誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤
本発明は、一酸化窒素シンターゼの阻害剤として有用な化合物およびその使用方法に関する。本主題発明における特定の化合物は、以下の構造式を有し、式中(I)において、T、XおよびYは、CR4、N、NW、SおよびOから成る群から独立して選択され、Uは、CR10およびNから成る群から選択され、Vは、CR4およびNから成る群から選択され、WおよびW’は、CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)qおよびC(O)から成る群から独立して選択され、n、mおよびpは、それぞれ0から5の整数であり、qは、0、1または2であり、他の置換基については、本明細書中に示すとおりである。本主題発明における他の化合物は、本明細書中に示す構造式を有する。また、本明細書中には、本主題発明における化合物から成る医薬組成物が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式IIで示される化合物:
【化1】
もしくはその塩、エステル、またはプロドラッグ:
[式中、T、V、X、およびYは、CR4およびNから成る群から独立して選択され、
Zは、CR3およびNから成る群から選択され、
WおよびW'は、CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)qおよびC(O)から成る群から独立して選択され、
n、mおよびpは、それぞれ0から5の整数を示し、
qは、0、1、または2であり、
R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17およびR18は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR14およびR15は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、もしくはR14およびR15をともに有せずに付加結合を形成してもよく、
R5、R6、R7、R8、およびR9は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12、および-L-C(O)N(R11)R12から成る群から独立して選択され、もしくはR5およびR6は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
tは、0乃至2の整数の整数を示し、
rは、0乃至5の整数を示し、
Lは、任意に置換された3乃至7員炭素環基、任意に置換された3乃至7員複素環基、任意に置換された6員アリール基、および任意に置換された6員ヘテロアリール基から成る群から選択され、
R11、R12、およびR13は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17、および-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18から成る群から独立して選択され、もしくはR11またはR12は、
【化2】
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
但し、
ZがCR3、TおよびYがそれぞれCR4の時、XはNではなく、
Z、T、YまたはXのうち少なくとも1つがNであり、
【化3】
上記部分によって形成される6員環置換基が、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3、4-d]ピリミジンの一部ではない]。
【請求項2】
VがCR4である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
ZがCR3であり、YがNである、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
TがCR4である、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
XがNである、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
XがCR4である、請求項4に記載の化合物。
【請求項7】
TがNである、請求項3に記載の化合物。
【請求項8】
XがNである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
R5、R6、R7、R8、およびR9は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-N(R11)-(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12および-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12から成る群から独立して選択され、
R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17およびR18は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR14およびR15は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、
R11、R12、およびR13は、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR11またはR12は、
【化4】
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい、請求項5に記載の化合物。
【請求項10】
R7、R8、およびR9は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12および-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12から成る群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-N(R11K(O)R12、-[C(R1414)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]-C(O)N(R11)R12、および-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12から成る群から独立して選択され、もしくはR5およびR6は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R7またはR9は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、および-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12から成る群から独立して選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
WがCH2、WがNR9、n、m、およびpがそれぞれ0乃至2の整数の整数である、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
R9は、-C(O)N(R11)R12および-[C(R14)R15]r-N(R11)R12から成る群から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
R9が-[C(R14)R15]r-N(R11)R12である、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
rが2である、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
R11は、水素および低級アルキルから成る群から選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
R12は、下記構造式で定義され、
【化5】
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数である、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
式中、uおよびvは、それぞれ1または2である、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
R11は、水素およびメチルから成る群から選択される、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
R11が水素である、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
pおよびmが1であり、nが0である、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
R14およびR1515が水素である、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
R4、R5、R6およびR10が水素である、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
R3がメチルである、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
uおよびvがそれぞれ1である、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
TがCR4であり、XがNである、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
式IVで示される化合物:
【化6】
IV
もしくはその塩、エステル、またはプロドラッグ:
[式中、T、X、およびYは、CR4、N、NR4、S、およびOから成る群から独立して選択され、
UはCR10またはNであり、
VはCR4またはNであり、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R1515]r-R12、-[C(R14)R1515]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12,-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12,-N(R13)C(O)-L-(R11)R12,-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12,-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12および-L-C(O)N(R11)R12から成る群から独立して選択され、
tは、0乃至2の整数を示し、
rは、0乃至5の整数を示し、
Lは、任意に置換された3乃至7員炭素環基、任意に置換された3乃至7員複素環基、任意に置換された6員アリール基、および任意に置換された6員ヘテロアリール基から成る群から選択され、
R4、R10、R14、R15、R16、R17、およびR18は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR14およびR15は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、もしくはR14およびR15をともに有せずに付加結合を形成してもよく、
R11、R12、およびR13は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17、および-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18から成る群から独立して選択され、もしくはR11またはR12は、
【化7】
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
但し、
TがNR4の時、Tと結合する置換基R4は、メチル、n-ブチル、またはCH(O-エチル)2ではなく、
TおよびYがそれぞれCR4の時、XはNR4ではなく、
TがN、XがS、YがN、UがN、およびR1が水素の時、R2は水素、メチル、フェニル、-C(O)R、または-C(S)Rではなく、
TがCR4、XがS、YがCR4、UがCR10、R1が水素、およびR2が水素の時、置換基R10は-C(O)H、アルケニル、または-CH2C(O)CH3ではなく、
UがCR10の時、R1、R2、R4のいずれもOHではなく、
XがNR4の時、Xと結合する置換基R4は、水素または置換フェニルではなく、
YがNR4の時、Yと結合する置換基R4は、メチル、フェニル、または置換フェニルではなく、
YがCR4の時、R4がフェニルまたは置換フェニルではなく、
Z、T、Y、またはXのうち少なくとも1つがS、O、またはNR4である]。
【請求項28】
TおよびXは、CR4およびNから成る群から独立して選択され、
Yは、SおよびOから成る群から選択される、
請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
Tは、SおよびOから成る群から選択され、
XおよびYは、CR4およびNから成る群から独立して選択される、
請求項27に記載の化合物。
【請求項30】
YがNである、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
XがNである、請求項30に記載の化合物。
【請求項32】
TがSである、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
VがCR4である、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
R1およびR2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R1515]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12および-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12から成る群から独立して選択され、もしくはR5およびR6は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
R4、R10、R14、R1515、R16、R17およびR18は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR14およびR1515は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、
R11、R12、およびR13は、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR11またはR12は、
【化8】
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい、請求項29に記載の化合物。
【請求項35】
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13,-N(R11)C(O)R12,-[C(R14)R15]r-N(R11)R12,-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-C[(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、および-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12から成る群から選択され、
R2は、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-N(R11)C(O)R12,-[C(R14)R15]r-C(O)OR11,-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、および-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12から成る群から選択される、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12,-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12,-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、および-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12から成る群から選択される、請求項35に記載の化合物。
【請求項37】
UがNである、請求項36に記載の化合物。
【請求項38】
請求項37に記載の化合物であって、R1は、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12,-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、および-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12から成る群から選択される。
【請求項39】
R12は、NH2およびヘテロアリールから成る群から選択され、もしくは下記構造式のいずれかによって定義され、
【化9】
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい、請求項37に記載の化合物。
【請求項40】
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択される、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】
R9が-[C(R14)R15]r-N(R11)R12である、請求項39に記載の化合物。
【請求項42】
R12は、下記構造式で定義され、
【化10】
式中、uおよびvは、それぞれ1または2である、請求項40に記載の化合物。
【請求項43】
R14およびR15がともに水素である、請求項42に記載の化合物。
【請求項44】
R2は、水素および低級アルキルから成る群から選択される、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
R11が水素またはメチルである、請求項45に記載の化合物。
【請求項46】
R2がメチルである、請求項46に記載の化合物。
【請求項47】
R10、R11、およびR4が水素、かつuおよびvが1である、請求項47に記載の化合物。
【請求項48】
YおよびXがN、TがS、およびVがCR4である、請求項48に記載の化合物。
【請求項49】
式IIで示される化合物:
【化11】
II
もしくはその塩、エステル、またはプロドラッグを被験者に投与することを含む、誘導型一酸化窒素シンターゼ二量化を阻害する方法:
[式中、T、V、X、およびYは、CR4およびNから成る群から独立して選択され、
Zは、CR3およびNから成る群から選択され、
WおよびW’は、CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)qおよびC(O)から成る群から独立して選択され、
R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17およびR18は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR14およびR15は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、もしくはR14およびR15をともに有せずに付加結合を形成よく、
R5、R6、R7、R8、およびR9は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12,-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12,-N(R13)C(O)-L-(R11)R12,-N(R11)-[C(R14)R15]rL-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12、および-L-C(O)-N(R11)R12から成る群から独立して選択され、もしくはR5およびR6は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
tは、0乃至2の整数を示し、
rは、0乃至5の整数を示し、
Lは、任意に置換された3乃至7員炭素環基、任意に置換された3乃至7員複素環基、任意に置換された6員アリール基、および任意に置換された6員ヘテロアリール基から成る群から選択され、
R11、R12、およびR13は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17、および-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18から成る群から独立して選択され、もしくはR11またはR12は、
【化12】
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい]。
【請求項50】
式IVで示される化合物:
【化13】
IV
もしくはその塩、エステル、またはプロドラッグを被験者に投与することを含む、誘導型一酸化窒素シンターゼ二量化を阻害する方法:
[式中、T、X、およびYは、CR4、N、NR4、S、およびOから成る群から独立して選択され、
Uが、CR10またはN、
Vが、CR4またはN、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12、および-L-C(O)N(R11)R12から成る群から独立して選択され、
tは、0乃至2の整数を示し、
rは、0乃至5の整数を示し、
Lは、任意に置換された3乃至7員炭素環基、任意に置換された3乃至7員複素環基、任意に置換された6員アリール基、および任意に置換された6員ヘテロアリール基から成る群から選択され、
R4、R10、R14、R15、R16、R17、およびR18は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR14およびR15は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、もしくはR14およびR15をともに有せずに付加結合を形成してもよく、
R11、R12、およびR13は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17、および-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18から成る群から独立して選択され、もしくはR11またはR12は、
【化14】
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい]。
【請求項51】
請求項1または請求項27に記載の化合物から成る医薬組成物、並びに薬剤として許容される担体。
【請求項52】
局所性投与のために調合された、請求項51に記載の医薬組成物。
【請求項53】
一酸化窒素の生成異常によって生じる症状を治療する方法であって、一酸化窒素の生成異常によって生じる症状を有する哺乳類へ治療上効果のある量の請求項1または請求項27に記載の化合物を投与する、方法。
【請求項54】
前記症状は、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、および関節リウマチ群から選択される、請求項53に記載の方法。
【請求項55】
治療を要する被験者の痛みを治療する方法であって、該方法は治療上効果のある量の請求項1または請求項27に記載の化合物を該被験者に投与する、方法。
【請求項56】
誘導型一酸化窒素シンターゼの阻害によって、疾患または症状を改善する予防もしくは治療のための薬剤の製造において使用する、請求項1または請求項27に記載の化合物または組成物。
【請求項57】
実施例1乃至145から成る群から選択される、化合物。
【請求項1】
式IIで示される化合物:
【化1】
もしくはその塩、エステル、またはプロドラッグ:
[式中、T、V、X、およびYは、CR4およびNから成る群から独立して選択され、
Zは、CR3およびNから成る群から選択され、
WおよびW'は、CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)qおよびC(O)から成る群から独立して選択され、
n、mおよびpは、それぞれ0から5の整数を示し、
qは、0、1、または2であり、
R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17およびR18は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR14およびR15は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、もしくはR14およびR15をともに有せずに付加結合を形成してもよく、
R5、R6、R7、R8、およびR9は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12、および-L-C(O)N(R11)R12から成る群から独立して選択され、もしくはR5およびR6は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
tは、0乃至2の整数の整数を示し、
rは、0乃至5の整数を示し、
Lは、任意に置換された3乃至7員炭素環基、任意に置換された3乃至7員複素環基、任意に置換された6員アリール基、および任意に置換された6員ヘテロアリール基から成る群から選択され、
R11、R12、およびR13は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17、および-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18から成る群から独立して選択され、もしくはR11またはR12は、
【化2】
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
但し、
ZがCR3、TおよびYがそれぞれCR4の時、XはNではなく、
Z、T、YまたはXのうち少なくとも1つがNであり、
【化3】
上記部分によって形成される6員環置換基が、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3、4-d]ピリミジンの一部ではない]。
【請求項2】
VがCR4である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
ZがCR3であり、YがNである、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
TがCR4である、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
XがNである、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
XがCR4である、請求項4に記載の化合物。
【請求項7】
TがNである、請求項3に記載の化合物。
【請求項8】
XがNである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
R5、R6、R7、R8、およびR9は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-N(R11)-(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12および-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12から成る群から独立して選択され、
R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17およびR18は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR14およびR15は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、
R11、R12、およびR13は、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR11またはR12は、
【化4】
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい、請求項5に記載の化合物。
【請求項10】
R7、R8、およびR9は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12および-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12から成る群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-N(R11K(O)R12、-[C(R1414)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]-C(O)N(R11)R12、および-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12から成る群から独立して選択され、もしくはR5およびR6は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R7またはR9は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、および-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12から成る群から独立して選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
WがCH2、WがNR9、n、m、およびpがそれぞれ0乃至2の整数の整数である、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
R9は、-C(O)N(R11)R12および-[C(R14)R15]r-N(R11)R12から成る群から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
R9が-[C(R14)R15]r-N(R11)R12である、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
rが2である、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
R11は、水素および低級アルキルから成る群から選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
R12は、下記構造式で定義され、
【化5】
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数である、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
式中、uおよびvは、それぞれ1または2である、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
R11は、水素およびメチルから成る群から選択される、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
R11が水素である、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
pおよびmが1であり、nが0である、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
R14およびR1515が水素である、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
R4、R5、R6およびR10が水素である、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
R3がメチルである、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
uおよびvがそれぞれ1である、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
TがCR4であり、XがNである、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
式IVで示される化合物:
【化6】
IV
もしくはその塩、エステル、またはプロドラッグ:
[式中、T、X、およびYは、CR4、N、NR4、S、およびOから成る群から独立して選択され、
UはCR10またはNであり、
VはCR4またはNであり、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R1515]r-R12、-[C(R14)R1515]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12,-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12,-N(R13)C(O)-L-(R11)R12,-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12,-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12および-L-C(O)N(R11)R12から成る群から独立して選択され、
tは、0乃至2の整数を示し、
rは、0乃至5の整数を示し、
Lは、任意に置換された3乃至7員炭素環基、任意に置換された3乃至7員複素環基、任意に置換された6員アリール基、および任意に置換された6員ヘテロアリール基から成る群から選択され、
R4、R10、R14、R15、R16、R17、およびR18は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR14およびR15は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、もしくはR14およびR15をともに有せずに付加結合を形成してもよく、
R11、R12、およびR13は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17、および-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18から成る群から独立して選択され、もしくはR11またはR12は、
【化7】
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
但し、
TがNR4の時、Tと結合する置換基R4は、メチル、n-ブチル、またはCH(O-エチル)2ではなく、
TおよびYがそれぞれCR4の時、XはNR4ではなく、
TがN、XがS、YがN、UがN、およびR1が水素の時、R2は水素、メチル、フェニル、-C(O)R、または-C(S)Rではなく、
TがCR4、XがS、YがCR4、UがCR10、R1が水素、およびR2が水素の時、置換基R10は-C(O)H、アルケニル、または-CH2C(O)CH3ではなく、
UがCR10の時、R1、R2、R4のいずれもOHではなく、
XがNR4の時、Xと結合する置換基R4は、水素または置換フェニルではなく、
YがNR4の時、Yと結合する置換基R4は、メチル、フェニル、または置換フェニルではなく、
YがCR4の時、R4がフェニルまたは置換フェニルではなく、
Z、T、Y、またはXのうち少なくとも1つがS、O、またはNR4である]。
【請求項28】
TおよびXは、CR4およびNから成る群から独立して選択され、
Yは、SおよびOから成る群から選択される、
請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
Tは、SおよびOから成る群から選択され、
XおよびYは、CR4およびNから成る群から独立して選択される、
請求項27に記載の化合物。
【請求項30】
YがNである、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
XがNである、請求項30に記載の化合物。
【請求項32】
TがSである、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
VがCR4である、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
R1およびR2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R1515]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12および-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12から成る群から独立して選択され、もしくはR5およびR6は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
R4、R10、R14、R1515、R16、R17およびR18は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR14およびR1515は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、
R11、R12、およびR13は、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR11またはR12は、
【化8】
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい、請求項29に記載の化合物。
【請求項35】
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13,-N(R11)C(O)R12,-[C(R14)R15]r-N(R11)R12,-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-C[(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、および-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12から成る群から選択され、
R2は、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-N(R11)C(O)R12,-[C(R14)R15]r-C(O)OR11,-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、および-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12から成る群から選択される、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12,-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12,-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、および-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12から成る群から選択される、請求項35に記載の化合物。
【請求項37】
UがNである、請求項36に記載の化合物。
【請求項38】
請求項37に記載の化合物であって、R1は、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12,-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、および-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12から成る群から選択される。
【請求項39】
R12は、NH2およびヘテロアリールから成る群から選択され、もしくは下記構造式のいずれかによって定義され、
【化9】
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい、請求項37に記載の化合物。
【請求項40】
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択される、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】
R9が-[C(R14)R15]r-N(R11)R12である、請求項39に記載の化合物。
【請求項42】
R12は、下記構造式で定義され、
【化10】
式中、uおよびvは、それぞれ1または2である、請求項40に記載の化合物。
【請求項43】
R14およびR15がともに水素である、請求項42に記載の化合物。
【請求項44】
R2は、水素および低級アルキルから成る群から選択される、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
R11が水素またはメチルである、請求項45に記載の化合物。
【請求項46】
R2がメチルである、請求項46に記載の化合物。
【請求項47】
R10、R11、およびR4が水素、かつuおよびvが1である、請求項47に記載の化合物。
【請求項48】
YおよびXがN、TがS、およびVがCR4である、請求項48に記載の化合物。
【請求項49】
式IIで示される化合物:
【化11】
II
もしくはその塩、エステル、またはプロドラッグを被験者に投与することを含む、誘導型一酸化窒素シンターゼ二量化を阻害する方法:
[式中、T、V、X、およびYは、CR4およびNから成る群から独立して選択され、
Zは、CR3およびNから成る群から選択され、
WおよびW’は、CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)qおよびC(O)から成る群から独立して選択され、
R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17およびR18は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR14およびR15は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、もしくはR14およびR15をともに有せずに付加結合を形成よく、
R5、R6、R7、R8、およびR9は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12,-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12,-N(R13)C(O)-L-(R11)R12,-N(R11)-[C(R14)R15]rL-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12、および-L-C(O)-N(R11)R12から成る群から独立して選択され、もしくはR5およびR6は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
tは、0乃至2の整数を示し、
rは、0乃至5の整数を示し、
Lは、任意に置換された3乃至7員炭素環基、任意に置換された3乃至7員複素環基、任意に置換された6員アリール基、および任意に置換された6員ヘテロアリール基から成る群から選択され、
R11、R12、およびR13は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17、および-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18から成る群から独立して選択され、もしくはR11またはR12は、
【化12】
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい]。
【請求項50】
式IVで示される化合物:
【化13】
IV
もしくはその塩、エステル、またはプロドラッグを被験者に投与することを含む、誘導型一酸化窒素シンターゼ二量化を阻害する方法:
[式中、T、X、およびYは、CR4、N、NR4、S、およびOから成る群から独立して選択され、
Uが、CR10またはN、
Vが、CR4またはN、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12、および-L-C(O)N(R11)R12から成る群から独立して選択され、
tは、0乃至2の整数を示し、
rは、0乃至5の整数を示し、
Lは、任意に置換された3乃至7員炭素環基、任意に置換された3乃至7員複素環基、任意に置換された6員アリール基、および任意に置換された6員ヘテロアリール基から成る群から選択され、
R4、R10、R14、R15、R16、R17、およびR18は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンから成る群から独立して選択され、もしくはR14およびR15は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、もしくはR14およびR15をともに有せずに付加結合を形成してもよく、
R11、R12、およびR13は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17、および-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18から成る群から独立して選択され、もしくはR11またはR12は、
【化14】
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、uおよびvは、それぞれ0乃至3の整数を示し、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはX1およびX2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい]。
【請求項51】
請求項1または請求項27に記載の化合物から成る医薬組成物、並びに薬剤として許容される担体。
【請求項52】
局所性投与のために調合された、請求項51に記載の医薬組成物。
【請求項53】
一酸化窒素の生成異常によって生じる症状を治療する方法であって、一酸化窒素の生成異常によって生じる症状を有する哺乳類へ治療上効果のある量の請求項1または請求項27に記載の化合物を投与する、方法。
【請求項54】
前記症状は、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、および関節リウマチ群から選択される、請求項53に記載の方法。
【請求項55】
治療を要する被験者の痛みを治療する方法であって、該方法は治療上効果のある量の請求項1または請求項27に記載の化合物を該被験者に投与する、方法。
【請求項56】
誘導型一酸化窒素シンターゼの阻害によって、疾患または症状を改善する予防もしくは治療のための薬剤の製造において使用する、請求項1または請求項27に記載の化合物または組成物。
【請求項57】
実施例1乃至145から成る群から選択される、化合物。
【公表番号】特表2008−521908(P2008−521908A)
【公表日】平成20年6月26日(2008.6.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−544442(P2007−544442)
【出願日】平成17年11月28日(2005.11.28)
【国際出願番号】PCT/US2005/043190
【国際公開番号】WO2006/060424
【国際公開日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【出願人】(505375355)カリプシス・インコーポレーテッド (11)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成20年6月26日(2008.6.26)
【国際特許分類】
【出願日】平成17年11月28日(2005.11.28)
【国際出願番号】PCT/US2005/043190
【国際公開番号】WO2006/060424
【国際公開日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【出願人】(505375355)カリプシス・インコーポレーテッド (11)
【Fターム(参考)】
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