本発明は、式（Ｉ）の新規置換縮合シアノピリジン誘導体｛式中、環Ｑは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）の基を表し、＊は、Ｃ２原子への結合点を表し、＃は、Ｃ３原子への結合点を表す｝に関する。本発明は、また、該新規誘導体の製造方法、疾患の処置および／または予防におけるそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防において、好ましくは心血管疾患の処置および／または予防において使用するための医薬の製造における、それらの使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規置換縮合シアノピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、好ましくは心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激により放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解における中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出され得、その場合、それは、特異的受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【０００３】
正常酸素圧条件下では、細胞外空間の遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは、血圧に、心拍数に、神経伝達物質の放出に、そしてリンパ球の分化に作用する。脂肪細胞では、アデノシンは、脂肪分解を阻害でき、かくして血中の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度を低下させる。
【０００４】
これらのアデノシンの作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／または、器官の代謝を虚血または低酸素条件下の器官の血液供給に適合させるために、これらの器官の代謝を低下させることである。
【０００５】
アデノシンの作用は、特異的受容体により媒介される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
【０００６】
これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰにより細胞内で媒介される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜に結合したアデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
【０００７】
心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は：Ａ１受容体を介する徐脈、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、並びに、Ａ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖の阻害である。
【０００８】
Ａ１アゴニスト（好ましくはＧ_ｉタンパク質を介して共役する）の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくは、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激の後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧ_ｓタンパク質を介して共役する）は、細胞におけるｃＡＭＰ濃度の増加を導き、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストはその低下を導く。Ａ２受容体の場合、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激には利益がない。
【０００９】
ヒトでは、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化は、血圧に影響を与えずに、頻度依存性の心拍数の低下を導く。従って、選択的Ａ１アゴニストは、とりわけ、狭心症および心房細動の処置に適当であり得る。
【００１０】
心臓におけるＡ１受容体の心臓保護作用は、とりわけ、これらのＡ１受容体を特異的Ａ１アゴニストで活性化することにより、急性心筋梗塞、急性冠症候群、心不全、バイパス術、心臓カテーテル検査および臓器移植の場合に、処置および器官の保護に利用され得る。
【００１１】
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により低減することができる。
【００１２】
選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、かくして、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。このような薬学的プロフィールを有するデュアルのＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に用い得る。
【００１３】
ヒトでは、特異的Ａ１アンタゴニストによるＡ１受容体の阻害は、糸球体濾過率に影響を与えずに、尿酸排泄作用、ナトリウム排泄増加作用およびカリウム保持性利尿作用を有し、従って、腎臓保護性である。従って、選択的Ａ１アンタゴニストは、とりわけ、急性心不全および慢性心不全の処置に適当であり得る。さらに、それらは、腎症および他の腎障害の場合に、腎臓保護のために使用できる。
【００１４】
脂肪細胞では、Ａ１およびＡ２ｂ受容体の活性化は、脂肪分解の阻害を導く。かくして、Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの脂肪代謝に対する複合的作用は、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの低下をもたらす。次いで、メタボリックシンドロームおよび糖尿病の患者において、脂質の低下は、インシュリン耐性の低下および症状の改善を導く。
【００１５】
上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の効果により判定できる［刊行物 M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする］。
【００１６】
かかる細胞株に対する物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定により研究できる（刊行物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。
【００１７】
先行技術から知られている「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に、天然アデノシンを基礎とする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、先行技術から知られているこれらのアデノシンリガンドには、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性が天然アデノシンのものより低いか、または経口投与後に非常に弱い活性しか有さないという不利益がある。従って、それらは主に実験目的でのみ使用される。依然として臨床開発中であるこのタイプの化合物は、今までのところ、静脈内投与にのみ適するものである。
【００１８】
様々なテトラヒドロキノリン誘導体の合成が、Synthesis 2006, 14: 2357-2370, Chemistry of Heterocyclic Compounds 1997, 33 (10): 1203-1208 and Phosphorus, Sulfur and Silicon 1991, 57: 293-301 に記載されている。６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン類は、Ukrainskii Khimicheskii Zhournal (Russian Edition) 2006, 72 (1-2): 116-120 に、合成中間体として記載されている。ＷＯ２００４／０１４３７２は、ヘテロアリールで縮合したシクロアルケニルアミン類を、心血管障害の処置用のｅＮＯ−シンターゼ刺激剤として開示している。ＷＯ０２／４８１１５は、ピリジニルピリミドン類およびキナゾリノン類を、寄生性障害の処置用に記載している。ＥＰ０６０８５６５は、様々に置換されたピリド［２,３−ｄ］ピリミジン類を、とりわけ、急性腎不全、高血圧症および心筋梗塞の処置用のエンドセリン受容体アンタゴニストとして特許請求している。ＥＰ０５３７４６３は、置換ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン類を、除草剤として記載している。ＵＳ２００７／００６６６３０は、様々な縮合複素環を、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、心血管障害および末梢および中枢神経系の障害の処置用のニコチン酸受容体アゴニストとして開示している。
【００１９】
アデノシンＡ１および／またはアデノシンＡ２ｂ受容体の選択的リガンドとして作用し、それ自体、疾患の処置および／または予防に、特に、心血管疾患の処置および／または予防に適する新規化合物を提供することが、本発明の目的である。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】

［式中、
環Ｑは、式
【化２】

の基を表し
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはアミノを表し、
Ｒ^６は、各場合で、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ^７は、各場合で、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ｉ）Ｒ^８Ａは、各場合で、水素、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し
（ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシおよびモノ−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキルアミノは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
かつ、Ｒ^８Ｂは水素を表す、
または、
ｉｉ）Ｒ^８Ａは、Ｒ^８Ｂと一体となって、オキソ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシイミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルメチリデン基を形成する、
そして、
Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、相互に独立して、各場合で水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロ結合した３員ないし５員のシクロアルキル環を形成し、
そして、
Ｒ^１０は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはフェニルを表す
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｘは、ＳまたはＯを表し、
Ｒ^１は、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し
｛ここで、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびＮ'−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルピペラジノ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
【００２１】
Ｒ^２は、（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル、５員または６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
〔ここで、（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、５員または６員の複素環は、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝
そして、
フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルコキシおよび−ＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルコキシは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、Ｒ^Ａは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ^Ｂは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、フェニル上の２個の隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは２,２−ジフルオロ−１,３−ジオキソランを形成していてもよい｝〕］、
の化合物、並びに、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供し、
但し、化合物５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（２−フェニルメチル）チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−フェニル−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−（４−クロロフェニル）−３−キノリンカルボニトリル、６,７−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを除く。
【００２２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される、下記の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００２３】
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
【００２４】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２７】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明の目的上、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２８】
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
【００２９】
本発明の目的上、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００３０】
シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個または５個もしくは６個の環内炭素原子を有する単環式飽和炭素環である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００３１】
アルキルカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子および１位に結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニル。
【００３２】
アルキルカルボニルオキシは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子、および、１位に結合した、酸素原子を介して結合しているカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ。
【００３３】
アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００３４】
シクロアルコキシは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有する単環式飽和アルコキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ。
【００３５】
アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子および酸素で結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子をアルコキシ基中に有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００３６】
モノアルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。
【００３７】
ジアルキルアミノは、本発明に関して、２個の同一であるかまたは異なる、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３８】
モノアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子をアルキル基中に有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル。
【００３９】
ジアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、２個の同一であるかまたは異なる、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。各場合で１個ないし４個の炭素原子をアルキル基毎に有するジアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００４０】
アルキルイミノは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するイミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ、ｎ−ブチルイミノおよびｔｅｒｔ−ブチルイミノ。
【００４１】
アルコキシイミノは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ置換基を有するイミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ−プロポキシイミノ、イソプロポキシイミノ、ｎ−ブトキシイミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシイミノ。
【００４２】
アルキルスルホニルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、スルホン基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
【００４３】
シクロアルキルスルホニルは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有し、スルホン基を介して結合している単環式飽和アルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルおよびシクロヘプチルスルホニル。
【００４４】
複素環は、本発明に関して、全部で５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している、飽和複素環である。以下のラジカルは、例として言及し得る：ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル。ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００４５】
（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールは、本発明に関して、６個または１０個の環内炭素原子を有する芳香族性炭素環である。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
【００４６】
ヘテロアリールは、本発明に関して、全部で５個ないし１０個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一であるかまたは異なる環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している、単環式または場合により二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）である。以下のラジカルは、例として言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル。Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する単環式５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルが好ましい。
【００４７】
ハロゲンには、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００４８】
Ｑを表し得る基の式中、＊または＃の印しのある線の末端は、炭素原子またはＣＨ_２基を表さず、Ｑが結合している原子への結合の一部である。
【００４９】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているとき、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。
【００５０】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
環Ｑが、式
【化３】

の基を表し
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^３は、水素またはメチルを表し、
Ｒ^４は、水素またはメチルを表し、
Ｒ^５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ^６は、各場合で水素またはメチルを表し、
Ｒ^７は、各場合で水素またはメチルを表し、
そして、
ｉ）Ｒ^８Ａは、各場合で、水素またはヒドロキシルを表し、
かつ、Ｒ^８Ｂは水素を表す、
または、
ｉｉ）Ｒ^８Ａは、Ｒ^８Ｂと一体となって、オキソ基を形成する、
そして、
Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、相互に独立して、各場合で水素またはメチルを表す｝、
Ｘが、ＳまたはＯを表し、
Ｒ^１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
【００５１】
Ｒ^２が、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表す
〔ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシおよびエチルカルボニルオキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
そして、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝〕、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、
化合物５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリルは除く。
【００５２】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
環Ｑが、式
【化４】

の基を表し
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^３は、水素を表し、
Ｒ^４は、水素を表し、
Ｒ^５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ^６は、各場合で水素またはメチルを表し、
そして、Ｒ^７は、水素またはメチルを表す｝、
Ｘが、ＳまたはＯを表し、
Ｒ^１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^２が、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表す
｛ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、ピラゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５３】
本発明に関して、ことさら特に好ましいのは、式中、
環Ｑが、式
【化５】

の基を表し
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^３は、水素を表し、
Ｒ^４は、水素を表し、
Ｒ^５は、メチルを表し、
Ｒ^６は、水素を表し、
そして、Ｒ^７は、水素またはメチルを表す｝、
Ｘが、ＳまたはＯを表し、
Ｒ^１が、チアゾリルまたはオキサゾリルを表し
｛ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル置換基により置換されており
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ^２が、式
【化６】

の基を表す
｛ここで、＃＃は、二環への結合点を表し、
Ｒ^９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシを表す
（ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５４】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ^１が、チアゾリルまたはオキサゾリルを表す
｛ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル置換基により置換されており
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
置換されていてもよく、
Ｒ^２が、式
【化７】

の基を表す
｛ここで、＃＃は、二環への結合点を表し、
Ｒ^９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシを表す
（ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
本発明は、さらに、心血管障害の予防および／または処置用の化合物５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（２−フェニルメチル）チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−フェニル−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−（４−クロロフェニル）−３−キノリンカルボニトリルまたは６,７−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを提供する。
【００５７】
本発明は、さらに、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（２−フェニルメチル）チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−フェニル−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−（４−クロロフェニル）−３−キノリンカルボニトリルおよび６,７−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される化合物の、心血管障害の予防および／または処置用の医薬または医薬組成物を製造するための使用を提供する。
【００５８】
本発明は、さらに、以下を特徴とする、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する；
［Ａ］式（ＩＩ）
【化８】

（式中、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、式（ＩＩＩ）
【化９】

（式中、Ｒ^７は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ^１は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７を表し、
ここで、Ｒ^７は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化１０】

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^７は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
【００５９】
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、適するアンモニア供給源、例えば、酢酸アンモニウムの存在下で、式（ＩＶ）
【化１１】

（式中、Ｒ^５は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１２】

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
【００６０】
［Ｃ］式（Ｖ）
【化１３】

〔式中、Ｒ^２は、上記の意味を有し、そして、
環Ｑは、式
【化１４】

の基を表す
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^６は、各場合で、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ^７は、各場合で、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
そして、ｉ）Ｒ^８ＡおよびＲ^８Ｂは、水素を表すか、
または、ｉｉ）Ｒ^８Ａは、Ｒ^８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕
の化合物を、不活性溶媒中で、まず、アルカリ金属硫化物、例えば、硫化ナトリウムと反応させ、式（ＶＩ）
【化１５】

〔式中、Ｒ^２は、上記の意味を有し、
Ａｋ^＋は、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩を表し、そして、
環Ｑは、式
【化１６】

の基を表す
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^６は、各場合で、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ^７は、各場合で、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
そして、ｉ）Ｒ^８ＡおよびＲ^８Ｂは、水素を表すか、
または、ｉｉｉ）Ｒ^８Ａは、Ｒ^８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕
の化合物を得、
【００６１】
次いで、これを、適する塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）
【化１７】

（式中、Ｒ^１は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ^２は、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｃ）
【化１８】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々上記の意味を有し、
環Ｑは、式
【化１９】

の基を表す
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
そして、ｉ）Ｒ^８ＡおよびＲ^８Ｂは、水素を表すか、
または、ｉｉ）Ｒ^８Ａは、Ｒ^８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕
の化合物を得るか、
または、
【００６２】
［Ｄ］式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）
【化２０】

（式中、Ｒ^１は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ）
【化２１】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々上記の意味を有し、そして、
環Ｑは、式
【化２２】

の基を表す
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
そして、ｉ）Ｒ^８ＡおよびＲ^８Ｂは、水素を表すか、
または、ｉｖ）Ｒ^８Ａは、Ｒ^８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕
の化合物を得るか、
または、
【００６３】
［Ｅ］式（ＩＸ）
【化２３】

（式中、Ｒ^２およびＲ^６は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｅ）
【化２４】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
【００６４】
［Ｆ］式（ＩＸ）の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、アルキルハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチルを用いて、式（Ｘ）
【化２５】

（式中、Ｒ^２およびＲ^６は、各々上記の意味を有し、
そして、Ｒ^１２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｆ）
【化２６】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
【００６５】
［Ｇ］式（ＸＩ）
【化２７】

（式中、Ｒ^２、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と、そして、必要に応じて、適する酸化剤、例えば、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンを添加して反応させ、式（Ｉ−Ｇ）
【化２８】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００６６】
［Ｈ］式（ＸＩ）の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、アルキルハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチルを用いて、式（ＸＩＩ）
【化２９】

（式中、Ｒ^２、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、各々上記の意味を有し、
そして、Ｒ^１２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、必要に応じて、適する酸化剤、例えば、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンを添加して反応させ、式（Ｉ−Ｈ）
【化３０】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）および（Ｉ−Ｈ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００６７】
式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物またはラジカルＲ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７および／またはＲ^８Ａ中に存在し得る任意の官能基（例えば、特に、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基）は、この方法において、好都合または必要であれば、一時的な保護形態でも存在し得る。そのような保護基の導入および除去は、これに関して、当業者に知られている常套の方法により行う［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984 参照]。複数の保護基が存在するならば、除去は、ワンポット反応で同時に、または、別の反応工程で、場合により実施し得る。
【００６８】
他の本発明による化合物は、上記の方法で得られる、式中
Ｑが、式
【化３１】

（式中、＃、＊、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、各々上記の意味を有する）
の基を表す式（Ｉ）の化合物から、これらを、Hayakawa M. et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 14 (20), 6847-6858 に記載の方法と同様に、式（ＸＩＩＩ）
【化３２】

｛式中、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は、上記の意味を有し、
そして、Ｑ_１は、式
【化３３】

（式中、＃、＊、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、上記の意味を有する）
の基を表す｝
の化合物に変換し、次いで、これらの化合物を、文献から知られている方法と同様にさらに反応させることにより、製造できる。
【００６９】
他の本発明による化合物は、必要に応じて、上記の方法により得られる化合物（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）および（Ｉ−Ｈ）から、個々の置換基の官能基、特にＲ^２およびＱで列挙したものを、変換することにより製造することもできる。これらの変換は、当業者に知られている常套の方法により実施し、例えば、求核性および求電子性置換、酸化、還元、水素化、遷移金属に触媒されるカップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミドの形成、並びに、一時的な保護基の導入および除去などの反応が含まれる。
【００７０】
Ｑが式
【化３４】

（式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^１０は、上記の意味を有する）
の基を表す他の本発明による式（Ｉ）の化合物は、文献から知られている方法と同様に製造できる［例えば、Ghattas A.-B. A. G. et al., Phosphorus, Sulfur, and Silicon 2003, 178, 1781-1794 and Monge A. et al., J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1545-1549 参照]。
【００７１】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法と同様に製造できる。
【００７２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法により製造できる。従って、式（ＶＩＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ｂ）の置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体を、例えば、アミド、チオアミドまたはチオウレア誘導体と、１,３−ジハロアセトンとの反応により得ることができる（スキーム１参照）：
スキーム１
【化３５】

【００７３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法により製造できる [例えば、M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575; E.A. Krasnokutskaya et al., Synthesis 2007, 1, 81-84; J. Hassan et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 参照]。
【００７４】
ＸがＳを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）
【化３６】

（式中、Ｒ^２は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ−Ａ）
【化３７】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造できる。
【００７５】
式（ＸＩＶ）の化合物は、文献から知られている方法と同様に、例えば、式（ＸＶ）
【化３８】

（式中、Ｒ^２は、上記の意味を有する）
のアルデヒドを、塩基の存在下、２当量のシアノチオアセトアミドと反応させることにより製造できる［例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 1997, 33 (7), 1014 1017, 1998, 34 (4), 557 563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 1998, 34 (2), 188-194; Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897; Kandeel et al., Z. Naturforsch. 1987, 42b, 107-111; Reddy et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 607-615; Evdokimov et al., Org. Lett. 2006, 8, 899-902 参照]。
式（ＸＶ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法と同様に製造できる。
【００７６】
ＸがＯを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）
【化３９】

（式中、Ｒ^２は、上記の意味を有し、
そして、Ｒ^１３は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはフェニルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ−Ｂ）
【化４０】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造できる。
【００７７】
式（ＸＶＩ）の化合物は、文献に記載の方法と同様に製造できる［例えば、Kambe et al., Synthesis 1981, 531-533; Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 1991, 47b, 572-578; Reddy et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 607-615; Evdokimov et al., Org. Lett. 2006, 8, 899-902; Su et al., J. Med Chem. 1988, 31, 1209-1215]。
【００７８】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）
【化４１】

（式中、ＱおよびＲ^２は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソペンチルと反応させることにより製造できる。
【００７９】
化合物（ＸＶＩＩ）は、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる［例えば、Assy et al., J. Indian. Chem. Soc. 1996, 73(11), 623-624 and Kambe et al., Synthesis 1980, 5, 366-368 参照]。
【００８０】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）
【化４２】

（式中、Ｒ^６は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、式（ＸＶ）の化合物およびシアノチオアセトアミドと、適する酸の存在下で反応させることにより製造できる［例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 1997, 33 (7), 1014 1017, 1998, 34 (4), 557 563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic 化合物s 1998, 34 (2), 188-194; Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897; Kandeel et al., Z. Naturforsch. 1987, 42b, 107-111; Reddy et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 607-615; Evdokimov et al., Org. Lett. 2006, 8, 899-902 参照]。
【００８１】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法と同様に製造できる。
【００８２】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）
【化４３】

（式中、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、式（ＸＶ）の化合物およびシアノチオアセトアミドと、適する塩基の存在下で反応させることにより製造できる［例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 1997, 33 (7), 1014 1017, 1998, 34 (4), 557 563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 1998, 34 (2), 188-194; Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897; Kandeel et al., Z. Naturforsch. 1987, 42b, 107-111; Reddy et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 607-615; Evdokimov et al., Org. Lett. 2006, 8, 899-902参照]。
【００８３】
式（ＸＩＸ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法と同様に製造できる。
【００８４】
化合物５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（２−フェニルメチル）チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−フェニル−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−（４−クロロフェニル）−３−キノリンカルボニトリルおよび６,７−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、上記の製造方法または文献から知られている方法と同様に製造できる［例えば、Rodinovskaya et al., Synthesis 2006, 14, 2357-2370; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 1997, 33 (10), 1203-1208; Awad et al., Phosphorus, Sulfur and Silicon 1991, 57, 293-301; Dyachenko V. D., Ukrainskii Khimicheskii Zhournal (Russian Edition) 2006, 72 (1-2), 116-120参照]。
【００８５】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ｂ）のための不活性溶媒は、例えば、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、溶媒テトラヒドロフランを使用することである。
【００８６】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１６０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１４０℃の範囲で、特に＋５０℃ないし＋１４０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
【００８７】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｃ）、（ＩＸ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｅ）、（ＸＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｇ）および（ＸＩＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ａ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。水も溶媒として適する。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、溶媒ジメチルホルムアミドを使用することである。
【００８８】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｃ）、（ＩＸ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｅ）および（ＸＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｇ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミンが含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩である。
【００８９】
ここで、塩基は、式（ＶＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。
【００９０】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋８０℃の範囲で、特に０℃ないし＋５０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
【００９１】
反応（Ｖ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）、（Ｘ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｆ）および（ＸＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｈ）に適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびピリジンなどの他の溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、１,２−ジメトキシエタンの使用である。
【００９２】
反応（Ｖ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）、（Ｘ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｆ）および（ＸＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｈ）に適する塩基は、特に、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、または、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物である。好ましいのは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用である。
【００９３】
ここで、塩基は、一般的に、式（ＶＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１.２５ｍｏｌの量で、好ましくは等モル量で用いる。
【００９４】
反応（Ｖ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）、（Ｘ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｆ）および（ＸＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｈ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。これらの反応は、一般的に、大気圧で実施する。
【００９５】
反応（Ｖ）→（ＶＩ）に使用されるアルカリ金属硫化物は、好ましくは、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量の硫化ナトリウムである。
【００９６】
反応（Ｖ）→（ＶＩ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ピリジンおよびアセトニトリルが含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
【００９７】
反応（Ｖ）→（ＶＩ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に＋６０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
【００９８】
反応（ＸＶＩ）→（Ｖ）は、一般的に、式（Ｉ−Ａ）の化合物１ｍｏｌを基準として、２ないし１２ｍｏｌの塩化銅（ＩＩ）および２ないし１２ｍｏｌの亜硝酸イソペンチルのモル比で実施する。
【００９９】
工程（ＸＶＩ）→（Ｖ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
【０１００】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋８０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
【０１０１】
反応（ＩＸ）→（Ｘ）および（ＸＩ）→（ＸＩＩ）に使用するアルキル金属ハロゲン化物は、好ましくは、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量のヨウ化メチルである。
【０１０２】
反応（ＩＸ）→（Ｘ）および（ＸＩ）→（ＸＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、溶媒ジメチルホルムアミドの使用である。
【０１０３】
反応（ＩＸ）→（Ｘ）および（ＸＩ）→（ＸＩＩ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミンが含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩である。
【０１０４】
ここで、塩基は、式（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。
【０１０５】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋８０℃の範囲で、特に０℃ないし＋５０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
【０１０６】
上記の方法は、下記の反応スキーム２ないし１３により例示説明できる：
スキーム２
【化４４】

【０１０７】
スキーム３
【化４５】

【０１０８】
スキーム４
【化４６】

【０１０９】
スキーム５
【化４７】

【０１１０】
スキーム６
【化４８】

【０１１１】
スキーム７
【化４９】

【０１１２】
スキーム８
【化５０】

【０１１３】
スキーム９
【化５１】

【０１１４】
スキーム１０
【化５２】

【０１１５】
スキーム１１
【化５３】

【０１１６】
スキーム１２
【化５４】

【０１１７】
スキーム１３
【化５５】

【０１１８】
驚くべき事に、本発明による化合物は、予見できない有用な薬理活性スペクトルを有し、従って、障害の予防および／または処置に特に適する。
【０１１９】
本発明による化合物の薬理活性は、アデノシン受容体の個々のサブタイプまたは複数のサブタイプでの強力な選択的リガンドとしての、特にアデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンドとしての、それらの作用により説明できる。ここで、それらは、選択的Ａ１アゴニストとして、選択的Ａ１アンタゴニストとして、または選択的デュアルＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして作用する。
本発明による化合物は、主に選択的アデノシンＡ１アゴニストとして作用する。
【０１２０】
本発明に関して、「アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンド」は、第一にＡ１および／またはＡ２ｂアデノシン受容体サブタイプで顕著な活性が、第２にＡ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプで、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドであり、ここで、活性／選択性の試験方法に関して、セクションＢ−１に記載の試験を参照する。
【０１２１】
それらの特定の構造次第で、本発明による化合物は、完全または部分アデノシン受容体アゴニストまたはアデノシン受容体アンタゴニストとして作用できる。ここで、部分アデノシン受容体アゴニストは、完全アゴニスト（例えば、アデノシン自体）のものよりも弱いアデノシン受容体での機能的応答を引き起こす受容体リガンドとして定義される。従って、部分アゴニストは、受容体の活性化に関して、完全アゴニストよりも低い活性を有する。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または、１種またはそれ以上の他の活性成分と組み合わせて、様々な障害、例えば、特に、高血圧症および他の心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置に、心臓の病変後の心臓の保護に、そして、代謝障害および腎障害に適する。
【０１２３】
本発明に関して、心血管系の障害または心血管障害は、高血圧症に加えて、例えば、以下の障害を含むものと理解すべきである：末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心不全、頻拍症、不整脈、心房および心室細動、末梢循環の障害、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びに、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）濃度の上昇、特に、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動および高血圧症。
【０１２４】
本発明に関して、心不全の用語には、急性および慢性の両方の心不全の顕在化、並びに、この疾患のより特異的な、または関連するタイプ、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患に関連する心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の蓄積症、並びに、拡張期および収縮期心不全が含まれる。
【０１２５】
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋領域の縮小、および、二次梗塞の予防にも適する。
【０１２６】
本発明による化合物は、さらに、血栓塞栓性障害、虚血後の再灌流障害、微小血管性および大血管性の病変（血管炎）、浮腫、虚血、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作の予防および／または処置に、また、移植、バイパス術、カテーテル心臓検査および他の外科的手法に関する器官の保護に適する。
【０１２７】
さらに、本発明による化合物は、腎臓病、特に腎不全の処置および／または予防に適する。本発明に関して、腎不全の用語には、急性および慢性の形態の腎不全の両方、並びに、腎臓の低灌流、閉塞性尿路疾患、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、尿細管間質性疾患、原発性および先天性腎臓病などの腎症の疾患、腎炎、毒性物質に誘導される腎症、糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞および腎硬化症などの、根底にあるか、または関連する腎臓病が含まれ、それは、例えば、異常に減少したクレアチニンおよび／または水排出、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血液濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎臓の酵素の活性の変化、尿のモル浸透圧濃度または尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管の拡大、高リン血症および／または透析の必要により、診断的に特徴付けることができる。本発明は、また、腎不全の続発症、例えば、高血圧症、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）および骨および炭水化物代謝の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用も含む。
【０１２８】
本発明による化合物を使用し得るさらなる適応症は、例えば、過敏性膀胱（irritable bladder）、勃起不全および女性の性機能不全などにおける泌尿生殖系の障害の予防および／または処置であるが、加えて、炎症性皮膚疾患（乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕の形成、疣贅の形成、凍傷）などの炎症性障害の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）の、疼痛状態、癌性疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、胃腸管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖器の癌腫）、並びに、癌治療に伴う悪心および嘔吐の予防および／または処置でもある。
【０１２９】
他の適応症の領域は、例えば、炎症性および免疫性の障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、関節リウマチ）、例えば、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、ＣＯＰＤ）、喘息、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症、特に肺動脈高血圧などの呼吸器の障害の予防および／または処置である。
【０１３０】
最後に、本発明による化合物は、糖尿病、特に、真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存型糖尿病およびインスリン非依存型糖尿病、糖尿病の続発症、例えば、網膜症、腎症および神経障害、代謝障害（メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満症（脂肪過多症））、並びに、動脈硬化症および脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、特に、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または処置にも適する。
【０１３１】
加えて、本発明による化合物は、甲状腺の障害（甲状線機能亢進症（hyperthyreosis））、膵臓の障害（膵炎）、肝臓の線維症、ウイルス性疾患（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁の処置および／または予防、また、創傷治癒および血管新生にも使用できる。
【０１３２】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、冠動脈心疾患、急性冠症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防方法おいて使用するための本発明による化合物を提供する。
本発明は、さらに、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび異脂肪血症の処置および／または予防方法のための本発明による化合物を提供する。
本発明は、さらに、本発明による化合物の少なくとも１種の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【０１３３】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。
【０１３４】
組み合わせに適する有効成分は、例えば、そして好ましくは、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８−キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ_４−受容体アンタゴニスト）、鎮痛薬、例えば、アスピリン、抗うつ剤および他の向精神薬（psychopharmaceutical）である。
【０１３５】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物の、少なくとも１種の脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる有効成分および／または抗血栓作用を有する物質との組合せに関する。
【０１３６】
本発明による化合物を、好ましくは以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を変更する有効成分、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
【０１３７】
・Roten Liste 2004/II、第１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの；
【０１３８】
・降圧性有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；および／または
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・利尿剤；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性変力活性を有する化合物；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
【０１３９】
・プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）のアゴニスト、例えば、イロプロスト、ベラプロスト、シカプロスト；
・Ｉ_ｆ（ファニーチャネル（funny channel））チャネルの阻害剤、例えば、イバブラジン；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンおよびトリメタジジン。
【０１４０】
脂質代謝を変更する有効成分は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、並びに、カンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１５１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１５２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【０１５５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１５６】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で有効な低血糖有効成分を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な低血糖有効成分には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが含まれる。
【０１５７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【０１５８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【０１５９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【０１６０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【０１６１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、シタグリプチンおよびビルダグリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、チアゾリンジオン類のクラスからのＰＰＡＲ−ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１６４】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、アルファ受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１６５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１６６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１６７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１６９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１７０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【０１７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのアルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３などのバソプレシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１などの有機硝酸塩またはＮＯ供給源と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与される。
【０１７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどの陽性の変力性化合物と組み合わせて投与される。
【０１７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネルアゴニストと組み合わせて、または、一酸化窒素を放出する物質、例えば、ニトログリセロールまたはニトロプルシドナトリウムと共に、投与される。
【０１７６】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１８３】
本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む組み合わせ、並びに、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。
【０１８４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および、上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１８５】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【０１８６】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１８７】
非経腸投与は、生体吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、生体吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。
【０１８８】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入に適する医薬（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
【０１８９】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１９０】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１９１】
それにも拘わらず、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘って投与される複数の個別投与量に分割するのが好都合であり得る。
【０１９２】
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１９３】
Ａ. 実施例
使用する略号：
【表１】

【０１９４】
ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：装置：Hewlett Packard Series 1050；カラム：Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm；流速：１.５ｍｌ／分；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；停止時間：６.０分；注入量：１０μｌ；ダイオードアレイ検出器のシグナル：２１４および２５４ｎｍ。
【０１９５】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９６】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD; カラム: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分。２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９７】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm。移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１９８】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９９】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２００】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０１】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０２０２】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０２０３】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０４】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０５】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：M-40 DCI (NH₃)；ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ_４（７０％濃度）／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０６】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Micromass Quattro Micro MS with HPLC Agilent series 1100；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０２０７】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５６】

この製造は、ＷＯ０３／０５３４４１に実施例６（工程１）について記載された通りに実施した。
LC-MS (方法 4): R_t = 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]⁺.
【０２０８】
実施例２Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５７】

この製造は、ＷＯ０３／０５３４４１に実施例６（工程２）について記載された通りに実施した。
LC-MS (方法 10): R_t = 5.69 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]⁺.
【０２０９】
実施例３Ａ
２−アミノ−４−フェニル−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５８】

この製造は、ＷＯ０３／０５３４４１に実施例６（工程１）について記載された通りに実施した。
MS (ESIpos): m/z = 253 (M+H)⁺
【０２１０】
実施例４Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−フェニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５９】

実施例３Ａの化合物５.０ｇ（１９.８２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム５.０ｇ（５９.４５ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール５.３２ｇ（２１.８０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１００ｍｌ中で合わせ、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水７００ｍｌに注いだ。形成された沈殿をガラスフリットで濾過し、水で洗浄した。残渣を減圧下で乾燥させた。
収量：９.２５ｇ（理論値の９３％、純度９２％）
LC-MS (方法 4): R_t = 4.26 分; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]⁺.
【０２１１】
実施例５Ａ
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−５−オキソ−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
【化６０】

１,３−シクロヘキサンジオン１５０ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）、４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンズアルデヒド［ＷＯ２００６／０２７１４２の実施例１１Ａと同様に製造した］３１５ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）および２−シアノエタンチオアミド１３８ｍｇを、先ず、エタノール４.３ｍｌに加え、４−メチルモルホリン０.２９ｍｌ（２.６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。
この時間の後、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール３２０ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で終夜撹拌した。
水約２ｍｌを添加し、反応溶液を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量： 214 mg (理論値の26%)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.91 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.41 (d, 2H), 2.67-2.49 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 2H).
LC-MS (方法 5): R_t = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]⁺.
【０２１２】
実施例６Ａ
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メルカプト−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化６１】

４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］１ｇ（９.０８ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド１.５０９ｇ（９.０８ｍｍｏｌ）および２−シアノエタンチオアミド０.９０９ｇ（９.０８ｍｍｏｌ）を、先ず、２−プロパノール５０ｍｌに加え、酢酸０.７８ｍｌ（１３.６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜撹拌した。
反応混合物を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー的精製に付した：Chromasil 100 C 18, 7μm, 250 x 20 mm；移動相：水／アセトニトリル／１％トリフルオロ酢酸グラジエント；流速：２５ｍｌ／分；４０℃；検出：２１０ｎｍ。
収量：３７４ｍｇ（理論値の１２％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 14.10 (s, 1H), 11.59 (d, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.42 (d, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.75 (t, 2H).
LC-MS (方法 6): R_t = 0.65 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]⁺. (purity about 81%)
【０２１３】
実施例７Ａ
酢酸２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル
【化６２】

実施例２Ａの化合物５００ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を無水酢酸１.９ｍｌに溶解し、還流下で１時間加熱した。１Ｎ塩酸約１ｍｌを添加し、混合物を１０分間撹拌した。得られる沈殿を濾過し、エタノール８ｍｌに取り、短時間撹拌し、再度濾過した。沈殿を減圧下で乾燥させた。
収量：４２２ｍｇ（理論値の７７％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): R_t = 4.08 分; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]⁺.
【０２１４】
実施例８Ａ
酢酸２−｛４−［７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−シアノ−２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチル
【化６３】

実施例７Ａの化合物２００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、無水酢酸０.７ｍｌに溶解し、還流で１時間加熱した。１Ｎ塩酸約１ｍｌを添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。形成された沈殿を濾過し、エタノール８ｍｌに取り、短時間撹拌し、再度濾過した。沈殿を減圧下で乾燥させ、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：２４ｍｇ（理論値の１１％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.28-8.00 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): R_t = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]⁺.
【０２１５】
実施例９Ａ
７−クロロ−２,４−ジオキソ−５−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６４】

７−アミノ−２,４−ジオキソ−５−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル［Assy, M. G. et al., J. Indian Chem. Soc. 1996, 73 (11), 623-624］１.０ｇ（３.０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ８ｍｌに溶解し、亜硝酸イソペンチル０.８２ｍｌ（７１３ｍｇ、６.０９ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）８１８ｍｇ（６.０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで１Ｎ塩酸溶液６ｍｌ、続いて水１００ｍｌを添加した。形成された沈殿を濾過し、高真空下で乾燥させた。生成物をこれ以上精製しなかった（ＬＣ−ＭＳによる純度：約８２％）。
収量：７２９ｍｇ（理論値の６４％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.45 (br s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 2H).
LC-MS (方法 3): R_t = 1.94 分; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]⁺.
【０２１６】
実施例１０Ａ
７−アミノ−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６５】

４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド１００ｍｇ（０.６０２ｍｍｏｌ）、６−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン７６ｍｇ（０.６０２ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル４０ｍｇ（０.６０２ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール２ｍｌに加え、４−メチルモルホリン０.１３ｍｌ（１２２ｍｇ、１.２０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、水約２０ｍｌを添加した。形成された沈殿を濾過し、乾燥させた。粗生成物をさらに精製せずに後続の反応に使用した。
収量：１２８ｍｇ（純度約５０％）
LC-MS (方法 5): R_t = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]⁺.
【０２１７】
実施例１１Ａ
７−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６６】

実施例１０Ａ８６３ｍｇ（約１.２７２ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）１２ｍｌに加え、亜硝酸イソペンチル０.３４ｍｌ（２９８ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）３４２ｍｇ（２.５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、１Ｎ塩酸溶液２.５ｍｌ、続いて水約５０ｍｌを添加した。形成された沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量：１４３ｍｇ（理論値の３１％）
LC-MS (方法 3): R_t = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]⁺.
【０２１８】
実施例１２Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール
【化６７】

１,３−ジクロロアセトン４０８ｍｇ（３.２１ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアミド５００ｍｇ（３.２１ｍｍｏｌ）を合わせ、１３５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃硫酸１.１ｍｌを注意深く添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。注意深く、混合物を氷に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄した。乾燥後、粗生成物をさらに精製せずに後続の反応に使用した。
収量：４２６ｍｇ（理論値の４９％、純度８５％）
LC-MS (方法 11): R_t = 3.78 分; MS (ESIpos): m/z = 228 [M].
【０２１９】
実施例１３Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジメチル−１,３−オキサゾール３−オキシド
【化６８】

ジアセチルモノオキシム１.００ｇ（９.８９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド１.５３ｇ（１０.８８ｍｍｏｌ）を、先ず、氷酢酸２ｍｌ（３４.９４ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、反応混合物を氷で冷却しながら、塩化水素ガスを３０分導入した。次いで、ジエチルエーテル１０ｍｌを反応混合物に添加した。沈殿が形成され、それを濾過し、各回２ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄した。沈殿を水約５ｍｌに再懸濁し、２５％濃度アンモニア水溶液で懸濁液を塩基性にした。混合物を各回１０ｍｌのジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。さらに精製せずに、残渣を次の反応に使用した。
収量：１.８５ｇ（理論値の８４％）
LC-MS (方法 5): R_t = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]⁺.
【０２２０】
実施例１４Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール
【化６９】

実施例１３Ａの化合物１.００ｇ（４.４７ｍｍｏｌ）を、先ず、クロロホルム１５ｍｌに加え、オキシ塩化リン１.５ｍｌ（１６.１０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。撹拌しながら、反応混合物を還流下で３０分間加熱した。次いで、反応を０℃に冷却し、２５％濃度アンモニア水溶液の添加によりわずかに塩基性にした。混合物を各回２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を各回５ｍｌの水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。さらに精製せずに、残渣を後続の工程に使用した。
収量：１.３３ｇ（理論値の９６％、純度７８％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): R_t = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]⁺.
【０２２１】
実施例１５Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７０】

実施例１Ａ５００ｍｇ（１.６０ｍｍｏｌ）、実施例１２Ａ３６５ｍｇ（１.６０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム４０３ｍｇ（４.８０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１１ｍｌに溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水約５ｍｌで希釈し、さらに１時間撹拌した。形成された沈殿を濾過し、乾燥キャビネット中、４０℃で乾燥させた。分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）によりさらなる精製が可能である。
収量：６６５ｍｇ（理論値の７７％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.37 (s, 1H), 8.31-7.89 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (q, 2H).
LC-MS (方法 3): R_t = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]⁺.
【０２２２】
実施例１６Ａ
２−アミノ−４−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７１】

トルエン１２ｍｌ中、シクロペンタノン５００ｍｇ（５.９４ｍｍｏｌ）、ベンジリデンマロノニトリル９１６ｍｇ（５.９４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム１.００ｇ（１３.１ｍｍｏｌ）を、還流下で２時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌ、次いで水１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：２５０ｍｇ（理論値の１８％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.53-7.43 (m, 5H), 6.68 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.95 (m, 2H).
LC-MS (方法 6): R_t = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]⁺.
【０２２３】
実施例１７Ａ
２−クロロ−４−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７２】

アルゴン下、テトラヒドロフラン２１ｍｌ中の実施例１６Ａの化合物５００ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソペンチル０.５７ｍｌ（４.２５ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）５７１ｍｇ（４.２５ｍｍｏｌ）を、還流下で６時間加熱した。冷却後、１Ｎ塩酸を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：１５８ｍｇ（理論値の２９％）
LC-MS (方法 3): R_t = 2.63 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+H]⁺.
【０２２４】
実施例１８Ａ
ナトリウム［３−シアノ−４−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−チオラート］
【化７３】

硫化ナトリウム１４７ｍｇ（１.８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４.８ｍｌ中の実施例１７Ａの化合物４００ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３０℃で５時間撹拌した。さらに後処理せずに、反応混合物をさらに直接反応させた。
LC-MS (方法 4): R_t = 4.68 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.
【０２２５】
実施例１９Ａ
５−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スルファニル−５,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化７４】

４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン５７３ｍｇ（５.２０ｍｍｏｌ）、ピラゾール−３−カルボアルデヒド５００ｍｇ（５.０２ｍｍｏｌ）および２−シアノエタンチオアミド５２１ｍｇ（５.２０ｍｍｏｌ）を、先ず、２−プロパノール２５ｍｌに加え、酢酸０.４５ｍｌ（７.８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で４８時間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、さらに精製せずに反応させた。
収量：６０８ｍｇ（理論値の４％、純度約９％）
LC-MS (方法 13): R_t = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]⁺.
【０２２６】
実施例２０Ａ
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−５−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化７５】

実施例１９Ａ６０８ｍｇ（約０.２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）チアゾール５５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム６８ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。澄んだ溶液が形成されるように、少量の水を反応混合物に添加した。この溶液を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量：３１ｍｇ（理論値の３２％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.25 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.29 (d, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]⁺.
【０２２７】
実施例２１Ａ
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−（メチルスルファニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化７６】

実施例６Ａ２８３ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ５.７ｍｌに加え、０℃に冷却した。ヨードメタン１１８ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１４０ｍｇ（１.６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、沈殿を濾過した。沈殿を乾燥キャビネット中、５０℃で終夜乾燥させ、さらに精製せずに反応させた。
収量：１９８ｍｇ（理論値の６７％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.49 (br s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 2.69 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): R_t = 1.43 分; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]⁺.
【０２２８】
実施例２２Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−５−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化７７】

実施例２Ａの化合物５００ｍｇ（０.９６１ｍｍｏｌ）を、５０％濃度硫酸２４ｍｌに懸濁し、１００℃で終夜撹拌した。冷却後、形成された反応溶液を氷に注いだ。形成された沈殿を吸引濾過し、ＤＭＦ／ＴＨＦに溶解し、次いで分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量：８１ｍｇ（理論値の１６％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.93 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.18 (br s, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.71 (t, 2H).
LC-MS (方法 5): R_t = 1.93 分; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]⁺.
【０２２９】
実施例２３Ａ
酢酸２−｛４−［７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−シアノ−２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチル
【化７８】

１時間、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル７７０ｍｇ（１.５２８ｍｍｏｌ）を、還流下で無水酢酸２.８８３ｍｌ（３０.５５７ｍｍｏｌ）中で加熱した。次いで、１Ｎ塩酸を冷却した反応混合物に添加し、沈殿した固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加したもの）により精製した。これにより、標的化合物１０２ｍｇ（理論値の１１％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 11.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): R_t = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]⁺.
【０２３０】
実施例２４Ａ
２−｛４−［７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−シアノ−２−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチルプロパノエート
【化７９】

１時間、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（０.１９２ｍｍｏｌ）を還流下で無水プロパン酸０.４９３ｍｌ（３.８４６ｍｍｏｌ）中で加熱した。次いで、冷却した反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加したもの）により精製した。これにより、標的化合物４４ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 11.13 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.35 (q, 2H), 1.14 (t, 3H), 1.03 (t, 3H).
LC-MS (方法 5): R_t = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 632 [M+H]⁺.
【０２３１】
実施例：
実施例１
７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−オキソ−５−フェニル−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８０】

以下のサイズの７つのバッチを製造した：
実施例４Ａ５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００μｌに溶解し、ギ酸０.６ｍｌ（１６.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１８０℃で３０分間照射した。
７個の反応溶液を合わせ、半濃縮（semiconcentrated）重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に注意深く注いだ（激しいガスの放出）。２つの相を分離し、水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［Chromasil、水／アセトニトリル＋０.３％ギ酸］により精製した。これにより３２ｍｇを得、これを分取ＨＰＬＣ［Waters Symmetry C 18, 7μm, 300 x 19 mm；移動相：アセトニトリル＋０.２％トリフルオロ酢酸；流速：２５ｍｌ／分；室温；検出：２１０ｎｍ］によりもう一度分離した。
収量：４ｍｇ（理論値の１％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.61 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.80 (s, 2H).
LC-MS (方法 10): R_t = 5.39 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺.
【０２３２】
実施例２
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル
【化８１】

１,３−シクロヘキサンジオン１００ｍｇ（０.８７４ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド１５０ｍｇ（０.８７４ｍｍｏｌ）および２−シアノエタンチオアミド９２ｍｇ（０.８７４ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール２.９ｍｌに加え、Ｎ−メチルモルホリン１７９ｍｇ（１.７４８ｍｍｏｌ）と、室温で終夜撹拌した。次いで、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール２１３ｍｇ（０.８７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２.５時間撹拌した。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、２つの相を分離し、水相をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機相を、０.５Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１５％塩酸］により精製した。
収量：２７ｍｇ（理論値の６％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.97 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.11 (Quintett, 2H).
LC-MS (方法 4): R_t = 4.26 分; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]⁺.
【０２３３】
実施例３
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル
【化８２】

室温で、実施例５Ａの化合物１００ｍｇ（０.１７２ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン４０ｍｇ（０.１７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６ｍｌ中で終夜撹拌した。反応溶液をジクロロメタンおよび水で希釈し、２つの相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量：７８ｍｇ（理論値の７８％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.97 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.99 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.70 (br s, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.24 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.10 (quintet, 2H).
LC-MS (方法 8): R_t = 2.45 分; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]⁺.
【０２３４】
実施例４
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−５−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル
【化８３】

実施例３の化合物２５ｍｇ（０.０４３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ１ｍｌおよびメタノール０.１ｍｌに加え、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム０.８ｍｇ（０.０２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を水約２ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量：１５.８ｍｇ（理論値の６３％）
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.97-7.90 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.26 (br s, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.88 (br s, 1H), 4.70 (dd, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.45 (d, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 2.23 分; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]⁺.
【０２３５】
実施例５
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化８４】

実施例６Ａの化合物７５ｍｇ（約０.１７９ｍｍｏｌ）および１２Ａの化合物６６ｍｇ（０.１９７ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ３.５ｍｌに加え、重炭酸ナトリウム４５ｍｇ（０.５３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を水約２ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量：３７ｍｇ（理論値の３９％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.49 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.74 (q, 2H).
LC-MS (方法 6): R_t = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺.
【０２３６】
表１に挙げる実施例は、適当な出発物質から、実施例５と同様に、続いて精製［分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）］して、製造した：
表１
【表２】

【０２３７】
実施例８
４−アミノ−７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８５】

実施例１５Ａの化合物５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート１１３ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム３８ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を合わせ、マイクロ波中、１６０℃で１０分間反応させた。室温に冷却後、反応を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：２０ｍｇ（理論値の３６％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.21 (s, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.88 (br. s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), (s, 3H 隠されている).
LC-MS (方法 3): R_t = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]⁺.
【０２３８】
実施例９
４−アミノ−７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８６】

実施例５と同様に、実施例２Ａから化合物を製造した。
収量：３２ｍｇ（理論値の１４％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.27-8.03 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): R_t = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]⁺.
【０２３９】
実施例１０
７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８７】

実施例８Ａの化合物２４ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサンと水の２：１混合物２.３ｍｌに加え、水酸化リチウム１.９ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。さらに水酸化リチウム１.９ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。水２ｍｌを反応に添加した。混合物を全部で３回、各回４ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：１５ｍｇ（理論値の６８％）
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.14 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): R_t = 2.74 分; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]⁺.
【０２４０】
実施例１１
７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−２,４−ジオキソ−５−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８８】

実施例９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５５ｍｌに溶解し、硫化ナトリウム２５ｍｇ（０.３２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応溶液をＤＭＦ１ｍｌで希釈し、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール７４ｍｇ（０.３０２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム６９ｍｇ（０.８２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。水を反応混合物に添加した。形成された沈殿をＴＨＦ／メタノール（５ｍｌ／２ｍｌ）でトリチュレートし、次いで濾過した。これにより、生成物２１ｍｇ（理論値の１５％）を固体として得た。さらなる精製のために、濾液を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、さらに生成物７０ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
総収量：９１ｍｇ（理論値の６５％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.23 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 4.72 (s, 2H).
LC-MS (方法 3): R_t = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]⁺.
【０２４１】
実施例１２
７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化８９】

実施例１１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.４６ｍｌに溶解し、硫化ナトリウム２１ｍｇ（０.２７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール３３ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム２３ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）によるさらなる精製のために水を反応混合物に添加し、精製した。
収量：３９ｍｇ（理論値の７５％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.20 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.73 (q, 2H).
LC-MS (方法 6): R_t = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]⁺.
【０２４２】
実施例１３
メチル４−（４−｛［（３−シアノ−４−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）スルファニル］メチル｝−１,３−チアゾール−２−イル）ベンゾエート
【化９０】

メチル４−［４−（クロロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］ベンゾエート（ＷＯ２００５／０１１６８５に記載の通りに製造）３１５ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム３２９ｍｇ（３.９２ｍｍｏｌ）を、実施例１８Ａからの反応混合物に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水５０ｍｌを添加し、反応を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：１００ｍｇ（理論値の２１％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.08 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.07 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): R_t = 4.68 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.
【０２４３】
実施例１４
４−（４−｛［（３−シアノ−４−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）スルファニル］メチル｝−１,３−チアゾール−２−イル）安息香酸
【化９１】

実施例１３の化合物８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１.７ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.３３ｍｌを添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、１Ｎ塩酸０.３６ｍｌを混合物に添加し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：５８ｍｇ（理論値の７２％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 13.19 (s, 1H), 8.06 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.07 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): R_t = 4.16 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.
【０２４４】
実施例１５
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−５−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化９２】

４０℃で、ＤＭＳＯ１ｍｌ中の実施例２０Ａ２８ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン１４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を終夜撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量：１０ｍｇ（理論値の３６％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 13.08 (br s, 1H), 11.58 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.39 (br s, 1H), 4.79 (d, 2H).
LC-MS (方法 3): R_t = 2.44 分; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺.
【０２４５】
実施例１６
２−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メトキシ｝−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化９３】

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６４ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３.５ｍｌに懸濁し、［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メタノール［Simiti, I. et al. Arch. Pharm. 1972, 305, 509-515］９６ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）、および、次いで実施例２１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６４ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃で終夜もう一度撹拌した。水を添加し、反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル）により精製した。
収量：７ｍｇ（理論値の５％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.47 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.76 (q, 2H).
LC-MS (方法 3): R_t = 2.52 分; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺.
【０２４６】
実施例１７
７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２,２−ジメチル−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９４】

実施例２２Ａの化合物５０ｍｇ（０.０９３ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトン２ｍｌに加え、スパチュラ先端量の４−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、混合物を還流で１時間撹拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により直接精製した。
収量：３０ｍｇ（理論値の５６％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.73 (q, 2H), 1.50 (s, 6H).
LC-MS (方法 6): R_t = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]⁺.
【０２４７】
実施例１８
７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９５】

アルゴン下、実施例２２Ａの化合物１３８ｍｇ（０.２５６ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトアルデヒド３ｍｌに加え、スパチュラ先端量の４−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、メタノール２.５ｍｌを反応溶液に添加し、２時間後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／アセトニトリル２：１→１：１）により精製した。
収量：１４ｍｇ（理論値の１０％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.02 (q, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.73 (q, 2H), 1.41 (d, 3H).
LC-MS (方法 3): R_t = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]⁺.
【０２４８】
実施例１９
７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９６】

酢酸２−｛４−［７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−シアノ−２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチル９５ｍｇ（０.１６２ｍｍｏｌ）を、先ず、１０ｍｌのジオキサン／水混合物２：１に加え、水酸化リチウム７.７ｍｇ（０.３２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加したもの）により精製した。これにより、標的化合物８８ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 11.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.25 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): R_t = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]⁺.
【０２４９】
実施例２０
７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９７】

３−メトキシプロパン酸無水物７３１ｍｇ（３.８４６ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（０.１９２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１４０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０−９５：５、０.１％ＴＦＡを添加したもの）により精製した。これにより、標的化合物５１ｍｇ（理論値の４４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.41-8.02 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.29-4-27 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.57 (t, 2H).
LC-MS (方法 6): R_t = 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]⁺.
【０２５０】
実施例２１
７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−２−エチル−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９８】

２−｛４−［７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−シアノ−２−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチルプロパノエート４０ｍｇ（０.０６３ｍｍｏｌ）を、先ず、４ｍｌのジオキサン／水混合物２：１に加え、水酸化リチウム３ｍｇ（０.１２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加したもの）により精製した。これにより、標的化合物２７ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 11.13 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).
LC-MS (方法 6): R_t = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]⁺.
【０２５１】
Ｂ. 薬理および生理活性の評価
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））永久株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。アデノシンＡ１受容体は、Ｇ_ｉタンパク質によりアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇ_ｓタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、ｃＡＭＰ依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する：
【０２５２】
保存培養物を、３７℃で、５％ＣＯ_２下で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、各場合で２、３日後に１：１０に分けて増殖させる。試験培養物を細胞２０００個／ウェルで３８４ウェルのプレートに播き、３７℃で約４８時間増殖させる。次いで、培地を、生理的塩化ナトリウム溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７.４）で置き換える。ＤＭＳＯに溶解した被験物質を、５ｘ１０^−１１Ｍないし３ｘ１０^−６Ｍ（最終濃度）の連続希釈で、試験培養物にピペットで加える（試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１の細胞に添加し、その後、全ての培養物を３７℃で４時間インキュベートする。その後、溶解剤（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）５０％およびルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）５０％からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、それを約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ＥＣ_５０値、即ち、各々、Ａ１細胞の場合、ルシフェラーゼ応答の５０％が阻害され、Ａ２ｂおよびＡ２ａ細胞の場合、対応する物質による最大刺激の５０％が達成される濃度を決定する。全てのアデノシン受容体サブタイプに高い親和性で結合し、アゴニスト的効果を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン）を、これらの実験において参照化合物として使用する［Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9)。
【０２５３】
下表１は、アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプの受容体刺激について、代表的実施例のＥＣ５０値を列挙する：
表１
【表３】

【０２５４】
Ｂ−２. 単離した血管での研究
麻酔したラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置を使用して測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が５０％まで減少する濃度を、その弛緩特性に関する試験物質のＥＣ_５０値として示す。
【０２５５】
Ｂ−３. 覚醒しているラットの血圧および心拍数の測定
様々な投与量の試験物質を、血圧および心拍数の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を保有する、覚醒しているＳＨＲラット（自然発症高血圧ラット）に経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を２４時間にわたり記録する。
【０２５６】
Ｂ−４. 覚醒しているマーモセットの血圧および心拍数の測定
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍数の両方を永続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を保有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を６−２４時間にわたり記録する。
【０２５７】
Ｂ−５. 遺伝子発現によるアデノシン拮抗作用の間接的測定
永久株ＣＨＯ Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）の細胞を、レポーターコンストラクト（ＣＲＥルシフェラーゼ）およびアデノシン受容体サブタイプＡ２ａまたはＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体は、Ｇαｓタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役する。受容体活性化を介して、アデニル酸シクラーゼが活性化され、かくして細胞内のｃＡＭＰレベルが上昇する。レポーターコンストラクト（ｃＡＭＰ依存的プロモーター）を介して、ｃＡＭＰレベルの変化はルシフェラーゼ発現と連動する。
【０２５８】
アデノシン受容体サブタイプＡ１に対するアデノシン拮抗作用の測定のために、もう一度ＣＨＯ Ｋ１細胞に安定に形質移入するが、今回は、Ｃａ^２＋−感受性レポーターコンストラクト（ＮＦＡＴ−ＴＡ−Ｌｕｃ；Clontech）およびＡ１−Ｇα１６融合コンストラクトで形質移入する。この受容体キメラは、天然のＡ１受容体（Ｇαｉ共役）と対照的に、ホスホリパーゼＣと共役する。ここで、ルシフェラーゼは、細胞質Ｃａ^２＋濃度に応じて発現される。
【０２５９】
この永久細胞株を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Cat.No. BE04-687Q; BioWhittaker）中、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）および様々な添加物（２０ｍｌ／ｌ １Ｍ ＨＥＰＥＳ（Cat.No. 15630; Gibco）、２０ｍｌ／ｌ GlutaMAX (Cat.No. 35050-038, Gibco)、１４ｍｌ／ｌ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（Cat.No. 11360-039; Gibco）１０ｍｌ／ｌ PenStrep (Cat.No. 15070-063; Gibco））と共に、３７℃で、５％二酸化炭素下でインキュベートし、週に２回植え継ぐ。
【０２６０】
３８４ウェルプレート形式で試験するために、細胞２０００個／ウェルで、２５／ウェルの播種培地中に細胞を播き、３７℃で、５％二酸化炭素下で、物質を試験するまで培養する。Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞を物質の試験の２４時間前に、添加物と５％ＦＣＳを含む培地に播き、Ａ２ａ細胞に使用するベースの培地はＤＭＥＭ／Ｆ１２であり、Ａ２ｂ細胞に使用するベースの培地は、OptiMEM (Cat.No. 31985-047; Gibco）である。Ａ１−Ｇα１６細胞を、物質の試験の４８時間前に、２.５％透析ＦＣＳおよび添加物を含む OptiMEM 中に播く。試験当日に、物質の添加に先立ち、培地を２ｍＭ塩化カルシウムおよび０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む Cafty バッファー（Cat. No. T21-154; PAA）２５μｌで置き換える。２ｍＭ塩化カルシウムおよび０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む Cafty バッファー中の希釈系列および適するアゴニスト濃度を、ＤＭＳＯに溶解した試験物質から調製する。物質を最終濃度５ｘ１０^−５Ｍないし２.５６ｘ１０^−１１Ｍで試験培養物にピペットで加え、細胞上のＤＭＳＯ含有量が０.５％を超えないようにする。ＥＣ_５０濃度にほぼ相当する最終濃度３０ｎＭのＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチル−カルボキサミド−アデノシン）を、Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞のアゴニストとして使用する。ＥＣ_７５濃度にほぼ相当する２５ｎＭ ＣＰＡ（Ｎ６−シクロペンチルアデノシン）を、Ａ１−Ｇα１６細胞のアゴニストとして使用する。物質の添加後、細胞のプレートを３−４時間３７℃で５％二酸化炭素下でインキュベートする。次いで、５０％溶解剤（３０ｎＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）および５０％のルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）からなる溶液２５μｌを測定前に直接細胞に添加する。ルシフェラーゼ活性を発光リーダーで検出する。ＩＣ_５０値、即ち、各アゴニストによりもたらされるルシフェラーゼ応答が５０％まで阻害される濃度を決定する。Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞にはＺＭ２４１３８５を、そして、Ａ１−Ｇα１６細胞にはＤＰＣＰＸ（１,３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン）を、参照アンタゴニストとして使用する。
【０２６１】
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASF より、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２６２】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel^{（登録商標）} (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２６３】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
【０２６４】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】

［式中、
環Ｑは、式
【化２】

の基を表し
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはアミノを表し、
Ｒ^６は、各場合で、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ^７は、各場合で、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ｉ）Ｒ^８Ａは、各場合で、水素、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し
（ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシおよびモノ−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキルアミノは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
かつ、Ｒ^８Ｂは水素を表す、
または、
ｉｉ）Ｒ^８Ａは、Ｒ^８Ｂと一体となって、オキソ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシイミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルメチリデン基を形成する、
そして、
Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、相互に独立して、各場合で水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロ結合した３員ないし５員のシクロアルキル環を形成し、
そして、
Ｒ^１０は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはフェニルを表す
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｘは、ＳまたはＯを表し、
Ｒ^１は、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し
｛ここで、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびＮ'−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルピペラジノ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^２は、（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル、５員または６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
〔ここで、（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、５員または６員の複素環は、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝
そして、
フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルコキシおよび−ＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、フッ素からなる群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルコキシは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、Ｒ^Ａは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ^Ｂは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、フェニル上の２個の隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは２,２−ジフルオロ−１,３−ジオキソランを形成していてもよい｝〕］、
の化合物、または、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩またはＮ−オキシドもしくは塩の溶媒和物、
但し、化合物５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（２−フェニルメチル）チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−フェニル−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−（４−クロロフェニル）−３−キノリンカルボニトリル、６,７−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを除く。
【請求項２】
式中、
環Ｑが、式
【化３】

の基を表し
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^３は、水素またはメチルを表し、
Ｒ^４は、水素またはメチルを表し、
Ｒ^５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ^６は、各場合で水素またはメチルを表し、
Ｒ^７は、各場合で水素またはメチルを表し、
そして、
ｉ）Ｒ^８Ａは、各場合で、水素またはヒドロキシルを表し、
かつ、Ｒ^８Ｂは水素を表す、
または、
ｉｉ）Ｒ^８Ａは、Ｒ^８Ｂと一体となって、オキソ基を形成する、
そして、
Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、相互に独立して、各場合で水素またはメチルを表す｝、
Ｘが、ＳまたはＯを表し、
Ｒ^１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^２が、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表す
〔ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシおよびエチルカルボニルオキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
そして、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝〕、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、
但し、化合物５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリルは除く。
【請求項３】
式中、
環Ｑが、式
【化４】

の基を表し
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^３は、水素を表し、
Ｒ^４は、水素を表し、
Ｒ^５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ^６は、各場合で水素またはメチルを表し、
そして、Ｒ^７は、水素またはメチルを表す｝、
Ｘが、ＳまたはＯを表し、
Ｒ^１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^２が、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表す
｛ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、ピラゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
環Ｑが、式
【化５】

の基を表し
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^３は、水素を表し、
Ｒ^４は、水素を表し、
Ｒ^５は、メチルを表し、
Ｒ^６は、水素を表し、
そして、Ｒ^７は、水素またはメチルを表す｝、
Ｘが、ＳまたはＯを表し、
Ｒ^１が、チアゾリルまたはオキサゾリルを表し
｛ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル置換基により置換されており
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ^２が、式
【化６】

の基を表す
｛ここで、＃＃は、二環への結合点を表し、
Ｒ^９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシを表す
（ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化７】

（式中、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、式（ＩＩＩ）
【化８】

（式中、Ｒ^７は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｘ^１は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７を表し、
ここで、Ｒ^７は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化９】

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^７は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、酢酸アンモニウムなどの適するアンモニア供給源の存在下で、式（ＩＶ）
【化１０】

（式中、Ｒ^５は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１１】

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｃ］式（Ｖ）
【化１２】

〔式中、Ｒ^２は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
環Ｑは、式
【化１３】

の基を表す
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ^７は、各場合で、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
そして、ｉ）Ｒ^８ＡおよびＲ^８Ｂは、水素を表すか、
または、ｉｉ）Ｒ^８Ａは、Ｒ^８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕
の化合物を、不活性溶媒中で、まず、硫化ナトリウムなどのアルカリ金属硫化物と反応させ、式（ＶＩ）
【化１４】

〔式中、Ｒ^２は、上記の意味を有し、
Ａｋ^＋は、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩を表し、そして、
環Ｑは、式
【化１５】

の基を表す
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^６は、各場合で、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
そして、ｉ）Ｒ^８ＡおよびＲ^８Ｂは、水素を表すか、
または、ｉｉ）Ｒ^８Ａは、Ｒ^８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕
の化合物を得、次いで、これを、適する塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）
【化１６】

（式中、Ｒ^１は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｘ^２は、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｃ）
【化１７】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々上記の意味を有し、
環Ｑは、式
【化１８】

の基を表す
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
そして、ｉ）Ｒ^８ＡおよびＲ^８Ｂは、水素を表すか、
または、ｉｉ）Ｒ^８Ａは、Ｒ^８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕
の化合物を得るか、
または、
［Ｄ］式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）
【化１９】

（式中、Ｒ^１は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ）
【化２０】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
環Ｑは、式
【化２１】

の基を表す
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
そして、ｉ）Ｒ^８ＡおよびＲ^８Ｂは、水素を表すか、
または、ｉｖ）Ｒ^８Ａは、Ｒ^８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕
の化合物を得るか、
または、
［Ｅ］式（ＩＸ）
【化２２】

（式中、Ｒ^２およびＲ^６は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｅ）
【化２３】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｆ］式（ＩＸ）の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、ヨウ化メチルなどのアルキルハロゲン化物を用いて、式（Ｘ）
【化２４】

（式中、Ｒ^２およびＲ^６は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｒ^１２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｆ）
【化２５】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｇ］式（ＸＩ）
【化２６】

（式中、Ｒ^２、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と、そして、必要に応じて、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンなどの適する酸化剤を添加して反応させ、式（Ｉ−Ｇ）
【化２７】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｈ］式（ＸＩ）の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、ヨウ化メチルなどのアルキルハロゲン化物を用いて、式（ＸＩＩ）
【化２８】

（式中、Ｒ^２、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｒ^１２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、必要に応じて、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンなどの適する酸化剤を添加して反応させ、式（Ｉ−Ｈ）
【化２９】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）および（Ｉ−Ｈ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１３】
冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および／または予防のための、請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防のための、請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
【請求項１５】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１１ないし請求項１３のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および／または予防方法。
【請求項１６】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１１、請求項１２および請求項１４のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法。

【公表番号】特表２０１１−５０６５０２（Ｐ２０１１−５０６５０２Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３８４０６（Ｐ２０１０−５３８４０６）
【出願日】平成２０年１２月９日（２００８．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０４１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８０１９８
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ　Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｐｈａｒｍａ　Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】