細胞増殖性疾患を治療する化合
本発明は、細胞増殖性疾患（例えば、癌）を治療する化合物およびそれらの使用に関する。本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤として著しい効力を示し、ｃ−ｍｙｃの下方制御を引き起こし、そして癌性細胞系の成長および生存を阻止する。本発明は、ＡＧ４９０と比較した場合、改善された薬理学的プロフィール（例えば、増大された効力）を示す化合物を提供することによって、当該分野における限度を克服する。これらの化合物は、低濃度（約１μＭ）でＩＬ−６媒介性Ｓｔａｔ３活性をブロックし、そして多くの悪性腫瘍において頻繁に過剰発現、再配列、または変異されるｃ−ｍｙｃ癌原遺伝子の発現を急速に抑制する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００３年１２月１日に出願された米国仮特許出願第６０／５２８，８７７号（その全開示内容は、本明細書中で参考として具体的に援用されている）から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、一般に細胞増殖性疾患（例えば、癌）の処置に関連する。より詳細には、細胞増殖性疾患（例えば、癌）の処置、これらの化合物の合成方法、およびこれらの化合物を利用した処置方法にとって有用な、チロホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）およびチロホスチン様化合物に関係する。
【背景技術】
【０００３】
（２．関連分野の説明）
ＡＧ４９０は、Ｊａｋ２／Ｓｔａｔ３シグナル伝達を阻害するキナーゼインヒビターである。ＡＧ４９０を使用したＪａｋ／Ｓｔａｔ経路の標的とされた阻害は、腫瘍細胞増殖およびアポトーシスの刺激に対する感受性の増大を阻害する；したがって、この経路のインヒビターは、癌治療に対して、おそらく強力な治療剤を表す（Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅら、１９９９；ＡｌａｓおよびＢｏｎａｖｉｄａ、２００３；Ｂｕｒｄｅｌｙａら、２００２）。ＩＬ−６は、ＳＴＡＴ３のリン酸化を介して特定の癌細胞株の生存および増殖を促進する（Ｂｈａｒｔｉら、Ｖｅｒｍａら、Ｋｅｒｒら）ので、ＡＧ４９０に類似するキナーゼインヒビターは、抗癌薬物としての潜在性を有する。
【０００４】
ＡＧ４９０は、チロホスチンとして構造的に分類される。特許文献１および特許文献２は、ＡＧ４９０と構造的類似性を有する化合物を記載する。
【０００５】
残念ながら、ＡＧ４９０は動物研究において限られた活性を有し、かつＪａｋ２／Ｓｔａｔ３シグナル伝達の阻害および抗腫瘍効果を達成するためには高濃度（約５０μＭ〜１００μＭ）で使用されなくてはならず、そしてこのＡＧ４９０の低い効力は、癌の処置のためのこの化合物の臨床試験を保証するには不十分である（Ｂｕｒｄｅｌｙａら、２００２；Ｍｅｙｄａｎら、１９９６；Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎら、１９９８）。
【特許文献１】米国特許第６，５９６，８２８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／００１３７４８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、低い治療的濃度で同様の機序により強力な抗増殖性効果を示す治療剤についての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ＡＧ４９０と比較した場合、改善された薬理学的プロフィール（例えば、増大された効力）を示す化合物を提供することによって、当該分野における限度を克服する；これらの化合物は、低濃度（約１μＭ）でＩＬ−６媒介性Ｓｔａｔ３活性をブロックし、そして多くの悪性腫瘍において頻繁に過剰発現、再配列、または変異されるｃ−ｍｙｃ癌原遺伝子の発現を急速に抑制する（Ｈａｌｌｅｋら、１９９８；Ｓｅｌｖａｎａｙａｇａｍら、１９８８；Ｊｅｒｎｂｅｒｇ−Ｗｉｋｌｕｎｄら、１９９２；Ｋｕｅｈｌら、１９９７）。さらに、本発明の化合物はまた、それらのｃ−ｍｙｃ下方制御性活性に対応したｃ−ｍｙｃ過剰発現腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導する。本発明は、抗腫瘍ならびに／または化学療法薬物としての有用性を有する化合物、これらの化合物の合成の方法、および癌を有する患者を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関与する。
【０００８】
本発明の１局面は、以下の化学式を含む化合物に関する：
【０００９】
【化２２】
ここで、Ｒ０は、Ｒ１およびＲ１−Ｚ１−からなる群から選択される；そして
ここで、Ｚ１は、アルキルである；そして
ここで、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【００１０】
【化２３】
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチルおよびＮＯ２からなる群から選択される；
ここで、Ｙ１は、ハロゲンおよびＯ２Ｎからなる群から選択される；そして
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、アミン、ＳＨおよびＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【００１１】
【化２４】
ここで、Ｚ３は、アルキルである；そして
ここで、ｍ１＝１、２、３または４である；そして
ここで、Ｒ４は、以下からなる群から選択される：ＣＮ、置換アミン、ＣＨ２Ｓ−アルキル、アルキルおよびＣＨ２Ｎ３；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
【００１２】
【化２５】
単糖類、単糖類誘導体、多糖類、多糖類誘導体、アリールおよびアルキルアリール；
ここで、Ｚは、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択され、そして
ここで、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ別個に、水素および低級アルキルからなる群から選択される。
【００１３】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ４は、ＣＮである。特定の実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択され得る：
【００１４】
【化２６】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ１は、以下である：
【００１５】
【化２７】
特定の実施形態では、Ｘ１は、ハロゲン（例えば、Ｂｒ）である。
【００１６】
Ｒ５は、
【００１７】
【化２８】
の構造を有するアルキルアリール、および
【００１８】
【化２９】
の構造を有するアリールからなる群から選択され得る：
ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５、６または７であり、そして
ここで、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ別個に、水素およびアルキルからなる群から選択され、そして
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチルおよびＮＯ２からなる群から選択される。
【００１９】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ５は、アルキルアリールである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、水素であり得る。Ｚ１は、低級アルキルであり得、そして該低級アルキルは、−（ＣＨ２）ｍ３−であり、ここで、Ｍ３＝０、１、２、３または４である。
【００２０】
Ｚ３は、低級アルキルであり得、そして該低級アルキルは、−（ＣＨ２）ｍ４−であり、ここで、Ｍ４＝０、１、２、３または４である。Ｙ１は、Ｏ２Ｎまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＢｒ）であり得る。
【００２１】
特定の実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
【００２２】
【化３０】
Ｒ２は、水素であり得る。Ｙ１は、Ｏ２Ｎおよびハロゲン（例えば、ＢｒまたはＣｌ）からなる群から選択され得る。
【００２３】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００２４】
【化３１】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００２５】
【化３２】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００２６】
【化３３】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００２７】
【化３４】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００２８】
【化３５】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００２９】
【化３６】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００３０】
【化３７】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００３１】
【化３８】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００３２】
【化３９】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００３３】
【化４０】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００３４】
【化４１】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００３５】
【化４２】
本発明の他の局面は、細胞増殖性疾患を治療する方法に関し、該方法は、被験体に、治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｅｖａｎｔ ａｍｏｕｎｔ）の本発明の第一化合物を投与する工程を包含する。前記被験体は、哺乳動物であり得、そして該哺乳動物は、ヒトであり得る。前記第一化合物は、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはビヒクル中で構成され得る。前記細胞増殖性疾患は、癌であり得る。前記癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌、肝臓癌、網膜芽細胞腫、星細胞腫、グリア芽細胞腫、白血病、血液癌、脳腫瘍、皮膚癌、眼癌、舌癌、歯肉癌、神経芽細胞腫、頭癌、頸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、骨癌、精巣癌、卵巣癌、中皮腫、子宮頚癌、消化管癌、リンパ腫、大腸癌または膀胱癌であり得る。
【００３６】
前記細胞増殖性疾患は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、骨関節炎、平滑筋腫、腺腫、脂肪腫、血管腫、線維腫、血管閉塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、新生物発生前病変、上皮内癌、経口毛髪状白斑または乾癬であり得る。
【００３７】
特定の実施形態では、前記被験体の細胞において、ｓｔａｔ３活性化が減少される。前記被験体の細胞において、ｃ−ｍｙｃ発現が減少され得る。前記第一化合物は、治療有効量の第二化合物と併用して投与され得る。前記第二化合物は、抗癌化合物であり得る。前記第一化合物は、手術、放射線療法または遺伝子療法と併用して投与され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
（例示的実施形態の説明）
以前の研究は、転写因子（例えば、ＮＦ−ｋＢ、Ｓｔａｔ ３）を活性化するサイトカイン経路が、複数の腫瘍型において、遺伝子損傷またはオートクライン／パラクライン機序によって、調節されないか、または活性化されることを立証した（Ｈａｌｌｅｋら、１９９８；Ｈｉｄｅｓｈｉｍａら、２００２）。これらの経路は、腫瘍形成能および癌の進行に対して寄与する。本発明において、数種の化合物が合成され、そしてインビトロスクリーニングは、これらの化合物が、低濃度（約１μＭ）でＩＬ−６媒介性Ｓｔａｔ３活性化を完全にブロックし得ることを明らかにした。さらに、これらの化合物は、多くの悪性腫瘍において頻繁に過剰発現、再配列、または変異されるｃ−ｍｙｃ癌原遺伝子の発現を急速に抑制する（Ｈａｌｌｅｋら、１９９８；Ｓｅｌｖａｎａｙａｇａｍら、１９８８；Ｊｅｒｎｂｅｒｇ−Ｗｉｋｌｕｎｄら、１９９２；Ｋｕｅｈｌら、１９９７）。構造と活性との関連性は、チロホスチンおよびチロホスチン様化合物に関して、本発明において記載される。ＡＧ４９０と比較した場合、これらの化合物は、ＩＬ−６処理細胞におけるＪａｋ２／Ｓｔａｔ３シグナル伝達の阻害において２０倍〜５０倍以上の活性であり、かつ急速なｃ−ｍｙｃ下方制御活性を有する。これらの化合物はまた、それらのｃ−ｍｙｃ下方制御性活性に対応した濃度においてｃ−ｍｙｃ過剰発現腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し得る。本発明は、腫瘍細胞の生存および進行のために重要な遺伝子およびシグナル伝達経路を不活性化する化合物を開示し、そしてこれらの化合物は、単独か、または他の因子と組み合わせて、癌の処置のために使用され得る。
【００３９】
（Ｉ．化学関連の定義）
長年にわたる特許法の慣習に従って、「ａ」および「ａｎ」は、請求の範囲を含めた本明細書中で使用するとき、１個またはそれ以上を意味する。
【００４０】
「アルキル」基は、飽和脂肪族炭化水素を意味し、これには、直鎖、分枝鎖および環状アルキル基が挙げられる。好ましくは、アルキル基は、１個〜１２個の炭素を有する。さらに好ましくは、それは、１個〜７個の炭素、さらに好ましくは、１個〜４個の炭素の低級アルキルである。アルキル基は、置換または非置換であり得る。置換されているとき、置換基は、好ましくは、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、アミノまたはＳＨである。
【００４１】
「アルケニル」基は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素を意味し、これには、直鎖、分枝鎖および環状基が挙げられる。好ましくは、アルケニル基は、１個〜１２個の炭素を有する。さらに好ましくは、それは、１個〜７個の炭素、さらに好ましくは、１個〜４個の炭素の低級アルケニルである。アルケニル基は、置換または非置換であり得る。置換されているとき、置換基は、好ましくは、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロゲン、アミノまたはＳＨである。
【００４２】
「アルキニル」基は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素を意味し、これには、直鎖、分枝鎖および環状基が挙げられる。好ましくは、アルキニル基は、１個〜１２個の炭素を有する。さらに好ましくは、それは、１個〜７個の炭素、さらに好ましくは、１個〜４個の炭素の低級アルキニルである。アルキニル基は、置換または非置換であり得る。置換されているとき、置換基は、好ましくは、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、アミノまたはＳＨである。
【００４３】
「アルコキシ」基は、「−Ｏ−アルキル」基を意味し、ここで、「アルキル」は、上で定義したとおりである。
【００４４】
「アリール」基は、共役パイ電子系を持つ少なくとも１個の環を有する芳香族基を意味し、炭素環アリール基、複素環アリール基およびビアリール基が挙げられ、これらの全ては、必要に応じて、置換され得る。好ましくは、アリールは、置換または非置換フェニルまたはピリジルである。好ましいアリール置換基には、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ２、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルまたはアミノ基である。
【００４５】
「アルキルアリール」基は、アリール基（上記）に共有結合したアルキル（上記）を意味する。好ましくは、このアルキルは、低級アルキルである。
【００４６】
「炭素環アリール」基は、芳香環上の環原子が全て炭素原子である基である。これらの炭素原子は、必要に応じて、上記アリール基について記述した好ましい基で置換されている。
【００４７】
「複素環アリール」基は、芳香環内に環原子として１個〜３個のヘテロ原子を有する基であり、その環の残りは、炭素原子である。適当なヘテロ原子には、酸素、イオウおよび窒素が挙げられ、そしてフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾイルなどが挙げられ、全て、必要に応じて、置換されている。
【００４８】
「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素のいずれかである。
【００４９】
「チオアミド」は、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素のいずれかである。
【００５０】
「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’を意味し、ここで、Ｒ’は、アルキル、アリールまたはアルキルアリールのいずれかである。
【００５１】
「アミン」は、−Ｎ（Ｒ”）Ｒ”’を意味し、ここで、Ｒ”およびＲ”’は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールのいずれかであるが、但し、Ｒ”およびＲ”’は、両方共に水素になることはない。
【００５２】
「チオエーテル」は、−Ｓ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはアルキルアリールのいずれかである。
【００５３】
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アリール、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ−アリール、ＣＨ２−ＣＮ、アルキルアリール、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキルアリールまたはＮＨ−アリールである。
【００５４】
（ＩＩ．チルホスチンおよびチルホスチン様化合物）
本発明は、細胞増殖性疾患（例えば、癌）を治療するチルホスチンおよびチルホスチン様化合物を提供する。本発明の化合物には、以下の化学式を含む化合物が挙げられる：
【００５５】
【化４３】
ここで、Ｒ０は、Ｒ１およびＲ１−Ｚ１−からなる群から選択される；そして
ここで、Ｚ１は、アルキルである；そして
ここで、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【００５６】
【化４４】
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチルおよびＮＯ２からなる群から選択される；
ここで、Ｙ１は、ハロゲンおよびＯ２Ｎからなる群から選択される；そして
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、アミン、ＳＨおよびＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【００５７】
【化４５】
ここで、Ｚ３は、アルキルである；そして
ここで、ｍ１＝１、２、３または４である；そして
ここで、Ｒ４は、以下からなる群から選択される：ＣＮ、置換アミン、ＣＨ２Ｓ−アルキル、アルキルおよびＣＨ２Ｎ３；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
【００５８】
【化４６】
単糖類（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトースなど）、多糖類、単糖類誘導体（例えば、アセチル化単糖類（例えば、アセチル化ガラクトース、１，２，３，４−ジイソプロピリデノ−Ｄ−ガラクトース））、置換および非置換アリール、および置換および非置換アルキルアリール）；
ここで、Ｚは、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択され、そして
ここで、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ別個に、水素および低級アルキルからなる群から選択される。
【００５９】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ４は、ＣＮである。特定の実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択され得る：
【００６０】
【化４７】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ１は、以下である：
【００６１】
【化４８】
特定の実施形態では、Ｘ１は、ハロゲン（例えば、Ｂｒ）である。
【００６２】
Ｒ５は、
【００６３】
【化４９】
の構造を有するアルキルアリール、および
【００６４】
【化５０】
の構造を有するアリールからなる群から選択され得る：
ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５、６または７であり、そして
ここで、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ別個に、水素およびアルキルからなる群から選択され、そして
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチルおよびＮＯ２からなる群から選択される。
【００６５】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ５は、アルキルアリールである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、水素であり得る。Ｚ１は、低級アルキルであり得、そして該低級アルキルは、−（ＣＨ２）ｍ３−であり、ここで、Ｍ３＝０、１、２、３または４である。
【００６６】
Ｚ３は、低級アルキルであり得、そして該低級アルキルは、−（ＣＨ２）ｍ４−であり、ここで、Ｍ４＝０、１、２、３または４である。Ｙ１は、Ｏ２Ｎまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＢｒ）であり得る。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
【００６８】
【化５１】
Ｒ２は、水素であり得る。Ｙ１は、Ｏ２Ｎおよびハロゲン（例えば、ＢｒまたはＣｌ）からなる群から選択され得る。
【００６９】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７０】
【化５２】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７１】
【化５３】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７２】
【化５４】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７３】
【化５５】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７４】
【化５６】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７５】
【化５７】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７６】
【化５８】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７７】
【化５９】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７８】
【化６０】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７９】
【化６１】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００８０】
【化６２】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００８１】
【化６３】
（ＩＩＩ．細胞増殖性疾患）
用語「細胞増殖性疾患」とは、損害（例えば、不快さまたは低い平均余命）を多細胞生物に招く、多細胞生物における細胞の異常な増大した成長および／または細胞の制御不能な成長に起因する障害をいう。細胞増殖性疾患は、動物またはヒトにおいて起こり得る。癌は、細胞増殖性疾患の一例であり、そして本発明の特定の実施形態は、癌の処置に関する。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明の化合物および方法は、多種多様の癌の状態を処置するために使用され得、多種多様の癌の状態としては、例えば、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌、肝細胞癌、網膜芽腫、星状細胞腫、グリア芽腫、白血病、血液の癌、脳の癌、皮膚の癌、眼の癌、舌の癌、歯肉（ｇｕｍ）の癌、神経芽腫、頭部の癌、頚（ｎｅｃｋ）部の癌、乳癌、膵臓癌、腎癌、骨の癌、精巣癌、卵巣癌、中皮腫、頚（ｃｅｒｖｉｃａｌ）部の癌、胃腸の癌、リンパ腫、結腸癌、および／または膀胱の癌の状態が挙げられる。この癌は、癌細胞からできた腫瘍を含み得る。これらの癌の状態は、癌性の細胞、前癌性の細胞、および／または悪性の細胞を含み得る。
【００８３】
本発明の化合物はまた、癌以外の細胞増殖性疾患を処置するために使用され得ることもまた、企図される。本発明の特定の実施形態において処置され得る他の細胞増殖性疾患としては、例えば、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、変形性関節症、平滑筋腫、腺腫、脂肪腫、血管腫、線維腫、血管閉塞、再狭窄、関節硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、前新生物性病変（例えば、腺腫様増殖、前立腺上皮内腫瘍新形成）、上皮内癌、口腔毛髪状白斑症（ｏｒａｌ ｈａｒｉｙ ｌｅｕｋｏｐｌａｋｉａ）および／または乾癬が挙げられる。
【００８４】
さらに、本発明の化合物は、過増殖性疾患以外の疾患を処置するために使用され得る。例えば、特定のチロホスチンは、肥大および虚血（米国特許第６，４３３，０１８号明細書）、ならびにＢ型肝炎感染（米国特許第６，４２０，３３８号明細書）の処置のために有用であり得る。本発明の化合物はまた、他の疾患の処置のために有用であり得、他の疾患としては、肥大、虚血、およびウイルス感染（例えば、Ｂ型肝炎感染）が挙げられる。
【００８５】
（ＩＶ．薬学的組成物）
本発明の抗腫瘍化合物は、細胞増殖性疾患に関係している特定の細胞（例えば、腫瘍細胞）を殺すために、活性成分と上記腫瘍中のこの因子の作用部位との接触を可能にする任意の方法によって投与され得る。それらは、個々の治療的活性成分としてか、または治療的活性成分の組み合わせとしてかのいずれかで、医薬品とともに使用するために利用可能な、任意の従来の方法によって投与され得る。それらは、単独で投与され得るが、一般に選ばれた投与の経路および標準的薬学的慣習に基づいて選択された薬学的に受容可能なキャリアとともに投与される。
【００８６】
本発明の水性組成物は、癌細胞を殺すか、または癌細胞の成長を遅延するために効果的な量の化合物を有する。このような組成物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリア中または水性媒体中に、溶解または分散される。
【００８７】
用語「ＡＧ化合物」および「ＷＰ化合物」とは、本発明の特定の例をいう。例えば、化合物ＷＰ１０１５は、ＷＰ化合物の一例であり、そしてＡＧ１８０１は、ＡＧ化合物の一例である。
【００８８】
語句「薬学的に受容可能なまたは薬理学的に受容可能な」とは、動物またはヒトそれぞれに見合った投与をした場合、有害な反応、アレルギー性の反応または他の有害な反応を生じない分子実体（ｅｎｔｉｔｙ）および組成物をいう。本明細書中で使用する場合、「薬学的に受容可能なキャリア」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌性因子および抗真菌性因子、等張性因子および吸収遅延因子などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および因子の使用は、当該分野において周知である。任意の従来の媒体または因子が活性成分と適合性がない場合を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分（例えば、他の抗癌因子）はまた、上記組成物中に取り込まれ得る。
【００８９】
非経口的投与（例えば、静脈内注入または筋内注入）のために処方された化合物のみならず、他の薬学的に受容可能な形態としては、例えば、経口投与のための錠剤または他の固形物；徐放性カプセル剤；および現在使用されている任意の他の形態（クリーム、ローション剤、含そう薬、吸入剤、脂質キャリア、リポソームなどを含む）が挙げられる。
【００９０】
（Ａ．非経口投与）
活性化合物は、しばしば、非経口的投与のために処方される（例えば、静脈内経路、筋内経路、皮下経路、またはさらに腹腔内経路を介した注入のために処方される）。活性成分として本発明のアントラサイクリンを含む水性組成物の調製は、本開示を踏まえて当業者において公知となる。代表的に、このような組成物は、水性溶液または懸濁液のいずれかとして、注入可能物として調製され得る；注入に先立つ液体の添加により、溶液または懸濁液を調製するように使用するために適切な固形形態もまた、調製され得、そしてこの調製物はまた、乳化され得る。
【００９１】
遊離塩基または薬理学的に受容可能な塩としての活性組成物の溶液は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と適切に混合された水中で調製され得る。分散液（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）はまた、グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中、ならびにそれらの混合物中および油状物中で調製され得る。保管および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の成長を防ぐための保存剤を含む。
【００９２】
いくつかの形態において、一般に溶解性およびバイオアベイラビリティーを改善するため、およびより容易に吸収される活性薬物形態を提供するための塩形態の化合物を処方することが所望される。本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な生理学的に許容される酸を用いた置換アントラサイクリン溶液の酸性化から形成される化合物をいう。適切な生理学的に許容された酸は、有機酸および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イソチオン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、アミド硫酸、安息香酸、酒石酸およびパモエート酸（ｐａｍｏａｉｃ ａｃｉｄ））である。代表的に、このような活性化合物の塩形態は、使用に先立って提供または混合される。
【００９３】
注入可能な使用のために適切な薬学的形態としては、滅菌した水溶液または水性分散液；ゴマ油、ピーナッツ油または水性プロピレングリコールを含む処方物；および滅菌した注入可能な溶液または分散液の即時的な調製のための滅菌した散剤が挙げられる。すべての場合において、上記形態は滅菌されなくてはならず、かつ容易に注射可能な存在（ｅａｓｙ ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ ｅｘｉｓｔ）である範囲の流体でなくてはならない。それは製造および保管の条件下で安定でなくてはならず、かつ微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対抗して貯蔵されなくてはならない。
【００９４】
活性化合物は、中性形態または塩形態で組成物中に処方され得る。薬学的に受容可能な塩としては酸付加塩が挙げられ、そしてそれは、例えば、塩酸またはリン酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸とともに形成される。
【００９５】
本発明の化合物はまた、リポソームまたは任意の他の脂質キャリアを含む組成物中に処方され得る。リポソームとしては、多小胞リポソーム、多層リポソーム、および単層リポソームが挙げられる。
【００９６】
上記キャリアはまた、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散媒の場合は必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌性因子および抗真菌性因子（例えば、パラベン（ｐａｒａｂｅｎ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によってもたらされ得る。多くの場合、等張性因子（例えば、糖または塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。注入可能な組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる因子の組成物（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【００９７】
滅菌した注入可能溶液は、必要に応じて、上に列挙された種々の他の成分を有する適切な溶媒中の必要とされる量の活性化合物を取り込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、種々の滅菌した活性成分を塩基性分散媒および上に列挙された必要とされる他の成分を含む滅菌したビヒクル中に取り込むことによって調製される。滅菌した注入可能溶液の調製のための滅菌した散剤の場合、好ましい調製の方法は、活性成分＋任意の付加的な所望される成分の散剤を前もって滅菌−濾過された溶液から得る、真空乾燥技術および凍結乾燥技術である。
【００９８】
特定の場合において、本発明の治療的処方物はまた、局所的投与のために適切な形態（例えば、クリームおよびローション剤）で調製され得る。これらの形態は、皮膚関連疾患（例えば、種々の肉腫）を処置するために使用され得る。
【００９９】
処方に関して、溶液は、投薬処方物と適合した様式および治療的に効果的であるような量で投与され得る。この処方物は、種々の投与形態（例えば、上述の注入可能な溶液の型）で、さらに利用可能な薬物放出カプセルなどを用いて容易に投与される。
【０１００】
水性溶液における非経口的投与のために、例えば、この溶液は必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、そして液体希釈剤を最初に十分な生理食塩水またはグルコースを用いて等張性にされるべきである。これらの特定の水性溶液は、特に、静脈内投与、筋内投与、皮下投与および腹腔内投与のために適切である。この点について、利用され得る滅菌した水性媒体は、本開示を踏まえて当業者において公知となる。例えば、ある投与量は１ｍＬの等張性ＮａＣｌ中に溶解され得、そして１０００ｍＬの皮下注入液に添加されるか、または計画された注入の部位に注入される（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１５版、１０３５〜１０３８頁および１５７０〜１５８０頁を参照のこと）。投与量におけるいくらかの変動は、処置されている被験体の状態に依存して必然的に生じる。投与の責任がある人物は、いずれにせよ、個々の被験体にとって適切な用量を決定する。
【０１０１】
（Ｂ．経口投与）
特定の実施形態において、活性化合物は、経口的に投与され得る。これは、消化酵素によるタンパク質分解に対して一般に耐性のある因子、または耐性を与えられた因子について企図される。このような化合物は、製造者からの錠剤形態利用可能なすべての化合物または薬物ならびにその誘導体および類似物を含むように企図される。
【０１０２】
経口投与について、活性化合物は、例えば、不活性の希釈剤または吸収可能な食用キャリアとともに投与され得るか、またはそれらは硬質外皮または軟質外皮のゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤へと圧縮され得るか、または食事の食物とともに直接取り込まれ得る。経口治療的投与に関して、活性化合物は、賦形剤とともに取り込まれ得、そして摂取可能な錠剤、バッカル錠（ｂｕｃｃａｌ ｔａｂｌｅ）、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用される。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。この組成物および調製物の百分率は当然ながら変動し得、そして都合良くは１単位の重量の約２％と約６０％との間であり得る。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、適切な投与量が得られるような量である。
【０１０３】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下のものを含み得る：結合剤（例えば、ガムトラガカント（ｇｕｍ ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）；滑尺剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；そして甘味剤（例えば、ショ糖、乳糖またはサッカリン）が添加され得、または矯味剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはサクランボ香料（ｃｈｅｒｒｙ ｆｌａｖｏｒｉｎｇ））が含まれ得る。投薬単位形態がカプセル剤である場合、上記の型の材料に加えて液状キャリアを含み得る。種々の他の材料は、コーティングとして存在し得るか、そうでなければ、上記投薬単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、シェラック、糖またはその両方でコートされ得る。エリキシル剤のシロップ剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素および香料（例えば、サクラ香料またはオレンジ香料）を含み得る。当然ながら、任意の投薬単位形態の調製において使用される任意の材料は、薬学的に純粋であり、かつ使用される量において実質的に無毒性であるべきである。さらに、上記活性化合物は、持続して放出される調製物および処方物の中に取り込まれ得る。
【０１０４】
処方に関して、化合物は、投薬処方物と適合するある様式で、かつ治療的に効果のあるような量で投与される。この処方物は、種々の投与量（例えば、以下の特定の実施例において記載される投与量）で容易に投与される。
【０１０５】
（ＩＶ．療法）
今日の腫瘍学における主な挑戦の１つは、既存の（ｇｉｖｅｎ）腫瘍の効果的な処置である。腫瘍は、しばしば従来の療法に対して耐性である。したがって、癌の効果的な処置を見つけることに多大な努力が向けられている。これを達成するための１つの方法は、新規の薬物と従来の療法とを併用することによる方法である。本発明の状況において、化合物を使用した療法は、外科的療法、化学療法、放射線療法、および／または遺伝子療法と併用して使用され得ることが企図される。
【０１０６】
「効果的な量」または「治療的に関連した量」は、治療的利点を生じるために十分な（例えば、癌細胞の成長の再現性のある阻害、減少、低下、阻害またはその他に抑止に効果のある）化合物の量である。被験体を処置するという状況において、効果的な量は、治療的利点を生じるのに十分である。本明細書中で使用する場合、用語「治療的利点」とは、被験体の細胞増殖性疾患の医療処置に関して、被験体の健康（ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）を促進または亢進するあらゆることをいう。この非網羅的な例のリストとしては、任意の期間までの患者の生命の延長；疾患の腫瘍性の発達における減少または遅延；過剰増殖の減少；腫瘍成長の低下；転移の遅延；癌細胞、腫瘍細胞、または任意の他の過剰増殖細胞の増殖速度の低下；任意の処置された細胞または処置された細胞によって影響される任意の細胞におけるアポトーシスの誘導；および／または患者の状態に起因し得る、被験体に対する痛みの減少が挙げられる。
【０１０７】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例中で開示される技術は、発明者によって発見された技術が、本発明の実施において良く機能することを表し、したがって、その実施のための好ましい態様を構成すると考えられ得ることが当業者によって理解されるはずである。しかしながら、当業者は本開示を踏まえて、開示される特定の実施形態において多くの変化がなされ得、そしてさらに、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様の結果または類似の結果が得られると理解する。
【実施例】
【０１０８】
（実施例１）
（化合物を合成する一般的な方法）
以下の一般的な手順により、Ｎ−（フェニルアルキル）シンナミドを調製した。ベンジルアミン（３．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（４．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中にて撹拌し、そして４時間還流した。この一般的な手順におけるベンジルアミンは、上記Ｒ３として描写された任意の置換基で置き換えることができる。真空中で溶媒を除去して、油状物を得、これは、放置すると、固化した。沈殿させると（ＥｔＯＡｃ）、３．２８ｇ（６８％）の灰白色粉末が得られ、これは、中間体としてのＮ−ベンジルシアノアセトアミドに相当していた。Ｎ−ベンジルシアノメチルアミド（１．３、７．５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（触媒、５滴）を、還流状態で、３時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に続いて再結晶（Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ）すると、白色粉末０．８ｇ（３６％）として、生成物が得られた。
【０１０９】
（実施例２）
（化合物の合成）
実施例１で詳述したプロトコルを使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物の合成に関するデータを、以下で提示する。
【０１１０】
【化６４】
【０１１１】
【化６５】
【０１１２】
【化６６】
【０１１３】
【化６７】
【０１１４】
【化６８】
【０１１５】
【化６９】
【０１１６】
【化７０】
（実施例３）
（化合物は強力な抗癌効果を示す）
ＩＬ−６は、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）細胞において、Ｓｔａｔ３リン酸化を刺激する。図１において、細胞溶解物を調製する前に、ＭＭ細胞（ＭＭ−１、８２２６、８２２６／Ｓ、Ｕ２６６）またはＮＨＬ（ＤＢｒ、ＤＢ、ＤＳ、ＬＰ、ＬＲ、Ｍｉｎｏ、ＭＳ、ＦＮ、Ｊｅｋｏ、ＪＭ）細胞をＩＬ−６（１０ｎｇ／ｍｌ）で１０分間処理し、そして免疫ブロット（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇからの抗ｐＹ７０５−Ｓｔａｔ３）によってＳｔａｔ３チロシンリン酸化を評価した。すべてのＭＭ細胞株および１０種のＮＨＬ細胞株のうち５種（具体的に、ＤＢ細胞、ＤＳ細胞、ＬＰ細胞、ＦＮ細胞、およびＪＭ細胞）において、ＩＬ−６はＳｔａｔ３リン酸化を刺激した。Ｕ２６６細胞が、恒常的に活性化されたＳｔａｔ３を発現し、この発現がＩＬ−６の外因的な添加によってさらに刺激されたことは、注目されるべきことである。
【０１１７】
サイトカイン媒介性Ｓｔａｔ活性化に対する新しく合成されたＡＧ化合物およびＷＰ化合物の効果を試験するために、ＩＬ−６またはＩＦＮ−αで１０分間刺激する前に、多発性骨髄腫（ＭＭ−１）細胞を２．５μＭ濃度、１２μＭ濃度、および２５μＭ濃度で（２時間）ＡＧ４９０またはＡＧ１８０１を用いて調製した。Ｓｔａｔ３およびＳｔａｔ１の発現および活性化を、免疫ブロッティングによって試験した。ＡＧ１８０１（１２μＭおよび２５μＭ）は、ＩＦＮ−αシグナル伝達には影響することなく、ＩＬ−６シグナル伝達の抑制において効果的であった。ＡＧ２０１９は、１２μＭおよび２５μＭで同様の活性を有した。ＡＧ４９０は、これらの条件下では不活性であった。
【０１１８】
ＭＭ細胞においてＡＧ１８０１がカスパーゼ活性化に影響するか否かを決定するために、カスパーゼ活性化およびＰＡＲＰ開裂について細胞溶解物を試験する前に、上述のようにＯＣＩ−Ｍｙ５細胞を処理した。１２．５μＭおよび２５μＭで、ＡＧ１８０１は上流カスパーゼおよび下流カスパーゼの両方（すなわち、カスパーゼ３およびカスパーゼ８）を活性化し、そしてＡＧ１８０１はＰＡＲＰ開裂を増大させた。１２．５μＭおよび２５μＭで、ＡＧ４９０は、これらの細胞におけるカスパーゼ活性化およびＰＡＲＰ開裂において効果が無かった。
【０１１９】
これらの化合物が初代ＭＭコロニー成長（ｐｒｉｍａｒｙ ＭＭ ｃｏｌｏｎｙ ｇｒｏｗｔｈ）に影響するかを決定するために、ＭＭ患者由来の骨髄吸引を磁性ビーズ分離によって部分的に精製し、そしてＰＣＲによって免疫グロブリンＨ鎖遺伝子再配列を分析した。ＡＧ化合物の存在下または非存在下において、細胞をメチルセルロース中で記述されたように７日間〜１０日間コロニーとして成長させた。この集団のクローンの性質を確認するために、対照コロニーをＩｇ Ｈ鎖遺伝子再配列について試験した。図１において示されるように、ＡＧ１８０１およびＡＧ２０１９は、ＭＭコロニー形成を完全に阻害した一方、ＡＧ４９０は、より高濃度でより低い有効性であった。
【０１２０】
Ｓｔａｔ３活性化およびｃ−ｍｙｃタンパク質発現の両方に対する化合物の効果を決定するために、ＭＭ−１細胞、ＯＣＩ−Ｍｙ５細胞およびＵ２６６細胞を、細胞を２ｎｇ／ｍｌのＩＬ−６で１０分間刺激する前に、２５μＭのＡＧ１８０１、ＡＧ４９０、ＷＰ１０３８、ＷＰ１０３９、ＷＰ１０５１、またはＷＰ１０５２とともに２時間インキュベートした。細胞溶解物を調製し、そしてｐ−Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ３、ｃ−ｍｙｃおよび（コントロールとして）アクチンで免疫ブロットした。Ｓｔａｔ３活性化およびｃ−ｍｙｃ発現の両方は、ＷＰ化合物およびＡＧ化合物によって影響された。ＩＬ−６はＳｔａｔ３活性化を刺激したが、ｃ−ｍｙｃ発現を有意に刺激しなかった。
【０１２１】
ＭＭ細胞成長／生存に対するＡＧ化合物およびＷＰ化合物の効果を決定するために、ＭＴＴアッセイによって細胞成長および細胞生存を評価する前に、ＭＭ細胞を、示された濃度のＡＧまたはＷＰとともに７２時間インキュベートした。図２Ａ〜図２Ｃにおいて示されるように、ｃ−ｍｙｃの下方制御およびＩＬ−６媒介性Ｓｔａｔ３活性化のブロッキングにおける化合物活性は、ＭＭ細胞株の成長および生存における低下に効果的であった。
【０１２２】
ＭＭ細胞におけるｃ−ｍｙｃ発現に対するＡＧ４９０の作用およびＡＧ１８０１作用の時間的効果および機序を決定するために、ＭＭ−１細胞を０μＭ、２５μＭ、または５０μＭのＡＧ４９０またはＡＧ１８０１とともにインキュベートし、３０分後、６０分後、または１２０分後に収集した。ｃ−ｍｙｃまたはタンパク質ローディング対照としてのアクチンで溶解物を免疫ブロットした。２５μＭおよび５０μＭで、測定されたインキュベーション時間のすべてにおいて、ＡＧ１８０１はＭＭ−１細胞におけるｃ−ｍｙｃ発現を急速に減少させた。対照的に、試験した濃度およびインキュベーション時間で、ＡＧ４９０はｃ−ｍｙｃ発現に効果をおよぼすことは完全に不可能であった。２５μＭ ＡＧ１８０１で３０分間処理した細胞から抽出したｃ−ｍｙｃ ｍＲＮＡにおける変化を測定するために、半定量的ＰＣＲ（ｓｅｍｉ−ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＰＣＲ）を使用した。ＧＡＰＤＨ ＰＣＲを、対照として使用した。この技術で評価した場合、ＡＧ１８０１は、ｃ−ｍｙｃ ｍＲＮＡ発現に対して最小の効果を有した。
【０１２３】
ＭＭ細胞の成長／生存に対するＡＧ化合物およびＷＰ化合物の効果を決定するために、ＭＴＴアッセイによって細胞成長および細胞生存を評価する前に、ＭＭ細胞を、示された濃度のＡＧまたはＷＰとともに７２時間インキュベートした。この研究の結果は、図３Ａ〜図３Ｃに示される。
【０１２４】
本発明の他の化合物に関するさらなるデータを要約した最新の表は、以下の表１中に含まれる。ｃ−ｍｙｃ下方制御およびＳｔａｔ３阻害に関するＳＡＲならびに各々の化合物に関するＩＣ５０値は、以下の表１中に示される。
【０１２５】
【表１−１】
【０１２６】
【表１−２】
【０１２７】
【表１−３】
２つの新たな化合物（ＷＰ１０１５およびＷＰ１０６６）を、図４において示されるように、過去のＳＡＲ研究に基づいて合成した。これらの化合物を、多発性骨髄腫、リンパ腫および慢性骨髄性白血病に対するそれらのシグナル阻害性および抗増殖性／抗アポトーシス特性について評価した。ＷＰ１０１５、ＷＰ１０３４、ＡＧ１８０１、およびＡＧ４９０を、ある濃度の範囲（６μＭ、１２μＭ、および２５μＭ）にわたり免疫ブロットを使用してそれらのｃ−ｍｙｃ発現を阻害する能力を試験した。ＷＰ１０１５は、ｃ−ｍｙｃタンパク質発現の阻害において以前に合成したＷＰ化合物と比較してより活性であった。ＡＧ４９０は、５０μＭまでの濃度でｃ−ｍｙｃ発現に対してほとんど効果を有さないか、または効果を有さなかった。同様に、ＷＰ１０１５は、以前の化合物と比較してＭＭ−１細胞におけるＳｔａｔ３リン酸化の阻害において、より効果的であった。
【０１２８】
ＷＰ１０６６を次いで合成した；ＷＰ１０６６におけるさらなる修飾は、（ＷＰ１０１５と比較して）結果として改善された活性となった。免疫ブロットを使用して示されるように、ＷＰ１０６６は、ｃ−ｍｙｃタンパク質発現の抑制においてＷＰ１０１５より活性であった。これらの免疫ブロットをある濃度の範囲（ＷＰ化合物に関して１．５６μＭ〜２５μＭ）で試験し、そしてβ−アクチンを対照として使用した。ＷＰ１０６６がｃ−ｙｃタンパク質発現に対して同様の効果を媒介するか否かを決定するために、細胞をまた、強力な翻訳インヒビターシクロヘキシミド（ＣＨＸ）で０分間〜３０分間処理した。非常に高い濃度でのＣＨＸは、ＷＰ１０６６処理細胞において見られたような急速なｃ−ｍｙｃの減少という結果にはならず、このことは、ＷＰ１０６６によるｃ−ｍｙｃの翻訳および／または分解の両方に対する可能のある効果を示唆している。
【０１２９】
ＷＰ１０６６での処理への応答に関して、さらなる細胞型を調べた。免疫ブロットを使用して示されるように、ＷＰ１０６６は、ＬＰ非ホジキンリンパ腫細胞ならびにＭＭ細胞においてｃ−ｍｙｃタンパク質の急速な下方制御を引き起こし、このことは、ｃ−ｍｙｃ下方制御活性は多発性骨髄腫細胞のみに限定されないことを示した。ＷＰ１０６６について複数の培養時間（５分間、１５分間、３０分間、６０分間）を試験した；ｃ−ｍｙｃにおける強い減少を、最も短い（５分間）インキュベーション時間で観察した。
【０１３０】
ＬＰおよび他の細胞型のＩＬ−６媒介性Ｓｔａｔ３活性化、ｃ−ｍｙｃタンパク質発現および抗増殖性に対するこれらの新たな化合物の用量依存的効果および時間依存的効果を決定するために、さらなる研究を行った。範囲（３μＭ〜２５μＭのＷＰ化合物）の免疫ブロットを使用して示されるように、ＷＰ１０６６およびＷＰ１０１５の両方は、ＬＰ細胞においてＩＬ−６媒介性Ｓｔａｔ３活性化をブロックし、そしてｃ−ｍｙｃ発現を減少させた。ＷＰ１０６６はＷＰ１０１５よりもわずかに良い活性を有し、多くの細胞型に対する化合物作用の同時発生的な改善を立証した。
【０１３１】
ＷＰ１０６６の抗増殖性／抗アポトーシス作用をまた、ｃ−ｍｙｃを過剰発現することが知られている細胞株において調べた。図５において示されるように、ＷＰ１０６６処理は、多発性骨髄腫（ＭＭ−１）細胞株、マントル細胞リンパ腫（Ｍｉｎｏ）細胞株およびＣＭＬ（ＷＤＴ−２、ＷＤＴ−３、Ｋ５６２、Ｋ５６２−Ｒ）細胞株（キナーゼインヒビターイマニチブメシレート（Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）（Ｋ５６２−Ｒ）に耐性であるものを含む）に対して用量依存的抗腫瘍効果を誘導した。したがって、ＷＰ１０６６は、多くの癌細胞株において細胞増殖および／または細胞生存の強力な阻害を明らかに及ぼし、そしてＷＰ１０６６は治療法として使用される。
【０１３２】
本明細書中で開示され、そして特許請求された組成物のすべては、本開示を踏まえて、過度の実験を伴わずに作製および完成され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態に関して記載されているが、その変化形は、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、その組成物および本明細書に記載された方法の工程または一連の工程に適応され得ることは、当業者に明らかである。より具体的には、化学的も生理学的にも関連する特定の因子は、本明細書中に記載される因子に対して置換され得るが、同一または同様の結果が達成されることは明らかである。当業者にとって明らかな全てのこのような同様の置換および改変は、添付された特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲および概念の範囲内であると判断される。
【０１３３】
（実施例４）
（化合物はインビボにおいて強力な抗癌効果を示す）
化合物ＷＰ１１２９および化合物１１３０を、実施例１において記載される方法を介して合成した。ＷＰ１１２９およびＷＰ１１３０の構造は、図６において示される。ＭＭ−１骨髄腫腫瘍に対するこれらの化合物のＩＣ５０値もまた、図６中に示され、そしてこれらの化合物は化合物ＷＰ１０６６よりもさらに良いＩＣ５０値を示す。ＷＰ１１２９およびＷＰ１１３０の増大された効力は、細胞増殖性疾患（例えば、癌）を処置するためのこれらの化合物への使用を支持する。
【０１３４】
ＷＰ１０６６、ＷＰ１１３０、およびＷＰ１１２９によるｃ−ｍｙｃ／Ｓｔａｔ３の改善された阻害を観察した（図７）。これらの化合物を、ＭＭ−１細胞におけるそれらのＳｔａｔ３／ｃ−ｍｙｃ阻害活性に関して比較した。ｃ−ｍｙｃ／Ｓｔａｔ３の強い阻害を、ＷＰ１０６６、ＷＰ１１３０、およびＷＰ１１２９について観察した。
【０１３５】
ＷＰ１０６６が、インビボにおいて腫瘍サイズを縮小させることを見出した。腫瘍が明白なサイズに到達した後にＷＰ１０６６で処理した、ヌードマウスにおけるヒトＡ３７５骨髄腫腫瘍成長の動物研究の結果は、図８において示される。上記化合物の抗腫瘍効果および抗癌効果を評価するために、以下の動物モデルを使用した：０日目に、Ａ３７５細胞をＲＰＭＩ １６４０培地中に２０×１０６細胞／ｍｌとなるように懸濁した。０日目に、Ａ３７５細胞を含むこの懸濁液 ０．２ｍｌを６週齢〜７週齢の雌スイスヌードマウスの中に注入（皮下）した。７日目に、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００（５０／５０）の０．１ｍｌ懸濁液中の４０ｍｇ／ｋｇのＷＰ１０６６を、８回の注入のためのスケジュールで隔日、１日１回（ｑｄ）上記マウスの中に注入（腹腔内）した。ビヒクル（ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００）対照群を含め、実験群あたり５匹のマウスを使用した。動物は、４０ｍｇ／ｋｇのＷＰ１０６６を隔日（ＱＩＤ）で合計８回の注入を受けた。上記対照群は、２１日目で最大の腫瘍負荷に到達し、そしてこの理由により上記実験を中止した。ＷＰ１０６６は、インビボにおいて強い抗癌効果および抗腫瘍効果を示した。これらの結果は、ＷＰ１０６６、および明細書中に記載される他の化合物は、過剰増殖性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）疾患（例えば、癌）を処置するために使用され得ることを示す。
【０１３６】
（参考文献）
以下の参考文献の内容は、本明細書中で述べたものを補う代表的な手順または他の詳細を提供する範囲まで、本明細書中で参考として具体的に援用されている。
【０１３７】
【化７１】
【図面の簡単な説明】
【０１３８】
以下の図面は本明細書の一部を形成し、そしてそれらは本発明の特定の局面をさらに立証するために含まれる。本発明は、１つ以上のこれらの図面と本明細書中で示された特定の実施形態の詳細な説明とを組み合わせて参考とすることにより、より良く理解され得る。
【図１】化合物ＡＧ４９０、化合物ＡＧ１８０１および化合物ＡＧ２０１９によるＭＭコロニー形成の阻害。ＡＧ１８０１（１２μＭ）およびＡＧ２０１９（１２μＭ）がＭＭコロニー形成を完全に阻害する一方、ＡＧ４９０（２５μＭ）はより高い濃度でより低い効果である。
【図２Ａ】ＭＭ細胞株の成長および生存の阻害。図２Ａは、ＭＭ−１ ＭＭ細胞における、化合物に関する用量反応関係である。ＭＴＴアッセイによって細胞成長および細胞生存が評価される前に、ＭＭ細胞を示された濃度のＡＧ化合物またはＷＰ化合物とともに７２時間インキュベートした。化合物ＡＧ１８０１、化合物ＡＧ４９０、および化合物ＷＰ１０３４は、ＭＭ１細胞の成長および生存の減少に効果的であった。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＯＣＩ ＭＭ細胞における、化合物に関する用量反応関係である。化合物ＡＧ１８０１、化合物ＡＧ４９０、および化合物ＷＰ１０３４は、上記ＯＣＩ細胞の成長および生存の減少において、効果的であった。
【図２Ｃ】図２Ｃは、Ｕ２６６ ＭＭ細胞における、化合物に関する用量反応関係である。化合物ＡＧ１８０１、化合物ＡＧ４９０、および化合物ＷＰ１０３４は、上記Ｕ２６６細胞の成長および生存の減少において、効果的であった。
【図３Ａ】ＭＭ細胞の成長／生存に対する、ＡＧ化合物およびＷＰ化合物の効果。ＭＭ細胞の成長／生存に対するＡＧ化合物およびＷＰ化合物の効果を決定するために、ＭＴＴアッセイによって細胞成長および細胞生存が評価される前に、ＭＭ細胞を示された濃度のＡＧまたはＷＰで７２時間インキュベートした。ＡＧ４９０と比較して、ＡＧ１８０１、ＷＰ１０３４、およびＷＰ１０５０の効力における明らかな増加が観察され得る。図３Ａにおいて、ＡＧ１８０１、ＷＰ１０３４、およびＷＰ１０５０はＭＭ１細胞の成長および生存を阻害し、そしてＡＧ４９０と比較して増大された効力を立証している。
【図３Ｂ】図３Ｂにおいては、ＡＧ１８０１、ＷＰ１０３４、およびＷＰ１０５０がＯＣＩ細胞の成長および生存を阻害し、そしてＡＧ４９０と比較して増大された効力を立証している。
【図３Ｃ】図３Ｃにおいては、ＡＧ１８０１、ＷＰ１０３４、およびＷＰ１０５０はＵ２６６細胞の成長および生存を阻害し、そしてＡＧ４９０と比較して増大された効力を立証している。
【図４】ＷＰ１０１５およびＷＰ１０６６の構造が示される。
【図５】多くの癌細胞株に対するＷＰ１０６６の効果。ＷＰ１０６６は、多くの癌細胞株において、細胞増殖を減少させることにおいて効果的であり、強力な抗癌効果を立証した。
【図６】ＷＰ１０６６、ＷＰ１１３０、およびＷＰ１１２９の構造が示される。ＭＭ−１骨髄腫腫瘍に対するこれらの化合物についてのＩＣ５０値が示される。この図は、これらの化合物の改善された活性を図解する。
【図７】ＷＰ１０６６、ＷＰ１１３０、およびＷＰ１１２９による、改善されたｃ−ｍｙｃ／Ｓｔａｔ３阻害。これらの化合物を、ＭＭ−１細胞におけるそれらのＳｔａｔ３／ｃ−ｍｙｃ阻害活性に関して比較した。ＷＰ１０６６、ＷＰ１１３０、およびＷＰ１１２９に関して、ｃ−ｍｙｃ／Ｓｔａｔ３の強い阻害が観察された。
【図８】ＷＰ１０６６は、インビボにおいて腫瘍サイズを縮小させる。腫瘍が明白なサイズに到達した後にＷＰ１０６６で処理した、ヌードマウスにおけるヒトＡ３７５骨髄腫腫瘍成長の動物研究の結果が示される。動物は、合計８回の注入のための４０ｍｇ／ｋｇのＷＰ１０６６を隔日（ＱＩＤ）で受けた。対照群が最大の腫瘍負荷に到達した２１日目に、この実験を中止した。これらの結果は、ＷＰ１０６６はインビボにおいて腫瘍容積を減少させることを示した。
【図９】ＷＰ１１１９、ＷＰ１０２６、およびＷＰ１１２７の構造が示される。本発明の化合物の構造の中に取り込まれ得る単糖類（例えば、ガラクトース）および単糖類誘導体（例えば、アセチル化単糖類（例えば、アセチル化ガラクトース、１，２，３，４−ジイソプロピリデノ−Ｄ−ガラクトース））の種類の例が、ＷＰ１１１９、ＷＰ１０２６、およびＷＰ１１２７の構造によって例示される。
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００３年１２月１日に出願された米国仮特許出願第６０／５２８，８７７号（その全開示内容は、本明細書中で参考として具体的に援用されている）から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、一般に細胞増殖性疾患（例えば、癌）の処置に関連する。より詳細には、細胞増殖性疾患（例えば、癌）の処置、これらの化合物の合成方法、およびこれらの化合物を利用した処置方法にとって有用な、チロホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）およびチロホスチン様化合物に関係する。
【背景技術】
【０００３】
（２．関連分野の説明）
ＡＧ４９０は、Ｊａｋ２／Ｓｔａｔ３シグナル伝達を阻害するキナーゼインヒビターである。ＡＧ４９０を使用したＪａｋ／Ｓｔａｔ経路の標的とされた阻害は、腫瘍細胞増殖およびアポトーシスの刺激に対する感受性の増大を阻害する；したがって、この経路のインヒビターは、癌治療に対して、おそらく強力な治療剤を表す（Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅら、１９９９；ＡｌａｓおよびＢｏｎａｖｉｄａ、２００３；Ｂｕｒｄｅｌｙａら、２００２）。ＩＬ−６は、ＳＴＡＴ３のリン酸化を介して特定の癌細胞株の生存および増殖を促進する（Ｂｈａｒｔｉら、Ｖｅｒｍａら、Ｋｅｒｒら）ので、ＡＧ４９０に類似するキナーゼインヒビターは、抗癌薬物としての潜在性を有する。
【０００４】
ＡＧ４９０は、チロホスチンとして構造的に分類される。特許文献１および特許文献２は、ＡＧ４９０と構造的類似性を有する化合物を記載する。
【０００５】
残念ながら、ＡＧ４９０は動物研究において限られた活性を有し、かつＪａｋ２／Ｓｔａｔ３シグナル伝達の阻害および抗腫瘍効果を達成するためには高濃度（約５０μＭ〜１００μＭ）で使用されなくてはならず、そしてこのＡＧ４９０の低い効力は、癌の処置のためのこの化合物の臨床試験を保証するには不十分である（Ｂｕｒｄｅｌｙａら、２００２；Ｍｅｙｄａｎら、１９９６；Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎら、１９９８）。
【特許文献１】米国特許第６，５９６，８２８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／００１３７４８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、低い治療的濃度で同様の機序により強力な抗増殖性効果を示す治療剤についての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ＡＧ４９０と比較した場合、改善された薬理学的プロフィール（例えば、増大された効力）を示す化合物を提供することによって、当該分野における限度を克服する；これらの化合物は、低濃度（約１μＭ）でＩＬ−６媒介性Ｓｔａｔ３活性をブロックし、そして多くの悪性腫瘍において頻繁に過剰発現、再配列、または変異されるｃ−ｍｙｃ癌原遺伝子の発現を急速に抑制する（Ｈａｌｌｅｋら、１９９８；Ｓｅｌｖａｎａｙａｇａｍら、１９８８；Ｊｅｒｎｂｅｒｇ−Ｗｉｋｌｕｎｄら、１９９２；Ｋｕｅｈｌら、１９９７）。さらに、本発明の化合物はまた、それらのｃ−ｍｙｃ下方制御性活性に対応したｃ−ｍｙｃ過剰発現腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導する。本発明は、抗腫瘍ならびに／または化学療法薬物としての有用性を有する化合物、これらの化合物の合成の方法、および癌を有する患者を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関与する。
【０００８】
本発明の１局面は、以下の化学式を含む化合物に関する：
【０００９】
【化２２】
ここで、Ｒ０は、Ｒ１およびＲ１−Ｚ１−からなる群から選択される；そして
ここで、Ｚ１は、アルキルである；そして
ここで、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【００１０】
【化２３】
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチルおよびＮＯ２からなる群から選択される；
ここで、Ｙ１は、ハロゲンおよびＯ２Ｎからなる群から選択される；そして
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、アミン、ＳＨおよびＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【００１１】
【化２４】
ここで、Ｚ３は、アルキルである；そして
ここで、ｍ１＝１、２、３または４である；そして
ここで、Ｒ４は、以下からなる群から選択される：ＣＮ、置換アミン、ＣＨ２Ｓ−アルキル、アルキルおよびＣＨ２Ｎ３；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
【００１２】
【化２５】
単糖類、単糖類誘導体、多糖類、多糖類誘導体、アリールおよびアルキルアリール；
ここで、Ｚは、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択され、そして
ここで、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ別個に、水素および低級アルキルからなる群から選択される。
【００１３】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ４は、ＣＮである。特定の実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択され得る：
【００１４】
【化２６】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ１は、以下である：
【００１５】
【化２７】
特定の実施形態では、Ｘ１は、ハロゲン（例えば、Ｂｒ）である。
【００１６】
Ｒ５は、
【００１７】
【化２８】
の構造を有するアルキルアリール、および
【００１８】
【化２９】
の構造を有するアリールからなる群から選択され得る：
ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５、６または７であり、そして
ここで、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ別個に、水素およびアルキルからなる群から選択され、そして
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチルおよびＮＯ２からなる群から選択される。
【００１９】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ５は、アルキルアリールである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、水素であり得る。Ｚ１は、低級アルキルであり得、そして該低級アルキルは、−（ＣＨ２）ｍ３−であり、ここで、Ｍ３＝０、１、２、３または４である。
【００２０】
Ｚ３は、低級アルキルであり得、そして該低級アルキルは、−（ＣＨ２）ｍ４−であり、ここで、Ｍ４＝０、１、２、３または４である。Ｙ１は、Ｏ２Ｎまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＢｒ）であり得る。
【００２１】
特定の実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
【００２２】
【化３０】
Ｒ２は、水素であり得る。Ｙ１は、Ｏ２Ｎおよびハロゲン（例えば、ＢｒまたはＣｌ）からなる群から選択され得る。
【００２３】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００２４】
【化３１】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００２５】
【化３２】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００２６】
【化３３】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００２７】
【化３４】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００２８】
【化３５】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００２９】
【化３６】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００３０】
【化３７】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００３１】
【化３８】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００３２】
【化３９】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００３３】
【化４０】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００３４】
【化４１】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００３５】
【化４２】
本発明の他の局面は、細胞増殖性疾患を治療する方法に関し、該方法は、被験体に、治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｅｖａｎｔ ａｍｏｕｎｔ）の本発明の第一化合物を投与する工程を包含する。前記被験体は、哺乳動物であり得、そして該哺乳動物は、ヒトであり得る。前記第一化合物は、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはビヒクル中で構成され得る。前記細胞増殖性疾患は、癌であり得る。前記癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌、肝臓癌、網膜芽細胞腫、星細胞腫、グリア芽細胞腫、白血病、血液癌、脳腫瘍、皮膚癌、眼癌、舌癌、歯肉癌、神経芽細胞腫、頭癌、頸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、骨癌、精巣癌、卵巣癌、中皮腫、子宮頚癌、消化管癌、リンパ腫、大腸癌または膀胱癌であり得る。
【００３６】
前記細胞増殖性疾患は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、骨関節炎、平滑筋腫、腺腫、脂肪腫、血管腫、線維腫、血管閉塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、新生物発生前病変、上皮内癌、経口毛髪状白斑または乾癬であり得る。
【００３７】
特定の実施形態では、前記被験体の細胞において、ｓｔａｔ３活性化が減少される。前記被験体の細胞において、ｃ−ｍｙｃ発現が減少され得る。前記第一化合物は、治療有効量の第二化合物と併用して投与され得る。前記第二化合物は、抗癌化合物であり得る。前記第一化合物は、手術、放射線療法または遺伝子療法と併用して投与され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
（例示的実施形態の説明）
以前の研究は、転写因子（例えば、ＮＦ−ｋＢ、Ｓｔａｔ ３）を活性化するサイトカイン経路が、複数の腫瘍型において、遺伝子損傷またはオートクライン／パラクライン機序によって、調節されないか、または活性化されることを立証した（Ｈａｌｌｅｋら、１９９８；Ｈｉｄｅｓｈｉｍａら、２００２）。これらの経路は、腫瘍形成能および癌の進行に対して寄与する。本発明において、数種の化合物が合成され、そしてインビトロスクリーニングは、これらの化合物が、低濃度（約１μＭ）でＩＬ−６媒介性Ｓｔａｔ３活性化を完全にブロックし得ることを明らかにした。さらに、これらの化合物は、多くの悪性腫瘍において頻繁に過剰発現、再配列、または変異されるｃ−ｍｙｃ癌原遺伝子の発現を急速に抑制する（Ｈａｌｌｅｋら、１９９８；Ｓｅｌｖａｎａｙａｇａｍら、１９８８；Ｊｅｒｎｂｅｒｇ−Ｗｉｋｌｕｎｄら、１９９２；Ｋｕｅｈｌら、１９９７）。構造と活性との関連性は、チロホスチンおよびチロホスチン様化合物に関して、本発明において記載される。ＡＧ４９０と比較した場合、これらの化合物は、ＩＬ−６処理細胞におけるＪａｋ２／Ｓｔａｔ３シグナル伝達の阻害において２０倍〜５０倍以上の活性であり、かつ急速なｃ−ｍｙｃ下方制御活性を有する。これらの化合物はまた、それらのｃ−ｍｙｃ下方制御性活性に対応した濃度においてｃ−ｍｙｃ過剰発現腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し得る。本発明は、腫瘍細胞の生存および進行のために重要な遺伝子およびシグナル伝達経路を不活性化する化合物を開示し、そしてこれらの化合物は、単独か、または他の因子と組み合わせて、癌の処置のために使用され得る。
【００３９】
（Ｉ．化学関連の定義）
長年にわたる特許法の慣習に従って、「ａ」および「ａｎ」は、請求の範囲を含めた本明細書中で使用するとき、１個またはそれ以上を意味する。
【００４０】
「アルキル」基は、飽和脂肪族炭化水素を意味し、これには、直鎖、分枝鎖および環状アルキル基が挙げられる。好ましくは、アルキル基は、１個〜１２個の炭素を有する。さらに好ましくは、それは、１個〜７個の炭素、さらに好ましくは、１個〜４個の炭素の低級アルキルである。アルキル基は、置換または非置換であり得る。置換されているとき、置換基は、好ましくは、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、アミノまたはＳＨである。
【００４１】
「アルケニル」基は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素を意味し、これには、直鎖、分枝鎖および環状基が挙げられる。好ましくは、アルケニル基は、１個〜１２個の炭素を有する。さらに好ましくは、それは、１個〜７個の炭素、さらに好ましくは、１個〜４個の炭素の低級アルケニルである。アルケニル基は、置換または非置換であり得る。置換されているとき、置換基は、好ましくは、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロゲン、アミノまたはＳＨである。
【００４２】
「アルキニル」基は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素を意味し、これには、直鎖、分枝鎖および環状基が挙げられる。好ましくは、アルキニル基は、１個〜１２個の炭素を有する。さらに好ましくは、それは、１個〜７個の炭素、さらに好ましくは、１個〜４個の炭素の低級アルキニルである。アルキニル基は、置換または非置換であり得る。置換されているとき、置換基は、好ましくは、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、アミノまたはＳＨである。
【００４３】
「アルコキシ」基は、「−Ｏ−アルキル」基を意味し、ここで、「アルキル」は、上で定義したとおりである。
【００４４】
「アリール」基は、共役パイ電子系を持つ少なくとも１個の環を有する芳香族基を意味し、炭素環アリール基、複素環アリール基およびビアリール基が挙げられ、これらの全ては、必要に応じて、置換され得る。好ましくは、アリールは、置換または非置換フェニルまたはピリジルである。好ましいアリール置換基には、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ２、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルまたはアミノ基である。
【００４５】
「アルキルアリール」基は、アリール基（上記）に共有結合したアルキル（上記）を意味する。好ましくは、このアルキルは、低級アルキルである。
【００４６】
「炭素環アリール」基は、芳香環上の環原子が全て炭素原子である基である。これらの炭素原子は、必要に応じて、上記アリール基について記述した好ましい基で置換されている。
【００４７】
「複素環アリール」基は、芳香環内に環原子として１個〜３個のヘテロ原子を有する基であり、その環の残りは、炭素原子である。適当なヘテロ原子には、酸素、イオウおよび窒素が挙げられ、そしてフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾイルなどが挙げられ、全て、必要に応じて、置換されている。
【００４８】
「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素のいずれかである。
【００４９】
「チオアミド」は、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素のいずれかである。
【００５０】
「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’を意味し、ここで、Ｒ’は、アルキル、アリールまたはアルキルアリールのいずれかである。
【００５１】
「アミン」は、−Ｎ（Ｒ”）Ｒ”’を意味し、ここで、Ｒ”およびＲ”’は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールのいずれかであるが、但し、Ｒ”およびＲ”’は、両方共に水素になることはない。
【００５２】
「チオエーテル」は、−Ｓ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはアルキルアリールのいずれかである。
【００５３】
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アリール、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ−アリール、ＣＨ２−ＣＮ、アルキルアリール、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキルアリールまたはＮＨ−アリールである。
【００５４】
（ＩＩ．チルホスチンおよびチルホスチン様化合物）
本発明は、細胞増殖性疾患（例えば、癌）を治療するチルホスチンおよびチルホスチン様化合物を提供する。本発明の化合物には、以下の化学式を含む化合物が挙げられる：
【００５５】
【化４３】
ここで、Ｒ０は、Ｒ１およびＲ１−Ｚ１−からなる群から選択される；そして
ここで、Ｚ１は、アルキルである；そして
ここで、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【００５６】
【化４４】
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチルおよびＮＯ２からなる群から選択される；
ここで、Ｙ１は、ハロゲンおよびＯ２Ｎからなる群から選択される；そして
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、アミン、ＳＨおよびＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【００５７】
【化４５】
ここで、Ｚ３は、アルキルである；そして
ここで、ｍ１＝１、２、３または４である；そして
ここで、Ｒ４は、以下からなる群から選択される：ＣＮ、置換アミン、ＣＨ２Ｓ−アルキル、アルキルおよびＣＨ２Ｎ３；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
【００５８】
【化４６】
単糖類（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトースなど）、多糖類、単糖類誘導体（例えば、アセチル化単糖類（例えば、アセチル化ガラクトース、１，２，３，４−ジイソプロピリデノ−Ｄ−ガラクトース））、置換および非置換アリール、および置換および非置換アルキルアリール）；
ここで、Ｚは、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択され、そして
ここで、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ別個に、水素および低級アルキルからなる群から選択される。
【００５９】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ４は、ＣＮである。特定の実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択され得る：
【００６０】
【化４７】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ１は、以下である：
【００６１】
【化４８】
特定の実施形態では、Ｘ１は、ハロゲン（例えば、Ｂｒ）である。
【００６２】
Ｒ５は、
【００６３】
【化４９】
の構造を有するアルキルアリール、および
【００６４】
【化５０】
の構造を有するアリールからなる群から選択され得る：
ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５、６または７であり、そして
ここで、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ別個に、水素およびアルキルからなる群から選択され、そして
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチルおよびＮＯ２からなる群から選択される。
【００６５】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ５は、アルキルアリールである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、水素であり得る。Ｚ１は、低級アルキルであり得、そして該低級アルキルは、−（ＣＨ２）ｍ３−であり、ここで、Ｍ３＝０、１、２、３または４である。
【００６６】
Ｚ３は、低級アルキルであり得、そして該低級アルキルは、−（ＣＨ２）ｍ４−であり、ここで、Ｍ４＝０、１、２、３または４である。Ｙ１は、Ｏ２Ｎまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＢｒ）であり得る。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
【００６８】
【化５１】
Ｒ２は、水素であり得る。Ｙ１は、Ｏ２Ｎおよびハロゲン（例えば、ＢｒまたはＣｌ）からなる群から選択され得る。
【００６９】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７０】
【化５２】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７１】
【化５３】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７２】
【化５４】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７３】
【化５５】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７４】
【化５６】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７５】
【化５７】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７６】
【化５８】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７７】
【化５９】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７８】
【化６０】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００７９】
【化６１】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００８０】
【化６２】
本発明の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
【００８１】
【化６３】
（ＩＩＩ．細胞増殖性疾患）
用語「細胞増殖性疾患」とは、損害（例えば、不快さまたは低い平均余命）を多細胞生物に招く、多細胞生物における細胞の異常な増大した成長および／または細胞の制御不能な成長に起因する障害をいう。細胞増殖性疾患は、動物またはヒトにおいて起こり得る。癌は、細胞増殖性疾患の一例であり、そして本発明の特定の実施形態は、癌の処置に関する。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明の化合物および方法は、多種多様の癌の状態を処置するために使用され得、多種多様の癌の状態としては、例えば、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌、肝細胞癌、網膜芽腫、星状細胞腫、グリア芽腫、白血病、血液の癌、脳の癌、皮膚の癌、眼の癌、舌の癌、歯肉（ｇｕｍ）の癌、神経芽腫、頭部の癌、頚（ｎｅｃｋ）部の癌、乳癌、膵臓癌、腎癌、骨の癌、精巣癌、卵巣癌、中皮腫、頚（ｃｅｒｖｉｃａｌ）部の癌、胃腸の癌、リンパ腫、結腸癌、および／または膀胱の癌の状態が挙げられる。この癌は、癌細胞からできた腫瘍を含み得る。これらの癌の状態は、癌性の細胞、前癌性の細胞、および／または悪性の細胞を含み得る。
【００８３】
本発明の化合物はまた、癌以外の細胞増殖性疾患を処置するために使用され得ることもまた、企図される。本発明の特定の実施形態において処置され得る他の細胞増殖性疾患としては、例えば、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、変形性関節症、平滑筋腫、腺腫、脂肪腫、血管腫、線維腫、血管閉塞、再狭窄、関節硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、前新生物性病変（例えば、腺腫様増殖、前立腺上皮内腫瘍新形成）、上皮内癌、口腔毛髪状白斑症（ｏｒａｌ ｈａｒｉｙ ｌｅｕｋｏｐｌａｋｉａ）および／または乾癬が挙げられる。
【００８４】
さらに、本発明の化合物は、過増殖性疾患以外の疾患を処置するために使用され得る。例えば、特定のチロホスチンは、肥大および虚血（米国特許第６，４３３，０１８号明細書）、ならびにＢ型肝炎感染（米国特許第６，４２０，３３８号明細書）の処置のために有用であり得る。本発明の化合物はまた、他の疾患の処置のために有用であり得、他の疾患としては、肥大、虚血、およびウイルス感染（例えば、Ｂ型肝炎感染）が挙げられる。
【００８５】
（ＩＶ．薬学的組成物）
本発明の抗腫瘍化合物は、細胞増殖性疾患に関係している特定の細胞（例えば、腫瘍細胞）を殺すために、活性成分と上記腫瘍中のこの因子の作用部位との接触を可能にする任意の方法によって投与され得る。それらは、個々の治療的活性成分としてか、または治療的活性成分の組み合わせとしてかのいずれかで、医薬品とともに使用するために利用可能な、任意の従来の方法によって投与され得る。それらは、単独で投与され得るが、一般に選ばれた投与の経路および標準的薬学的慣習に基づいて選択された薬学的に受容可能なキャリアとともに投与される。
【００８６】
本発明の水性組成物は、癌細胞を殺すか、または癌細胞の成長を遅延するために効果的な量の化合物を有する。このような組成物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリア中または水性媒体中に、溶解または分散される。
【００８７】
用語「ＡＧ化合物」および「ＷＰ化合物」とは、本発明の特定の例をいう。例えば、化合物ＷＰ１０１５は、ＷＰ化合物の一例であり、そしてＡＧ１８０１は、ＡＧ化合物の一例である。
【００８８】
語句「薬学的に受容可能なまたは薬理学的に受容可能な」とは、動物またはヒトそれぞれに見合った投与をした場合、有害な反応、アレルギー性の反応または他の有害な反応を生じない分子実体（ｅｎｔｉｔｙ）および組成物をいう。本明細書中で使用する場合、「薬学的に受容可能なキャリア」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌性因子および抗真菌性因子、等張性因子および吸収遅延因子などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および因子の使用は、当該分野において周知である。任意の従来の媒体または因子が活性成分と適合性がない場合を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分（例えば、他の抗癌因子）はまた、上記組成物中に取り込まれ得る。
【００８９】
非経口的投与（例えば、静脈内注入または筋内注入）のために処方された化合物のみならず、他の薬学的に受容可能な形態としては、例えば、経口投与のための錠剤または他の固形物；徐放性カプセル剤；および現在使用されている任意の他の形態（クリーム、ローション剤、含そう薬、吸入剤、脂質キャリア、リポソームなどを含む）が挙げられる。
【００９０】
（Ａ．非経口投与）
活性化合物は、しばしば、非経口的投与のために処方される（例えば、静脈内経路、筋内経路、皮下経路、またはさらに腹腔内経路を介した注入のために処方される）。活性成分として本発明のアントラサイクリンを含む水性組成物の調製は、本開示を踏まえて当業者において公知となる。代表的に、このような組成物は、水性溶液または懸濁液のいずれかとして、注入可能物として調製され得る；注入に先立つ液体の添加により、溶液または懸濁液を調製するように使用するために適切な固形形態もまた、調製され得、そしてこの調製物はまた、乳化され得る。
【００９１】
遊離塩基または薬理学的に受容可能な塩としての活性組成物の溶液は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と適切に混合された水中で調製され得る。分散液（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）はまた、グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中、ならびにそれらの混合物中および油状物中で調製され得る。保管および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の成長を防ぐための保存剤を含む。
【００９２】
いくつかの形態において、一般に溶解性およびバイオアベイラビリティーを改善するため、およびより容易に吸収される活性薬物形態を提供するための塩形態の化合物を処方することが所望される。本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な生理学的に許容される酸を用いた置換アントラサイクリン溶液の酸性化から形成される化合物をいう。適切な生理学的に許容された酸は、有機酸および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イソチオン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、アミド硫酸、安息香酸、酒石酸およびパモエート酸（ｐａｍｏａｉｃ ａｃｉｄ））である。代表的に、このような活性化合物の塩形態は、使用に先立って提供または混合される。
【００９３】
注入可能な使用のために適切な薬学的形態としては、滅菌した水溶液または水性分散液；ゴマ油、ピーナッツ油または水性プロピレングリコールを含む処方物；および滅菌した注入可能な溶液または分散液の即時的な調製のための滅菌した散剤が挙げられる。すべての場合において、上記形態は滅菌されなくてはならず、かつ容易に注射可能な存在（ｅａｓｙ ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ ｅｘｉｓｔ）である範囲の流体でなくてはならない。それは製造および保管の条件下で安定でなくてはならず、かつ微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対抗して貯蔵されなくてはならない。
【００９４】
活性化合物は、中性形態または塩形態で組成物中に処方され得る。薬学的に受容可能な塩としては酸付加塩が挙げられ、そしてそれは、例えば、塩酸またはリン酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸とともに形成される。
【００９５】
本発明の化合物はまた、リポソームまたは任意の他の脂質キャリアを含む組成物中に処方され得る。リポソームとしては、多小胞リポソーム、多層リポソーム、および単層リポソームが挙げられる。
【００９６】
上記キャリアはまた、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散媒の場合は必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌性因子および抗真菌性因子（例えば、パラベン（ｐａｒａｂｅｎ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によってもたらされ得る。多くの場合、等張性因子（例えば、糖または塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。注入可能な組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる因子の組成物（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【００９７】
滅菌した注入可能溶液は、必要に応じて、上に列挙された種々の他の成分を有する適切な溶媒中の必要とされる量の活性化合物を取り込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、種々の滅菌した活性成分を塩基性分散媒および上に列挙された必要とされる他の成分を含む滅菌したビヒクル中に取り込むことによって調製される。滅菌した注入可能溶液の調製のための滅菌した散剤の場合、好ましい調製の方法は、活性成分＋任意の付加的な所望される成分の散剤を前もって滅菌−濾過された溶液から得る、真空乾燥技術および凍結乾燥技術である。
【００９８】
特定の場合において、本発明の治療的処方物はまた、局所的投与のために適切な形態（例えば、クリームおよびローション剤）で調製され得る。これらの形態は、皮膚関連疾患（例えば、種々の肉腫）を処置するために使用され得る。
【００９９】
処方に関して、溶液は、投薬処方物と適合した様式および治療的に効果的であるような量で投与され得る。この処方物は、種々の投与形態（例えば、上述の注入可能な溶液の型）で、さらに利用可能な薬物放出カプセルなどを用いて容易に投与される。
【０１００】
水性溶液における非経口的投与のために、例えば、この溶液は必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、そして液体希釈剤を最初に十分な生理食塩水またはグルコースを用いて等張性にされるべきである。これらの特定の水性溶液は、特に、静脈内投与、筋内投与、皮下投与および腹腔内投与のために適切である。この点について、利用され得る滅菌した水性媒体は、本開示を踏まえて当業者において公知となる。例えば、ある投与量は１ｍＬの等張性ＮａＣｌ中に溶解され得、そして１０００ｍＬの皮下注入液に添加されるか、または計画された注入の部位に注入される（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１５版、１０３５〜１０３８頁および１５７０〜１５８０頁を参照のこと）。投与量におけるいくらかの変動は、処置されている被験体の状態に依存して必然的に生じる。投与の責任がある人物は、いずれにせよ、個々の被験体にとって適切な用量を決定する。
【０１０１】
（Ｂ．経口投与）
特定の実施形態において、活性化合物は、経口的に投与され得る。これは、消化酵素によるタンパク質分解に対して一般に耐性のある因子、または耐性を与えられた因子について企図される。このような化合物は、製造者からの錠剤形態利用可能なすべての化合物または薬物ならびにその誘導体および類似物を含むように企図される。
【０１０２】
経口投与について、活性化合物は、例えば、不活性の希釈剤または吸収可能な食用キャリアとともに投与され得るか、またはそれらは硬質外皮または軟質外皮のゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤へと圧縮され得るか、または食事の食物とともに直接取り込まれ得る。経口治療的投与に関して、活性化合物は、賦形剤とともに取り込まれ得、そして摂取可能な錠剤、バッカル錠（ｂｕｃｃａｌ ｔａｂｌｅ）、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用される。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。この組成物および調製物の百分率は当然ながら変動し得、そして都合良くは１単位の重量の約２％と約６０％との間であり得る。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、適切な投与量が得られるような量である。
【０１０３】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下のものを含み得る：結合剤（例えば、ガムトラガカント（ｇｕｍ ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）；滑尺剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；そして甘味剤（例えば、ショ糖、乳糖またはサッカリン）が添加され得、または矯味剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはサクランボ香料（ｃｈｅｒｒｙ ｆｌａｖｏｒｉｎｇ））が含まれ得る。投薬単位形態がカプセル剤である場合、上記の型の材料に加えて液状キャリアを含み得る。種々の他の材料は、コーティングとして存在し得るか、そうでなければ、上記投薬単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、シェラック、糖またはその両方でコートされ得る。エリキシル剤のシロップ剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素および香料（例えば、サクラ香料またはオレンジ香料）を含み得る。当然ながら、任意の投薬単位形態の調製において使用される任意の材料は、薬学的に純粋であり、かつ使用される量において実質的に無毒性であるべきである。さらに、上記活性化合物は、持続して放出される調製物および処方物の中に取り込まれ得る。
【０１０４】
処方に関して、化合物は、投薬処方物と適合するある様式で、かつ治療的に効果のあるような量で投与される。この処方物は、種々の投与量（例えば、以下の特定の実施例において記載される投与量）で容易に投与される。
【０１０５】
（ＩＶ．療法）
今日の腫瘍学における主な挑戦の１つは、既存の（ｇｉｖｅｎ）腫瘍の効果的な処置である。腫瘍は、しばしば従来の療法に対して耐性である。したがって、癌の効果的な処置を見つけることに多大な努力が向けられている。これを達成するための１つの方法は、新規の薬物と従来の療法とを併用することによる方法である。本発明の状況において、化合物を使用した療法は、外科的療法、化学療法、放射線療法、および／または遺伝子療法と併用して使用され得ることが企図される。
【０１０６】
「効果的な量」または「治療的に関連した量」は、治療的利点を生じるために十分な（例えば、癌細胞の成長の再現性のある阻害、減少、低下、阻害またはその他に抑止に効果のある）化合物の量である。被験体を処置するという状況において、効果的な量は、治療的利点を生じるのに十分である。本明細書中で使用する場合、用語「治療的利点」とは、被験体の細胞増殖性疾患の医療処置に関して、被験体の健康（ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）を促進または亢進するあらゆることをいう。この非網羅的な例のリストとしては、任意の期間までの患者の生命の延長；疾患の腫瘍性の発達における減少または遅延；過剰増殖の減少；腫瘍成長の低下；転移の遅延；癌細胞、腫瘍細胞、または任意の他の過剰増殖細胞の増殖速度の低下；任意の処置された細胞または処置された細胞によって影響される任意の細胞におけるアポトーシスの誘導；および／または患者の状態に起因し得る、被験体に対する痛みの減少が挙げられる。
【０１０７】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例中で開示される技術は、発明者によって発見された技術が、本発明の実施において良く機能することを表し、したがって、その実施のための好ましい態様を構成すると考えられ得ることが当業者によって理解されるはずである。しかしながら、当業者は本開示を踏まえて、開示される特定の実施形態において多くの変化がなされ得、そしてさらに、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様の結果または類似の結果が得られると理解する。
【実施例】
【０１０８】
（実施例１）
（化合物を合成する一般的な方法）
以下の一般的な手順により、Ｎ−（フェニルアルキル）シンナミドを調製した。ベンジルアミン（３．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（４．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中にて撹拌し、そして４時間還流した。この一般的な手順におけるベンジルアミンは、上記Ｒ３として描写された任意の置換基で置き換えることができる。真空中で溶媒を除去して、油状物を得、これは、放置すると、固化した。沈殿させると（ＥｔＯＡｃ）、３．２８ｇ（６８％）の灰白色粉末が得られ、これは、中間体としてのＮ−ベンジルシアノアセトアミドに相当していた。Ｎ−ベンジルシアノメチルアミド（１．３、７．５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（触媒、５滴）を、還流状態で、３時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に続いて再結晶（Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ）すると、白色粉末０．８ｇ（３６％）として、生成物が得られた。
【０１０９】
（実施例２）
（化合物の合成）
実施例１で詳述したプロトコルを使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物の合成に関するデータを、以下で提示する。
【０１１０】
【化６４】
【０１１１】
【化６５】
【０１１２】
【化６６】
【０１１３】
【化６７】
【０１１４】
【化６８】
【０１１５】
【化６９】
【０１１６】
【化７０】
（実施例３）
（化合物は強力な抗癌効果を示す）
ＩＬ−６は、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）細胞において、Ｓｔａｔ３リン酸化を刺激する。図１において、細胞溶解物を調製する前に、ＭＭ細胞（ＭＭ−１、８２２６、８２２６／Ｓ、Ｕ２６６）またはＮＨＬ（ＤＢｒ、ＤＢ、ＤＳ、ＬＰ、ＬＲ、Ｍｉｎｏ、ＭＳ、ＦＮ、Ｊｅｋｏ、ＪＭ）細胞をＩＬ−６（１０ｎｇ／ｍｌ）で１０分間処理し、そして免疫ブロット（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇからの抗ｐＹ７０５−Ｓｔａｔ３）によってＳｔａｔ３チロシンリン酸化を評価した。すべてのＭＭ細胞株および１０種のＮＨＬ細胞株のうち５種（具体的に、ＤＢ細胞、ＤＳ細胞、ＬＰ細胞、ＦＮ細胞、およびＪＭ細胞）において、ＩＬ−６はＳｔａｔ３リン酸化を刺激した。Ｕ２６６細胞が、恒常的に活性化されたＳｔａｔ３を発現し、この発現がＩＬ−６の外因的な添加によってさらに刺激されたことは、注目されるべきことである。
【０１１７】
サイトカイン媒介性Ｓｔａｔ活性化に対する新しく合成されたＡＧ化合物およびＷＰ化合物の効果を試験するために、ＩＬ−６またはＩＦＮ−αで１０分間刺激する前に、多発性骨髄腫（ＭＭ−１）細胞を２．５μＭ濃度、１２μＭ濃度、および２５μＭ濃度で（２時間）ＡＧ４９０またはＡＧ１８０１を用いて調製した。Ｓｔａｔ３およびＳｔａｔ１の発現および活性化を、免疫ブロッティングによって試験した。ＡＧ１８０１（１２μＭおよび２５μＭ）は、ＩＦＮ−αシグナル伝達には影響することなく、ＩＬ−６シグナル伝達の抑制において効果的であった。ＡＧ２０１９は、１２μＭおよび２５μＭで同様の活性を有した。ＡＧ４９０は、これらの条件下では不活性であった。
【０１１８】
ＭＭ細胞においてＡＧ１８０１がカスパーゼ活性化に影響するか否かを決定するために、カスパーゼ活性化およびＰＡＲＰ開裂について細胞溶解物を試験する前に、上述のようにＯＣＩ−Ｍｙ５細胞を処理した。１２．５μＭおよび２５μＭで、ＡＧ１８０１は上流カスパーゼおよび下流カスパーゼの両方（すなわち、カスパーゼ３およびカスパーゼ８）を活性化し、そしてＡＧ１８０１はＰＡＲＰ開裂を増大させた。１２．５μＭおよび２５μＭで、ＡＧ４９０は、これらの細胞におけるカスパーゼ活性化およびＰＡＲＰ開裂において効果が無かった。
【０１１９】
これらの化合物が初代ＭＭコロニー成長（ｐｒｉｍａｒｙ ＭＭ ｃｏｌｏｎｙ ｇｒｏｗｔｈ）に影響するかを決定するために、ＭＭ患者由来の骨髄吸引を磁性ビーズ分離によって部分的に精製し、そしてＰＣＲによって免疫グロブリンＨ鎖遺伝子再配列を分析した。ＡＧ化合物の存在下または非存在下において、細胞をメチルセルロース中で記述されたように７日間〜１０日間コロニーとして成長させた。この集団のクローンの性質を確認するために、対照コロニーをＩｇ Ｈ鎖遺伝子再配列について試験した。図１において示されるように、ＡＧ１８０１およびＡＧ２０１９は、ＭＭコロニー形成を完全に阻害した一方、ＡＧ４９０は、より高濃度でより低い有効性であった。
【０１２０】
Ｓｔａｔ３活性化およびｃ−ｍｙｃタンパク質発現の両方に対する化合物の効果を決定するために、ＭＭ−１細胞、ＯＣＩ−Ｍｙ５細胞およびＵ２６６細胞を、細胞を２ｎｇ／ｍｌのＩＬ−６で１０分間刺激する前に、２５μＭのＡＧ１８０１、ＡＧ４９０、ＷＰ１０３８、ＷＰ１０３９、ＷＰ１０５１、またはＷＰ１０５２とともに２時間インキュベートした。細胞溶解物を調製し、そしてｐ−Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ３、ｃ−ｍｙｃおよび（コントロールとして）アクチンで免疫ブロットした。Ｓｔａｔ３活性化およびｃ−ｍｙｃ発現の両方は、ＷＰ化合物およびＡＧ化合物によって影響された。ＩＬ−６はＳｔａｔ３活性化を刺激したが、ｃ−ｍｙｃ発現を有意に刺激しなかった。
【０１２１】
ＭＭ細胞成長／生存に対するＡＧ化合物およびＷＰ化合物の効果を決定するために、ＭＴＴアッセイによって細胞成長および細胞生存を評価する前に、ＭＭ細胞を、示された濃度のＡＧまたはＷＰとともに７２時間インキュベートした。図２Ａ〜図２Ｃにおいて示されるように、ｃ−ｍｙｃの下方制御およびＩＬ−６媒介性Ｓｔａｔ３活性化のブロッキングにおける化合物活性は、ＭＭ細胞株の成長および生存における低下に効果的であった。
【０１２２】
ＭＭ細胞におけるｃ−ｍｙｃ発現に対するＡＧ４９０の作用およびＡＧ１８０１作用の時間的効果および機序を決定するために、ＭＭ−１細胞を０μＭ、２５μＭ、または５０μＭのＡＧ４９０またはＡＧ１８０１とともにインキュベートし、３０分後、６０分後、または１２０分後に収集した。ｃ−ｍｙｃまたはタンパク質ローディング対照としてのアクチンで溶解物を免疫ブロットした。２５μＭおよび５０μＭで、測定されたインキュベーション時間のすべてにおいて、ＡＧ１８０１はＭＭ−１細胞におけるｃ−ｍｙｃ発現を急速に減少させた。対照的に、試験した濃度およびインキュベーション時間で、ＡＧ４９０はｃ−ｍｙｃ発現に効果をおよぼすことは完全に不可能であった。２５μＭ ＡＧ１８０１で３０分間処理した細胞から抽出したｃ−ｍｙｃ ｍＲＮＡにおける変化を測定するために、半定量的ＰＣＲ（ｓｅｍｉ−ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＰＣＲ）を使用した。ＧＡＰＤＨ ＰＣＲを、対照として使用した。この技術で評価した場合、ＡＧ１８０１は、ｃ−ｍｙｃ ｍＲＮＡ発現に対して最小の効果を有した。
【０１２３】
ＭＭ細胞の成長／生存に対するＡＧ化合物およびＷＰ化合物の効果を決定するために、ＭＴＴアッセイによって細胞成長および細胞生存を評価する前に、ＭＭ細胞を、示された濃度のＡＧまたはＷＰとともに７２時間インキュベートした。この研究の結果は、図３Ａ〜図３Ｃに示される。
【０１２４】
本発明の他の化合物に関するさらなるデータを要約した最新の表は、以下の表１中に含まれる。ｃ−ｍｙｃ下方制御およびＳｔａｔ３阻害に関するＳＡＲならびに各々の化合物に関するＩＣ５０値は、以下の表１中に示される。
【０１２５】
【表１−１】
【０１２６】
【表１−２】
【０１２７】
【表１−３】
２つの新たな化合物（ＷＰ１０１５およびＷＰ１０６６）を、図４において示されるように、過去のＳＡＲ研究に基づいて合成した。これらの化合物を、多発性骨髄腫、リンパ腫および慢性骨髄性白血病に対するそれらのシグナル阻害性および抗増殖性／抗アポトーシス特性について評価した。ＷＰ１０１５、ＷＰ１０３４、ＡＧ１８０１、およびＡＧ４９０を、ある濃度の範囲（６μＭ、１２μＭ、および２５μＭ）にわたり免疫ブロットを使用してそれらのｃ−ｍｙｃ発現を阻害する能力を試験した。ＷＰ１０１５は、ｃ−ｍｙｃタンパク質発現の阻害において以前に合成したＷＰ化合物と比較してより活性であった。ＡＧ４９０は、５０μＭまでの濃度でｃ−ｍｙｃ発現に対してほとんど効果を有さないか、または効果を有さなかった。同様に、ＷＰ１０１５は、以前の化合物と比較してＭＭ−１細胞におけるＳｔａｔ３リン酸化の阻害において、より効果的であった。
【０１２８】
ＷＰ１０６６を次いで合成した；ＷＰ１０６６におけるさらなる修飾は、（ＷＰ１０１５と比較して）結果として改善された活性となった。免疫ブロットを使用して示されるように、ＷＰ１０６６は、ｃ−ｍｙｃタンパク質発現の抑制においてＷＰ１０１５より活性であった。これらの免疫ブロットをある濃度の範囲（ＷＰ化合物に関して１．５６μＭ〜２５μＭ）で試験し、そしてβ−アクチンを対照として使用した。ＷＰ１０６６がｃ−ｙｃタンパク質発現に対して同様の効果を媒介するか否かを決定するために、細胞をまた、強力な翻訳インヒビターシクロヘキシミド（ＣＨＸ）で０分間〜３０分間処理した。非常に高い濃度でのＣＨＸは、ＷＰ１０６６処理細胞において見られたような急速なｃ−ｍｙｃの減少という結果にはならず、このことは、ＷＰ１０６６によるｃ−ｍｙｃの翻訳および／または分解の両方に対する可能のある効果を示唆している。
【０１２９】
ＷＰ１０６６での処理への応答に関して、さらなる細胞型を調べた。免疫ブロットを使用して示されるように、ＷＰ１０６６は、ＬＰ非ホジキンリンパ腫細胞ならびにＭＭ細胞においてｃ−ｍｙｃタンパク質の急速な下方制御を引き起こし、このことは、ｃ−ｍｙｃ下方制御活性は多発性骨髄腫細胞のみに限定されないことを示した。ＷＰ１０６６について複数の培養時間（５分間、１５分間、３０分間、６０分間）を試験した；ｃ−ｍｙｃにおける強い減少を、最も短い（５分間）インキュベーション時間で観察した。
【０１３０】
ＬＰおよび他の細胞型のＩＬ−６媒介性Ｓｔａｔ３活性化、ｃ−ｍｙｃタンパク質発現および抗増殖性に対するこれらの新たな化合物の用量依存的効果および時間依存的効果を決定するために、さらなる研究を行った。範囲（３μＭ〜２５μＭのＷＰ化合物）の免疫ブロットを使用して示されるように、ＷＰ１０６６およびＷＰ１０１５の両方は、ＬＰ細胞においてＩＬ−６媒介性Ｓｔａｔ３活性化をブロックし、そしてｃ−ｍｙｃ発現を減少させた。ＷＰ１０６６はＷＰ１０１５よりもわずかに良い活性を有し、多くの細胞型に対する化合物作用の同時発生的な改善を立証した。
【０１３１】
ＷＰ１０６６の抗増殖性／抗アポトーシス作用をまた、ｃ−ｍｙｃを過剰発現することが知られている細胞株において調べた。図５において示されるように、ＷＰ１０６６処理は、多発性骨髄腫（ＭＭ−１）細胞株、マントル細胞リンパ腫（Ｍｉｎｏ）細胞株およびＣＭＬ（ＷＤＴ−２、ＷＤＴ−３、Ｋ５６２、Ｋ５６２−Ｒ）細胞株（キナーゼインヒビターイマニチブメシレート（Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）（Ｋ５６２−Ｒ）に耐性であるものを含む）に対して用量依存的抗腫瘍効果を誘導した。したがって、ＷＰ１０６６は、多くの癌細胞株において細胞増殖および／または細胞生存の強力な阻害を明らかに及ぼし、そしてＷＰ１０６６は治療法として使用される。
【０１３２】
本明細書中で開示され、そして特許請求された組成物のすべては、本開示を踏まえて、過度の実験を伴わずに作製および完成され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態に関して記載されているが、その変化形は、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、その組成物および本明細書に記載された方法の工程または一連の工程に適応され得ることは、当業者に明らかである。より具体的には、化学的も生理学的にも関連する特定の因子は、本明細書中に記載される因子に対して置換され得るが、同一または同様の結果が達成されることは明らかである。当業者にとって明らかな全てのこのような同様の置換および改変は、添付された特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲および概念の範囲内であると判断される。
【０１３３】
（実施例４）
（化合物はインビボにおいて強力な抗癌効果を示す）
化合物ＷＰ１１２９および化合物１１３０を、実施例１において記載される方法を介して合成した。ＷＰ１１２９およびＷＰ１１３０の構造は、図６において示される。ＭＭ−１骨髄腫腫瘍に対するこれらの化合物のＩＣ５０値もまた、図６中に示され、そしてこれらの化合物は化合物ＷＰ１０６６よりもさらに良いＩＣ５０値を示す。ＷＰ１１２９およびＷＰ１１３０の増大された効力は、細胞増殖性疾患（例えば、癌）を処置するためのこれらの化合物への使用を支持する。
【０１３４】
ＷＰ１０６６、ＷＰ１１３０、およびＷＰ１１２９によるｃ−ｍｙｃ／Ｓｔａｔ３の改善された阻害を観察した（図７）。これらの化合物を、ＭＭ−１細胞におけるそれらのＳｔａｔ３／ｃ−ｍｙｃ阻害活性に関して比較した。ｃ−ｍｙｃ／Ｓｔａｔ３の強い阻害を、ＷＰ１０６６、ＷＰ１１３０、およびＷＰ１１２９について観察した。
【０１３５】
ＷＰ１０６６が、インビボにおいて腫瘍サイズを縮小させることを見出した。腫瘍が明白なサイズに到達した後にＷＰ１０６６で処理した、ヌードマウスにおけるヒトＡ３７５骨髄腫腫瘍成長の動物研究の結果は、図８において示される。上記化合物の抗腫瘍効果および抗癌効果を評価するために、以下の動物モデルを使用した：０日目に、Ａ３７５細胞をＲＰＭＩ １６４０培地中に２０×１０６細胞／ｍｌとなるように懸濁した。０日目に、Ａ３７５細胞を含むこの懸濁液 ０．２ｍｌを６週齢〜７週齢の雌スイスヌードマウスの中に注入（皮下）した。７日目に、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００（５０／５０）の０．１ｍｌ懸濁液中の４０ｍｇ／ｋｇのＷＰ１０６６を、８回の注入のためのスケジュールで隔日、１日１回（ｑｄ）上記マウスの中に注入（腹腔内）した。ビヒクル（ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００）対照群を含め、実験群あたり５匹のマウスを使用した。動物は、４０ｍｇ／ｋｇのＷＰ１０６６を隔日（ＱＩＤ）で合計８回の注入を受けた。上記対照群は、２１日目で最大の腫瘍負荷に到達し、そしてこの理由により上記実験を中止した。ＷＰ１０６６は、インビボにおいて強い抗癌効果および抗腫瘍効果を示した。これらの結果は、ＷＰ１０６６、および明細書中に記載される他の化合物は、過剰増殖性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）疾患（例えば、癌）を処置するために使用され得ることを示す。
【０１３６】
（参考文献）
以下の参考文献の内容は、本明細書中で述べたものを補う代表的な手順または他の詳細を提供する範囲まで、本明細書中で参考として具体的に援用されている。
【０１３７】
【化７１】
【図面の簡単な説明】
【０１３８】
以下の図面は本明細書の一部を形成し、そしてそれらは本発明の特定の局面をさらに立証するために含まれる。本発明は、１つ以上のこれらの図面と本明細書中で示された特定の実施形態の詳細な説明とを組み合わせて参考とすることにより、より良く理解され得る。
【図１】化合物ＡＧ４９０、化合物ＡＧ１８０１および化合物ＡＧ２０１９によるＭＭコロニー形成の阻害。ＡＧ１８０１（１２μＭ）およびＡＧ２０１９（１２μＭ）がＭＭコロニー形成を完全に阻害する一方、ＡＧ４９０（２５μＭ）はより高い濃度でより低い効果である。
【図２Ａ】ＭＭ細胞株の成長および生存の阻害。図２Ａは、ＭＭ−１ ＭＭ細胞における、化合物に関する用量反応関係である。ＭＴＴアッセイによって細胞成長および細胞生存が評価される前に、ＭＭ細胞を示された濃度のＡＧ化合物またはＷＰ化合物とともに７２時間インキュベートした。化合物ＡＧ１８０１、化合物ＡＧ４９０、および化合物ＷＰ１０３４は、ＭＭ１細胞の成長および生存の減少に効果的であった。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＯＣＩ ＭＭ細胞における、化合物に関する用量反応関係である。化合物ＡＧ１８０１、化合物ＡＧ４９０、および化合物ＷＰ１０３４は、上記ＯＣＩ細胞の成長および生存の減少において、効果的であった。
【図２Ｃ】図２Ｃは、Ｕ２６６ ＭＭ細胞における、化合物に関する用量反応関係である。化合物ＡＧ１８０１、化合物ＡＧ４９０、および化合物ＷＰ１０３４は、上記Ｕ２６６細胞の成長および生存の減少において、効果的であった。
【図３Ａ】ＭＭ細胞の成長／生存に対する、ＡＧ化合物およびＷＰ化合物の効果。ＭＭ細胞の成長／生存に対するＡＧ化合物およびＷＰ化合物の効果を決定するために、ＭＴＴアッセイによって細胞成長および細胞生存が評価される前に、ＭＭ細胞を示された濃度のＡＧまたはＷＰで７２時間インキュベートした。ＡＧ４９０と比較して、ＡＧ１８０１、ＷＰ１０３４、およびＷＰ１０５０の効力における明らかな増加が観察され得る。図３Ａにおいて、ＡＧ１８０１、ＷＰ１０３４、およびＷＰ１０５０はＭＭ１細胞の成長および生存を阻害し、そしてＡＧ４９０と比較して増大された効力を立証している。
【図３Ｂ】図３Ｂにおいては、ＡＧ１８０１、ＷＰ１０３４、およびＷＰ１０５０がＯＣＩ細胞の成長および生存を阻害し、そしてＡＧ４９０と比較して増大された効力を立証している。
【図３Ｃ】図３Ｃにおいては、ＡＧ１８０１、ＷＰ１０３４、およびＷＰ１０５０はＵ２６６細胞の成長および生存を阻害し、そしてＡＧ４９０と比較して増大された効力を立証している。
【図４】ＷＰ１０１５およびＷＰ１０６６の構造が示される。
【図５】多くの癌細胞株に対するＷＰ１０６６の効果。ＷＰ１０６６は、多くの癌細胞株において、細胞増殖を減少させることにおいて効果的であり、強力な抗癌効果を立証した。
【図６】ＷＰ１０６６、ＷＰ１１３０、およびＷＰ１１２９の構造が示される。ＭＭ−１骨髄腫腫瘍に対するこれらの化合物についてのＩＣ５０値が示される。この図は、これらの化合物の改善された活性を図解する。
【図７】ＷＰ１０６６、ＷＰ１１３０、およびＷＰ１１２９による、改善されたｃ−ｍｙｃ／Ｓｔａｔ３阻害。これらの化合物を、ＭＭ−１細胞におけるそれらのＳｔａｔ３／ｃ−ｍｙｃ阻害活性に関して比較した。ＷＰ１０６６、ＷＰ１１３０、およびＷＰ１１２９に関して、ｃ−ｍｙｃ／Ｓｔａｔ３の強い阻害が観察された。
【図８】ＷＰ１０６６は、インビボにおいて腫瘍サイズを縮小させる。腫瘍が明白なサイズに到達した後にＷＰ１０６６で処理した、ヌードマウスにおけるヒトＡ３７５骨髄腫腫瘍成長の動物研究の結果が示される。動物は、合計８回の注入のための４０ｍｇ／ｋｇのＷＰ１０６６を隔日（ＱＩＤ）で受けた。対照群が最大の腫瘍負荷に到達した２１日目に、この実験を中止した。これらの結果は、ＷＰ１０６６はインビボにおいて腫瘍容積を減少させることを示した。
【図９】ＷＰ１１１９、ＷＰ１０２６、およびＷＰ１１２７の構造が示される。本発明の化合物の構造の中に取り込まれ得る単糖類（例えば、ガラクトース）および単糖類誘導体（例えば、アセチル化単糖類（例えば、アセチル化ガラクトース、１，２，３，４−ジイソプロピリデノ−Ｄ−ガラクトース））の種類の例が、ＷＰ１１１９、ＷＰ１０２６、およびＷＰ１１２７の構造によって例示される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式を含む化合物：
【化１】
ここで、Ｒ０は、Ｒ１およびＲ１−Ｚ１−からなる群から選択される；そして
ここで、Ｚ１は、アルキルである；そして
ここで、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【化２】
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチルおよびＮＯ２からなる群から選択される；
ここで、Ｙ１は、ハロゲンおよびＯ２Ｎからなる群から選択される；そして
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、アミン、ＳＨおよびＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【化３】
ここで、Ｚ３は、アルキルである；そして
ここで、ｍ１＝１、２、３または４である；そして
ここで、Ｒ４は、以下からなる群から選択される：ＣＮ、置換アミン、ＣＨ２Ｓ−アルキル、アルキルおよびＣＨ２Ｎ３；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
【化４】
単糖類、単糖類誘導体、アリールおよびアルキルアリール；
ここで、Ｚは、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択され、そして
ここで、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ別個に、水素および低級アルキルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｒ４が、ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５】
【請求項６】
Ｒ１が、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化６】
【請求項７】
Ｘ１が、ハロゲンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、Ｂｒである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、
【化７】
の構造を有するアルキルアリール、および
【化８】
の構造を有するアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５、６または７であり、そして
ここで、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ別個に、水素およびアルキルからなる群から選択され、そして
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチルおよびＮＯ２からなる群から選択される、
化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、アルキルアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１が、低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記低級アルキルが、−（ＣＨ２）ｍ３−であり、ここで、Ｍ３＝０、１、２、３または４である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ３が、低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記低級アルキルが、−（ＣＨ２）ｍ４−であり、ここで、Ｍ４＝０、１、２、３または４である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ１が、Ｏ２Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ハロゲンが、Ｃｌである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ハロゲンが、Ｂｒである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、以下からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物：
【化９】
【請求項２１】
Ｒ２が、水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ１が、Ｏ２ＮおよびＣｌからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ１が、Ｏ２Ｎである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙ１が、Ｃｌである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１が、ハロゲンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ１が、Ｂｒである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
【請求項２８】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１１】
【請求項２９】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
【請求項３０】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１３】
【請求項３１】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１４】
【請求項３２】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
【請求項３３】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
【請求項３４】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１７】
【請求項３５】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１８】
【請求項３６】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１９】
【請求項３７】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２０】
【請求項３８】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２１】
【請求項３９】
細胞増殖性疾患を治療する方法であって、被験体に、治療有効量の請求項１〜３８に記載の第一化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記第一化合物が、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはビヒクル中で構成される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記細胞増殖性疾患が、癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌、肝臓癌、網膜芽細胞腫、星細胞腫、グリア芽細胞腫、白血病、血液癌、脳腫瘍、皮膚癌、眼癌、舌癌、歯肉癌、神経芽細胞腫、頭癌、頸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、骨癌、精巣癌、卵巣癌、中皮腫、子宮頚癌、消化管癌、リンパ腫、大腸癌または膀胱癌である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記細胞増殖性疾患が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、骨関節炎、平滑筋腫、腺腫、脂肪腫、血管腫、線維腫、血管閉塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、新生物発生前病変、上皮内癌、経口毛髪状白斑または乾癬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
ｓｔａｔ３活性化が、前記被験体の細胞において、減少される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
ｃ−ｍｙｃ発現が、前記被験体の細胞において、減少される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
前記第一化合物が、治療有効量の第二化合物と併用して投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記第二化合物が、抗癌化合物である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記第一化合物が、手術、放射線療法または遺伝子療法と併用して投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項１】
以下の化学式を含む化合物：
【化１】
ここで、Ｒ０は、Ｒ１およびＲ１−Ｚ１−からなる群から選択される；そして
ここで、Ｚ１は、アルキルである；そして
ここで、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【化２】
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチルおよびＮＯ２からなる群から選択される；
ここで、Ｙ１は、ハロゲンおよびＯ２Ｎからなる群から選択される；そして
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、アミン、ＳＨおよびＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【化３】
ここで、Ｚ３は、アルキルである；そして
ここで、ｍ１＝１、２、３または４である；そして
ここで、Ｒ４は、以下からなる群から選択される：ＣＮ、置換アミン、ＣＨ２Ｓ−アルキル、アルキルおよびＣＨ２Ｎ３；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
【化４】
単糖類、単糖類誘導体、アリールおよびアルキルアリール；
ここで、Ｚは、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択され、そして
ここで、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ別個に、水素および低級アルキルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｒ４が、ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５】
【請求項６】
Ｒ１が、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化６】
【請求項７】
Ｘ１が、ハロゲンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、Ｂｒである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、
【化７】
の構造を有するアルキルアリール、および
【化８】
の構造を有するアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５、６または７であり、そして
ここで、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ別個に、水素およびアルキルからなる群から選択され、そして
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチルおよびＮＯ２からなる群から選択される、
化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、アルキルアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１が、低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記低級アルキルが、−（ＣＨ２）ｍ３−であり、ここで、Ｍ３＝０、１、２、３または４である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ３が、低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記低級アルキルが、−（ＣＨ２）ｍ４−であり、ここで、Ｍ４＝０、１、２、３または４である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ１が、Ｏ２Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ハロゲンが、Ｃｌである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ハロゲンが、Ｂｒである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、以下からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物：
【化９】
【請求項２１】
Ｒ２が、水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ１が、Ｏ２ＮおよびＣｌからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ１が、Ｏ２Ｎである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙ１が、Ｃｌである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１が、ハロゲンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ１が、Ｂｒである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
【請求項２８】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１１】
【請求項２９】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
【請求項３０】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１３】
【請求項３１】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１４】
【請求項３２】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
【請求項３３】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
【請求項３４】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１７】
【請求項３５】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１８】
【請求項３６】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１９】
【請求項３７】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２０】
【請求項３８】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２１】
【請求項３９】
細胞増殖性疾患を治療する方法であって、被験体に、治療有効量の請求項１〜３８に記載の第一化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記第一化合物が、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはビヒクル中で構成される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記細胞増殖性疾患が、癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌、肝臓癌、網膜芽細胞腫、星細胞腫、グリア芽細胞腫、白血病、血液癌、脳腫瘍、皮膚癌、眼癌、舌癌、歯肉癌、神経芽細胞腫、頭癌、頸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、骨癌、精巣癌、卵巣癌、中皮腫、子宮頚癌、消化管癌、リンパ腫、大腸癌または膀胱癌である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記細胞増殖性疾患が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、骨関節炎、平滑筋腫、腺腫、脂肪腫、血管腫、線維腫、血管閉塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、新生物発生前病変、上皮内癌、経口毛髪状白斑または乾癬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
ｓｔａｔ３活性化が、前記被験体の細胞において、減少される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
ｃ−ｍｙｃ発現が、前記被験体の細胞において、減少される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
前記第一化合物が、治療有効量の第二化合物と併用して投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記第二化合物が、抗癌化合物である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記第一化合物が、手術、放射線療法または遺伝子療法と併用して投与される、請求項３９に記載の方法。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２００７−５１５４１３（Ｐ２００７−５１５４１３Ａ）
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４４０８５（Ｐ２００６−５４４０８５）
【出願日】平成１６年１２月１３日（２００４．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１７１２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８２９
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５９１２１７４０３）ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム (49)
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ，ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＸＡＳ ＳＹＳＴＥＭ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月１３日（２００４．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１７１２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８２９
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５９１２１７４０３）ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム (49)
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ，ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＸＡＳ ＳＹＳＴＥＭ
【Ｆターム（参考）】
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