり、夫々のサブグループはまた飽和及び不飽和（ヘテロシクロアルケニル）に更に細分し得る。不飽和という用語は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、芳香族系は形成されない。二環式ヘテロ環では、二つの環はそれらが共通して少なくとも２個の原子を有するように結合される。スピロヘテロ環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が二つの環により共有される。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子及び／窒素原子の位置で、互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。置換基としてのヘテロシクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して分子に結合されてもよい。
【００２７】
個々のサブグループの典型例が以下にリストされる。
単環式ヘテロ環（飽和及び不飽和）：
テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル等。
二環式ヘテロ環（飽和及び不飽和）：
8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フリル等。
スピロヘテロ環（飽和及び不飽和）：
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、及び2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等。
【００２８】
ヘテロシクロアルキルアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基とヘテロシクロアルキル基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基が分子に直接結合され、順にヘテロシクロアルキル基により置換される。アルキル及びヘテロシクロアルキルの結合はこの目的に適したあらゆる炭素原子を介してアルキル側で、またこの目的に適したあらゆる炭素原子又は窒素原子によりヘテロシクロアルキル側で達成されてもよい。アルキル及びヘテロシクロアルキルの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
“好適な置換基”という用語は、一方でその原子価のためにフィットし、他方で化学安定性を有する系をもたらす置換基を表す。
“プロドラッグ”はその前駆体代謝産物の形態の活性物質を意味する。区別が部分マルチ-パート担体-プロドラッグ系と生物変換系の間でなされてもよい。後者は化学的又は生物学的代謝を必要とする形態の活性物質を含む。当業者はこの種のプロドラッグ系を良く知っているであろう (Sloan, Kenneth B.; Wasdo, Scott C. “浸透増進におけるプロドラッグの役割 経皮浸透エンハンサー” (第２編) (2006).51-64; Lloyd, Andrew W. “プロドラッグ 薬物デザイン及び作用の原理についてのSmith 及びWilliams の序論” (第４編) (2006), 211-232; Neervannan, Seshadri. “薬物中の溶解性及び溶解速度に影響する戦略が最適化をもたらす：塩選択及びプロドラッグデザインアプローチ”American Pharmaceutical Review (2004), 7(5), 108.110-113)。好適なプロドラッグは、例えば、酵素により開裂可能なリンカー（例えば、カルバメート、ホスフェート、N-グリコシド）又はジスルフィド基を介して溶解改良物質（例えば、テトラエチレングリコール、サッカリド、アミノ酸）に結合されている一般式の物質を含む。担体-プロドラッグ系は最も簡単な制御できるメカニズムにより開裂し得るマスキング基に結合された、活性物質そのものを含む。本発明の化合物中の本発明のマスキング基の機能は細胞摂取を改善するために電荷を中和することである。本発明の化合物がマスキング基とともに使用される場合、これらはまた更にその他の薬理学的パラメーター、例えば、経口生物利用能、組織分布、薬物速度論及び非特異性ホスファターゼに対する安定性に影響し得る。活性物質の遅延放出はまた徐放性作用を伴なってもよい。加えて、変更された代謝が生じることがあり、こうして活性物質の一層高い効率又は器官特異性をもたらし得る。プロドラッグ製剤の場合、マスキング基又はマスキング基を活性物質に結合するリンカーはプロドラッグが血流に溶解されるのに充分に親水性であり、活性部位に達するのに充分な化学的かつ酵素的安定性を有し、またそれが拡散制御された膜輸送に適することを確実にするのに充分に親水性であるように選ばれる。更に、それは妥当な期間内に活性物質の化学的又は酵素的に誘導される放出を可能にすべきであり、言うまでもなく、放出される補助成分は無毒性であるべきである。しかしながら、本発明の範囲内で、マスク又はリンカーを含まない化合物、及びマスクは酵素プロセス及び生化学プロセスにより摂取された化合物から最初に細胞中で調製される必要があるプロドラッグと見なされるかもしれない。
【００２９】
略号のリスト
abs. 無水
Ac アセチル
Bn ベンジル
Boc tert.-ブチルオキシカルボニル
Bu ブチル
c 濃度
cHex シクロヘキサン
d 日
TLC 薄層クロマトグラフィー
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI 電子噴霧イオン化
Et エチル
EtOH エタノール
h 時間
【００３０】
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロホスフェート
hex ヘキシル
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
i イソ
IR 赤外分析法
conc. 濃
LC 液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
【００３１】
MPLC 中間圧力液体クロマトグラフィー
MS 質量分析法
NMP N-メチルピロリドン
NP 順相
Pd2dba3 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)
Ph フェニル
Pr プロピル
Py ピリジン
rac ラセミ
Rf(Rf) 保持係数
RP 逆相
RT 周囲温度
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート
Temp. 温度
tert. ターシャリー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tRet. 保持時間(HPLC)
UV 紫外線
X-Phos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル
本発明の特徴及び利点が下記の詳細な実施例から明らかになり、これらが本発明の基礎を例として説明するが、その範囲を限定しない。
【実施例】
【００３２】
本発明の化合物の調製
一般
特にことわらない限り、全ての反応を商業上得られる装置中で化学研究室で普通に使用される方法を使用して行なう。空気及び／又は水分に敏感である出発物質を保護ガスの下で貯蔵し、それらを使用する相当する反応及びその操作を保護ガス（窒素又はアルゴン）の下で行なう。
マイクロウェーブ反応を、好ましくは撹拌しながら、シールされた容器（好ましくは２、５又は20mL）中でバイオテージ製イニシエーター中又はCEM製エクスプローラー中で行なう。
クロマトグラフィー
分取中間圧力クロマトグラフィー（MPLC、順相）につき、ミリポア製であるシリカゲル（名称：グラニュラ・シリカSi-60A 35-70μｍ）又はマチェリイ・ナゲル製C-18 RP-シリカゲル（RP-相）（名称：ポリゴプレプ100-50 C18）を使用する。
薄層クロマトグラフィーをメルク製のガラス上の既製シリカゲルTLC 60プレート（蛍光指示薬F-254を含む）上で行なう。
分取高圧クロマトグラフィー(HPLC)をウォーターズ製カラム（名称： XTerra Prep. MS C18, 5 μM, 30 x 100 mm もしくはXTerra Prep. MS C18, 5 μm, 50 x 100 mm OBD 又はシンメトリイC18, 5 μm, 19 x 100 mm 或いはサンファイアーC18 OBD, 19 x 100 mm, 5 μm もしくはサンファイアーPrep C 10 μm OBD 50 x 150 mm 又はX-ブリッジ Prep C18 5 μm OBD 19 x 50 mm）、アギレント製カラム（名称：ゾルバックスSB-C8 5 μm PrepHT 21.2 x 50 mm） 及びフェノメネックス製カラム（名称：ジェミニC18 5 μm AXIA 21.2 x 50 mm 又はジェミニC18 10 μm 50 x 150 mm） を使用して行ない、分析HAPC（反応制御）をアギレント製カラム（名称：ゾルバックスSB-C8, 5 μm, 21.2 x 50 mm 又はゾルバックスSB-C8 3.5 μm 2.1 x 50 mm） 及びフェノメネックス製カラム（名称：ジェミニC18 3 μm 2 x 30 mm）を用いて行なう。
【００３３】
HPLC 質量分析法／UV分析法
実施例を特性決定するための保持時間／MS-ESI+ を、アギレント製HPLC-MS 装置（質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー）を使用して得る。注入ピークで溶離する化合物に保持時間tRet. = 0.00を与える。
方法 A:
カラム: ウォーターズ, Xterra MS C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm, 部品番号186000592
溶離剤: A: H2O と0.1% HCOOH; B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 120 - 900 m/z
フラグメンター: 120
ゲイン EMV: 1; 閾値: 150; ステップサイズ:0.25; UV: 254 nm ; バンド幅: 1
注入: 注入容積5 μL
分離: 流量 1.10 mL/分
カラム温度: 40℃
勾配: 0.00 分: 5 % 溶媒 B
0.00 - 2.50 分: 5 % → 95 % 溶媒 B
2.50 - 2.80 分: 95 % 溶媒 B
2.81 - 3.10 分: 95 % → 5 % 溶媒 B
【００３４】
方法 B:
カラム: ウォーターズ, Xterra MS C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm, 部品番号186000594
溶離剤: A: H2O と0.1 % HCOOH; B: アセトニトリルと0.1 % HCOOH
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100 - 1200 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン EMV: 閾値: 1 mAU; ステップサイズ: 2 nm; UV: 254 nmだけでなく230 nm
注入: 標準 1 μL
流量: 0.6 mL/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00 分: 5 % 溶媒 B
0.00 - 2.50 分: 5 % → 95 % 溶媒 B
2.50 - 4.00 分: 95 % 溶媒 B
4.00 - 4.50 分: 95 % → 5 % 溶媒 B
4.50 - 6.00 分: 95 % 溶媒 A
【００３５】
方法 C:
カラム: ウォーターズ, X-ブリッジ C18, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm,
溶離剤: A: H2O と10mM NH3; B: アセトニトリルと10nM NH3
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100 - 800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン EMV: 閾値: 1 mAU; ステップサイズ: 2 nm; UV: 220-320 nm
注入: 標準 1 μL
流量: 0.8 mL/分
カラム温度: 25℃
勾配: 0.00 分: 2 % 溶媒 B
0.00 - 4.00 分: 2 % → 98 % 溶媒 B
4.00 - 6.00 分: 98 % 溶媒 B
【００３６】
方法 D:
カラム: ウォーターズ, X-ブリッジ C18, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm,
溶離剤: A: H2O と0.1 % HCOOH; B: アセトニトリルと0.1 % HCOOH
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100 - 800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン EMV: 閾値: 1 mAU; ステップサイズ: 2 nm; UV: 220-320 nm
注入: 標準 1 μL
流量: 0.8 mL/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00 分: 2 % 溶媒 B
0.00 - 4.00 分: 2 % → 98 % 溶媒 B
4.00 - 6.00 分: 98 % 溶媒 B
【００３７】
方法 E:
カラム: フェノメネックス・ジェミニC18, 3.0 μm, 2.0 x 50 mm,
溶離剤: A: H2O と10mM NH3; B: アセトニトリルと10nM NH3
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100 - 800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン EMV: 閾値: 1 mAU; ステップサイズ: 2 nm; UV: 220-320 nm
注入: 標準 1 μL
流量: 1.0 mL/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00 分: 2 % 溶媒 B
0.00 - 3.50 分: 2 % → 98 % 溶媒 B
3.50 - 6.00 分: 98 % 溶媒 B
方法 F:
カラム: フェノメネックス・ジェミニC18, 3.0 μm, 2.0 x 50 mm,
溶離剤: A: H2O と0.1 % HCOOH; B: アセトニトリルと0.1 % HCOOH
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100 - 800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン EMV: 閾値: 1 mAU; ステップサイズ: 2 nm; UV: 220-320 nm
注入: 標準 1 μL
流量: 1.0 mL/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00 分: 2 % 溶媒 B
0.00 - 3.50 分: 2 % → 98 % 溶媒 B
3.50 - 6.00 分: 95 % 溶媒 B
【００３８】
本発明の化合物を以下に記載される合成の方法（この場合、一般式の置換基は先に明記された意味を有する）により調製する。これらの方法は本発明を説明することを目的とし、それをそれらの内容に限定し、又は特許請求された化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業上得られ、又は既知の化合物もしくは本明細書に記載された方法と同様にして調製されてもよい。文献に記載された物質は公表された合成の方法に従って調製される。
反応スキーム A
【化１０】
【００３９】
型 (1) の実施例化合物をフェノールOR2 、チオフェノールSR2 によるピリミジンの４位の塩素の求核的芳香族置換により、又はベンジルハライドHalMetR2をカップリングし、続いてその第二の塩素をアミンA-NH2により交換することにより2,4-ジクロロピリミジンA-1 から調製する。また、2,4-ジクロロピリミジン A-1 から出発して、アミンA-NH2 によるピリミジンの２位の交換及びその後のフェノールOR2 、チオフェノールSR2 で、或いはベンジル金属ハライドHalMetR2 をカップリングすることによりピリミジンの４位の塩素の置換を行なうことが可能である。通常の求核置換の別法として、A-NH2 と相当する2-クロロピリミジン A-2 の遷移金属触媒反応が可能である。R1 及びR2 は夫々実施例化合物に到達するのに適した基である。
A-1 、A-2 及びA-3 における求核的芳香族置換を文献 (例えば、WO2008/040951) から知られている方法を使用して普通の溶媒、例えば、THF 、DCM 、NMP 、DMSO、トルエン又はDMF 中で塩基、例えば、DIPEA 、ピリジン、LiOH、Cs2CO3 又はKOtBu、酸、例えば、HCl 又はルイス酸、例えば、ZnCl2 を使用して行なう。使用されるアルコールOR2 、スルフィドSR2 、有機金属化合物HalMetR2及びアミンA-NH2は商業上得られ、又は文献から知られている方法により合成される。これらの反応方法により直接得られてもよい型(1) の2-アミノ-4-オキソピリミジン、2-アミノ-4-チオピリミジン又は2-アミノ-4-カルボピリミジンは好適な位置で文献から知られている様式で、又は文献と同様にしてR1 及びR2 で更に変性されて型 (1) の更なる誘導体を生成してもよい。こうして、例えば、型 (1)の直接入手し得る2-アミノ-4-オキソ-ピリミジン、2-アミノ-4-チオピリミジン又は2-アミノ-4-カルボピリミジンの基R1 及びR2 （これらはカルボン酸、スルホン酸、ハロゲン-又はアミノ-置換アリール又はヘテロアリールからなる）が置換 (ヘテロアリールそれ自体における) 、アルキル化、アシル化、アミン化又は付加の反応により変換し得る。
【００４０】
出発物質
出発物質は、それらの調製が記載されていない場合には、商業上得られ、文献から知られており、又は一般的な方法を使用して当業者により容易に得られ、例えば、
4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシ-安息香酸、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸 (WO2008/040951)
4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸 (WO 2007003596)
4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-3-メトキシ-安息香酸、
4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-クロロ-5-メトキシ-安息香酸、4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸 (WO 2007003596と同様)
7-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (WO2005/016894)
tert-ブチル 4-ベンジルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート, (J. Med. Chem. (1999), 42(12), 2087-2104).
8-アミノ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-1-オン (WO2005/016894)
ベンジル (3S,4S)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート及びベンジル (3R,4R)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート (WO 2004/058144)
7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【００４１】
【化１１】
【００４２】
7-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (5 g) を氷(12.6 g) と濃H2SO4 (8.62 g) の混合物中で懸濁させる。亜硝酸ナトリウム水溶液(2.5 モル, 16 mL)を、温度が０℃より上に上昇しないように滴下して添加し、その溶液をこの温度で15分間撹拌する。次いでH20 (60 mL) を添加し、その溶液を30分間にわたって80℃に加熱する。処理のために、それを10 % NaCl 溶液 (100 mL)と合わせ、CH2Cl2 100 mLで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。最後の精製を分取HPLCにより行なう。
(R)-7-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン及び (S)-7-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
a) 2-メチル-3-メチレン-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化１２】
【００４３】
エチル-2-アセチル-6-ニトロベンゾエート (11.12 g) をMeOH (70 mL) とMgSO4 の混合物中で懸濁させる。メチルアミン (THF 中２モル、28.13 mL) を滴下して添加し、その溶液をこの温度で15分間撹拌する。次いでそれを18時間にわたって予熱する。溶媒を真空で除き、残渣をジクロロメタン (100 mL) に吸収させ、塩化ナトリウム溶液 (10 %) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。精製のために、それをトルエン (250 mL)から再結晶する。
b) 7-アミノ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化１３】
【００４４】
2-メチル-3-メチレン-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (13.96 g) をTHF 中で懸濁させ、スパチュラ先端のPd/C (5%) と混合し、H2 圧力 (3 バール) のもとに水素化する。処理のために、触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
c) 7-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化１４】
【００４５】
7-アミノ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (11.45 g) を氷 (27 g)と濃H2SO4 (9.70 mL)の混合物中で懸濁させ、-10℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム水溶液 (2.5 モル, 31.18 mL) を、温度が０℃より上に上昇しないように滴下して添加し、その溶液をこの温度で15分間撹拌する。次いでH20 (135 mL) を添加し、その溶液を15分間にわたって80℃に加熱する。処理のために、それを10 % NaCl 溶液 (100 mL) と合わせ、CH2Cl2 100 mL で２回抽出する。有機相をNaOH 溶液 (0.2 モル) で抽出し、次いで水相を酸性にし (濃HCl 水溶液) 、CH2Cl2で再度抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。
d) (R)-7-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン及び (S)-7-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化１５】
【００４６】
２種の鏡像体をキラル変性カラム (CHIRALCEL（登録商標）OD-I, n-ヘプタン /CH2Cl2 50/50) によりラセミ体のクロマトグラフィーにより分離する。
7-ヒドロキシ-2,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
a) 2-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
【化１６】
【００４７】
NaH (14.13 g, 60 %) をTHF (400 mL) 中で懸濁させ、０℃に冷却する。(3-メトキシフェニル)-アセトニトリル (20 g) をTHF (20 mL) に溶解し、滴下して添加する。この温度で30分後に、THF (20 mL) 中のヨウ化メチル (19.46 mL) を添加する。０℃で16時間後に、その反応混合物をH20と合わせ、CH2Cl2 で３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。残渣を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
b) 2-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸
【化１７】
【００４８】
2-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル (28.55 g, 80 %) をエチレングリコールに溶解し、KOH (14.48 g)と合わせ、150℃に加熱する。18時間後、その反応混合物をNaCl水溶液 (10 %) に吸収させ、CH2Cl2 及びEtOAc で３回抽出する。次いで水相をHCl (1 モル, 水溶液) で酸性にし、EtOAc で抽出する。得られる有機相をHCl (1モル, 水溶液) で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。残渣を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
c) 1-(1-イソシアネート-1-メチルエチル)-3-メトキシベンゼン
【化１８】
【００４９】
2-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸 (24.40 g) をトルエン (120 mL) に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルアミン (16.61 mL) 及びジフェニルホスホリルアジド (24.37 g) を添加する。0.5時間後に、その混合物を110℃に加熱する。３時間後、その反応混合物をEtOAc で希釈し、０℃に冷却し、NaHCO3 溶液及びNaCl溶液 (H2O, 10%) で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。残渣を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
d) 7-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン及び7-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化１９】
【００５０】
FeCl3 (40.00 g) をジクロロエタン (10 mL) 中で懸濁させ、０℃に冷却する。1-(1-イソシアネート-1-メチルエチル)-3-メトキシベンゼン (21.40 g, ジクロロエタン10 mL に溶解) を滴下して添加する。1.5時間後、H2Oを添加し、その混合物を15分間撹拌する。CH2Cl2 の添加後に、水相を分離し、捨てる。有機相を酒石酸水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。シリカゲルカラム (cHex/EtOAc 20:80 〜0:100)を使用して２種の位置異性体を分離する。
e) 7-メトキシ-2,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化２０】
【００５１】
7-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (3.16 g) をTHF (50 mL) に溶解し、NaH (7.88 g) を回分添加する。５分後、ヨウ化メチル (7.18 mL) を添加する。０℃で18時間後、その反応混合物をH20/AcCN だけでなく、イソルートと合わせ、RP HPLC により精製する。
f) 7-ヒドロキシ-2,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化２１】
【００５２】
7-メトキシ-2,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (0.18 g) をCH2Cl2 (4.5 mL) に溶解し、-78℃に冷却する。BBr3 (CH2Cl2 中１モル, 2.92 mL )の添加後に、その反応混合物を３時間以内に-10℃に温める。処理のために、それをCH2Cl2 で希釈し、NaCl溶液 (H2O, 10 %) で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。残渣を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
(3R,4R)-3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イルアミン
a) ベンジル (3R,4R)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２２】
【００５３】
ベンジル (3S,4S)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート (5.00 g) をTHF (6 mL)に溶解し、半濃NaOH水溶液30mL、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドだけでなくジメチル硫酸 (2.26 mL) と合わせる。22時間後、H2O (200 mL) を添加し、その混合物をEtOAc (150 mL)で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。シリカゲルカラム (cHex/EtOAc 65/35)を使用して精製を行なう。
b) tert-ブチル ((3R,4R)-3-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-カルバメート
【化２３】
【００５４】
ベンジル (3R,4R)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート (2.88 g) をエタノールに溶解し、スパチュラ先端のPd/C と合わせ、H2 圧力(4 バール) のもとに水素化する。18時間後、触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。残渣を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
c) tert-ブチル ((3R,4R)-3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イル)-カルバメート
【化２４】
【００５５】
tert-ブチル ((3R,4R)-3-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-カルバメート (2.88 g) をホルムアルデヒド (1.79 mL, H2O中37 % 溶液) 及び酢酸 (100 μL) とともにDMF に溶解する。次いでNa(OAc)3BH (12.59 g) を添加する。20時間後、その反応混合物をNaHCO3 水溶液 (NaClで飽和) と合わせ、EtOAc で５回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。残渣を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
d) (3R,4R)-3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イルアミン
【化２５】
【００５６】
tert-ブチル((3R,4R)-3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イル)-カルバメート (3.01 g) をHCl (ジオキサン中4 モル, 25 mL)と合わせる。１時間後、その反応混合物から真空で溶媒を除き、更に精製しないで次の工程で使用する。
tert-ブチル (3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２６】
【００５７】
tert-ブチル (3R,4S)-4-ベンジルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート (2.13 g) をTHF 中で懸濁させ、スパチュラ先端のPd(OH)2 と混合し、H2 圧力(7 バール) のもとに水素化する。処理のために、触媒を濾別し、溶媒を真空で除き、残渣を更に精製しないで次の工程で使用する。
実施例1: ベンジル 2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-ベンゾエート
a) 7-(2,5-ジクロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化２７】
【００５８】
2,4,5-トリクロロピリミジン (0.20 g) 及び7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンをDCM (10 mL) に溶解し、０℃に冷却し、炭酸セシウム (0.75 g)と合わせる。冷却浴を除去し、その混合物を16時間撹拌する。処理のために、その混合物を10 % NaCl 溶液 (100 mL)と合わせ、酢酸エチル75 mL で３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。
b) ベンジル 2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-ベンゾエート
【化２８】
【００５９】
7-(2,5-ジクロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (0.10 g)、ベンジル 4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシ-ベンゾエート (0.28 g)、Pd2dba3 (18 mg)、X-Phos (37 mg) 及びCs2CO3 をマイクロウェーブバイアルに計り取り、アルゴンフラッシングを行なう。次いでトルエン (1 mL) 及びNMP (50 μL) を添加し、アルゴンフラッシングを再度行ない、その混合物を150℃でそのマイクロウェーブ中で５分間撹拌する。処理のために、その混合物をACN (20 mL)で希釈し、イソルート (Separtis GmbH) と合わせる。溶媒を真空で除き、次いで分取HPLCにより精製する (IC50 = 53 ナノモル)。
実施例2: 2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
a) 2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-安息香酸
【化２９】
【００６０】
ベンジル 2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-ベンゾエート (75 mg) をTHF (150 mL)に溶解し、Pd(OH)2 (0.01 g) を添加し、その混合物を２時間にわたってH2ガスの下で撹拌する。処理のために、その混合物をACN (20 mL) で希釈し、イソルートを添加する。溶媒を触媒から濾別し、溶媒を真空で除く。
b) 2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
【化３０】
【００６１】
2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-安息香酸 (65 mg)、TBTU (60 mg) 及びDIPEA (0.1 mL) をDMF (0.50 mL) 中で懸濁させ、５分間撹拌する。1-メチルピペリジン-4-アミン (18 mg) を添加し、その反応混合物を更に20分間撹拌する。その反応混合物を処理しないでHPLCにより精製する (IC50 = 1 ナノモル)。
相当する2-クロロピリミジンを遊離体として用いて、下記の化合物3 〜215 を同様にして合成する。
【００６２】
表1: 実施例3-215
【表１】
【００６３】
【００６４】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【００７１】
【００７２】
【００７３】
【００７４】
【００７５】
【００７６】
【００７７】
【００７８】
【００７９】
【００８０】
【００８１】
【００８２】
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
【０１０７】
【０１０８】
【０１０９】
【０１１０】
【０１１１】
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】
【０１１６】
【０１１７】
【０１１８】
下記の実施例は本発明の化合物の生物学的活性を記載し、本発明をこれらの実施例に限定しない。
【０１１９】
PTK2酵素試験
この試験は活性PTK2酵素 (インビトロゲンコードPV3832) 及びそのキナーゼ基質としてのポリ-Glu-Tyr (4:1, シグマP-0275) を使用する。そのキナーゼ活性をDELFIATM アッセイで基質のリン酸化により検出する。リン酸化基質をユーロピウム標識ホスホチロシン抗体PY20 (パーキン・エルマー, No.: AD0038) で検出する。
PTK2-インヒビターで濃度-活性曲線を測定するために、化合物を10 % DMSO/H2O 中で連続希釈し、夫々の希釈液10μLを96ウェルミクロタイタプレート (透明なＵ字形ベースプレート, グレイナーNo. 650101) (インヒビターを２回反復で試験する) 中のウェルに分配し、10μL/ウェルのPTK2キナーゼ (0.01 μg/ウェル) と混合する。従って、PTK2キナーゼを前もってキナーゼ希釈緩衝液 (20 mM TRIS/HCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.286 mM オルトバナジン酸ナトリウム, 新たに調製されたBSA (フラクションV 1 mg/mL) を添加した10 % グリセロール及びDTT (1 mM))で希釈する。試験化合物及びPTK2キナーゼを室温で１時間にわたってプレインキュベートし、500 rpmで振とうする。次いで20 μL のATP ミックス(30 mM TRIS/HCl pH 7.5, 0.02 % Brij, 0.2 mM オルトバナジン酸ナトリウム, 10 mM 酢酸マグネシウム, 0.1 mM EGTA, 1 x ホスファターゼインヒビターカクテル1 (シグマ, No.: P2850), 50 μM ATP (シグマ, No.: A3377; 15 mM 原液)) を添加する。その反応を10 μL/ウェルのポリ (Glu,Tyr) 基質 (250 mM TRIS/HCl pH 7.5, 9 mM DTT に溶解された25 μg/ウェルのポリ(Glu, Tyr), 0.05 μg/ウェルのビオチニル化ポリ (Glu,Tyr)) の添加により開始する。DMSOの最終濃度は２％である。１時間のキナーゼ反応（プレートを500 rpmで振とうする） 後に、その反応を12 μL/ウェルの100 mM EDTA, pH 8の添加により停止する。そして室温で更に５分間振とうする (500 U/分) 。
【０１２０】
反応混合物55 μL をストレプトアビジンプレート (ロシュ製Strepta Well High Bind (透明, 96-ウェル), No.: 11989685001) に移し、室温で１時間インキュベートする(500 rpmで振とうする) 。次いでそのミクロタイタプレートを200 μL/ウェルのD-PBS (インビトロゲン, No.:14190) で３回洗浄する。次いで100 μL の1:2000 希釈DELFIA Eu-N1 坑ホスホチロシンPY20抗体 (DELFIA試験緩衝液 (パーキン・エルマー, No.: 1244-111) 中で1:2000に希釈されたパーキン・エルマー, No.: AD0038)を添加し、それを室温で１時間インキュベートする (500 rpmで振とうする) 。次いでプレートを200 μL/ウェルのDELFIA 洗浄緩衝液 (パーキン・エルマー, No.: 1244-114) で３回洗浄し、200 μL/ウェルの強化溶液 (パーキン・エルマー, No.: 1244-105) を添加し、全体を室温で10分間インキュベートする (300 rpmで振とうする)。
次いで時間遅延ユーロピウム蛍光をミクロタイタ・プレート・リーダー(ビクター, パーキン・エルマー) で測定する。陽性対照は溶媒（試験緩衝液中２％のDMSO）を含み、抑制されないキナーゼ活性を示すウェルからなる。酵素に代えて試験緩衝液を含むウェルがバックグラウンドキナーゼ活性についての対照として作用する。
シグモイド曲線分析アルゴリズム (FIFTY, GraphPAD プリズムバージョン3.03に基づく)を可変Hill係数で使用してIC50 値を濃度-活性分析から反復計算により求める。
【０１２１】
軟質寒天アッセイ
この細胞試験を使用して軟質寒天中のPC-3前立腺癌細胞の増殖 (“足場非依存性増殖”) に対するPTK2-インヒビターの影響を測定する。２週のインキュベーション時間後に、細胞活力をアラマーブルー (リザズリン) 染色により実証する。
PC-3細胞 (ATCC CRL-1435) をF12 カイン培地(ギブコ, No.: 21127) （これは10 % ウシ胎児血清 (インビトロゲン, No.: 16000-044) を補給されていた）を含む細胞培養フラスコ (175 cm2)中で増殖させる。培養物をインキュベーター中で37℃で5 % CO2 でインキュベートし、週２回実験する。試験Ｉをミクロタイタ・プレート (グレイナー, No.: 655 185)中で行ない、1.2％のアガロースを含む培地 (インビトロゲン, 4 % アガロースゲル1x 液体40 mL, No.: 18300-012)90μLから構成される下層、続いて培地60μL及び0.3％アガロース中の細胞層そして最後に試験化合物を含む培地（アガロースを添加しない）30μLを含む上層からなる。下層を調製するために、4 % アガロースを10x D-PBS (ギブコ, No.: 14200) 及びH2O で煮出し、こうして1 x D-PBS 中３％のアガロースに前希釈する。後者を培地 (F12 カイン/10 % FCS) 及びFCS で10 % FCS を含むF12 カイン培地中1.2％のアガロースの最終希釈に調節する。ミクロタイタ・プレートの夫々のウェルに下層のための懸濁液90 μL を供給し、１時間にわたって室温に冷却する。細胞層につき、トリプシン(ギブコ, 0.05 %; No.: 25300)を使用してPC-3細胞を脱着し、カウントし、0.3％のアガロースを添加したF12 カイン(10 % FCS)(37℃) 60 μL中で接種する。１時間にわたって室温に冷却した後、試験化合物 (連続希釈からの30 μL) を４回反復測定のために添加する。試験化合物の濃度は通常10 μM〜0.3 nMの試験範囲をカバーする。化合物 (原液: 100 % DMSO 中10 mM) をF12 カイン培地＋6 % DMSO 中で前希釈して、1 % DMSOの最終濃度を得る。細胞をスチーム飽和雰囲気中で14日間にわたって37℃で5 % CO2 でインキュベートする。次いで生細胞の代謝活性を色素アラマー・ブルー (AbD Serotec, No.: BUF012B)で示す。これを行なうために、18 μL/ウェルのアラマー・ブルー懸濁液を添加し、全体をインキュベーター中で37℃で約８時間インキュベートする。陽性対照はオートクレーブ処理により還元されたアラマー・ブルー18μLとF12 カイン培地 (10 % FCS)180 μLの混合物で充填される空のウェルからなる。蛍光強さを蛍光スペクトロメーター (スペクトラMAX ジェミニXS, モレキュラー・デバイシス) により測定する。励起波長は530 nmであり、発光波長は590 nmである。
シグモイド曲線分析アルゴリズム (FIFTY, GraphPAD プリズムバージョン3.03に基づく)を可変Hill係数で使用してEC50 値を濃度-活性分析から反復計算により求める。
【０１２２】
ホスホ-PTK2 (pY397) アッセイ
この細胞試験を使用してチロシン397 (pY397)におけるPTK2-リン酸化の状態に対するPTK2-インヒビターの影響を測定する。
PC-3細胞 (前立腺癌, ATCC CRL-1435) を10 % ウシ胎児血清 (インビトロゲン, No.: 16000-044) を添加したF12 カイン培地 (ギブコ, No.: 21127) を含む細胞培養フラスコ (175 cm2) 中で増殖させる。培養物をインキュベーター中で37℃で5 % CO2 でインキュベートし、週２回実験する。
試験のために、ウェル/90μL 培地当り2 x 104 細胞を96-ウェル・ミクロタイタ・プレート (コスター, No.: 3598) に塗布し、インキュベーター中で37℃で5 % CO2で一夜インキュベートする。試験化合物 (連続希釈からの10 μL) を翌日添加する。試験化合物の濃度は通常50 μM〜0.8 nMの範囲をカバーする。最終濃度が1 % DMSOであるように、試験化合物 (原液: 100 % DMSO 中10 mM)を培地/10 % DMSO 中で希釈する。次いで細胞をインキュベーター中で37℃で5 % CO2 で２時間インキュベートする。次いで細胞上澄みを除去し、細胞を20分間にわたって室温でD-PBS中４％のホルムアルデヒド150 μL で固定する。細胞ローンを夫々の場合に５分間にわたってD-PBS中0.1％のトリトンX-100 200 μL で５回洗浄し、次いでTBST (25 mM Tris/HCl, pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.05 % トゥイーン20)中でブロッキング緩衝液 (5 % 脱脂粉乳 (Maresi Fixmilch)とともに90分間インキュベートする。ブロッキング緩衝液を一次抗体坑ホスホPTK2 [pY397] ウサギモノクローナル (インビトロゲン／バイオソース, No.: 44-625G)（これはブロッキング緩衝液中で1:200に希釈されている）50μLにより交換する。対照目的のために、ブロッキング緩衝液中で1:400に希釈された、PTK2 [完全] 抗体(クローン4.47 マウスモノクローナル, Upstate, No.: 05-537)をまた使用する。このインキュベーションを４℃で一夜行なう。次いで細胞ローンを夫々の場合に５分間にわたってD-PBS中0.1 % トゥイーン100 μL で５回洗浄し、50 μL/ウェルの二次抗体を添加する。結合ホスホ-PTK2 [pY397] 抗体を検出するために、ヤギ坑ウサギ抗体を使用する（これはホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ (Dako, No.: P0448; ブロッキング緩衝液中1:500 希釈) と結合されている）。結合PTK2 [完全]-抗体を検出するために、ウサギ坑マウス抗体を使用する（これはまたホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ (Dako, No.: P0161; ブロッキング緩衝液中1:1000 希釈) と結合されている）。このインキュベーションを室温で１時間にわたって穏やかに振とうしながら行なう。次いで細胞ローンを夫々の場合に５分間にわたってD-PBS中0.1 % トゥイーン100 μL で５回再度洗浄する。ペルオキシダーゼ染色を染色溶液（TMB ペルオキシダーゼ基質 (KPL, No.: 50-76-02) とペルオキシダーゼ溶液B (H2O2) (KPL, No.: 50-65-02)の1:1混合物）100μLを添加することにより行なう。染色の発生が暗所で10-30分間にわたって起こる。その反応を100 μL/ウェルの1 M リン酸溶液の添加により停止する。吸収を吸収測定装置 (VICTOR3 パーキンエルマー)で450 nmで光度測定する。坑ホスホPTK2 [pY397] 免疫染色の抑制を使用してEC50 値を測定する。坑PTK2 [完全]-抗体による染色は対照目的のためであり、インヒビターの影響下で一定に留まるべきである。EC50 値を可変Hill係数でシグモイド曲線分析アルゴリズム (FIFTY, GraphPAD プリズムバージョン3.03に基づく)の助けによる反復計算により濃度-活性分析から求める。
【０１２３】
本発明の物質はPTK2-キナーゼインヒビターである。一般式(1)の新規化合物、それらの異性体及びこれらの生理学上許される塩は、それらの生物学的性質に鑑みて、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
このような疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍（例えば、癌腫及び肉腫）；皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞（例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨細胞もしくは平滑筋細胞又は上皮細胞（例えば、子宮内膜過形成））の数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患；骨疾患及び心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。
例えば、下記の癌が本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、祖先形質黄色星状細胞腫、上衣下大細胞巨細胞星状細胞腫及び結合繊形成乳児星状細胞腫；脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ(prolactinoma)、下垂体偶発腫瘍、HGH（ヒト成長ホルモン）産生アデローマ及び副腎皮質刺激ホルモン産生アデノーマ、、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍、例えば、栄養神経系の腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ（クロム親和性細胞腫、クロム親和性腫瘍）及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ（神経鞘腫、シュワン鞘腫）及び悪性シュワン鞘腫だけでなく、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳の腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば、直腸、結腸、肛門及び十二指腸の癌腫；眼瞼腫瘍（眼瞼器官の基底細胞腫又は腺癌）；網膜芽細胞腫；膵臓の癌腫；膀胱の癌腫；肺腫瘍（気管支癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、紡錘体細胞扁平表皮癌、腺癌（腺房、乳頭状、気管支肺胞）及び大細胞気管支癌（巨細胞癌、透明細胞癌））；乳癌、例えば、管状、小葉状、ムチン様又は管状の癌、パジェット癌；非ホジキンリンパ腫(Ｂリンパ又はＴリンパNHL)、例えば、有毛細胞白血病、バーキットリンパ腫又は菌状息肉症；ホジキン病；子宮癌（子宮体癌又は子宮内膜癌）；CUP症候群（未知の原発性の癌）；卵巣癌（卵巣癌腫−粘液性又は漿液性のう腫、子宮内膜腫瘍、透明細胞主要、ブレンナー腫瘍）；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラトスキン(Klatskin)腫瘍；精巣癌（精上皮腫又は非精上皮腫）；喉頭癌、例えば、声帯の声門上、声門及び声門下の腫瘍；骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、軟骨肉腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、非骨化骨繊維腫、骨繊維腫、結合繊形成骨繊維腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、骨巨細胞腫又は巨細胞腫、ユーイング肉腫、及びプラスマ細胞腫、頭部及び首の腫瘍（HNO腫瘍）、例えば、唇、及び口腔の腫瘍（唇、舌、口腔の癌腫）、鼻咽頭癌（鼻の腫瘍、リンパ上皮腫）、咽頭癌、口腔咽頭癌、扁桃の癌（扁桃悪性腫瘍）及び舌（の基底）の癌、下咽頭癌、喉頭癌（喉頭の癌）、副鼻腔及び鼻腔の腫瘍、唾液腺及び耳の腫瘍；肝臓細胞癌（肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌（乳頭状腺癌、管状腺癌又は粘液性腺癌、扁平腺癌、扁平癌又は未分化癌腫；悪性メラノーマ、例えば、表在性メラノーマ(SSM)、結節性メラノーマ(NMM)、悪性のほくろ性メラノーマ(LMM)、先端ほくろ性メラノーマ(ALM)又は無メラニン性メラノーマ(AMM)；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌（副腎腫又はグラビッツ腫瘍）；食道癌；陰茎癌；前立腺癌；膣癌又は膣癌腫；甲状腺癌、例えば、乳頭状、のう胞状、延髄又は未分化の甲状腺癌；胸腺癌（胸腺腫）、尿道の癌（尿道の癌、尿路上皮癌）及び外陰部の癌。
【０１２４】
新規化合物は、必要によりまた放射線治療又はその他の“技術水準”の化合物、例えば、細胞増殖抑制性物質もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖インヒビター、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて、上記疾患の予防、短期治療又は長期治療に使用し得る。
一般式(1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、“血小板由来成長因子”及び“肝細胞成長因子”）のインヒビター（インヒビターは、例えば、“成長因子”抗体、“成長因子受容体”抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである）；シグナル伝達インヒビター（例えば、イマチニブ及びソラフェニブ）；坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート、プレメトレキセド及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン、チオテパ）、坑有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用の溶液（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入用の溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬上活性な化合物の含量は全体としての組成物の0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記された用量は、必要により、１日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
【０１２６】
注射溶液及び注入溶液は必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通例の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、例えば、水を希釈剤として使用する場合、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用され、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は通常の方法により、好ましくは経口経路もしくは経皮経路、特に好ましくは経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
静脈内使用のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって引き延ばされる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【０１２７】
医薬製剤の実施例
A) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０１２８】
C) アンプル溶液
式(1)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式(1)
【化１】
【０００２】
（式中、基Ａ、Ｂ、Ｘ、R1 - R3は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規ピリミジン、これらの異性体、これらのピリミジンの調製方法及び薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
侵食及び転移のための性質を獲得する腫瘍細胞は特別な生存シグナルを必要とする。これらのシグナルはそれらが、とりわけ、細胞接着の損失により誘発される特別なアポトーシスメカニズム（アノイキス）を克服することを可能にする。このプロセスにおいて、焦点接着キナーゼ (FAK/PTK2)が一方で所謂“焦点接着”により細胞-基質相互作用を制御し、他方でアノイキス耐性を付与する必須のシグナル分子の一つである。PTK2を抑制することによるこれらのメカニズムの干渉は腫瘍細胞のアポトーシス細胞死をもたらし、腫瘍の侵食的かつ転移の増殖を制限し得る。加えて、焦点接着キナーゼは腫瘍関連内皮細胞の増殖、遊走及び生存に重大な意義を有する。それ故、坑血管形成誘導活性がまたPTK2を抑制することにより得られるかもしれない。
ピリミジンはキナーゼのインヒビターとして一般に知られている。こうして、例えば、国際特許出願WO 2008038011はオーロラキナーゼインヒビターとしてのピリミジンを記載しており、これらのピリミジンは、置換基として、４位のオキシ-メチル-ピペリジン基及び５位のフッ素を有している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療に使用し得る新規活性物質を示すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くことに、一般式 (1)の化合物（式中、基Ａ、Ｂ、Ｘ及びR1 - R3は以下に示される意味を有する）は、特別なチロシン-キナーゼのインヒビターとして作用することがわかった。こうして、本発明の化合物は、例えば、特別なチロシン-キナーゼの活性と関連し、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに使用し得る。
本発明は一般式 (1)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、そして必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）に関する。
【０００６】
【化２】
【０００７】
式中、
ＡはC3-10シクロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、C6-15アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR1により置換されていてもよい）を表し、
Ｂは9-11員炭素二環式環系又は複素二環式環系（必要により１個以上の同じ又は異なるR2により置換されていてもよい）を表し、
ＸはＯ、Ｓ又はCH2を表し、
R1 及びR2 は夫々互いに独立に水素又はRa、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRc 及び／又はRb により置換されたRa の中から選ばれた基を表し、
R3 は水素、ハロゲン、-ORc、-OCF3、-SRc、-NRcRc、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3ハロアルキルオキシの中から選ばれた基を表し、
夫々のRaは互いに独立にC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれ、
夫々のRbは好適な基であり、独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcの中から選ばれ、
【０００８】
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18 員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd及び／又はReにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRdは好適な基であり、独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe 及び-N(Rg)C(NRg)NReReの中から選ばれ、
夫々のReは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRf及び／又はRgにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRfは好適な基であり、独立にハロゲン及び-CF3の中から選ばれ、かつ
夫々のRgは互いに独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキル、5-12員ヘテロアリール又は6-18員ヘテロアリールアルキルを表す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
一局面において、本発明はＸが酸素を表す、一般式(1) の化合物に関する。
別の局面において、本発明は一般式(1a)の化合物に関する。
【化３】
【００１０】
式中、
Ｗ及びＹは互いに独立にCH2、Ｏ、N-Re 又はN-ORe を表し、かつ
Ａ、R1、R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである。
別の局面において、本発明は一般式(1b)の化合物に関する。
【化４】
【００１１】
式中、
Ｗ及びＹは互いに独立にCH2 、Ｏ、N-Re 又はN-OReを表し、かつ
Ａ、R1、R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである。
別の局面において、本発明は一般式(1c)の化合物に関する。
【化５】
【００１２】
式中、
Ｗ及びＹは互いに独立にCH2 、Ｏ、N-Re 又はN-OReを表し、かつ
Ａ、R1、R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである。
別の局面において、本発明はＡがフェニルである、一般式(1)、(1a)、(1b)又は(1c)の化合物に関する。
別の局面において、本発明は一般式(1d)の化合物に関する。
【化６】
【００１３】
式中、
Ｗ及びＹは夫々互いに独立にCH2 、Ｏ、N-Re 又はN-OReを表し、かつ
R1は水素又はRa、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRc 及び／又はRb により置換されたRa の中から選ばれた基を表し、
夫々のRaは互いに独立にC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれ、
夫々のRbは好適な基であり、独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcの中から選ばれ、
【００１４】
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18 員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd及び／又はReにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRdは好適な基であり、独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe 及び-N(Rg)C(NRg)NReReの中から選ばれ、
夫々のReは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRf及び／又はRgにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRfは好適な基であり、独立にハロゲン及び-CF3の中から選ばれ、かつ
夫々のRgは互いに独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルを表し、かつ
R1' 及びR1''は夫々互いに独立に水素、ハロゲン及び-ORcの中から選ばれた基を表し、かつ
R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである。
別の局面において、本発明はR3 がCl又はCF3である、一般式(1)、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物に関する。
別の局面において、本発明は下記の化合物からなる群から選ばれた化合物に関する。
【００１５】
【化７】
【００１６】
別の局面において、本発明は薬物としての使用のための一般式(1)、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物、又はこれらの医薬上有効な塩に関する。
別の局面において、本発明は坑増殖活性及び／又はプロ-アポトーシス(pro-apoptotic)活性を有する薬物を調製するための一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物、又はこれらの医薬上有効な塩に関する。
別の局面において、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の一種以上の化合物又はこれらの生理学上許される塩を活性物質として含む医薬製剤に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物の使用に関する。
別の局面において、本発明は一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）、及び式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)とは異なる少なくとも一種の更に別の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質を含む医薬製剤に関する。
【００１７】
定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
アルキルはサブグループ飽和炭化水素鎖及び不飽和炭化水素鎖から構成されるが、後者は二重結合を有する炭化水素鎖（アルケニル）及び三重結合を有する炭化水素鎖（アルキニル）に更に細分されてもよい。アルケニルは少なくとも一つの二重結合を含み、アルキニルは少なくとも一つの三重結合を含む。炭化水素鎖が少なくとも一つの二重結合そしてまた少なくとも一つの三重結合の両方を有するべきである場合、定義によればそれはアルキニルサブグループに属するであろう。全ての上記サブグループは直鎖（非分岐）及び分岐に更に細分されてもよい。アルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で夫々の場合に互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。
個々のサブグループの代表の例が以下にリストされる。
【００１８】
直鎖（非分岐）又は分岐飽和炭化水素鎖：
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル（1-メチルエチル）、n-ブチル、1-メチルプロピル、イソブチル（2-メチルプロピル）、sec.-ブチル（1-メチルプロピル）、tert.-ブチル（1,1-ジメチルエチル）、n-ペンチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、イソペンチル（3-メチルブチル）、ネオペンチル（2,2-ジメチル-プロピル）、n-ヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-メチル-ペンチル、3-メチルペンチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2,2,3-トリメチルブチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等。
直鎖（非分岐）又は分岐アルケニル
ビニル（エテニル）、プロプ-1-エンイル（prop-1-enyl）、アリル（プロプ-2-エンイル）、イソプロペニル、ブト-1-エンイル（but-1-enyl）、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、2-メチル-プロプ-2-エンイル、2-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチリデンプロピル、ペント-1-エンイル（pent-1-enyl）、ペント-2-エンイル、ペント-3-エンイル、ペント-4-エンイル、3-メチル-ブト-3-エンイル、3-メチル-ブト-2-エンイル、3-メチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1-エンイル（hex-1-enyl）、ヘキサ-2-エンイル、ヘキサ-3-エンイル、ヘキサ-4-エンイル、ヘキサ-5-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-3-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-2-エンイル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1,3-ジエンイル、ヘキサ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,3-ジエンイル、ブタ-1,3-ジエンイル（buta-1,3-dienyl）、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等。
【００１９】
直鎖（非分岐）又は分岐アルキニル
エチニル、プロプ-1-インイル（prop-1-ynyl）、プロプ-2-インイル、ブト-1-インイル（but-1-ynyl）、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル等。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基（全ての異性体形態が含まれる）を意味する。
用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子及び二重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態、即ち、(Z)/(E)-異性体が適当な場合に含まれる）を意味する。
用語ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子及び二つの二重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態、即ち、(Z)/(E)-異性体が適当な場合に含まれる）を意味する。
【００２０】
用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子及び三重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態が含まれる）を意味する。
ヘテロアルキルという用語はその最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖中で、１個以上の基-CH3が互いに独立に基-OH、-SH又は-NH2により置換され、１個以上の基-CH2-が互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-により置換され、１個以上の基
【化８】
が下記の基により置換され、
【化９】
【００２１】
１個以上の基=CH-が基=Nにより置換され、１個以上の基=CH2が基=NHにより置換され、又は１個以上の基≡CHが基≡Nにより置換される場合に誘導し得る基を意味し、全体で最大３個のヘテロ原子のみがヘテロアルキル中に存在してもよいが、２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、全体としての基が化学的に安定である必要がある。
アルキルからの間接的な定義／誘導体化からヘテロアルキルが１個以上のヘテロ原子を有するサブグループ飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルから構成されることが直ちに明らかであり、一つの更なる細分が直鎖（非分岐）及び分岐に行なわれてもよい。ヘテロアルキルが置換されている場合、その置換は夫々の場合に全ての水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び／又は炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。ヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【００２２】
典型例が以下にリストされる：
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル（1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル）、ジメチルアミノプロピル（1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル）、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル（1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、ジエチルアミノプロピル（1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル）、ジイソプロピルアミノエチル（1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル）、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル等。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子を表す。
ハロアルキルはその最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖の１個以上の水素原子が互いに独立にハロゲン原子（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換される場合に誘導される。アルキルからの間接的な定義／誘導体化からハロアルキルがサブグループ飽和ハロ炭化水素鎖、ハロアルケニル及びハロアルキニルから構成されることが直ちに明らかであり、更なる細分が直鎖（非分岐）及び分岐になされてもよい。ハロアルキルが置換されている場合、その置換は夫々の場合に全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。
典型例として、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、−CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、及び-CHFCH2CF3が挙げられる。
シクロアルキルはサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成され、夫々のサブグループは飽和及び不飽和（シクロアルケニル）に更に細分されてもよい。不飽和という用語は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、芳香族系が形成されない。二環式炭化水素環中で、二つの環はそれらが少なくとも二つの炭素原子を共有するように結合される。スピロ炭化水素環中で、１個の炭素原子（スピロ原子）が二つの環により共有される。シクロアルキルが置換されている場合、その置換は夫々の場合に全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。シクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【００２３】
個々のサブグループの典型例が以下にリストされる。
飽和単環式炭化水素環：
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等。
不飽和単環式炭化水素環：
シクロプロプ-1-エンイル、シクロプロプ-2-エンイル、シクロブト-1-エンイル、シクロブト-2-エンイル、シクロペント-1-エンイル、シクロペント-2-エンイル、シクロペント-3-エンイル、シクロヘキサ-1-エンイル、シクロヘキサ-2-エンイル、シクロヘキサ-3-エンイル、シクロヘプト-1-エンイル、シクロヘプト-2-エンイル、シクロヘプト-3-エンイル、シクロヘプト-4-エンイル、シクロブタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-1,4-ジエンイル、シクロペンタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,3-ジエンイル、シクロヘキサ-1,5-ジエンイル、シクロヘキサ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,4-ジエンイル、シクロヘキサ-2,5-ジエンイル等。
飽和及び不飽和二環式炭化水素環：
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ[4.4.0]デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエンイル（ノルボルナ-2,5-ジエンイル）、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エンイル（ノルボルネニル）、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル（ピナニル）等。
飽和及び不飽和スピロ炭化水素環：
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デカ-2-エン等。
【００２４】
シクロアルキルアルキルは先に定義されたアルキル基及びシクロアルキル基の組み合わせ（夫々の場合にそれらの最も広い意味で）を表す。置換基としてのアルキル基が分子に直接結合され、順にシクロアルキル基により置換される。アルキル及びシクロアルキルはこの目的に適している炭素原子を介して両方の基中で結合されてもよい。アルキル及びシクロアルキルの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
アリールは少なくとも一つの芳香族環を含む単環式炭素環、二環式炭素環又は三環式炭素環を表す。アリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。アリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
典型例として、フェニル、ナフチル、インダニル（2,3-ジヒドロインデニル）、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル及びフルオレニルが挙げられる。
炭素二環式環系として、例えば、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル及び6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプチルが挙げられる。
アリールアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基及びアリール基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基が分子に直接結合され、順にアリール基により置換される。アルキル及びアリールは両方の基中でこの目的に適したあらゆる炭素原子を介して結合されてもよい。アルキル及びアリールの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
典型例として、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が挙げられる。
ヘテロアリールは単環式芳香族環又は少なくとも一つの芳香族環を含む多環式環を表し、これらは、相当するアリール又はシクロアルキルと比較して、１個以上の炭素原子に代えて互いに独立に窒素、硫黄及び酸素の中から選ばれた、１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を含むが、得られる基は化学的に安定である必要がある。ヘテロアリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子及び／又は窒素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。置換基としてのヘテロアリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置（炭素及び窒素の両方）を介して分子に結合されてもよい。
典型例が以下にリストされる。
【００２５】
単環式ヘテロアリール：
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド等。
多環式ヘテロアリール：
インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、インドリニル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチオピラニル-S-オキサイド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキサイド等。
【００２６】
複素二環式環系として、例えば、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ジヒドロインダゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、1H-1,2-ベンゾイソオキサゾリル、1,2-ベンゾチアゾリル、2,3-テトラヒドロ-1H-イソキノリニル、3,4-テトラヒドロ-2H-イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクマリニル、イソクロメニル、チオクロマニル、チオクロメニル、ジヒドロ-2H-フタラジニル、テトラヒドロシノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル及びテトラヒドロベンゾキサゼピニルが挙げられる。
ヘテロアリールアルキルは、先に定義されたアルキル基とヘテロアリール基（夫々の場合にそれらの最も広い意味で）の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基が分子に直接結合され、順にヘテロアリール基により置換される。アルキル及びヘテロアリールの結合はこの目的に適したあらゆる炭素原子を介してアルキル側で、またこの目的に適したあらゆる炭素原子又は窒素原子によりヘテロアリール側で達成されてもよい。アルキル及びヘテロアリールの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
ヘテロシクロアルキルという用語は炭化水素環中で１個以上の基-CH2-が互いに独立に基-O-、-S-もしくは-NH-により置換され、又は１個以上の基=CH-が基=N-により置換される場合に先に定義されたシクロアルキルから誘導される基を意味し、合計で５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、また全体としての基が化学的に安定である必要がある。ヘテロ原子は全ての可能な酸化段階で同時に存在してもよい（硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-；窒素→N-オキサイド）。ヘテロシクロアルキルはサブグループ単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環から構成されることがシクロアルキルからの間接的定義／誘導体化から直ちに明らかであり、夫々のサブグループはまた飽和及び不飽和（ヘテロシクロアルケニル）に更に細分し得る。不飽和という用語は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、芳香族系は形成されない。二環式ヘテロ環では、二つの環はそれらが共通して少なくとも２個の原子を有するように結合される。スピロヘテロ環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が二つの環により共有される。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子及び／窒素原子の位置で、互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。置換基としてのヘテロシクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して分子に結合されてもよい。
【００２７】
個々のサブグループの典型例が以下にリストされる。
単環式ヘテロ環（飽和及び不飽和）：
テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル等。
二環式ヘテロ環（飽和及び不飽和）：
8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フリル等。
スピロヘテロ環（飽和及び不飽和）：
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、及び2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等。
【００２８】
ヘテロシクロアルキルアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基とヘテロシクロアルキル基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基が分子に直接結合され、順にヘテロシクロアルキル基により置換される。アルキル及びヘテロシクロアルキルの結合はこの目的に適したあらゆる炭素原子を介してアルキル側で、またこの目的に適したあらゆる炭素原子又は窒素原子によりヘテロシクロアルキル側で達成されてもよい。アルキル及びヘテロシクロアルキルの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
“好適な置換基”という用語は、一方でその原子価のためにフィットし、他方で化学安定性を有する系をもたらす置換基を表す。
“プロドラッグ”はその前駆体代謝産物の形態の活性物質を意味する。区別が部分マルチ-パート担体-プロドラッグ系と生物変換系の間でなされてもよい。後者は化学的又は生物学的代謝を必要とする形態の活性物質を含む。当業者はこの種のプロドラッグ系を良く知っているであろう (Sloan, Kenneth B.; Wasdo, Scott C. “浸透増進におけるプロドラッグの役割 経皮浸透エンハンサー” (第２編) (2006).51-64; Lloyd, Andrew W. “プロドラッグ 薬物デザイン及び作用の原理についてのSmith 及びWilliams の序論” (第４編) (2006), 211-232; Neervannan, Seshadri. “薬物中の溶解性及び溶解速度に影響する戦略が最適化をもたらす：塩選択及びプロドラッグデザインアプローチ”American Pharmaceutical Review (2004), 7(5), 108.110-113)。好適なプロドラッグは、例えば、酵素により開裂可能なリンカー（例えば、カルバメート、ホスフェート、N-グリコシド）又はジスルフィド基を介して溶解改良物質（例えば、テトラエチレングリコール、サッカリド、アミノ酸）に結合されている一般式の物質を含む。担体-プロドラッグ系は最も簡単な制御できるメカニズムにより開裂し得るマスキング基に結合された、活性物質そのものを含む。本発明の化合物中の本発明のマスキング基の機能は細胞摂取を改善するために電荷を中和することである。本発明の化合物がマスキング基とともに使用される場合、これらはまた更にその他の薬理学的パラメーター、例えば、経口生物利用能、組織分布、薬物速度論及び非特異性ホスファターゼに対する安定性に影響し得る。活性物質の遅延放出はまた徐放性作用を伴なってもよい。加えて、変更された代謝が生じることがあり、こうして活性物質の一層高い効率又は器官特異性をもたらし得る。プロドラッグ製剤の場合、マスキング基又はマスキング基を活性物質に結合するリンカーはプロドラッグが血流に溶解されるのに充分に親水性であり、活性部位に達するのに充分な化学的かつ酵素的安定性を有し、またそれが拡散制御された膜輸送に適することを確実にするのに充分に親水性であるように選ばれる。更に、それは妥当な期間内に活性物質の化学的又は酵素的に誘導される放出を可能にすべきであり、言うまでもなく、放出される補助成分は無毒性であるべきである。しかしながら、本発明の範囲内で、マスク又はリンカーを含まない化合物、及びマスクは酵素プロセス及び生化学プロセスにより摂取された化合物から最初に細胞中で調製される必要があるプロドラッグと見なされるかもしれない。
【００２９】
略号のリスト
abs. 無水
Ac アセチル
Bn ベンジル
Boc tert.-ブチルオキシカルボニル
Bu ブチル
c 濃度
cHex シクロヘキサン
d 日
TLC 薄層クロマトグラフィー
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI 電子噴霧イオン化
Et エチル
EtOH エタノール
h 時間
【００３０】
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロホスフェート
hex ヘキシル
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
i イソ
IR 赤外分析法
conc. 濃
LC 液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
【００３１】
MPLC 中間圧力液体クロマトグラフィー
MS 質量分析法
NMP N-メチルピロリドン
NP 順相
Pd2dba3 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)
Ph フェニル
Pr プロピル
Py ピリジン
rac ラセミ
Rf(Rf) 保持係数
RP 逆相
RT 周囲温度
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート
Temp. 温度
tert. ターシャリー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tRet. 保持時間(HPLC)
UV 紫外線
X-Phos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル
本発明の特徴及び利点が下記の詳細な実施例から明らかになり、これらが本発明の基礎を例として説明するが、その範囲を限定しない。
【実施例】
【００３２】
本発明の化合物の調製
一般
特にことわらない限り、全ての反応を商業上得られる装置中で化学研究室で普通に使用される方法を使用して行なう。空気及び／又は水分に敏感である出発物質を保護ガスの下で貯蔵し、それらを使用する相当する反応及びその操作を保護ガス（窒素又はアルゴン）の下で行なう。
マイクロウェーブ反応を、好ましくは撹拌しながら、シールされた容器（好ましくは２、５又は20mL）中でバイオテージ製イニシエーター中又はCEM製エクスプローラー中で行なう。
クロマトグラフィー
分取中間圧力クロマトグラフィー（MPLC、順相）につき、ミリポア製であるシリカゲル（名称：グラニュラ・シリカSi-60A 35-70μｍ）又はマチェリイ・ナゲル製C-18 RP-シリカゲル（RP-相）（名称：ポリゴプレプ100-50 C18）を使用する。
薄層クロマトグラフィーをメルク製のガラス上の既製シリカゲルTLC 60プレート（蛍光指示薬F-254を含む）上で行なう。
分取高圧クロマトグラフィー(HPLC)をウォーターズ製カラム（名称： XTerra Prep. MS C18, 5 μM, 30 x 100 mm もしくはXTerra Prep. MS C18, 5 μm, 50 x 100 mm OBD 又はシンメトリイC18, 5 μm, 19 x 100 mm 或いはサンファイアーC18 OBD, 19 x 100 mm, 5 μm もしくはサンファイアーPrep C 10 μm OBD 50 x 150 mm 又はX-ブリッジ Prep C18 5 μm OBD 19 x 50 mm）、アギレント製カラム（名称：ゾルバックスSB-C8 5 μm PrepHT 21.2 x 50 mm） 及びフェノメネックス製カラム（名称：ジェミニC18 5 μm AXIA 21.2 x 50 mm 又はジェミニC18 10 μm 50 x 150 mm） を使用して行ない、分析HAPC（反応制御）をアギレント製カラム（名称：ゾルバックスSB-C8, 5 μm, 21.2 x 50 mm 又はゾルバックスSB-C8 3.5 μm 2.1 x 50 mm） 及びフェノメネックス製カラム（名称：ジェミニC18 3 μm 2 x 30 mm）を用いて行なう。
【００３３】
HPLC 質量分析法／UV分析法
実施例を特性決定するための保持時間／MS-ESI+ を、アギレント製HPLC-MS 装置（質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー）を使用して得る。注入ピークで溶離する化合物に保持時間tRet. = 0.00を与える。
方法 A:
カラム: ウォーターズ, Xterra MS C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm, 部品番号186000592
溶離剤: A: H2O と0.1% HCOOH; B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 120 - 900 m/z
フラグメンター: 120
ゲイン EMV: 1; 閾値: 150; ステップサイズ:0.25; UV: 254 nm ; バンド幅: 1
注入: 注入容積5 μL
分離: 流量 1.10 mL/分
カラム温度: 40℃
勾配: 0.00 分: 5 % 溶媒 B
0.00 - 2.50 分: 5 % → 95 % 溶媒 B
2.50 - 2.80 分: 95 % 溶媒 B
2.81 - 3.10 分: 95 % → 5 % 溶媒 B
【００３４】
方法 B:
カラム: ウォーターズ, Xterra MS C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm, 部品番号186000594
溶離剤: A: H2O と0.1 % HCOOH; B: アセトニトリルと0.1 % HCOOH
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100 - 1200 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン EMV: 閾値: 1 mAU; ステップサイズ: 2 nm; UV: 254 nmだけでなく230 nm
注入: 標準 1 μL
流量: 0.6 mL/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00 分: 5 % 溶媒 B
0.00 - 2.50 分: 5 % → 95 % 溶媒 B
2.50 - 4.00 分: 95 % 溶媒 B
4.00 - 4.50 分: 95 % → 5 % 溶媒 B
4.50 - 6.00 分: 95 % 溶媒 A
【００３５】
方法 C:
カラム: ウォーターズ, X-ブリッジ C18, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm,
溶離剤: A: H2O と10mM NH3; B: アセトニトリルと10nM NH3
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100 - 800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン EMV: 閾値: 1 mAU; ステップサイズ: 2 nm; UV: 220-320 nm
注入: 標準 1 μL
流量: 0.8 mL/分
カラム温度: 25℃
勾配: 0.00 分: 2 % 溶媒 B
0.00 - 4.00 分: 2 % → 98 % 溶媒 B
4.00 - 6.00 分: 98 % 溶媒 B
【００３６】
方法 D:
カラム: ウォーターズ, X-ブリッジ C18, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm,
溶離剤: A: H2O と0.1 % HCOOH; B: アセトニトリルと0.1 % HCOOH
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100 - 800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン EMV: 閾値: 1 mAU; ステップサイズ: 2 nm; UV: 220-320 nm
注入: 標準 1 μL
流量: 0.8 mL/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00 分: 2 % 溶媒 B
0.00 - 4.00 分: 2 % → 98 % 溶媒 B
4.00 - 6.00 分: 98 % 溶媒 B
【００３７】
方法 E:
カラム: フェノメネックス・ジェミニC18, 3.0 μm, 2.0 x 50 mm,
溶離剤: A: H2O と10mM NH3; B: アセトニトリルと10nM NH3
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100 - 800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン EMV: 閾値: 1 mAU; ステップサイズ: 2 nm; UV: 220-320 nm
注入: 標準 1 μL
流量: 1.0 mL/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00 分: 2 % 溶媒 B
0.00 - 3.50 分: 2 % → 98 % 溶媒 B
3.50 - 6.00 分: 98 % 溶媒 B
方法 F:
カラム: フェノメネックス・ジェミニC18, 3.0 μm, 2.0 x 50 mm,
溶離剤: A: H2O と0.1 % HCOOH; B: アセトニトリルと0.1 % HCOOH
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100 - 800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン EMV: 閾値: 1 mAU; ステップサイズ: 2 nm; UV: 220-320 nm
注入: 標準 1 μL
流量: 1.0 mL/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00 分: 2 % 溶媒 B
0.00 - 3.50 分: 2 % → 98 % 溶媒 B
3.50 - 6.00 分: 95 % 溶媒 B
【００３８】
本発明の化合物を以下に記載される合成の方法（この場合、一般式の置換基は先に明記された意味を有する）により調製する。これらの方法は本発明を説明することを目的とし、それをそれらの内容に限定し、又は特許請求された化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業上得られ、又は既知の化合物もしくは本明細書に記載された方法と同様にして調製されてもよい。文献に記載された物質は公表された合成の方法に従って調製される。
反応スキーム A
【化１０】
【００３９】
型 (1) の実施例化合物をフェノールOR2 、チオフェノールSR2 によるピリミジンの４位の塩素の求核的芳香族置換により、又はベンジルハライドHalMetR2をカップリングし、続いてその第二の塩素をアミンA-NH2により交換することにより2,4-ジクロロピリミジンA-1 から調製する。また、2,4-ジクロロピリミジン A-1 から出発して、アミンA-NH2 によるピリミジンの２位の交換及びその後のフェノールOR2 、チオフェノールSR2 で、或いはベンジル金属ハライドHalMetR2 をカップリングすることによりピリミジンの４位の塩素の置換を行なうことが可能である。通常の求核置換の別法として、A-NH2 と相当する2-クロロピリミジン A-2 の遷移金属触媒反応が可能である。R1 及びR2 は夫々実施例化合物に到達するのに適した基である。
A-1 、A-2 及びA-3 における求核的芳香族置換を文献 (例えば、WO2008/040951) から知られている方法を使用して普通の溶媒、例えば、THF 、DCM 、NMP 、DMSO、トルエン又はDMF 中で塩基、例えば、DIPEA 、ピリジン、LiOH、Cs2CO3 又はKOtBu、酸、例えば、HCl 又はルイス酸、例えば、ZnCl2 を使用して行なう。使用されるアルコールOR2 、スルフィドSR2 、有機金属化合物HalMetR2及びアミンA-NH2は商業上得られ、又は文献から知られている方法により合成される。これらの反応方法により直接得られてもよい型(1) の2-アミノ-4-オキソピリミジン、2-アミノ-4-チオピリミジン又は2-アミノ-4-カルボピリミジンは好適な位置で文献から知られている様式で、又は文献と同様にしてR1 及びR2 で更に変性されて型 (1) の更なる誘導体を生成してもよい。こうして、例えば、型 (1)の直接入手し得る2-アミノ-4-オキソ-ピリミジン、2-アミノ-4-チオピリミジン又は2-アミノ-4-カルボピリミジンの基R1 及びR2 （これらはカルボン酸、スルホン酸、ハロゲン-又はアミノ-置換アリール又はヘテロアリールからなる）が置換 (ヘテロアリールそれ自体における) 、アルキル化、アシル化、アミン化又は付加の反応により変換し得る。
【００４０】
出発物質
出発物質は、それらの調製が記載されていない場合には、商業上得られ、文献から知られており、又は一般的な方法を使用して当業者により容易に得られ、例えば、
4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシ-安息香酸、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸 (WO2008/040951)
4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸 (WO 2007003596)
4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-3-メトキシ-安息香酸、
4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-クロロ-5-メトキシ-安息香酸、4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸 (WO 2007003596と同様)
7-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (WO2005/016894)
tert-ブチル 4-ベンジルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート, (J. Med. Chem. (1999), 42(12), 2087-2104).
8-アミノ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-1-オン (WO2005/016894)
ベンジル (3S,4S)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート及びベンジル (3R,4R)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート (WO 2004/058144)
7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【００４１】
【化１１】
【００４２】
7-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (5 g) を氷(12.6 g) と濃H2SO4 (8.62 g) の混合物中で懸濁させる。亜硝酸ナトリウム水溶液(2.5 モル, 16 mL)を、温度が０℃より上に上昇しないように滴下して添加し、その溶液をこの温度で15分間撹拌する。次いでH20 (60 mL) を添加し、その溶液を30分間にわたって80℃に加熱する。処理のために、それを10 % NaCl 溶液 (100 mL)と合わせ、CH2Cl2 100 mLで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。最後の精製を分取HPLCにより行なう。
(R)-7-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン及び (S)-7-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
a) 2-メチル-3-メチレン-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化１２】
【００４３】
エチル-2-アセチル-6-ニトロベンゾエート (11.12 g) をMeOH (70 mL) とMgSO4 の混合物中で懸濁させる。メチルアミン (THF 中２モル、28.13 mL) を滴下して添加し、その溶液をこの温度で15分間撹拌する。次いでそれを18時間にわたって予熱する。溶媒を真空で除き、残渣をジクロロメタン (100 mL) に吸収させ、塩化ナトリウム溶液 (10 %) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。精製のために、それをトルエン (250 mL)から再結晶する。
b) 7-アミノ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化１３】
【００４４】
2-メチル-3-メチレン-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (13.96 g) をTHF 中で懸濁させ、スパチュラ先端のPd/C (5%) と混合し、H2 圧力 (3 バール) のもとに水素化する。処理のために、触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
c) 7-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化１４】
【００４５】
7-アミノ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (11.45 g) を氷 (27 g)と濃H2SO4 (9.70 mL)の混合物中で懸濁させ、-10℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム水溶液 (2.5 モル, 31.18 mL) を、温度が０℃より上に上昇しないように滴下して添加し、その溶液をこの温度で15分間撹拌する。次いでH20 (135 mL) を添加し、その溶液を15分間にわたって80℃に加熱する。処理のために、それを10 % NaCl 溶液 (100 mL) と合わせ、CH2Cl2 100 mL で２回抽出する。有機相をNaOH 溶液 (0.2 モル) で抽出し、次いで水相を酸性にし (濃HCl 水溶液) 、CH2Cl2で再度抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。
d) (R)-7-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン及び (S)-7-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化１５】
【００４６】
２種の鏡像体をキラル変性カラム (CHIRALCEL（登録商標）OD-I, n-ヘプタン /CH2Cl2 50/50) によりラセミ体のクロマトグラフィーにより分離する。
7-ヒドロキシ-2,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
a) 2-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
【化１６】
【００４７】
NaH (14.13 g, 60 %) をTHF (400 mL) 中で懸濁させ、０℃に冷却する。(3-メトキシフェニル)-アセトニトリル (20 g) をTHF (20 mL) に溶解し、滴下して添加する。この温度で30分後に、THF (20 mL) 中のヨウ化メチル (19.46 mL) を添加する。０℃で16時間後に、その反応混合物をH20と合わせ、CH2Cl2 で３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。残渣を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
b) 2-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸
【化１７】
【００４８】
2-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル (28.55 g, 80 %) をエチレングリコールに溶解し、KOH (14.48 g)と合わせ、150℃に加熱する。18時間後、その反応混合物をNaCl水溶液 (10 %) に吸収させ、CH2Cl2 及びEtOAc で３回抽出する。次いで水相をHCl (1 モル, 水溶液) で酸性にし、EtOAc で抽出する。得られる有機相をHCl (1モル, 水溶液) で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。残渣を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
c) 1-(1-イソシアネート-1-メチルエチル)-3-メトキシベンゼン
【化１８】
【００４９】
2-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸 (24.40 g) をトルエン (120 mL) に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルアミン (16.61 mL) 及びジフェニルホスホリルアジド (24.37 g) を添加する。0.5時間後に、その混合物を110℃に加熱する。３時間後、その反応混合物をEtOAc で希釈し、０℃に冷却し、NaHCO3 溶液及びNaCl溶液 (H2O, 10%) で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。残渣を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
d) 7-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン及び7-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化１９】
【００５０】
FeCl3 (40.00 g) をジクロロエタン (10 mL) 中で懸濁させ、０℃に冷却する。1-(1-イソシアネート-1-メチルエチル)-3-メトキシベンゼン (21.40 g, ジクロロエタン10 mL に溶解) を滴下して添加する。1.5時間後、H2Oを添加し、その混合物を15分間撹拌する。CH2Cl2 の添加後に、水相を分離し、捨てる。有機相を酒石酸水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。シリカゲルカラム (cHex/EtOAc 20:80 〜0:100)を使用して２種の位置異性体を分離する。
e) 7-メトキシ-2,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化２０】
【００５１】
7-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (3.16 g) をTHF (50 mL) に溶解し、NaH (7.88 g) を回分添加する。５分後、ヨウ化メチル (7.18 mL) を添加する。０℃で18時間後、その反応混合物をH20/AcCN だけでなく、イソルートと合わせ、RP HPLC により精製する。
f) 7-ヒドロキシ-2,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化２１】
【００５２】
7-メトキシ-2,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (0.18 g) をCH2Cl2 (4.5 mL) に溶解し、-78℃に冷却する。BBr3 (CH2Cl2 中１モル, 2.92 mL )の添加後に、その反応混合物を３時間以内に-10℃に温める。処理のために、それをCH2Cl2 で希釈し、NaCl溶液 (H2O, 10 %) で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。残渣を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
(3R,4R)-3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イルアミン
a) ベンジル (3R,4R)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２２】
【００５３】
ベンジル (3S,4S)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート (5.00 g) をTHF (6 mL)に溶解し、半濃NaOH水溶液30mL、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドだけでなくジメチル硫酸 (2.26 mL) と合わせる。22時間後、H2O (200 mL) を添加し、その混合物をEtOAc (150 mL)で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。シリカゲルカラム (cHex/EtOAc 65/35)を使用して精製を行なう。
b) tert-ブチル ((3R,4R)-3-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-カルバメート
【化２３】
【００５４】
ベンジル (3R,4R)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート (2.88 g) をエタノールに溶解し、スパチュラ先端のPd/C と合わせ、H2 圧力(4 バール) のもとに水素化する。18時間後、触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。残渣を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
c) tert-ブチル ((3R,4R)-3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イル)-カルバメート
【化２４】
【００５５】
tert-ブチル ((3R,4R)-3-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-カルバメート (2.88 g) をホルムアルデヒド (1.79 mL, H2O中37 % 溶液) 及び酢酸 (100 μL) とともにDMF に溶解する。次いでNa(OAc)3BH (12.59 g) を添加する。20時間後、その反応混合物をNaHCO3 水溶液 (NaClで飽和) と合わせ、EtOAc で５回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。残渣を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
d) (3R,4R)-3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イルアミン
【化２５】
【００５６】
tert-ブチル((3R,4R)-3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イル)-カルバメート (3.01 g) をHCl (ジオキサン中4 モル, 25 mL)と合わせる。１時間後、その反応混合物から真空で溶媒を除き、更に精製しないで次の工程で使用する。
tert-ブチル (3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２６】
【００５７】
tert-ブチル (3R,4S)-4-ベンジルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート (2.13 g) をTHF 中で懸濁させ、スパチュラ先端のPd(OH)2 と混合し、H2 圧力(7 バール) のもとに水素化する。処理のために、触媒を濾別し、溶媒を真空で除き、残渣を更に精製しないで次の工程で使用する。
実施例1: ベンジル 2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-ベンゾエート
a) 7-(2,5-ジクロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【化２７】
【００５８】
2,4,5-トリクロロピリミジン (0.20 g) 及び7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンをDCM (10 mL) に溶解し、０℃に冷却し、炭酸セシウム (0.75 g)と合わせる。冷却浴を除去し、その混合物を16時間撹拌する。処理のために、その混合物を10 % NaCl 溶液 (100 mL)と合わせ、酢酸エチル75 mL で３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤から濾別し、溶媒を真空で除く。
b) ベンジル 2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-ベンゾエート
【化２８】
【００５９】
7-(2,5-ジクロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン (0.10 g)、ベンジル 4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシ-ベンゾエート (0.28 g)、Pd2dba3 (18 mg)、X-Phos (37 mg) 及びCs2CO3 をマイクロウェーブバイアルに計り取り、アルゴンフラッシングを行なう。次いでトルエン (1 mL) 及びNMP (50 μL) を添加し、アルゴンフラッシングを再度行ない、その混合物を150℃でそのマイクロウェーブ中で５分間撹拌する。処理のために、その混合物をACN (20 mL)で希釈し、イソルート (Separtis GmbH) と合わせる。溶媒を真空で除き、次いで分取HPLCにより精製する (IC50 = 53 ナノモル)。
実施例2: 2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
a) 2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-安息香酸
【化２９】
【００６０】
ベンジル 2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-ベンゾエート (75 mg) をTHF (150 mL)に溶解し、Pd(OH)2 (0.01 g) を添加し、その混合物を２時間にわたってH2ガスの下で撹拌する。処理のために、その混合物をACN (20 mL) で希釈し、イソルートを添加する。溶媒を触媒から濾別し、溶媒を真空で除く。
b) 2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
【化３０】
【００６１】
2-クロロ-4-[5-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-安息香酸 (65 mg)、TBTU (60 mg) 及びDIPEA (0.1 mL) をDMF (0.50 mL) 中で懸濁させ、５分間撹拌する。1-メチルピペリジン-4-アミン (18 mg) を添加し、その反応混合物を更に20分間撹拌する。その反応混合物を処理しないでHPLCにより精製する (IC50 = 1 ナノモル)。
相当する2-クロロピリミジンを遊離体として用いて、下記の化合物3 〜215 を同様にして合成する。
【００６２】
表1: 実施例3-215
【表１】
【００６３】
【００６４】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【００７１】
【００７２】
【００７３】
【００７４】
【００７５】
【００７６】
【００７７】
【００７８】
【００７９】
【００８０】
【００８１】
【００８２】
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
【０１０７】
【０１０８】
【０１０９】
【０１１０】
【０１１１】
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】
【０１１６】
【０１１７】
【０１１８】
下記の実施例は本発明の化合物の生物学的活性を記載し、本発明をこれらの実施例に限定しない。
【０１１９】
PTK2酵素試験
この試験は活性PTK2酵素 (インビトロゲンコードPV3832) 及びそのキナーゼ基質としてのポリ-Glu-Tyr (4:1, シグマP-0275) を使用する。そのキナーゼ活性をDELFIATM アッセイで基質のリン酸化により検出する。リン酸化基質をユーロピウム標識ホスホチロシン抗体PY20 (パーキン・エルマー, No.: AD0038) で検出する。
PTK2-インヒビターで濃度-活性曲線を測定するために、化合物を10 % DMSO/H2O 中で連続希釈し、夫々の希釈液10μLを96ウェルミクロタイタプレート (透明なＵ字形ベースプレート, グレイナーNo. 650101) (インヒビターを２回反復で試験する) 中のウェルに分配し、10μL/ウェルのPTK2キナーゼ (0.01 μg/ウェル) と混合する。従って、PTK2キナーゼを前もってキナーゼ希釈緩衝液 (20 mM TRIS/HCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.286 mM オルトバナジン酸ナトリウム, 新たに調製されたBSA (フラクションV 1 mg/mL) を添加した10 % グリセロール及びDTT (1 mM))で希釈する。試験化合物及びPTK2キナーゼを室温で１時間にわたってプレインキュベートし、500 rpmで振とうする。次いで20 μL のATP ミックス(30 mM TRIS/HCl pH 7.5, 0.02 % Brij, 0.2 mM オルトバナジン酸ナトリウム, 10 mM 酢酸マグネシウム, 0.1 mM EGTA, 1 x ホスファターゼインヒビターカクテル1 (シグマ, No.: P2850), 50 μM ATP (シグマ, No.: A3377; 15 mM 原液)) を添加する。その反応を10 μL/ウェルのポリ (Glu,Tyr) 基質 (250 mM TRIS/HCl pH 7.5, 9 mM DTT に溶解された25 μg/ウェルのポリ(Glu, Tyr), 0.05 μg/ウェルのビオチニル化ポリ (Glu,Tyr)) の添加により開始する。DMSOの最終濃度は２％である。１時間のキナーゼ反応（プレートを500 rpmで振とうする） 後に、その反応を12 μL/ウェルの100 mM EDTA, pH 8の添加により停止する。そして室温で更に５分間振とうする (500 U/分) 。
【０１２０】
反応混合物55 μL をストレプトアビジンプレート (ロシュ製Strepta Well High Bind (透明, 96-ウェル), No.: 11989685001) に移し、室温で１時間インキュベートする(500 rpmで振とうする) 。次いでそのミクロタイタプレートを200 μL/ウェルのD-PBS (インビトロゲン, No.:14190) で３回洗浄する。次いで100 μL の1:2000 希釈DELFIA Eu-N1 坑ホスホチロシンPY20抗体 (DELFIA試験緩衝液 (パーキン・エルマー, No.: 1244-111) 中で1:2000に希釈されたパーキン・エルマー, No.: AD0038)を添加し、それを室温で１時間インキュベートする (500 rpmで振とうする) 。次いでプレートを200 μL/ウェルのDELFIA 洗浄緩衝液 (パーキン・エルマー, No.: 1244-114) で３回洗浄し、200 μL/ウェルの強化溶液 (パーキン・エルマー, No.: 1244-105) を添加し、全体を室温で10分間インキュベートする (300 rpmで振とうする)。
次いで時間遅延ユーロピウム蛍光をミクロタイタ・プレート・リーダー(ビクター, パーキン・エルマー) で測定する。陽性対照は溶媒（試験緩衝液中２％のDMSO）を含み、抑制されないキナーゼ活性を示すウェルからなる。酵素に代えて試験緩衝液を含むウェルがバックグラウンドキナーゼ活性についての対照として作用する。
シグモイド曲線分析アルゴリズム (FIFTY, GraphPAD プリズムバージョン3.03に基づく)を可変Hill係数で使用してIC50 値を濃度-活性分析から反復計算により求める。
【０１２１】
軟質寒天アッセイ
この細胞試験を使用して軟質寒天中のPC-3前立腺癌細胞の増殖 (“足場非依存性増殖”) に対するPTK2-インヒビターの影響を測定する。２週のインキュベーション時間後に、細胞活力をアラマーブルー (リザズリン) 染色により実証する。
PC-3細胞 (ATCC CRL-1435) をF12 カイン培地(ギブコ, No.: 21127) （これは10 % ウシ胎児血清 (インビトロゲン, No.: 16000-044) を補給されていた）を含む細胞培養フラスコ (175 cm2)中で増殖させる。培養物をインキュベーター中で37℃で5 % CO2 でインキュベートし、週２回実験する。試験Ｉをミクロタイタ・プレート (グレイナー, No.: 655 185)中で行ない、1.2％のアガロースを含む培地 (インビトロゲン, 4 % アガロースゲル1x 液体40 mL, No.: 18300-012)90μLから構成される下層、続いて培地60μL及び0.3％アガロース中の細胞層そして最後に試験化合物を含む培地（アガロースを添加しない）30μLを含む上層からなる。下層を調製するために、4 % アガロースを10x D-PBS (ギブコ, No.: 14200) 及びH2O で煮出し、こうして1 x D-PBS 中３％のアガロースに前希釈する。後者を培地 (F12 カイン/10 % FCS) 及びFCS で10 % FCS を含むF12 カイン培地中1.2％のアガロースの最終希釈に調節する。ミクロタイタ・プレートの夫々のウェルに下層のための懸濁液90 μL を供給し、１時間にわたって室温に冷却する。細胞層につき、トリプシン(ギブコ, 0.05 %; No.: 25300)を使用してPC-3細胞を脱着し、カウントし、0.3％のアガロースを添加したF12 カイン(10 % FCS)(37℃) 60 μL中で接種する。１時間にわたって室温に冷却した後、試験化合物 (連続希釈からの30 μL) を４回反復測定のために添加する。試験化合物の濃度は通常10 μM〜0.3 nMの試験範囲をカバーする。化合物 (原液: 100 % DMSO 中10 mM) をF12 カイン培地＋6 % DMSO 中で前希釈して、1 % DMSOの最終濃度を得る。細胞をスチーム飽和雰囲気中で14日間にわたって37℃で5 % CO2 でインキュベートする。次いで生細胞の代謝活性を色素アラマー・ブルー (AbD Serotec, No.: BUF012B)で示す。これを行なうために、18 μL/ウェルのアラマー・ブルー懸濁液を添加し、全体をインキュベーター中で37℃で約８時間インキュベートする。陽性対照はオートクレーブ処理により還元されたアラマー・ブルー18μLとF12 カイン培地 (10 % FCS)180 μLの混合物で充填される空のウェルからなる。蛍光強さを蛍光スペクトロメーター (スペクトラMAX ジェミニXS, モレキュラー・デバイシス) により測定する。励起波長は530 nmであり、発光波長は590 nmである。
シグモイド曲線分析アルゴリズム (FIFTY, GraphPAD プリズムバージョン3.03に基づく)を可変Hill係数で使用してEC50 値を濃度-活性分析から反復計算により求める。
【０１２２】
ホスホ-PTK2 (pY397) アッセイ
この細胞試験を使用してチロシン397 (pY397)におけるPTK2-リン酸化の状態に対するPTK2-インヒビターの影響を測定する。
PC-3細胞 (前立腺癌, ATCC CRL-1435) を10 % ウシ胎児血清 (インビトロゲン, No.: 16000-044) を添加したF12 カイン培地 (ギブコ, No.: 21127) を含む細胞培養フラスコ (175 cm2) 中で増殖させる。培養物をインキュベーター中で37℃で5 % CO2 でインキュベートし、週２回実験する。
試験のために、ウェル/90μL 培地当り2 x 104 細胞を96-ウェル・ミクロタイタ・プレート (コスター, No.: 3598) に塗布し、インキュベーター中で37℃で5 % CO2で一夜インキュベートする。試験化合物 (連続希釈からの10 μL) を翌日添加する。試験化合物の濃度は通常50 μM〜0.8 nMの範囲をカバーする。最終濃度が1 % DMSOであるように、試験化合物 (原液: 100 % DMSO 中10 mM)を培地/10 % DMSO 中で希釈する。次いで細胞をインキュベーター中で37℃で5 % CO2 で２時間インキュベートする。次いで細胞上澄みを除去し、細胞を20分間にわたって室温でD-PBS中４％のホルムアルデヒド150 μL で固定する。細胞ローンを夫々の場合に５分間にわたってD-PBS中0.1％のトリトンX-100 200 μL で５回洗浄し、次いでTBST (25 mM Tris/HCl, pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.05 % トゥイーン20)中でブロッキング緩衝液 (5 % 脱脂粉乳 (Maresi Fixmilch)とともに90分間インキュベートする。ブロッキング緩衝液を一次抗体坑ホスホPTK2 [pY397] ウサギモノクローナル (インビトロゲン／バイオソース, No.: 44-625G)（これはブロッキング緩衝液中で1:200に希釈されている）50μLにより交換する。対照目的のために、ブロッキング緩衝液中で1:400に希釈された、PTK2 [完全] 抗体(クローン4.47 マウスモノクローナル, Upstate, No.: 05-537)をまた使用する。このインキュベーションを４℃で一夜行なう。次いで細胞ローンを夫々の場合に５分間にわたってD-PBS中0.1 % トゥイーン100 μL で５回洗浄し、50 μL/ウェルの二次抗体を添加する。結合ホスホ-PTK2 [pY397] 抗体を検出するために、ヤギ坑ウサギ抗体を使用する（これはホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ (Dako, No.: P0448; ブロッキング緩衝液中1:500 希釈) と結合されている）。結合PTK2 [完全]-抗体を検出するために、ウサギ坑マウス抗体を使用する（これはまたホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ (Dako, No.: P0161; ブロッキング緩衝液中1:1000 希釈) と結合されている）。このインキュベーションを室温で１時間にわたって穏やかに振とうしながら行なう。次いで細胞ローンを夫々の場合に５分間にわたってD-PBS中0.1 % トゥイーン100 μL で５回再度洗浄する。ペルオキシダーゼ染色を染色溶液（TMB ペルオキシダーゼ基質 (KPL, No.: 50-76-02) とペルオキシダーゼ溶液B (H2O2) (KPL, No.: 50-65-02)の1:1混合物）100μLを添加することにより行なう。染色の発生が暗所で10-30分間にわたって起こる。その反応を100 μL/ウェルの1 M リン酸溶液の添加により停止する。吸収を吸収測定装置 (VICTOR3 パーキンエルマー)で450 nmで光度測定する。坑ホスホPTK2 [pY397] 免疫染色の抑制を使用してEC50 値を測定する。坑PTK2 [完全]-抗体による染色は対照目的のためであり、インヒビターの影響下で一定に留まるべきである。EC50 値を可変Hill係数でシグモイド曲線分析アルゴリズム (FIFTY, GraphPAD プリズムバージョン3.03に基づく)の助けによる反復計算により濃度-活性分析から求める。
【０１２３】
本発明の物質はPTK2-キナーゼインヒビターである。一般式(1)の新規化合物、それらの異性体及びこれらの生理学上許される塩は、それらの生物学的性質に鑑みて、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
このような疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍（例えば、癌腫及び肉腫）；皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞（例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨細胞もしくは平滑筋細胞又は上皮細胞（例えば、子宮内膜過形成））の数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患；骨疾患及び心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。
例えば、下記の癌が本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、祖先形質黄色星状細胞腫、上衣下大細胞巨細胞星状細胞腫及び結合繊形成乳児星状細胞腫；脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ(prolactinoma)、下垂体偶発腫瘍、HGH（ヒト成長ホルモン）産生アデローマ及び副腎皮質刺激ホルモン産生アデノーマ、、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍、例えば、栄養神経系の腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ（クロム親和性細胞腫、クロム親和性腫瘍）及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ（神経鞘腫、シュワン鞘腫）及び悪性シュワン鞘腫だけでなく、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳の腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば、直腸、結腸、肛門及び十二指腸の癌腫；眼瞼腫瘍（眼瞼器官の基底細胞腫又は腺癌）；網膜芽細胞腫；膵臓の癌腫；膀胱の癌腫；肺腫瘍（気管支癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、紡錘体細胞扁平表皮癌、腺癌（腺房、乳頭状、気管支肺胞）及び大細胞気管支癌（巨細胞癌、透明細胞癌））；乳癌、例えば、管状、小葉状、ムチン様又は管状の癌、パジェット癌；非ホジキンリンパ腫(Ｂリンパ又はＴリンパNHL)、例えば、有毛細胞白血病、バーキットリンパ腫又は菌状息肉症；ホジキン病；子宮癌（子宮体癌又は子宮内膜癌）；CUP症候群（未知の原発性の癌）；卵巣癌（卵巣癌腫−粘液性又は漿液性のう腫、子宮内膜腫瘍、透明細胞主要、ブレンナー腫瘍）；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラトスキン(Klatskin)腫瘍；精巣癌（精上皮腫又は非精上皮腫）；喉頭癌、例えば、声帯の声門上、声門及び声門下の腫瘍；骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、軟骨肉腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、非骨化骨繊維腫、骨繊維腫、結合繊形成骨繊維腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、骨巨細胞腫又は巨細胞腫、ユーイング肉腫、及びプラスマ細胞腫、頭部及び首の腫瘍（HNO腫瘍）、例えば、唇、及び口腔の腫瘍（唇、舌、口腔の癌腫）、鼻咽頭癌（鼻の腫瘍、リンパ上皮腫）、咽頭癌、口腔咽頭癌、扁桃の癌（扁桃悪性腫瘍）及び舌（の基底）の癌、下咽頭癌、喉頭癌（喉頭の癌）、副鼻腔及び鼻腔の腫瘍、唾液腺及び耳の腫瘍；肝臓細胞癌（肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌（乳頭状腺癌、管状腺癌又は粘液性腺癌、扁平腺癌、扁平癌又は未分化癌腫；悪性メラノーマ、例えば、表在性メラノーマ(SSM)、結節性メラノーマ(NMM)、悪性のほくろ性メラノーマ(LMM)、先端ほくろ性メラノーマ(ALM)又は無メラニン性メラノーマ(AMM)；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌（副腎腫又はグラビッツ腫瘍）；食道癌；陰茎癌；前立腺癌；膣癌又は膣癌腫；甲状腺癌、例えば、乳頭状、のう胞状、延髄又は未分化の甲状腺癌；胸腺癌（胸腺腫）、尿道の癌（尿道の癌、尿路上皮癌）及び外陰部の癌。
【０１２４】
新規化合物は、必要によりまた放射線治療又はその他の“技術水準”の化合物、例えば、細胞増殖抑制性物質もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖インヒビター、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて、上記疾患の予防、短期治療又は長期治療に使用し得る。
一般式(1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、“血小板由来成長因子”及び“肝細胞成長因子”）のインヒビター（インヒビターは、例えば、“成長因子”抗体、“成長因子受容体”抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである）；シグナル伝達インヒビター（例えば、イマチニブ及びソラフェニブ）；坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート、プレメトレキセド及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン、チオテパ）、坑有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用の溶液（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入用の溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬上活性な化合物の含量は全体としての組成物の0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記された用量は、必要により、１日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
【０１２６】
注射溶液及び注入溶液は必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通例の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、例えば、水を希釈剤として使用する場合、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用され、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は通常の方法により、好ましくは経口経路もしくは経皮経路、特に好ましくは経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
静脈内使用のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって引き延ばされる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【０１２７】
医薬製剤の実施例
A) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０１２８】
C) アンプル溶液
式(1)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (1)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、そして必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。
【化１】
［式中、
ＡはC3-10シクロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、C6-15アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR1により置換されていてもよい）を表し、
Ｂは9-11員炭素二環式環系又は複素二環式環系（必要により１個以上の同じ又は異なるR2により置換されていてもよい）を表し、
ＸはＯ、Ｓ又はCH2を表し、
R1 及びR2 は夫々互いに独立に水素又はRa、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRc 及び／又はRb により置換されたRa の中から選ばれた基を表し、
R3 は水素、ハロゲン、-ORc、-OCF3、-SRc、-NRcRc、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3ハロアルキルオキシの中から選ばれた基を表し、
夫々のRaは互いに独立にC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれ、
夫々のRbは好適な基であり、独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcの中から選ばれ、
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18 員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd及び／又はReにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRdは好適な基であり、独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe 及び-N(Rg)C(NRg)NReReの中から選ばれ、
夫々のReは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRf及び／又はRgにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRfは好適な基であり、独立にハロゲン及び-CF3の中から選ばれ、かつ
夫々のRgは互いに独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキル、5-12員ヘテロアリール又は6-18員ヘテロアリールアルキルを表す］
【請求項２】
Ｘが酸素を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式(1a)
【化２】
［式中、
Ｗ及びＹは夫々互いに独立にCH2、Ｏ、N-Re 又はN-ORe を表し、かつ
Ａ、R1、R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである］
の化合物。
【請求項４】
一般式(1b)
【化３】
［式中、
Ｗ及びＹは夫々互いに独立にCH2 、Ｏ、N-Re 又はN-OReを表し、かつ
Ａ、R1、R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである］
の化合物。
【請求項５】
一般式(1c)
【化４】
［式中、
Ｗ及びＹは夫々互いに独立にCH2 、Ｏ、N-Re 又はN-OReを表し、かつ
Ａ、R1、R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである］
の化合物。
【請求項６】
Ａがフェニルである、請求項１から５の１項記載の化合物。
【請求項７】
一般式(1d)の化合物。
【化５】
［式中、
Ｗ及びＹは夫々互いに独立にCH2 、Ｏ、N-Re 又はN-OReを表し、かつ
R1は水素又はRa、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRc 及び／又はRb により置換されたRa の中から選ばれた基を表し、
夫々のRaは互いに独立にC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれ、
夫々のRbは好適な基であり、独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcの中から選ばれ、
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18 員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd及び／又はReにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRdは好適な基であり、独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe 及び-N(Rg)C(NRg)NReReの中から選ばれ、
夫々のReは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRf及び／又はRgにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRfは好適な基であり、独立にハロゲン及び-CF3の中から選ばれ、かつ
夫々のRgは互いに独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルを表し、かつ
R1' 及びR1''は夫々互いに独立に水素、ハロゲン及び-ORcの中から選ばれた基を表し、かつ
R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである］
【請求項８】
R3 がCl又はCF3である、請求項１から７の１項記載の化合物。
【請求項９】
下記の化合物からなる群から選ばれた、請求項１記載の化合物。
【化６】
【請求項１０】
薬物としての使用のための請求項１から８に記載の化合物、又はこれらの医薬上有効な塩。
【請求項１１】
坑増殖活性及び／又はプロ-アポトーシス活性を有する薬物を調製するための請求項１から８に記載の化合物、又はこれらの医薬上有効な塩。
【請求項１２】
必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、請求項１から８の１項記載の一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の一種以上の化合物又はこれらの生理学上許される塩を活性物質として含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１３】
癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための請求項１から８に記載の一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１から８に記載の一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）、及び式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)とは異なる少なくとも一種の更に別の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質を含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１】
一般式 (1)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、そして必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。
【化１】
［式中、
ＡはC3-10シクロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、C6-15アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR1により置換されていてもよい）を表し、
Ｂは9-11員炭素二環式環系又は複素二環式環系（必要により１個以上の同じ又は異なるR2により置換されていてもよい）を表し、
ＸはＯ、Ｓ又はCH2を表し、
R1 及びR2 は夫々互いに独立に水素又はRa、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRc 及び／又はRb により置換されたRa の中から選ばれた基を表し、
R3 は水素、ハロゲン、-ORc、-OCF3、-SRc、-NRcRc、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3ハロアルキルオキシの中から選ばれた基を表し、
夫々のRaは互いに独立にC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれ、
夫々のRbは好適な基であり、独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcの中から選ばれ、
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18 員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd及び／又はReにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRdは好適な基であり、独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe 及び-N(Rg)C(NRg)NReReの中から選ばれ、
夫々のReは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRf及び／又はRgにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRfは好適な基であり、独立にハロゲン及び-CF3の中から選ばれ、かつ
夫々のRgは互いに独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキル、5-12員ヘテロアリール又は6-18員ヘテロアリールアルキルを表す］
【請求項２】
Ｘが酸素を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式(1a)
【化２】
［式中、
Ｗ及びＹは夫々互いに独立にCH2、Ｏ、N-Re 又はN-ORe を表し、かつ
Ａ、R1、R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである］
の化合物。
【請求項４】
一般式(1b)
【化３】
［式中、
Ｗ及びＹは夫々互いに独立にCH2 、Ｏ、N-Re 又はN-OReを表し、かつ
Ａ、R1、R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである］
の化合物。
【請求項５】
一般式(1c)
【化４】
［式中、
Ｗ及びＹは夫々互いに独立にCH2 、Ｏ、N-Re 又はN-OReを表し、かつ
Ａ、R1、R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである］
の化合物。
【請求項６】
Ａがフェニルである、請求項１から５の１項記載の化合物。
【請求項７】
一般式(1d)の化合物。
【化５】
［式中、
Ｗ及びＹは夫々互いに独立にCH2 、Ｏ、N-Re 又はN-OReを表し、かつ
R1は水素又はRa、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRc 及び／又はRb により置換されたRa の中から選ばれた基を表し、
夫々のRaは互いに独立にC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれ、
夫々のRbは好適な基であり、独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcの中から選ばれ、
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18 員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd及び／又はReにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRdは好適な基であり、独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe 及び-N(Rg)C(NRg)NReReの中から選ばれ、
夫々のReは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRf及び／又はRgにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRfは好適な基であり、独立にハロゲン及び-CF3の中から選ばれ、かつ
夫々のRgは互いに独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルを表し、かつ
R1' 及びR1''は夫々互いに独立に水素、ハロゲン及び-ORcの中から選ばれた基を表し、かつ
R2 及びR3 は請求項１に定義されたとおりである］
【請求項８】
R3 がCl又はCF3である、請求項１から７の１項記載の化合物。
【請求項９】
下記の化合物からなる群から選ばれた、請求項１記載の化合物。
【化６】
【請求項１０】
薬物としての使用のための請求項１から８に記載の化合物、又はこれらの医薬上有効な塩。
【請求項１１】
坑増殖活性及び／又はプロ-アポトーシス活性を有する薬物を調製するための請求項１から８に記載の化合物、又はこれらの医薬上有効な塩。
【請求項１２】
必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、請求項１から８の１項記載の一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の一種以上の化合物又はこれらの生理学上許される塩を活性物質として含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１３】
癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための請求項１から８に記載の一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１から８に記載の一般式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）、及び式(1) 、(1a)、(1b)、(1c)又は(1d)とは異なる少なくとも一種の更に別の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質を含むことを特徴とする医薬製剤。
【公表番号】特表２０１２−５０９８６４（Ｐ２０１２−５０９８６４Ａ）
【公表日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６９０１（Ｐ２０１１−５３６９０１）
【出願日】平成２１年１１月２４日（２００９．１１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６５７６８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５８０３２
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月２４日（２００９．１１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６５７６８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５８０３２
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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