置換ピロリジン−２−カルボキサミド
式（I）：
（式中、X, Y, R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 及びR7 は明細書中に記載されるとおりである）の化合物及びそのエナンチオマー及びその医薬上許容される塩及びそのエステルが提供される。その化合物は抗がん剤として有用である。
（式中、X, Y, R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 及びR7 は明細書中に記載されるとおりである）の化合物及びそのエナンチオマー及びその医薬上許容される塩及びそのエステルが提供される。その化合物は抗がん剤として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
（式中、
XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R”及びNR’R”からなる群より独立に選ばれる１〜４個の基であり、
R’及びR”は、H又は置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、そして
R’及びR”が独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成することができる場合には、
R1及びR2 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そして他方は水素又は低級アルキルであり、
R3はH又は低級アルキルであり、
R4及びR5 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そして他方は水素であり、
R6及びR7 は (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-
COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR”は上記と同一の定義であり、
m, n 及びpは独立に0 〜6である。）
の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びエステル。
【請求項２】
下記式
【化２】
（式中、
XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R”及びNR’R”からなる群より独立に選ばれる１〜４個の基であり、
R’及びR”はH又は置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、
R’及びR”は独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成してよく、
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R2 は水素又は低級アルキルであり、
R3は H又は低級アルキルであり、
R5は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R4 は水素であり、
R6 及びR7 は(CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR” は上記と同一の定義であり、
m, n及びpは独立に0〜6である、請求項１記載の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びエステル。
【請求項３】
式IIa
【化３】
（式中、R6ならびにR6の定義に記載されるすべての変数及び置換基は上記の式IIに示される意味を有する。）
の請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R6 は-(CH2)n-R'であり、
R' はシクロヘキシル、又は、5〜10員の単環式もしくは二環式芳香族炭化水素であり、ここで、1又は2個の炭素原子はN, S又はOにより置換されていてよく、上記のいずれかのシクロヘキシル又は芳香族炭化水素は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン(たとえば、ベンゾジオキシル基を形成している)、ハロゲン、ヒドロキシ, CN, CF3, NH2, N(H, 低級アルキル), N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、NO2, 低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル-NH、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、NH2-低級アルコキシ、N(H, 低級アルキル)-低級アルコキシ、N(低級アルキル)2-低級アルコキシ、低級アルキル-1-オキシラニル-低級アルコキシ-低級アルキル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、(1,1-ジオキソ)-2-イソチアゾリジン、3-低級アルキルスルフィニル、置換もしくは未置換ヘテロ環式環、置換もしくは未置換アリール環、置換もしくは未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ-アリール、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル-アリール、ヒドロキシカルバモイル-フェニル、ベンジルオキシ-低級アルコキシ、モノもしくはジ−低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級アルキルであって、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2, N(H, 低級アルキル)又はN(低級アルキル)2により置換されていてよいものから独立に選ばれる基によって１回又は2回置換されていてよく、そして
nは0又は1である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R6 は-(CH2)n-R'であり、
R'はフェニル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであって、各々が未置換であっても、又は、ハロゲン、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシC1-6 アルコキシ、オキソ及びCNから独立に選ばれる置換基によって1回もしくは2回されていてもよく、
n は0である、請求項３又は４記載の化合物。
【請求項６】
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸、
キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸、
キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸エチルエステル、
キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸、
キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヒドラジノカルボニル-フェニル)-アミド、
キラル[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-アミド、
キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-メトキシ安息香酸、
キラル-4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸、
キラルメチル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート、
キラル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパン酸、
キラル-4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸、
キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸、
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド、
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5- ネオペンチル-N-(ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
キラル(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシレート、
キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボン酸、
キラル-メチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボキシレート、
キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボン酸、
キラル-メチル4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタノエート、
キラル-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタン酸、
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキシレート、
キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボン酸、
キラル-(2R,3S,4R,5S)-N-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド、
rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-アミノメチル-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-アミド、
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル、
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-ピロリジン-1-イル-安息香酸、
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
メチル1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシレート、
1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボン酸、
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸、
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステル、
キラル(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸、
キラル(S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸、
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル、
キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル、
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸、
キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸、
キラル4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸、
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (5-ヨード-ピリジン-2-イル)-アミド、
2-クロロ-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -安息香酸、
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-2-イルアミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミド、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-3-イルアミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヨード-3,5ジメチル-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸tert-ブチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヨード-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸、
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸、
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸メチルエステル、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-ヨード-ピリジン-3-イル)-アミド、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-カルバモイル-ナフタレン-2-イル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-クロロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3,5-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,6-ジフルオロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-ヒドロキシ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-メトキシ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-フルオロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-2-クロロ-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸、
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸、
キラル2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、
キラル2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチル)-フェニル]-アミド、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸{4-[1-(3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-フェニル}アミド、及び、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(1-カルバモイル-1-メチル-エチル)-フェニル]-アミド
からなる群より選ばれる化合物。
【請求項７】
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-エトキシ安息香酸である、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピラジン-2-カルボン酸である、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸である、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメチル-安息香酸である、請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を医薬上許容される付形剤もしくはキャリアとともに含む、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ガン、特に、固形腫瘍、より特定的には、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療のための医薬としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
ガン、特に、固形腫瘍の治療のための医薬の製造のための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
実質的に上述したとおりの新規の化合物、方法及び使用。
【請求項１】
下記式
【化１】
（式中、
XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R”及びNR’R”からなる群より独立に選ばれる１〜４個の基であり、
R’及びR”は、H又は置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、そして
R’及びR”が独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成することができる場合には、
R1及びR2 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そして他方は水素又は低級アルキルであり、
R3はH又は低級アルキルであり、
R4及びR5 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そして他方は水素であり、
R6及びR7 は (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-
COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR”は上記と同一の定義であり、
m, n 及びpは独立に0 〜6である。）
の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びエステル。
【請求項２】
下記式
【化２】
（式中、
XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R”及びNR’R”からなる群より独立に選ばれる１〜４個の基であり、
R’及びR”はH又は置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、
R’及びR”は独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成してよく、
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R2 は水素又は低級アルキルであり、
R3は H又は低級アルキルであり、
R5は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R4 は水素であり、
R6 及びR7 は(CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR” は上記と同一の定義であり、
m, n及びpは独立に0〜6である、請求項１記載の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びエステル。
【請求項３】
式IIa
【化３】
（式中、R6ならびにR6の定義に記載されるすべての変数及び置換基は上記の式IIに示される意味を有する。）
の請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R6 は-(CH2)n-R'であり、
R' はシクロヘキシル、又は、5〜10員の単環式もしくは二環式芳香族炭化水素であり、ここで、1又は2個の炭素原子はN, S又はOにより置換されていてよく、上記のいずれかのシクロヘキシル又は芳香族炭化水素は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン(たとえば、ベンゾジオキシル基を形成している)、ハロゲン、ヒドロキシ, CN, CF3, NH2, N(H, 低級アルキル), N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、NO2, 低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル-NH、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、NH2-低級アルコキシ、N(H, 低級アルキル)-低級アルコキシ、N(低級アルキル)2-低級アルコキシ、低級アルキル-1-オキシラニル-低級アルコキシ-低級アルキル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、(1,1-ジオキソ)-2-イソチアゾリジン、3-低級アルキルスルフィニル、置換もしくは未置換ヘテロ環式環、置換もしくは未置換アリール環、置換もしくは未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ-アリール、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル-アリール、ヒドロキシカルバモイル-フェニル、ベンジルオキシ-低級アルコキシ、モノもしくはジ−低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級アルキルであって、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2, N(H, 低級アルキル)又はN(低級アルキル)2により置換されていてよいものから独立に選ばれる基によって１回又は2回置換されていてよく、そして
nは0又は1である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R6 は-(CH2)n-R'であり、
R'はフェニル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであって、各々が未置換であっても、又は、ハロゲン、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシC1-6 アルコキシ、オキソ及びCNから独立に選ばれる置換基によって1回もしくは2回されていてもよく、
n は0である、請求項３又は４記載の化合物。
【請求項６】
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸、
キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸、
キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸エチルエステル、
キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸、
キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヒドラジノカルボニル-フェニル)-アミド、
キラル[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-アミド、
キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-メトキシ安息香酸、
キラル-4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸、
キラルメチル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート、
キラル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパン酸、
キラル-4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸、
キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸、
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド、
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5- ネオペンチル-N-(ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
キラル(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシレート、
キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボン酸、
キラル-メチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボキシレート、
キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボン酸、
キラル-メチル4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタノエート、
キラル-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタン酸、
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキシレート、
キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボン酸、
キラル-(2R,3S,4R,5S)-N-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド、
rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-アミノメチル-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-アミド、
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル、
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-ピロリジン-1-イル-安息香酸、
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
メチル1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシレート、
1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボン酸、
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸、
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステル、
キラル(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸、
キラル(S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸、
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル、
キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル、
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸、
キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸、
キラル4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸、
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (5-ヨード-ピリジン-2-イル)-アミド、
2-クロロ-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -安息香酸、
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-2-イルアミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミド、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-3-イルアミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヨード-3,5ジメチル-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸tert-ブチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヨード-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸、
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸、
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸メチルエステル、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-ヨード-ピリジン-3-イル)-アミド、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-カルバモイル-ナフタレン-2-イル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-クロロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3,5-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,6-ジフルオロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-ヒドロキシ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-メトキシ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-フルオロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-2-クロロ-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸、
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸、
キラル2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、
キラル2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチル)-フェニル]-アミド、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸{4-[1-(3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-フェニル}アミド、及び、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(1-カルバモイル-1-メチル-エチル)-フェニル]-アミド
からなる群より選ばれる化合物。
【請求項７】
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-エトキシ安息香酸である、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピラジン-2-カルボン酸である、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸である、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメチル-安息香酸である、請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を医薬上許容される付形剤もしくはキャリアとともに含む、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ガン、特に、固形腫瘍、より特定的には、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療のための医薬としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
ガン、特に、固形腫瘍の治療のための医薬の製造のための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
実質的に上述したとおりの新規の化合物、方法及び使用。
【公表番号】特表２０１３−５１８９２１（Ｐ２０１３−５１８９２１Ａ）
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５２３４３（Ｐ２０１２−５５２３４３）
【出願日】平成２３年２月４日（２０１１．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５１６１９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９８３９８
【国際公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月４日（２０１１．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５１６１９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９８３９８
【国際公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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