高度に精製されたＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む生理的清涼組成物
本発明は、１つの形態として、実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを提供する。別の形態として、実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの製造方法を開示する。さらに別の形態として、本明細書に開示した実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む各種消費者製品を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して生理的清涼特性を有する高度に精製された化合物を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理的清涼剤（すなわちクーラント）は、製品の望ましい感覚特性を向上させる能力のため各種の消費者用途に変ることなく広く受け入れられている。望ましい感覚特性は、一般に冷たい感覚に関与する神経末端に対する上述化合物の化学作用によって説明される。これらの化合物の通常の使用ならびに用途としては、食品、飲料、香味料、薬剤、香水、および種々の化粧品が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００３】
最もよく知られている生理的清涼剤の１つは、下記に示す構造（１）
【０００４】
【化１】
【０００５】
を有するｌ−メントールであり、非常に長い間上述の幾つかの用途に用いられている。特に、ｌ−メントールは優れた冷却力、低い感性閾値を有し、また比較的低価格である。
【０００６】
しかしながら、メントールはまた強い刺激する臭い、多少の苦味などの若干の望ましくない性質を示し、そして比較的高い揮発性を有する。ｌ−メントールのこれらの不利な点は各種の用途に対してその有用性に若干の制約を加えたので、揮発性が低く、においが比較的弱いかまたはにおいの全くない好適な生理的清涼剤への真摯な探索を鼓舞することとなった。
【０００７】
生理的清涼剤化合物研究の第１の方向は、メントールと同様な炭化水素骨組みを有するが、さらにヒドロキシル官能基の代りにもっと重い官能基を含む分子の合成に焦点が合わされた。その結果、多数の合成メントール代用品が開発されて商業化されている。これらの代用品としては、乳酸メンチル（２）、メンチルオキシプロパンジオール（通常ＭＰＤと呼ばれる）（３）、こはく酸モノメンチル（４）、およびＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（通常ＷＳ−３と呼ばれる）（５）が挙げられる。
【０００８】
【化２】
【０００９】
ＷＳ−３は上記の２〜５のうち最も強力な清涼剤であると広く考えられており、下に示す一般式６のＮ−モノ置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミドの大きなグループの代表物であり、またこのものは望ましい清涼剤特性を潜在的に備えている。
【００１０】
【化３】
【００１１】
特に構造６に関連して、置換基“Ｘ”は、通常低級の線状もしくは分岐アルキル置換基、官能基置換アルキル置換基またはアリール置換基から選ばれる。
【００１２】
この目的のため、米国特許ＵＳ４，０６０，０９１；４，１３６，１６３；４，１５０，０５２；４，１７８，４５９；４，１９３，９３６；および４，２２６，９８８は、あるＮ−モノ置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミドの冷却力を、感性閾値として数値的にμｇで表わして比較している。ここで低い閾値は、強い清涼剤効果と相関している。比較した化合物中、商業上唯一使用されているＮ−モノ置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミド化合物は、０．３μｇの感性閾値を有するＷＳ−３清涼剤である。
【００１３】
上述の特許文献によって、上掲の一般構造６の幾つかのＮ−モノ置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミドは、ＷＳ−３よりも強い清涼剤であることがわかった。たとえば、化合物７（式中、Ｘはｍ，ｐ−ジメチルフェニル置換基を表わす）は０．１μｇの感性閾値を有し；化合物８（式中、Ｘはｍ−ヒドロキシ−ｐ−メチルフェニル−置換基を表わす）は０．１μｇの感性閾値を有し；化合物９（式中、Ｘはｐ−メトキシフェニル置換基を表わす）は０．１μｇの感性閾値を有し；および構造１０のグリシン誘導体（式中、Ｘは−ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5を表わす）は０．２μｇの感性閾値を有する。したがって化合物１０はＷＳ−３（化合物５）より１．５倍強い。
【００１４】
【化４】
【００１５】
化合物７、８および９に対して商業的関心がないのは、ベンゼン環の存在に関係する毒物学上の考慮のためと思われる。しかしながら、特に文献には、ｐ−メンタン−３−カルボキサミド清涼剤の強さについての追加の補正データがあるのに、グリシン誘導体１０が何故商業的関心を引かなかったのかは不明のままである。ちなみに上記文献は、グリシン誘導体１０が実際に０．２μｇの閾値を有する化合物５よりも凡そ１．５倍強い０．１３μｇの感性閾値を有していたと報告している（Ｊ． Ｓｏｃ． Ｃｏｓｍｅｔ． Ｃｈｅｍ， １９７８， Ｖｏｌ．２９， ｐｐ．１８５〜２００）。これを受けて、その答は化合物１０が、比較対象物と比べた場合、調味料組成物に対してより強い苦味のある味を与えることを教示しているドイツ特許ＤＥ２，５０３，５５５中に見出すことができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
それ故、高い清涼特性を有する好適な生理的清涼剤に対する技術上のニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０が、商業上人気があるＷＳ−３よりもおよそ２〜３倍強い生理的清涼剤であるという驚くべき発見に基いている。したがって、各種の形態において、この実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０は、商業上人気のあるＷＳ−３よりも少くとも２．０倍、少くとも２．５倍、または少くとも３．０倍強い生理的清涼剤である。
【００１８】
さらに驚いたことに、この実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは、以前に考えられた苦い味または他の有害な感覚作用を示さない。それ故、実質上純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは、生理的冷却作用が要望される多様な消費者製品中に使用するのに適していることが発見された。さらに、化合物１０はメントールよりも揮発度が極めて低く、殆んど無臭であり、このことにより消費者製品中にこのものを使用する利点が加わる。
【００１９】
最初の形態として、本発明は構造式１０：
【００２０】
【化５】
【００２１】
のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む組成物を提供する。ここで該Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは実質的に純粋な形で存在する。
【００２２】
第２の形態として、本発明は構造式１０：
【００２３】
【化６】
【００２４】
のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む組成物を提供する。ここで該組成物は実質的に苦味および／または酸味のあと味を生じさせる不純物がない。
【００２５】
さらに第３の形態として、本発明は構造式１０：
【００２６】
【化７】
【００２７】
の実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの製造方法であって、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを不純な形で供給する工程と、この不純なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを、結晶化、昇華、もしくは析出、またはこれらの組合せを含む１つ以上の精製方法によって精製する工程とを含む製造方法を提供する。ここで、該精製方法はＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを実質的に純粋な形で供給するのに有効なものである。
【００２８】
さらに別の形態として、本発明は上述の方法によって製造された生成物を提供する。
【００２９】
さらに他の形態として、本発明は構造式１０：
【００３０】
【化８】
【００３１】
の実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む消費者製品を提供する。
【００３２】
本発明のさらなる別の利点は、以降の説明に部分的に示されており、該説明から部分的に明らかであるか、または本発明の実施により習得できるであろう。本発明の利点は添付の特許請求の範囲に特に指摘した構成要素および組合せによって実現および達成されるであろう。前述の一般的説明と以下の詳細説明は両方とも単に代表的、説明的なものであり、特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものでないことを理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明は、以下の詳細な説明、発明の好ましい実施態様およびそれに含まれる実施例を参照することによって容易に理解できるであろう。またここに使用する種々の用語は、特定の実施態様だけを説明する目的のためであって、限定する積りでないことも理解されたい。
【００３４】
明細書および特許請求の範囲に使用されているように、単数形表現は、文脈がはっきり規定しない限り複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば「溶媒」についての言及は、溶媒の混合物をも含んでいる。
【００３５】
しばしば範囲は、本明細書では「おおよその」ある特定値から、および／または「おおよその」他の特定値までと表現される。そのような範囲が表現されたときは、別の態様として、特定値からおよび／または他の特定値までがある。同様に、先行詞の「約」を使用することによって数値が概数として表わされるときは、特定の値の表現は、別の態様を構成することが理解されるであろう。さらに、各範囲の両端点は、他の端点に関して有意であり、また他の端点と無関係にも有意であることも理解されるであろう。
【００３６】
本明細書および特許請求の範囲中、次の意味を有すると定義される幾つかの用語に言及する。
【００３７】
ある成分の重量％は、特に断らない限り、該成分が含まれる配合物または組成物の総重量をベース（基準）とする。「所望により」とは、後続して説明する事件または事情が起るかも知れないし、または起らないかも知れないことを意味し、さらにその説明は、その事件または事情が起る事例および起らない事例を含むことを意味する。
【００３８】
本明細書中に使用するように、「不純な」なる用語は、苦味および／または酸味のあと味を与える不純物を含むＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルに関連している。通常、不純なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは、純度９５．０％以下である。苦味および／または酸味あと味を与えることが知られている不純物の非限定的な例としては、ネオメンタン−３−カルボン酸、ｐ−メンタン−３−カルボン酸、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００３９】
本発明により、化合物１０に伴う望ましくない苦味は、化合物１０を製造するための公知の方法から生ずる不純物が原因となることが発見された。より詳しくは、ＤＥ２，２０５，２５５；ＧＢ１，３５１，７６１；ＵＳ４，１５０，０５２；ＵＳ４，１７８，４５９；ＵＳ４，１９３，９３６；およびＵＳ４，２２６，９８８（ワトソンら）が、エーテル中ＮａＨＣＯ3の存在でｐ−メンタン−３−カルボキシルクロロ無水物１１とグリシンエチルエステル塩酸塩１２との反応によって化合物１０を得る方法を教示している。
【００４０】
【化９】
【００４１】
反応後、エーテル層をＭｇＳＯ4で乾燥させて真空で蒸留すると、ＤＥ２，２０５，２５５にしたがって１５０〜１６２℃／０．１ｔｏｒｒ．で沸騰する生成物、またはＵＳ４，１９３，９３６にしたがって１５０〜１５２℃／０．１ｔｏｒｒ．で沸騰する生成物が、急速に固化する液体として得られる。
【００４２】
重要なことは、本発明の一つの形態にしたがうと、これらの方法は９３％を超える純度を有する化合物を製造できないことが発見された。具体的には、本発明により、蒸留した最終生成物が微量副生物のネオメンタン−３−カルボン酸、ｐ−メンタン−３−カルボン酸および幾つかの共沸する未知の不純物が見い出され、その幾つかまたはすべては苦味および／または酸味あと味を与え、そして清涼剤化合物の冷却力を減らす作用をする。そのうえ、本発明は追加の再蒸留工程の後でさえ、化合物１０の純度が依然９５％を超えないことをさらに発見した：このことが生成物の官能特性に悪い影響を及ぼし、構造１０の化合物を商業使用するのを不適切にした。
【００４３】
それ故、１つの形態として、本発明は一般構造式１０
【００４４】
【化１０】
【００４５】
を有するＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む組成物を提供し、ここでＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは実質的に純粋な形で存在する。
【００４６】
ここに使用するように、「実質的に純粋な」という用語は、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが苦味および／または酸味のあと味を与える不純物を実質的に含まない状態にあることをいう。通常、実質的に純粋というのは約９６．０％以上の純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを指す。苦味および／または酸味あと味に影響を与えない不活性物質が高含量で存在する場合などのある条件下では、純度レベルは９６．０％未満であってもよい。他の形態として、純度は９７．０％以上、９８．０％以上、９９．０％以上、または９９．５％以上とすることができる。純度の上限は、使用する精製の程度によって約１００％にすることもできる。
【００４７】
本明細書で定義する「実質的に純粋な」という用語は、１つの形態として、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの１つ以上の任意の立体異性体の合計を含むことができるということも理解する必要がある。適当な異性体にはｌ−メンチル立体配置を有する異性体１０ａ、ネオメンチル立体配置を有する異性体１０ｂ、イソメンチル立体配置を有する異性体１０ｃ、およびネオイソメンチル立体配置を有する異性体１０ｄが含まれる。
【００４８】
【化１１】
【００４９】
また、「実質的に純粋な」の定義範囲に含まれるものは、上述の構造１０ａ〜ｄの４つの鏡像（異性）体を表わす任意の１つ以上の異性体１３ａ〜ｄである。
【００５０】
【化１２】
【００５１】
したがって、各種の形態において、式１０のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは、立体異性体１０ａ〜ｄおよび１３ａ〜ｄの総計濃度が少くとも９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、または９９．５％以上に精製される。さらに別の形態において、式１０のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは、ｌ−メンチル異性体１０ａのみの濃度が９６％以上のレベルに精製される。さらに他の形態においてとして、実質的に純粋な式１０のエチルエステルは、９７％以上、９８％以上、９８．５％以上、９９％以上、９９．５％以上、または約１００％の純粋な立体異性体１０ａである。
【００５２】
別の形態として、本発明は一般構造式１０：
【００５３】
【化１３】
【００５４】
を有するＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む組成物を提供し、ここで該組成物は苦味および／または酸味のあと味をもたらす不純物を実質的に含まない。「不純物」という用語により、苦味および／または酸味のあと味をもたらす、単一タイプの不純物からであれ複合タイプの不純物からであれ、組成物に適切な、実質的にすべてのタイプの不純物が事実上存在しないことを意味させる積りであり、これによって不純な組成物に比べて、苦味および／または酸味のあと味が著しく減少して、あと味が僅かしかないかまたは全くない組成物をもたらす。「苦味および／または酸味」なる用語は、精製された組成物が、不純物を含む組成物と比べて苦味または酸味が非常に減少しているか、または僅かしか、あるいは事実上全く存在しないことを意図している。１つの形態では、該組成物はネオメンタン−３−カルボン酸を実質的に含まない。他の形態では、該組成物はｐ−メンタン−３−カルボン酸を実質上含まない。さらに他の形態では、組成物は、実質的にネオメンタン−３−カルボン酸およびｐ−メンタン−３−カルボン酸の混合物を含まない。
【００５５】
さらに別の形態として、工程ａ）およびｂ）を含む、構造式１０：
【００５６】
【化１４】
【００５７】
の実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの製造方法であって、
ａ） Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを不純な形で供給する工程；および
ｂ） 工程ａ）で供給された不純なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを結晶化、昇華、または析出、あるいはそれらの組合せを含む１つ以上の精製方法によって精製する工程を含む製造方法が提供され、ここで該精製方法はＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを実質的に純粋な形で供給するのに有効なものである。
【００５８】
不純なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの各種製造方法は工業的に知られているので、このものを供給する反応機構はここでは詳細には検討しない。しかしながら、当然のことながら好適な方法として、特に不純な化合物１０の製造用に、特に限定なくドイツ特許ＤＥ２，２０５，２５５；イギリス特許ＧＢ１，３５１，７６１；米国特許ＵＳ４，１５０，０５２；ＵＳ４，１７８，４５９；ＵＳ４，１９３，９３６；およびＵＳ４，２２６，９９８に開示されているような、エーテル中重炭酸ナトリウムの存在下にｐ−メンタン−３−カルボン酸クロロ無水物とグリシンエチルエステル塩酸塩の反応が挙げられる。
【００５９】
不純なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル化合物の精製は、結晶化、再結晶化、析出、再蒸留、昇華、またはこれらの組合せを含むが、それらに限定はされない有機化合物の精製に関する技術上公知の一般的精製方法を用いて実施できる。一つの形態においては、精製工程には、適切な溶媒からのＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの結晶化または再結晶化が含まれる。
【００６０】
好適な溶媒は、脂肪族炭化水素（たとえばヘプタン）、芳香族炭化水素（たとえばベンゼン、トルエン、またはキシレン）、アルコール（たとえばエタノール）、エステル（たとえば酢酸エチル）、エーテル（たとえばエチルエーテル）、ケトン（たとえばアセトン）、塩素化炭化水素（たとえばジクロロメタン）、またはアミド（たとえばジメチルホルムアミド）、あるいはそれらの混合物を含むが、これらのものに限定されない。
【００６１】
別の形態として、精製工程には析出が含まれる。この形態にしたがって、析出工程は、不純な化合物を適切な溶媒（たとえばメタノール）中に完全に溶解させ、続いて化合物１０の溶解度が低い第２の溶媒（たとえば水）を過剰に加えることによって実施される。別の例は、第１の溶媒としてエタノールまたはイソプロパノール；第２の溶媒としてはヘプタンである。
【００６２】
さらに別の形態として、本発明は本明細書中で記載のように、実質的に純粋な構造１０のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む消費者製品を提供する。本発明の精製した組成物は、清涼剤を使用可能なすべての消費者製品中に用いることができる。１つの形態として、構造１０の実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む消費者製品は人間の消費用に適している。他の形態として、この消費者製品は人間と獣医用の用途を限定せずに含む、哺乳動物の皮膚への局所使用に適している。消費者製品の具体例としては、限定されるものではないが、香料ブレンド、食品、化粧製剤、菓子類、ソフト飲料およびアルコール飲料、チューインガム、練り歯磨、デンタルフロス、うがい薬、抗歯垢剤、抗歯肉炎組成物、シャンプー、抗ふけ症シャンプー、化粧水、脱臭剤、ひげそり後用ローション、ひげそり用ゼリー、ひげそり助剤複合物、芳香剤、皮膚消毒組成物、のど用トローチ、のど用飴、食べる制酸錠、または抗炎症性組成物、鼻の症状治療用、上部胃腸管系苦痛用、感冒症状治療用、咳の軽減用、体のほてりの苦痛軽減用、または足の治療用などを含む薬剤組成物または薬剤が挙げられる。
【００６３】
実質的に純粋な式１０の化合物を含む組成物は、また、上述の消費者製品中に実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの取り込みを容易にする補助化合物と組合せて使用できる。そのような補助化合物の例としては、エタノールまたはプロピレングリコールなどの溶媒、ヒドロキシアルキルセルロースまたは澱粉などの放出制御剤またはゼリー形成剤、および不定形シリカ、アルミナ、または活性炭などの各種担体が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
さらに別の形態として、式１０の実質的に純粋な化合物を含む組成物は、噴霧乾燥して、共乾燥して、またはマイクロカプセル化した形態で使用できる。
【００６５】
当然のことながら、当業者は本発明組成物の消費者物資中への混入方法を知っている筈である。
【００６６】
［実験］
以下の実施例は、実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル、および関連する方法や手段の取得方法、使用方法、および／または評価方法についての完全な開示と説明を当業者に提供するため提出するものであり、その目的は本発明を単に例示するものであり、発明者が発明と考えている範囲を限定するものではない。数値（たとえば量、温度など）および味や冷却力の評価について精度を確実にするため多くの努力を払ったが、多少の誤差や偏差については配慮されねばならない。特に断らない限り、部は重量部であり、温度は℃（セルシウス）または室温であり、圧力は大気圧または大気圧近くである。
【００６７】
以下の実施例において、すべての実施例における生成物のガスクロマトグラフ分析（ＧＣ）は、標準３０−ｍのスタビルワックスキャピラリカラム、検出器ＦＩＤ、および次の条件：（出発温度１００℃、２４０℃まで１５℃／分のプログラム）で水素キャリアガスを使用して実施した。
【００６８】
さらに、官能検査のための生成物の水溶液は、ジプロピレングリコールＤＰＧ中に適切な量の生成物を溶解させ、次いでＤＰＧ溶液を適切な量の水に加えることによって得た。
【００６９】
［合成および官能 比較例１］
ドイツ特許ＤＥ２，２０５，２５５の実施例２にしたがったＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造と精製。
【００７０】
２５０ｍｌの水中、炭酸ソーダ（２１ｇ，０．２５モル）およびグリシンエチルエステルの塩酸塩１２（１７．５ｇ，０．１２５モル）の溶液に１２５ｍｌのエーテル中ｐ−塩化メントイル１１（２５ｇ，０．１２５モル）の溶液を加え、得られた混合物を２時間激しく攪拌した。次いでエーテル層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を分離して油性の固体物質３１．７ｇを得た。これを減圧下で蒸留して、〜０．１ｔｏｒｒで１５０℃〜１６２℃の沸点範囲を有するＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの２５．４ｇを黄色液体として採取し、これは約１時間で固化した。この物質を粉砕して５５〜５８℃の融点を有する黄色の粉体を得た。ＧＣ法を使用したこの物質の分析により、純度はたった８６．９３％であり、８６．３４％の主異性体１０ａおよび０．５９％のネオ異性体１０ｂを含んでいることがわかった。検出した不純物は以下を含んでいた：ネオメンタン−３−カルボン酸０．７６％、ｐ−メンタン−３−カルボン酸５．９１％、保持時間（ｒ．ｔ．）が１３．９分の未知の化合物３．８９％、ｒ．ｔ．が２３．１分の未知化合物１．１４％、残りの１．３６％は１１の未知化合物中に分布。
【００７１】
この実施例で得られた生成物の２５ｐｐｍ水溶液についての視覚および官能検査により次の結果を得た：非常に淡い黄色、顕著なぞくぞく／冷却感覚、および非常に顕著な苦味と酸味およびあと味。
【００７２】
［合成および官能 比較例２］
イギリス特許ＧＢ１，３５１，７６１の実施例２にしたがったＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造および精製（同じまたは類似の方法が米国特許ＵＳ４，１５０，０５２；４，１７８，４５９；４，１９３，９３６；および４，２２６，９８８に示されている）。
【００７３】
重炭酸ソーダ（２１ｇ，０．２５モル）およびグリシンエチルエステル塩酸塩１２（１７．５ｇ，０．１２５モル）を水（２５０ｍｌ）中に溶解し、エーテル（１２５ｍｌ）中ｐ−メント−３−オイル塩化物（２５ｇ，０．１２５モル）の溶液を加え、混合物を室温で２時間激しく攪拌した。その後にエーテル層を分離して乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去すると油性の固体（３０．８ｇ）が残った。このものを減圧下で蒸留して、〜０．１ｔｏｒｒ．で１５０℃〜１５２℃の沸点範囲を有するＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１７．４ｇを淡い黄色液として採取し、これは約半時間で固化した。この物質を粉砕して７５〜７６℃の融点を有する淡黄色の粉末を得た。ＧＣ法を使用したこの物質の分析は、９３．２７％の純度で、９２．６３％の主異性体１０ａおよび０．６４％のネオ異性体１０ｂを含んでいた。検出した不純物は以下のものを含んでいた：ネオメンタン−３−カルボン酸０．０９％、ｐ−メンタン−３−カルボン酸０．８３％、ｒ．ｔ．が１３．９分の未知化合物３．７９％、ｒ．ｔ．が２３．１分の未知化合物１．０３％、残り０．９９％は９つの未知化合物中に分布。
【００７４】
この実施例で得られた生成物の２５ｐｐｍ水溶液の視覚および官能検査は次の結果を与えた：非常に淡い黄色、強いぞくぞく／冷却感覚、および顕著な苦味と酸味およびあと味。
【００７５】
同じ条件下でこの生成物を追加再蒸留することにより９４．９５％純度（９４．３０％の主異性体１０ａおよび０．６５％のネオ異性体１０ｂを含む）の非常に淡い黄色物質１２．７ｇを得た。未知の不純物（ｒ．ｔ．１３分）の濃度は実際上不変（３．８１％）のままであった；このことは所望の生成物から蒸留によってこの不純物を分離することが不可能なことを示している。
【００７６】
生成物の官能特性も実際上不変であった。追加再蒸留後に得られた生成物の２５ｐｐｍ水溶液の二次視覚および官能検査により次の結果を得た：非常に淡い黄色、強いぞくぞく／冷却感覚、および顕著な苦味と酸味およびあと味。
【００７７】
［発明の実施例１］
本発明にしたがうＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造、結晶化による追加精製、および官能評価。
【００７８】
合成部
この実施例の合成部は、本発明において得られた明確な効果が、本開示と先行技術において開示された方法との間の合成方法の違いによるものでないことを説明するため、イギリス特許ＧＢ１，３５１，７６１の実施例２に示された方法にしたがって実施した。具体的には、重炭酸ナトリウム（８４ｇ，１モル）およびグリシンエチルエステル塩酸塩１２（７０ｇ，０．５モル）を水１Ｌ中に溶解し、エーテル（５００ｍｌ）中のｐ−メント−３−オイル塩化物１１（１００ｇ，０．５モル）溶液を加えてこの混合物を室温で２時間激しく攪拌した。この時間の終りにエーテル層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去すると油性の固体（１２３．３ｇ）が残った。このものを減圧下蒸留して、〜０．１ｔｏｒｒ．で１５０℃〜１５２℃の沸点範囲を有するＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル７２．０ｇを淡い黄色液体として採取し、これは約半時間で固化した。ＧＣ法を使用した分析により、この物質は合成および官能比較実施例２の蒸留生成物に示した組成物および純度と非常に類似の組成物および純度であることがわかった。
【００７９】
追加の精製工程 使用した機器装置：攪拌機を備えたガラス結晶化装置、温度調節用熱電堆、リフラックスコンデンサー、およびエチレングリコール／水混合物を熱交換媒体とする冷却器／加熱器システムに連結する冷却／加熱用ガラスジャケット。
【００８０】
合成部で得られた物質を溶融し、結晶化装置に装入して１４５ｇのヘプタン中に４５〜５０℃で溶解させた。得られた澄明な淡黄色溶液を攪拌して約０℃まで徐々に冷却すると生成物の大量結晶化が起った。この混合物を急いでフリット多孔性ガラスフィルターに移し、結晶をすばやく母液から濾過し、フィルター上で空気乾燥させて、８０．４〜８０．６℃の融点範囲を有するＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の完全に白い結晶６４．５ｇを得た。ＧＣ分析は、９９．６０％の純度で、９８．３８％の主異性体１０ａおよび１．２２％のネオ異性体１０ｂを含むことを示した。
【００８１】
視覚および官能検査 この実施例で得られた生成物の２５ｐｐｍ水溶液のテストにより次の結果を得た：透明無色の溶液、非常に強いぞくぞく／冷却感覚、苦味と酸味またはあと味はない。
【００８２】
［発明の実施例２］
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造、結晶化による精製、および官能評価。
【００８３】
この実施例では、合成と追加精製は本発明の実施例１と同様にして実施したが、唯一の相違は結晶化用の溶媒としてヘプタンの代りに酢酸エチルを使用したことである。２８．７ｇのＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０が８０．９〜８１．０℃の融点を有する完全に白色の結晶として得られた。ＧＣ分析は、９９．６８％の純度を示し、９８．８３％の主異性体１０ａと０．８５％のネオ異性体１０ｂを含んでいた。
【００８４】
視覚および官能検査 この実施例で得られた生成物の２５ｐｐｍ水溶液のテストにより次の結果が得られた：透明な無色の溶液、非常に強いぞくぞく／冷却感覚、苦味および酸味またはあと味はない。
【００８５】
［発明の実施例３］
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造、二重結晶化による精製、および官能評価。
【００８６】
この実施例は修正した合成方法とそれに続くヘプタンから二重結晶化による追加の精製を使用した。
【００８７】
合成工程
水５００ｍｌ中、７０ｇ（０．６６モル）の炭酸ソーダおよび１００ｇ（０．７１モル）のグリシンエチルエステル塩酸塩１２の溶液にヘプタン７０ｇ中ｐ−メント−３−オイル塩化物１１（１０１ｇ，０．５モル）の溶液を滴下添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、さらに１４０ｇの酢酸エチルを添加後、層を分離した。この有機層を５％塩酸２５０ｇで、次いで、飽和した重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｇと水で、洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の回転蒸発後、残留物を減圧下で蒸留して（約０．５ｔｏｒｒ．で沸点１５８〜１６０℃）１０７．８ｇの粗蒸留Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０を得た。
【００８８】
追加精製工程パートＡ
粗Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０を本発明の実施例１記載と同様の方法で１１００ｇのヘプタンから結晶化させて、ＧＣによって主異性体１０ａ（９９．２４％）のみを含むが未知の不純物（ｒ．ｔ．１３．９分）０．７６％をも含むＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０を９１．７ｇ得た。
【００８９】
視覚および官能検査（Ａ） この生成物の２５ｐｐｍ水溶液のテストにより次の結果を得た：透明な無色の溶液、非常に強いぞくぞく／冷却感覚および弱い苦味あと味。
【００９０】
追加精製工程パートＢ 上述と同様な方法で３００ｇの熱ヘプタンから生成物を追加再結晶させて、主異性体１０ａ（ＧＣにより実際上１００％）のみを含むＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の８７．０ｇを得た。この物質の融点は８０．９〜８１．１℃であった。
【００９１】
視覚および官能検査（Ｂ） ２重結晶化生成物の２５ｐｐｍ水溶液テストにより次の結果を得た：透明な無色溶液、極めて強い快適なぞくぞく／冷却感覚、苦味または酸味の味またはあと味がない。
【００９２】
［発明の実施例４］
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造、析出による追加精製、および官能評価。
【００９３】
この実施例の合成部分は発明の実施例３のように実施したが、追加精製部分は違ったふう（析出による）に実施した。粗蒸留物を十分量のエタノール中に溶解し、次いで過剰量の脱イオン水で析出させて濾過した。得られた生成物をフィルター上で空気乾燥させ、次いで真空乾燥させて、融点範囲７８〜８０℃を有する稍灰色がかった白色の細かい粒状固体１０６．９ｇを得た。ＧＣによる純度：９６．１２％の主異性体１０ａ、０．９１％のネオ異性体１０ｂ、および０．９８％の未知不純物（ｒ．ｔ．１３．９分）、および残りの他の微量不純物。
【００９４】
視覚および官能検査 この生成物の２５ｐｐｍ水溶液のテストにより次の結果を得た：透明で殆んど無色の溶液、非常に強いぞくぞく／冷却感覚。また幾らか苦味とあと味もしたが、従来技術の非精製生成物中のものより弱かった。
【００９５】
［発明の実施例５］
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造、昇華による追加精製、および官能評価。
【００９６】
この実施例の合成部は発明の実施例３と全く同様にして実施したが、追加精製部は真空−昇華によって実施した。昇華した物質（白色結晶）は７９〜８０℃の融点範囲を有し、ＧＣによると９８．３７％の主異性体１０ａ、１．０９％のネオ異性体１０ｂ、および０．２５％の未知不純物（ｒ．ｔ．１３．９分）、残りの他の微量不純物を含んでいた。
【００９７】
視覚および官能検査 この生成物の２５ｐｐｍ水溶液のテストにより次の結果を得た：透明無色溶液、非常に強いぞくぞく／冷却感覚、および非常に弱い苦味あと味（従来技術の非精製生成物中のものより極めて弱い）。
【００９８】
［発明の実施例６］
高度に精製したＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の冷却力とＷＳ−３の冷却力との比較。
【００９９】
この実施例は発明の実施例１で得られた高度精製Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを使用した。
【０１００】
１０ｐｐｍ濃度のＷＳ−３を含むＷＳ−３（化合物５）の比較基準水溶液を調製した。
【０１０１】
精製した化合物１０の各種濃度を含む水溶液を調製した（２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、およびそれ以上）。これらの水溶液を経口使用で１０ｐｐｍのＷＳ−３基準水溶液と比較して検査した。高度精製Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の５ｐｐｍ水溶液が、ＷＳ−３の１０ｐｐｍ基準水溶液よりも強くて長続きする冷却作用を与えることがわかった。また高度精製Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の４ｐｐｍ水溶液がＷＳ−３の１０ｐｐｍ基準水溶液と概略等しい冷却作用を与えることもわかった。
【０１０２】
それ故、発明の実施例１の高度精製Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０は、ＷＳ−３化合物（化合物５）よりもおよそ２．５倍強い。
【０１０３】
［発明の実施例７］
高度精製Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の冷却力とＷＳ−３の冷却力との比較。
【０１０４】
この実施例は、発明の実施例３で得られた高度精製（二重結晶化）Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを使用した。
【０１０５】
１０ｐｐｍ濃度のＷＳ−３を含むＷＳ−３（化合物５）の比較基準水溶液を調製した。
【０１０６】
各種濃度の精製した化合物１０を含む水溶液を調製した：２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、およびそれ以上）。これらの水溶液を１０ｐｐｍのＷＳ−３基準水溶液と比較して経口使用でテストした。高度に精製したＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の４ｐｐｍ水溶液がＷＳ−３の１０ｐｐｍ基準水溶液よりも強くて長続きする冷却作用を与えることがわかった。また、高度精製Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０ａの３．５ｐｐｍ溶液がＷＳ−３の１０ｐｐｍ基準溶液と概略等しい冷却作用を与えることもわかった。
【０１０７】
それ故、本発明の実施例３の高度に精製したＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０は、ＷＳ−３化合物（化合物５）よりもおよそ３倍強い。
【０１０８】
本発明において発明の範囲または精神から逸脱することなく各種の修正や変更を行うことができることは当業者にとって明らかである。本発明の他の実施態様は、当業者にとって本明細書の考察とここに開示の発明の実施により明らかであろう。本発明の本当の範囲と精神は、特許請求の範囲によって示されており、明細書と実施例は単に典型例として考えることを意図している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して生理的清涼特性を有する高度に精製された化合物を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理的清涼剤（すなわちクーラント）は、製品の望ましい感覚特性を向上させる能力のため各種の消費者用途に変ることなく広く受け入れられている。望ましい感覚特性は、一般に冷たい感覚に関与する神経末端に対する上述化合物の化学作用によって説明される。これらの化合物の通常の使用ならびに用途としては、食品、飲料、香味料、薬剤、香水、および種々の化粧品が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００３】
最もよく知られている生理的清涼剤の１つは、下記に示す構造（１）
【０００４】
【化１】
【０００５】
を有するｌ−メントールであり、非常に長い間上述の幾つかの用途に用いられている。特に、ｌ−メントールは優れた冷却力、低い感性閾値を有し、また比較的低価格である。
【０００６】
しかしながら、メントールはまた強い刺激する臭い、多少の苦味などの若干の望ましくない性質を示し、そして比較的高い揮発性を有する。ｌ−メントールのこれらの不利な点は各種の用途に対してその有用性に若干の制約を加えたので、揮発性が低く、においが比較的弱いかまたはにおいの全くない好適な生理的清涼剤への真摯な探索を鼓舞することとなった。
【０００７】
生理的清涼剤化合物研究の第１の方向は、メントールと同様な炭化水素骨組みを有するが、さらにヒドロキシル官能基の代りにもっと重い官能基を含む分子の合成に焦点が合わされた。その結果、多数の合成メントール代用品が開発されて商業化されている。これらの代用品としては、乳酸メンチル（２）、メンチルオキシプロパンジオール（通常ＭＰＤと呼ばれる）（３）、こはく酸モノメンチル（４）、およびＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（通常ＷＳ−３と呼ばれる）（５）が挙げられる。
【０００８】
【化２】
【０００９】
ＷＳ−３は上記の２〜５のうち最も強力な清涼剤であると広く考えられており、下に示す一般式６のＮ−モノ置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミドの大きなグループの代表物であり、またこのものは望ましい清涼剤特性を潜在的に備えている。
【００１０】
【化３】
【００１１】
特に構造６に関連して、置換基“Ｘ”は、通常低級の線状もしくは分岐アルキル置換基、官能基置換アルキル置換基またはアリール置換基から選ばれる。
【００１２】
この目的のため、米国特許ＵＳ４，０６０，０９１；４，１３６，１６３；４，１５０，０５２；４，１７８，４５９；４，１９３，９３６；および４，２２６，９８８は、あるＮ−モノ置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミドの冷却力を、感性閾値として数値的にμｇで表わして比較している。ここで低い閾値は、強い清涼剤効果と相関している。比較した化合物中、商業上唯一使用されているＮ−モノ置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミド化合物は、０．３μｇの感性閾値を有するＷＳ−３清涼剤である。
【００１３】
上述の特許文献によって、上掲の一般構造６の幾つかのＮ−モノ置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミドは、ＷＳ−３よりも強い清涼剤であることがわかった。たとえば、化合物７（式中、Ｘはｍ，ｐ−ジメチルフェニル置換基を表わす）は０．１μｇの感性閾値を有し；化合物８（式中、Ｘはｍ−ヒドロキシ−ｐ−メチルフェニル−置換基を表わす）は０．１μｇの感性閾値を有し；化合物９（式中、Ｘはｐ−メトキシフェニル置換基を表わす）は０．１μｇの感性閾値を有し；および構造１０のグリシン誘導体（式中、Ｘは−ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5を表わす）は０．２μｇの感性閾値を有する。したがって化合物１０はＷＳ−３（化合物５）より１．５倍強い。
【００１４】
【化４】
【００１５】
化合物７、８および９に対して商業的関心がないのは、ベンゼン環の存在に関係する毒物学上の考慮のためと思われる。しかしながら、特に文献には、ｐ−メンタン−３−カルボキサミド清涼剤の強さについての追加の補正データがあるのに、グリシン誘導体１０が何故商業的関心を引かなかったのかは不明のままである。ちなみに上記文献は、グリシン誘導体１０が実際に０．２μｇの閾値を有する化合物５よりも凡そ１．５倍強い０．１３μｇの感性閾値を有していたと報告している（Ｊ． Ｓｏｃ． Ｃｏｓｍｅｔ． Ｃｈｅｍ， １９７８， Ｖｏｌ．２９， ｐｐ．１８５〜２００）。これを受けて、その答は化合物１０が、比較対象物と比べた場合、調味料組成物に対してより強い苦味のある味を与えることを教示しているドイツ特許ＤＥ２，５０３，５５５中に見出すことができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
それ故、高い清涼特性を有する好適な生理的清涼剤に対する技術上のニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０が、商業上人気があるＷＳ−３よりもおよそ２〜３倍強い生理的清涼剤であるという驚くべき発見に基いている。したがって、各種の形態において、この実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０は、商業上人気のあるＷＳ−３よりも少くとも２．０倍、少くとも２．５倍、または少くとも３．０倍強い生理的清涼剤である。
【００１８】
さらに驚いたことに、この実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは、以前に考えられた苦い味または他の有害な感覚作用を示さない。それ故、実質上純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは、生理的冷却作用が要望される多様な消費者製品中に使用するのに適していることが発見された。さらに、化合物１０はメントールよりも揮発度が極めて低く、殆んど無臭であり、このことにより消費者製品中にこのものを使用する利点が加わる。
【００１９】
最初の形態として、本発明は構造式１０：
【００２０】
【化５】
【００２１】
のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む組成物を提供する。ここで該Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは実質的に純粋な形で存在する。
【００２２】
第２の形態として、本発明は構造式１０：
【００２３】
【化６】
【００２４】
のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む組成物を提供する。ここで該組成物は実質的に苦味および／または酸味のあと味を生じさせる不純物がない。
【００２５】
さらに第３の形態として、本発明は構造式１０：
【００２６】
【化７】
【００２７】
の実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの製造方法であって、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを不純な形で供給する工程と、この不純なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを、結晶化、昇華、もしくは析出、またはこれらの組合せを含む１つ以上の精製方法によって精製する工程とを含む製造方法を提供する。ここで、該精製方法はＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを実質的に純粋な形で供給するのに有効なものである。
【００２８】
さらに別の形態として、本発明は上述の方法によって製造された生成物を提供する。
【００２９】
さらに他の形態として、本発明は構造式１０：
【００３０】
【化８】
【００３１】
の実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む消費者製品を提供する。
【００３２】
本発明のさらなる別の利点は、以降の説明に部分的に示されており、該説明から部分的に明らかであるか、または本発明の実施により習得できるであろう。本発明の利点は添付の特許請求の範囲に特に指摘した構成要素および組合せによって実現および達成されるであろう。前述の一般的説明と以下の詳細説明は両方とも単に代表的、説明的なものであり、特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものでないことを理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明は、以下の詳細な説明、発明の好ましい実施態様およびそれに含まれる実施例を参照することによって容易に理解できるであろう。またここに使用する種々の用語は、特定の実施態様だけを説明する目的のためであって、限定する積りでないことも理解されたい。
【００３４】
明細書および特許請求の範囲に使用されているように、単数形表現は、文脈がはっきり規定しない限り複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば「溶媒」についての言及は、溶媒の混合物をも含んでいる。
【００３５】
しばしば範囲は、本明細書では「おおよその」ある特定値から、および／または「おおよその」他の特定値までと表現される。そのような範囲が表現されたときは、別の態様として、特定値からおよび／または他の特定値までがある。同様に、先行詞の「約」を使用することによって数値が概数として表わされるときは、特定の値の表現は、別の態様を構成することが理解されるであろう。さらに、各範囲の両端点は、他の端点に関して有意であり、また他の端点と無関係にも有意であることも理解されるであろう。
【００３６】
本明細書および特許請求の範囲中、次の意味を有すると定義される幾つかの用語に言及する。
【００３７】
ある成分の重量％は、特に断らない限り、該成分が含まれる配合物または組成物の総重量をベース（基準）とする。「所望により」とは、後続して説明する事件または事情が起るかも知れないし、または起らないかも知れないことを意味し、さらにその説明は、その事件または事情が起る事例および起らない事例を含むことを意味する。
【００３８】
本明細書中に使用するように、「不純な」なる用語は、苦味および／または酸味のあと味を与える不純物を含むＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルに関連している。通常、不純なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは、純度９５．０％以下である。苦味および／または酸味あと味を与えることが知られている不純物の非限定的な例としては、ネオメンタン−３−カルボン酸、ｐ−メンタン−３−カルボン酸、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００３９】
本発明により、化合物１０に伴う望ましくない苦味は、化合物１０を製造するための公知の方法から生ずる不純物が原因となることが発見された。より詳しくは、ＤＥ２，２０５，２５５；ＧＢ１，３５１，７６１；ＵＳ４，１５０，０５２；ＵＳ４，１７８，４５９；ＵＳ４，１９３，９３６；およびＵＳ４，２２６，９８８（ワトソンら）が、エーテル中ＮａＨＣＯ3の存在でｐ−メンタン−３−カルボキシルクロロ無水物１１とグリシンエチルエステル塩酸塩１２との反応によって化合物１０を得る方法を教示している。
【００４０】
【化９】
【００４１】
反応後、エーテル層をＭｇＳＯ4で乾燥させて真空で蒸留すると、ＤＥ２，２０５，２５５にしたがって１５０〜１６２℃／０．１ｔｏｒｒ．で沸騰する生成物、またはＵＳ４，１９３，９３６にしたがって１５０〜１５２℃／０．１ｔｏｒｒ．で沸騰する生成物が、急速に固化する液体として得られる。
【００４２】
重要なことは、本発明の一つの形態にしたがうと、これらの方法は９３％を超える純度を有する化合物を製造できないことが発見された。具体的には、本発明により、蒸留した最終生成物が微量副生物のネオメンタン−３−カルボン酸、ｐ−メンタン−３−カルボン酸および幾つかの共沸する未知の不純物が見い出され、その幾つかまたはすべては苦味および／または酸味あと味を与え、そして清涼剤化合物の冷却力を減らす作用をする。そのうえ、本発明は追加の再蒸留工程の後でさえ、化合物１０の純度が依然９５％を超えないことをさらに発見した：このことが生成物の官能特性に悪い影響を及ぼし、構造１０の化合物を商業使用するのを不適切にした。
【００４３】
それ故、１つの形態として、本発明は一般構造式１０
【００４４】
【化１０】
【００４５】
を有するＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む組成物を提供し、ここでＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは実質的に純粋な形で存在する。
【００４６】
ここに使用するように、「実質的に純粋な」という用語は、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが苦味および／または酸味のあと味を与える不純物を実質的に含まない状態にあることをいう。通常、実質的に純粋というのは約９６．０％以上の純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを指す。苦味および／または酸味あと味に影響を与えない不活性物質が高含量で存在する場合などのある条件下では、純度レベルは９６．０％未満であってもよい。他の形態として、純度は９７．０％以上、９８．０％以上、９９．０％以上、または９９．５％以上とすることができる。純度の上限は、使用する精製の程度によって約１００％にすることもできる。
【００４７】
本明細書で定義する「実質的に純粋な」という用語は、１つの形態として、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの１つ以上の任意の立体異性体の合計を含むことができるということも理解する必要がある。適当な異性体にはｌ−メンチル立体配置を有する異性体１０ａ、ネオメンチル立体配置を有する異性体１０ｂ、イソメンチル立体配置を有する異性体１０ｃ、およびネオイソメンチル立体配置を有する異性体１０ｄが含まれる。
【００４８】
【化１１】
【００４９】
また、「実質的に純粋な」の定義範囲に含まれるものは、上述の構造１０ａ〜ｄの４つの鏡像（異性）体を表わす任意の１つ以上の異性体１３ａ〜ｄである。
【００５０】
【化１２】
【００５１】
したがって、各種の形態において、式１０のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは、立体異性体１０ａ〜ｄおよび１３ａ〜ｄの総計濃度が少くとも９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、または９９．５％以上に精製される。さらに別の形態において、式１０のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルは、ｌ−メンチル異性体１０ａのみの濃度が９６％以上のレベルに精製される。さらに他の形態においてとして、実質的に純粋な式１０のエチルエステルは、９７％以上、９８％以上、９８．５％以上、９９％以上、９９．５％以上、または約１００％の純粋な立体異性体１０ａである。
【００５２】
別の形態として、本発明は一般構造式１０：
【００５３】
【化１３】
【００５４】
を有するＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む組成物を提供し、ここで該組成物は苦味および／または酸味のあと味をもたらす不純物を実質的に含まない。「不純物」という用語により、苦味および／または酸味のあと味をもたらす、単一タイプの不純物からであれ複合タイプの不純物からであれ、組成物に適切な、実質的にすべてのタイプの不純物が事実上存在しないことを意味させる積りであり、これによって不純な組成物に比べて、苦味および／または酸味のあと味が著しく減少して、あと味が僅かしかないかまたは全くない組成物をもたらす。「苦味および／または酸味」なる用語は、精製された組成物が、不純物を含む組成物と比べて苦味または酸味が非常に減少しているか、または僅かしか、あるいは事実上全く存在しないことを意図している。１つの形態では、該組成物はネオメンタン−３−カルボン酸を実質的に含まない。他の形態では、該組成物はｐ−メンタン−３−カルボン酸を実質上含まない。さらに他の形態では、組成物は、実質的にネオメンタン−３−カルボン酸およびｐ−メンタン−３−カルボン酸の混合物を含まない。
【００５５】
さらに別の形態として、工程ａ）およびｂ）を含む、構造式１０：
【００５６】
【化１４】
【００５７】
の実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの製造方法であって、
ａ） Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを不純な形で供給する工程；および
ｂ） 工程ａ）で供給された不純なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを結晶化、昇華、または析出、あるいはそれらの組合せを含む１つ以上の精製方法によって精製する工程を含む製造方法が提供され、ここで該精製方法はＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを実質的に純粋な形で供給するのに有効なものである。
【００５８】
不純なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの各種製造方法は工業的に知られているので、このものを供給する反応機構はここでは詳細には検討しない。しかしながら、当然のことながら好適な方法として、特に不純な化合物１０の製造用に、特に限定なくドイツ特許ＤＥ２，２０５，２５５；イギリス特許ＧＢ１，３５１，７６１；米国特許ＵＳ４，１５０，０５２；ＵＳ４，１７８，４５９；ＵＳ４，１９３，９３６；およびＵＳ４，２２６，９９８に開示されているような、エーテル中重炭酸ナトリウムの存在下にｐ−メンタン−３−カルボン酸クロロ無水物とグリシンエチルエステル塩酸塩の反応が挙げられる。
【００５９】
不純なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル化合物の精製は、結晶化、再結晶化、析出、再蒸留、昇華、またはこれらの組合せを含むが、それらに限定はされない有機化合物の精製に関する技術上公知の一般的精製方法を用いて実施できる。一つの形態においては、精製工程には、適切な溶媒からのＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの結晶化または再結晶化が含まれる。
【００６０】
好適な溶媒は、脂肪族炭化水素（たとえばヘプタン）、芳香族炭化水素（たとえばベンゼン、トルエン、またはキシレン）、アルコール（たとえばエタノール）、エステル（たとえば酢酸エチル）、エーテル（たとえばエチルエーテル）、ケトン（たとえばアセトン）、塩素化炭化水素（たとえばジクロロメタン）、またはアミド（たとえばジメチルホルムアミド）、あるいはそれらの混合物を含むが、これらのものに限定されない。
【００６１】
別の形態として、精製工程には析出が含まれる。この形態にしたがって、析出工程は、不純な化合物を適切な溶媒（たとえばメタノール）中に完全に溶解させ、続いて化合物１０の溶解度が低い第２の溶媒（たとえば水）を過剰に加えることによって実施される。別の例は、第１の溶媒としてエタノールまたはイソプロパノール；第２の溶媒としてはヘプタンである。
【００６２】
さらに別の形態として、本発明は本明細書中で記載のように、実質的に純粋な構造１０のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む消費者製品を提供する。本発明の精製した組成物は、清涼剤を使用可能なすべての消費者製品中に用いることができる。１つの形態として、構造１０の実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む消費者製品は人間の消費用に適している。他の形態として、この消費者製品は人間と獣医用の用途を限定せずに含む、哺乳動物の皮膚への局所使用に適している。消費者製品の具体例としては、限定されるものではないが、香料ブレンド、食品、化粧製剤、菓子類、ソフト飲料およびアルコール飲料、チューインガム、練り歯磨、デンタルフロス、うがい薬、抗歯垢剤、抗歯肉炎組成物、シャンプー、抗ふけ症シャンプー、化粧水、脱臭剤、ひげそり後用ローション、ひげそり用ゼリー、ひげそり助剤複合物、芳香剤、皮膚消毒組成物、のど用トローチ、のど用飴、食べる制酸錠、または抗炎症性組成物、鼻の症状治療用、上部胃腸管系苦痛用、感冒症状治療用、咳の軽減用、体のほてりの苦痛軽減用、または足の治療用などを含む薬剤組成物または薬剤が挙げられる。
【００６３】
実質的に純粋な式１０の化合物を含む組成物は、また、上述の消費者製品中に実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの取り込みを容易にする補助化合物と組合せて使用できる。そのような補助化合物の例としては、エタノールまたはプロピレングリコールなどの溶媒、ヒドロキシアルキルセルロースまたは澱粉などの放出制御剤またはゼリー形成剤、および不定形シリカ、アルミナ、または活性炭などの各種担体が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
さらに別の形態として、式１０の実質的に純粋な化合物を含む組成物は、噴霧乾燥して、共乾燥して、またはマイクロカプセル化した形態で使用できる。
【００６５】
当然のことながら、当業者は本発明組成物の消費者物資中への混入方法を知っている筈である。
【００６６】
［実験］
以下の実施例は、実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル、および関連する方法や手段の取得方法、使用方法、および／または評価方法についての完全な開示と説明を当業者に提供するため提出するものであり、その目的は本発明を単に例示するものであり、発明者が発明と考えている範囲を限定するものではない。数値（たとえば量、温度など）および味や冷却力の評価について精度を確実にするため多くの努力を払ったが、多少の誤差や偏差については配慮されねばならない。特に断らない限り、部は重量部であり、温度は℃（セルシウス）または室温であり、圧力は大気圧または大気圧近くである。
【００６７】
以下の実施例において、すべての実施例における生成物のガスクロマトグラフ分析（ＧＣ）は、標準３０−ｍのスタビルワックスキャピラリカラム、検出器ＦＩＤ、および次の条件：（出発温度１００℃、２４０℃まで１５℃／分のプログラム）で水素キャリアガスを使用して実施した。
【００６８】
さらに、官能検査のための生成物の水溶液は、ジプロピレングリコールＤＰＧ中に適切な量の生成物を溶解させ、次いでＤＰＧ溶液を適切な量の水に加えることによって得た。
【００６９】
［合成および官能 比較例１］
ドイツ特許ＤＥ２，２０５，２５５の実施例２にしたがったＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造と精製。
【００７０】
２５０ｍｌの水中、炭酸ソーダ（２１ｇ，０．２５モル）およびグリシンエチルエステルの塩酸塩１２（１７．５ｇ，０．１２５モル）の溶液に１２５ｍｌのエーテル中ｐ−塩化メントイル１１（２５ｇ，０．１２５モル）の溶液を加え、得られた混合物を２時間激しく攪拌した。次いでエーテル層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を分離して油性の固体物質３１．７ｇを得た。これを減圧下で蒸留して、〜０．１ｔｏｒｒで１５０℃〜１６２℃の沸点範囲を有するＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの２５．４ｇを黄色液体として採取し、これは約１時間で固化した。この物質を粉砕して５５〜５８℃の融点を有する黄色の粉体を得た。ＧＣ法を使用したこの物質の分析により、純度はたった８６．９３％であり、８６．３４％の主異性体１０ａおよび０．５９％のネオ異性体１０ｂを含んでいることがわかった。検出した不純物は以下を含んでいた：ネオメンタン−３−カルボン酸０．７６％、ｐ−メンタン−３−カルボン酸５．９１％、保持時間（ｒ．ｔ．）が１３．９分の未知の化合物３．８９％、ｒ．ｔ．が２３．１分の未知化合物１．１４％、残りの１．３６％は１１の未知化合物中に分布。
【００７１】
この実施例で得られた生成物の２５ｐｐｍ水溶液についての視覚および官能検査により次の結果を得た：非常に淡い黄色、顕著なぞくぞく／冷却感覚、および非常に顕著な苦味と酸味およびあと味。
【００７２】
［合成および官能 比較例２］
イギリス特許ＧＢ１，３５１，７６１の実施例２にしたがったＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造および精製（同じまたは類似の方法が米国特許ＵＳ４，１５０，０５２；４，１７８，４５９；４，１９３，９３６；および４，２２６，９８８に示されている）。
【００７３】
重炭酸ソーダ（２１ｇ，０．２５モル）およびグリシンエチルエステル塩酸塩１２（１７．５ｇ，０．１２５モル）を水（２５０ｍｌ）中に溶解し、エーテル（１２５ｍｌ）中ｐ−メント−３−オイル塩化物（２５ｇ，０．１２５モル）の溶液を加え、混合物を室温で２時間激しく攪拌した。その後にエーテル層を分離して乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去すると油性の固体（３０．８ｇ）が残った。このものを減圧下で蒸留して、〜０．１ｔｏｒｒ．で１５０℃〜１５２℃の沸点範囲を有するＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１７．４ｇを淡い黄色液として採取し、これは約半時間で固化した。この物質を粉砕して７５〜７６℃の融点を有する淡黄色の粉末を得た。ＧＣ法を使用したこの物質の分析は、９３．２７％の純度で、９２．６３％の主異性体１０ａおよび０．６４％のネオ異性体１０ｂを含んでいた。検出した不純物は以下のものを含んでいた：ネオメンタン−３−カルボン酸０．０９％、ｐ−メンタン−３−カルボン酸０．８３％、ｒ．ｔ．が１３．９分の未知化合物３．７９％、ｒ．ｔ．が２３．１分の未知化合物１．０３％、残り０．９９％は９つの未知化合物中に分布。
【００７４】
この実施例で得られた生成物の２５ｐｐｍ水溶液の視覚および官能検査は次の結果を与えた：非常に淡い黄色、強いぞくぞく／冷却感覚、および顕著な苦味と酸味およびあと味。
【００７５】
同じ条件下でこの生成物を追加再蒸留することにより９４．９５％純度（９４．３０％の主異性体１０ａおよび０．６５％のネオ異性体１０ｂを含む）の非常に淡い黄色物質１２．７ｇを得た。未知の不純物（ｒ．ｔ．１３分）の濃度は実際上不変（３．８１％）のままであった；このことは所望の生成物から蒸留によってこの不純物を分離することが不可能なことを示している。
【００７６】
生成物の官能特性も実際上不変であった。追加再蒸留後に得られた生成物の２５ｐｐｍ水溶液の二次視覚および官能検査により次の結果を得た：非常に淡い黄色、強いぞくぞく／冷却感覚、および顕著な苦味と酸味およびあと味。
【００７７】
［発明の実施例１］
本発明にしたがうＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造、結晶化による追加精製、および官能評価。
【００７８】
合成部
この実施例の合成部は、本発明において得られた明確な効果が、本開示と先行技術において開示された方法との間の合成方法の違いによるものでないことを説明するため、イギリス特許ＧＢ１，３５１，７６１の実施例２に示された方法にしたがって実施した。具体的には、重炭酸ナトリウム（８４ｇ，１モル）およびグリシンエチルエステル塩酸塩１２（７０ｇ，０．５モル）を水１Ｌ中に溶解し、エーテル（５００ｍｌ）中のｐ−メント−３−オイル塩化物１１（１００ｇ，０．５モル）溶液を加えてこの混合物を室温で２時間激しく攪拌した。この時間の終りにエーテル層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去すると油性の固体（１２３．３ｇ）が残った。このものを減圧下蒸留して、〜０．１ｔｏｒｒ．で１５０℃〜１５２℃の沸点範囲を有するＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル７２．０ｇを淡い黄色液体として採取し、これは約半時間で固化した。ＧＣ法を使用した分析により、この物質は合成および官能比較実施例２の蒸留生成物に示した組成物および純度と非常に類似の組成物および純度であることがわかった。
【００７９】
追加の精製工程 使用した機器装置：攪拌機を備えたガラス結晶化装置、温度調節用熱電堆、リフラックスコンデンサー、およびエチレングリコール／水混合物を熱交換媒体とする冷却器／加熱器システムに連結する冷却／加熱用ガラスジャケット。
【００８０】
合成部で得られた物質を溶融し、結晶化装置に装入して１４５ｇのヘプタン中に４５〜５０℃で溶解させた。得られた澄明な淡黄色溶液を攪拌して約０℃まで徐々に冷却すると生成物の大量結晶化が起った。この混合物を急いでフリット多孔性ガラスフィルターに移し、結晶をすばやく母液から濾過し、フィルター上で空気乾燥させて、８０．４〜８０．６℃の融点範囲を有するＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の完全に白い結晶６４．５ｇを得た。ＧＣ分析は、９９．６０％の純度で、９８．３８％の主異性体１０ａおよび１．２２％のネオ異性体１０ｂを含むことを示した。
【００８１】
視覚および官能検査 この実施例で得られた生成物の２５ｐｐｍ水溶液のテストにより次の結果を得た：透明無色の溶液、非常に強いぞくぞく／冷却感覚、苦味と酸味またはあと味はない。
【００８２】
［発明の実施例２］
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造、結晶化による精製、および官能評価。
【００８３】
この実施例では、合成と追加精製は本発明の実施例１と同様にして実施したが、唯一の相違は結晶化用の溶媒としてヘプタンの代りに酢酸エチルを使用したことである。２８．７ｇのＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０が８０．９〜８１．０℃の融点を有する完全に白色の結晶として得られた。ＧＣ分析は、９９．６８％の純度を示し、９８．８３％の主異性体１０ａと０．８５％のネオ異性体１０ｂを含んでいた。
【００８４】
視覚および官能検査 この実施例で得られた生成物の２５ｐｐｍ水溶液のテストにより次の結果が得られた：透明な無色の溶液、非常に強いぞくぞく／冷却感覚、苦味および酸味またはあと味はない。
【００８５】
［発明の実施例３］
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造、二重結晶化による精製、および官能評価。
【００８６】
この実施例は修正した合成方法とそれに続くヘプタンから二重結晶化による追加の精製を使用した。
【００８７】
合成工程
水５００ｍｌ中、７０ｇ（０．６６モル）の炭酸ソーダおよび１００ｇ（０．７１モル）のグリシンエチルエステル塩酸塩１２の溶液にヘプタン７０ｇ中ｐ−メント−３−オイル塩化物１１（１０１ｇ，０．５モル）の溶液を滴下添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、さらに１４０ｇの酢酸エチルを添加後、層を分離した。この有機層を５％塩酸２５０ｇで、次いで、飽和した重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｇと水で、洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の回転蒸発後、残留物を減圧下で蒸留して（約０．５ｔｏｒｒ．で沸点１５８〜１６０℃）１０７．８ｇの粗蒸留Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０を得た。
【００８８】
追加精製工程パートＡ
粗Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０を本発明の実施例１記載と同様の方法で１１００ｇのヘプタンから結晶化させて、ＧＣによって主異性体１０ａ（９９．２４％）のみを含むが未知の不純物（ｒ．ｔ．１３．９分）０．７６％をも含むＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０を９１．７ｇ得た。
【００８９】
視覚および官能検査（Ａ） この生成物の２５ｐｐｍ水溶液のテストにより次の結果を得た：透明な無色の溶液、非常に強いぞくぞく／冷却感覚および弱い苦味あと味。
【００９０】
追加精製工程パートＢ 上述と同様な方法で３００ｇの熱ヘプタンから生成物を追加再結晶させて、主異性体１０ａ（ＧＣにより実際上１００％）のみを含むＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の８７．０ｇを得た。この物質の融点は８０．９〜８１．１℃であった。
【００９１】
視覚および官能検査（Ｂ） ２重結晶化生成物の２５ｐｐｍ水溶液テストにより次の結果を得た：透明な無色溶液、極めて強い快適なぞくぞく／冷却感覚、苦味または酸味の味またはあと味がない。
【００９２】
［発明の実施例４］
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造、析出による追加精製、および官能評価。
【００９３】
この実施例の合成部分は発明の実施例３のように実施したが、追加精製部分は違ったふう（析出による）に実施した。粗蒸留物を十分量のエタノール中に溶解し、次いで過剰量の脱イオン水で析出させて濾過した。得られた生成物をフィルター上で空気乾燥させ、次いで真空乾燥させて、融点範囲７８〜８０℃を有する稍灰色がかった白色の細かい粒状固体１０６．９ｇを得た。ＧＣによる純度：９６．１２％の主異性体１０ａ、０．９１％のネオ異性体１０ｂ、および０．９８％の未知不純物（ｒ．ｔ．１３．９分）、および残りの他の微量不純物。
【００９４】
視覚および官能検査 この生成物の２５ｐｐｍ水溶液のテストにより次の結果を得た：透明で殆んど無色の溶液、非常に強いぞくぞく／冷却感覚。また幾らか苦味とあと味もしたが、従来技術の非精製生成物中のものより弱かった。
【００９５】
［発明の実施例５］
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の製造、昇華による追加精製、および官能評価。
【００９６】
この実施例の合成部は発明の実施例３と全く同様にして実施したが、追加精製部は真空−昇華によって実施した。昇華した物質（白色結晶）は７９〜８０℃の融点範囲を有し、ＧＣによると９８．３７％の主異性体１０ａ、１．０９％のネオ異性体１０ｂ、および０．２５％の未知不純物（ｒ．ｔ．１３．９分）、残りの他の微量不純物を含んでいた。
【００９７】
視覚および官能検査 この生成物の２５ｐｐｍ水溶液のテストにより次の結果を得た：透明無色溶液、非常に強いぞくぞく／冷却感覚、および非常に弱い苦味あと味（従来技術の非精製生成物中のものより極めて弱い）。
【００９８】
［発明の実施例６］
高度に精製したＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の冷却力とＷＳ−３の冷却力との比較。
【００９９】
この実施例は発明の実施例１で得られた高度精製Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを使用した。
【０１００】
１０ｐｐｍ濃度のＷＳ−３を含むＷＳ−３（化合物５）の比較基準水溶液を調製した。
【０１０１】
精製した化合物１０の各種濃度を含む水溶液を調製した（２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、およびそれ以上）。これらの水溶液を経口使用で１０ｐｐｍのＷＳ−３基準水溶液と比較して検査した。高度精製Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の５ｐｐｍ水溶液が、ＷＳ−３の１０ｐｐｍ基準水溶液よりも強くて長続きする冷却作用を与えることがわかった。また高度精製Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の４ｐｐｍ水溶液がＷＳ−３の１０ｐｐｍ基準水溶液と概略等しい冷却作用を与えることもわかった。
【０１０２】
それ故、発明の実施例１の高度精製Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０は、ＷＳ−３化合物（化合物５）よりもおよそ２．５倍強い。
【０１０３】
［発明の実施例７］
高度精製Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の冷却力とＷＳ−３の冷却力との比較。
【０１０４】
この実施例は、発明の実施例３で得られた高度精製（二重結晶化）Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを使用した。
【０１０５】
１０ｐｐｍ濃度のＷＳ−３を含むＷＳ−３（化合物５）の比較基準水溶液を調製した。
【０１０６】
各種濃度の精製した化合物１０を含む水溶液を調製した：２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、およびそれ以上）。これらの水溶液を１０ｐｐｍのＷＳ−３基準水溶液と比較して経口使用でテストした。高度に精製したＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０の４ｐｐｍ水溶液がＷＳ−３の１０ｐｐｍ基準水溶液よりも強くて長続きする冷却作用を与えることがわかった。また、高度精製Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０ａの３．５ｐｐｍ溶液がＷＳ−３の１０ｐｐｍ基準溶液と概略等しい冷却作用を与えることもわかった。
【０１０７】
それ故、本発明の実施例３の高度に精製したＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステル１０は、ＷＳ−３化合物（化合物５）よりもおよそ３倍強い。
【０１０８】
本発明において発明の範囲または精神から逸脱することなく各種の修正や変更を行うことができることは当業者にとって明らかである。本発明の他の実施態様は、当業者にとって本明細書の考察とここに開示の発明の実施により明らかであろう。本発明の本当の範囲と精神は、特許請求の範囲によって示されており、明細書と実施例は単に典型例として考えることを意図している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが実質的に純粋な形で存在することを特徴とする、次の構造式のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む組成成物。
【化１】
【請求項２】
前記実質的に純粋な形が、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの複数の立体異性体を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９６．０％純度である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９７．０％純度である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９８．０％純度である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９９．０％純度である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９９．５％純度である、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９８％の次の立体配置の立体異性体を含む、請求項１記載の組成物。
【化２】
【請求項９】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９９．５％の次の立体配置の立体異性体を含む、請求項１記載の組成物。
【化３】
【請求項１０】
次の構造式のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む組成物であって、苦味および／または酸味のあと味をもたらす不純物を実質的に含まない組成物。
【化４】
【請求項１１】
前記不純物が、ネオメンタン−３−カルボン酸、ｐ−メンタン−３−カルボン酸、またはそれらの混合物を含む、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの複数の立体異性体を含む、請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの製造方法であって、
ａ） Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを不純な形で供給する工程；および
ｂ） 工程ａ）で供給された不純なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを結晶化、昇華、または析出、あるいはそれらの組合せを含む１つ以上の精製方法によって精製する工程；
を含み、前記精製方法が、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを実質的に純粋な形で供給するのに効果的である製造方法。
【請求項１４】
工程ａ）が蒸留工程を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程ｂ）が９６．０％以上の純度のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを供給する、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
工程ｂ）が９７．０％以上の純度のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを供給する、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
工程ｂ）が９８．０％以上の純度のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを供給する、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
工程ｂ）が９９．０％以上の純度のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを供給する、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
工程ｂ）が９９．５％以上の純度のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを供給する、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
工程ｂ）の実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが、ネオメンタン−３−カルボン酸、ｐ−メンタン−３−カルボン酸、またはそれらの混合物を実質的に含まない状態で存在する、請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
工程ｂ）の精製方法が、結晶化を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項２２】
工程ｂ）の精製方法が、析出を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項２３】
工程ｂ）の精製方法が昇華を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項２４】
請求項１記載の組成物を含むことを特徴とする、消費者製品。
【請求項２５】
前記消費者製品が、調味料混合物、食料品、菓子類、飲料、チューインガム、デンタルフロス（塗ろう絹糸）、練り歯磨、口内洗浄剤、抗歯垢組成物、抗歯肉炎組成物、のどトローチ剤、のど飴（ドロップ）、制酸錠、あるいは医薬または医療組成物である、請求項２４記載の消費者製品。
【請求項２６】
前記消費者製品が人間の消費に適する、請求項２４記載の消費者製品。
【請求項２７】
請求項１記載の組成物を含むことを特徴とする、哺乳動物皮膚への局所使用に適する消費者製品。
【請求項２８】
前記消費者製品が、化粧品、シャンプー、ローション、脱臭剤、ひげそりあと用ローション、ひげそり用ゼリー、ひげそり用クリーム、芳香剤、または石けんである、請求項２７記載の消費者製品。
【請求項２９】
請求項１３記載の方法によって製造された製品。
【請求項１】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが実質的に純粋な形で存在することを特徴とする、次の構造式のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む組成成物。
【化１】
【請求項２】
前記実質的に純粋な形が、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの複数の立体異性体を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９６．０％純度である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９７．０％純度である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９８．０％純度である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９９．０％純度である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９９．５％純度である、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９８％の次の立体配置の立体異性体を含む、請求項１記載の組成物。
【化２】
【請求項９】
Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが少くとも９９．５％の次の立体配置の立体異性体を含む、請求項１記載の組成物。
【化３】
【請求項１０】
次の構造式のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む組成物であって、苦味および／または酸味のあと味をもたらす不純物を実質的に含まない組成物。
【化４】
【請求項１１】
前記不純物が、ネオメンタン−３−カルボン酸、ｐ−メンタン−３−カルボン酸、またはそれらの混合物を含む、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの複数の立体異性体を含む、請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルの製造方法であって、
ａ） Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを不純な形で供給する工程；および
ｂ） 工程ａ）で供給された不純なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを結晶化、昇華、または析出、あるいはそれらの組合せを含む１つ以上の精製方法によって精製する工程；
を含み、前記精製方法が、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを実質的に純粋な形で供給するのに効果的である製造方法。
【請求項１４】
工程ａ）が蒸留工程を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程ｂ）が９６．０％以上の純度のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを供給する、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
工程ｂ）が９７．０％以上の純度のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを供給する、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
工程ｂ）が９８．０％以上の純度のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを供給する、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
工程ｂ）が９９．０％以上の純度のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを供給する、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
工程ｂ）が９９．５％以上の純度のＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを供給する、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
工程ｂ）の実質的に純粋なＮ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルが、ネオメンタン−３−カルボン酸、ｐ−メンタン−３−カルボン酸、またはそれらの混合物を実質的に含まない状態で存在する、請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
工程ｂ）の精製方法が、結晶化を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項２２】
工程ｂ）の精製方法が、析出を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項２３】
工程ｂ）の精製方法が昇華を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項２４】
請求項１記載の組成物を含むことを特徴とする、消費者製品。
【請求項２５】
前記消費者製品が、調味料混合物、食料品、菓子類、飲料、チューインガム、デンタルフロス（塗ろう絹糸）、練り歯磨、口内洗浄剤、抗歯垢組成物、抗歯肉炎組成物、のどトローチ剤、のど飴（ドロップ）、制酸錠、あるいは医薬または医療組成物である、請求項２４記載の消費者製品。
【請求項２６】
前記消費者製品が人間の消費に適する、請求項２４記載の消費者製品。
【請求項２７】
請求項１記載の組成物を含むことを特徴とする、哺乳動物皮膚への局所使用に適する消費者製品。
【請求項２８】
前記消費者製品が、化粧品、シャンプー、ローション、脱臭剤、ひげそりあと用ローション、ひげそり用ゼリー、ひげそり用クリーム、芳香剤、または石けんである、請求項２７記載の消費者製品。
【請求項２９】
請求項１３記載の方法によって製造された製品。
【公表番号】特表２００７−５３０６８９（Ｐ２００７−５３０６８９Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０６２６９（Ｐ２００７−５０６２６９）
【出願日】平成１７年３月２３日（２００５．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９８１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７７３５
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５０４０００６４９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２３日（２００５．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９８１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７７３５
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５０４０００６４９）
【Ｆターム（参考）】
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