眼科用組成物における抗微生物剤としてのアルキルアミン
水性液体媒質中、以下の式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、およびＲ２およびＲ３は互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕を有するアルキルアミンおよび非イオン性界面活性剤を含んでなる、真菌および特定の細菌に対して高活性を有する多目的コンタクトレンズケア溶液。また、該溶液は、必要に応じて、さらなる抗微生物成分、緩衝剤成分、粘度誘発成分、界面活性剤、タウリン、プロピレングリコールおよび／または張度成分を含み得る。さらに、この溶液は、コンタクトレンズ装用中の眼の組織膜の完全性の損失を防止する。
【化１】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、およびＲ２およびＲ３は互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕を有するアルキルアミンおよび非イオン性界面活性剤を含んでなる、真菌および特定の細菌に対して高活性を有する多目的コンタクトレンズケア溶液。また、該溶液は、必要に応じて、さらなる抗微生物成分、緩衝剤成分、粘度誘発成分、界面活性剤、タウリン、プロピレングリコールおよび／または張度成分を含み得る。さらに、この溶液は、コンタクトレンズ装用中の眼の組織膜の完全性の損失を防止する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼およびコンタクトレンズケア用の組成物および方法に関する。より詳細には、本発明は、溶液の保存および／またはコンタクトレンズの消毒のための汚染除去剤としてアルキルアミンを含有する眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンタクトレンズの装用により、眼の組織および涙液膜に不都合な変化が生じる。これらの変化には、角膜乳酸アシドーシスおよび低酸素ガス透過により誘起された低酸素症の結果としての角膜の膨潤、角膜上皮組織の厚み変化、角膜上皮および内皮細胞形態の変化、上皮表面細胞剥離、充血(赤目)、角膜および結膜細胞膜の完全性の不都合な変化、並びに涙液膜の不安定化などがある。細胞膜完全性の変化は、乳酸脱水素酵素の放出、フルオレセインバリア透過性の測定または他の方法により、臨床的に測定することができる。角膜上皮細胞膜の完全性は、眼の感染を防止するために組織バリア機能を維持するために重要であると考えられている。
【０００３】
コンタクトレンズの装用中の眼の組織の不都合な変化は、コンタクトレンズケア溶液中の保存剤、消毒剤、清浄化剤および他の成分に眼の組織が接触することによっても生じることがある。このような接触は、溶液が適用中に眼の組織に直接接触することにより、またはケア溶液によりコンタクトレンズを処理している間にコンタクトレンズに吸着または吸収されて、後に装用中にコンタクトレンズから脱着される溶液に眼の組織が接触することにより、起こることがある。
【０００４】
コンタクトレンズケア溶液は、種々の機能を発揮する多成分の複雑な処方になってきている。複合した結果を伴う、コンタクトレンズおよびコンタクトレンズケア溶液の眼の組織に対する悪影響を改善する試みがなされている。眼の組織に対する悪影響を改善するためのコンタクトレンズケア溶液の成功した改良の最良の例は、コンタクトレンズの表面に結合しないポリマーコンタクトレンズ消毒剤、殺生物系の創出、並びに多目的コンタクトレンズ再湿潤溶液への水溶性ポリマーおよび電解質(例えば、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウム)の配合である。しかしながら、コンタクトレンズケア溶液の組成における好ましい変化にもかかわらず、いずれの溶液も、眼の組織に対する悪影響への何らかの対策を伴わずに、眼内で完全な性能を発揮することはない。現在ある全てのコンタクトレンズケア溶液には、涙液膜、組織または細胞膜の完全性、例えば角膜上皮細胞膜の完全性に対するいくらかの妥協が残っている。今まで、使用者は、洗浄、消毒およびリンスの３工程を一つに組み合わせるポリマー第四級アンモニウム系に対して幾らかの好みを示してきた。しかしながら、このような系は、通常、抗真菌活性が弱い。さらに、第四級アンモニウムの正に荷電した性質のため、それらはコンタクトレンズ材料(これらは、通常、負に帯電している)に大量に吸収または結合する傾向があり、眼の刺激を生じさせる。したがって、より高い抗微生物能力およびより小さい角膜刺激を伴うより簡単な使用を提供するために、コンタクトレンズケア生成物を改善する必要がある。
【０００５】
眼の組織に対するコンタクトレンズおよびコンタクトレンズケア溶液の悪影響を高めることなく、既知の系よりも強い抗真菌特性を有する系を処方することが望ましい。
【０００６】
Unhochらは、表題「Treatment of Circulating Water Systems」の米国特許出願2003/0189013 A1において、再循環系において、藻類の生長を阻害するための、または藻類を殺すための、ビグアニドポリマーとアルキルアミン補助剤との混合物からなる組成物を開示している。該アルキルアミンは、
以下の構造式：
【０００７】
【化１】
【０００８】
〔式中、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１は置換されていてもよいＣ８〜１２またはＣ１８〜２２アルキルである〕
を有する。特に、Unhochは、該アルキルアミンを、抗微生物剤とは対照的に、再循環水系において有用な「補助剤」として記載している。
【０００９】
さらに、(コンタクトレンズ消毒のために米国ＦＤＡにより要求されるような)５つの微生物パネルに対する抗微生物活性試験は、ドデシルアミン(Ｒ１＝Ｃ１２；Ｒ２、Ｒ３＝Ｈ)は、より通例の陽イオン的に荷電した第四級アンモニウム化合物(例えば、セチルピリジニウム)よりもはるかに低い抗微生物活性を有し、コンタクトレンズケア用の消毒剤として資格がないことを示している。
【００１０】
コンタクトレンズケア系と再循環水系との大きな違いは、前者が洗浄剤として大量の界面活性剤が存在することを必要とするのに対して、後者は発泡問題に起因して界面活性剤と適合しないことである。陰イオン性界面活性剤およびポリマー／非ポリマー第四級アンモニウムは、水溶液中に沈澱を形成し、したがって、混合することができない。洗浄剤レベルの非イオン性界面活性剤の存在は、通常、非ポリマー第四級アンモニウムまたはアルキルアミンに、完全ではないにしても、かなりの抗微生物活性の損失をもたらすであろう。実際、非イオン性界面活性剤は、通常、微生物学試験において、試験の間に第四級アンモニウム／アルキルアミン活性を停止するために使用される。さらに、Unhochは、Ｒ１＝Ｃ１３〜１７を有するアルキルアミン(テトラデシルアミンを含む)は、水に不溶性であるので、再循環水系において、ポリマービグアニド／アルキルアミン混合物中に使用できないことを暗に教示している。例えば、実施例欄および表４を参照のこと。したがって、Unhoch文献は、特許請求したアルキルアミンのクラスがコンタクトレンズの洗浄に関して有用であることを教示も示唆もしていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
コンタクトレンズケア組成物に関する既知の制限を考慮すると、使用がより簡単であり、より高い抗微生物能力を示し、およびより低い角膜刺激を示すコンタクトレンズケア組成物およびそれを使用する方法を有することは有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
コンタクトレンズを処理するための新規組成物を発見した。本組成物は、水性液体媒質中に、非イオン性界面活性剤、および以下の式：
【００１３】
【化２】
【００１４】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンを含有する。
【００１５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１はＣ１６〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である。例として、Ｒ１がＣ１４であり、Ｒ２およびＲ３がＨである場合、該アルキルアミンはミリスチルアミンであり、およびＲ１がＣ１６であり、Ｒ２およびＲ３がＨである場合、該アルキルアミンはセチルアミンである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
また、本発明の溶液は、
好適には１つのみの抗微生物成分に関して典型的に使用される濃度から低減された濃度の、さらなる抗微生物成分、
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分、
有効量の粘度誘発成分、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の界面活性剤、および／または
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分
を１以上含有し得る。さらに、該溶液はタウリンも含有し得る。タウリンを含有する利益は、S. Huthの表題「Contact Lens Care Compositions, Methods of Use, and Preparation which Protect Ocular Tissue」の米国特許出願第10/328641号(これは参照により本明細書中に組み込まれる)に開示されている。このような溶液は、所望の抗微生物活性および性能有効性を与え、重要なことには、実質的な、好適には強化された、レンズ装用者／使用者の快適性および許容性の利益を与える。
【００１７】
特に、以下の式：
【００１８】
【化３】
【００１９】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンは、真菌および特定の細菌に対する高い活性を有することが見出された。このような適用は、このようなアルキルアミンの水溶性の欠落によって妨げられている。以下に記載した要因に基づいて、上記アルキルアミンは、少なくとも約０.１ｐｐｍまたは約０.３ｐｐｍから、少なくとも約７.５ｐｐｍまたは１０ｐｐｍまでの範囲の量で存在し得る。
【００２０】
コンタクトレンズ洗浄消毒用途において、このような抗微生物剤の使用を妨げる幾つかの障害が存在する。第一に、コンタクトレンズ洗浄および消毒溶液は、通常、主として涙液タンパク質および脂質によって汚染されたコンタクトレンズ表面を洗浄するために、かなりの量の界面活性剤を含有する。３種類の界面活性剤のなかで、一般に、非イオン性界面活性剤がコンタクトレンズ洗浄に使用されている。しかしながら、また、これらは、一般に、微生物学試験研究室において第四級ベースの抗微生物剤を中和するために使用される。したがって、濃度は、注意深く制御しなければならない。
【００２１】
陰イオン性界面活性剤(例えば、石鹸)は、通常、正に荷電した第四級アミンベースの抗微生物剤と適合しない。換言すれば、陰イオン性界面活性剤の適用は、非ポリマーベースのポリクオタニウムの微生物活性を拒むことは一般常識である。該界面活性剤と第四級アンモニウムの陽イオンとの間の静電相互作用は、正味荷電を中和し、抗微生物活性を排除し、そして、荷電中和による親水性の損失のために沈澱を形成するであろう。
【００２２】
陽イオン性界面活性剤は、アルキルアミンに適合するが、それ自身抗微生物剤であるので、眼を刺激せずに、アルキルアミンを溶解するのに十分大量に添加することはできない。本発明者らは、特に通常水に不溶性であるアルキルアミンが特別の濃度範囲において高度に活性であり、そしてコンタクトレンズ消毒に使用できることを予期せず発見した。すなわち、このようなアルキルアミンは、可溶化剤として作用する特定のタイプの界面活性剤と共に、これら２つを特別の混合比で使用する場合、コンタクトレンズ消毒に使用することができる。さらに、本発明者らは、特定の混合比で使用される特定のタイプの非イオン性界面活性剤が、消毒に関する抗微生物効果を維持しつつ、これらの水不溶性アルキルアミンを溶解することができることを発見した。また、このようなコンタクトレンズ消毒活性は、第四級アミンポリマー、例えば、ポリクオタニウム-１、ポリ[オキシエチレン(ジメチルイミノ)エチレン-(ジメチルイミノ)エチレンジクロリド]、およびヘキサメチレンビグアニドポリマーを添加する場合、顕著に増大する。
【００２３】
多目的溶液であり得る本発明の組成物は、例えば、実質的なレンズ装用者／使用者の快適性および許容性を与える、コンタクトレンズケア用の、消毒、洗浄、浸漬、湿潤、再湿潤、リンス、保存、眼内での洗浄および状態調節組成物としての、種々の用途を有する。また、本組成物は、使用者順守を高め、すなわち、定期的かつ一貫したコンタクトレンズケアを促進し、最終的に、より良好な眼の健康を生じるかまたは助長する。あらゆるコンタクトレンズ、例えば、一般的なハードコンタクトレンズ、気体透過性ハードコンタクトレンズ、およびソフト、親水性またはヒドロゲルコンタクトレンズを、本発明によって処理することができる。
【００２４】
以前は、上記アルキルアミンは水溶液に溶けないので、コンタクトレンズケア溶液における使用には望ましくないと考えられていた。本発明者らは、上記アルキルアミンが、該アルキルアミンの抗微生物活性を中和しない量の非イオン性界面活性剤によって、水溶液に可溶化され得ることを予期せず発見した。好適な非イオン性界面活性剤としては、アルキル鎖を含有する任意の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本発明における使用のための幾つかの非イオン性界面活性剤の例は、例えば、Kirk-Othmerによる「Encyclopedia of Chemical Technology」第３版第２２巻(John Wiley E Sons、１９８３年)、Sislet & Woodによる「Encyclopedia of Surface Active Agents」(Chemical Publishing Co., Inc.、１９６４年)、North American and International編「McCutcheon's Emulsifiers & Detergents」(McCutcheon Division, The MC Publishing Co.、１９９１年)、Ashによる「The Condensed Encyclopedia of Surfactants」(Chemical Publishing Co., Inc.、１９８９年)、Ashによる「What Every Chemical Technologist Wants to Know About ... Emulsifiers and Wetting Agents」第１巻(Chemical Publishing Co., Inc.、１９８８年)、Tadrosによる「Surfactants」(Academic Press、１９８４年)、Napperによる「Polymeric Stabilization of Colloidal Dispersion」(Academic Press、１９８３年)およびRosenによる「Surfactants & Interfacial Phenomena」第２版(John Wiley & Sons、１９８９年)中に開示されている(これらの全ては参照により本明細書中に組み込まれる)。その例として、限定されないが、このような界面活性剤としては、Makon(登録商標) 10(Stepan Chemical Company、シカゴ、イリノイ州)、Lumulse(登録商標) GR-40(Lambent Technologies Inc.、ノークロス、ジョージア州)、Lumulse(登録商標) GRH-40(Lambent Technologies Inc.、ノークロス、ジョージア州)、Brij(登録商標) 72(Atlas Powder Company、ウィルミントン、デラウェア州)、Brij(登録商標) 76 (Atlas Powder Company、ウィルミントン、デラウェア州)、Tween(登録商標) 80 (Uniquema (ICI Surfactants)、ウィルミントン、デラウェア州)、Tween(登録商標) 40、TPGS(登録商標) (Eastman Chemical Co.、キングズポート、テネシー州)、Cremophor(登録商標) RH-40(BASF Corporation、マウント・オリーブ、ニュージャージー州)、Tetronic(登録商標) 1304(BASF Corporation、マウント・オリーブ、ニュージャージー州)、Tetronic(登録商標) 1107(BASF Corporation、マウント・オリーブ、ニュージャージー州)、Pluronic(登録商標) F87(BASF Corporation、マウント・オリーブ、ニュージャージー州)が挙げられる。
【００２５】
例えば、上記クラスのアルキルアミンのミリスチルアミン(「ＭＡ」)は、通常、水または塩基性溶液中に溶解しない。さらに、ＭＡは、界面活性剤ミセル単独で可溶化することはできない。また、ＭＡは、ｐＨ２未満の溶液であっても、酸に周囲温度で溶けない。しかしながら、酸およびアルキル鎖を含有する界面活性剤を、十分な界面活性剤量で共存させ、および該溶液のｐＨが６未満である場合、ＭＡは水溶液に溶解し得る。一旦ＭＡがそのように溶解した場合、該溶液のｐＨを、ＭＡを沈澱させることなく、例えば、該溶液のｐＨを中性に調整することによって、高めることができる。
【００２６】
さらなる抗微生物成分は、本発明の溶液に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な、あるいは、コンタクトレンズ再湿潤溶液のような溶液を適切に保存するのに有効な、任意の適当な、好適には眼科的に許容される物質であってよい。好適には、さらなる抗微生物成分は、ビグアニド、ビグアニドポリマー、それらの塩およびそれらの混合物から選択され、少なくとも約０.１ｐｐｍから少なくとも約３ｐｐｍまで、または５ｐｐｍ(ｗ／ｖ)未満の量で存在する。
【００２７】
さらなる抗微生物剤の例は、モノマー第四級アンモニウムまたはビグアニド化合物、例えば、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルヘキシジンジアセテート、塩化ベンゼトニウム、ミリスタミドプロピルジメチルアミンであるが、これらに限定されない。また、さらなる抗微生物剤は、Polyquad.RTM.(ポリクオタニウム-１)またはポリ[オキシエチレン(ジメチルイミノ)エチレン-(ジメチルイミノ)エチレンジクロリド](WSCP(登録商標)としてBuckman Laboratories, Inc.によって市販)のようなポリマー第四級アンモニウム化合物であってもよい。本発明の組成物において、抗微生物成分の好ましい相対的に減少した濃度は、組成物に接触するコンタクトレンズを消毒するのに極めて有効であり、それと同時に、レンズ装用者／使用者の快適性および許容性を増加させることが見出された。
【００２８】
コンタクトレンズを洗浄するのに有効な、あらゆる好適な、好適には眼科的に許容される界面活性剤成分を使用し得る。界面活性剤成分は、好適には非イオン性であり、より好適には、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)ブロックコポリマーおよびそれらの混合物から選択される。
【００２９】
あらゆる好適な、好適には眼科的に許容される粘度誘発剤または増粘剤を、本発明の組成物に含有し得る。粘度誘発成分は、セルロース誘導体およびそれらの混合物から選択するのが好適であり、少なくとも約０.０５％(ｗ／ｖ)または約１.５％から少なくとも約３％(ｗ／ｖ)または約５.０％(ｗ／ｖ)までの範囲の量で存在する。いかなる特定の操作理論にも限定するものではないが、粘度誘発成分の存在は、本発明のレンズ装用者／使用者の快適性および許容性の利益を与えることを少なくとも補助し、それによって、定期的かつ一貫したコンタクトレンズケアを促進し、最終的に、より良好な眼の健康を生じるかまたは助長すると考えられる。例えばそのような粘度誘発成分を含有する本発明の成分の組合せは、本明細書に開示する程度のレンズ装用者／使用者の快適性および許容性の利益を与えるのに有効である。
【００３０】
あらゆる好適な、必然的に眼科的に許容される張度成分を使用してよいが、非常に有用な張度成分は、塩化ナトリウムと塩化カリウムの組合せである。
【００３１】
本発明の組成物は、好適には、有効量のキレート化成分を含有する。あらゆる好適な、好適には眼科的に許容されるキレート化成分を本発明の組成物に含有し得るが、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、それらの塩およびそれらの混合物が特に好適である。より好適には、本発明の組成物は、キレート化成分を、約０.０５％(ｗ／ｖ)未満、さらに好適には０.０２％(ｗ／ｖ)またはそれ以下の有効量で含有する。本発明の組成物におけるそのような減少した量のキレート化成分でも、所望のキレート化および／または金属イオン封鎖作用を与えるのに充分であり、それと同時に、眼においてよりよく許容され、それによって、使用者の不快感および／または眼の刺激のリスクを減少させる。
【００３２】
本明細書に記載した少なくとも１つの利益を得るために、２つまたはそれ以上の前記成分の種々の組合せを使用し得る。従って、それぞれのおよび全てのそのような組合せが本発明に含まれる。
【００３３】
一実施態様において、本組成物は、
水性液体媒質、
該溶液の残りのものと共同して、該組成物に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な量の以下の式：
【００３４】
【化４】
【００３５】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミン、
該組成物に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の界面活性剤(通常、非イオン性界面活性剤)、
該組成物のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量のホウ酸緩衝剤成分、
有効量の粘度誘発成分、および
有効量の張度成分を含んでなる。本組成物は、好適には有効量の、より好適には０.０５％(ｗ／ｖ)未満の範囲の、キレート化成分または金属イオン封鎖成分を含有する。本発明の溶液および処方溶液中に含有される各成分は、用いる濃度において、通常、眼科的に許容される。さらに、(アルキルアミンの場合、上記のように陰イオン性界面活性剤と組み合わせて)本溶液中に含有される各々の成分は、用いる濃度において、通常、水性液体媒質中に溶解する。また、該溶液は、必要に応じて、該溶液の残りのものと共同して、該組成物に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な量のさらなる抗微生物成分を含有し得る。
【００３６】
溶液またはその成分は、眼の組織に適合性である場合、即ち、眼の組織に接触した際に有意なまたは過度の有害作用を生じない場合に、「眼科的に許容される」という。好適には、本発明の組成物の各成分は、本発明の組成物の他の成分にも適合性である。本発明の組成物は、より好適には、実質的に眼科的に最適化されている。眼科的に最適化された組成物は、成分化学の制約内で、眼の反応を最小限にするか、またはその逆に、レンズを着けた眼に眼科的利益を与える組成物である。
【００３７】
現在の有用な抗微生物成分は、コンタクトレンズを汚染するような細菌または微生物との化学的または生理化学的相互作用によってそれらの抗微生物活性を引き出す化学物質を包含する。適当なさらなる抗微生物成分は、眼科用途に一般に使用される物質であり、下記のものを包含するがそれらに限定されない：眼科用途に使用される第四級アンモニウム塩、例えばポリ[ジメチルイミノ-２-ブテン-１,４-ジイル]クロリド、α-[４-トリス(２-ヒドロキシエチル)アンモニウム]ジクロリド(化学登録番号75345-27-6、Onyx Corporationからポリクオタニウム(登録商標) １として入手可能)、ハロゲン化ベンザルコニウム、およびビグアニド、例えば、アレキシジンの塩、アレキシジン遊離塩基、クロルヘキシジンの塩、ヘキサメチレンビグアニドおよびそれらのポリマー、およびそれらの塩、抗微生物ポリペプチド、二酸化塩素先駆物質等、およびそれらの混合物。一般に、ヘキサメチレンビグアニドポリマー(ＰＨＭＢ)は、ポリアミノプロピルビグアニド(ＰＡＰＢ)とも称され、約１００,０００までの分子量を有する。このような化合物は、既知であり、Ogunbiyiらの米国特許第4759595号に開示される（その開示は、全体として本明細書に参照により組み込まれる）。
【００３８】
一般に、抗微生物成分は、使用者が消毒されたレンズを水性液体媒質から取り出し、その後、レンズを直接眼に装着して、安全かつ快適に装用できるような、眼科的に許容されるまたは安全な濃度で水性液体媒質中に存在する。あるいは、抗微生物成分は、保存有効性を維持するのに十分で、眼科的に許容されるまたは安全な濃度で、水性液体媒質中に存在する。本発明に有用な抗微生物成分は、好適には少なくとも約０.００００１％(ｗ／ｖ)から約０.０１％(ｗ／ｖ)まで、より好適には少なくとも約０.００００５％(ｗ／ｖ)から約０.００１％(ｗ／ｖ)までの濃度で、最も好適には少なくとも約０.００００５％(ｗ／ｖ)から約０.０００５％(ｗ／ｖ)までの濃度で水性液体媒質に存在する。
【００３９】
本発明に適当なさらなる抗微生物成分は、二酸化塩素先駆物質を包含する。二酸化塩素先駆物質の特定の例は、安定化二酸化塩素(ＳＣＤ)、金属亜塩素酸塩、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属亜塩素酸塩等、およびそれらの混合物である。工業銘柄亜塩素酸ナトリウムは、極めて有用な二酸化塩素先駆物質である。二酸化塩素含有錯体、例えば、二酸化塩素と炭酸塩との錯体、二酸化塩素と重炭酸塩との錯体およびそれらの混合物も、二酸化塩素先駆物質に包含される。多くの二酸化塩素先駆物質、例えばＳＣＤおよび二酸化塩素錯体の、正確な化学組成は充分に解明されていない。特定の二酸化塩素先駆物質の製造会社または製造は、McNicholasの米国特許第3278447号に開示されている(該特許は全体として本明細書に参照により組み込まれる)。有用なＳＣＤ製品の特定の例は、Rio Linda Chemical Company, Inc.によってDura Klor(登録商標)として市販されている製品、およびInternational Dioxide, Inc.によってAnthium Dioxide(登録商標)として市販されている製品を包含する。
【００４０】
二酸化塩素先駆物質が本発明の組成物に含有される場合、通常、保存またはコンタクトレンズを消毒するのに有効な量で存在する。そのような有効な保存または消毒濃度は、通常、本発明の組成物の少なくとも約０.００２％(ｗ／ｖ)から約０.０６％(ｗ／ｖ)までの範囲である。二酸化塩素先駆物質は、他の抗微生物成分、例えば、ビグアニド、ビグアニドポリマー、それらの塩およびそれらの混合物と組み合わせて使用し得る。
【００４１】
二酸化塩素先駆物質が抗微生物成分として使用される場合、組成物は、通常、少なくとも約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有し、生理学的に許容される範囲のｐＨ、例えば少なくとも約６から約１０までを維持するように緩衝される。
【００４２】
一実施態様において、さらなる抗微生物成分は非酸化性である。本発明の組成物における、例えば少なくとも約０.１ｐｐｍから約３ｐｐｍまで、または５ｐｐｍ(ｗ／ｖ)未満の範囲の、減少した量の非酸化性抗微生物成分は、コンタクトレンズを消毒するのに有効であり、眼の不快感および／または刺激を生じるような抗微生物成分のリスクを減少させることが見出された。そのような減少した濃度の抗微生物成分は、抗微生物成分を、ビグアニド、ビグアニドポリマー、それらの塩およびそれらの混合物から選択した場合に極めて有効である。
【００４３】
コンタクトレンズを本発明の組成物によって消毒する場合、レンズを消毒するのに有効な総量の抗微生物成分が使用される。そのような有効量の抗微生物成分は、通常、コンタクトレンズにおける微生物負荷または量を、３時間に１対数オーダーで減少させる。より好適には、有効量の消毒剤は、微生物量を１時間に１対数オーダーで減少させる。
【００４４】
緩衝剤成分は、組成物または溶液のｐＨを所望の範囲、例えば、生理学的に許容される少なくとも約６から約７.５または約８.５までに維持するのに有効な量で存在する。特に、溶液は少なくとも約７から約８までのｐＨを有する。緩衝剤成分としては、好適には１以上の燐酸塩またはトロメタミン(トリス、２-アミノ-２-ヒドロキシメチル-１,３-プロパンジオール)またはホウ酸またはホウ酸／ホウ酸ナトリウム緩衝液、例えば、一塩基燐酸塩、二塩基燐酸塩等の組合せ、またはトロメタミンおよびトロメタミン塩酸塩が挙げられる。特に有用な燐酸塩緩衝剤は、アルカリおよび／またはアルカリ土類金属の燐酸塩から選択される緩衝剤である。好適な燐酸塩緩衝剤の例は、１つまたはそれ以上の二塩基燐酸ナトリウム(Ｎａ２ＨＰＯ４)、一塩基燐酸ナトリウム(ＮａＨ２ＰＯ４)および一塩基燐酸カリウム(ＫＨ２ＰＯ４)である。また、緩衝剤成分としては、アミノ酸、例えば、タウリンが挙げられ得る。本発明の緩衝剤成分は、燐酸イオンとして計算して少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)または約０.０２％(ｗ／ｖ)から約０.５％(ｗ／ｖ)または１％(ｗ／ｖ)までの量で使用されることが多い。
【００４５】
本発明の組成物は、通常、有効量の１つまたはそれ以上のさらなる成分、例えば、洗浄剤または界面活性剤成分、粘度誘発または増粘成分、キレート化または金属イオン封鎖成分、張度成分等、およびそれらの混合物をさらに含んでなる。さらなる成分は、コンタクトレンズケア組成物に有効であることが知られている物質から選択され、所望の作用または利益を与えるのに有効な量で含有される。さらなる成分を含有する場合、それは、通常、一般的な使用および保存条件において、組成物の他の成分に適合性である。例えば、前記のさらなる成分は、本明細書に記載した抗微生物成分および緩衝剤成分の存在下に実質的に安定である。
【００４６】
界面活性剤成分は、通常、洗浄に有効な量、即ち、界面活性剤含有溶液に接触するコンタクトレンズから断片または付着物を除去するのを少なくとも促進する量、好適には除去するのに有効な量、で存在する。例示的界面活性剤成分は、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート(ポリソルベート20、商標Tween 20)、４-(１,１,３,３-テトラメチルブチル)フェノール／ポリ(オキシエチレン)ポリマー(例えば、商標Tyloxapolとして市販されているポリマー)、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)ブロックコポリマー、脂肪酸のグリコールエステル等、およびそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない。
【００４７】
界面活性剤成分は、一般的に非イオン性であり、通常、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)ブロックコポリマーおよびそれらの混合物から選択される。そのような界面活性剤成分は、BASF CorporationからPluronic(登録商標)およびTetronic(登録商標)として商業的に入手できる。そのようなブロックコポリマーは、一般に、第一級ヒドロキシル基を末端とするポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン縮合ポリマーとして記載することができる。それらは、プロピレングリコールまたはグリセリンの２個のヒドロキシル基へのプロピレンオキシドの制御された付加によって、所望の分子量の疎水性物質を先ず形成することによって合成し得る。合成の第二段階において、エチレンオキシドを付加して、この疎水性物質を親水基の間に挟む。
【００４８】
本発明のより好適な実施態様によると、少なくとも約２５００ダルトンから３０,０００ダルトンまでの範囲の分子量を有するそのようなブロックコポリマーが好適であり、少なくとも約６０００ダルトンから約１５,０００ダルトンまでの範囲の分子量がより好適である。満足できる界面活性剤の特定の例は、下記のものである：ポロキサマー108(BASF Corporation、マウント・オリーブ、ニュージャージー州)、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー238、ポロキサマー288およびポロキサマー407、Tetronic 1107、Tetronic 1304、Tetronic 1307。特に良い結果がポロキサマー237を使用して得られる。
【００４９】
界面活性剤成分が存在する場合に、その量は、多くの要因、例えば、使用されるアルキルアミンの濃度、使用される特定の界面活性剤、組成物中の他の成分等に依存して、広範囲に変化する。多くの場合、界面活性剤の量は、少なくとも約０.００５％(ｗ／ｖ)または約０.０１％(ｗ／ｖ)から約０.１％(ｗ／ｖ)または約０.５％(ｗ／ｖ)または約１.０％(ｗ／ｖ)までの範囲である。
【００５０】
本発明の溶液に使用される粘度誘発成分は、好適には、低いまたは減少した濃度で有効であり、本発明の溶液の他の成分に適合性であり、陰イオン性である。そのような粘度誘発成分は、界面活性剤成分の洗浄および湿潤活性を強化および／または延長し、そして／またはレンズ表面を状態調節してレンズをより親水性(より低い親油性)にし、そして／または眼における粘滑剤として作用する。溶液粘度を増加させることによって、レンズに皮膜を生じ、その皮膜は、処理されたコンタクトレンズの快適な装用を助長し得る。粘度誘発剤は、挿入時の眼の表面における衝撃を和らげる作用もし、眼の刺激を軽減する作用もする。
【００５１】
適当な粘度誘発成分は、水溶性天然ゴム、セルロース誘導ポリマー等を包含するがそれらに限定されない。有用な天然ゴムは、グアーゴム、トラガカントゴム等を包含する。有用なセルロース誘導粘度誘発成分は、セルロース誘導ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を包含する。より好適には、粘度誘発剤は、セルロース誘導体(ポリマー)およびそれらの混合物から選択される。極めて有用な粘度誘発成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)である。
【００５２】
粘度誘発成分は、好適にはUSP試験法No.911(USP 23, 1995)によって測定して、２５℃において、好適には少なくとも約１.５から約３０までの範囲、または約７５０ｃｐｓもの高さに、溶液の粘度を増加させるのに有効な量で使用される。この範囲の粘度増加を得るために、少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)から約５％(ｗ／ｖ)までの量の粘度誘発成分を使用するのが好適であり、少なくとも約０.０５％から約０.５％までの量がより好適である。
【００５３】
キレート化または金属イオン封鎖成分は、抗微生物成分の有効性を増加させ、そして／または金属イオンと錯体を形成してより有効なコンタクトレンズ洗浄を与えるのに有効な量で、含有させるのが好適である。
【００５４】
種々の有機酸、アミン、または酸基およびアミン官能基を含有する化合物が、本発明の組成物におけるキレート化成分として作用し得る。例えば、ニトリロ三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチルエチレン-ジアミン三酢酸、１,２-ジアミノシクロヘキサン四酢酸、ヒドロキシエチルアミノ二酢酸、エチレンジアミン四酢酸およびその塩、ポリ燐酸塩、クエン酸およびその塩、酒石酸およびその塩等、およびそれらの混合物が、キレート化成分として有用である。エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)およびそのアルカリ金属塩が好適であり、エデト酸二ナトリウムとしても既知のＥＤＴＡの二ナトリウム塩が特に好適である。
【００５５】
キレート化成分は、好適には、例えば溶液の少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)から約１％(ｗ／ｖ)までの範囲の有効量で存在する。
【００５６】
極めて有用な実施態様において、特に、キレート化成分がＥＤＴＡ、その塩およびそれらの混合物である場合、減少した量、例えば、約０.０５％(ｗ／ｖ)未満、または約０.０２％(ｗ／ｖ)またはそれ以下の量が使用される。キレート化成分のそのような減少した量は、本発明の組成物において有効であり、それと同時に、減少した不快感および／または眼の刺激を与えることが見出された。
【００５７】
使用される水性液体媒質は、処理されるレンズ、または処理したレンズの装用者に、実質的な有害作用を有さないように選択される。液体媒質は、本発明の組成物によるレンズの処理を可能にし、さらには促進するように構成される。水性液体媒質は、好都合には、少なくとも約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまたは約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの範囲の重量オスモル濃度を有する。水性液体媒質は、より好適には、実質的に等張性または高張性(例えば、僅かに高張性)および／または眼科的に許容される。
【００５８】
水性液体媒質は、好適には、有効量の張度成分を含有し、所望の張度を有する液体媒質を与える。そのような張度成分が、水性液体媒質に存在してよく、そして／または水性液体媒質に導入してよい。使用し得る適当な張度調節成分は、コンタクトレンズケア製剤に一般に使用される成分、例えば、種々の無機塩である。塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウム等は極めて有用な張度成分である。含有される張度成分の量は、溶液に所望の程度の張度を与えるのに有効な量である。そのような量は、例えば、少なくとも約０.１％(ｗ／ｖ)から約１.５％(ｗ／ｖ)までの範囲である。塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの組合せを使用する場合、塩化ナトリウム／塩化カリウム重量比は、少なくとも約２.５から約６または約８までの範囲であるのが好適である。
【００５９】
本発明において有用なタウリンの量は、例えば角膜上皮細胞からの涙液ＬＤＨ(乳酸脱水素酵素)放出のような目的とする臨床治療方法、若しくはフルオレセインまたはローズベンガル染色のような角膜細胞膜の完全性を評価するためのフルオレセインバリア透過性測定または他の方法により、決定され得る。眼の細胞膜の完全性を評価するさらに別の方法は、上皮細胞領域を測定する共焦点顕微鏡検査の使用である。応答因子として涙液ＬＤＨを使用することに代えて、タウリンの有益な効果を示すために、涙液中の他の炎症メディエータを測定することもできる。タウリンの有効量は、主観的臨床方法、例えば掻痒(かゆみ)、涙液分泌および快適さにより決定することもできる。本発明において有用なタウリンの量は、一般に、少なくとも約０.０１ｗ／ｖ％から約２.０ｗ／ｖ％までである。好適な量は、０.０５〜１.００ｗ／ｖ％である。
【００６０】
本明細書に開示する組成物を使用してコンタクトレンズを処理する方法は、本発明の範囲に含まれる。そのような方法は、コンタクトレンズに所望の処理を与えるのに有効な条件において、コンタクトレンズをそのような組成物に接触させることを含んでなる。
【００６１】
接触温度は、好適には少なくとも約０℃から約１００℃までの範囲、より好適には少なくとも約１０℃から約６０℃までの範囲であり、さらに好適には少なくとも約１５℃から約３０℃までの範囲である。周囲温度またはほぼ周囲温度での接触が極めて好都合であり有効である。大気圧またはほぼ大気圧において接触させるのが好適である。接触は、少なくとも約５分間または約１時間から約１２時間またはそれ以上までの範囲で行なうのが好適である。
【００６２】
コンタクトレンズを水性液体媒質に浸漬することによって、コンタクトレンズを水性液体媒質に接触させることができる。接触の少なくとも一部の時間において、例えば、水性液体媒質およびコンタクトレンズを含有するバイアルを振とうすることによって、コンタクトレンズを含有する液体媒質を攪拌して、レンズからの付着物の除去を少なくとも促進することができる。そのような接触工程の後に、コンタクトレンズを手でこすって、レンズから付着物をさらに除去し得る。洗浄法は、必要に応じて、使用者の眼にレンズを戻す前に、レンズを濯いで水性液体媒質を実質的に除去することも含み得る。
【実施例】
【００６３】
下記の非限定的実施例は、本発明を例示するものである。
以下は、種々の抗微生物剤および溶液を、短時間(典型的に２４時間以下)に亘って微生物負荷を減少させるそれらの能力について試験する手順である。該手順は、基本的な微生物学的チャレンジ試験であり、これは、試験生成物アリコートに幾つかの試験生命体の既知の数の生存細胞を接種し、そして種々の時間間隔で生存細胞についてアッセイすることを含む。その結果を使用して、浸漬時間における対数減少および、所望の場合、一定の殺菌曲線(時間に対する生存細胞のグラフ)を算出する。
【００６４】
カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、ATCC 10231は、コンタクトレンズ消毒剤の試験のためのＦＤＡおよびＩＳＯ／ＣＬＩ試験(FDA Premarket Notification (510k) Guidance Document for Contact Lens Care Products, Appendix B、１９９７年４月１日、およびISO/FDIS 14729：Ophthalmic optics-Contact Lens Care Products- Microbiological requirements and test methods for products and regimens for hygienic management of contact lenses、２００１年１月)につき特定された５つの生命体の一つである。また、コンタクトレンズ消毒剤は、それらがコンタクトレンズをリンス、洗浄、消毒、保存および再湿潤するのに使用される場合、コンタクトレンズ多目的溶液としても知られている。ＦＤＡ／ＩＳＯ規定の５つの試験生命体を以下に列挙する：
セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)(ATCC 13880)
スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)(ATCC 6538)
シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 9027)
カンジダ・アルビカンス(ATCC 10231)
フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)(ATCC 36031)。
【００６５】
カンジダ・アルビカンスは、しばしば、５つの生命体のなかで、コンタクトレンズ多目的溶液に一般に使用される陽イオン性抗微生物剤に対して最も耐性である。したがって、カンジダに対して十分な抗微生物活性を達成することは、しばしば、特定の消毒効果基準に合格するための最も困難な課題である。ＦＤＡおよびＩＳＯガイドラインは、以下の表に示す２つの消毒効果基準を規定している。
【００６６】
【表１】
【００６７】
【表２】
【００６８】
ＦＤＡ／ＩＳＯ規定の５つの試験生命体に対する抗微生物活性試験のための具体的試験手順は、以下のものである(カンジダ・アルビカンスを具体例として与える)：
試験試料を、０.２２μ無菌フィルターを通して無菌プラスチック高密度ポリエチレン瓶またはプラスチックフラスコ中に無菌濾過する。試験試料の１０ｍＬのアリコートを、無菌ポリスチレンプラスチック試験管中に無菌的に移す。０.０５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０(SS + TWEEN)を有する無菌食塩水(０.９０ｗ／ｖ％ＮａＣｌ)を、別のコントロール管に移す。全ての試料およびコントロールを、試験期間中２０〜２５℃に保存する。
【００６９】
カンジダ・アルビカンス(ATCC 10231)の試験培養物を、通例の方法で製造する。カンジダ・アルビカンス培養物を、第一級凍結乾燥または「Culti-loop(登録商標)」培地からの寒天スラント上で生育させる。３ｍＬの０.９％無菌食塩水を使用して、培養物の生育物を寒天表面から穏やかに取り除く。得られた収穫物を、ガラスビーズを含有する適当なスクリューキャップ試験管に移し、そして約１分間ボルテックスする。ボルテックスした収穫物を、必要に応じて０.９％無菌食塩水で希釈して、１×１０ｅ８ＣＦＵ／ｍＬの濃度を有する培養物の接種物を調製する。５０μｌの培養物の接種物を、１０.０ｍＬの各試験試料およびコントロールに添加し、その結果、最終接種濃度を１ｍＬ当たり１×１０ｅ５〜１×１０ｅ６ＣＦＵ(コロニー形成単位)のカンジダ・アルビカンス(ATCC 10231)の範囲にする。各試料およびコントロール管を、短時間ボルテックスして接種物を分散させる。カンジダに対する活性を試験するための接触時間間隔は、コンタクトレンズ浸漬時間についての意図した製品のラベルの指示書に一致させるため、典型的に４時間または６時間である。
【００７０】
生存細胞濃度について試験試料を定量するため、好気的プレート計数方法を行う。適当なアッセイ時間にて、０.５ｍＬのよくボルテックスしたアリコートを試料管から取り出し、そして４.５ｍＬのLetheen Neutralizing Broth培地(Berton, Dickinson and Company、スパークス、メリーランド州)を含有するガラス試験管に添加する。予め決定した有効中和時間後、これらの試料を、４.５ｍＬのLetheen Neutralizing Broth培地を含有するガラス試験管を使用する連続的な希釈を通じて、１０倍に希釈する。０.１ｍＬのアリコートを各希釈管から取り出し、そしてSabouraud Dextrose Agar(ＳＡＢ)(Berton, Dickinson and Company、スパークス、メリーランド州)を含有する寒天プレートに塗り広げる。１０１〜１０４ＣＦＵ／ｍＬの生存細胞濃度を定量する。SS + TWEENコントロール試料を、１ｍＬの試料当たり最初に存在する(最初の接種)チャレンジ生命体の実際の濃度を決定するため、時間＝０にてのみ、３連続の１０倍希釈を使用して定量する。回収寒天プレートを、２０〜２５℃にて３〜５日間インキュベートする。
【００７１】
コロニー形成単位(ＣＦＵ)の数を、各可算寒天プレートについて計数する(通常、カンジダプレートについて８〜８０コロニー／プレートの間)。ＣＦＵ／ｍＬの対数減少を、各試料について、各時間間隔にて、各時間間隔での生存細胞の総数を基底１０の対数に変換し、そしてこれをSS + TWEENコントロールの最初の接種の基底１０の対数当量から引き算することによって決定する。対数減少値は、接触時間(特定の試験時間間隔)に対してプロットすることができ、またはそのまま評価することができる。
【００７２】
〔実施例１〕
本発明の背景欄に記載したように、非イオン性界面活性剤は、微生物学試験において、第四級アンモニウム／アルキルアミン活性を停止するために一般に使用される。コンタクトレンズケア系と再循環水系との大きな違いの一つは、前者が洗浄剤として大量の界面活性剤が存在することを必要とするのに対して、後者は発泡問題に起因して界面活性剤と適合しないことである。陰イオン性界面活性剤とポリマー／非ポリマー第四級アンモニウムとは、水溶液中でイオン対または沈澱を形成するので、一緒に混合することはできない。洗浄剤レベルの非イオン性界面活性剤の存在は、通常、非ポリマー第四級アンモニウムまたはアルキルアミンについて、抗微生物活性の、完全ではないにしろ、かなりの損失をもたらすであろう。表１に示すように、非イオン性界面活性剤トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート(「ＴＰＧＳ」)の添加は、アンモニウム／アルキルアミン活性を停止させる。
【００７３】
【表３】
【００７４】
〔実施例２〕
表２Ａに示す処方物を、コンタクトレンズ消毒のためのそれらの抗微生物活性について評価した。示されるように、この処方物は、非常に高い抗微生物活性を示した。
【００７５】
【表４】
【００７６】
表２から、ミリスチルアミンは、カンジダ・アルビカンス、ならびに他の生命体に対して強い抗微生物活性を有することが容易に分かる。
対照的に、表２Ｂに示されるように、水溶性であるドデシルアミン、Ｃ１２第１級アミンは、非常に弱い抗微生物活性を有するので、コンタクトレンズ洗浄および消毒のための消毒剤として適当ではない。
【００７７】
【表５】
【００７８】
〔実施例３〕
表３に示す処方物および得られた対数減少により示されるように、以下の式：
【００７９】
【化５】
【００８０】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンの抗微生物活性は、１以上の他のタイプの抗微生物剤を添加した場合、さらに強化され得る。
【００８１】
【表６】
【００８２】
これらの結果は、表４に示す処方物および得られた対数減少によって、および表５に示す処方物および得られた対数減少によって、協力される。
【００８３】
【表７】
【００８４】
【表８】
【００８５】
〔実施例４〕
上記で詳細に議論されるように、本発明者らは、特定のタイプの非イオン性界面活性剤(特定の混合比)は、消毒のための抗微生物効果を維持させながらこれらの水不溶性アルキルアミンを溶解し得ることを発見した。特に、以下の式：
【００８６】
【化６】
【００８７】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有する水不溶性アルキルアミンは、界面活性剤によって、抗微生物活性を中和されることなく、水溶液中に溶解し得る。抗微生物活性が有意に中和される最大の上記界面活性剤：抗微生物剤比は、界面活性剤の疎水性／親水性および抗微生物剤の量に応じて変動する。少なくとも一つのアルキル鎖を有する通常の界面活性剤、例えば、Tween 80およびＴＰＧＳに関して、アルキルアミン濃度が１０ｐｐｍ以下である場合、この最大の界面活性剤：抗微生物剤比は、約７〜２０である。当業者は、本明細書に含まれる記載に基づいて、他の界面活性剤系についての最大の界面活性剤：アルキルアミン比を決定することができる。
【００８８】
表６は、１０ｐｐｍのＭＡ溶液は、Tween 80：ＭＡ比が７.４になる場合、単独型基準を満たないことを示す。ＴＰＧＳについて、最大の界面活性剤：ＭＡ比は、約２０である(表８参照)。しかしながら、第二抗微生物剤のポリクオタニウム-１の添加によって、該溶液は、なお単独型消毒剤生成物であり得る。
【００８９】
【表９】
【００９０】
しかしながら、界面活性剤およびアルキルアミンが、２０の比で存在する場合、抗真菌活性はそのように低減されない。表７に示される溶液番号５(溶液番号６と比較してＴＰＧＳ含量のみが異なる)は、界面活性剤およびアルキルアミンを、２０の比(ＴＰＧＳ：ＭＡ)で含有する。表７に示されるように、界面活性剤：アルキルアミン比が２０である場合、抗真菌活性(ＣａおよびＦｓ)は残る。
【００９１】
【表１０】
【００９２】
さらに、表８Ａに示されるように、抗真菌活性(ＣａおよびＦｓ)は、６０までのＴＰＧＳ：ＭＡ比でなお見られる。しかしながら、抗細菌活性は、４０のＴＰＧＳ：ＭＡ比にて大きく失われた。したがって、当業者は、該溶液を所望の抗微生物活性に注意深く仕立てることができる。このような仕立ては、例えば、アルキルアミン含量を制御することによって、またはさらなる抗微生物剤を溶液中に添加することによって、達成され得る。
【００９３】
【表１１】
【００９４】
表８Ｂに示されるように、界面活性剤：抗微生物剤比は、界面活性剤がTetronic(登録商標)またはPluronic(登録商標)である場合、５００超であり得る。このような比は、恐らく、これらの界面活性剤のいずれもアルキル鎖を含有しないという事実によって説明することができる。
【００９５】
【表１２】
【００９６】
〔実施例５〕
本発明者によって発見された本発明の別の利益は、以下の式：
【００９７】
【化７】
【００９８】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンは、他のタイプの第四級アンモニウムまたは第三級アミンよりも、顕著に低いコンタクトレンズ取り込みを有する。結果として、眼の刺激は、顕著に低減され得る。
【００９９】
表９Ａ中の結果は、１５ｍｌ溶液-２レンズ密閉系を室温にて６日間振盪させた後の溶液中に残った第四級アンモニウムおよび第三級アミンの残留含量を示す。「レンズなし」欄は、同一の１５ｍｌ系(レンズを差し引く)を同一条件下に振盪させた後の溶液中に残った第四級アンモニウムおよび第三級アミンの残留含量を示す。表９Ａに示す溶液中の残留成分を含む、この実験に用いたコントロールを表９Ｂに挙げる。当業者が明確に理解するように、振盪期間後の溶液中のより少ない第四級アンモニウムまたは第三級アミンの残留含量は、より高くレンズによって吸収されたことを示す。
【０１００】
【表１３】
【０１０１】
【表１４】
【０１０２】
上記実施例の溶液を、例えば、コンタクトレンズを洗浄するために使用することができる。本発明のこの実施態様において、約３ｍｌのこの溶液を、脂質の油状沈着物が付着した親水性またはソフトコンタクトレンズを含有するレンズバイアル瓶中に導入する。コンタクトレンズを、この溶液中に室温にて少なくとも約４時間維持する。この処理は、コンタクトレンズを消毒するのに有効である。さらに、レンズ上に予め存在する沈着物の実質的な部分が除去されることが分かる。これは、この溶液が実質的な消極的コンタクトレンズ洗浄能力を有することを示している。消極的洗浄は、機械的強化または酵素的強化をせずに、コンタクトレンズを浸漬する間に生じる洗浄を意味する。
【０１０３】
上記の期間の後、レンズを溶液から取り出し、使用者の眼にレンズをはめて、安全かつ快適に装用できる。あるいは、レンズを溶液から取り出した後、同じ溶液の別の部分でリンスし、リンスしたレンズを使用者の眼にレンズをはめても、安全かつ快適に装用できる。
【０１０４】
あるいは、上記実施例で提供された溶液は、例えば、コンタクトレンズを湿潤または再湿潤するのに使用することができる。親水性コンタクトレンズはすぐに装用できる。そのような装用を容易にするために、レンズ装用者の眼にレンズをはめる直前に、上記溶液の１種の１滴または２滴をレンズ上に落とす。このレンズの装用は、快適かつ安全である。
【０１０５】
あるいは、コンタクトレンズを装用しているレンズ使用者は、上記溶液の１種の１滴又は２滴を、レンズを装用している眼に適用することができる。この効果は、レンズの再湿潤であり、快適かつ安全なレンズの装用を可能にする。
【０１０６】
種々の特定実施例および態様に関して本発明を説明したが、本発明はそれらに限定されるものではなく、請求の範囲内の変更を加えて実施し得るものと理解される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼およびコンタクトレンズケア用の組成物および方法に関する。より詳細には、本発明は、溶液の保存および／またはコンタクトレンズの消毒のための汚染除去剤としてアルキルアミンを含有する眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンタクトレンズの装用により、眼の組織および涙液膜に不都合な変化が生じる。これらの変化には、角膜乳酸アシドーシスおよび低酸素ガス透過により誘起された低酸素症の結果としての角膜の膨潤、角膜上皮組織の厚み変化、角膜上皮および内皮細胞形態の変化、上皮表面細胞剥離、充血(赤目)、角膜および結膜細胞膜の完全性の不都合な変化、並びに涙液膜の不安定化などがある。細胞膜完全性の変化は、乳酸脱水素酵素の放出、フルオレセインバリア透過性の測定または他の方法により、臨床的に測定することができる。角膜上皮細胞膜の完全性は、眼の感染を防止するために組織バリア機能を維持するために重要であると考えられている。
【０００３】
コンタクトレンズの装用中の眼の組織の不都合な変化は、コンタクトレンズケア溶液中の保存剤、消毒剤、清浄化剤および他の成分に眼の組織が接触することによっても生じることがある。このような接触は、溶液が適用中に眼の組織に直接接触することにより、またはケア溶液によりコンタクトレンズを処理している間にコンタクトレンズに吸着または吸収されて、後に装用中にコンタクトレンズから脱着される溶液に眼の組織が接触することにより、起こることがある。
【０００４】
コンタクトレンズケア溶液は、種々の機能を発揮する多成分の複雑な処方になってきている。複合した結果を伴う、コンタクトレンズおよびコンタクトレンズケア溶液の眼の組織に対する悪影響を改善する試みがなされている。眼の組織に対する悪影響を改善するためのコンタクトレンズケア溶液の成功した改良の最良の例は、コンタクトレンズの表面に結合しないポリマーコンタクトレンズ消毒剤、殺生物系の創出、並びに多目的コンタクトレンズ再湿潤溶液への水溶性ポリマーおよび電解質(例えば、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウム)の配合である。しかしながら、コンタクトレンズケア溶液の組成における好ましい変化にもかかわらず、いずれの溶液も、眼の組織に対する悪影響への何らかの対策を伴わずに、眼内で完全な性能を発揮することはない。現在ある全てのコンタクトレンズケア溶液には、涙液膜、組織または細胞膜の完全性、例えば角膜上皮細胞膜の完全性に対するいくらかの妥協が残っている。今まで、使用者は、洗浄、消毒およびリンスの３工程を一つに組み合わせるポリマー第四級アンモニウム系に対して幾らかの好みを示してきた。しかしながら、このような系は、通常、抗真菌活性が弱い。さらに、第四級アンモニウムの正に荷電した性質のため、それらはコンタクトレンズ材料(これらは、通常、負に帯電している)に大量に吸収または結合する傾向があり、眼の刺激を生じさせる。したがって、より高い抗微生物能力およびより小さい角膜刺激を伴うより簡単な使用を提供するために、コンタクトレンズケア生成物を改善する必要がある。
【０００５】
眼の組織に対するコンタクトレンズおよびコンタクトレンズケア溶液の悪影響を高めることなく、既知の系よりも強い抗真菌特性を有する系を処方することが望ましい。
【０００６】
Unhochらは、表題「Treatment of Circulating Water Systems」の米国特許出願2003/0189013 A1において、再循環系において、藻類の生長を阻害するための、または藻類を殺すための、ビグアニドポリマーとアルキルアミン補助剤との混合物からなる組成物を開示している。該アルキルアミンは、
以下の構造式：
【０００７】
【化１】
【０００８】
〔式中、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１は置換されていてもよいＣ８〜１２またはＣ１８〜２２アルキルである〕
を有する。特に、Unhochは、該アルキルアミンを、抗微生物剤とは対照的に、再循環水系において有用な「補助剤」として記載している。
【０００９】
さらに、(コンタクトレンズ消毒のために米国ＦＤＡにより要求されるような)５つの微生物パネルに対する抗微生物活性試験は、ドデシルアミン(Ｒ１＝Ｃ１２；Ｒ２、Ｒ３＝Ｈ)は、より通例の陽イオン的に荷電した第四級アンモニウム化合物(例えば、セチルピリジニウム)よりもはるかに低い抗微生物活性を有し、コンタクトレンズケア用の消毒剤として資格がないことを示している。
【００１０】
コンタクトレンズケア系と再循環水系との大きな違いは、前者が洗浄剤として大量の界面活性剤が存在することを必要とするのに対して、後者は発泡問題に起因して界面活性剤と適合しないことである。陰イオン性界面活性剤およびポリマー／非ポリマー第四級アンモニウムは、水溶液中に沈澱を形成し、したがって、混合することができない。洗浄剤レベルの非イオン性界面活性剤の存在は、通常、非ポリマー第四級アンモニウムまたはアルキルアミンに、完全ではないにしても、かなりの抗微生物活性の損失をもたらすであろう。実際、非イオン性界面活性剤は、通常、微生物学試験において、試験の間に第四級アンモニウム／アルキルアミン活性を停止するために使用される。さらに、Unhochは、Ｒ１＝Ｃ１３〜１７を有するアルキルアミン(テトラデシルアミンを含む)は、水に不溶性であるので、再循環水系において、ポリマービグアニド／アルキルアミン混合物中に使用できないことを暗に教示している。例えば、実施例欄および表４を参照のこと。したがって、Unhoch文献は、特許請求したアルキルアミンのクラスがコンタクトレンズの洗浄に関して有用であることを教示も示唆もしていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
コンタクトレンズケア組成物に関する既知の制限を考慮すると、使用がより簡単であり、より高い抗微生物能力を示し、およびより低い角膜刺激を示すコンタクトレンズケア組成物およびそれを使用する方法を有することは有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
コンタクトレンズを処理するための新規組成物を発見した。本組成物は、水性液体媒質中に、非イオン性界面活性剤、および以下の式：
【００１３】
【化２】
【００１４】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンを含有する。
【００１５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１はＣ１６〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である。例として、Ｒ１がＣ１４であり、Ｒ２およびＲ３がＨである場合、該アルキルアミンはミリスチルアミンであり、およびＲ１がＣ１６であり、Ｒ２およびＲ３がＨである場合、該アルキルアミンはセチルアミンである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
また、本発明の溶液は、
好適には１つのみの抗微生物成分に関して典型的に使用される濃度から低減された濃度の、さらなる抗微生物成分、
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分、
有効量の粘度誘発成分、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の界面活性剤、および／または
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分
を１以上含有し得る。さらに、該溶液はタウリンも含有し得る。タウリンを含有する利益は、S. Huthの表題「Contact Lens Care Compositions, Methods of Use, and Preparation which Protect Ocular Tissue」の米国特許出願第10/328641号(これは参照により本明細書中に組み込まれる)に開示されている。このような溶液は、所望の抗微生物活性および性能有効性を与え、重要なことには、実質的な、好適には強化された、レンズ装用者／使用者の快適性および許容性の利益を与える。
【００１７】
特に、以下の式：
【００１８】
【化３】
【００１９】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンは、真菌および特定の細菌に対する高い活性を有することが見出された。このような適用は、このようなアルキルアミンの水溶性の欠落によって妨げられている。以下に記載した要因に基づいて、上記アルキルアミンは、少なくとも約０.１ｐｐｍまたは約０.３ｐｐｍから、少なくとも約７.５ｐｐｍまたは１０ｐｐｍまでの範囲の量で存在し得る。
【００２０】
コンタクトレンズ洗浄消毒用途において、このような抗微生物剤の使用を妨げる幾つかの障害が存在する。第一に、コンタクトレンズ洗浄および消毒溶液は、通常、主として涙液タンパク質および脂質によって汚染されたコンタクトレンズ表面を洗浄するために、かなりの量の界面活性剤を含有する。３種類の界面活性剤のなかで、一般に、非イオン性界面活性剤がコンタクトレンズ洗浄に使用されている。しかしながら、また、これらは、一般に、微生物学試験研究室において第四級ベースの抗微生物剤を中和するために使用される。したがって、濃度は、注意深く制御しなければならない。
【００２１】
陰イオン性界面活性剤(例えば、石鹸)は、通常、正に荷電した第四級アミンベースの抗微生物剤と適合しない。換言すれば、陰イオン性界面活性剤の適用は、非ポリマーベースのポリクオタニウムの微生物活性を拒むことは一般常識である。該界面活性剤と第四級アンモニウムの陽イオンとの間の静電相互作用は、正味荷電を中和し、抗微生物活性を排除し、そして、荷電中和による親水性の損失のために沈澱を形成するであろう。
【００２２】
陽イオン性界面活性剤は、アルキルアミンに適合するが、それ自身抗微生物剤であるので、眼を刺激せずに、アルキルアミンを溶解するのに十分大量に添加することはできない。本発明者らは、特に通常水に不溶性であるアルキルアミンが特別の濃度範囲において高度に活性であり、そしてコンタクトレンズ消毒に使用できることを予期せず発見した。すなわち、このようなアルキルアミンは、可溶化剤として作用する特定のタイプの界面活性剤と共に、これら２つを特別の混合比で使用する場合、コンタクトレンズ消毒に使用することができる。さらに、本発明者らは、特定の混合比で使用される特定のタイプの非イオン性界面活性剤が、消毒に関する抗微生物効果を維持しつつ、これらの水不溶性アルキルアミンを溶解することができることを発見した。また、このようなコンタクトレンズ消毒活性は、第四級アミンポリマー、例えば、ポリクオタニウム-１、ポリ[オキシエチレン(ジメチルイミノ)エチレン-(ジメチルイミノ)エチレンジクロリド]、およびヘキサメチレンビグアニドポリマーを添加する場合、顕著に増大する。
【００２３】
多目的溶液であり得る本発明の組成物は、例えば、実質的なレンズ装用者／使用者の快適性および許容性を与える、コンタクトレンズケア用の、消毒、洗浄、浸漬、湿潤、再湿潤、リンス、保存、眼内での洗浄および状態調節組成物としての、種々の用途を有する。また、本組成物は、使用者順守を高め、すなわち、定期的かつ一貫したコンタクトレンズケアを促進し、最終的に、より良好な眼の健康を生じるかまたは助長する。あらゆるコンタクトレンズ、例えば、一般的なハードコンタクトレンズ、気体透過性ハードコンタクトレンズ、およびソフト、親水性またはヒドロゲルコンタクトレンズを、本発明によって処理することができる。
【００２４】
以前は、上記アルキルアミンは水溶液に溶けないので、コンタクトレンズケア溶液における使用には望ましくないと考えられていた。本発明者らは、上記アルキルアミンが、該アルキルアミンの抗微生物活性を中和しない量の非イオン性界面活性剤によって、水溶液に可溶化され得ることを予期せず発見した。好適な非イオン性界面活性剤としては、アルキル鎖を含有する任意の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本発明における使用のための幾つかの非イオン性界面活性剤の例は、例えば、Kirk-Othmerによる「Encyclopedia of Chemical Technology」第３版第２２巻(John Wiley E Sons、１９８３年)、Sislet & Woodによる「Encyclopedia of Surface Active Agents」(Chemical Publishing Co., Inc.、１９６４年)、North American and International編「McCutcheon's Emulsifiers & Detergents」(McCutcheon Division, The MC Publishing Co.、１９９１年)、Ashによる「The Condensed Encyclopedia of Surfactants」(Chemical Publishing Co., Inc.、１９８９年)、Ashによる「What Every Chemical Technologist Wants to Know About ... Emulsifiers and Wetting Agents」第１巻(Chemical Publishing Co., Inc.、１９８８年)、Tadrosによる「Surfactants」(Academic Press、１９８４年)、Napperによる「Polymeric Stabilization of Colloidal Dispersion」(Academic Press、１９８３年)およびRosenによる「Surfactants & Interfacial Phenomena」第２版(John Wiley & Sons、１９８９年)中に開示されている(これらの全ては参照により本明細書中に組み込まれる)。その例として、限定されないが、このような界面活性剤としては、Makon(登録商標) 10(Stepan Chemical Company、シカゴ、イリノイ州)、Lumulse(登録商標) GR-40(Lambent Technologies Inc.、ノークロス、ジョージア州)、Lumulse(登録商標) GRH-40(Lambent Technologies Inc.、ノークロス、ジョージア州)、Brij(登録商標) 72(Atlas Powder Company、ウィルミントン、デラウェア州)、Brij(登録商標) 76 (Atlas Powder Company、ウィルミントン、デラウェア州)、Tween(登録商標) 80 (Uniquema (ICI Surfactants)、ウィルミントン、デラウェア州)、Tween(登録商標) 40、TPGS(登録商標) (Eastman Chemical Co.、キングズポート、テネシー州)、Cremophor(登録商標) RH-40(BASF Corporation、マウント・オリーブ、ニュージャージー州)、Tetronic(登録商標) 1304(BASF Corporation、マウント・オリーブ、ニュージャージー州)、Tetronic(登録商標) 1107(BASF Corporation、マウント・オリーブ、ニュージャージー州)、Pluronic(登録商標) F87(BASF Corporation、マウント・オリーブ、ニュージャージー州)が挙げられる。
【００２５】
例えば、上記クラスのアルキルアミンのミリスチルアミン(「ＭＡ」)は、通常、水または塩基性溶液中に溶解しない。さらに、ＭＡは、界面活性剤ミセル単独で可溶化することはできない。また、ＭＡは、ｐＨ２未満の溶液であっても、酸に周囲温度で溶けない。しかしながら、酸およびアルキル鎖を含有する界面活性剤を、十分な界面活性剤量で共存させ、および該溶液のｐＨが６未満である場合、ＭＡは水溶液に溶解し得る。一旦ＭＡがそのように溶解した場合、該溶液のｐＨを、ＭＡを沈澱させることなく、例えば、該溶液のｐＨを中性に調整することによって、高めることができる。
【００２６】
さらなる抗微生物成分は、本発明の溶液に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な、あるいは、コンタクトレンズ再湿潤溶液のような溶液を適切に保存するのに有効な、任意の適当な、好適には眼科的に許容される物質であってよい。好適には、さらなる抗微生物成分は、ビグアニド、ビグアニドポリマー、それらの塩およびそれらの混合物から選択され、少なくとも約０.１ｐｐｍから少なくとも約３ｐｐｍまで、または５ｐｐｍ(ｗ／ｖ)未満の量で存在する。
【００２７】
さらなる抗微生物剤の例は、モノマー第四級アンモニウムまたはビグアニド化合物、例えば、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルヘキシジンジアセテート、塩化ベンゼトニウム、ミリスタミドプロピルジメチルアミンであるが、これらに限定されない。また、さらなる抗微生物剤は、Polyquad.RTM.(ポリクオタニウム-１)またはポリ[オキシエチレン(ジメチルイミノ)エチレン-(ジメチルイミノ)エチレンジクロリド](WSCP(登録商標)としてBuckman Laboratories, Inc.によって市販)のようなポリマー第四級アンモニウム化合物であってもよい。本発明の組成物において、抗微生物成分の好ましい相対的に減少した濃度は、組成物に接触するコンタクトレンズを消毒するのに極めて有効であり、それと同時に、レンズ装用者／使用者の快適性および許容性を増加させることが見出された。
【００２８】
コンタクトレンズを洗浄するのに有効な、あらゆる好適な、好適には眼科的に許容される界面活性剤成分を使用し得る。界面活性剤成分は、好適には非イオン性であり、より好適には、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)ブロックコポリマーおよびそれらの混合物から選択される。
【００２９】
あらゆる好適な、好適には眼科的に許容される粘度誘発剤または増粘剤を、本発明の組成物に含有し得る。粘度誘発成分は、セルロース誘導体およびそれらの混合物から選択するのが好適であり、少なくとも約０.０５％(ｗ／ｖ)または約１.５％から少なくとも約３％(ｗ／ｖ)または約５.０％(ｗ／ｖ)までの範囲の量で存在する。いかなる特定の操作理論にも限定するものではないが、粘度誘発成分の存在は、本発明のレンズ装用者／使用者の快適性および許容性の利益を与えることを少なくとも補助し、それによって、定期的かつ一貫したコンタクトレンズケアを促進し、最終的に、より良好な眼の健康を生じるかまたは助長すると考えられる。例えばそのような粘度誘発成分を含有する本発明の成分の組合せは、本明細書に開示する程度のレンズ装用者／使用者の快適性および許容性の利益を与えるのに有効である。
【００３０】
あらゆる好適な、必然的に眼科的に許容される張度成分を使用してよいが、非常に有用な張度成分は、塩化ナトリウムと塩化カリウムの組合せである。
【００３１】
本発明の組成物は、好適には、有効量のキレート化成分を含有する。あらゆる好適な、好適には眼科的に許容されるキレート化成分を本発明の組成物に含有し得るが、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、それらの塩およびそれらの混合物が特に好適である。より好適には、本発明の組成物は、キレート化成分を、約０.０５％(ｗ／ｖ)未満、さらに好適には０.０２％(ｗ／ｖ)またはそれ以下の有効量で含有する。本発明の組成物におけるそのような減少した量のキレート化成分でも、所望のキレート化および／または金属イオン封鎖作用を与えるのに充分であり、それと同時に、眼においてよりよく許容され、それによって、使用者の不快感および／または眼の刺激のリスクを減少させる。
【００３２】
本明細書に記載した少なくとも１つの利益を得るために、２つまたはそれ以上の前記成分の種々の組合せを使用し得る。従って、それぞれのおよび全てのそのような組合せが本発明に含まれる。
【００３３】
一実施態様において、本組成物は、
水性液体媒質、
該溶液の残りのものと共同して、該組成物に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な量の以下の式：
【００３４】
【化４】
【００３５】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミン、
該組成物に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の界面活性剤(通常、非イオン性界面活性剤)、
該組成物のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量のホウ酸緩衝剤成分、
有効量の粘度誘発成分、および
有効量の張度成分を含んでなる。本組成物は、好適には有効量の、より好適には０.０５％(ｗ／ｖ)未満の範囲の、キレート化成分または金属イオン封鎖成分を含有する。本発明の溶液および処方溶液中に含有される各成分は、用いる濃度において、通常、眼科的に許容される。さらに、(アルキルアミンの場合、上記のように陰イオン性界面活性剤と組み合わせて)本溶液中に含有される各々の成分は、用いる濃度において、通常、水性液体媒質中に溶解する。また、該溶液は、必要に応じて、該溶液の残りのものと共同して、該組成物に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な量のさらなる抗微生物成分を含有し得る。
【００３６】
溶液またはその成分は、眼の組織に適合性である場合、即ち、眼の組織に接触した際に有意なまたは過度の有害作用を生じない場合に、「眼科的に許容される」という。好適には、本発明の組成物の各成分は、本発明の組成物の他の成分にも適合性である。本発明の組成物は、より好適には、実質的に眼科的に最適化されている。眼科的に最適化された組成物は、成分化学の制約内で、眼の反応を最小限にするか、またはその逆に、レンズを着けた眼に眼科的利益を与える組成物である。
【００３７】
現在の有用な抗微生物成分は、コンタクトレンズを汚染するような細菌または微生物との化学的または生理化学的相互作用によってそれらの抗微生物活性を引き出す化学物質を包含する。適当なさらなる抗微生物成分は、眼科用途に一般に使用される物質であり、下記のものを包含するがそれらに限定されない：眼科用途に使用される第四級アンモニウム塩、例えばポリ[ジメチルイミノ-２-ブテン-１,４-ジイル]クロリド、α-[４-トリス(２-ヒドロキシエチル)アンモニウム]ジクロリド(化学登録番号75345-27-6、Onyx Corporationからポリクオタニウム(登録商標) １として入手可能)、ハロゲン化ベンザルコニウム、およびビグアニド、例えば、アレキシジンの塩、アレキシジン遊離塩基、クロルヘキシジンの塩、ヘキサメチレンビグアニドおよびそれらのポリマー、およびそれらの塩、抗微生物ポリペプチド、二酸化塩素先駆物質等、およびそれらの混合物。一般に、ヘキサメチレンビグアニドポリマー(ＰＨＭＢ)は、ポリアミノプロピルビグアニド(ＰＡＰＢ)とも称され、約１００,０００までの分子量を有する。このような化合物は、既知であり、Ogunbiyiらの米国特許第4759595号に開示される（その開示は、全体として本明細書に参照により組み込まれる）。
【００３８】
一般に、抗微生物成分は、使用者が消毒されたレンズを水性液体媒質から取り出し、その後、レンズを直接眼に装着して、安全かつ快適に装用できるような、眼科的に許容されるまたは安全な濃度で水性液体媒質中に存在する。あるいは、抗微生物成分は、保存有効性を維持するのに十分で、眼科的に許容されるまたは安全な濃度で、水性液体媒質中に存在する。本発明に有用な抗微生物成分は、好適には少なくとも約０.００００１％(ｗ／ｖ)から約０.０１％(ｗ／ｖ)まで、より好適には少なくとも約０.００００５％(ｗ／ｖ)から約０.００１％(ｗ／ｖ)までの濃度で、最も好適には少なくとも約０.００００５％(ｗ／ｖ)から約０.０００５％(ｗ／ｖ)までの濃度で水性液体媒質に存在する。
【００３９】
本発明に適当なさらなる抗微生物成分は、二酸化塩素先駆物質を包含する。二酸化塩素先駆物質の特定の例は、安定化二酸化塩素(ＳＣＤ)、金属亜塩素酸塩、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属亜塩素酸塩等、およびそれらの混合物である。工業銘柄亜塩素酸ナトリウムは、極めて有用な二酸化塩素先駆物質である。二酸化塩素含有錯体、例えば、二酸化塩素と炭酸塩との錯体、二酸化塩素と重炭酸塩との錯体およびそれらの混合物も、二酸化塩素先駆物質に包含される。多くの二酸化塩素先駆物質、例えばＳＣＤおよび二酸化塩素錯体の、正確な化学組成は充分に解明されていない。特定の二酸化塩素先駆物質の製造会社または製造は、McNicholasの米国特許第3278447号に開示されている(該特許は全体として本明細書に参照により組み込まれる)。有用なＳＣＤ製品の特定の例は、Rio Linda Chemical Company, Inc.によってDura Klor(登録商標)として市販されている製品、およびInternational Dioxide, Inc.によってAnthium Dioxide(登録商標)として市販されている製品を包含する。
【００４０】
二酸化塩素先駆物質が本発明の組成物に含有される場合、通常、保存またはコンタクトレンズを消毒するのに有効な量で存在する。そのような有効な保存または消毒濃度は、通常、本発明の組成物の少なくとも約０.００２％(ｗ／ｖ)から約０.０６％(ｗ／ｖ)までの範囲である。二酸化塩素先駆物質は、他の抗微生物成分、例えば、ビグアニド、ビグアニドポリマー、それらの塩およびそれらの混合物と組み合わせて使用し得る。
【００４１】
二酸化塩素先駆物質が抗微生物成分として使用される場合、組成物は、通常、少なくとも約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有し、生理学的に許容される範囲のｐＨ、例えば少なくとも約６から約１０までを維持するように緩衝される。
【００４２】
一実施態様において、さらなる抗微生物成分は非酸化性である。本発明の組成物における、例えば少なくとも約０.１ｐｐｍから約３ｐｐｍまで、または５ｐｐｍ(ｗ／ｖ)未満の範囲の、減少した量の非酸化性抗微生物成分は、コンタクトレンズを消毒するのに有効であり、眼の不快感および／または刺激を生じるような抗微生物成分のリスクを減少させることが見出された。そのような減少した濃度の抗微生物成分は、抗微生物成分を、ビグアニド、ビグアニドポリマー、それらの塩およびそれらの混合物から選択した場合に極めて有効である。
【００４３】
コンタクトレンズを本発明の組成物によって消毒する場合、レンズを消毒するのに有効な総量の抗微生物成分が使用される。そのような有効量の抗微生物成分は、通常、コンタクトレンズにおける微生物負荷または量を、３時間に１対数オーダーで減少させる。より好適には、有効量の消毒剤は、微生物量を１時間に１対数オーダーで減少させる。
【００４４】
緩衝剤成分は、組成物または溶液のｐＨを所望の範囲、例えば、生理学的に許容される少なくとも約６から約７.５または約８.５までに維持するのに有効な量で存在する。特に、溶液は少なくとも約７から約８までのｐＨを有する。緩衝剤成分としては、好適には１以上の燐酸塩またはトロメタミン(トリス、２-アミノ-２-ヒドロキシメチル-１,３-プロパンジオール)またはホウ酸またはホウ酸／ホウ酸ナトリウム緩衝液、例えば、一塩基燐酸塩、二塩基燐酸塩等の組合せ、またはトロメタミンおよびトロメタミン塩酸塩が挙げられる。特に有用な燐酸塩緩衝剤は、アルカリおよび／またはアルカリ土類金属の燐酸塩から選択される緩衝剤である。好適な燐酸塩緩衝剤の例は、１つまたはそれ以上の二塩基燐酸ナトリウム(Ｎａ２ＨＰＯ４)、一塩基燐酸ナトリウム(ＮａＨ２ＰＯ４)および一塩基燐酸カリウム(ＫＨ２ＰＯ４)である。また、緩衝剤成分としては、アミノ酸、例えば、タウリンが挙げられ得る。本発明の緩衝剤成分は、燐酸イオンとして計算して少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)または約０.０２％(ｗ／ｖ)から約０.５％(ｗ／ｖ)または１％(ｗ／ｖ)までの量で使用されることが多い。
【００４５】
本発明の組成物は、通常、有効量の１つまたはそれ以上のさらなる成分、例えば、洗浄剤または界面活性剤成分、粘度誘発または増粘成分、キレート化または金属イオン封鎖成分、張度成分等、およびそれらの混合物をさらに含んでなる。さらなる成分は、コンタクトレンズケア組成物に有効であることが知られている物質から選択され、所望の作用または利益を与えるのに有効な量で含有される。さらなる成分を含有する場合、それは、通常、一般的な使用および保存条件において、組成物の他の成分に適合性である。例えば、前記のさらなる成分は、本明細書に記載した抗微生物成分および緩衝剤成分の存在下に実質的に安定である。
【００４６】
界面活性剤成分は、通常、洗浄に有効な量、即ち、界面活性剤含有溶液に接触するコンタクトレンズから断片または付着物を除去するのを少なくとも促進する量、好適には除去するのに有効な量、で存在する。例示的界面活性剤成分は、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート(ポリソルベート20、商標Tween 20)、４-(１,１,３,３-テトラメチルブチル)フェノール／ポリ(オキシエチレン)ポリマー(例えば、商標Tyloxapolとして市販されているポリマー)、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)ブロックコポリマー、脂肪酸のグリコールエステル等、およびそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない。
【００４７】
界面活性剤成分は、一般的に非イオン性であり、通常、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)ブロックコポリマーおよびそれらの混合物から選択される。そのような界面活性剤成分は、BASF CorporationからPluronic(登録商標)およびTetronic(登録商標)として商業的に入手できる。そのようなブロックコポリマーは、一般に、第一級ヒドロキシル基を末端とするポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン縮合ポリマーとして記載することができる。それらは、プロピレングリコールまたはグリセリンの２個のヒドロキシル基へのプロピレンオキシドの制御された付加によって、所望の分子量の疎水性物質を先ず形成することによって合成し得る。合成の第二段階において、エチレンオキシドを付加して、この疎水性物質を親水基の間に挟む。
【００４８】
本発明のより好適な実施態様によると、少なくとも約２５００ダルトンから３０,０００ダルトンまでの範囲の分子量を有するそのようなブロックコポリマーが好適であり、少なくとも約６０００ダルトンから約１５,０００ダルトンまでの範囲の分子量がより好適である。満足できる界面活性剤の特定の例は、下記のものである：ポロキサマー108(BASF Corporation、マウント・オリーブ、ニュージャージー州)、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー238、ポロキサマー288およびポロキサマー407、Tetronic 1107、Tetronic 1304、Tetronic 1307。特に良い結果がポロキサマー237を使用して得られる。
【００４９】
界面活性剤成分が存在する場合に、その量は、多くの要因、例えば、使用されるアルキルアミンの濃度、使用される特定の界面活性剤、組成物中の他の成分等に依存して、広範囲に変化する。多くの場合、界面活性剤の量は、少なくとも約０.００５％(ｗ／ｖ)または約０.０１％(ｗ／ｖ)から約０.１％(ｗ／ｖ)または約０.５％(ｗ／ｖ)または約１.０％(ｗ／ｖ)までの範囲である。
【００５０】
本発明の溶液に使用される粘度誘発成分は、好適には、低いまたは減少した濃度で有効であり、本発明の溶液の他の成分に適合性であり、陰イオン性である。そのような粘度誘発成分は、界面活性剤成分の洗浄および湿潤活性を強化および／または延長し、そして／またはレンズ表面を状態調節してレンズをより親水性(より低い親油性)にし、そして／または眼における粘滑剤として作用する。溶液粘度を増加させることによって、レンズに皮膜を生じ、その皮膜は、処理されたコンタクトレンズの快適な装用を助長し得る。粘度誘発剤は、挿入時の眼の表面における衝撃を和らげる作用もし、眼の刺激を軽減する作用もする。
【００５１】
適当な粘度誘発成分は、水溶性天然ゴム、セルロース誘導ポリマー等を包含するがそれらに限定されない。有用な天然ゴムは、グアーゴム、トラガカントゴム等を包含する。有用なセルロース誘導粘度誘発成分は、セルロース誘導ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を包含する。より好適には、粘度誘発剤は、セルロース誘導体(ポリマー)およびそれらの混合物から選択される。極めて有用な粘度誘発成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)である。
【００５２】
粘度誘発成分は、好適にはUSP試験法No.911(USP 23, 1995)によって測定して、２５℃において、好適には少なくとも約１.５から約３０までの範囲、または約７５０ｃｐｓもの高さに、溶液の粘度を増加させるのに有効な量で使用される。この範囲の粘度増加を得るために、少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)から約５％(ｗ／ｖ)までの量の粘度誘発成分を使用するのが好適であり、少なくとも約０.０５％から約０.５％までの量がより好適である。
【００５３】
キレート化または金属イオン封鎖成分は、抗微生物成分の有効性を増加させ、そして／または金属イオンと錯体を形成してより有効なコンタクトレンズ洗浄を与えるのに有効な量で、含有させるのが好適である。
【００５４】
種々の有機酸、アミン、または酸基およびアミン官能基を含有する化合物が、本発明の組成物におけるキレート化成分として作用し得る。例えば、ニトリロ三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチルエチレン-ジアミン三酢酸、１,２-ジアミノシクロヘキサン四酢酸、ヒドロキシエチルアミノ二酢酸、エチレンジアミン四酢酸およびその塩、ポリ燐酸塩、クエン酸およびその塩、酒石酸およびその塩等、およびそれらの混合物が、キレート化成分として有用である。エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)およびそのアルカリ金属塩が好適であり、エデト酸二ナトリウムとしても既知のＥＤＴＡの二ナトリウム塩が特に好適である。
【００５５】
キレート化成分は、好適には、例えば溶液の少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)から約１％(ｗ／ｖ)までの範囲の有効量で存在する。
【００５６】
極めて有用な実施態様において、特に、キレート化成分がＥＤＴＡ、その塩およびそれらの混合物である場合、減少した量、例えば、約０.０５％(ｗ／ｖ)未満、または約０.０２％(ｗ／ｖ)またはそれ以下の量が使用される。キレート化成分のそのような減少した量は、本発明の組成物において有効であり、それと同時に、減少した不快感および／または眼の刺激を与えることが見出された。
【００５７】
使用される水性液体媒質は、処理されるレンズ、または処理したレンズの装用者に、実質的な有害作用を有さないように選択される。液体媒質は、本発明の組成物によるレンズの処理を可能にし、さらには促進するように構成される。水性液体媒質は、好都合には、少なくとも約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまたは約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの範囲の重量オスモル濃度を有する。水性液体媒質は、より好適には、実質的に等張性または高張性(例えば、僅かに高張性)および／または眼科的に許容される。
【００５８】
水性液体媒質は、好適には、有効量の張度成分を含有し、所望の張度を有する液体媒質を与える。そのような張度成分が、水性液体媒質に存在してよく、そして／または水性液体媒質に導入してよい。使用し得る適当な張度調節成分は、コンタクトレンズケア製剤に一般に使用される成分、例えば、種々の無機塩である。塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウム等は極めて有用な張度成分である。含有される張度成分の量は、溶液に所望の程度の張度を与えるのに有効な量である。そのような量は、例えば、少なくとも約０.１％(ｗ／ｖ)から約１.５％(ｗ／ｖ)までの範囲である。塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの組合せを使用する場合、塩化ナトリウム／塩化カリウム重量比は、少なくとも約２.５から約６または約８までの範囲であるのが好適である。
【００５９】
本発明において有用なタウリンの量は、例えば角膜上皮細胞からの涙液ＬＤＨ(乳酸脱水素酵素)放出のような目的とする臨床治療方法、若しくはフルオレセインまたはローズベンガル染色のような角膜細胞膜の完全性を評価するためのフルオレセインバリア透過性測定または他の方法により、決定され得る。眼の細胞膜の完全性を評価するさらに別の方法は、上皮細胞領域を測定する共焦点顕微鏡検査の使用である。応答因子として涙液ＬＤＨを使用することに代えて、タウリンの有益な効果を示すために、涙液中の他の炎症メディエータを測定することもできる。タウリンの有効量は、主観的臨床方法、例えば掻痒(かゆみ)、涙液分泌および快適さにより決定することもできる。本発明において有用なタウリンの量は、一般に、少なくとも約０.０１ｗ／ｖ％から約２.０ｗ／ｖ％までである。好適な量は、０.０５〜１.００ｗ／ｖ％である。
【００６０】
本明細書に開示する組成物を使用してコンタクトレンズを処理する方法は、本発明の範囲に含まれる。そのような方法は、コンタクトレンズに所望の処理を与えるのに有効な条件において、コンタクトレンズをそのような組成物に接触させることを含んでなる。
【００６１】
接触温度は、好適には少なくとも約０℃から約１００℃までの範囲、より好適には少なくとも約１０℃から約６０℃までの範囲であり、さらに好適には少なくとも約１５℃から約３０℃までの範囲である。周囲温度またはほぼ周囲温度での接触が極めて好都合であり有効である。大気圧またはほぼ大気圧において接触させるのが好適である。接触は、少なくとも約５分間または約１時間から約１２時間またはそれ以上までの範囲で行なうのが好適である。
【００６２】
コンタクトレンズを水性液体媒質に浸漬することによって、コンタクトレンズを水性液体媒質に接触させることができる。接触の少なくとも一部の時間において、例えば、水性液体媒質およびコンタクトレンズを含有するバイアルを振とうすることによって、コンタクトレンズを含有する液体媒質を攪拌して、レンズからの付着物の除去を少なくとも促進することができる。そのような接触工程の後に、コンタクトレンズを手でこすって、レンズから付着物をさらに除去し得る。洗浄法は、必要に応じて、使用者の眼にレンズを戻す前に、レンズを濯いで水性液体媒質を実質的に除去することも含み得る。
【実施例】
【００６３】
下記の非限定的実施例は、本発明を例示するものである。
以下は、種々の抗微生物剤および溶液を、短時間(典型的に２４時間以下)に亘って微生物負荷を減少させるそれらの能力について試験する手順である。該手順は、基本的な微生物学的チャレンジ試験であり、これは、試験生成物アリコートに幾つかの試験生命体の既知の数の生存細胞を接種し、そして種々の時間間隔で生存細胞についてアッセイすることを含む。その結果を使用して、浸漬時間における対数減少および、所望の場合、一定の殺菌曲線(時間に対する生存細胞のグラフ)を算出する。
【００６４】
カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、ATCC 10231は、コンタクトレンズ消毒剤の試験のためのＦＤＡおよびＩＳＯ／ＣＬＩ試験(FDA Premarket Notification (510k) Guidance Document for Contact Lens Care Products, Appendix B、１９９７年４月１日、およびISO/FDIS 14729：Ophthalmic optics-Contact Lens Care Products- Microbiological requirements and test methods for products and regimens for hygienic management of contact lenses、２００１年１月)につき特定された５つの生命体の一つである。また、コンタクトレンズ消毒剤は、それらがコンタクトレンズをリンス、洗浄、消毒、保存および再湿潤するのに使用される場合、コンタクトレンズ多目的溶液としても知られている。ＦＤＡ／ＩＳＯ規定の５つの試験生命体を以下に列挙する：
セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)(ATCC 13880)
スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)(ATCC 6538)
シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 9027)
カンジダ・アルビカンス(ATCC 10231)
フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)(ATCC 36031)。
【００６５】
カンジダ・アルビカンスは、しばしば、５つの生命体のなかで、コンタクトレンズ多目的溶液に一般に使用される陽イオン性抗微生物剤に対して最も耐性である。したがって、カンジダに対して十分な抗微生物活性を達成することは、しばしば、特定の消毒効果基準に合格するための最も困難な課題である。ＦＤＡおよびＩＳＯガイドラインは、以下の表に示す２つの消毒効果基準を規定している。
【００６６】
【表１】
【００６７】
【表２】
【００６８】
ＦＤＡ／ＩＳＯ規定の５つの試験生命体に対する抗微生物活性試験のための具体的試験手順は、以下のものである(カンジダ・アルビカンスを具体例として与える)：
試験試料を、０.２２μ無菌フィルターを通して無菌プラスチック高密度ポリエチレン瓶またはプラスチックフラスコ中に無菌濾過する。試験試料の１０ｍＬのアリコートを、無菌ポリスチレンプラスチック試験管中に無菌的に移す。０.０５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０(SS + TWEEN)を有する無菌食塩水(０.９０ｗ／ｖ％ＮａＣｌ)を、別のコントロール管に移す。全ての試料およびコントロールを、試験期間中２０〜２５℃に保存する。
【００６９】
カンジダ・アルビカンス(ATCC 10231)の試験培養物を、通例の方法で製造する。カンジダ・アルビカンス培養物を、第一級凍結乾燥または「Culti-loop(登録商標)」培地からの寒天スラント上で生育させる。３ｍＬの０.９％無菌食塩水を使用して、培養物の生育物を寒天表面から穏やかに取り除く。得られた収穫物を、ガラスビーズを含有する適当なスクリューキャップ試験管に移し、そして約１分間ボルテックスする。ボルテックスした収穫物を、必要に応じて０.９％無菌食塩水で希釈して、１×１０ｅ８ＣＦＵ／ｍＬの濃度を有する培養物の接種物を調製する。５０μｌの培養物の接種物を、１０.０ｍＬの各試験試料およびコントロールに添加し、その結果、最終接種濃度を１ｍＬ当たり１×１０ｅ５〜１×１０ｅ６ＣＦＵ(コロニー形成単位)のカンジダ・アルビカンス(ATCC 10231)の範囲にする。各試料およびコントロール管を、短時間ボルテックスして接種物を分散させる。カンジダに対する活性を試験するための接触時間間隔は、コンタクトレンズ浸漬時間についての意図した製品のラベルの指示書に一致させるため、典型的に４時間または６時間である。
【００７０】
生存細胞濃度について試験試料を定量するため、好気的プレート計数方法を行う。適当なアッセイ時間にて、０.５ｍＬのよくボルテックスしたアリコートを試料管から取り出し、そして４.５ｍＬのLetheen Neutralizing Broth培地(Berton, Dickinson and Company、スパークス、メリーランド州)を含有するガラス試験管に添加する。予め決定した有効中和時間後、これらの試料を、４.５ｍＬのLetheen Neutralizing Broth培地を含有するガラス試験管を使用する連続的な希釈を通じて、１０倍に希釈する。０.１ｍＬのアリコートを各希釈管から取り出し、そしてSabouraud Dextrose Agar(ＳＡＢ)(Berton, Dickinson and Company、スパークス、メリーランド州)を含有する寒天プレートに塗り広げる。１０１〜１０４ＣＦＵ／ｍＬの生存細胞濃度を定量する。SS + TWEENコントロール試料を、１ｍＬの試料当たり最初に存在する(最初の接種)チャレンジ生命体の実際の濃度を決定するため、時間＝０にてのみ、３連続の１０倍希釈を使用して定量する。回収寒天プレートを、２０〜２５℃にて３〜５日間インキュベートする。
【００７１】
コロニー形成単位(ＣＦＵ)の数を、各可算寒天プレートについて計数する(通常、カンジダプレートについて８〜８０コロニー／プレートの間)。ＣＦＵ／ｍＬの対数減少を、各試料について、各時間間隔にて、各時間間隔での生存細胞の総数を基底１０の対数に変換し、そしてこれをSS + TWEENコントロールの最初の接種の基底１０の対数当量から引き算することによって決定する。対数減少値は、接触時間(特定の試験時間間隔)に対してプロットすることができ、またはそのまま評価することができる。
【００７２】
〔実施例１〕
本発明の背景欄に記載したように、非イオン性界面活性剤は、微生物学試験において、第四級アンモニウム／アルキルアミン活性を停止するために一般に使用される。コンタクトレンズケア系と再循環水系との大きな違いの一つは、前者が洗浄剤として大量の界面活性剤が存在することを必要とするのに対して、後者は発泡問題に起因して界面活性剤と適合しないことである。陰イオン性界面活性剤とポリマー／非ポリマー第四級アンモニウムとは、水溶液中でイオン対または沈澱を形成するので、一緒に混合することはできない。洗浄剤レベルの非イオン性界面活性剤の存在は、通常、非ポリマー第四級アンモニウムまたはアルキルアミンについて、抗微生物活性の、完全ではないにしろ、かなりの損失をもたらすであろう。表１に示すように、非イオン性界面活性剤トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート(「ＴＰＧＳ」)の添加は、アンモニウム／アルキルアミン活性を停止させる。
【００７３】
【表３】
【００７４】
〔実施例２〕
表２Ａに示す処方物を、コンタクトレンズ消毒のためのそれらの抗微生物活性について評価した。示されるように、この処方物は、非常に高い抗微生物活性を示した。
【００７５】
【表４】
【００７６】
表２から、ミリスチルアミンは、カンジダ・アルビカンス、ならびに他の生命体に対して強い抗微生物活性を有することが容易に分かる。
対照的に、表２Ｂに示されるように、水溶性であるドデシルアミン、Ｃ１２第１級アミンは、非常に弱い抗微生物活性を有するので、コンタクトレンズ洗浄および消毒のための消毒剤として適当ではない。
【００７７】
【表５】
【００７８】
〔実施例３〕
表３に示す処方物および得られた対数減少により示されるように、以下の式：
【００７９】
【化５】
【００８０】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンの抗微生物活性は、１以上の他のタイプの抗微生物剤を添加した場合、さらに強化され得る。
【００８１】
【表６】
【００８２】
これらの結果は、表４に示す処方物および得られた対数減少によって、および表５に示す処方物および得られた対数減少によって、協力される。
【００８３】
【表７】
【００８４】
【表８】
【００８５】
〔実施例４〕
上記で詳細に議論されるように、本発明者らは、特定のタイプの非イオン性界面活性剤(特定の混合比)は、消毒のための抗微生物効果を維持させながらこれらの水不溶性アルキルアミンを溶解し得ることを発見した。特に、以下の式：
【００８６】
【化６】
【００８７】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有する水不溶性アルキルアミンは、界面活性剤によって、抗微生物活性を中和されることなく、水溶液中に溶解し得る。抗微生物活性が有意に中和される最大の上記界面活性剤：抗微生物剤比は、界面活性剤の疎水性／親水性および抗微生物剤の量に応じて変動する。少なくとも一つのアルキル鎖を有する通常の界面活性剤、例えば、Tween 80およびＴＰＧＳに関して、アルキルアミン濃度が１０ｐｐｍ以下である場合、この最大の界面活性剤：抗微生物剤比は、約７〜２０である。当業者は、本明細書に含まれる記載に基づいて、他の界面活性剤系についての最大の界面活性剤：アルキルアミン比を決定することができる。
【００８８】
表６は、１０ｐｐｍのＭＡ溶液は、Tween 80：ＭＡ比が７.４になる場合、単独型基準を満たないことを示す。ＴＰＧＳについて、最大の界面活性剤：ＭＡ比は、約２０である(表８参照)。しかしながら、第二抗微生物剤のポリクオタニウム-１の添加によって、該溶液は、なお単独型消毒剤生成物であり得る。
【００８９】
【表９】
【００９０】
しかしながら、界面活性剤およびアルキルアミンが、２０の比で存在する場合、抗真菌活性はそのように低減されない。表７に示される溶液番号５(溶液番号６と比較してＴＰＧＳ含量のみが異なる)は、界面活性剤およびアルキルアミンを、２０の比(ＴＰＧＳ：ＭＡ)で含有する。表７に示されるように、界面活性剤：アルキルアミン比が２０である場合、抗真菌活性(ＣａおよびＦｓ)は残る。
【００９１】
【表１０】
【００９２】
さらに、表８Ａに示されるように、抗真菌活性(ＣａおよびＦｓ)は、６０までのＴＰＧＳ：ＭＡ比でなお見られる。しかしながら、抗細菌活性は、４０のＴＰＧＳ：ＭＡ比にて大きく失われた。したがって、当業者は、該溶液を所望の抗微生物活性に注意深く仕立てることができる。このような仕立ては、例えば、アルキルアミン含量を制御することによって、またはさらなる抗微生物剤を溶液中に添加することによって、達成され得る。
【００９３】
【表１１】
【００９４】
表８Ｂに示されるように、界面活性剤：抗微生物剤比は、界面活性剤がTetronic(登録商標)またはPluronic(登録商標)である場合、５００超であり得る。このような比は、恐らく、これらの界面活性剤のいずれもアルキル鎖を含有しないという事実によって説明することができる。
【００９５】
【表１２】
【００９６】
〔実施例５〕
本発明者によって発見された本発明の別の利益は、以下の式：
【００９７】
【化７】
【００９８】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンは、他のタイプの第四級アンモニウムまたは第三級アミンよりも、顕著に低いコンタクトレンズ取り込みを有する。結果として、眼の刺激は、顕著に低減され得る。
【００９９】
表９Ａ中の結果は、１５ｍｌ溶液-２レンズ密閉系を室温にて６日間振盪させた後の溶液中に残った第四級アンモニウムおよび第三級アミンの残留含量を示す。「レンズなし」欄は、同一の１５ｍｌ系(レンズを差し引く)を同一条件下に振盪させた後の溶液中に残った第四級アンモニウムおよび第三級アミンの残留含量を示す。表９Ａに示す溶液中の残留成分を含む、この実験に用いたコントロールを表９Ｂに挙げる。当業者が明確に理解するように、振盪期間後の溶液中のより少ない第四級アンモニウムまたは第三級アミンの残留含量は、より高くレンズによって吸収されたことを示す。
【０１００】
【表１３】
【０１０１】
【表１４】
【０１０２】
上記実施例の溶液を、例えば、コンタクトレンズを洗浄するために使用することができる。本発明のこの実施態様において、約３ｍｌのこの溶液を、脂質の油状沈着物が付着した親水性またはソフトコンタクトレンズを含有するレンズバイアル瓶中に導入する。コンタクトレンズを、この溶液中に室温にて少なくとも約４時間維持する。この処理は、コンタクトレンズを消毒するのに有効である。さらに、レンズ上に予め存在する沈着物の実質的な部分が除去されることが分かる。これは、この溶液が実質的な消極的コンタクトレンズ洗浄能力を有することを示している。消極的洗浄は、機械的強化または酵素的強化をせずに、コンタクトレンズを浸漬する間に生じる洗浄を意味する。
【０１０３】
上記の期間の後、レンズを溶液から取り出し、使用者の眼にレンズをはめて、安全かつ快適に装用できる。あるいは、レンズを溶液から取り出した後、同じ溶液の別の部分でリンスし、リンスしたレンズを使用者の眼にレンズをはめても、安全かつ快適に装用できる。
【０１０４】
あるいは、上記実施例で提供された溶液は、例えば、コンタクトレンズを湿潤または再湿潤するのに使用することができる。親水性コンタクトレンズはすぐに装用できる。そのような装用を容易にするために、レンズ装用者の眼にレンズをはめる直前に、上記溶液の１種の１滴または２滴をレンズ上に落とす。このレンズの装用は、快適かつ安全である。
【０１０５】
あるいは、コンタクトレンズを装用しているレンズ使用者は、上記溶液の１種の１滴又は２滴を、レンズを装用している眼に適用することができる。この効果は、レンズの再湿潤であり、快適かつ安全なレンズの装用を可能にする。
【０１０６】
種々の特定実施例および態様に関して本発明を説明したが、本発明はそれらに限定されるものではなく、請求の範囲内の変更を加えて実施し得るものと理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多目的溶液であって、
水性液体媒質、
以下の式：
【化１】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミン、および
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤
を含んでなる、多目的溶液。
【請求項２】
アルキルアミンは、ミリスチルアミンおよびセチルアミンからなる群から選択される、請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
非イオン性界面活性剤は、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマーである、請求項１に記載の溶液。
【請求項４】
第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項５】
セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される粘度誘発成分を、全溶液の少なくとも約０.０５％(ｗ／ｖ)から約５.０％(ｗ／ｖ)までの範囲でさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項６】
全溶液の０.０５％(ｗ／ｖ)未満の量でキレート化成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項７】
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項８】
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項９】
コンタクトレンズケア用の多目的溶液であって、
水性液体媒質、
以下の式：
【化２】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンを含んでなる、該溶液に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な量の第一抗微生物成分、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤、
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分、
全溶液の少なくとも約０.０５％(ｗ／ｖ)から約５.０％(ｗ／ｖ)までの範囲の、セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される粘度誘発成分、
全溶液の０.０５％(ｗ／ｖ)未満の量のキレート化成分、および
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分
を含んでなる、コンタクトレンズケア用の多目的溶液。
【請求項１０】
アルキルアミンは、ミリスチルアミンおよびセチルアミンからなる群から選択される、請求項９に記載の溶液。
【請求項１１】
非イオン性界面活性剤は、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマーである、請求項９に記載の溶液。
【請求項１２】
第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項１３】
抗微生物成分は、ビグアニド、ビグアニドポリマー、モノマー第四級アンモニウム化合物、それらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の多目的溶液。
【請求項１４】
第二抗微生物成分は、約０.１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍの範囲の量で存在する、請求項１２に記載の多目的溶液。
【請求項１５】
非イオン性界面活性剤は、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)ブロックコポリマーおよびそれらの混合物から選択され、少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)から約１.０％(ｗ／ｖ)までの範囲の量で存在する請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項１６】
非イオン性界面活性剤は、少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)から約１.０％(ｗ／ｖ)までの範囲の量で存在する、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項１７】
緩衝剤成分はホウ酸を含有する、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項１８】
緩衝剤成分は、少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)から約１％(ｗ／ｖ)までの範囲の量で存在する、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項１９】
粘度誘発成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項２０】
張度成分は、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの組合せを含有し、少なくとも約０.４％(ｗ／ｖ)から約１.５％(ｗ／ｖ)までの範囲で存在する、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項２１】
キレート化成分はＥＤＴＡである、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項２２】
タウリンをさらに含んでなる、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項２３】
コンタクトレンズ装用中の眼の組織細胞膜の完全性を維持する方法であって、コンタクトレンズを、
水溶液であって、
約０.１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの以下の式：
【化３】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミン、および
該アルキルアミンを該水溶液に可溶性にするのに有効な量の非イオン性界面活性剤
を含んでなる、水溶液
に接触させることを含む、方法。
【請求項２４】
アルキルアミンは、ミリスチルアミンおよびセチルアミンからなる群から選択される、請求項２３に記載の消毒法。
【請求項２５】
非イオン性界面活性剤は、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマーである、請求項２３に記載の消毒法。
【請求項２６】
水溶液は、第二抗微生物剤、粘度誘発剤、キレート化剤、緩衝剤、タウリンおよび張度成分からなる群から選択される成分をさらに含んでなる、請求項２３に記載の消毒法。
【請求項２７】
コンタクトレンズ装用中に眼の組織細胞膜の完全性を維持する方法であって、使用者の眼の中に配置されたコンタクトレンズを、
等張水溶液であって、
水性液体媒質、
以下の式：
【化４】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンを含んでなる、該溶液に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な量の第一抗微生物成分、
眼の組織細胞膜を保護するのに有効な量のタウリン、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤、
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分、
全溶液の少なくとも約０.０５％(ｗ／ｖ)から約５.０％(ｗ／ｖ)までの範囲の、セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される粘度誘発成分、
全溶液の０.０５％(ｗ／ｖ)未満の量のキレート化成分、および
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分
を含んでなる、等張水溶液
に接触させることを含む、方法。
【請求項２８】
眼の組織の損傷を緩和する方法であって、使用者の眼に、
水性液体媒質であって、
以下の式：
【化５】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンを含んでなる、該溶液に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な量の第一抗微生物成分、
眼の組織細胞膜を保護するのに有効な量のタウリン、および
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤
を含んでなる、水性液体媒質
を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
アルキルアミンは、ミリスチルアミンおよびセチルアミンからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
投与工程を、水性液体媒質が一時的に使用者の眼の中に留まるように行う、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
投与工程を、ソフトコンタクトレンズおよび気体透過性ハードコンタクトレンズの少なくとも１つの中に水性液体媒質の取り込みが達成されるように行う、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
水性液体媒質は、第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
多目的溶液であって、
水性液体媒質、
以下の式：
【化６】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンを含んでなる第一抗微生物剤、
第二抗微生物剤、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤、および
眼の組織細胞膜を保護するのに有効な量のタウリン
を含んでなる、多目的溶液。
【請求項１】
多目的溶液であって、
水性液体媒質、
以下の式：
【化１】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミン、および
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤
を含んでなる、多目的溶液。
【請求項２】
アルキルアミンは、ミリスチルアミンおよびセチルアミンからなる群から選択される、請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
非イオン性界面活性剤は、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマーである、請求項１に記載の溶液。
【請求項４】
第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項５】
セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される粘度誘発成分を、全溶液の少なくとも約０.０５％(ｗ／ｖ)から約５.０％(ｗ／ｖ)までの範囲でさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項６】
全溶液の０.０５％(ｗ／ｖ)未満の量でキレート化成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項７】
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項８】
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項９】
コンタクトレンズケア用の多目的溶液であって、
水性液体媒質、
以下の式：
【化２】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンを含んでなる、該溶液に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な量の第一抗微生物成分、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤、
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分、
全溶液の少なくとも約０.０５％(ｗ／ｖ)から約５.０％(ｗ／ｖ)までの範囲の、セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される粘度誘発成分、
全溶液の０.０５％(ｗ／ｖ)未満の量のキレート化成分、および
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分
を含んでなる、コンタクトレンズケア用の多目的溶液。
【請求項１０】
アルキルアミンは、ミリスチルアミンおよびセチルアミンからなる群から選択される、請求項９に記載の溶液。
【請求項１１】
非イオン性界面活性剤は、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマーである、請求項９に記載の溶液。
【請求項１２】
第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項１３】
抗微生物成分は、ビグアニド、ビグアニドポリマー、モノマー第四級アンモニウム化合物、それらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の多目的溶液。
【請求項１４】
第二抗微生物成分は、約０.１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍの範囲の量で存在する、請求項１２に記載の多目的溶液。
【請求項１５】
非イオン性界面活性剤は、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)ブロックコポリマーおよびそれらの混合物から選択され、少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)から約１.０％(ｗ／ｖ)までの範囲の量で存在する請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項１６】
非イオン性界面活性剤は、少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)から約１.０％(ｗ／ｖ)までの範囲の量で存在する、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項１７】
緩衝剤成分はホウ酸を含有する、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項１８】
緩衝剤成分は、少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)から約１％(ｗ／ｖ)までの範囲の量で存在する、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項１９】
粘度誘発成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項２０】
張度成分は、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの組合せを含有し、少なくとも約０.４％(ｗ／ｖ)から約１.５％(ｗ／ｖ)までの範囲で存在する、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項２１】
キレート化成分はＥＤＴＡである、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項２２】
タウリンをさらに含んでなる、請求項９に記載の多目的溶液。
【請求項２３】
コンタクトレンズ装用中の眼の組織細胞膜の完全性を維持する方法であって、コンタクトレンズを、
水溶液であって、
約０.１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの以下の式：
【化３】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミン、および
該アルキルアミンを該水溶液に可溶性にするのに有効な量の非イオン性界面活性剤
を含んでなる、水溶液
に接触させることを含む、方法。
【請求項２４】
アルキルアミンは、ミリスチルアミンおよびセチルアミンからなる群から選択される、請求項２３に記載の消毒法。
【請求項２５】
非イオン性界面活性剤は、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマーである、請求項２３に記載の消毒法。
【請求項２６】
水溶液は、第二抗微生物剤、粘度誘発剤、キレート化剤、緩衝剤、タウリンおよび張度成分からなる群から選択される成分をさらに含んでなる、請求項２３に記載の消毒法。
【請求項２７】
コンタクトレンズ装用中に眼の組織細胞膜の完全性を維持する方法であって、使用者の眼の中に配置されたコンタクトレンズを、
等張水溶液であって、
水性液体媒質、
以下の式：
【化４】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンを含んでなる、該溶液に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な量の第一抗微生物成分、
眼の組織細胞膜を保護するのに有効な量のタウリン、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤、
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分、
全溶液の少なくとも約０.０５％(ｗ／ｖ)から約５.０％(ｗ／ｖ)までの範囲の、セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される粘度誘発成分、
全溶液の０.０５％(ｗ／ｖ)未満の量のキレート化成分、および
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分
を含んでなる、等張水溶液
に接触させることを含む、方法。
【請求項２８】
眼の組織の損傷を緩和する方法であって、使用者の眼に、
水性液体媒質であって、
以下の式：
【化５】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンを含んでなる、該溶液に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な量の第一抗微生物成分、
眼の組織細胞膜を保護するのに有効な量のタウリン、および
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤
を含んでなる、水性液体媒質
を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
アルキルアミンは、ミリスチルアミンおよびセチルアミンからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
投与工程を、水性液体媒質が一時的に使用者の眼の中に留まるように行う、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
投与工程を、ソフトコンタクトレンズおよび気体透過性ハードコンタクトレンズの少なくとも１つの中に水性液体媒質の取り込みが達成されるように行う、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
水性液体媒質は、第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
多目的溶液であって、
水性液体媒質、
以下の式：
【化６】
〔式中、Ｒ１はＣ１３〜１７アルキルアミンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたは-ＣＨ３である〕
を有するアルキルアミンを含んでなる第一抗微生物剤、
第二抗微生物剤、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤、および
眼の組織細胞膜を保護するのに有効な量のタウリン
を含んでなる、多目的溶液。
【公表番号】特表２００７−５３２５４４（Ｐ２００７−５３２５４４Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０７３６７（Ｐ２００７−５０７３６７）
【出願日】平成１７年３月３０日（２００５．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１０６９８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９９７７９
【国際公開日】平成１７年１０月２７日（２００５．１０．２７）
【出願人】（５０２０４９８３７）アドバンスト メディカル オプティクス， インコーポレーテッド (50)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月３０日（２００５．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１０６９８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９９７７９
【国際公開日】平成１７年１０月２７日（２００５．１０．２７）
【出願人】（５０２０４９８３７）アドバンスト メディカル オプティクス， インコーポレーテッド (50)
【Ｆターム（参考）】
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