親水性添加剤を含むステント用コーティング
埋め込み型医療用具用のコーティング及びその作製方法を開示する。当該コーティングは、疎水性ポリマーと高分子親水性添加剤との混合物を含み、その際、疎水性ポリマー及び高分子親水性添加剤は、物理的に絡み合った、又は相互貫入した系を形成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステントのような埋め込み型医療用具に関する。さらに詳しくは、本発明はステントを被覆するのに使用することができる材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学技術の分野では、薬剤を局所に投与する必要性があることが多い。治療部位に有効な濃度を提供するには、薬物の全身投与は、患者に有害な副作用又は毒性のある副作用を生じることが多い。局所送達は、全身性投与に比べて、少ない総量の薬物が投与されるが、特定の部位で濃縮されるという点で好ましい治療法である。血管の損傷については、ステントを高分子コーティングで改変し、局所薬剤送達能を提供することができる。
【０００３】
ステント又はそのほかの埋め込み型用具を被覆するのに使用することができるポリマーの例には、疎水性ポリマー、たとえば、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ)のようなポリ（メタ）アクリレート及びｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）に由来する単位を有するコポリマー又はターポリマーが挙げられる。ＰＢＭＡ系及びＢＭＡ系のコーティングは、ステントからの薬剤の放出速度の効果的な制御を提供することができる。さらに、ＰＢＭＡ系及びＢＭＡ系のポリマーは、生体適合性であり、下にあるステント表面への良好な付着性を有し、容易に加工可能であり、カテーテルで曲げている間、病変部位に送達する間、及び引き伸ばしている間、ステントが受ける伸長、圧縮及び剪断力に耐える能力のような物性及び機械的特性を持つ。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、ＰＢＭＡ系及びＢＭＡ系のステント用コーティングの特性を改善することができる。たとえば、そのようなコーティングの、特に高分子量を有する薬剤に対する透過性は極めて低く、病変部位への薬剤の供給が不十分になる可能性がある。コーティングを介した放出速度をさらに良好に調節する能力が望ましい。本発明はそのようなコーティングを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
コーティングを含む埋め込み型医療用具を提供するが、該コーティングは少なくとも１種のポリ（メタ）アクリレート及び少なくとも１種のポリアルキレングリコールの混合物を含み、その際、ポリ（メタ）アクリレート及びポリアルキレングリコールの高分子鎖が、物理的に絡み合った、又は相互貫入した系を形成する。ポリ（メタ）アクリレートの例には、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソ−プロピルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルアクリレート）、ポリ（イソ−プロピルアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）、ポリ（イソ−ブチルアクリレート）、及びこれらの混合物が挙げられる。ポリアルキレングリコールの例には、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド）、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）及びこれらの混合物が挙げられる。
【０００６】
コーティングを含む埋め込み型医療用具を提供するが、該コーティングは少なくとも１種の疎水性ポリマー及び少なくとも１種の高分子親水性化合物の混合物を含み、その際、疎水性ポリマー及び親水性化合物の高分子鎖が、物理的に絡み合った、又は相互貫入した系を形成する。疎水性ポリマーには、ポリ（メタ）アクリレート、ビニルポリマー、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリマー、ウレタン基を有するポリマー、ポリブチラール、ナイロン、シリコーン、ポリカーボネート又はポリスルホンを挙げることができる。高分子親水性化合物には、ポリアルキレングリコール、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キトサン、グルコサミノグルカン、デキストラン、デキストリン、デキストラン硫酸、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース誘導体、ポリペプチド、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリアクリルイミド、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ビニルアルキルエーテル、非イオン性四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、キチン、ヘパリン、エラスチン、フィブリン及びこれらの混合物を挙げることができる。
【０００７】
埋め込み型基材及びコーティングを含む医療品を提供するが、該コーティングは、バルクポリマー、コーティング中バルクポリマーより量が少ない添加ポリマー及び薬剤を含み、添加ポリマーはバルクポリマーと絡み合う、又は相互貫入する。
【０００８】
埋め込み型医療用具用のコーティングを作製する方法を提供するが、該方法は、用具上にコーティングを形成することを含み、該コーティングは少なくとも１種の疎水性ポリマー及び少なくとも１種の高分子親水性化合物の混合物を含み、その際、疎水性ポリマー及び親水性化合物の高分子鎖が、物理的に絡み合った、又は相互貫入した系を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
ステントのような埋め込み型医療用具のためのコーティングは、任意の下塗り層、薬剤／ポリマー層及び任意の上塗り層を包含することができる。薬剤／ポリマー層は、少なくともステント表面の一部に直接塗布し、薬剤／ポリマー層に組み込まれる活性剤又は薬剤の容器として役立つことができる。任意の下塗り層はステントと薬剤／ポリマー層との間に塗布され、薬剤／ポリマー層のステントへの付着性を改善することができる。任意の上塗り層は、少なくとも薬剤／ポリマー層上の一部に塗布され、容器からの薬剤の放出速度を低減することができる。
【００１０】
上塗り層は、使用するならば、ステント用コーティングの最外層である。上塗り層が使用されなければ、薬剤／ポリマー層が、ステント用コーティングの最外層である。ステント用コーティングの薬剤／ポリマー層及び／又は上塗り層は、少なくとも１種の疎水性ポリマーを含むことができる。薬剤／ポリマー層からの薬剤の放出速度を調節するために、疎水性ポリマーを少なくとも１種の高分子親水性添加剤と混合又は混和し、疎水性ポリマー及び疎水性添加剤が物理的に絡み合った、混和した及び／又は相互貫入したポリマー系を形成する。このポリマー系は、実施態様の１つでは、コーティングの最外の領域又は層であることができる。
【００１１】
以下、疎水性ポリマーを「ポリマー」と呼び、高分子親水性添加剤を「添加剤」と呼ぶ。用語「物理的に絡み合った」は、以下、ポリマーも添加剤も、約２００ナノメータより大きい、たとえば、約３００ナノメータより大きいような、約１００ナノメータより大きなサイズを有する分離相領域を形成しないポリマー／添加剤組成物として定義する。領域のサイズは、領域粒子の最大の直線寸法、たとえば、領域粒子が球形の場合、粒子の直径によって決定される。「物理的に絡み合った」の定義はまた、いったんポリマーと添加剤が物理的に絡み合うと、それらをほどくことはできないが、コーティングを供給している間、又はコーティングから薬剤が放出されてしまうまで物理的に絡み合ったままである状態も包含する。
【００１２】
疎水性ポリマーと疎水性添加剤は、以下、ポリマー／添加剤の混合物のサーモグラムが、本質的に純粋なポリマー又は本質的に純粋な添加剤のいずれかに起因する温度遷移を実質的に示さなければ、「混和性」であると定義される。サーモグラムは、当業者に既知の温度解析の常法、たとえば、示差走査熱量計の方法によって得ることができる。
【００１３】
用語「相互貫入」は、ポリマーと添加剤が相互貫入したポリマーネットワーク（ＩＰＮ）を形成するポリマー／添加剤の系として定義される。国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により使用されるＩＰＮの定義を本明細書では採用する。ＩＵＰＡＣは、分子の尺度で少なくとも部分的に絡み合いネットワーク間で化学的且つ物理的な結合を形成する２以上のネットワークを含むポリマーとしてＩＰＮを記載している。化学結合を破壊しない限り、ＩＰＮのネットワークを分離することはできない。言い換えると、ＩＰＮ構造は、部分的に化学的に架橋し、且つ部分的に物理的に絡み合った２以上のポリマーのネットワークを表す。
【００１４】
本発明の目的で、用語「疎水性」及び「親水性」を定義するのに２つの基準のうち１つを使用することができる。基準の１つのよれば、ポリマー／添加剤の系における成分（すなわち、ポリマー又は添加剤）は、成分の水の平衡吸着量の値によって分類することができる。ポリマー／添加剤の系におけるどちらの成分であれ、室温にてより大きい水の平衡吸着量を有する方が親水性であるとみなされ、もう一方の成分は疎水性であるとみなされる。ポリマー／添加剤の系において２より多くの成分が使用されれば、それぞれを水の平衡吸着量の順にランク分けすることができる。実施態様の１つでは、ポリマーが室温で１０質量％未満の水の平衡吸着量を有すれば、ポリマーが疎水性であるとみなされ、添加剤が室温で１０質量％以上の水の平衡吸着量を有すれば、添加剤が親水性であるとみなされる。
【００１５】
もう一方の基準によれば、ヒルデブランドの溶解性パラメータδの値によって、ポリマー／添加剤の系における成分を分類することができる。用語「ヒルデブランドの溶解性パラメータ」は、物質の凝集性を測定するパラメータを言い、以下のように決定される：
δ＝（ΔＥ／Ｖ）１／２
（式中、δは溶解性パラメータ（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２であり、ΔＥは蒸発のエネルギー（ｃａｌ／ｍｏｌｅ）であり、Ｖは、モル体積（ｃｍ３／ｍｏｌｅ）である。
【００１６】
ポリマー／添加剤の系におけるどちらの成分であれ、混合の中で他方のδ値に比べて低いδ値を有する方が疎水性成分であるとされ、さらに高いδ値を持つ他方の成分が親水性であるとされる。混合において２より多くの成分が使用されれば、それぞれをそのδ値の順にランク分けすることができる。例示となる実施態様の１つでは、ポリマー／添加剤の系の疎水性成分と親水性成分の間の境界を定義するδ値は、約１０．７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２でありうる。
【００１７】
疎水性の物質は通常、低いδ値を有する。実施態様の１つでは、「疎水性」であるポリマー／添加剤の系の成分は、約１０．７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２より低いヒルデブランドの溶解性パラメータを有しうる。「親水性」であるポリマー／添加剤の系の成分は、約１０．７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２より高い溶解性パラメータを有しうる。
【００１８】
ポリマー／添加剤の混合物を作製するには、ポリマーを添加剤と混合することができ、混合物を溶媒又は溶媒の混合物を含む系に溶解することができる。用語「溶解する」は、好適な溶媒又は溶媒の混合物と混ぜ合わせた場合、ポリマー／添加剤の混合物が、噴霧又は浸漬のような一般の技法でステントに塗布できる系を形成可能であることを意味する。とりわけ、ポリマー及び添加剤の性質によって、当業者は溶媒又は溶媒の混合物を選択することができる。
【００１９】
次いで、当業者に既知の公知の技法、たとえば、噴霧又は浸漬によってポリマー／添加剤の溶液をステントに塗布し、次いで、たとえば焼成よって乾燥することができる。ポリマー／添加剤の溶液を使用して、ステント用コーティングの上塗り層及び／又は薬剤／ポリマー層を形成することができる。
【００２０】
ポリマー／添加剤の溶液におけるポリマー及び添加剤を合わせた質量濃度は、約１％〜約１０％の間、たとえば、約２％であることができる。ポリマー／添加剤の溶液における疎水性ポリマーと高分子親水性添加剤の比は、たとえば、約７４：１〜約１４：１のような約９９：１〜約９：１、さらに狭くは約４９：１〜約１９：１である。たとえば、約２質量％の疎水性ポリマーを含有するポリマー／添加剤の溶液については、高分子親水性添加剤の濃度は、溶液の全質量の約０．０４〜約０．１質量％であることができる。
【００２１】
種々の代替方法によってポリマー／添加剤の溶液を調製することができる。たとえば、疎水性ポリマー及び高分子親水性添加剤を別々に溶解して疎水性ポリマー溶液及び高分子親水性添加剤溶液を得、次いで２つの溶液を混ぜ合わせてポリマー／添加剤の溶液を形成することができる。或いは、先ず疎水性ポリマーを溶解して疎水性ポリマー溶液を形成し、次いで高分子親水性添加剤を疎水性ポリマー溶液に加えてポリマー／添加剤の溶液を形成することができる。もう１つには、先ず添加剤を溶解して添加剤溶液を形成し、次いでポリマーを加えてポリマー／添加剤の溶液を形成することができる。
【００２２】
疎水性ポリマーの例にはポリ（メタ）アクリレートが挙げられる。用語「ポリ（メタ）アクリレート」はポリメタクリレートとポリアクリレートの双方を言う。使用することができるポリ（メタ）アクリレートの例には、ブチルメタクリレートのホモポリマー及びコポリマー、たとえば、ＰＢＭＡ、ポリ（ビニリデンフルオリド−ｃｏ−ブチルメタクリレート）、又はポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）が挙げられる。本発明の実践に使用することができるそのほかの疎水性ポリマーの代表例には、以下のポリマー及びそれらの混合物が挙げられる。
【００２３】
（ａ）ＰＢＭＡ又はＢＭＡ系のポリメタクリレート以外のポリ（メタ）アクリレート、たとえば、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）及びポリ（イソブチルアクリレート）。
【００２４】
（ｂ）ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）のようなビニルポリマー、たとえば、少なくとも４４％のエチレン由来単位のモル含量を有するポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリスチレン、ポリ（スチレン−ｃｏ−イソブチレン）、ポリ（スチレン−ｃｏ−エチレン−ｃｏ−ブチレン−ｃｏ−スチレン）ターポリマー及びポリ（スチレン−ｃｏ−ブタジエン−ｃｏ−スチレン）ターポリマー。
【００２５】
（ｃ）ポリオレフィン、たとえば、アタクチックポリプロピレン。
【００２６】
（ｄ）ハロゲン化（たとえば、フッ素化又は塩素化）ポリマー、たとえば、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリヘキサフルオロプロペン、ポリ（ヘキサフルオロプロペン−ｃｏ−フッ化ビニリデン）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、デュポン・ドゥ・ヌムール＆カンパニーから入手可能な種々の等級の非晶性テフロン（ポリテトラフルオロエチレンを含む）、ポリ（塩化ビニル）及びポリ（塩化ビニリデン）。
【００２７】
（ｅ）ウレタン基を有するポリマー、たとえば、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリウレタンウレア、ポリカーボネートウレタン及びシリコーンウレタン。
【００２８】
（ｆ）ポリブチラール、ナイロン、シリコーン、ポリカーボネート及びポリスルホン。
【００２９】
本発明の実践で使用することができる高分子親水性添加剤の代表例には、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キトサン、グルコサミノグルカン、デキストラン、デキストリン、デキストラン硫酸、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース誘導体、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、プルロニック、テトロニック、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリペプチド、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリアクリルイミド、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアルキルエステル、たとえば、ポリ（ビニルメチルエステル）又はポリ（ビニルエチルエステル）、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、キチン、ヘパリン、エラスチン、フィブリン及びこれらの混合物が挙げられる。プルロニックは、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）の商品名である。テトロニックは、一群の非イオン性四官能性ブロックコポリマー界面活性剤の商品名である。プルロニック及びテトロニックは、ニュージャージー州、パーシッパニーのＢＡＳＦ社から入手可能である。
【００３０】
疎水性ポリマーと高分子親水性添加剤の物理的絡み合いを達成するために、少なくとも１種のポリマー及び少なくとも１種の添加剤を、少なくとも１種の揮発性の高い溶媒を含む一般の溶媒系で一緒に混合し、次いで、たとえば、噴霧によって溶液をステントに塗布することができる。本明細書で使用するとき、「揮発性の高い溶媒」は、常温にて３０トールより大きい蒸気圧を有する溶媒を意味する。揮発性の高い溶媒の例には、アセトン及びメチルエチルケトンが挙げられる。或いは、疎水性ポリマー及び高分子親水性添加剤を物理的に絡み合わせるために、ポリマー及び添加剤を溶融物の中で混合し、次いでたとえば、カーテンコーティングによって溶融物からステントに塗布することができる。
【００３１】
疎水性ポリマー及び高分子親水性添加剤の相互貫入系を形成する方法の１つは、双方の成分が可溶性である溶媒又は溶媒混合物にてポリマー及び添加剤を混合することによる。たとえば、噴霧によって溶液をステントに塗布し、次いで乾燥により溶媒を除く。相互貫入系を形成することが可能であるポリマー及び添加剤については、ポリマー及び添加剤は、溶液中で相互貫入し、溶液除去の際も相互貫入したままであることが予想される。
【００３２】
或いは、疎水性ポリマー及び高分子親水性添加剤の相互貫入系を形成するために、２つの異なったメカニズムに従って重合することができるポリマー及び添加剤を選択することができる。たとえば、疎水性成分が、イソシアネートとヒドロキシル基との間の縮合反応により重合するカーボネートウレタンである一方で、親水性添加剤は、遊離ラジカルのメカニズムで重合するポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）である。モノマーを普通の溶媒系に溶解し、ステントに塗布し、次いでそのままステント上で重合してもよい。
【００３３】
疎水性ポリマー及び高分子親水性添加剤の相互貫入系を形成するもう１つ別の方法として、高分子量のポリマー及び添加剤を選択することができ、各成分は、他方の成分の反応基又は結合基と相互作用することができる反応基又は結合基を有する。たとえば、ヒドロキシ末端を持つＰＥＧのような親水性添加剤を主鎖に沿って活性イソシアネート基を持つ高分子量の疎水性ポリウレタンと混合することができる。添加剤及びポリマーを溶液に混合し、ステントに塗布し、次いで硬化させることができる。場合によっては２つの成分が混和性でなくてもよいが、それらの間の共有結合は、依然として相分離を妨げる。
【００３４】
絡み合った及び／又は相互貫入した疎水性ポリマー−高分子親水性添加剤の系の形成を促進するために、重合度で決定されるようなポリマー及び添加剤の鎖長がポリマー及び添加剤の高分子の絡み合い及び／又は相互貫入を促進するような方法で、ポリマー及び添加剤を選択することができる。用語「重合度」は、単一の高分子における繰り返しモノマー単位の数を言う。絡み合い及び／又は相互貫入のネットワークの形成を促進する鎖長は、親水性添加剤の全長が、たとえば８０％のような５０％〜１００％の間の疎水性ポリマーの全長の約１０％〜約１００％の間にあるようにすることができる。用語「全長」(contour length)は、高分子の主鎖（主鎖）に沿った結合すべてを合わせた長さを言う。全長は、繰り返し単位の結合数によって増やされる重合度として概算することができる。計算には、約１．４Åの平均結合長を使用することができる。以下の例を用いて、ポリマー及び添加剤の分子量をどのように選択してポリマーと添加剤の全長の間で適切な比を達成するかを説明することができる。
【００３５】
約２００，０００の数平均分子量（Ｍｎ）を持つＰＢＭＡは、１，４０８の重合度を有し、繰り返し単位当たりのポリマー主鎖で２つの結合を有する。従って、ＰＢＭＡ高分子の全長は約３，９４０Åである。絡み合いを達成するのに好適な親水性添加剤は、約３９４Å〜約３，９４０Åの全長を有するＰＥＧであることができる。ＰＥＧは繰り返し単位当たり３つの結合を有するので、約３９４Å〜約３，９４０Åの全長を有するＰＥＧについては、相当する重合度は、１３１〜１，３１３も間であり、相当するＭｎは、５，７８０〜５７，８００の間である。
【００３６】
一般に、疎水性ポリマーのＭｎは、たとえば、約１００，０００ダルトンのような約５０，０００〜約１０００，０００ダルトンの間であることができる。親水性添加剤の分子量は、たとえば、約４０，０００ダルトンのような約５，０００〜約１００，０００ダルトンの間であることができる。疎水性ポリマーとしてＰＢＭＡを使用するのならば、ＰＢＭＡの分子量は、たとえば、約２００，０００ダルトンのような約１００，０００〜約３００，０００ダルトンの間であることができる。親水性添加剤としてＰＥＧを使用するならば、ＰＥＧの分子量は、たとえば、約２０，０００ダルトンのような約１０，０００〜約６０，０００ダルトンの間であることができる。
【００３７】
本発明の実施態様は、ステント、たとえば、バルーンで拡張可能なステント又は自己拡張可能なステントとの関連において記載されるが、そのほかの埋め込み型医療用具を被覆することもできる。そのような埋め込み型用具の例には、ステント移植、移植（たとえば、大動脈移植）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、及び心内膜リード（たとえば、カリフォルニア州、サンタクララのガイダント社から入手可能なファインライン及びエンドタック）が挙げられる。用具の下にある構造は事実上いかなる設計であってもよい。用具は、たとえば、コバルトクロム合金（エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、ニッケルチタン合金、白金イリジウム合金、金、マグネシウム、又はそれらの組み合わせのような金属材料又は合金から作製されるが、これらに限定されない。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。生体吸収性又は生体安定性のポリマーから作製される用具も本発明の実施態様とともに使用すればよい。開示されるポリマー混合物から、用具自体の全体又は一部を作製することができる。
【００３８】
薬剤／ポリマー層については、コーティングは活性剤又は薬剤を含むことができる。薬剤は、患者に対して治療効果又は予防効果を発揮することが可能であるいかなる物質も包含することができる。薬剤はまた、低分子薬剤、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどを包含してもよい。たとえば、血管平滑筋細胞の活性を阻害するように薬剤を設計すればよい。再狭窄を抑制するために、平滑筋細胞の異常な又は不適当な移動及び／又は増殖を阻害するように指向することができる。
【００３９】
薬剤の例には、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及び類縁体（ウィスコンシン州、ミルウォーキーのシグマ−アルドリッチにより製造される、又はメルクから入手可能なコスメゲン）のような増殖抑制物質が挙げられる。アクチノマイシンＤの同義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。活性剤は、抗腫瘍物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗血栓性物質、細胞分裂抑制性物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、及び抗酸化物質の種類に分類される。そのような抗腫瘍物質及び／又は細胞分裂抑制性物質の例には、パクリタキセル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブによるタキソール（登録商標））、ドセタキセル（たとえば、ドイツ、フランクフルトのアベンティスのタキソテレ（登録商標））、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえば、ニュージャージー州、ピーパックのファルマシア＆アップジョンのアドリアマイシン（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのムタマイシン（登録商標））が挙げられる。そのような抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤抗体、組換えヒルジン及びアンギオマックス（商標）（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、バイオゲン社）のようなトロンビン阻害剤が挙げられる。そのような細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤の例には、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのカポテン（登録商標）及びカポジド（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のプリニビル（登録商標）及びプリンジド（登録商標））；カルシウムチャンネル遮断剤（たとえば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下剤、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社の商品名、メバコール（登録商標））、モノクローナル抗体（たとえば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断剤、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗剤）及び酸化窒素の供与体が挙げられる。抗アレルギー剤の例には、ペミロラストカリウムである。適当であってもよいそのほかの治療物質又は治療作用剤には、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン、並びに、ラパマイシン、及び４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン(ノバルティス社から入手可能なエベロリムス(EVEROLIMUS)の商品名で知られる)や４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシンや４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシンや４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのようなその誘導体又機能的類縁体が挙げられる。
【００４０】
高い分子量を有する薬剤の放出速度は低い分子量を有する薬剤の放出速度に比べて遅いことが予想されるので、薬剤の分子量は、ポリマー及び添加剤の分子量並びにポリマーと添加剤の間の比の選択に影響を及ぼしうる。たとえば、エベロリムス（分子量９５８ダルトンを有する）と併せて、ＰＢＭＡ／ＰＥＧの上塗り系を使用する場合、ＰＢＭＡのＭｎは、約９０，０００〜約３００，０００ダルトンの間、たとえば約１９０，０００ダルトンであることができ、ＰＥＧのＭｎは、約６，０００〜約２０，０００ダルトンの間、たとえば約１８，０００ダルトンであることができ、ＰＢＭＡとＰＥＧの間の質量比は、約４９：１〜約９：１の間、たとえば、約２０：１であることができる。一方、エストラジオール（分子量２７２を有する）の場合、ＰＢＭＡのＭｎは、約１５０，０００〜約９００，０００ダルトンの間、たとえば約３００，０００ダルトンであることができ、ＰＥＧのＭｎは、約１０，０００〜約５０，０００ダルトンの間、たとえば約３０，０００ダルトンであることができ、ＰＢＭＡとＰＥＧの間の質量比は、約９９：１〜約２５：１の間、たとえば、約４９：１であることができる。
【実施例】
【００４１】
本発明の実施態様を以下の実施例によってさらに説明する。
〈実施例１〉
第１のポリマー溶液を調製した。溶液は、
（ａ）約１５４，０００のＭｎを有する５質量％のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）及び
（ｂ）残部、約４：１のアセトンとシクロヘキサノンの質量比を有する混合物である、アセトンとシクロヘキサノンの溶媒混合物を含有する。
【００４２】
第２のポリマー溶液を調製した。溶液は、
（ａ）約１８，０００のＭｎを有する約５質量％のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及び
（ｂ）残部、約４：１のアセトンとシクロヘキサノンの質量比を有する混合物である、アセトンとシクロヘキサノンの溶媒混合物を含有する。
【００４３】
第１のポリマー溶液を第２のポリマー溶液と混ぜ合わせてＰＢＭＡ／ＰＥＧ溶液を調製した。約４９：１のＰＢＭＡとＰＥＧの間の質量比を有するＰＢＭＡ／ＰＥＧ溶液を得るように第１のポリマー溶液及び第２のポリマー溶液の量を選択した。
【００４４】
ＰＢＭＡ／ＰＥＧ溶液をスライドグラスに注ぎ、室温にて次いで８０℃で約１時間焼くことにより溶媒を除いた。その結果、スライドグラス上に付着したポリマー膜が形成された。図１に示すように、透過偏光にて乾燥したＰＢＭＡ／ＰＥＧ膜の光学顕微鏡写真を撮った。そのような光のもとでは非晶性のポリマーは暗く見え、結晶性のポリマーは明るく見える。図１で見られるように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧ系は、均一に暗く見え、ＰＢＭＡ及びＰＥＧの良好な混和性を示している。図１は、ＰＥＧが分離相を形成することを示していない。
【００４５】
〈実施例２〉
ＰＢＭＡ／ＰＥＧの溶液におけるＰＢＭＡとＰＥＧの間の質量比を約１９：１にした以外、実施例１に記載したように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧの溶液を調製した。実施例１に記載したように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧの溶液からスライドグラス上にポリマーの膜を形成した。実施例１に記載したように、乾燥したＰＢＭＡ／ＰＥＧ膜の光学顕微鏡写真を撮った。図２によって顕微鏡写真を示す。図２に見られるように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧ系はほとんど均一に見え、ＰＥＧにより形成された結晶性の若干の相が顕微鏡写真上の明るい点によって表された。
【００４６】
〈実施例３〉
ＰＢＭＡ／ＰＥＧの溶液におけるＰＢＭＡとＰＥＧの間の質量比を約１０：１にした以外、実施例１に記載したように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧの溶液を調製した。実施例１に記載したように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧの溶液からスライドグラス上にポリマーの膜を形成した。実施例１に記載したように、乾燥したＰＢＭＡ／ＰＥＧ膜の光学顕微鏡写真を撮った。図３によって顕微鏡写真を示す。図３に見られるように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧ系は、目に見える結晶性領域を含む。実施例２で記載された膜に比べて、図３で示される膜は、ＰＥＧによって形成されたさらに実質的な量の結晶性の相を含んでいた。
【００４７】
〈実施例４〉
以下の成分を混合することにより第１の組成物を調製した：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、２．０質量％のポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）及び
（ｂ）残部、ＤＭＡＣ溶媒。
【００４８】
噴霧によって第１の組成物をベア１８ｍｍのビジョンステント（ガイダント社から入手可能）の表面に塗布し、乾燥して下塗り層を形成した。約０．２気圧（約３ｐｓｉ）の搬送圧及び約１．３気圧（約２０ｐｓｉ）の噴霧化圧で約６０℃に維持された０．０１４のファンノズルを有するスプレーコーターを用いた。約７０μｇの湿潤コーティングを塗布した。１４０℃にて２時間、湿潤コーティングを焼くことによって乾燥した下塗り層を得た。
【００４９】
以下の成分を混合することにより、第２の組成物を調製した：
（ａ）約２．０質量％のＥＶＡＬ、
（ｂ）約１．６質量％のエベロリムス、及び
（ｃ）残部、ＤＭＡＣ溶媒。
【００５０】
下塗り層を塗布するのに用いたのと同じ噴霧技法及び器具を用いて、第２の組成物を乾燥した下塗り層の上に塗布し、薬剤／ポリマー層を形成した。約３００μｇの湿潤コーティングを塗布し、次いで上述のように焼くことにより乾燥した。薬剤／ポリマー層は、約１３０μｇのエベロリムスを含有した。
【００５１】
以下の成分を混合することにより、第３の組成物を調製した：
（ａ）約１５４，０００のＭｎの約２質量％のＰＢＭＡ、
（ｂ）約１８，０００のＭｎの約０．１質量％のＰＥＧ、及び
（ｃ）残部、溶媒、アセトンとシクロヘキサノンの質量比１：１の混合物。
【００５２】
下塗り層及び薬剤／ポリマー層を塗布するのに用いたのと同じ噴霧技法及び器具を用いて、第３の組成物を薬剤／ポリマー層の上に塗布し、上塗り層を形成した。約２００μｇの湿潤コーティングを塗布し、次いで上述のように焼くことにより乾燥した。乾燥した上塗り層の最終的な量は５０μｇであった。
【００５３】
クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により生体内で放出されたエベロリムスの動態を検討した。動態を検討するために、本実施例において上述のように３つのステントを被覆した。本検討の結果を図４により示されるチャートによって説明する。ＰＢＭＡ／ＰＥＧの上塗りを有するステント用コーティングから放出されたエベロリムスの量を測定した（曲線１）。３つのステントから得られたデータの平均を使用して曲線１をプロットした。対照として、上塗りがＰＢＭＡ／ＰＥＧの代わりに純粋なＰＢＭＡのみを含むこと以外、同一の２つの対照ステントを用いた。２つの対照ステントから得られたデータの平均を用いて対照の曲線２をプロットした。図４に見られるように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧの上塗りを介したエベロリムスの放出速度は、ＰＢＭＡの上塗りを介した放出速度の約２倍である。
【００５４】
〈実施例５〉
実施例４に記載したように、下塗り層及び薬剤／ポリマー層をステント上に形成することができるが、エベロリムスの代わりにラパマイシンを使用することができる。次いで、以下の成分を混合することにより上塗り組成物を調製することができる：
（ａ）約１５４，０００のＭｎの約２質量％のＰＢＭＡ、
（ｂ）約１８，０００のＭｎの約０．０５質量％のＰＥＧ、及び
（ｃ）約４０，０００のＭｎを有する約０．０５質量％のポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、及び
（ｄ）残部、溶媒、アセトンとシクロヘキサノンの質量比１：１の混合物。
【００５５】
所望であれば、上塗り組成物においてＰＰＧの代わりにポリ（テトラメチレングリコール）（ＰＴＭＧ）を使用することができる。ＰＴＭＧのＭｎは約４０，０００であることができる。ＰＰＧの代わりにＰＰＧとＰＴＭＧとのいかなる比も有するＰＰＧ／ＰＴＭＧの混合物も適宜使用することができる。本実施例では、上塗り組成物中でＰＥＧとＰＰＧとの質量比は、１：１である。所望であれば、ＰＰＧ又はＰＴＭＧ又はそれらの混合物の量は、ＰＥＧの２倍量までにすることができる。適宜、上塗り組成物におけるＰＥＧすべてをＰＰＧ又はＰＴＭＧ又はそれらの混合物で置き換えることができる。
【００５６】
下塗り層及び薬剤／ポリマー層を塗布するのに用いたのと同じ噴霧技法及び器具を用いて、上塗り組成物を薬剤／ポリマー層の上に塗布し、上塗り層を形成することができる。約２００μｇの湿潤コーティングを塗布し、次いで上述のように焼くことにより乾燥することができる。乾燥した上塗り層の最終的な量は５０μｇであることができる。
【００５７】
〈実施例６〉
実施例４に記載したように、下塗り層及び薬剤／ポリマー層をステント上に形成することができる。次いで、以下の成分を混合することにより上塗り組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、１．９質量％の、約１２５，０００のＭｎを有するポリ（ヘキサフルオロプロペン−ｃｏ−フッ化ビニリデン）（ＰＨＦＰ−ＶＤＦ）、
（ｂ）約０．０４質量％〜約０．８質量％の間、たとえば、０．１質量％のＦ１２７プルロニックコポリマー、及び
（ｃ）残部、溶媒混合物、約１：１の質量比でアセトンとシクロヘキサノンを含む溶媒混合物。
【００５８】
Ｆ１２７プルロニックは、第１級ヒドロキシル基を末端に持つ二官能性のポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）トリブロックコポリマーである。Ｆ１２７プルロニックは、約１２，６００のＭｎを有する。
【００５９】
下塗り層及び薬剤／ポリマー層を塗布するのに用いたのと同じ噴霧技法及び器具を用いて、上塗り組成物を薬剤／ポリマー層の上に塗布し、上塗り層を形成することができる。約２００μｇの湿潤コーティングを塗布し、次いで上述のように焼くことにより乾燥することができる。乾燥した上塗り層の最終的な量は５０μｇであることができる。
【００６０】
本発明の特定の実施態様を示し、説明してきたが、さらに広い側面において本発明から逸脱することなく、変更及び改変を行えることは当業者に明らかであろう。従って、添付のクレームは、本発明の真の精神及び範囲に入るものとして、そのような変更及び改変すべてをその範囲内に包含すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】本発明の種々の実施態様に従ったコーティングの光学顕微鏡写真である。
【図２】本発明の種々の実施態様に従ったコーティングの光学顕微鏡写真である。
【図３】本発明の種々の実施態様に従ったコーティングの光学顕微鏡写真である。
【図４】本発明のステント用コーティングの１つを介した薬剤の生体外放出の動態を説明するグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステントのような埋め込み型医療用具に関する。さらに詳しくは、本発明はステントを被覆するのに使用することができる材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学技術の分野では、薬剤を局所に投与する必要性があることが多い。治療部位に有効な濃度を提供するには、薬物の全身投与は、患者に有害な副作用又は毒性のある副作用を生じることが多い。局所送達は、全身性投与に比べて、少ない総量の薬物が投与されるが、特定の部位で濃縮されるという点で好ましい治療法である。血管の損傷については、ステントを高分子コーティングで改変し、局所薬剤送達能を提供することができる。
【０００３】
ステント又はそのほかの埋め込み型用具を被覆するのに使用することができるポリマーの例には、疎水性ポリマー、たとえば、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ)のようなポリ（メタ）アクリレート及びｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）に由来する単位を有するコポリマー又はターポリマーが挙げられる。ＰＢＭＡ系及びＢＭＡ系のコーティングは、ステントからの薬剤の放出速度の効果的な制御を提供することができる。さらに、ＰＢＭＡ系及びＢＭＡ系のポリマーは、生体適合性であり、下にあるステント表面への良好な付着性を有し、容易に加工可能であり、カテーテルで曲げている間、病変部位に送達する間、及び引き伸ばしている間、ステントが受ける伸長、圧縮及び剪断力に耐える能力のような物性及び機械的特性を持つ。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、ＰＢＭＡ系及びＢＭＡ系のステント用コーティングの特性を改善することができる。たとえば、そのようなコーティングの、特に高分子量を有する薬剤に対する透過性は極めて低く、病変部位への薬剤の供給が不十分になる可能性がある。コーティングを介した放出速度をさらに良好に調節する能力が望ましい。本発明はそのようなコーティングを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
コーティングを含む埋め込み型医療用具を提供するが、該コーティングは少なくとも１種のポリ（メタ）アクリレート及び少なくとも１種のポリアルキレングリコールの混合物を含み、その際、ポリ（メタ）アクリレート及びポリアルキレングリコールの高分子鎖が、物理的に絡み合った、又は相互貫入した系を形成する。ポリ（メタ）アクリレートの例には、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソ−プロピルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルアクリレート）、ポリ（イソ−プロピルアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）、ポリ（イソ−ブチルアクリレート）、及びこれらの混合物が挙げられる。ポリアルキレングリコールの例には、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド）、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）及びこれらの混合物が挙げられる。
【０００６】
コーティングを含む埋め込み型医療用具を提供するが、該コーティングは少なくとも１種の疎水性ポリマー及び少なくとも１種の高分子親水性化合物の混合物を含み、その際、疎水性ポリマー及び親水性化合物の高分子鎖が、物理的に絡み合った、又は相互貫入した系を形成する。疎水性ポリマーには、ポリ（メタ）アクリレート、ビニルポリマー、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリマー、ウレタン基を有するポリマー、ポリブチラール、ナイロン、シリコーン、ポリカーボネート又はポリスルホンを挙げることができる。高分子親水性化合物には、ポリアルキレングリコール、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キトサン、グルコサミノグルカン、デキストラン、デキストリン、デキストラン硫酸、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース誘導体、ポリペプチド、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリアクリルイミド、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ビニルアルキルエーテル、非イオン性四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、キチン、ヘパリン、エラスチン、フィブリン及びこれらの混合物を挙げることができる。
【０００７】
埋め込み型基材及びコーティングを含む医療品を提供するが、該コーティングは、バルクポリマー、コーティング中バルクポリマーより量が少ない添加ポリマー及び薬剤を含み、添加ポリマーはバルクポリマーと絡み合う、又は相互貫入する。
【０００８】
埋め込み型医療用具用のコーティングを作製する方法を提供するが、該方法は、用具上にコーティングを形成することを含み、該コーティングは少なくとも１種の疎水性ポリマー及び少なくとも１種の高分子親水性化合物の混合物を含み、その際、疎水性ポリマー及び親水性化合物の高分子鎖が、物理的に絡み合った、又は相互貫入した系を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
ステントのような埋め込み型医療用具のためのコーティングは、任意の下塗り層、薬剤／ポリマー層及び任意の上塗り層を包含することができる。薬剤／ポリマー層は、少なくともステント表面の一部に直接塗布し、薬剤／ポリマー層に組み込まれる活性剤又は薬剤の容器として役立つことができる。任意の下塗り層はステントと薬剤／ポリマー層との間に塗布され、薬剤／ポリマー層のステントへの付着性を改善することができる。任意の上塗り層は、少なくとも薬剤／ポリマー層上の一部に塗布され、容器からの薬剤の放出速度を低減することができる。
【００１０】
上塗り層は、使用するならば、ステント用コーティングの最外層である。上塗り層が使用されなければ、薬剤／ポリマー層が、ステント用コーティングの最外層である。ステント用コーティングの薬剤／ポリマー層及び／又は上塗り層は、少なくとも１種の疎水性ポリマーを含むことができる。薬剤／ポリマー層からの薬剤の放出速度を調節するために、疎水性ポリマーを少なくとも１種の高分子親水性添加剤と混合又は混和し、疎水性ポリマー及び疎水性添加剤が物理的に絡み合った、混和した及び／又は相互貫入したポリマー系を形成する。このポリマー系は、実施態様の１つでは、コーティングの最外の領域又は層であることができる。
【００１１】
以下、疎水性ポリマーを「ポリマー」と呼び、高分子親水性添加剤を「添加剤」と呼ぶ。用語「物理的に絡み合った」は、以下、ポリマーも添加剤も、約２００ナノメータより大きい、たとえば、約３００ナノメータより大きいような、約１００ナノメータより大きなサイズを有する分離相領域を形成しないポリマー／添加剤組成物として定義する。領域のサイズは、領域粒子の最大の直線寸法、たとえば、領域粒子が球形の場合、粒子の直径によって決定される。「物理的に絡み合った」の定義はまた、いったんポリマーと添加剤が物理的に絡み合うと、それらをほどくことはできないが、コーティングを供給している間、又はコーティングから薬剤が放出されてしまうまで物理的に絡み合ったままである状態も包含する。
【００１２】
疎水性ポリマーと疎水性添加剤は、以下、ポリマー／添加剤の混合物のサーモグラムが、本質的に純粋なポリマー又は本質的に純粋な添加剤のいずれかに起因する温度遷移を実質的に示さなければ、「混和性」であると定義される。サーモグラムは、当業者に既知の温度解析の常法、たとえば、示差走査熱量計の方法によって得ることができる。
【００１３】
用語「相互貫入」は、ポリマーと添加剤が相互貫入したポリマーネットワーク（ＩＰＮ）を形成するポリマー／添加剤の系として定義される。国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により使用されるＩＰＮの定義を本明細書では採用する。ＩＵＰＡＣは、分子の尺度で少なくとも部分的に絡み合いネットワーク間で化学的且つ物理的な結合を形成する２以上のネットワークを含むポリマーとしてＩＰＮを記載している。化学結合を破壊しない限り、ＩＰＮのネットワークを分離することはできない。言い換えると、ＩＰＮ構造は、部分的に化学的に架橋し、且つ部分的に物理的に絡み合った２以上のポリマーのネットワークを表す。
【００１４】
本発明の目的で、用語「疎水性」及び「親水性」を定義するのに２つの基準のうち１つを使用することができる。基準の１つのよれば、ポリマー／添加剤の系における成分（すなわち、ポリマー又は添加剤）は、成分の水の平衡吸着量の値によって分類することができる。ポリマー／添加剤の系におけるどちらの成分であれ、室温にてより大きい水の平衡吸着量を有する方が親水性であるとみなされ、もう一方の成分は疎水性であるとみなされる。ポリマー／添加剤の系において２より多くの成分が使用されれば、それぞれを水の平衡吸着量の順にランク分けすることができる。実施態様の１つでは、ポリマーが室温で１０質量％未満の水の平衡吸着量を有すれば、ポリマーが疎水性であるとみなされ、添加剤が室温で１０質量％以上の水の平衡吸着量を有すれば、添加剤が親水性であるとみなされる。
【００１５】
もう一方の基準によれば、ヒルデブランドの溶解性パラメータδの値によって、ポリマー／添加剤の系における成分を分類することができる。用語「ヒルデブランドの溶解性パラメータ」は、物質の凝集性を測定するパラメータを言い、以下のように決定される：
δ＝（ΔＥ／Ｖ）１／２
（式中、δは溶解性パラメータ（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２であり、ΔＥは蒸発のエネルギー（ｃａｌ／ｍｏｌｅ）であり、Ｖは、モル体積（ｃｍ３／ｍｏｌｅ）である。
【００１６】
ポリマー／添加剤の系におけるどちらの成分であれ、混合の中で他方のδ値に比べて低いδ値を有する方が疎水性成分であるとされ、さらに高いδ値を持つ他方の成分が親水性であるとされる。混合において２より多くの成分が使用されれば、それぞれをそのδ値の順にランク分けすることができる。例示となる実施態様の１つでは、ポリマー／添加剤の系の疎水性成分と親水性成分の間の境界を定義するδ値は、約１０．７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２でありうる。
【００１７】
疎水性の物質は通常、低いδ値を有する。実施態様の１つでは、「疎水性」であるポリマー／添加剤の系の成分は、約１０．７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２より低いヒルデブランドの溶解性パラメータを有しうる。「親水性」であるポリマー／添加剤の系の成分は、約１０．７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２より高い溶解性パラメータを有しうる。
【００１８】
ポリマー／添加剤の混合物を作製するには、ポリマーを添加剤と混合することができ、混合物を溶媒又は溶媒の混合物を含む系に溶解することができる。用語「溶解する」は、好適な溶媒又は溶媒の混合物と混ぜ合わせた場合、ポリマー／添加剤の混合物が、噴霧又は浸漬のような一般の技法でステントに塗布できる系を形成可能であることを意味する。とりわけ、ポリマー及び添加剤の性質によって、当業者は溶媒又は溶媒の混合物を選択することができる。
【００１９】
次いで、当業者に既知の公知の技法、たとえば、噴霧又は浸漬によってポリマー／添加剤の溶液をステントに塗布し、次いで、たとえば焼成よって乾燥することができる。ポリマー／添加剤の溶液を使用して、ステント用コーティングの上塗り層及び／又は薬剤／ポリマー層を形成することができる。
【００２０】
ポリマー／添加剤の溶液におけるポリマー及び添加剤を合わせた質量濃度は、約１％〜約１０％の間、たとえば、約２％であることができる。ポリマー／添加剤の溶液における疎水性ポリマーと高分子親水性添加剤の比は、たとえば、約７４：１〜約１４：１のような約９９：１〜約９：１、さらに狭くは約４９：１〜約１９：１である。たとえば、約２質量％の疎水性ポリマーを含有するポリマー／添加剤の溶液については、高分子親水性添加剤の濃度は、溶液の全質量の約０．０４〜約０．１質量％であることができる。
【００２１】
種々の代替方法によってポリマー／添加剤の溶液を調製することができる。たとえば、疎水性ポリマー及び高分子親水性添加剤を別々に溶解して疎水性ポリマー溶液及び高分子親水性添加剤溶液を得、次いで２つの溶液を混ぜ合わせてポリマー／添加剤の溶液を形成することができる。或いは、先ず疎水性ポリマーを溶解して疎水性ポリマー溶液を形成し、次いで高分子親水性添加剤を疎水性ポリマー溶液に加えてポリマー／添加剤の溶液を形成することができる。もう１つには、先ず添加剤を溶解して添加剤溶液を形成し、次いでポリマーを加えてポリマー／添加剤の溶液を形成することができる。
【００２２】
疎水性ポリマーの例にはポリ（メタ）アクリレートが挙げられる。用語「ポリ（メタ）アクリレート」はポリメタクリレートとポリアクリレートの双方を言う。使用することができるポリ（メタ）アクリレートの例には、ブチルメタクリレートのホモポリマー及びコポリマー、たとえば、ＰＢＭＡ、ポリ（ビニリデンフルオリド−ｃｏ−ブチルメタクリレート）、又はポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）が挙げられる。本発明の実践に使用することができるそのほかの疎水性ポリマーの代表例には、以下のポリマー及びそれらの混合物が挙げられる。
【００２３】
（ａ）ＰＢＭＡ又はＢＭＡ系のポリメタクリレート以外のポリ（メタ）アクリレート、たとえば、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）及びポリ（イソブチルアクリレート）。
【００２４】
（ｂ）ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）のようなビニルポリマー、たとえば、少なくとも４４％のエチレン由来単位のモル含量を有するポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリスチレン、ポリ（スチレン−ｃｏ−イソブチレン）、ポリ（スチレン−ｃｏ−エチレン−ｃｏ−ブチレン−ｃｏ−スチレン）ターポリマー及びポリ（スチレン−ｃｏ−ブタジエン−ｃｏ−スチレン）ターポリマー。
【００２５】
（ｃ）ポリオレフィン、たとえば、アタクチックポリプロピレン。
【００２６】
（ｄ）ハロゲン化（たとえば、フッ素化又は塩素化）ポリマー、たとえば、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリヘキサフルオロプロペン、ポリ（ヘキサフルオロプロペン−ｃｏ−フッ化ビニリデン）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、デュポン・ドゥ・ヌムール＆カンパニーから入手可能な種々の等級の非晶性テフロン（ポリテトラフルオロエチレンを含む）、ポリ（塩化ビニル）及びポリ（塩化ビニリデン）。
【００２７】
（ｅ）ウレタン基を有するポリマー、たとえば、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリウレタンウレア、ポリカーボネートウレタン及びシリコーンウレタン。
【００２８】
（ｆ）ポリブチラール、ナイロン、シリコーン、ポリカーボネート及びポリスルホン。
【００２９】
本発明の実践で使用することができる高分子親水性添加剤の代表例には、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キトサン、グルコサミノグルカン、デキストラン、デキストリン、デキストラン硫酸、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース誘導体、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、プルロニック、テトロニック、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリペプチド、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリアクリルイミド、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアルキルエステル、たとえば、ポリ（ビニルメチルエステル）又はポリ（ビニルエチルエステル）、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、キチン、ヘパリン、エラスチン、フィブリン及びこれらの混合物が挙げられる。プルロニックは、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）の商品名である。テトロニックは、一群の非イオン性四官能性ブロックコポリマー界面活性剤の商品名である。プルロニック及びテトロニックは、ニュージャージー州、パーシッパニーのＢＡＳＦ社から入手可能である。
【００３０】
疎水性ポリマーと高分子親水性添加剤の物理的絡み合いを達成するために、少なくとも１種のポリマー及び少なくとも１種の添加剤を、少なくとも１種の揮発性の高い溶媒を含む一般の溶媒系で一緒に混合し、次いで、たとえば、噴霧によって溶液をステントに塗布することができる。本明細書で使用するとき、「揮発性の高い溶媒」は、常温にて３０トールより大きい蒸気圧を有する溶媒を意味する。揮発性の高い溶媒の例には、アセトン及びメチルエチルケトンが挙げられる。或いは、疎水性ポリマー及び高分子親水性添加剤を物理的に絡み合わせるために、ポリマー及び添加剤を溶融物の中で混合し、次いでたとえば、カーテンコーティングによって溶融物からステントに塗布することができる。
【００３１】
疎水性ポリマー及び高分子親水性添加剤の相互貫入系を形成する方法の１つは、双方の成分が可溶性である溶媒又は溶媒混合物にてポリマー及び添加剤を混合することによる。たとえば、噴霧によって溶液をステントに塗布し、次いで乾燥により溶媒を除く。相互貫入系を形成することが可能であるポリマー及び添加剤については、ポリマー及び添加剤は、溶液中で相互貫入し、溶液除去の際も相互貫入したままであることが予想される。
【００３２】
或いは、疎水性ポリマー及び高分子親水性添加剤の相互貫入系を形成するために、２つの異なったメカニズムに従って重合することができるポリマー及び添加剤を選択することができる。たとえば、疎水性成分が、イソシアネートとヒドロキシル基との間の縮合反応により重合するカーボネートウレタンである一方で、親水性添加剤は、遊離ラジカルのメカニズムで重合するポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）である。モノマーを普通の溶媒系に溶解し、ステントに塗布し、次いでそのままステント上で重合してもよい。
【００３３】
疎水性ポリマー及び高分子親水性添加剤の相互貫入系を形成するもう１つ別の方法として、高分子量のポリマー及び添加剤を選択することができ、各成分は、他方の成分の反応基又は結合基と相互作用することができる反応基又は結合基を有する。たとえば、ヒドロキシ末端を持つＰＥＧのような親水性添加剤を主鎖に沿って活性イソシアネート基を持つ高分子量の疎水性ポリウレタンと混合することができる。添加剤及びポリマーを溶液に混合し、ステントに塗布し、次いで硬化させることができる。場合によっては２つの成分が混和性でなくてもよいが、それらの間の共有結合は、依然として相分離を妨げる。
【００３４】
絡み合った及び／又は相互貫入した疎水性ポリマー−高分子親水性添加剤の系の形成を促進するために、重合度で決定されるようなポリマー及び添加剤の鎖長がポリマー及び添加剤の高分子の絡み合い及び／又は相互貫入を促進するような方法で、ポリマー及び添加剤を選択することができる。用語「重合度」は、単一の高分子における繰り返しモノマー単位の数を言う。絡み合い及び／又は相互貫入のネットワークの形成を促進する鎖長は、親水性添加剤の全長が、たとえば８０％のような５０％〜１００％の間の疎水性ポリマーの全長の約１０％〜約１００％の間にあるようにすることができる。用語「全長」(contour length)は、高分子の主鎖（主鎖）に沿った結合すべてを合わせた長さを言う。全長は、繰り返し単位の結合数によって増やされる重合度として概算することができる。計算には、約１．４Åの平均結合長を使用することができる。以下の例を用いて、ポリマー及び添加剤の分子量をどのように選択してポリマーと添加剤の全長の間で適切な比を達成するかを説明することができる。
【００３５】
約２００，０００の数平均分子量（Ｍｎ）を持つＰＢＭＡは、１，４０８の重合度を有し、繰り返し単位当たりのポリマー主鎖で２つの結合を有する。従って、ＰＢＭＡ高分子の全長は約３，９４０Åである。絡み合いを達成するのに好適な親水性添加剤は、約３９４Å〜約３，９４０Åの全長を有するＰＥＧであることができる。ＰＥＧは繰り返し単位当たり３つの結合を有するので、約３９４Å〜約３，９４０Åの全長を有するＰＥＧについては、相当する重合度は、１３１〜１，３１３も間であり、相当するＭｎは、５，７８０〜５７，８００の間である。
【００３６】
一般に、疎水性ポリマーのＭｎは、たとえば、約１００，０００ダルトンのような約５０，０００〜約１０００，０００ダルトンの間であることができる。親水性添加剤の分子量は、たとえば、約４０，０００ダルトンのような約５，０００〜約１００，０００ダルトンの間であることができる。疎水性ポリマーとしてＰＢＭＡを使用するのならば、ＰＢＭＡの分子量は、たとえば、約２００，０００ダルトンのような約１００，０００〜約３００，０００ダルトンの間であることができる。親水性添加剤としてＰＥＧを使用するならば、ＰＥＧの分子量は、たとえば、約２０，０００ダルトンのような約１０，０００〜約６０，０００ダルトンの間であることができる。
【００３７】
本発明の実施態様は、ステント、たとえば、バルーンで拡張可能なステント又は自己拡張可能なステントとの関連において記載されるが、そのほかの埋め込み型医療用具を被覆することもできる。そのような埋め込み型用具の例には、ステント移植、移植（たとえば、大動脈移植）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、及び心内膜リード（たとえば、カリフォルニア州、サンタクララのガイダント社から入手可能なファインライン及びエンドタック）が挙げられる。用具の下にある構造は事実上いかなる設計であってもよい。用具は、たとえば、コバルトクロム合金（エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、ニッケルチタン合金、白金イリジウム合金、金、マグネシウム、又はそれらの組み合わせのような金属材料又は合金から作製されるが、これらに限定されない。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。生体吸収性又は生体安定性のポリマーから作製される用具も本発明の実施態様とともに使用すればよい。開示されるポリマー混合物から、用具自体の全体又は一部を作製することができる。
【００３８】
薬剤／ポリマー層については、コーティングは活性剤又は薬剤を含むことができる。薬剤は、患者に対して治療効果又は予防効果を発揮することが可能であるいかなる物質も包含することができる。薬剤はまた、低分子薬剤、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどを包含してもよい。たとえば、血管平滑筋細胞の活性を阻害するように薬剤を設計すればよい。再狭窄を抑制するために、平滑筋細胞の異常な又は不適当な移動及び／又は増殖を阻害するように指向することができる。
【００３９】
薬剤の例には、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及び類縁体（ウィスコンシン州、ミルウォーキーのシグマ−アルドリッチにより製造される、又はメルクから入手可能なコスメゲン）のような増殖抑制物質が挙げられる。アクチノマイシンＤの同義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。活性剤は、抗腫瘍物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗血栓性物質、細胞分裂抑制性物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、及び抗酸化物質の種類に分類される。そのような抗腫瘍物質及び／又は細胞分裂抑制性物質の例には、パクリタキセル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブによるタキソール（登録商標））、ドセタキセル（たとえば、ドイツ、フランクフルトのアベンティスのタキソテレ（登録商標））、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえば、ニュージャージー州、ピーパックのファルマシア＆アップジョンのアドリアマイシン（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのムタマイシン（登録商標））が挙げられる。そのような抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤抗体、組換えヒルジン及びアンギオマックス（商標）（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、バイオゲン社）のようなトロンビン阻害剤が挙げられる。そのような細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤の例には、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのカポテン（登録商標）及びカポジド（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のプリニビル（登録商標）及びプリンジド（登録商標））；カルシウムチャンネル遮断剤（たとえば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下剤、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社の商品名、メバコール（登録商標））、モノクローナル抗体（たとえば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断剤、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗剤）及び酸化窒素の供与体が挙げられる。抗アレルギー剤の例には、ペミロラストカリウムである。適当であってもよいそのほかの治療物質又は治療作用剤には、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン、並びに、ラパマイシン、及び４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン(ノバルティス社から入手可能なエベロリムス(EVEROLIMUS)の商品名で知られる)や４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシンや４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシンや４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのようなその誘導体又機能的類縁体が挙げられる。
【００４０】
高い分子量を有する薬剤の放出速度は低い分子量を有する薬剤の放出速度に比べて遅いことが予想されるので、薬剤の分子量は、ポリマー及び添加剤の分子量並びにポリマーと添加剤の間の比の選択に影響を及ぼしうる。たとえば、エベロリムス（分子量９５８ダルトンを有する）と併せて、ＰＢＭＡ／ＰＥＧの上塗り系を使用する場合、ＰＢＭＡのＭｎは、約９０，０００〜約３００，０００ダルトンの間、たとえば約１９０，０００ダルトンであることができ、ＰＥＧのＭｎは、約６，０００〜約２０，０００ダルトンの間、たとえば約１８，０００ダルトンであることができ、ＰＢＭＡとＰＥＧの間の質量比は、約４９：１〜約９：１の間、たとえば、約２０：１であることができる。一方、エストラジオール（分子量２７２を有する）の場合、ＰＢＭＡのＭｎは、約１５０，０００〜約９００，０００ダルトンの間、たとえば約３００，０００ダルトンであることができ、ＰＥＧのＭｎは、約１０，０００〜約５０，０００ダルトンの間、たとえば約３０，０００ダルトンであることができ、ＰＢＭＡとＰＥＧの間の質量比は、約９９：１〜約２５：１の間、たとえば、約４９：１であることができる。
【実施例】
【００４１】
本発明の実施態様を以下の実施例によってさらに説明する。
〈実施例１〉
第１のポリマー溶液を調製した。溶液は、
（ａ）約１５４，０００のＭｎを有する５質量％のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）及び
（ｂ）残部、約４：１のアセトンとシクロヘキサノンの質量比を有する混合物である、アセトンとシクロヘキサノンの溶媒混合物を含有する。
【００４２】
第２のポリマー溶液を調製した。溶液は、
（ａ）約１８，０００のＭｎを有する約５質量％のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及び
（ｂ）残部、約４：１のアセトンとシクロヘキサノンの質量比を有する混合物である、アセトンとシクロヘキサノンの溶媒混合物を含有する。
【００４３】
第１のポリマー溶液を第２のポリマー溶液と混ぜ合わせてＰＢＭＡ／ＰＥＧ溶液を調製した。約４９：１のＰＢＭＡとＰＥＧの間の質量比を有するＰＢＭＡ／ＰＥＧ溶液を得るように第１のポリマー溶液及び第２のポリマー溶液の量を選択した。
【００４４】
ＰＢＭＡ／ＰＥＧ溶液をスライドグラスに注ぎ、室温にて次いで８０℃で約１時間焼くことにより溶媒を除いた。その結果、スライドグラス上に付着したポリマー膜が形成された。図１に示すように、透過偏光にて乾燥したＰＢＭＡ／ＰＥＧ膜の光学顕微鏡写真を撮った。そのような光のもとでは非晶性のポリマーは暗く見え、結晶性のポリマーは明るく見える。図１で見られるように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧ系は、均一に暗く見え、ＰＢＭＡ及びＰＥＧの良好な混和性を示している。図１は、ＰＥＧが分離相を形成することを示していない。
【００４５】
〈実施例２〉
ＰＢＭＡ／ＰＥＧの溶液におけるＰＢＭＡとＰＥＧの間の質量比を約１９：１にした以外、実施例１に記載したように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧの溶液を調製した。実施例１に記載したように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧの溶液からスライドグラス上にポリマーの膜を形成した。実施例１に記載したように、乾燥したＰＢＭＡ／ＰＥＧ膜の光学顕微鏡写真を撮った。図２によって顕微鏡写真を示す。図２に見られるように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧ系はほとんど均一に見え、ＰＥＧにより形成された結晶性の若干の相が顕微鏡写真上の明るい点によって表された。
【００４６】
〈実施例３〉
ＰＢＭＡ／ＰＥＧの溶液におけるＰＢＭＡとＰＥＧの間の質量比を約１０：１にした以外、実施例１に記載したように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧの溶液を調製した。実施例１に記載したように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧの溶液からスライドグラス上にポリマーの膜を形成した。実施例１に記載したように、乾燥したＰＢＭＡ／ＰＥＧ膜の光学顕微鏡写真を撮った。図３によって顕微鏡写真を示す。図３に見られるように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧ系は、目に見える結晶性領域を含む。実施例２で記載された膜に比べて、図３で示される膜は、ＰＥＧによって形成されたさらに実質的な量の結晶性の相を含んでいた。
【００４７】
〈実施例４〉
以下の成分を混合することにより第１の組成物を調製した：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、２．０質量％のポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）及び
（ｂ）残部、ＤＭＡＣ溶媒。
【００４８】
噴霧によって第１の組成物をベア１８ｍｍのビジョンステント（ガイダント社から入手可能）の表面に塗布し、乾燥して下塗り層を形成した。約０．２気圧（約３ｐｓｉ）の搬送圧及び約１．３気圧（約２０ｐｓｉ）の噴霧化圧で約６０℃に維持された０．０１４のファンノズルを有するスプレーコーターを用いた。約７０μｇの湿潤コーティングを塗布した。１４０℃にて２時間、湿潤コーティングを焼くことによって乾燥した下塗り層を得た。
【００４９】
以下の成分を混合することにより、第２の組成物を調製した：
（ａ）約２．０質量％のＥＶＡＬ、
（ｂ）約１．６質量％のエベロリムス、及び
（ｃ）残部、ＤＭＡＣ溶媒。
【００５０】
下塗り層を塗布するのに用いたのと同じ噴霧技法及び器具を用いて、第２の組成物を乾燥した下塗り層の上に塗布し、薬剤／ポリマー層を形成した。約３００μｇの湿潤コーティングを塗布し、次いで上述のように焼くことにより乾燥した。薬剤／ポリマー層は、約１３０μｇのエベロリムスを含有した。
【００５１】
以下の成分を混合することにより、第３の組成物を調製した：
（ａ）約１５４，０００のＭｎの約２質量％のＰＢＭＡ、
（ｂ）約１８，０００のＭｎの約０．１質量％のＰＥＧ、及び
（ｃ）残部、溶媒、アセトンとシクロヘキサノンの質量比１：１の混合物。
【００５２】
下塗り層及び薬剤／ポリマー層を塗布するのに用いたのと同じ噴霧技法及び器具を用いて、第３の組成物を薬剤／ポリマー層の上に塗布し、上塗り層を形成した。約２００μｇの湿潤コーティングを塗布し、次いで上述のように焼くことにより乾燥した。乾燥した上塗り層の最終的な量は５０μｇであった。
【００５３】
クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により生体内で放出されたエベロリムスの動態を検討した。動態を検討するために、本実施例において上述のように３つのステントを被覆した。本検討の結果を図４により示されるチャートによって説明する。ＰＢＭＡ／ＰＥＧの上塗りを有するステント用コーティングから放出されたエベロリムスの量を測定した（曲線１）。３つのステントから得られたデータの平均を使用して曲線１をプロットした。対照として、上塗りがＰＢＭＡ／ＰＥＧの代わりに純粋なＰＢＭＡのみを含むこと以外、同一の２つの対照ステントを用いた。２つの対照ステントから得られたデータの平均を用いて対照の曲線２をプロットした。図４に見られるように、ＰＢＭＡ／ＰＥＧの上塗りを介したエベロリムスの放出速度は、ＰＢＭＡの上塗りを介した放出速度の約２倍である。
【００５４】
〈実施例５〉
実施例４に記載したように、下塗り層及び薬剤／ポリマー層をステント上に形成することができるが、エベロリムスの代わりにラパマイシンを使用することができる。次いで、以下の成分を混合することにより上塗り組成物を調製することができる：
（ａ）約１５４，０００のＭｎの約２質量％のＰＢＭＡ、
（ｂ）約１８，０００のＭｎの約０．０５質量％のＰＥＧ、及び
（ｃ）約４０，０００のＭｎを有する約０．０５質量％のポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、及び
（ｄ）残部、溶媒、アセトンとシクロヘキサノンの質量比１：１の混合物。
【００５５】
所望であれば、上塗り組成物においてＰＰＧの代わりにポリ（テトラメチレングリコール）（ＰＴＭＧ）を使用することができる。ＰＴＭＧのＭｎは約４０，０００であることができる。ＰＰＧの代わりにＰＰＧとＰＴＭＧとのいかなる比も有するＰＰＧ／ＰＴＭＧの混合物も適宜使用することができる。本実施例では、上塗り組成物中でＰＥＧとＰＰＧとの質量比は、１：１である。所望であれば、ＰＰＧ又はＰＴＭＧ又はそれらの混合物の量は、ＰＥＧの２倍量までにすることができる。適宜、上塗り組成物におけるＰＥＧすべてをＰＰＧ又はＰＴＭＧ又はそれらの混合物で置き換えることができる。
【００５６】
下塗り層及び薬剤／ポリマー層を塗布するのに用いたのと同じ噴霧技法及び器具を用いて、上塗り組成物を薬剤／ポリマー層の上に塗布し、上塗り層を形成することができる。約２００μｇの湿潤コーティングを塗布し、次いで上述のように焼くことにより乾燥することができる。乾燥した上塗り層の最終的な量は５０μｇであることができる。
【００５７】
〈実施例６〉
実施例４に記載したように、下塗り層及び薬剤／ポリマー層をステント上に形成することができる。次いで、以下の成分を混合することにより上塗り組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、１．９質量％の、約１２５，０００のＭｎを有するポリ（ヘキサフルオロプロペン−ｃｏ−フッ化ビニリデン）（ＰＨＦＰ−ＶＤＦ）、
（ｂ）約０．０４質量％〜約０．８質量％の間、たとえば、０．１質量％のＦ１２７プルロニックコポリマー、及び
（ｃ）残部、溶媒混合物、約１：１の質量比でアセトンとシクロヘキサノンを含む溶媒混合物。
【００５８】
Ｆ１２７プルロニックは、第１級ヒドロキシル基を末端に持つ二官能性のポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）トリブロックコポリマーである。Ｆ１２７プルロニックは、約１２，６００のＭｎを有する。
【００５９】
下塗り層及び薬剤／ポリマー層を塗布するのに用いたのと同じ噴霧技法及び器具を用いて、上塗り組成物を薬剤／ポリマー層の上に塗布し、上塗り層を形成することができる。約２００μｇの湿潤コーティングを塗布し、次いで上述のように焼くことにより乾燥することができる。乾燥した上塗り層の最終的な量は５０μｇであることができる。
【００６０】
本発明の特定の実施態様を示し、説明してきたが、さらに広い側面において本発明から逸脱することなく、変更及び改変を行えることは当業者に明らかであろう。従って、添付のクレームは、本発明の真の精神及び範囲に入るものとして、そのような変更及び改変すべてをその範囲内に包含すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】本発明の種々の実施態様に従ったコーティングの光学顕微鏡写真である。
【図２】本発明の種々の実施態様に従ったコーティングの光学顕微鏡写真である。
【図３】本発明の種々の実施態様に従ったコーティングの光学顕微鏡写真である。
【図４】本発明のステント用コーティングの１つを介した薬剤の生体外放出の動態を説明するグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングを含む埋め込み型医療用具であって、前記コーティングが少なくとも１種のポリ（メタ）アクリレート及び少なくとも１種のポリアルキレングリコールの混合物を含み、前記ポリ（メタ）アクリレート及び前記ポリアルキレングリコールの高分子鎖が物理的に絡み合った、又は相互貫入した系を形成する、用具。
【請求項２】
前記用具がステントである、請求項１の用具。
【請求項３】
前記ポリ（メタ）アクリレートと前記ポリアルキレングリコールとの間の比が約９９：１〜約９：１の間である、請求項１の用具。
【請求項４】
前記ポリ（メタ）アクリレートが、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソ−プロピルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルアクリレート）、ポリ（イソ−プロピルアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）、ポリ（イソ−ブチルアクリレート）、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１の用具。
【請求項５】
前記ポリアルキレングリコールが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド）、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１の用具。
【請求項６】
前記コーティングがさらに薬剤を含む、請求項１の用具。
【請求項７】
前記薬剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項６の用具。
【請求項８】
コーティングを含む埋め込み型医療用具であって、前記コーティングが少なくとも１種の疎水性ポリマー及び少なくとも１種の高分子親水性化合物の混合物を含み、前記疎水性ポリマー及び前記親水性化合物の高分子鎖が物理的に絡み合った、又は相互貫入した系を形成する用具。
【請求項９】
用具がステントである、請求項８の用具。
【請求項１０】
前記疎水性ポリマーが約１０．７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のヒルデブランドの溶解性パラメータを有する、請求項８の用具。
【請求項１１】
前記疎水性ポリマーが室温にて約１０質量％未満の水の平衡吸着量を有する、請求項８の用具。
【請求項１２】
前記疎水性ポリマーが、ポリ（メタ）アクリレート、ビニルポリマー、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリマー、ウレタン基を有するポリマー、ポリブチラール、ナイロン、シリコーン、ポリカーボネート又はポリスルホンを含む、請求項８の用具。
【請求項１３】
前記ポリ（メタ）アクリレートが、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソ−プロピルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルアクリレート）、ポリ（イソ−プロピルアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）、ポリ（イソ−ブチルアクリレート）、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２の用具。
【請求項１４】
前記ビニルポリマーが、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリスチレン、ポリ（スチレン−ｃｏ−イソ−ブチレン）、ポリ（スチレン−ｃｏ−エチレン−ｃｏ−ブチレン−ｃｏ−スチレン）ターポリマー及びポリ（スチレン−ｃｏ−ブタジエン−ｃｏ−スチレン）ターポリマー及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２の用具。
【請求項１５】
前記ポリオレフィンがアタクチックポリプロピレンである、請求項１２の用具。
【請求項１６】
ハロゲン化ポリマーが、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリヘキサフルオロプロペン、ポリ（ヘキサフルオロプロペン−ｃｏ−フッ化ビニリデン）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（塩化ビニル）及びポリ（塩化ビニリデン）及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２の用具。
【請求項１７】
前記ウレタン基を有するポリマーが、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリウレタンウレア、ポリカーボネートウレタン、シリコーンウレタン及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２の用具。
【請求項１８】
前記高分子親水性化合物が、ポリアルキレングリコール、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キトサン、グルコサミノグルカン、デキストラン、デキストリン、デキストラン硫酸、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース誘導体、ポリペプチド、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリアクリルイミド、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ビニルアルキルエーテル、非イオン性四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、キチン、ヘパリン、エラスチン、フィブリン及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項８の用具。
【請求項１９】
前記ポリアルキレングリコールが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド）、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１８の用具。
【請求項２０】
前記疎水性ポリマーと前記高分子親水性添加剤との間の比が約９９：１〜約９：１の間である、請求項８の用具。
【請求項２１】
前記コーティングがさらに薬剤を含む、請求項８の用具。
【請求項２２】
前記薬剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項２１の用具。
【請求項２３】
埋め込み型基材及びコーティングを含む医療品であって、前記コーティングが、
（ａ）バルクポリマー、
（ｂ）コーティングにおいて前記バルクポリマーより量が少なく、前記バルクポリマーと絡まり合う又は相互貫入する添加ポリマー、及び
（ｃ）薬剤を含み、
前記添加ポリマーが前記コーティングからの薬剤の放出速度を変化させる医療品。
【請求項２４】
バルクポリマーに対する添加ポリマーの比を高めることによって薬剤の放出速度を高める、請求項２３の医療品。
【請求項２５】
前記バルクポリマーが前記添加ポリマーよりも疎水性である、請求項２３の医療品。
【請求項２６】
前記バルクポリマーがポリ（メタ）アクリレートを含む、請求項２３の医療品。
【請求項２７】
前記ポリ（メタ）アクリレートが、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソ−プロピルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルアクリレート）、ポリ（イソ−プロピルアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）、ポリ（イソ−ブチルアクリレート）、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項２３の医療品。
【請求項２８】
前記添加ポリマーがポリアルキレングリコールを含む、請求項２３の医療品。
【請求項２９】
前記ポリアルキレングリコールが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド）、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項２８の医療品。
【請求項３０】
前記添加ポリマーの全長が、前記バルクポリマーの全長の約１０％〜約１００％の間である、請求項２３の医療品。
【請求項３１】
埋め込み型医療用具用のコーティングを作製する方法であって、前記用具上にコーティングを形成することを含み、前記コーティングは、少なくとも１種の疎水性ポリマー及び少なくとも１種の高分子親水性化合物の混合物を含み、疎水性ポリマー及び親水性化合物の高分子鎖が、物理的に絡み合った又は相互貫入した系を形成する、方法。
【請求項３２】
前記用具がステントである、請求項３１の方法。
【請求項３３】
前記疎水性ポリマーが約１０．７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のヒルデブランドの溶解性パラメータを有する、請求項３１の方法。
【請求項３４】
前記疎水性ポリマーが室温にて約１０質量％未満の水の平衡吸着量を有する、請求項３１の方法。
【請求項３５】
前記疎水性ポリマーが、ポリ（メタ）アクリレート、ビニルポリマー、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリマー、ウレタン基を有するポリマー、ポリブチラール、ナイロン、シリコーン、ポリカーボネート又はポリスルホンを含む、請求項３１の方法。
【請求項３６】
前記ポリ（メタ）アクリレートが、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソ−プロピルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルアクリレート）、ポリ（イソ−プロピルアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）、ポリ（イソ−ブチルアクリレート）、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３５の方法。
【請求項３７】
前記ビニルポリマーが、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリスチレン、ポリ（スチレン−ｃｏ−イソブチレン）、ポリ（スチレン−ｃｏ−エチレン−ｃｏ−ブチレン−ｃｏ−スチレン）ターポリマー及びポリ（スチレン−ｃｏ−ブタジエン−ｃｏ−スチレン）ターポリマー及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３５の方法。
【請求項３８】
前記ポリオレフィンがアタクチックポリプロピレンである、請求項３５の方法。
【請求項３９】
前記ハロゲン化ポリマーが、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリヘキサフルオロプロペン、ポリ（ヘキサフルオロプロペン−ｃｏ−フッ化ビニリデン）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（塩化ビニル）及びポリ（塩化ビニリデン）及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３５の方法。
【請求項４０】
前記ウレタン基を有するポリマーが、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリウレタンウレア、ポリカーボネートウレタン、シリコーンウレタン及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３５の方法。
【請求項４１】
前記高分子親水性化合物が、ポリアルキレングリコール、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キトサン、グルコサミノグルカン、デキストラン、デキストリン、デキストラン硫酸、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース誘導体、ポリペプチド、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリアクリルイミド、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ビニルアルキルエーテル、非イオン性四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、キチン、ヘパリン、エラスチン、フィブリン及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３１の方法。
【請求項４２】
前記ポリアルキレングリコールが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド）、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項４１の方法。
【請求項４３】
前記疎水性ポリマーと前記高分子親水性添加剤との間の比が約９９：１〜約９：１の間である、請求項３１の方法。
【請求項４４】
前記コーティングがさらに薬剤を含む、請求項３１の方法。
【請求項４５】
前記薬剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項４４の方法。
【請求項１】
コーティングを含む埋め込み型医療用具であって、前記コーティングが少なくとも１種のポリ（メタ）アクリレート及び少なくとも１種のポリアルキレングリコールの混合物を含み、前記ポリ（メタ）アクリレート及び前記ポリアルキレングリコールの高分子鎖が物理的に絡み合った、又は相互貫入した系を形成する、用具。
【請求項２】
前記用具がステントである、請求項１の用具。
【請求項３】
前記ポリ（メタ）アクリレートと前記ポリアルキレングリコールとの間の比が約９９：１〜約９：１の間である、請求項１の用具。
【請求項４】
前記ポリ（メタ）アクリレートが、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソ−プロピルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルアクリレート）、ポリ（イソ−プロピルアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）、ポリ（イソ−ブチルアクリレート）、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１の用具。
【請求項５】
前記ポリアルキレングリコールが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド）、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１の用具。
【請求項６】
前記コーティングがさらに薬剤を含む、請求項１の用具。
【請求項７】
前記薬剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項６の用具。
【請求項８】
コーティングを含む埋め込み型医療用具であって、前記コーティングが少なくとも１種の疎水性ポリマー及び少なくとも１種の高分子親水性化合物の混合物を含み、前記疎水性ポリマー及び前記親水性化合物の高分子鎖が物理的に絡み合った、又は相互貫入した系を形成する用具。
【請求項９】
用具がステントである、請求項８の用具。
【請求項１０】
前記疎水性ポリマーが約１０．７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のヒルデブランドの溶解性パラメータを有する、請求項８の用具。
【請求項１１】
前記疎水性ポリマーが室温にて約１０質量％未満の水の平衡吸着量を有する、請求項８の用具。
【請求項１２】
前記疎水性ポリマーが、ポリ（メタ）アクリレート、ビニルポリマー、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリマー、ウレタン基を有するポリマー、ポリブチラール、ナイロン、シリコーン、ポリカーボネート又はポリスルホンを含む、請求項８の用具。
【請求項１３】
前記ポリ（メタ）アクリレートが、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソ−プロピルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルアクリレート）、ポリ（イソ−プロピルアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）、ポリ（イソ−ブチルアクリレート）、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２の用具。
【請求項１４】
前記ビニルポリマーが、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリスチレン、ポリ（スチレン−ｃｏ−イソ−ブチレン）、ポリ（スチレン−ｃｏ−エチレン−ｃｏ−ブチレン−ｃｏ−スチレン）ターポリマー及びポリ（スチレン−ｃｏ−ブタジエン−ｃｏ−スチレン）ターポリマー及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２の用具。
【請求項１５】
前記ポリオレフィンがアタクチックポリプロピレンである、請求項１２の用具。
【請求項１６】
ハロゲン化ポリマーが、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリヘキサフルオロプロペン、ポリ（ヘキサフルオロプロペン−ｃｏ−フッ化ビニリデン）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（塩化ビニル）及びポリ（塩化ビニリデン）及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２の用具。
【請求項１７】
前記ウレタン基を有するポリマーが、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリウレタンウレア、ポリカーボネートウレタン、シリコーンウレタン及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２の用具。
【請求項１８】
前記高分子親水性化合物が、ポリアルキレングリコール、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キトサン、グルコサミノグルカン、デキストラン、デキストリン、デキストラン硫酸、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース誘導体、ポリペプチド、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリアクリルイミド、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ビニルアルキルエーテル、非イオン性四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、キチン、ヘパリン、エラスチン、フィブリン及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項８の用具。
【請求項１９】
前記ポリアルキレングリコールが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド）、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１８の用具。
【請求項２０】
前記疎水性ポリマーと前記高分子親水性添加剤との間の比が約９９：１〜約９：１の間である、請求項８の用具。
【請求項２１】
前記コーティングがさらに薬剤を含む、請求項８の用具。
【請求項２２】
前記薬剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項２１の用具。
【請求項２３】
埋め込み型基材及びコーティングを含む医療品であって、前記コーティングが、
（ａ）バルクポリマー、
（ｂ）コーティングにおいて前記バルクポリマーより量が少なく、前記バルクポリマーと絡まり合う又は相互貫入する添加ポリマー、及び
（ｃ）薬剤を含み、
前記添加ポリマーが前記コーティングからの薬剤の放出速度を変化させる医療品。
【請求項２４】
バルクポリマーに対する添加ポリマーの比を高めることによって薬剤の放出速度を高める、請求項２３の医療品。
【請求項２５】
前記バルクポリマーが前記添加ポリマーよりも疎水性である、請求項２３の医療品。
【請求項２６】
前記バルクポリマーがポリ（メタ）アクリレートを含む、請求項２３の医療品。
【請求項２７】
前記ポリ（メタ）アクリレートが、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソ−プロピルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルアクリレート）、ポリ（イソ−プロピルアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）、ポリ（イソ−ブチルアクリレート）、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項２３の医療品。
【請求項２８】
前記添加ポリマーがポリアルキレングリコールを含む、請求項２３の医療品。
【請求項２９】
前記ポリアルキレングリコールが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド）、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項２８の医療品。
【請求項３０】
前記添加ポリマーの全長が、前記バルクポリマーの全長の約１０％〜約１００％の間である、請求項２３の医療品。
【請求項３１】
埋め込み型医療用具用のコーティングを作製する方法であって、前記用具上にコーティングを形成することを含み、前記コーティングは、少なくとも１種の疎水性ポリマー及び少なくとも１種の高分子親水性化合物の混合物を含み、疎水性ポリマー及び親水性化合物の高分子鎖が、物理的に絡み合った又は相互貫入した系を形成する、方法。
【請求項３２】
前記用具がステントである、請求項３１の方法。
【請求項３３】
前記疎水性ポリマーが約１０．７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のヒルデブランドの溶解性パラメータを有する、請求項３１の方法。
【請求項３４】
前記疎水性ポリマーが室温にて約１０質量％未満の水の平衡吸着量を有する、請求項３１の方法。
【請求項３５】
前記疎水性ポリマーが、ポリ（メタ）アクリレート、ビニルポリマー、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリマー、ウレタン基を有するポリマー、ポリブチラール、ナイロン、シリコーン、ポリカーボネート又はポリスルホンを含む、請求項３１の方法。
【請求項３６】
前記ポリ（メタ）アクリレートが、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソ−プロピルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルアクリレート）、ポリ（イソ−プロピルアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）、ポリ（イソ−ブチルアクリレート）、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３５の方法。
【請求項３７】
前記ビニルポリマーが、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリスチレン、ポリ（スチレン−ｃｏ−イソブチレン）、ポリ（スチレン−ｃｏ−エチレン−ｃｏ−ブチレン−ｃｏ−スチレン）ターポリマー及びポリ（スチレン−ｃｏ−ブタジエン−ｃｏ−スチレン）ターポリマー及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３５の方法。
【請求項３８】
前記ポリオレフィンがアタクチックポリプロピレンである、請求項３５の方法。
【請求項３９】
前記ハロゲン化ポリマーが、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリヘキサフルオロプロペン、ポリ（ヘキサフルオロプロペン−ｃｏ−フッ化ビニリデン）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（塩化ビニル）及びポリ（塩化ビニリデン）及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３５の方法。
【請求項４０】
前記ウレタン基を有するポリマーが、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリウレタンウレア、ポリカーボネートウレタン、シリコーンウレタン及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３５の方法。
【請求項４１】
前記高分子親水性化合物が、ポリアルキレングリコール、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キトサン、グルコサミノグルカン、デキストラン、デキストリン、デキストラン硫酸、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース誘導体、ポリペプチド、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリアクリルイミド、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ビニルアルキルエーテル、非イオン性四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、キチン、ヘパリン、エラスチン、フィブリン及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３１の方法。
【請求項４２】
前記ポリアルキレングリコールが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド）、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項４１の方法。
【請求項４３】
前記疎水性ポリマーと前記高分子親水性添加剤との間の比が約９９：１〜約９：１の間である、請求項３１の方法。
【請求項４４】
前記コーティングがさらに薬剤を含む、請求項３１の方法。
【請求項４５】
前記薬剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項４４の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００７−５１５１９９（Ｐ２００７−５１５１９９Ａ）
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３２３３８（Ｐ２００６−５３２３３８）
【出願日】平成１６年３月２３日（２００４．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００９０１１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１０１８
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０４１８３３８８）アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド (40)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月２３日（２００４．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００９０１１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１０１８
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０４１８３３８８）アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド (40)
【Ｆターム（参考）】
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