高眼圧治療用眼科組成物
本発明は、式Ｉの強力なカリウムチャネル遮断薬化合物、または緑内障および患者の目の眼内圧上昇を導く他の状態を治療するためのそれらの調合物に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトの目に神経保護作用をもたらすためのそうした化合物を使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
緑内障は、眼内圧が高すぎて目が正常に機能できない目の変性疾患である。結果として、視神経乳頭に障害が発生し、回復不能な視覚機能の欠損が生じる。治療しなければ、緑内障は、最終的に失明につながることもある。高眼圧症（すなわち、視神経乳頭の損傷または特徴的な緑内障性視野欠損を伴わない眼内圧上昇状態）は緑内障の発症の早期を表すものにすぎないと、大多数の眼科医が現在考えている。
【背景技術】
【０００２】
緑内障および眼内圧上昇を治療するための治療法は幾つかあるが、これらの薬剤の有効度および副作用のプロフィールは、理想的ではない。最近、カリウムチャネル遮断薬が、
目の眼内圧を低下させ、そのため高眼圧およびそれに関連した眼部変性状態の治療へのアプローチをさらにもう一つ提供することが、判明した。カリウムチャネルを遮断することにより、体液の分泌を減少させることができ、また状況によっては、平滑筋収縮を増大させることができ、ＩＯＰの低下が期待され、目の神経保護作用を生じることができる（米国特許第５，５７３，７５８号および同第５，９２５，３４２号；Ｍｏｏｒｅ，ら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ ３８，１９９７；国際公開公報第８９／１０７５７号、同第９４／２８９００号および同第９６／３３７１９号参照）。
【発明の開示】
【０００３】
（発明の要約）
本発明は、緑内障および患者の目の眼内圧上昇に関連する他の状態の治療における、強力なカリウムチャネル遮断薬またはその調合物の使用に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトの目に神経保護作用をもたらすためのこうした化合物の使用にも関する。さらに詳細には、本発明は、下記構造式Ｉ：
【０００４】
【化２】
（式中、
Ｒは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−、または−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−を表し；
Ｙは、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＲ）−を表し；
Ｑは、ＮまたはＯ表すが、Ｑが、Ｏである時には、Ｒ２は、不在であり；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６〜１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール（前記アルキル、へテロシクリルまたはアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノまたはハロゲン（前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；または
Ｑが、Ｎである時、Ｒ２およびとＲ３は、介在Ｎ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている、４〜１０員複素環式炭素環を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯｑＣ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはハロゲンを表し；
Ｒ６は、水素１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、ＮＲｃＲｄ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｎ（（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール）２、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｎ（（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル）２、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒ（前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し、この場合、Ｒａ（複数を含む）は、いずれの炭素原子に、またはＮおよびＳから選択されるいずれのヘテロ原子に結合していてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキルを表し；または
ＲｃおよびＲｄは、介在Ｎ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている、４〜１０員複素環式炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し、
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリール（前記へテロシクリルまたはアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｏ−、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＯＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキル（前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ）２およびＣＯＯＲから選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２またはＳを表し；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；および
ｑは、０〜２である。）
を有する新規イミダゾール化合物を使用する緑内障および／または高眼圧（眼内圧上昇）の治療に関する。
【０００５】
本発明のこの局面及び他の局面は、全体として本発明を閲覧することにより、充分に理解されよう。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの新規カリウムチャネル遮断薬に関する。上記式Ｉのカリウムチャネル遮断薬および医薬適合性の担体を含有する組成物を投与すること、好ましくは局所または眼房内投与することにより、上昇した眼内圧を低下させる方法または緑内障を治療する方法にも関する。
【０００７】
本化合物の一つの実施態様において、前記化合物は、ｐが１〜３のものである。
【０００８】
本発明の一つの実施態様は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりである時、実現される。本発明の一つの副次的実施態様は、ｎが、０である時、実現される。
【０００９】
本発明のもう一つの実施態様は、Ｙが、ＣＨ（ＯＲ）であり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりである時、実現される。
【００１０】
本発明のさらにもう一つの実施態様は、Ｑが、Ｎであり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりである時、実現される。
【００１１】
本発明のさらにもう一つの実施態様は、Ｑが、Ｏであり（ここで、ＱがＯである時には、Ｒ２は不在である。）、他のすべての可変項が、当初記載したとおりである時、実現される。
【００１２】
もう一つの実施態様において、Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択され、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである。
【００１３】
もう一つの実施態様において、Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−であり、ｐは、１〜３であり、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである。
【００１４】
もう一つの実施態様において、Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−であり、ｐは、１〜３であり、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである。
【００１５】
本発明のさらにもう一つの実施態様は、Ｒ６が、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル（前記アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒａのうちの１から３個の基で場合によっては置換されており、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである。）である時、実現される。
【００１６】
本発明のなおもう一つの実施態様は、Ｒ７が、水素またはＣ１〜６アルキルであり、他のすべての可変項が、当初記載されているとおりである時、実現される。
【００１７】
本発明のなおもう一つの実施態様は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑが、Ｎである時、実現される。本発明の一つの副次的実施態様は、ｎが０である時、実現される。
【００１８】
本発明のさらにもう一つの実施態様は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑが、Ｎであり、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ１〜６アルキルＯＨであり、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０へテロシクリル（前記へテロシクリルは、Ｒａのうちの１から３個の基で場合によっては置換されている。）である時、実現される。
【００１９】
本発明のさらにもう一つの実施態様は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑが、Ｎであり、Ｒ２およびＲ３が、介在Ｎ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている、４〜１０員複素環式炭素環を形成している時、実現される。
【００２０】
本発明のもう一つの実施態様は、Ｒａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｏ−、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＯＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキル（前記アルキルおよびアルケニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯＯＲから選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている。）から選択される時、実現される。
【００２１】
本発明において用いることができる化合物の例は、下記表１および４にあるものまたはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物である：
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【００２４】
【表７】
【００２５】
【表８】
【００２６】
特に別様に記載されていない限り、下で定義する用語を用い、本発明を本明細書にて詳細に説明する。
【００２７】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして発生することがあり、また光学異性体を含むすべての可能な異性体が、本発明に包含される（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）、特に１１１９〜１１９０頁参照）。
【００２８】
いずれかの可変項（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ１、Ｒ６など）が、いずれかの成分において一度以上出現する時、各出現時のこの定義は、その他すべての出現時の定義と無関係である。また、置換基／または可変項の組合せは、こうした組み合わせが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
【００２９】
Ｒａが、−Ｏ−であり、炭素に結合している時、それをカルボニル基と呼び、これが、窒素原子（例えば、ピリジル基上の窒素原子）または硫黄原子に結合している時、それをそれぞれＮ−オキシドおよびスルホニルオキシドと呼ぶ。
【００３０】
用語「アルキル」は、別様に定義されていない限り、炭素原子１から１０個を含有するラジカル由来の一価アルカン（炭化水素）を指す。これは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、または環状であってもよい。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。アルキル基がアルキル基で置換されていると言われる時、これは、「分枝鎖アルキル基」と同義で用いられている。
【００３１】
シクロアルキルは、別様に定義されていない限り、炭素原子３から１５個を含有するアルキルの一種であり、炭素原子間の交互または共鳴二重結合を有さない。融合している環を１から４個含有していることもある。こうしたシクロアルキル要素の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。
【００３３】
アルコキシは、酸素架橋により結合されている、指示された炭素原子数のアルキル基であって、本明細書に記載されているように場合によっては置換されているアルキル基を指す。前記の基は、直鎖または分枝鎖いずれかの構造の指定長の基であり、炭素原子２個以上の長さの場合には、二重結合または三重結合を含むことがある。こうしたアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどである。
【００３４】
ハロゲン（ハロ）は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素を指す。
【００３５】
アリールは、芳香族環、例えばフェニル、置換フェニルなど、ならびに融合している環、例えばナフチル、フェナントレニルなどを指す。従って、アリール基は、少なくとも６個の原子を有する環を少なくとも１個含有し、こうした環は５個以下存在し、これらの中に２２個の原子が含まれ、また隣接する炭素原子間または適するヘテロ原子間には交互（共鳴）二重結合が存在する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントレニル、アントリルまたはアセナフチルおよびフェナントレニル、好ましくは、フェニル、ナフチルまたはフェナントレニルである。アリール基は、同様に、定義されているとおり置換されていてもよい。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、飽和されているか、不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子からなる安定な３〜７員単環式または安定な８〜１１員二環式複素環を表し、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合している二環式の基を包含する。複素環は、結果的に安定な構造を作るあらゆるヘテロ原子または炭素原子での結合が可能である。融合複素環構造は、炭素環を含むことができ、一つだけは複素環を含む必要がある。用語「複素環」または「複素環の」は、ヘテロアリール部分を包含する。こうした複素環要素の例には、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロピロリル、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルが挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、複素環は、２−アゼピノニル、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
【００３７】
用語「ヘテロ原子」は、独立して選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一個のヘテロ原子、Ｏ、ＳまたはＮを含有する環原子数５もしくは６の単環式芳香族炭化水素基または原子数８から１０の二環式芳香族基であって、炭素または窒素原子が、結合点であり、さらなる炭素原子１または２個が、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、さらなる炭素原子１から３個が、窒素へテロ原子により場合によっては置換されている基を指し、前記アリール基は、本明細書に記載されているように場合によっては置換されている。そうした複素環要素の例には、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。追加の窒素原子が、最初の窒素および酸素または硫黄とともに存在してもよい（例えば、チアジアゾールを生じる）。
【００３９】
本発明は、その必要がある患者に、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールなどのβ−アドレナリン遮断薬；エピネフリン、イオピジン、ブリモニジン、クロニジン、ｐ−アミノクロニジンなどの副交感神経作動模倣薬；ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬；ＥＰ４作動薬（国際公開公報第０２／２４６４７号、同第０２／４２２６８号、欧州特許第１１１４８１６号、国際公開公報第０１／４６１４０号、および同第０１／７２２６８号に記載されているものなど）；ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号、同第５，２９６，５０４号、同第５，４２２，３６８号、および同第５，１５１，４４４号に記載の化合物）などのプロスタグランジン；ルミガンおよび米国特許第５，３５２，７０８号に記載されている化合物などの血圧降下性脂質；米国特許第４，６９０，９３１号に開示されている神経保護物質、メマンチンを含む、特に、国際公開公報第９４／１３２７５号に記載されているようなエリプロジルおよびＲ−エリプロジル；またはＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に記載されているような５−ＨＴ２受容体作動薬、特に、フマル酸１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールおよび２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンと併用で式Ｉの化合物の一つを投与することにより、高眼圧または緑内障を治療する組成物および方法にも関する。血圧降下性脂質（その基本プロスタグランジン構造のα鎖結合のカルボン酸基が、電気化学的に中性の置換基で置換されている）の一例は、そのカルボン酸基が、ＯＣＨ３などのＣ１〜６アルコキシ基で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ１−ＯＣＨ３）、またはヒドロキシ基で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ１−ＯＨ）である。
【００４０】
好ましいカリウムチャネル遮断薬は、カルシウム活性化カリウムチャネル遮断薬である。さらに好ましいカリウムチャネル遮断薬は、高コンダクタンスのカルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャネル遮断薬である。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、ニューロン組織、平滑筋組織および上皮組織において優性である、ならびに膜電位および細胞内Ｃａ２＋に依存するイオンチャネルの一ファミリーである。
【００４１】
本発明は、Ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、遮断されると、正味の溶質およびＨ２Ｏの流出を抑制することにより眼房水の生産を抑制し、従ってＩＯＰを低下させるという発見に基づくものである。この発見は、Ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬が、黄斑浮腫および黄斑変性などの他の眼科的機能不全の治療に有効であることを示唆している。ＩＯＰの低下が網膜および視神経への血流を促進することは、公知である。従って、本発明の化合物は、黄斑浮腫および／または黄斑変性の治療に有用である。
【００４２】
ＩＯＰを低下させるＭａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、神経保護作用の提供に有用であると考えられる。ＩＯＰを低下させることにより網膜および視神経乳頭の血流速度の上昇ならびに網膜および視神経の酸素の増加に有用であると考えられ、これらが組み合わさると視神経の健康に有益である。結果として、本発明は、さらに、網膜および視神経乳頭の血流速度の上昇、網膜および視神経の酸素張力の増加ならびに神経保護作用の提供またはそれらの組合せのための方法に関する。
【００４３】
多数の市販薬が、カリウムチャネル拮抗薬として機能する。これらの中で最も重要なものには、化合物ギルブリド（Ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）およびトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）が挙げられる。これらのカリウムチャネル拮抗薬は、抗糖尿病薬として有用である。本発明の化合物をこれらの化合物の一つ以上と併用して、糖尿病を治療することができる。
【００４４】
カリウムチャネル拮抗薬は、人間では、クラス３抗不整脈剤としても、また急性梗塞の治療にも利用されている。アパミン（Ａｐａｍｉｎ）、イベリオトキシン（Ｉｂｅｒｉｏｔｏｘｉｎ）、カリブドトキシン（Ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）、ノキシウストキシン（Ｎｏｘｉｕｓｔｏｘｉｎ）、カリオトキシン（Ｋａｌｉｏｔｏｘｉｎ）、デントロトキシン類（Ｄｅｎｄｒｏｔｏｘｉｎ（ｓ））、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチドおよびβ−ブンガロトキシン（β−Ｂｕｎｇａｒｏｔｏｘｉｎ；β−ＢＴＸ）を含む多数の自然毒がカリウムチャネルを遮断することが、公知である。本発明の化合物をこれらの化合物の一つ以上と併用して、不整脈を治療することができる。
【００４５】
うつ病は、神経伝達物質放出の減少に関係する。現行のうつ病治療には、神経伝達物質取込み遮断薬、および神経伝達物質の寿命を延長するように作用する神経伝達物質分解関与酵素の阻害剤が挙げられる。
【００４６】
アルツハイマー病も神経伝達物質放出減少によって特徴付けられる。抗コリンエステラーゼ薬などのコリン作動性増強薬（例えば、フィゾスチグミン（エゼリン）およびタクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ、テトラヒドロアミノクリジン））；ニューロンの代謝に作用するが他の場所には殆ど作用しない向知性薬（例えば、ピラセタム（Ｐｉｒａｃｅｔａｍ）、オキシラセタム（Ｏｘｉｒａｃｅｔａｍ））；およびメシル酸エルゴロイドとニモジピン（Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）を含むカルシウムチャンネル遮断薬との混合物などの脳の脈管構造に作用する薬物といった三種類の薬物が、アルツハイマー病の治療のために調査されている。伝えられるところによると、セレジリン（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ、脳のドーパミンおよびノルエピネフリンを増加させるモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤）は、一部のアルツハイマー病患者において軽度の改善を生じた。アルミニウムキレート剤は、アルツハイマー病がアルミニウム毒に起因すると考えている者に関心を持たれている。行動に影響を及ぼす薬物（神経弛緩薬を含む）および抗不安薬が、用いられている。弱精神安定薬である抗不安薬は、神経弛緩薬より有効性が低い。本発明は、カリウムチャネル拮抗薬として有用である新規化合物に関する。
【００４７】
本発明の範囲内の化合物は、カリウムチャネル拮抗活性を示し、故に、カリウムチャネル機能不全に随伴する疾患に有用である。アルツハイマー病、記憶喪失またはうつ病などの多数の認識障害には、セロトニン、ドーパミンまたはアセチルコリンなどの神経伝達物質の放出増進が有益であり得る。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの遮断は、細胞の脱分極を持続させ、従って、これらのウイルス活性神経伝達物質の分泌を増進する。
【００４８】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療の際、フィゾスチグミン（エセリン）およびタクリン（テトラヒドロアミノクリジン）などの抗コリンエステラーゼ薬、ピラセタム、オキシラセタム、メシル酸エルゴロイドなどの向知性薬、ニモジピンなどの選択的カルシウムチャネル遮断薬、またはセレジリンなどのモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤と併用することができる。本発明の化合物は、不整脈の治療の際、アパミン、イベリオトキシン、カリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン（類）、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチドおよびβ−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）またはそれらの組合せと併用することもできる。さらに、本発明の化合物を、グリブリド、グリピジド、トルブタミドまたはそれらの組合せと併用して、糖尿病を治療することができる。
【００４９】
本明細書の実施例は、特許請求の範囲に記載の本発明を説明するものであり、制限するものではない。特許請求の範囲に記載の各化合物は、カリウムチャネル拮抗薬であり、細胞を脱分極状態で維持して神経伝達物質の最大放出を達成することが望ましい、記載の神経疾患に有用である。本発明において生産される化合物は、安定な公知医薬適合性賦形剤と容易に組合されて、ヒトを含む哺乳動物に投与して有効なカリウムチャネル遮断を達成することができる組成物を生成する。
【００５０】
薬物において使用するための式Ｉの化合物の塩は、医薬適合性の塩である。しかし、他の塩は、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製の際に有用であり得る。本発明の化合物が、酸性である時、適する「医薬適合性の塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性有機非毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テモブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、第一、第二および第三アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミン塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物が、塩基性である時、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬適合性非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００５２】
上記の医薬適合性の塩および他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇら，「製薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に、さらに充分に記載されている。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物ならびに特定の量で特定の成分を併せることにより直接または間接的に得られるあらゆる生成物を包含するためのものである。
【００５４】
本発明の化合物が、ヒト被験者に投与される時、その日用量は、通常はその処方医により決定され、その用量は、一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答ならびにその患者の症状の重症度によって変わる。
【００５５】
用いられるＭａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、治療有効量で、静脈内的に、皮下的に、局所的に、経皮的に、非経口的に、または当業者には公知の他のあらゆる方法で投与することができる。
【００５６】
眼科用医薬組成物は、好ましくは、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態で、または固体挿入物として目への局所投与に適応させる。本化合物の眼科調合物は、０．０１ｐｐｍから１％、とりわけ０．１ｐｐｍから１％の薬物を含有する。例えば約１０％といったそれより高い用量、またはそれより低い用量を用いることができるが、但し、その用量が、眼内圧の低下、緑内障の治療、血流速度の上昇または酸素張力の増加に有効であることを条件とする。一回量については、０．００１から５０００ｎｇの間、好ましくは０．１から５００ｎｇ、とりわけ１から１００ｎｇの本化合物をヒトの目に適用することができる。
【００５７】
本化合物を含有する製剤は、非毒性の製剤用担体または非毒性の製剤用無機担体と適便に混合することができる。典型的な医薬適合性担体は、例えば、水、水と水混和製溶媒（低級アルカノールまたはアラルカノールなど）の混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油系ゼリー、エチルセルロース、エチルオレエート、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリステートおよび他の通常用いられている許容可能な担体である。上記製剤は、乳化剤、保存薬、湿潤剤、増粘剤など（例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００のようなもの）、抗菌成分（第四アンモニウム化合物、低温殺菌特性を有し、使用に際して有害でないフェニル水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノールなど）、緩衝成分（ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝剤など）、および他の通常成分（モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸など）などの非毒性補助物質も含有することができる。加えて、通常のリン酸緩衝ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクルなどを含む適する眼科用ビヒクルを本目的のために担体媒体として用いることができる。上記製剤は、微粒子調合物の形態であることもできる。上記製剤は、固体挿入物の形態であることもできる。例えば、本薬物のための担体として固体水溶性ポリマーを用いることができる。前記挿入物を生成するために用いられるポリマーは、あらゆる水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、などのセルロース誘導体；ポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミドなどのアクリレート；ゼラチン、アルジネート、ペクチン、トラガカントゴム、インドゴム、ツノマタ、寒天、アラビアゴムなどの天然産物；酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン；ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポールおよびキサンタンガム、ジェランガム、および前記ポリマーの混合物などの他の合成誘導体であることができる。
【００５８】
本発明の調合物の投与に適する被験者には、霊長類、ヒトおよび他の動物、特にヒトおよび家庭の動物（ネコおよびイヌなど）が挙げられる。
【００５９】
上記製剤は、使用に際して有害でない抗菌化合物、例えば、チメロサール、塩化ベンズアルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール；塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはグルコネート緩衝液などの緩衝成分；ならびにモノオレイン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート。エチレンジアミン四酢酸などの他の通常の成分など非毒性補助物質を含有することができる。
【００６０】
眼科用溶液または懸濁液は、目において許容されるＩＰＯレベルを維持するために必要な頻度で投与することができる。哺乳動物の目への投与は、一日に約一回または二回であろうと考えられる。
【００６１】
眼への局所投与用の本発明の新規調合物は、単位用量が本活性成分の治療有効量または併用療法の場合にはその数倍を含むように調合された、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液または固体挿入物の形態を取ることができる。
【００６２】
例示として与える下記の実施例は、本発明を示すものである。
【００６３】
下記の例の中で用いられる用語の定義は、次のとおりである：
ＳＭ − 出発原料、
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド、
ＴＬＣ − 薄層クロマトグラフィー、
ＳＧＣ − シリカゲルクロマトグラフィー、
ＰｈＭｇＢｒ − 臭化フェニルマグネシウム、
ｈ＝ｈｒ＝時間、
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド、
ｍｉｎ − 分、
ＬＣ／ＭＳ − 液体クロマトグラフィー／質量分析、
ＨＰＬＣ − 高速液体クロマトグラフィー、
ＰｙＢＯＰ − ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム、
ｅｑｕｉｖ＝ｅｑ＝当量、
ＮＢＳ − Ｎ−ブロモスクシンアミド、および
ＡＩＢＮ − ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル。
【００６４】
本発明の化合物は、適切な場合には修正しつつ、図式１および／または２に従って、一般には製造することができる。実施例１から１７も、図式１および／または２に従って生成される。
【００６５】
【化３】
【００６６】
【化４】
【００６７】
図式１では、ニトロアニソールを、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＡＩＢＮおよび過酸化ベンゾイルを用いて臭素化する。シアン化カリウムでのそのブロモニトロアニソールの処理によって、シアノニトロアニソールを生じる。そのニトロ基のアミンへの転化を水素化により達成する。その後、そのアミンを亜硝酸ナトリウムおよびＨＣｌで処理して、インダゾール環を生じる。この反応では、そのアニリン部分のニトロ化によってジアゾニウムが生じるとすぐに、それは、その酸性シアン化ベンジルにより分子内に捕捉される。得られた誘導体の互変異性化によって、インダゾール核を得る。グリニャール試薬でのニトリルの処理、得られたイミノ−マグネシウム錯体のその後の加水分解によって、所望のアルキル／アリールケトンを得る。その先端基の誘導は、そのイミダゾールをＮａＨで処理してその窒素を脱プロトン化し、その後、ブロモ酢酸メチルを付加させて必要なエステルを生成することによって達成する。ＬｉＯＨでの加水分解によって、その酸を得る。
【００６８】
【化５】
【００６９】
図式２において、ＤＭＳＯ中のＨａＨでのシアノ酢酸メチルの処理により生じたシアノエステル塩で１−クロロ−３−ニトロアニソールを処理して、生成物２［（シアノ（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）酢酸エチル］を生じる。加水分解および１Ｎ重炭酸ナトリウムでの脱カルボキシル化によって、３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルアセトニトリル）を生じる。その合成の残りの後続段階は、図式１と同じままである。この合成を用いて、例えば、Ｒ１位にメトキシをおよびＲ２位にイソプロピルを有するインダゾール（図１参照）を生じることができる。この化合物の酸を用いて、ペプチドカップリングにより一連の類似体を生じることができる。
【００７０】
加えて、当業者には、上の図式において、アミンをアルコールで置換すると、対応するＯ−誘導体が続いて生じることは理解できよう。
【００７１】
調製例１
【００７２】
【化６】
【００７３】
５００ｍＬフラスコに３３６ｍｍｏｌ（１３．４４ｇ；６０％）のＮａＨを充填した。アルゴン下で１５０ｍＬのＤＭＳＯを添加し、続いて５℃で３２ｍＬのシアノ酢酸エチル（２．２当量；３５２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。すべてを添加した後、反応を１時間かけて室温まで温めた。３０ｇの出発ニトロベンゼン誘導体を粉末として添加した（１６０ｍｍｏｌ）。その反応混合物を９０℃で８時間、密閉系で加熱した。酸化および標準的な処理によって、濁った油性残留物を得、それをシリカゲルカラムで精製して、３９ｇの所望の結晶質生成物を得、それを脱カルボキシル化して、次のとおりベンジルニトリルを得た。上で得られた出発原料の３８ｇを４００ｍＬの１Ｎ炭酸ナトリウムに溶解した。その均質溶液を室温で二日間攪拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。その反応混合物を酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ４）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をＳＧＣに付して、所望の生成物を得た。
【００７４】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣＬ３：７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７，２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３および８．５Ｈｚ）；４．１７（２Ｈ，ｓ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９３。
【００７５】
調製例２
【００７６】
【化７】
【００７７】
１０ｇのベンジルニトリル誘導体を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、続いて５０ｍＬのメタノールで希釈した。その反応混合物を圧力管に入れ、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％／１０ｍｏｌ％）を添加し、その反応混合物を４０ｐｓｉで水素化した。ＮＯ２基の還元に必要な量の水素を消費した後、反応を停止させた。ＴＬＣ分析は、スポット・ツー・スポット変換を示した。その反応混合物をセライトにパッドに通して濾過し、固体に濃縮して、次の段階で直接用いた。濁ったアニリン誘導体（５２ｍｍｏｌ）を、５℃に冷却した２ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）に溶解／懸濁させ、続いて水１０ｍＬ中の亜硝酸ナトリウム５．４ｇを添加した。その反応混合物を徐々に室温に温めながら１時間攪拌させた。ＴＬＣ分析は、ＳＭ（出発原料）の完全消費および新しいスポットの生成を示した。その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ４）で抽出し、有機相を回収して、乾燥させ、濃縮した。残留物をＳＧＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７４
調製例３
【００７８】
【化８】
【００７９】
ニトリル（１．５ｇ、調製例２からのもの）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、アルゴン下、３当量のＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ）を５℃で添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。水および１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加により、反応を注意深く停止させた。その停止させた反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体残留物にし、それをトルエンと３回共沸させ、次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
【実施例１】
【００８０】
【化９】
【００８１】
ベンゾイル誘導体（８．６ｍｍｏｌ、調製例３から得たもの）を８ｍＬのＤＭＦに溶解し、続いて１．２当量のＮａＨ（鉱物油中６０％溶液）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、１．５当量のブロモ酢酸メチルを添加し、その反応混合物をさらに０．５時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。その組成材料の標準的な水性処理、その後のＳＧＣ精製によって、２．２ｇの所望の酢酸誘導体を得た。そのメチルエステルの加水分解を、ＬｉＯＨを用いて行った。エステル（２．２ｇ；６．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、続いて１ＭのＬｉＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによると、反応は０．５時間で完了した。１５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌの添加による酸性化、その後の酢酸エチルでの抽出および溶媒の蒸発によって、固体残留物を得、ＨＰＬＣによるとそれは純度９５％であり、カップリング段階での使用に適するものだった。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１１。
【実施例２】
【００８２】
【化１０】
【００８３】
９０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（２．２当量）およびヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇｓ ｂａｓｅ）（３当量）を用いて、酸（３００ｍｇ、実施例１からのもの）をＮ−エチル−５−アミノチアゾール誘導体（１．２当量）とカップリングさせた。その反応は、４５分で完了した。標準的な処理、その後のＳＧＣ精製によって、所望の生成物を白色の泡沫として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２１。
【００８４】
下に示すような実施例４から１４は、多少の修正はあるものの、図式１および２ならびに実施例１から３に従ってＮＲ２を付加させることにより製造する。
【実施例３】
【００８５】
【化１１】
【実施例４】
【００８６】
【化１２】
【実施例５】
【００８７】
【化１３】
【実施例６】
【００８８】
【化１４】
【実施例７】
【００８９】
【化１５】
【実施例８】
【００９０】
【化１６】
【実施例９】
【００９１】
【化１７】
【実施例１０】
【００９２】
【化１８】
【実施例１１】
【００９３】
【化１９】
【００９４】
４．１５ｇのインダゾール（化合物ｅ、調製例２）を計りとり、水をトルエン（１００ｍＬ）と二回共沸させて、洗浄し、回転蒸発によりトルエン共沸混合物を除去した。高真空下で充分に乾燥させ、アルゴンパージを行った。アルゴン下、４０ｍＬの乾燥トルエンおよび９２ｍＬの乾燥エーテルに溶解した。氷水浴内で５℃に冷却した。３当量の塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液３６ｍＬ）を充填し、０．５時間、室温で攪拌した。１ＮのＨＣｌ（２４０ｍＬ）を注意深く充填し、１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応をモニターした。ＥｔＯＡｃで抽出し、回転蒸発させて、化合物ｆを生じた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１９。
【００９５】
出発原料（３．４０ｇ、化合物ｆ）を計りとってフラスコに入れ、トルエン（１００ｍＬ）で乾燥させて、回転蒸発および高真空により共沸混合物除去した。２０ｍＬのＤＭＦおよび３当量のＮａＨ（０．５７６１ｇ）を充填し、１５分間攪拌させた。冷却しながら、２．５当量のブロモ酢酸メチル（３．８ｍＬ）を充填した。添加が完了したら、ＬＣ／ＭＳをランした。ＬＣ／ＭＳによるモニターを継続した。化合物ｇが生成された。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９１。
【００９６】
ＳＭエーテル（化合物ｇ、２．２３ｇ）を計りとって丸底フラスコに入れた。１１５ｍＬのＴＨＦおよび１６ｍＬのＬｉＯＨを充填し、一晩攪拌させた。ＬＣ／ＭＳをランした。２０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを充填した。ＥｔＯＡｃで抽出し、回転蒸発させた。添加が完了したら、ＬＣ／ＭＳをランした。ＬＣ／ＭＳによるモニターを継続した。カラムクロマトグラフィーによって精製して、その酸、化合物ｈを生成した。
【００９７】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣＬ３：８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３および８．５Ｈｚ）；６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；５．２１（２Ｈ，ｓ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）；３．８（２Ｈ，ｓ）；１．６（１Ｈ，ｍ）；１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７７。
【００９８】
調製例４
【００９９】
【化２０】
【０１００】
下の実施例１２および１３に記載の手順に従って、化合物ｈ（実施例１１）をｐｙ−ＢＯＰおよび塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下でアミンＮＨ（Ｒ）２と結合させる。
【実施例１２】
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】
実施例１１からの酸化合物ｈ（１００ｍｇ）、０．３２０４ｇのＰｙ−ＢＯＰ、０．１９ｍＬのジイソプロピルエチルアミン、０．０７ｇの２−エチルアミノチアゾールおよび３．５ｍＬのアセトニトリルを、オーブン乾燥した試験管に試験管で充填した。９０℃に加熱し、放置して４５分間反応させた。反応混合物を飽和ＮａＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を回転蒸発させ、生成物をクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物ｉ（式中、Ｒ＝Ｎ−エチル−２−チアゾリル）を生じた。生成物をＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによって分析した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８７。
【実施例１３】
【０１０３】
【化２２】
【０１０４】
１００ｇの酸（化合物ｈ、実施例１１からのもの）、０．３２０４ｇのＰｙ−ＢＯＰ、０．１９ｍＬのジイソプロピルエチルアミン、０．１ｍＬのＮ−エチルシクロヘキシルアミンおよび３．５ｍＬのアセトニトリルを、オーブン乾燥した試験管に試験管で充填した。９０℃に加熱し、放置して４５分間反応させた。反応混合物を飽和ＮａＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を回転蒸発させ、生成物をクロマトグラフィーによって精製した。精製された生成物をＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによって分析した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８６。
【０１０５】
以下の実施例１４から１７は、調製例４および実施例１２から１３の方法を用い、また適切なアミン出発原料を取り換えて製造した。
【実施例１４】
【０１０６】
【化２３】
【実施例１５】
【０１０７】
【化２４】
【実施例１６】
【０１０８】
【化２５】
【実施例１７】
【０１０９】
【化２６】
【０１１０】
実施例１８から実施例２６は、調製例５から１４に従って製造した。
【０１１１】
調製例５
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．９９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸臭化物の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＥＡ（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を２０分間攪拌した後、ジブチルアミン（１．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応完了後、その混合物を１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油を生じた。この材料をさらなる精製を一切せずに用いた。
【０１１４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（６Ｈ，ｍ），１．３５（４Ｈ，ｍ），１．５５（４Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ）。
【０１１５】
調製例６
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】
段階Ａ：
酢酸中の二臭化物（２３．２ｇ、実施例１の段階３の副生成物）の溶液に酢酸ナトリウム（２２．５ｇ）を添加した。その混合物を油浴内に置き、反応が完了するまで２、３時間還流させた。その混合物を室温に冷却し、その後、氷／水に注入して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。その固体を濾過によって単離し、窒素雰囲気で乾燥させた。
【０１１８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２３（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｄ）；７．０２（１Ｈ，ｄｄ）；６．９６（１Ｈ，ｄ）；３．９０（３Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
段階Ｂ：
段階Ａからの中間体にオルトギ酸トリエチル（４０ｍＬ）を添加し、２、３時間、１３０℃に加熱した。得られた混合物を濃縮乾固して、表題化合物を褐色の固体として得た（１１．９ｇ）。
【０１２０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１０．０８（１Ｈ，ｓ）；７．９８（１Ｈ，ｄ）；７．２５（１Ｈ，ｄ）；７．０２（１Ｈ，ｄｄ）；６．８１（１Ｈ，ｓ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；３．５２（４Ｈ，ｑ）；１．１１（６Ｈ，ｔ）。
【０１２１】
調製例７
【０１２２】
【化２９】
【０１２３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ヨード−２−クロロピリジン（２．５６ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｉＰｒＭｇＢｒを一滴ずつ添加した。その反応混合物を１時間攪拌した後、調製例６（１．７１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（５ｍＬ）として添加した。２時間後、反応を１ＮのＮａＯＨで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。トルエン（５０ｍＬ）中のその粗製生成物の溶液にＭｎＯ２（２．１７３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１３０℃に加熱した。１時間後、反応は完了し、それをセライトのパッドに通して濾過して、真空下で濃縮した。その粗製生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを一滴ずつ添加した。ＴＬＣ分析が完了を示すまで、その反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、固体沈殿物を回収した（１．１３１ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９００（３Ｈ，ｓ），７．０１３（１Ｈ，ｄ），７．０６２（１Ｈ，ｓ），７．６２７（１Ｈ，ｄ），８．６７２（１Ｈ，ｄ），９．３０６（１Ｈ，ｓ）。
【０１２４】
調製例８
【０１２５】
【化３０】
【０１２６】
この中間体は、調製例５に記載のとおり調製したが、ジイソプロピルアミンをジブチルアミンの代わりに用いた。
【０１２７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（６Ｈ，ｍ），１．６０（４Ｈ，ｍ），３．２５（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ）。
【０１２８】
調製例９
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】
この中間体は、調製例５に記載のとおり合成したが、ジイソアミルアミンをジブチルアミンの代わりに用いた。
【０１３１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（１２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６０（４Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ）。
【０１３２】
調製例１０
【０１３３】
【化３２】
【０１３４】
ＣＨ３Ｎ中の調製例１４（２７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．１６９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および無水ｔ−ブトキシカルボニル（２６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製材料に、０℃で過酢酸（０．１５９ｍＬ、１．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣは、１．５時間後に反応の完了を示し、その反応混合物を真空下で濃縮した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。そのＮ−オキシドをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡＡを０℃で一滴ずつ添加した。反応を室温に温めて、一晩攪拌した。完了した反応をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨでそのｐＨを１３〜１４にした。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物（５２ｍｇ、１８％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ），９．６４（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
調製例１１
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】
この中間体は、調製例５に記載のとおり合成したが、Ｎ，Ｎ−エチルブチルアミンをジブチルアミンの代わりに用いた。
【０１３８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５−０．９９（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ）。
【０１３９】
調製例１２
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】
段階Ａ：
エタノール中の２−ピリジン酢酸、５−ブロモ−□□−ジフルオロ−、エチルエステル（１３．４ｇ；「Ｅｒｏ，Ｈ．；Ｈａｎｅｋｏ，Ｙ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０００，４８，９８２」に従って調製したもの）に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ）を少しずつ添加した。０℃で１時間攪拌した後、その混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製アルコールを生じた。塩化メチレン中のその粗製アルコールに、０℃でイミダゾール（４．１ｇ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（８．３ｇ）を添加した。その混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を０．１ＮのＨＣｌ水溶液に注入し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル（１００％塩化メチレン）によって精製して、所望の化合物を無色の油として得た（１３．５ｇ）。
【０１４２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；４．２０（２Ｈ，ｔ）；０．８２（９Ｈ，ｓ）；０．０２（６Ｈ，ｓ）。
【０１４３】
段階Ｂ：
調製例１４について記載したものと同様の手順により、所望の化合物を調製した。
【０１４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．３５（１Ｈ，ｄ）；８．６５（１Ｈ，ｄｄ）；８．１４（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；７．１０（１Ｈ，ｄ）；７．０３（１Ｈ，ｄｄ）；４．０５（２Ｈ，ｔ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３４．２。
【０１４６】
段階Ｃ：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の段階Ｂからの中間体（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８６ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．１３４ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、その反応は完了し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その材料をさらに精製せずに用いた。
【０１４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８６（３Ｈ，ｍ），３．９１５（３Ｈ，ｓ），４．２９６（４Ｈ，ｍ），５．２０９（２Ｈ，ｓ），６．７３８（１Ｈ，ｓ），７．０６３（１Ｈ，ｄ），７．８７１（１Ｈ，ｄ），８．３１０（１Ｈ，ｄ），８．７０８（１Ｈ，ｄ），９．５２７（１Ｈ，ｓ）。
【０１４８】
段階Ｄ：
段階Ｃからの中間体の溶液に、１２ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）を添加し、続いて１５０ｍｇのＮａＯＨを添加した。１時間後、その反応は完了し、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃを真空下で除去した。水性層をエーテルで抽出し、ｐＨ２に酸性化して、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製生成物をさらに精製せずに用いた。
【０１４９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９０９（３Ｈ，ｓ），４．１５７（２Ｈ，ｔ），５．３７４（２Ｈ，ｓ），７．０２７（１Ｈ，ｄ），７．１０３（１Ｈ，ｓ），７．８８１（１Ｈ，ｄ），８．２０１（１Ｈ，ｄ），８．７６４（１Ｈ，ｄ），９．４６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１５０】
調製例１３
【０１５１】
【化３５】
【０１５２】
段階Ａ：
トルエン中の２，５−ジブロモピリジン（２．４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下でトリブチルアリル錫（３．４ｍＬ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７ｇ）を添加した。その混合物を２、３時間還流させ、減圧下で濃縮した。残留物を「湿性エーテル」に再び溶解し、ＤＢＵ（３ｍＬ）をゆっくりと添加して、濁った溶液を得た。その混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濃縮した。残留物を塩化メチレン／メタノール＝１／１溶液に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液を、その反応混合物が青色になるまで、オゾンによりバブリングした。反応を０℃に温め、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を少しずつ添加した。０℃で１時間攪拌した後、その混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、濁ったアルコールを生じた。そのアルコールをシリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、所望のアルコールを得た。塩化メチレン中のアルコールの溶液に、０℃で、イミダゾール（０．４ｇ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（０．８ｇ）を添加した。その混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を０．１ＮのＨＣｌ水溶液に注入し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル（１００％塩化メチレン）によって精製して、所望の化合物を得た（１．０５ｇ）。
【０１５３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（１Ｈ，ｄ）；７．７３（１Ｈ，ｄｄ）；７．１４（１Ｈ，ｄ）；３．９７（２Ｈ，ｔ）；２．９６（２Ｈ，ｔ）；０．８６（９Ｈ，ｓ）；−０．０２（６Ｈ，ｓ）。
【０１５４】
段階Ｂ：
調製例１３は、調製例１４について記載するものと同様の手順によって調製した。所望の調製例１３ｇをｐＨ＞１０で沈殿させた。
【０１５５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．２３（１Ｈ，ｄ）；８．４３（１Ｈ，ｄｄ）；８．１１（１Ｈ，ｄ）；７．４６（１Ｈ，ｄ）；７．０４（１Ｈ，ｄｄ）；６．９９（１Ｈ，ｄ）；４．８５（２Ｈ，ｔ）；３．８３（３Ｈ，ｓ）；２．９７（２Ｈ，ｔ）。
【０１５６】
調製例１４
【０１５７】
【化３６】
【０１５８】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（７３６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（２．１５６ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を１時間攪拌した後、調製例６（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（５ｍＬ）として添加した。出発原料は、２時間後に消費され、１ＮのＮａＯＨで反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。トルエン（２０ｍＬ）中のその粗製生成物の溶液にＭｎＯ２（０．４１４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１３０℃に加熱した。１時間後、反応は完了し、それをセライトのパッドに通して濾過して、真空下で濃縮した。その粗製生成物をＴＨＦに溶解し、４ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを一滴ずつ添加した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、固体沈殿物を回収した（３８０ｍｇ、４０．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２．５５３（３Ｈ，ｓ），３．８３２（３Ｈ，ｓ），７．０００（１Ｈ，ｄ），７．０８９（１Ｈ，ｓ），７．４５１（１Ｈ，ｄ），８．１００（１Ｈ，ｄ），８．４３０（ＩＨ，ｄ），９．２２０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５９】
調製例１６
【０１６０】
【化３７】
【０１６１】
段階Ａ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体５（５００ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１６３ｍｇ、４．０９６ｍｍｏｌ、ヘキサンで洗浄した油中の６０％分散液）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．２７２ｍＬ、２．４５７ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、その反応は完了し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その材料をさらに精製せずに用いた（５９７ｍｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９５（３Ｈ，ｔ），１．６８４（２Ｈ，ｍ），１．７９２（２Ｈ，ｍ），２．０００（４Ｈ，ｍ），３．９０４（３Ｈ，ｓ），４．０４７（１Ｈ，ｍ），４．２８４（２Ｈ，ｑ），５．１６７（２Ｈ，ｓ），６．６８０（１Ｈ，ｓ），６．９９１（１Ｈ，ｄ），８．２７０（１Ｈ，ｄ）。
【０１６２】
段階Ｂ：
メタノール（１０ｍＬ）に溶解した段階Ａからの中間体の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（３．６ｍＬ）を添加した。２時間後、反応は完了し、メタノールを真空下で除去した。得られた水性層をエーテルで抽出し、ｐＨ２に酸性化して、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製生成物をさらに精製せずに用いた（４０９ｍｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６９６（４Ｈ，ｍ），１．８８７（２Ｈ，ｍ），１．９８０（２Ｈ，ｍ），３．８８５（３Ｈ，ｓ），４．０７４（１Ｈ，ｍ），５．３０３（２Ｈ，ｓ），６．９４３（１Ｈ，ｄ），７．０３３（１Ｈ，ｓ），８．１０５（１Ｈ，ｄ）。
【０１６３】
調製例１７
【０１６４】
【化３８】
【０１６５】
所望の化合物は、中間体５について記載したものと同様の手順で調製したが、臭化シクロヘキシルマグネシウムを臭化シクロペンチルマグネシウムの代わりに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２７（１Ｈ，ｍ），１．４７９（２Ｈ，ｍ），１．６０４（２Ｈ，ｍ），１．７８１（１Ｈ，ｍ），１．８６１（２Ｈ，ｍ），２．０００（２Ｈ，ｍ），３．６４１（１Ｈ，ｍ），３．９０２（３Ｈ，ｓ），６．９２３（１Ｈ，ｓ），７．００８（１Ｈ，ｄ），８．２５９（１Ｈ，ｄ）。
【０１６６】
調製例１８
【０１６７】
【化３９】
【０１６８】
段階Ａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ヨード−２−クロロピリジン（２．５６ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｉＰｒＭｇＢｒを一滴ずつ添加した。その反応混合物を１時間攪拌した後、中間体８（１．７１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（５ｍＬ）として添加した。２時間後、反応を１ＮのＮａＯＨで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。トルエン（５０ｍＬ）中のその粗製生成物の溶液に、ＭｎＯ２（２．１７３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１３０℃に加熱した。１時間後、反応は完了し、それをセライトのパッドに通して濾過して、真空下で濃縮した。その粗製生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを一滴ずつ添加した。ＴＬＣ分析が完了を示すまで、その反応混合物を室温で攪拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、固体沈殿物を回収した（１．１３１ｇ、６４％）。ｌＨ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９００（３Ｈ，ｓ），７．０１３（１Ｈ，ｄ），７．０６２（１Ｈ，ｓ），７．６２７（１Ｈ，ｄ），８．６７２（１Ｈ，ｄ），９．３０６（１Ｈ，ｓ）。
【０１６９】
段階Ｂ：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の段階Ａからの中間体（２７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ｔ−ブトキシカルボニル（２６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、その反応は完了し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮して、３．１４ｍｇの所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７７１（９Ｈ，ｓ），３．９６７（３Ｈ，ｓ），７．１１３（１Ｈ，ｄ），７．５１３（１Ｈ，ｄ），７．７１７（１Ｈ，ｓ），８．２９１（１Ｈ，ｄ），８．７２４（１Ｈ，ｄ），９．４８７（１Ｈ，ｓ）。
【０１７０】
段階Ｃ：
５００ｍｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）をヘキサンで３回洗浄し、窒素下で乾燥させた。１，３−プロパン−ジ−オール（５ｍＬ）をその乾燥ＮａＨに添加し、反応混合物を２０分間、６０℃で攪拌した。その反応混合物に段階Ｂからの中間体（４８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（５ｍｌ）として添加した。６０℃で３時間、その反応混合物を攪拌し続けた。完了したら、ＴＨＦを真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製材料を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、０℃に冷却した。その後、ＨＣｌ（ガス）を、その溶液を飽和させるまで、バブリングした。２時間後、ＬＣＭＳによる分析は、すべての出発原料が消費されたことを示し、固体沈殿物を回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１．８６２（２Ｈ，ｍ），３．５５５（２Ｈ，ｔ），３．８２２（３Ｈ，ｓ），４．３９１（２Ｈ，ｍ），６．９６５（２Ｈ，ｍ），７．０７３（１Ｈ，ｓ），８．０８８（１Ｈ，ｄ），８．４６６（１Ｈ，ｄ），９．０９０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１８】
【０１７１】
【化４０】
【０１７２】
段階Ａ：
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の調製例６（６００ｍｇ ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０２８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に調製例５（８０９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。３５分後、反応は完了し、それを氷水に注入した。固体沈殿物を回収して、９５０ｍｇの所望の生成物を生じた（定量的）。
【０１７３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１９（３Ｈ，ｔ），０．９７５（３Ｈ，ｔ），１．３２７（４Ｈ，ｍ），１．５９６（４Ｈ，ｍ），３．４０８（４Ｈ，ｍ），３．９２６（３Ｈ，ｓ），５．２７５（２Ｈ，ｓ），６．８６４（１Ｈ，ｓ），７．０５３（１Ｈ，ｄ），７．４９１（１Ｈ，ｄ），８．３２１（１Ｈ，ｄ），８．５６３（１Ｈ，ｄ），９．４２５（１Ｈ，ｄ）。
【０１７４】
段階Ｂ：
８００ｍｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）をヘキサンで３回洗浄し、窒素下で乾燥させた。エチレングリコール（１４ｍＬ）をその乾燥ＮａＨに添加し、その反応混合物を２０分間、５０℃で攪拌した。反応混合物に前の段階からの中間体（９１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（１２ｍＬ）として添加した。反応混合物を一晩、５０℃で攪拌した。その反応混合物を氷水に注入し、固体沈殿物を回収した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６８８ｍｇ、７１．１％）を生じた。
【０１７５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０３（３Ｈ，ｍ），０．９８７（３Ｈ，ｍ），１．３７２（４Ｈ，ｍ），１．５８４（４Ｈ，ｍ），３．４０５（４Ｈ，ｍ），３．９２２（３Ｈ，ｓ），４．０２８（２Ｈ，ｍ），４．６４０（２Ｈ，ｍ），５．２８８（２Ｈ，ｓ），６．８５８（１Ｈ，ｓ），６．９５３（１Ｈ，ｄ），７．０５０（１Ｈ，ｄ），８．３０２（１Ｈ，ｄ），８．５７９（１Ｈ，ｄ），９．３６０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１９】
【０１７６】
【化４１】
【０１７７】
段階Ａ：
この化合物は、実施例１の段階Ａに記載したとおり調製したが、調製例９を調製例５の代わりに用いた。
【０１７８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５７（６Ｈ，ｄ），０．９４３（６Ｈ，ｄ），１．３８０−１．６０４（６Ｈ，ｍ），３．３３８（４Ｈ，ｍ），３．８３４（３Ｈ，ｓ），５．１９６（２Ｈ，ｓ），６．７４８（１Ｈ，ｓ），６．９７４（１Ｈ，ｄ），７．４００（１Ｈ，ｄ），８．２０８（１Ｈ，ｄ），８．５０３（１Ｈ，ｄ），９．３３６（１Ｈ，ｓ）。
【０１７９】
段階Ｂ：
この化合物は、実施例１８の段階Ｂに記載したとおり調製した。ＳｉＯ２分取プレート（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
【０１８０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０９（６Ｈ，ｄ），０．９７５（６Ｈ，ｄ），１．５０３−１．６２４（６Ｈ，ｍ），３．４４１（４Ｈ，ｍ），３．９２５（３Ｈ，ｓ），４．０３２（２Ｈ，ｍ），４．６１０（２Ｈ，ｍ），５．２８２（２Ｈ，ｓ），６．８６３（１Ｈ，ｓ），６．９５４（１Ｈ，ｄ），７．０５４（１Ｈ，ｄ），８．３２４（１Ｈ，ｄ），８．５８５（１Ｈ，ｄ），９．３５４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２０】
【０１８１】
【化４２】
【０１８２】
調製例１０を用いて、この化合物を実施例１の段階Ａに記載したとおり調製したが、調製例１１を調製例５の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２４（３Ｈ，ｍ），１．１５８−１．４４０（７Ｈ，ｍ），３．４４２（４Ｈ，ｍ），３．９３２（３Ｈ，ｓ），４．９５６（２Ｈ，ｓ），５．３１０（２Ｈ，ｓ），６．８７１（１Ｈ，ｓ），７．０８１（１Ｈ，ｄ），７．５５９（１Ｈ，ｄ），８．３１４（１Ｈ，ｄ），８．７１２（１Ｈ，ｄ），９．６７３（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２１】
【０１８４】
【化４３】
【０１８５】
調製例１０を用いて、この化合物を実施例１８の段階Ａに記載したとおり調製した。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１６（３Ｈ，ｔ），０．９６５（３Ｈ，ｔ），１．３７９（４Ｈ，ｍ），１．５８９（４Ｈ，ｍ），３．４１４（４Ｈ，ｍ），３．９２５（３Ｈ，ｓ），４．８９６（２Ｈ，ｍ），５．２８５（２Ｈ，ｓ），６．８６５（１Ｈ，ｓ），７．０４５（１Ｈ，ｄ），７．４４３（１Ｈ，ｄ），８．３１１（１Ｈ，ｄ），８．６１５（１Ｈ，ｄ），９．５７８（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２２】
【０１８７】
【化４４】
【０１８８】
調製例１０を用いて、この化合物を実施例１の段階Ａに記載したとおり調製したが、調製例９を調製例５の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１０（６Ｈ，ｄ），０．９９２（６Ｈ，ｄ），１．４５０−１．７００（６Ｈ，ｍ），３．４１１（４Ｈ，ｍ），３．９３３（３Ｈ，ｓ），４．９７３（２Ｈ，ｓ），５．２９７（２Ｈ，ｓ），６．８４７（１Ｈ，ｓ），７．０８２（１Ｈ，ｄ），７．５６８（１Ｈ，ｂｓ），８．３３２（１Ｈ，ｄ），８．７４４（１Ｈ，ｂｓ），９．７０１（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２３】
【０１９０】
【化４５】
【０１９１】
調製例１２（２１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３０．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ジブチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その混合物を一晩、室温で攪拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を１ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。最終生成物を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中２５〜１００％のアセトニトリル）によって精製した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）によって精製した。
【０１９２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５５（１Ｈ，ｄ）；８．７３（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；７．０７（１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；５．２９（２Ｈ，ｓ）；４．３２（２Ｈ，ｔ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．３８（４Ｈ，ｍ）；１．６０（４Ｈ，ｍ）；１．４０−１．２８（４Ｈ，ｍ）；０．９７（３Ｈ，ｔ）；０．９２（３Ｈ，ｔ）。
【０１９３】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．７。
【実施例２４】
【０１９４】
【化４６】
【０１９５】
この化合物は、実施例２３に記載したとおり製造したが、ジイソアミルアミンをジブチルアミンの代わりに用いた。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）によって精製した。
【０１９６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５５（１Ｈ，ｄ）；８．７３（１Ｈ，ｄｄ）；８．３３（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；７．０７（１Ｈ，ｄｄ）；６．８７（１Ｈ，ｄ）；５．２７（２Ｈ，ｓ）；４．３２（２Ｈ，ｔ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）；３．４０（４Ｈ，ｍ）；１．６７−１．４３（６Ｈ，ｍ）；０．９７（６Ｈ，ｄ）；０．９２（６Ｈ，ｄ）。
【０１９７】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３１．３。
【実施例２５】
【０１９８】
【化４７】
【０１９９】
ＤＭＦ中の調製例１３（１５０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ）の溶液に調製例５（１５０ｍｇ）を添加した。反応完了後、その混合物を氷／水に注入して、沈殿を得た。この化合物をシリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチル＝１：１）によって精製した。
【０２００】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５７（１Ｈ，ｄ）；８．５７（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．３９（１Ｈ，ｄ）；７．０６（１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；５．３０（２Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｔ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．４２（２Ｈ，ｔ）；３．３８（２Ｈ，ｔ）；３．２０（２Ｈ，ｍ）；１．５７（４Ｈ，ｍ）；１．４０−１．２８（４Ｈ，ｍ）；０．９８（３Ｈ，ｔ）；０．９２（３Ｈ，ｔ）。
【０２０１】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６７．４。
【実施例２６】
【０２０２】
【化４８】
【０２０３】
調製例９を調製例５の代わりに用いて、実施例２５に記載した手順により所望の化合物を調製した。この化合物をシリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチル＝１：１）によって精製した。
【０２０４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５８（１Ｈ，ｄ）；８．５８（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．４１（１Ｈ，ｄ）；７．０６（１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；５．２９（２Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｔ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．４０（４Ｈ，ｍ）；３．２２（２Ｈ，ｍ）；１．７４−１．４０（６Ｈ，ｍ）；０．９８（６Ｈ，ｔ）；０．９２（６Ｈ，ｔ）。
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．４。
【０２０６】
本発明の化合物のもう一つの調製方法を図式３で略述する。市販のアニリン１をアミド２に転化させた。後者を公知の方法に基づき環化して、インドール３を得た（Ｋ．Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ａ．Ｅｌ−Ｈｉｔｉ，Ｇ．Ｊ．Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ａ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ １９９９，２２９９−２３０３参照）。このインドールをＦ．ＰｉｏｚｚｉおよびＭ．Ｄｕｂｉｎｉ（Ｇａｚｚ Ｃｈｉｍ Ｉｔａｌ １９５９，８９，６３８）の修正手順によりインダゾール４に転化させた。所望のアミド化合物８へのその後の転化は、上に記載したもの同様であった。
【０２０７】
【化４９】
【０２０８】
一般実験条件： ＮＭＲスペクトルは、残留溶媒ピークを参照するＶａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓを用いて室温で記録した。ＬＣ−ＭＳは、２．０ｘ５０ｍｍのＸ−Ｔｅｒｒａ Ｃ１８カラムおよび３．７５分にわたって１０〜９８％ＭｅＣＮの傾斜、続いて１分間、９８％ＭｅＣＮを用いる電子スプレーイオン化でのＡｇｉｅｎｔ ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ検出器で測定した。その水性およびＭｅＣＮ溶出物は、０．０６および０．０５％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸をそれぞれ含有していた。分取ＨＰＬＣ分離は、ＹＭＣ ２０ｘ１５０ｍｍ ５ □ ＰｒｏＣ１８カラムまたは９．４ｘ２５０ｍｍ ＳＢ−Ｃ１８ Ｚｏｒｂａｘカラムを用いて行った。
【実施例２７】
【０２０９】
【化５０】
【０２１０】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］アセトアミド
段階Ａ： Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
２００ｍＬのＤＣＭ中の１０．４４ｇの２−メチル−５−メトキシアニリンの溶液に、攪拌しながら１０．８２ｇのＤＩＥＡ、続いて０．６４ｇの塩化トリメチルアセチルを添加した。４０時間後、殆どの溶媒を減圧下で除去した。残留物をエーテルで希釈し、０．２５ＭのＨＣｌ（２ｘ）、５％のＮａＨＣＯ３、および飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を淡い黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，ＮＨ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．９７分。（ｍ／Ｚ＝２２２）。
【０２１１】
段階Ｂ： ２−ｔ−ブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
−３℃の浴内、窒素下で、３００ｍＬの無水ＴＨＦ中の上記段階Ａで調製した１７．２０ｇのＮ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの溶液に、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを６２．２ｍＬ添加した。１時間攪拌した後、冷却浴を取外した。４日後、塩化アンモニウム飽和溶液の添加によって反応を停止させ、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を１ＮのＨＣｌで希釈し、エーテルで抽出した。併せたエーテル抽出物を５％ＮａＨＣＯ３および飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。ヘキサン中１０〜２５％のＥｔＯＡｃでのＳＧＣによってそれを精製して、表題化合物を帯黄色の固体として得、その後、出発原料を回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ ｓ，１ＮＨ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．６８分。（ｍ／Ｚ＝２０４．１）。
【０２１２】
段階Ｃ： １−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
１０ｍＬの酢酸および０．５ｍＬの水中の０．２０３ｇの２−ｔ−ブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドールの磁気攪拌溶液に、０．１３８ｇの固体亜硝酸ナトリウムを添加した。その反応混合物を濾過して、帯黄色の固体を回収した。それを９：１のＨＯＡｃおよび水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。濾液および洗液を室温で約２週間放置し、減圧下で蒸発させた。残留物をＨＯＡｃとＭｅＣＮと水の１：１：１混合物に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、別収量の表題化合物を得た。ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃでのＳＧＣを用いて、それも精製した。この生成物は、６−メトキシ−３−シアノインダゾールから調製したものと同じＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳを有する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．４９分。（ｍ／Ｚ＝２１５．１，２３３．１，１９０．１）。
【０２１３】
段階Ｄ： ［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸エチル
４５ｍＬの無水ＤＭＦ中の上記段階Ｃからの１．４３ｇの（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの溶液に、１．１３ｇのブロモ酢酸エチルおよび２．４１ｇの炭酸セシウムを添加した。その混合物を窒素下、室温で、２．５日間攪拌した。それをエーテルと、１５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを含有する冷水とで希釈した。水性層を分離し、エーテルで３回抽出した。併せたエーテル抽出物を水（５ｘ）および飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃでのＳＧＣによってそれを精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８５（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．９３分。（ｍ／Ｚ＝３１９．３）。
【０２１４】
段階Ｅ： ［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸
２０ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬの水中の上記段階Ｄからの０．３０ｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸エチルの溶液に、０．５ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した。その溶液を室温で１６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を冷水と３ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを含有するＥｔＯＡｃとで分配した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。併せたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ブラインで洗浄して（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を帯黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．４０分。（ｍ／Ｚ＝２４５．１，２９１．１）。
【０２１５】
段階Ｆ： Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］アセトアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の上記段階Ｅからの２８．３ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、１９．４ｍｇのジブチルアミン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、６５〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．３３分（ｍ／Ｚ＝４０２．３、４２４．３）。
【実施例２８】
【０２１６】
【化５１】
【０２１７】
２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の２８．３ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、１９．４ｍｇのジイソブチルアミン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、６５〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２９分（ｍ／Ｚ＝４０２．３、４２４．３）。
【実施例２９】
【０２１８】
【化５２】
【０２１９】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の２８．３ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、１７．０ｍｇのＮ−プロピルシクロプロパンメチルアミン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、６０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．０７分（ｍ／Ｚ＝３８６．３、４０８．３）。
【実施例３０】
【０２２０】
【化５３】
【０２２１】
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の２８．３ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、１９．１ｍｇのＮ−エチルシクロプロパンメチルアミン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、６５〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２０分（ｍ／Ｚ＝３１８．２、４００．３、４２２．２）。
【実施例３１】
【０２２２】
【化５４】
【０２２３】
２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の２９．０ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、１７．３ｍｇのＮ−エチル−イソ−アミルアミン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、６０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．１６分（ｍ／Ｚ＝３８８．３、４１０．２）。
【実施例３２】
【０２２４】
【化５５】
【０２２５】
１−（６−メトキシ−１−｛２−［トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
１ｍＬのＤＭＦ中の２９．０ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、２０．９ｍｇのトランス−デカヒドロイソキノリン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、６５〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２９分（ｍ／Ｚ＝４１２．３、４３４．３）。
【実施例３３】
【０２２６】
【化５６】
【０２２７】
１−（１−｛２−［トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
段階Ａ： Ｎ，Ｎ’−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスクシンアミド
１３６．２ｇの二塩化スクシニルおよび１８０．０ｇの塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを１．２Ｌのジクロロメタンに溶解し、氷浴でそれを冷却した。攪拌しながら１．５時間かけて添加漏斗から３０５．９ｇのピリジンを添加した。その反応混合物を一晩、室温に温めた。その反応混合物を氷水に注入し、層を分離した。有機層を２Ｎの冷ＨＣｌ（２ｘ）、水、５％ＮａＨＣＯ３（２ｘ）および飽和ブラインで洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。それを３：１のヘキサンとジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を淡い黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．７０（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｓ，４Ｈ）。
【０２２８】
段階Ｂ： デカン−４，７−ジオン
窒素下、氷浴で、１Ｌの無水エーテル中の上記段階Ａからの２０．４２ｇのＮ，Ｎ’−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスクシンアミドの懸濁液を冷却した。機械攪拌しながら、１５分かけて、エーテル中２Ｍの塩化プロピルマグネシウムを３００ｍＬ添加した。その反応混合物を冷却浴内で２．２５時間攪拌し続けた。５０ｍＬのエーテル中の３０ｍＬのエタノールを３０分かけて添加することにより、反応を停止させた。得られた懸濁液を、７５ｍＬの濃ＨＣｌを含有する１Ｌの氷水に注入した。層を分離し、有機層を希ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３および飽和ブラインで希釈した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。透明な帯黄色の溶液を蒸発させて、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．６９（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２９】
段階Ｃ： シス−およびトランス−１−ベンジル−２，５−ジイソプロピルピロリジン
上の段階Ｂからの１１．９２ｇのデカン−４，７−ジオンを４．６２ｇの酢酸および１００ｍＬのメタノールに溶解した。１．１６ｇの水酸化カリウムペレットを添加した。攪拌して、その水酸化カリウムを溶解した。その反応混合物を−１５℃の氷アセトン浴で冷却した。７．５０ｇのベンジルアミン、その直後に５．４ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを数回で添加した。その反応混合物を２日間にわたって室温に温めた。４５ｍＬの４Ｎ ＨＣＬを一滴ずつ添加し、３０分間攪拌した。減圧下でその反応混合物を蒸発させて、殆どの溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、幾つかの白色固体を濾過して、水性層をエーテルで抽出した。このエーテル溶液は、２，５−ジプロピルピロールを含有していた。その水性層を氷浴で冷却し、ｐＨ〜１３になるまで攪拌しながら少しずつ固体水酸化ナトリウムを添加した。上記白色固体をこの混合物に溶解した。エーテルで数回抽出した。併せたエーテル溶液を飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製１−ベンジル−２，５−ジプロピルピロリジンを得た。そのシスおよびトランス異性体をシリカゲル（１％Ｅｔ３Ｎを含有するヘキサン中、５〜１０％のＥｔＯＡｃ）で分離した。早く溶出する方の異性体が、トランス−１−ベンジル−２，５−ジイソプロピルピロリジンであった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ゆっくりと溶出する方の異性体が、シス−１−ベンジル−２，５−ジイソプロピルピロリジンであった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．８６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３０】
段階Ｄ： トランス−２，５−ジイソプロピルピロリジン
上の段階Ｃからの１．５６ｇのトランス−１−ベンジル−２，５−ジイソプロピルピロリジンを１００ｍＬのメタノールに溶解し、４．０１ｇのフマル酸アンモニウムおよび１５６ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを添加した。その反応混合物を窒素下で一晩攪拌させた。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、触媒を除去した。減圧下で濾液を濃縮して、白色の固体残留物を得た。少量の水にそれを懸濁させ、５ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加して、エーテルで数回抽出し、併せたエーテル溶液を飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．５０（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：１．８９分。（Ｍ＋Ｈ＝１５６．１）。
【０２３１】
段階Ｅ： １−（１−｛２−［トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
１ｍＬのＤＭＦ中の２８．３ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、上の段階Ｄからの２３．３ｍｇのトランス−２，５−ジプロピルピロリジン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、７０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．４８分（ｍ／Ｚ＝４２８．４、４５０．３）。
【実施例３４】
【０２３２】
【化５７】
【０２３３】
１−（１−｛２−［シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
段階Ａ： シス−２，５−ジプロピルピロリジン
表題化合物は、シス−１−ベンジル−２，５−ジプロピルピロリジンから調製した。１１．９２ｇのデカン−４，７−ジオンを４．６２ｇの酢酸および１００ｍＬのメタノールに溶解した。１．１６グラムの水酸化カリウムペレットを添加した。攪拌してその水酸化ナトリウムを溶解した。その反応混合物を−１５℃の氷アセトン浴で冷却した。７．５０ｇのベンジルアミン、直後に５．４ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを数回で添加した。その反応混合物を２日間にわたって室温に温めた。４５ｍＬの４Ｎ ＨＣＬを一滴ずつ添加し、３０分間攪拌した。減圧下でその反応混合物を蒸発させて、殆どの溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、幾つかの白色固体を濾過して、水性層をエーテルで抽出した。このエーテル溶液は、２，５−ジプロピルピロールを含有していた。その水性層を氷浴で冷却し、ｐＨ〜１３になるまで攪拌しながら少しずつ固体水酸化ナトリウムを添加した。上記白色固体をこの混合物に溶解した。エーテルで数回抽出した。併せたエーテル溶液を飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製１−ベンジル−２，５−ジプロピルピロリジンを得た。そのシスおよびトランス異性体をシリカゲル（１％Ｅｔ３Ｎを含有するヘキサン中、５〜１０％のＥｔＯＡｃ）で分離した。ゆっくりと溶出する方の異性体が、シス−１−ベンジル−２，５−ジイソプロピルピロリジンであった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．８６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３４】
段階Ｂ： １−（１−｛２−［シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例４４の段階Ｅからの２８．３ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、上の段階Ａからの２３．３ｍｇのシス−２，５−ジプロピルピロリジン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、７０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．５０分（ｍ／Ｚ＝４２８．４、４５０．３）。
【実施例３５】
【０２３５】
【化５８】
【０２３６】
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
段階Ａ： 塩酸Ｎ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミン
表題化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９）を利用し、その後、Ｐｄ（ＯＨ）２およびギ酸アンモニウムを用いる加水分解を利用して、Ｎ−エチルベンジルアミンおよび３，３−ジメチルブチルアルデヒドから調製した。
【０２３７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ３．０７（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
【０２３８】
段階Ｂ： Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の２９．０ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、上の段階Ａからの３２．３ｍｇの塩酸Ｎ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で４時間攪拌し、４５℃で一晩加熱して、７０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２９分（ｍ／Ｚ＝４０２．４、４２４．３）。
【実施例３６】
【０２３９】
【化５９】
【０２４０】
１−｛２−［２−イソプロピルピロリジン−１−イル）−２−オキシエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
１ｍＬのＤＭＦ中の２９．０ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、２２．５ｍｇの塩酸２−イソプロピルピロリジン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび６４．６ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を攪拌し、４５℃で２時間加熱して、６０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．０５分（ｍ／Ｚ＝３８６．４、４０８．３）。
【実施例３７】
【０２４１】
【化６０】
【０２４２】
Ｎ−ブチル−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド
２９．０ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸、２３．０ｍｇのＨＯＢｔおよび３８．３ｍｇのＥＤＣを１３ｘ１００ｍｍスクリューキャップ付試験管に計り入れた。１７．３ｍｇのＮ−プロピルブチルアミン、続いて１ｍＬのＤＭＦおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を４５℃で２時間攪拌し、６５〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２０分（ｍ／Ｚ＝３８８．３、４１０．３）。
【実施例３８】
【０２４３】
【化６１】
【０２４４】
２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド
段階Ａ： Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
エタノール中のＮ−エチルチオ尿素の懸濁液に１，１−ジメトキシ−２−ブロモエタンおよび濃ＨＣｌを添加した。その反応混合物を還流させながら加熱して、シリカでのクロマトグラフィー後、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｖ ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４５】
段階Ｂ： ２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド
２９．０ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸、２３．０ｍｇのＨＯＢｔおよび３８．３ｍｇのＥＤＣを１３ｘ１００ｍｍスクリューキャップ付試験管に計り入れた。１９．２ｍｇのＮ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン、続いて１ｍＬのＤＭＦおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を４５℃で２時間攪拌し、５０〜９０％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３．９６分（ｍ／Ｚ＝４２３．２、２４５．１、２７３．１、４０１．２）。
【実施例３９】
【０２４６】
【化６２】
【０２４７】
２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド
段階Ａ： 塩酸Ｎ−エチル−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
表題化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９）を利用し、その後、Ｐｄ（ＯＨ）２およびギ酸アンモニウムを用いる加水分解を利用して、Ｎ−エチルベンジルアミンおよびトリメチルアセトアルデヒドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ３．０９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０２４８】
段階Ｂ： ２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド
８．７ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸、７．７ｍｇのＨＯＢｔおよび１１．５ｍｇのＥＤＣを１３ｘ１００ｍｍスクリューキャップ付試験管に計り入れた。７．６ｍｇの塩酸Ｎ−エチル−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、続いて０．５ｍＬのＤＭＦおよび１３．６ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を４４℃で一晩攪拌し、５０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．０４分（ｍ／Ｚ＝３８８．３、４１０．３）。
【実施例４０】
【０２４９】
【化６３】
【０２５０】
ＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解した調製例１６（４５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢｔ（３０．１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６．５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ジプロピルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その混合物を一晩、室温で攪拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を１ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。最終生成物をＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６５（３Ｈ，ｔ），０．９８０（３Ｈ，ｍ），１．５７８（４Ｈ，ｍ），１．６０７（ｍ，２Ｈ），１．７９５（２Ｈ，ｍ），１．９８７（４Ｈ，ｍ），３．３１８（４Ｈ，ｍ），３．８９４（３Ｈ，ｓ），４．０４５（１Ｈ，ｍ），５．２３９（２Ｈ，ｓ），６．８４８（１Ｈ，ｓ），６．９８５（１Ｈ，ｄ），８．２１９（１Ｈ，ｄ）。
【実施例４１】
【０２５１】
【化６４】
【０２５２】
ＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解した調製例１６（４５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を用い、ＨＯＢｔ（３０．１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６．５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ジブチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その混合物を一晩、室温で攪拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を１ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９６（３Ｈ，ｍ），０．９７９（３Ｈ，ｍ），１．２６９−１．３９５（４Ｈ，ｍ），１．５５１（４Ｈ，ｍ），１．６８８（２Ｈ，ｍ），１．７９７（２Ｈ，ｍ），１．９８５（４Ｈ，ｍ），３３４６（４Ｈ，ｍ），３．８９７（３Ｈ，ｓ），４．０４５（１Ｈ，ｍ），５．２２８（２Ｈ，ｓ），６．８５０（１Ｈ，ｓ），６．９８６（１Ｈ，ｄ），８．２３８（１Ｈ，ｄ）。
【実施例４２】
【０２５３】
【化６５】
【０２５４】
調製例１６を用い、この化合物を実施例４１に記載したとおりに調製したが、ジイソアミルアミンをジプロピルアミンの代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０２（６Ｈ，ｄ），０．９１５（６Ｈ，ｄ），１．４２６（４Ｈ，ｍ），１．４７５−１．６８４（４Ｈ，ｍ），１．７９５（２Ｈ，ｍ），１．９８２（４Ｈ，ｍ），３．４１１（４Ｈ，ｍ），３．８９１（３Ｈ，ｓ），４．０４５（１Ｈ，ｍ），５．２１０（２Ｈ，ｓ），６．８４９（１Ｈ，ｓ），６．９８５（１Ｈ，ｄ），８．２３６（１Ｈ，ｄ）。
【実施例４３】
【０２５５】
【化６６】
【０２５６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の調製例１７（３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に調製例９（５１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応は完了し、それをＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、油に濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９００（６Ｈ，ｄ），１．００１（６Ｈ，ｄ），１．２９２（１２Ｈ，ｍ），１．８４２（２Ｈ，ｄ），１．９８６（２Ｈ，ｄ），３．４１４（４Ｈ，ｍ），３．６２３（１Ｈ，ｍ），３．８９４（３Ｈ，ｓ），５．２０９（２Ｈ，ｓ），６．８５７（１Ｈ，ｓ），６．９７５（１Ｈ，ｄ），８．２２５（１Ｈ，ｄ）。
【実施例４４】
【０２５７】
【化６７】
【０２５８】
調製例１７を用い、この化合物を実施例４３に記載したとおりに調製したが、調製例５を調製例９の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９７（３Ｈ，ｔ），０．９９２（３Ｈ，ｔ），１．２８４−１．７４５（１４Ｈ，ｍ），１．８７０（２Ｈ，ｄ），１．９８６（２Ｈ，ｄ），３．３６３（４Ｈ，ｍ），３．６２２（１Ｈ，ｍ），３．８８６（３Ｈ，ｓ），５．２２９（２Ｈ，ｓ），６．８５０（１Ｈ，ｓ），６．９８２（１Ｈ，ｄ），８．２２７（１Ｈ，ｄ）。
【実施例４５】
【０２５９】
【化６８】
【０２６０】
調製例１７を用い、この化合物を実施例４３に記載したとおりに調製したが、調製例８を調製例９の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７５（３Ｈ，ｔ），０．９９１（３Ｈ，ｔ），１．３１８（８Ｈ，ｍ），１．７４４（２Ｈ，ｍ），１．８７５（２Ｈ，ｄ），１．９９２（２Ｈ，ｄ），３．３７４（４Ｈ，ｍ），３．６２５（１Ｈ，ｍ），３．８９０（３Ｈ，ｓ），５．２３９（２Ｈ，ｓ），６．８４７（１Ｈ，ｓ），６．９８１（１Ｈ，ｄ），８．２２５（１Ｈ，ｄ）。
【０２６１】
【化６９】
【実施例４６】
【０２６２】
【化７０】
【０２６３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の調製例１８（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に調製例８（８４．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応は完了し、それをＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、油に濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７６（３Ｈ，ｔ），０．９９１（３Ｈ，ｔ），１．６２３（４Ｈ，ｍ），２．０７３（２Ｈ，ｍ），３．３３０（２Ｈ，ｔ），３．３４１９（２Ｈ，ｔ），３．７７１（２Ｈ，ｔ），３．９１６（３Ｈ，ｓ），４．６６６（２Ｈ，ｔ），５．２９５（２Ｈ，ｓ），６．８６２（２Ｈ，ｍ），７．０３９（１Ｈ，ｄ），８．２８５（１Ｈ，ｄ），８．５４２（１Ｈ，ｄ），９．３５４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４７】
【０２６４】
【化７１】
【０２６５】
調製例１８を用い、この化合物を実施例４５に記載したとおりに調製したが、調製例５を調製例８の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９５（３Ｈ，ｍ），１．１６６（３Ｈ，ｍ），１．３４７（２Ｈ，ｍ），１．５３３（２Ｈ，ｍ），２．０３１（２Ｈ，ｍ），３．４３５（４Ｈ，ｍ），３．７５５（２Ｈ，ｍ），３．９０３（３Ｈ，ｓ），４．６２６（２Ｈ，ｍ），５．２６５（２Ｈ，ｓ），６．８５３（２Ｈ，ｍ），７．０２５（１Ｈ，ｄ），８．０３４（１Ｈ，ｍ），８．５０８（１Ｈ，ｍ），９．３２５（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４８】
【０２６６】
【化７２】
【０２６７】
調製例１８を用い、この化合物を実施例４５に記載したとおりに調製したが、調製例５を調製例８の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９６（３Ｈ，ｔ），０．９７６（３Ｈ，ｔ），１．３６１（４Ｈ，ｍ），１．５５７（４Ｈ，ｍ），２．０６６（２Ｈ，ｍ），３．４１４（４Ｈ，ｍ），３．７７７（２Ｈ，ｍ），３．９１２（３Ｈ，ｓ），４．６５２（２Ｈ，ｍ），５．２７７（２Ｈ，ｓ），６．８６２（２Ｈ，ｍ），７．０１９（１Ｈ，ｄ），８．３１２（１Ｈ，ｄ），８．５４７（１Ｈ，ｄ），９．３３６（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４９】
【０２６８】
【化７３】
【０２６９】
調製例１８を用い、この化合物を実施例４５に記載したとおりに調製したが、調製例９を調製例８の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０５（６Ｈ，ｄ），０．９７３（６Ｈ，ｄ），１．４４０−１．６５２（６Ｈ，ｍ），２．０５７（２Ｈ，ｍ），３．４３３（４Ｈ，ｍ），３．７６９（２Ｈ，ｍ），３．９１９（３Ｈ，ｓ），４．６５６（２Ｈ，ｍ），５．２７０（２Ｈ，ｓ），６．８６５（２Ｈ，ｍ），７．０１９（１Ｈ，ｄ），８．３１８（１Ｈ，ｄ），８．５５２（１Ｈ，ｄ），９．３４３（１Ｈ，ｓ）。
【０２７０】
機能分析
Ａ．Ｍａｘｉ−Ｋチャネル
Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの阻害剤の特定は、Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ法を用いて達成することができ、発現されたＭａｘｉ−Ｋチャネルが、ＴｓＡ−２０１細胞においてそのチャネルの□および□両方のサブユニットの一過性トランスフェクション後に細胞の静止電位を設定する能力に基づく。阻害剤不在の状態では、細胞は、ＥＫ（−８０ｍＶ）に近い、細胞内が負の過分極化した膜電位を示し、これは、Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの活性の結果である。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの遮断は、細胞の脱分極を生じさせる。膜電位の変化は、二つの成分、ドナーのクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）およびアクセプタのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））、を使用する電位感受性蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）色素ペアを用いて判定することができる。オキサノールは、親油性アニオンであり、膜電位に従って膜を横断して分布する。通常の条件下では、細胞の内部は、外部に対して負であり、オキサノールは、膜の外層に蓄積されており、クマリンの励起によってＦＲＥＴが生じることとなる。膜の脱分極を導く条件は、そのオキサノールを細胞の内部に再び分布させ、結果としてＦＲＥＴを低下させる。それ故、その比率変化（ドナー／アクセプタ）は、膜の脱分極後に増大する。
【０２７１】
ＴｓＡ−２０１細胞におけるＭａｘｉ−Ｋチャネルの一過性トランスフェクションは、トランスフェクション試薬としてＦＵＧＥＮＥ６（商標）を用い、以前に記載された（Ｈａｎｎｅｒら，（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，１６２８９−１６２９６）とおり行うことができる。トランスフェクションから２４時間後、細胞をＣａ２＋−Ｍｇ２＋非含有ダルベッコリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）中に回収し、遠心分離に付して、９６ウエルのポリ−ｄ−リシン被覆プレートに細胞数６０，０００／ウエルでプレーティングし、一晩インキュベートする。その後、細胞をＤ−ＰＢＳで１回洗浄し、Ｄ−ＰＢＳ中４□ＭのＣＣ２ＤＭＰＥ−０．０２％プルロニック−１２７を１００□Ｌ負荷する。細胞を暗所、室温で３０分間インキュベートする。その後、細胞をＤ−ＰＢＳで２回洗浄し、［１４０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ グルコース］中６□ＭのＤｉＳＢＡＣ２（３）を１００□Ｌ負荷する。試験化合物をこの溶液に入れて希釈し、同時に添加する。細胞を暗所、室温で３０分間インキュベートする。
【０２７２】
プレートを電位／イオンプローブリーダー（ｖｏｌｔａｇｅ／ｉｏｎ ｐｒｏｂｅ ｒｅａｄｅｒ；ＶＩＰＲ）装置に装填し、ＣＣ２ＤＭＰＥとＤｉＳＢＡＣ２（３）の両方の蛍光放出を１０秒間記録する。この時点で、１００μＬの高カリウム溶液［１４０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ グルコース］を添加し、さらに１０秒間、両方の色素の蛍光放出を記録する。高カリウム溶液添加前のＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は、１である。阻害剤が一切存在しない場合、高カリウム溶液添加後のその比率は、１．６５〜２．０の間で変化する。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、既知標準物質または試験化合物のいずれかによって完全に阻害された時、この比率は、１のままである。従って、その蛍光比の濃度依存性変化をモニターすることによって、Ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤の活性を力価測定することができる。
【０２７３】
本発明の化合物は、２０μＭ未満の範囲のＩＣ５０で前記蛍光比の濃度依存性阻害を生じることが判明した。
【０２７４】
Ｂ． 高コンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャネルに対する化合物の効果の電気生理学的アッセイ
ヒト非着色線毛上皮細胞
ヒト非着色線毛上皮細胞における高コンダクタンスのカルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャネルの活性を、電気生理学的方法を用いて判定した。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルを通る電流は、ピペット溶液がそのチャネルの細胞外側に面し、バス溶液が細胞内側に面している、内側外側逆の配置のパッチクランプ法で記録した。摘出したパッチは、１から約５０のＭａｘｉ−Ｋチャネルを含んでいた。Ｍａｘｉ−Ｋは、それらの大きな単一チャネルコンダクタンス（２５０〜３００ｐＳ）、および膜電位および細胞内カルシウム濃度をゲートするチャネルの感度によって特定した。膜電流は、標準的な電気生理学的方法を用いて記録した。ガラスピペット（Ｇａｒｎｅｒ ７０５２）は、Ｋｏｐｆプーラー（モデル７５０）を用いて二段階で抜き取り、電極抵抗は、食塩水を満たした時、１〜３メグオームであった。膜電流は、ＥＰＣ９（ＨＥＫＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）増幅器で記録し、デジタル変換は、ＩＴＣ−１６インターフェース（Ｉｎｓｔｒｕｔｅｃｈ Ｃｏｒｐ．）で行った。ピペットを１５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１ｍＭ ＣａＣｌ２、３．６５ｍＭ ＫＯＨ（ｐＨ７．２０）で満たした。カルシウムを除去し、１ｍＭ ＥＧＴＡを添加し、２０ｍＭ ＫＣｌの代わりに２０ｍＭのＫＦを用いてカルシウムを排除して、チャネルのゲーティングのカルシウム感度について試験した幾つかの場合を除き、バス（細胞内）溶液は同じであった。薬物は、バス潅流によってチャネルの細胞内側に適用した。
【０２７５】
ヒト非着色線毛上皮細胞を、記載されている（Ｍａｒｔｉｎ−Ｖａｓａｌｌｏ，Ｐ．，Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．，ａｎｄ Ｃｏｃａ−Ｐｒａｄｏｓ，Ｍ．，１９８９，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１４１，２４３−２５２）とおりに組織培養で増殖させ、使用前にカバーガラスにプレーティングした。高抵抗シール（＞１ＧΩ）をピペットと細胞表面の間に作り、内側外側逆のパッチを摘出した。パッチ内のＭａｘｉ−Ｋチャネルを、それらのゲーティング特性（膜脱分極に応じて増大したチャネル開放確率、および上昇した細胞内カルシウム）によって特定した。薬理分析に用いたパッチでは、細胞内カルシウムの除去により、電位型電流を削除した。Ｍａｘｉ−Ｋ電流は、チャネル開放に起因する電位脱分極段階またはランプの後、測定した。
【０２７６】
本発明の化合物を適切な濃度（０．００１から１０μＭ）でチャネルの細胞内側に適用した。本化合物は、チャネル開放確率を低下させ、この効果は、実験チャンバから化合物をウォッシュアウトすると逆転した。これらの条件下でＭａｘｉ−Ｋチャネルを遮断するための本発明の化合物のＩＣ５０は、約２０μＭ未満からの範囲であった。
【技術分野】
【０００１】
緑内障は、眼内圧が高すぎて目が正常に機能できない目の変性疾患である。結果として、視神経乳頭に障害が発生し、回復不能な視覚機能の欠損が生じる。治療しなければ、緑内障は、最終的に失明につながることもある。高眼圧症（すなわち、視神経乳頭の損傷または特徴的な緑内障性視野欠損を伴わない眼内圧上昇状態）は緑内障の発症の早期を表すものにすぎないと、大多数の眼科医が現在考えている。
【背景技術】
【０００２】
緑内障および眼内圧上昇を治療するための治療法は幾つかあるが、これらの薬剤の有効度および副作用のプロフィールは、理想的ではない。最近、カリウムチャネル遮断薬が、
目の眼内圧を低下させ、そのため高眼圧およびそれに関連した眼部変性状態の治療へのアプローチをさらにもう一つ提供することが、判明した。カリウムチャネルを遮断することにより、体液の分泌を減少させることができ、また状況によっては、平滑筋収縮を増大させることができ、ＩＯＰの低下が期待され、目の神経保護作用を生じることができる（米国特許第５，５７３，７５８号および同第５，９２５，３４２号；Ｍｏｏｒｅ，ら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ ３８，１９９７；国際公開公報第８９／１０７５７号、同第９４／２８９００号および同第９６／３３７１９号参照）。
【発明の開示】
【０００３】
（発明の要約）
本発明は、緑内障および患者の目の眼内圧上昇に関連する他の状態の治療における、強力なカリウムチャネル遮断薬またはその調合物の使用に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトの目に神経保護作用をもたらすためのこうした化合物の使用にも関する。さらに詳細には、本発明は、下記構造式Ｉ：
【０００４】
【化２】
（式中、
Ｒは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−、または−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−を表し；
Ｙは、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＲ）−を表し；
Ｑは、ＮまたはＯ表すが、Ｑが、Ｏである時には、Ｒ２は、不在であり；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６〜１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール（前記アルキル、へテロシクリルまたはアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノまたはハロゲン（前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；または
Ｑが、Ｎである時、Ｒ２およびとＲ３は、介在Ｎ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている、４〜１０員複素環式炭素環を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯｑＣ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはハロゲンを表し；
Ｒ６は、水素１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、ＮＲｃＲｄ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｎ（（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール）２、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｎ（（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル）２、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒ（前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し、この場合、Ｒａ（複数を含む）は、いずれの炭素原子に、またはＮおよびＳから選択されるいずれのヘテロ原子に結合していてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキルを表し；または
ＲｃおよびＲｄは、介在Ｎ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている、４〜１０員複素環式炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し、
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリール（前記へテロシクリルまたはアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｏ−、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＯＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキル（前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ）２およびＣＯＯＲから選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２またはＳを表し；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；および
ｑは、０〜２である。）
を有する新規イミダゾール化合物を使用する緑内障および／または高眼圧（眼内圧上昇）の治療に関する。
【０００５】
本発明のこの局面及び他の局面は、全体として本発明を閲覧することにより、充分に理解されよう。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの新規カリウムチャネル遮断薬に関する。上記式Ｉのカリウムチャネル遮断薬および医薬適合性の担体を含有する組成物を投与すること、好ましくは局所または眼房内投与することにより、上昇した眼内圧を低下させる方法または緑内障を治療する方法にも関する。
【０００７】
本化合物の一つの実施態様において、前記化合物は、ｐが１〜３のものである。
【０００８】
本発明の一つの実施態様は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりである時、実現される。本発明の一つの副次的実施態様は、ｎが、０である時、実現される。
【０００９】
本発明のもう一つの実施態様は、Ｙが、ＣＨ（ＯＲ）であり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりである時、実現される。
【００１０】
本発明のさらにもう一つの実施態様は、Ｑが、Ｎであり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりである時、実現される。
【００１１】
本発明のさらにもう一つの実施態様は、Ｑが、Ｏであり（ここで、ＱがＯである時には、Ｒ２は不在である。）、他のすべての可変項が、当初記載したとおりである時、実現される。
【００１２】
もう一つの実施態様において、Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択され、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである。
【００１３】
もう一つの実施態様において、Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−であり、ｐは、１〜３であり、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである。
【００１４】
もう一つの実施態様において、Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−であり、ｐは、１〜３であり、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである。
【００１５】
本発明のさらにもう一つの実施態様は、Ｒ６が、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル（前記アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒａのうちの１から３個の基で場合によっては置換されており、他のすべての可変項は、当初記載したとおりである。）である時、実現される。
【００１６】
本発明のなおもう一つの実施態様は、Ｒ７が、水素またはＣ１〜６アルキルであり、他のすべての可変項が、当初記載されているとおりである時、実現される。
【００１７】
本発明のなおもう一つの実施態様は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑが、Ｎである時、実現される。本発明の一つの副次的実施態様は、ｎが０である時、実現される。
【００１８】
本発明のさらにもう一つの実施態様は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑが、Ｎであり、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ１〜６アルキルＯＨであり、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０へテロシクリル（前記へテロシクリルは、Ｒａのうちの１から３個の基で場合によっては置換されている。）である時、実現される。
【００１９】
本発明のさらにもう一つの実施態様は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑが、Ｎであり、Ｒ２およびＲ３が、介在Ｎ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている、４〜１０員複素環式炭素環を形成している時、実現される。
【００２０】
本発明のもう一つの実施態様は、Ｒａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｏ−、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＯＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキル（前記アルキルおよびアルケニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯＯＲから選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている。）から選択される時、実現される。
【００２１】
本発明において用いることができる化合物の例は、下記表１および４にあるものまたはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物である：
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【００２４】
【表７】
【００２５】
【表８】
【００２６】
特に別様に記載されていない限り、下で定義する用語を用い、本発明を本明細書にて詳細に説明する。
【００２７】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして発生することがあり、また光学異性体を含むすべての可能な異性体が、本発明に包含される（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）、特に１１１９〜１１９０頁参照）。
【００２８】
いずれかの可変項（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ１、Ｒ６など）が、いずれかの成分において一度以上出現する時、各出現時のこの定義は、その他すべての出現時の定義と無関係である。また、置換基／または可変項の組合せは、こうした組み合わせが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
【００２９】
Ｒａが、−Ｏ−であり、炭素に結合している時、それをカルボニル基と呼び、これが、窒素原子（例えば、ピリジル基上の窒素原子）または硫黄原子に結合している時、それをそれぞれＮ−オキシドおよびスルホニルオキシドと呼ぶ。
【００３０】
用語「アルキル」は、別様に定義されていない限り、炭素原子１から１０個を含有するラジカル由来の一価アルカン（炭化水素）を指す。これは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、または環状であってもよい。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。アルキル基がアルキル基で置換されていると言われる時、これは、「分枝鎖アルキル基」と同義で用いられている。
【００３１】
シクロアルキルは、別様に定義されていない限り、炭素原子３から１５個を含有するアルキルの一種であり、炭素原子間の交互または共鳴二重結合を有さない。融合している環を１から４個含有していることもある。こうしたシクロアルキル要素の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。
【００３３】
アルコキシは、酸素架橋により結合されている、指示された炭素原子数のアルキル基であって、本明細書に記載されているように場合によっては置換されているアルキル基を指す。前記の基は、直鎖または分枝鎖いずれかの構造の指定長の基であり、炭素原子２個以上の長さの場合には、二重結合または三重結合を含むことがある。こうしたアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどである。
【００３４】
ハロゲン（ハロ）は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素を指す。
【００３５】
アリールは、芳香族環、例えばフェニル、置換フェニルなど、ならびに融合している環、例えばナフチル、フェナントレニルなどを指す。従って、アリール基は、少なくとも６個の原子を有する環を少なくとも１個含有し、こうした環は５個以下存在し、これらの中に２２個の原子が含まれ、また隣接する炭素原子間または適するヘテロ原子間には交互（共鳴）二重結合が存在する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントレニル、アントリルまたはアセナフチルおよびフェナントレニル、好ましくは、フェニル、ナフチルまたはフェナントレニルである。アリール基は、同様に、定義されているとおり置換されていてもよい。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、飽和されているか、不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子からなる安定な３〜７員単環式または安定な８〜１１員二環式複素環を表し、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合している二環式の基を包含する。複素環は、結果的に安定な構造を作るあらゆるヘテロ原子または炭素原子での結合が可能である。融合複素環構造は、炭素環を含むことができ、一つだけは複素環を含む必要がある。用語「複素環」または「複素環の」は、ヘテロアリール部分を包含する。こうした複素環要素の例には、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロピロリル、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルが挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、複素環は、２−アゼピノニル、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
【００３７】
用語「ヘテロ原子」は、独立して選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一個のヘテロ原子、Ｏ、ＳまたはＮを含有する環原子数５もしくは６の単環式芳香族炭化水素基または原子数８から１０の二環式芳香族基であって、炭素または窒素原子が、結合点であり、さらなる炭素原子１または２個が、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、さらなる炭素原子１から３個が、窒素へテロ原子により場合によっては置換されている基を指し、前記アリール基は、本明細書に記載されているように場合によっては置換されている。そうした複素環要素の例には、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。追加の窒素原子が、最初の窒素および酸素または硫黄とともに存在してもよい（例えば、チアジアゾールを生じる）。
【００３９】
本発明は、その必要がある患者に、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールなどのβ−アドレナリン遮断薬；エピネフリン、イオピジン、ブリモニジン、クロニジン、ｐ−アミノクロニジンなどの副交感神経作動模倣薬；ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬；ＥＰ４作動薬（国際公開公報第０２／２４６４７号、同第０２／４２２６８号、欧州特許第１１１４８１６号、国際公開公報第０１／４６１４０号、および同第０１／７２２６８号に記載されているものなど）；ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号、同第５，２９６，５０４号、同第５，４２２，３６８号、および同第５，１５１，４４４号に記載の化合物）などのプロスタグランジン；ルミガンおよび米国特許第５，３５２，７０８号に記載されている化合物などの血圧降下性脂質；米国特許第４，６９０，９３１号に開示されている神経保護物質、メマンチンを含む、特に、国際公開公報第９４／１３２７５号に記載されているようなエリプロジルおよびＲ−エリプロジル；またはＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に記載されているような５−ＨＴ２受容体作動薬、特に、フマル酸１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールおよび２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンと併用で式Ｉの化合物の一つを投与することにより、高眼圧または緑内障を治療する組成物および方法にも関する。血圧降下性脂質（その基本プロスタグランジン構造のα鎖結合のカルボン酸基が、電気化学的に中性の置換基で置換されている）の一例は、そのカルボン酸基が、ＯＣＨ３などのＣ１〜６アルコキシ基で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ１−ＯＣＨ３）、またはヒドロキシ基で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ１−ＯＨ）である。
【００４０】
好ましいカリウムチャネル遮断薬は、カルシウム活性化カリウムチャネル遮断薬である。さらに好ましいカリウムチャネル遮断薬は、高コンダクタンスのカルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャネル遮断薬である。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、ニューロン組織、平滑筋組織および上皮組織において優性である、ならびに膜電位および細胞内Ｃａ２＋に依存するイオンチャネルの一ファミリーである。
【００４１】
本発明は、Ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、遮断されると、正味の溶質およびＨ２Ｏの流出を抑制することにより眼房水の生産を抑制し、従ってＩＯＰを低下させるという発見に基づくものである。この発見は、Ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬が、黄斑浮腫および黄斑変性などの他の眼科的機能不全の治療に有効であることを示唆している。ＩＯＰの低下が網膜および視神経への血流を促進することは、公知である。従って、本発明の化合物は、黄斑浮腫および／または黄斑変性の治療に有用である。
【００４２】
ＩＯＰを低下させるＭａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、神経保護作用の提供に有用であると考えられる。ＩＯＰを低下させることにより網膜および視神経乳頭の血流速度の上昇ならびに網膜および視神経の酸素の増加に有用であると考えられ、これらが組み合わさると視神経の健康に有益である。結果として、本発明は、さらに、網膜および視神経乳頭の血流速度の上昇、網膜および視神経の酸素張力の増加ならびに神経保護作用の提供またはそれらの組合せのための方法に関する。
【００４３】
多数の市販薬が、カリウムチャネル拮抗薬として機能する。これらの中で最も重要なものには、化合物ギルブリド（Ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）およびトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）が挙げられる。これらのカリウムチャネル拮抗薬は、抗糖尿病薬として有用である。本発明の化合物をこれらの化合物の一つ以上と併用して、糖尿病を治療することができる。
【００４４】
カリウムチャネル拮抗薬は、人間では、クラス３抗不整脈剤としても、また急性梗塞の治療にも利用されている。アパミン（Ａｐａｍｉｎ）、イベリオトキシン（Ｉｂｅｒｉｏｔｏｘｉｎ）、カリブドトキシン（Ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）、ノキシウストキシン（Ｎｏｘｉｕｓｔｏｘｉｎ）、カリオトキシン（Ｋａｌｉｏｔｏｘｉｎ）、デントロトキシン類（Ｄｅｎｄｒｏｔｏｘｉｎ（ｓ））、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチドおよびβ−ブンガロトキシン（β−Ｂｕｎｇａｒｏｔｏｘｉｎ；β−ＢＴＸ）を含む多数の自然毒がカリウムチャネルを遮断することが、公知である。本発明の化合物をこれらの化合物の一つ以上と併用して、不整脈を治療することができる。
【００４５】
うつ病は、神経伝達物質放出の減少に関係する。現行のうつ病治療には、神経伝達物質取込み遮断薬、および神経伝達物質の寿命を延長するように作用する神経伝達物質分解関与酵素の阻害剤が挙げられる。
【００４６】
アルツハイマー病も神経伝達物質放出減少によって特徴付けられる。抗コリンエステラーゼ薬などのコリン作動性増強薬（例えば、フィゾスチグミン（エゼリン）およびタクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ、テトラヒドロアミノクリジン））；ニューロンの代謝に作用するが他の場所には殆ど作用しない向知性薬（例えば、ピラセタム（Ｐｉｒａｃｅｔａｍ）、オキシラセタム（Ｏｘｉｒａｃｅｔａｍ））；およびメシル酸エルゴロイドとニモジピン（Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）を含むカルシウムチャンネル遮断薬との混合物などの脳の脈管構造に作用する薬物といった三種類の薬物が、アルツハイマー病の治療のために調査されている。伝えられるところによると、セレジリン（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ、脳のドーパミンおよびノルエピネフリンを増加させるモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤）は、一部のアルツハイマー病患者において軽度の改善を生じた。アルミニウムキレート剤は、アルツハイマー病がアルミニウム毒に起因すると考えている者に関心を持たれている。行動に影響を及ぼす薬物（神経弛緩薬を含む）および抗不安薬が、用いられている。弱精神安定薬である抗不安薬は、神経弛緩薬より有効性が低い。本発明は、カリウムチャネル拮抗薬として有用である新規化合物に関する。
【００４７】
本発明の範囲内の化合物は、カリウムチャネル拮抗活性を示し、故に、カリウムチャネル機能不全に随伴する疾患に有用である。アルツハイマー病、記憶喪失またはうつ病などの多数の認識障害には、セロトニン、ドーパミンまたはアセチルコリンなどの神経伝達物質の放出増進が有益であり得る。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの遮断は、細胞の脱分極を持続させ、従って、これらのウイルス活性神経伝達物質の分泌を増進する。
【００４８】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療の際、フィゾスチグミン（エセリン）およびタクリン（テトラヒドロアミノクリジン）などの抗コリンエステラーゼ薬、ピラセタム、オキシラセタム、メシル酸エルゴロイドなどの向知性薬、ニモジピンなどの選択的カルシウムチャネル遮断薬、またはセレジリンなどのモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤と併用することができる。本発明の化合物は、不整脈の治療の際、アパミン、イベリオトキシン、カリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン（類）、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチドおよびβ−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）またはそれらの組合せと併用することもできる。さらに、本発明の化合物を、グリブリド、グリピジド、トルブタミドまたはそれらの組合せと併用して、糖尿病を治療することができる。
【００４９】
本明細書の実施例は、特許請求の範囲に記載の本発明を説明するものであり、制限するものではない。特許請求の範囲に記載の各化合物は、カリウムチャネル拮抗薬であり、細胞を脱分極状態で維持して神経伝達物質の最大放出を達成することが望ましい、記載の神経疾患に有用である。本発明において生産される化合物は、安定な公知医薬適合性賦形剤と容易に組合されて、ヒトを含む哺乳動物に投与して有効なカリウムチャネル遮断を達成することができる組成物を生成する。
【００５０】
薬物において使用するための式Ｉの化合物の塩は、医薬適合性の塩である。しかし、他の塩は、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製の際に有用であり得る。本発明の化合物が、酸性である時、適する「医薬適合性の塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性有機非毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テモブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、第一、第二および第三アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミン塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物が、塩基性である時、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬適合性非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００５２】
上記の医薬適合性の塩および他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇら，「製薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に、さらに充分に記載されている。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物ならびに特定の量で特定の成分を併せることにより直接または間接的に得られるあらゆる生成物を包含するためのものである。
【００５４】
本発明の化合物が、ヒト被験者に投与される時、その日用量は、通常はその処方医により決定され、その用量は、一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答ならびにその患者の症状の重症度によって変わる。
【００５５】
用いられるＭａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、治療有効量で、静脈内的に、皮下的に、局所的に、経皮的に、非経口的に、または当業者には公知の他のあらゆる方法で投与することができる。
【００５６】
眼科用医薬組成物は、好ましくは、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態で、または固体挿入物として目への局所投与に適応させる。本化合物の眼科調合物は、０．０１ｐｐｍから１％、とりわけ０．１ｐｐｍから１％の薬物を含有する。例えば約１０％といったそれより高い用量、またはそれより低い用量を用いることができるが、但し、その用量が、眼内圧の低下、緑内障の治療、血流速度の上昇または酸素張力の増加に有効であることを条件とする。一回量については、０．００１から５０００ｎｇの間、好ましくは０．１から５００ｎｇ、とりわけ１から１００ｎｇの本化合物をヒトの目に適用することができる。
【００５７】
本化合物を含有する製剤は、非毒性の製剤用担体または非毒性の製剤用無機担体と適便に混合することができる。典型的な医薬適合性担体は、例えば、水、水と水混和製溶媒（低級アルカノールまたはアラルカノールなど）の混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油系ゼリー、エチルセルロース、エチルオレエート、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリステートおよび他の通常用いられている許容可能な担体である。上記製剤は、乳化剤、保存薬、湿潤剤、増粘剤など（例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００のようなもの）、抗菌成分（第四アンモニウム化合物、低温殺菌特性を有し、使用に際して有害でないフェニル水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノールなど）、緩衝成分（ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝剤など）、および他の通常成分（モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸など）などの非毒性補助物質も含有することができる。加えて、通常のリン酸緩衝ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクルなどを含む適する眼科用ビヒクルを本目的のために担体媒体として用いることができる。上記製剤は、微粒子調合物の形態であることもできる。上記製剤は、固体挿入物の形態であることもできる。例えば、本薬物のための担体として固体水溶性ポリマーを用いることができる。前記挿入物を生成するために用いられるポリマーは、あらゆる水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、などのセルロース誘導体；ポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミドなどのアクリレート；ゼラチン、アルジネート、ペクチン、トラガカントゴム、インドゴム、ツノマタ、寒天、アラビアゴムなどの天然産物；酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン；ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポールおよびキサンタンガム、ジェランガム、および前記ポリマーの混合物などの他の合成誘導体であることができる。
【００５８】
本発明の調合物の投与に適する被験者には、霊長類、ヒトおよび他の動物、特にヒトおよび家庭の動物（ネコおよびイヌなど）が挙げられる。
【００５９】
上記製剤は、使用に際して有害でない抗菌化合物、例えば、チメロサール、塩化ベンズアルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール；塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはグルコネート緩衝液などの緩衝成分；ならびにモノオレイン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート。エチレンジアミン四酢酸などの他の通常の成分など非毒性補助物質を含有することができる。
【００６０】
眼科用溶液または懸濁液は、目において許容されるＩＰＯレベルを維持するために必要な頻度で投与することができる。哺乳動物の目への投与は、一日に約一回または二回であろうと考えられる。
【００６１】
眼への局所投与用の本発明の新規調合物は、単位用量が本活性成分の治療有効量または併用療法の場合にはその数倍を含むように調合された、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液または固体挿入物の形態を取ることができる。
【００６２】
例示として与える下記の実施例は、本発明を示すものである。
【００６３】
下記の例の中で用いられる用語の定義は、次のとおりである：
ＳＭ − 出発原料、
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド、
ＴＬＣ − 薄層クロマトグラフィー、
ＳＧＣ − シリカゲルクロマトグラフィー、
ＰｈＭｇＢｒ − 臭化フェニルマグネシウム、
ｈ＝ｈｒ＝時間、
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド、
ｍｉｎ − 分、
ＬＣ／ＭＳ − 液体クロマトグラフィー／質量分析、
ＨＰＬＣ − 高速液体クロマトグラフィー、
ＰｙＢＯＰ − ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム、
ｅｑｕｉｖ＝ｅｑ＝当量、
ＮＢＳ − Ｎ−ブロモスクシンアミド、および
ＡＩＢＮ − ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル。
【００６４】
本発明の化合物は、適切な場合には修正しつつ、図式１および／または２に従って、一般には製造することができる。実施例１から１７も、図式１および／または２に従って生成される。
【００６５】
【化３】
【００６６】
【化４】
【００６７】
図式１では、ニトロアニソールを、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＡＩＢＮおよび過酸化ベンゾイルを用いて臭素化する。シアン化カリウムでのそのブロモニトロアニソールの処理によって、シアノニトロアニソールを生じる。そのニトロ基のアミンへの転化を水素化により達成する。その後、そのアミンを亜硝酸ナトリウムおよびＨＣｌで処理して、インダゾール環を生じる。この反応では、そのアニリン部分のニトロ化によってジアゾニウムが生じるとすぐに、それは、その酸性シアン化ベンジルにより分子内に捕捉される。得られた誘導体の互変異性化によって、インダゾール核を得る。グリニャール試薬でのニトリルの処理、得られたイミノ−マグネシウム錯体のその後の加水分解によって、所望のアルキル／アリールケトンを得る。その先端基の誘導は、そのイミダゾールをＮａＨで処理してその窒素を脱プロトン化し、その後、ブロモ酢酸メチルを付加させて必要なエステルを生成することによって達成する。ＬｉＯＨでの加水分解によって、その酸を得る。
【００６８】
【化５】
【００６９】
図式２において、ＤＭＳＯ中のＨａＨでのシアノ酢酸メチルの処理により生じたシアノエステル塩で１−クロロ−３−ニトロアニソールを処理して、生成物２［（シアノ（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）酢酸エチル］を生じる。加水分解および１Ｎ重炭酸ナトリウムでの脱カルボキシル化によって、３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルアセトニトリル）を生じる。その合成の残りの後続段階は、図式１と同じままである。この合成を用いて、例えば、Ｒ１位にメトキシをおよびＲ２位にイソプロピルを有するインダゾール（図１参照）を生じることができる。この化合物の酸を用いて、ペプチドカップリングにより一連の類似体を生じることができる。
【００７０】
加えて、当業者には、上の図式において、アミンをアルコールで置換すると、対応するＯ−誘導体が続いて生じることは理解できよう。
【００７１】
調製例１
【００７２】
【化６】
【００７３】
５００ｍＬフラスコに３３６ｍｍｏｌ（１３．４４ｇ；６０％）のＮａＨを充填した。アルゴン下で１５０ｍＬのＤＭＳＯを添加し、続いて５℃で３２ｍＬのシアノ酢酸エチル（２．２当量；３５２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。すべてを添加した後、反応を１時間かけて室温まで温めた。３０ｇの出発ニトロベンゼン誘導体を粉末として添加した（１６０ｍｍｏｌ）。その反応混合物を９０℃で８時間、密閉系で加熱した。酸化および標準的な処理によって、濁った油性残留物を得、それをシリカゲルカラムで精製して、３９ｇの所望の結晶質生成物を得、それを脱カルボキシル化して、次のとおりベンジルニトリルを得た。上で得られた出発原料の３８ｇを４００ｍＬの１Ｎ炭酸ナトリウムに溶解した。その均質溶液を室温で二日間攪拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。その反応混合物を酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ４）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をＳＧＣに付して、所望の生成物を得た。
【００７４】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣＬ３：７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７，２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３および８．５Ｈｚ）；４．１７（２Ｈ，ｓ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９３。
【００７５】
調製例２
【００７６】
【化７】
【００７７】
１０ｇのベンジルニトリル誘導体を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、続いて５０ｍＬのメタノールで希釈した。その反応混合物を圧力管に入れ、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％／１０ｍｏｌ％）を添加し、その反応混合物を４０ｐｓｉで水素化した。ＮＯ２基の還元に必要な量の水素を消費した後、反応を停止させた。ＴＬＣ分析は、スポット・ツー・スポット変換を示した。その反応混合物をセライトにパッドに通して濾過し、固体に濃縮して、次の段階で直接用いた。濁ったアニリン誘導体（５２ｍｍｏｌ）を、５℃に冷却した２ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）に溶解／懸濁させ、続いて水１０ｍＬ中の亜硝酸ナトリウム５．４ｇを添加した。その反応混合物を徐々に室温に温めながら１時間攪拌させた。ＴＬＣ分析は、ＳＭ（出発原料）の完全消費および新しいスポットの生成を示した。その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ４）で抽出し、有機相を回収して、乾燥させ、濃縮した。残留物をＳＧＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７４
調製例３
【００７８】
【化８】
【００７９】
ニトリル（１．５ｇ、調製例２からのもの）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、アルゴン下、３当量のＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ）を５℃で添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。水および１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加により、反応を注意深く停止させた。その停止させた反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体残留物にし、それをトルエンと３回共沸させ、次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
【実施例１】
【００８０】
【化９】
【００８１】
ベンゾイル誘導体（８．６ｍｍｏｌ、調製例３から得たもの）を８ｍＬのＤＭＦに溶解し、続いて１．２当量のＮａＨ（鉱物油中６０％溶液）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、１．５当量のブロモ酢酸メチルを添加し、その反応混合物をさらに０．５時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。その組成材料の標準的な水性処理、その後のＳＧＣ精製によって、２．２ｇの所望の酢酸誘導体を得た。そのメチルエステルの加水分解を、ＬｉＯＨを用いて行った。エステル（２．２ｇ；６．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、続いて１ＭのＬｉＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによると、反応は０．５時間で完了した。１５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌの添加による酸性化、その後の酢酸エチルでの抽出および溶媒の蒸発によって、固体残留物を得、ＨＰＬＣによるとそれは純度９５％であり、カップリング段階での使用に適するものだった。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１１。
【実施例２】
【００８２】
【化１０】
【００８３】
９０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（２．２当量）およびヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇｓ ｂａｓｅ）（３当量）を用いて、酸（３００ｍｇ、実施例１からのもの）をＮ−エチル−５−アミノチアゾール誘導体（１．２当量）とカップリングさせた。その反応は、４５分で完了した。標準的な処理、その後のＳＧＣ精製によって、所望の生成物を白色の泡沫として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２１。
【００８４】
下に示すような実施例４から１４は、多少の修正はあるものの、図式１および２ならびに実施例１から３に従ってＮＲ２を付加させることにより製造する。
【実施例３】
【００８５】
【化１１】
【実施例４】
【００８６】
【化１２】
【実施例５】
【００８７】
【化１３】
【実施例６】
【００８８】
【化１４】
【実施例７】
【００８９】
【化１５】
【実施例８】
【００９０】
【化１６】
【実施例９】
【００９１】
【化１７】
【実施例１０】
【００９２】
【化１８】
【実施例１１】
【００９３】
【化１９】
【００９４】
４．１５ｇのインダゾール（化合物ｅ、調製例２）を計りとり、水をトルエン（１００ｍＬ）と二回共沸させて、洗浄し、回転蒸発によりトルエン共沸混合物を除去した。高真空下で充分に乾燥させ、アルゴンパージを行った。アルゴン下、４０ｍＬの乾燥トルエンおよび９２ｍＬの乾燥エーテルに溶解した。氷水浴内で５℃に冷却した。３当量の塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液３６ｍＬ）を充填し、０．５時間、室温で攪拌した。１ＮのＨＣｌ（２４０ｍＬ）を注意深く充填し、１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応をモニターした。ＥｔＯＡｃで抽出し、回転蒸発させて、化合物ｆを生じた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１９。
【００９５】
出発原料（３．４０ｇ、化合物ｆ）を計りとってフラスコに入れ、トルエン（１００ｍＬ）で乾燥させて、回転蒸発および高真空により共沸混合物除去した。２０ｍＬのＤＭＦおよび３当量のＮａＨ（０．５７６１ｇ）を充填し、１５分間攪拌させた。冷却しながら、２．５当量のブロモ酢酸メチル（３．８ｍＬ）を充填した。添加が完了したら、ＬＣ／ＭＳをランした。ＬＣ／ＭＳによるモニターを継続した。化合物ｇが生成された。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９１。
【００９６】
ＳＭエーテル（化合物ｇ、２．２３ｇ）を計りとって丸底フラスコに入れた。１１５ｍＬのＴＨＦおよび１６ｍＬのＬｉＯＨを充填し、一晩攪拌させた。ＬＣ／ＭＳをランした。２０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを充填した。ＥｔＯＡｃで抽出し、回転蒸発させた。添加が完了したら、ＬＣ／ＭＳをランした。ＬＣ／ＭＳによるモニターを継続した。カラムクロマトグラフィーによって精製して、その酸、化合物ｈを生成した。
【００９７】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣＬ３：８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３および８．５Ｈｚ）；６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；５．２１（２Ｈ，ｓ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）；３．８（２Ｈ，ｓ）；１．６（１Ｈ，ｍ）；１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７７。
【００９８】
調製例４
【００９９】
【化２０】
【０１００】
下の実施例１２および１３に記載の手順に従って、化合物ｈ（実施例１１）をｐｙ−ＢＯＰおよび塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下でアミンＮＨ（Ｒ）２と結合させる。
【実施例１２】
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】
実施例１１からの酸化合物ｈ（１００ｍｇ）、０．３２０４ｇのＰｙ−ＢＯＰ、０．１９ｍＬのジイソプロピルエチルアミン、０．０７ｇの２−エチルアミノチアゾールおよび３．５ｍＬのアセトニトリルを、オーブン乾燥した試験管に試験管で充填した。９０℃に加熱し、放置して４５分間反応させた。反応混合物を飽和ＮａＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を回転蒸発させ、生成物をクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物ｉ（式中、Ｒ＝Ｎ−エチル−２−チアゾリル）を生じた。生成物をＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによって分析した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８７。
【実施例１３】
【０１０３】
【化２２】
【０１０４】
１００ｇの酸（化合物ｈ、実施例１１からのもの）、０．３２０４ｇのＰｙ−ＢＯＰ、０．１９ｍＬのジイソプロピルエチルアミン、０．１ｍＬのＮ−エチルシクロヘキシルアミンおよび３．５ｍＬのアセトニトリルを、オーブン乾燥した試験管に試験管で充填した。９０℃に加熱し、放置して４５分間反応させた。反応混合物を飽和ＮａＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を回転蒸発させ、生成物をクロマトグラフィーによって精製した。精製された生成物をＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによって分析した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８６。
【０１０５】
以下の実施例１４から１７は、調製例４および実施例１２から１３の方法を用い、また適切なアミン出発原料を取り換えて製造した。
【実施例１４】
【０１０６】
【化２３】
【実施例１５】
【０１０７】
【化２４】
【実施例１６】
【０１０８】
【化２５】
【実施例１７】
【０１０９】
【化２６】
【０１１０】
実施例１８から実施例２６は、調製例５から１４に従って製造した。
【０１１１】
調製例５
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．９９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸臭化物の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＥＡ（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を２０分間攪拌した後、ジブチルアミン（１．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応完了後、その混合物を１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油を生じた。この材料をさらなる精製を一切せずに用いた。
【０１１４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（６Ｈ，ｍ），１．３５（４Ｈ，ｍ），１．５５（４Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ）。
【０１１５】
調製例６
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】
段階Ａ：
酢酸中の二臭化物（２３．２ｇ、実施例１の段階３の副生成物）の溶液に酢酸ナトリウム（２２．５ｇ）を添加した。その混合物を油浴内に置き、反応が完了するまで２、３時間還流させた。その混合物を室温に冷却し、その後、氷／水に注入して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。その固体を濾過によって単離し、窒素雰囲気で乾燥させた。
【０１１８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２３（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｄ）；７．０２（１Ｈ，ｄｄ）；６．９６（１Ｈ，ｄ）；３．９０（３Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
段階Ｂ：
段階Ａからの中間体にオルトギ酸トリエチル（４０ｍＬ）を添加し、２、３時間、１３０℃に加熱した。得られた混合物を濃縮乾固して、表題化合物を褐色の固体として得た（１１．９ｇ）。
【０１２０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１０．０８（１Ｈ，ｓ）；７．９８（１Ｈ，ｄ）；７．２５（１Ｈ，ｄ）；７．０２（１Ｈ，ｄｄ）；６．８１（１Ｈ，ｓ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；３．５２（４Ｈ，ｑ）；１．１１（６Ｈ，ｔ）。
【０１２１】
調製例７
【０１２２】
【化２９】
【０１２３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ヨード−２−クロロピリジン（２．５６ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｉＰｒＭｇＢｒを一滴ずつ添加した。その反応混合物を１時間攪拌した後、調製例６（１．７１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（５ｍＬ）として添加した。２時間後、反応を１ＮのＮａＯＨで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。トルエン（５０ｍＬ）中のその粗製生成物の溶液にＭｎＯ２（２．１７３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１３０℃に加熱した。１時間後、反応は完了し、それをセライトのパッドに通して濾過して、真空下で濃縮した。その粗製生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを一滴ずつ添加した。ＴＬＣ分析が完了を示すまで、その反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、固体沈殿物を回収した（１．１３１ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９００（３Ｈ，ｓ），７．０１３（１Ｈ，ｄ），７．０６２（１Ｈ，ｓ），７．６２７（１Ｈ，ｄ），８．６７２（１Ｈ，ｄ），９．３０６（１Ｈ，ｓ）。
【０１２４】
調製例８
【０１２５】
【化３０】
【０１２６】
この中間体は、調製例５に記載のとおり調製したが、ジイソプロピルアミンをジブチルアミンの代わりに用いた。
【０１２７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（６Ｈ，ｍ），１．６０（４Ｈ，ｍ），３．２５（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ）。
【０１２８】
調製例９
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】
この中間体は、調製例５に記載のとおり合成したが、ジイソアミルアミンをジブチルアミンの代わりに用いた。
【０１３１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（１２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６０（４Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ）。
【０１３２】
調製例１０
【０１３３】
【化３２】
【０１３４】
ＣＨ３Ｎ中の調製例１４（２７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．１６９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および無水ｔ−ブトキシカルボニル（２６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製材料に、０℃で過酢酸（０．１５９ｍＬ、１．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣは、１．５時間後に反応の完了を示し、その反応混合物を真空下で濃縮した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。そのＮ−オキシドをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡＡを０℃で一滴ずつ添加した。反応を室温に温めて、一晩攪拌した。完了した反応をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨでそのｐＨを１３〜１４にした。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物（５２ｍｇ、１８％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ），９．６４（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
調製例１１
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】
この中間体は、調製例５に記載のとおり合成したが、Ｎ，Ｎ−エチルブチルアミンをジブチルアミンの代わりに用いた。
【０１３８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５−０．９９（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ）。
【０１３９】
調製例１２
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】
段階Ａ：
エタノール中の２−ピリジン酢酸、５−ブロモ−□□−ジフルオロ−、エチルエステル（１３．４ｇ；「Ｅｒｏ，Ｈ．；Ｈａｎｅｋｏ，Ｙ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０００，４８，９８２」に従って調製したもの）に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ）を少しずつ添加した。０℃で１時間攪拌した後、その混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製アルコールを生じた。塩化メチレン中のその粗製アルコールに、０℃でイミダゾール（４．１ｇ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（８．３ｇ）を添加した。その混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を０．１ＮのＨＣｌ水溶液に注入し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル（１００％塩化メチレン）によって精製して、所望の化合物を無色の油として得た（１３．５ｇ）。
【０１４２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；４．２０（２Ｈ，ｔ）；０．８２（９Ｈ，ｓ）；０．０２（６Ｈ，ｓ）。
【０１４３】
段階Ｂ：
調製例１４について記載したものと同様の手順により、所望の化合物を調製した。
【０１４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．３５（１Ｈ，ｄ）；８．６５（１Ｈ，ｄｄ）；８．１４（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；７．１０（１Ｈ，ｄ）；７．０３（１Ｈ，ｄｄ）；４．０５（２Ｈ，ｔ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３４．２。
【０１４６】
段階Ｃ：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の段階Ｂからの中間体（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８６ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．１３４ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、その反応は完了し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その材料をさらに精製せずに用いた。
【０１４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８６（３Ｈ，ｍ），３．９１５（３Ｈ，ｓ），４．２９６（４Ｈ，ｍ），５．２０９（２Ｈ，ｓ），６．７３８（１Ｈ，ｓ），７．０６３（１Ｈ，ｄ），７．８７１（１Ｈ，ｄ），８．３１０（１Ｈ，ｄ），８．７０８（１Ｈ，ｄ），９．５２７（１Ｈ，ｓ）。
【０１４８】
段階Ｄ：
段階Ｃからの中間体の溶液に、１２ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）を添加し、続いて１５０ｍｇのＮａＯＨを添加した。１時間後、その反応は完了し、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃを真空下で除去した。水性層をエーテルで抽出し、ｐＨ２に酸性化して、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製生成物をさらに精製せずに用いた。
【０１４９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９０９（３Ｈ，ｓ），４．１５７（２Ｈ，ｔ），５．３７４（２Ｈ，ｓ），７．０２７（１Ｈ，ｄ），７．１０３（１Ｈ，ｓ），７．８８１（１Ｈ，ｄ），８．２０１（１Ｈ，ｄ），８．７６４（１Ｈ，ｄ），９．４６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１５０】
調製例１３
【０１５１】
【化３５】
【０１５２】
段階Ａ：
トルエン中の２，５−ジブロモピリジン（２．４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下でトリブチルアリル錫（３．４ｍＬ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７ｇ）を添加した。その混合物を２、３時間還流させ、減圧下で濃縮した。残留物を「湿性エーテル」に再び溶解し、ＤＢＵ（３ｍＬ）をゆっくりと添加して、濁った溶液を得た。その混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濃縮した。残留物を塩化メチレン／メタノール＝１／１溶液に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液を、その反応混合物が青色になるまで、オゾンによりバブリングした。反応を０℃に温め、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を少しずつ添加した。０℃で１時間攪拌した後、その混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、濁ったアルコールを生じた。そのアルコールをシリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、所望のアルコールを得た。塩化メチレン中のアルコールの溶液に、０℃で、イミダゾール（０．４ｇ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（０．８ｇ）を添加した。その混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を０．１ＮのＨＣｌ水溶液に注入し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル（１００％塩化メチレン）によって精製して、所望の化合物を得た（１．０５ｇ）。
【０１５３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（１Ｈ，ｄ）；７．７３（１Ｈ，ｄｄ）；７．１４（１Ｈ，ｄ）；３．９７（２Ｈ，ｔ）；２．９６（２Ｈ，ｔ）；０．８６（９Ｈ，ｓ）；−０．０２（６Ｈ，ｓ）。
【０１５４】
段階Ｂ：
調製例１３は、調製例１４について記載するものと同様の手順によって調製した。所望の調製例１３ｇをｐＨ＞１０で沈殿させた。
【０１５５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．２３（１Ｈ，ｄ）；８．４３（１Ｈ，ｄｄ）；８．１１（１Ｈ，ｄ）；７．４６（１Ｈ，ｄ）；７．０４（１Ｈ，ｄｄ）；６．９９（１Ｈ，ｄ）；４．８５（２Ｈ，ｔ）；３．８３（３Ｈ，ｓ）；２．９７（２Ｈ，ｔ）。
【０１５６】
調製例１４
【０１５７】
【化３６】
【０１５８】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（７３６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（２．１５６ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を１時間攪拌した後、調製例６（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（５ｍＬ）として添加した。出発原料は、２時間後に消費され、１ＮのＮａＯＨで反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。トルエン（２０ｍＬ）中のその粗製生成物の溶液にＭｎＯ２（０．４１４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１３０℃に加熱した。１時間後、反応は完了し、それをセライトのパッドに通して濾過して、真空下で濃縮した。その粗製生成物をＴＨＦに溶解し、４ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを一滴ずつ添加した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、固体沈殿物を回収した（３８０ｍｇ、４０．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２．５５３（３Ｈ，ｓ），３．８３２（３Ｈ，ｓ），７．０００（１Ｈ，ｄ），７．０８９（１Ｈ，ｓ），７．４５１（１Ｈ，ｄ），８．１００（１Ｈ，ｄ），８．４３０（ＩＨ，ｄ），９．２２０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５９】
調製例１６
【０１６０】
【化３７】
【０１６１】
段階Ａ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体５（５００ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１６３ｍｇ、４．０９６ｍｍｏｌ、ヘキサンで洗浄した油中の６０％分散液）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．２７２ｍＬ、２．４５７ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、その反応は完了し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その材料をさらに精製せずに用いた（５９７ｍｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９５（３Ｈ，ｔ），１．６８４（２Ｈ，ｍ），１．７９２（２Ｈ，ｍ），２．０００（４Ｈ，ｍ），３．９０４（３Ｈ，ｓ），４．０４７（１Ｈ，ｍ），４．２８４（２Ｈ，ｑ），５．１６７（２Ｈ，ｓ），６．６８０（１Ｈ，ｓ），６．９９１（１Ｈ，ｄ），８．２７０（１Ｈ，ｄ）。
【０１６２】
段階Ｂ：
メタノール（１０ｍＬ）に溶解した段階Ａからの中間体の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（３．６ｍＬ）を添加した。２時間後、反応は完了し、メタノールを真空下で除去した。得られた水性層をエーテルで抽出し、ｐＨ２に酸性化して、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製生成物をさらに精製せずに用いた（４０９ｍｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６９６（４Ｈ，ｍ），１．８８７（２Ｈ，ｍ），１．９８０（２Ｈ，ｍ），３．８８５（３Ｈ，ｓ），４．０７４（１Ｈ，ｍ），５．３０３（２Ｈ，ｓ），６．９４３（１Ｈ，ｄ），７．０３３（１Ｈ，ｓ），８．１０５（１Ｈ，ｄ）。
【０１６３】
調製例１７
【０１６４】
【化３８】
【０１６５】
所望の化合物は、中間体５について記載したものと同様の手順で調製したが、臭化シクロヘキシルマグネシウムを臭化シクロペンチルマグネシウムの代わりに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２７（１Ｈ，ｍ），１．４７９（２Ｈ，ｍ），１．６０４（２Ｈ，ｍ），１．７８１（１Ｈ，ｍ），１．８６１（２Ｈ，ｍ），２．０００（２Ｈ，ｍ），３．６４１（１Ｈ，ｍ），３．９０２（３Ｈ，ｓ），６．９２３（１Ｈ，ｓ），７．００８（１Ｈ，ｄ），８．２５９（１Ｈ，ｄ）。
【０１６６】
調製例１８
【０１６７】
【化３９】
【０１６８】
段階Ａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ヨード−２−クロロピリジン（２．５６ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｉＰｒＭｇＢｒを一滴ずつ添加した。その反応混合物を１時間攪拌した後、中間体８（１．７１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（５ｍＬ）として添加した。２時間後、反応を１ＮのＮａＯＨで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。トルエン（５０ｍＬ）中のその粗製生成物の溶液に、ＭｎＯ２（２．１７３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１３０℃に加熱した。１時間後、反応は完了し、それをセライトのパッドに通して濾過して、真空下で濃縮した。その粗製生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを一滴ずつ添加した。ＴＬＣ分析が完了を示すまで、その反応混合物を室温で攪拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、固体沈殿物を回収した（１．１３１ｇ、６４％）。ｌＨ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９００（３Ｈ，ｓ），７．０１３（１Ｈ，ｄ），７．０６２（１Ｈ，ｓ），７．６２７（１Ｈ，ｄ），８．６７２（１Ｈ，ｄ），９．３０６（１Ｈ，ｓ）。
【０１６９】
段階Ｂ：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の段階Ａからの中間体（２７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ｔ−ブトキシカルボニル（２６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、その反応は完了し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮して、３．１４ｍｇの所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７７１（９Ｈ，ｓ），３．９６７（３Ｈ，ｓ），７．１１３（１Ｈ，ｄ），７．５１３（１Ｈ，ｄ），７．７１７（１Ｈ，ｓ），８．２９１（１Ｈ，ｄ），８．７２４（１Ｈ，ｄ），９．４８７（１Ｈ，ｓ）。
【０１７０】
段階Ｃ：
５００ｍｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）をヘキサンで３回洗浄し、窒素下で乾燥させた。１，３−プロパン−ジ−オール（５ｍＬ）をその乾燥ＮａＨに添加し、反応混合物を２０分間、６０℃で攪拌した。その反応混合物に段階Ｂからの中間体（４８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（５ｍｌ）として添加した。６０℃で３時間、その反応混合物を攪拌し続けた。完了したら、ＴＨＦを真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製材料を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、０℃に冷却した。その後、ＨＣｌ（ガス）を、その溶液を飽和させるまで、バブリングした。２時間後、ＬＣＭＳによる分析は、すべての出発原料が消費されたことを示し、固体沈殿物を回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１．８６２（２Ｈ，ｍ），３．５５５（２Ｈ，ｔ），３．８２２（３Ｈ，ｓ），４．３９１（２Ｈ，ｍ），６．９６５（２Ｈ，ｍ），７．０７３（１Ｈ，ｓ），８．０８８（１Ｈ，ｄ），８．４６６（１Ｈ，ｄ），９．０９０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１８】
【０１７１】
【化４０】
【０１７２】
段階Ａ：
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の調製例６（６００ｍｇ ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０２８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に調製例５（８０９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。３５分後、反応は完了し、それを氷水に注入した。固体沈殿物を回収して、９５０ｍｇの所望の生成物を生じた（定量的）。
【０１７３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１９（３Ｈ，ｔ），０．９７５（３Ｈ，ｔ），１．３２７（４Ｈ，ｍ），１．５９６（４Ｈ，ｍ），３．４０８（４Ｈ，ｍ），３．９２６（３Ｈ，ｓ），５．２７５（２Ｈ，ｓ），６．８６４（１Ｈ，ｓ），７．０５３（１Ｈ，ｄ），７．４９１（１Ｈ，ｄ），８．３２１（１Ｈ，ｄ），８．５６３（１Ｈ，ｄ），９．４２５（１Ｈ，ｄ）。
【０１７４】
段階Ｂ：
８００ｍｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）をヘキサンで３回洗浄し、窒素下で乾燥させた。エチレングリコール（１４ｍＬ）をその乾燥ＮａＨに添加し、その反応混合物を２０分間、５０℃で攪拌した。反応混合物に前の段階からの中間体（９１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（１２ｍＬ）として添加した。反応混合物を一晩、５０℃で攪拌した。その反応混合物を氷水に注入し、固体沈殿物を回収した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６８８ｍｇ、７１．１％）を生じた。
【０１７５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０３（３Ｈ，ｍ），０．９８７（３Ｈ，ｍ），１．３７２（４Ｈ，ｍ），１．５８４（４Ｈ，ｍ），３．４０５（４Ｈ，ｍ），３．９２２（３Ｈ，ｓ），４．０２８（２Ｈ，ｍ），４．６４０（２Ｈ，ｍ），５．２８８（２Ｈ，ｓ），６．８５８（１Ｈ，ｓ），６．９５３（１Ｈ，ｄ），７．０５０（１Ｈ，ｄ），８．３０２（１Ｈ，ｄ），８．５７９（１Ｈ，ｄ），９．３６０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１９】
【０１７６】
【化４１】
【０１７７】
段階Ａ：
この化合物は、実施例１の段階Ａに記載したとおり調製したが、調製例９を調製例５の代わりに用いた。
【０１７８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５７（６Ｈ，ｄ），０．９４３（６Ｈ，ｄ），１．３８０−１．６０４（６Ｈ，ｍ），３．３３８（４Ｈ，ｍ），３．８３４（３Ｈ，ｓ），５．１９６（２Ｈ，ｓ），６．７４８（１Ｈ，ｓ），６．９７４（１Ｈ，ｄ），７．４００（１Ｈ，ｄ），８．２０８（１Ｈ，ｄ），８．５０３（１Ｈ，ｄ），９．３３６（１Ｈ，ｓ）。
【０１７９】
段階Ｂ：
この化合物は、実施例１８の段階Ｂに記載したとおり調製した。ＳｉＯ２分取プレート（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
【０１８０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０９（６Ｈ，ｄ），０．９７５（６Ｈ，ｄ），１．５０３−１．６２４（６Ｈ，ｍ），３．４４１（４Ｈ，ｍ），３．９２５（３Ｈ，ｓ），４．０３２（２Ｈ，ｍ），４．６１０（２Ｈ，ｍ），５．２８２（２Ｈ，ｓ），６．８６３（１Ｈ，ｓ），６．９５４（１Ｈ，ｄ），７．０５４（１Ｈ，ｄ），８．３２４（１Ｈ，ｄ），８．５８５（１Ｈ，ｄ），９．３５４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２０】
【０１８１】
【化４２】
【０１８２】
調製例１０を用いて、この化合物を実施例１の段階Ａに記載したとおり調製したが、調製例１１を調製例５の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２４（３Ｈ，ｍ），１．１５８−１．４４０（７Ｈ，ｍ），３．４４２（４Ｈ，ｍ），３．９３２（３Ｈ，ｓ），４．９５６（２Ｈ，ｓ），５．３１０（２Ｈ，ｓ），６．８７１（１Ｈ，ｓ），７．０８１（１Ｈ，ｄ），７．５５９（１Ｈ，ｄ），８．３１４（１Ｈ，ｄ），８．７１２（１Ｈ，ｄ），９．６７３（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２１】
【０１８４】
【化４３】
【０１８５】
調製例１０を用いて、この化合物を実施例１８の段階Ａに記載したとおり調製した。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１６（３Ｈ，ｔ），０．９６５（３Ｈ，ｔ），１．３７９（４Ｈ，ｍ），１．５８９（４Ｈ，ｍ），３．４１４（４Ｈ，ｍ），３．９２５（３Ｈ，ｓ），４．８９６（２Ｈ，ｍ），５．２８５（２Ｈ，ｓ），６．８６５（１Ｈ，ｓ），７．０４５（１Ｈ，ｄ），７．４４３（１Ｈ，ｄ），８．３１１（１Ｈ，ｄ），８．６１５（１Ｈ，ｄ），９．５７８（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２２】
【０１８７】
【化４４】
【０１８８】
調製例１０を用いて、この化合物を実施例１の段階Ａに記載したとおり調製したが、調製例９を調製例５の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１０（６Ｈ，ｄ），０．９９２（６Ｈ，ｄ），１．４５０−１．７００（６Ｈ，ｍ），３．４１１（４Ｈ，ｍ），３．９３３（３Ｈ，ｓ），４．９７３（２Ｈ，ｓ），５．２９７（２Ｈ，ｓ），６．８４７（１Ｈ，ｓ），７．０８２（１Ｈ，ｄ），７．５６８（１Ｈ，ｂｓ），８．３３２（１Ｈ，ｄ），８．７４４（１Ｈ，ｂｓ），９．７０１（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２３】
【０１９０】
【化４５】
【０１９１】
調製例１２（２１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３０．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ジブチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その混合物を一晩、室温で攪拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を１ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。最終生成物を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中２５〜１００％のアセトニトリル）によって精製した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）によって精製した。
【０１９２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５５（１Ｈ，ｄ）；８．７３（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；７．０７（１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；５．２９（２Ｈ，ｓ）；４．３２（２Ｈ，ｔ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．３８（４Ｈ，ｍ）；１．６０（４Ｈ，ｍ）；１．４０−１．２８（４Ｈ，ｍ）；０．９７（３Ｈ，ｔ）；０．９２（３Ｈ，ｔ）。
【０１９３】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．７。
【実施例２４】
【０１９４】
【化４６】
【０１９５】
この化合物は、実施例２３に記載したとおり製造したが、ジイソアミルアミンをジブチルアミンの代わりに用いた。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）によって精製した。
【０１９６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５５（１Ｈ，ｄ）；８．７３（１Ｈ，ｄｄ）；８．３３（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；７．０７（１Ｈ，ｄｄ）；６．８７（１Ｈ，ｄ）；５．２７（２Ｈ，ｓ）；４．３２（２Ｈ，ｔ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）；３．４０（４Ｈ，ｍ）；１．６７−１．４３（６Ｈ，ｍ）；０．９７（６Ｈ，ｄ）；０．９２（６Ｈ，ｄ）。
【０１９７】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３１．３。
【実施例２５】
【０１９８】
【化４７】
【０１９９】
ＤＭＦ中の調製例１３（１５０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ）の溶液に調製例５（１５０ｍｇ）を添加した。反応完了後、その混合物を氷／水に注入して、沈殿を得た。この化合物をシリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチル＝１：１）によって精製した。
【０２００】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５７（１Ｈ，ｄ）；８．５７（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．３９（１Ｈ，ｄ）；７．０６（１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；５．３０（２Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｔ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．４２（２Ｈ，ｔ）；３．３８（２Ｈ，ｔ）；３．２０（２Ｈ，ｍ）；１．５７（４Ｈ，ｍ）；１．４０−１．２８（４Ｈ，ｍ）；０．９８（３Ｈ，ｔ）；０．９２（３Ｈ，ｔ）。
【０２０１】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６７．４。
【実施例２６】
【０２０２】
【化４８】
【０２０３】
調製例９を調製例５の代わりに用いて、実施例２５に記載した手順により所望の化合物を調製した。この化合物をシリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチル＝１：１）によって精製した。
【０２０４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５８（１Ｈ，ｄ）；８．５８（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．４１（１Ｈ，ｄ）；７．０６（１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；５．２９（２Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｔ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．４０（４Ｈ，ｍ）；３．２２（２Ｈ，ｍ）；１．７４−１．４０（６Ｈ，ｍ）；０．９８（６Ｈ，ｔ）；０．９２（６Ｈ，ｔ）。
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．４。
【０２０６】
本発明の化合物のもう一つの調製方法を図式３で略述する。市販のアニリン１をアミド２に転化させた。後者を公知の方法に基づき環化して、インドール３を得た（Ｋ．Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ａ．Ｅｌ−Ｈｉｔｉ，Ｇ．Ｊ．Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ａ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ １９９９，２２９９−２３０３参照）。このインドールをＦ．ＰｉｏｚｚｉおよびＭ．Ｄｕｂｉｎｉ（Ｇａｚｚ Ｃｈｉｍ Ｉｔａｌ １９５９，８９，６３８）の修正手順によりインダゾール４に転化させた。所望のアミド化合物８へのその後の転化は、上に記載したもの同様であった。
【０２０７】
【化４９】
【０２０８】
一般実験条件： ＮＭＲスペクトルは、残留溶媒ピークを参照するＶａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓを用いて室温で記録した。ＬＣ−ＭＳは、２．０ｘ５０ｍｍのＸ−Ｔｅｒｒａ Ｃ１８カラムおよび３．７５分にわたって１０〜９８％ＭｅＣＮの傾斜、続いて１分間、９８％ＭｅＣＮを用いる電子スプレーイオン化でのＡｇｉｅｎｔ ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ検出器で測定した。その水性およびＭｅＣＮ溶出物は、０．０６および０．０５％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸をそれぞれ含有していた。分取ＨＰＬＣ分離は、ＹＭＣ ２０ｘ１５０ｍｍ ５ □ ＰｒｏＣ１８カラムまたは９．４ｘ２５０ｍｍ ＳＢ−Ｃ１８ Ｚｏｒｂａｘカラムを用いて行った。
【実施例２７】
【０２０９】
【化５０】
【０２１０】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］アセトアミド
段階Ａ： Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
２００ｍＬのＤＣＭ中の１０．４４ｇの２−メチル−５−メトキシアニリンの溶液に、攪拌しながら１０．８２ｇのＤＩＥＡ、続いて０．６４ｇの塩化トリメチルアセチルを添加した。４０時間後、殆どの溶媒を減圧下で除去した。残留物をエーテルで希釈し、０．２５ＭのＨＣｌ（２ｘ）、５％のＮａＨＣＯ３、および飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を淡い黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，ＮＨ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．９７分。（ｍ／Ｚ＝２２２）。
【０２１１】
段階Ｂ： ２−ｔ−ブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
−３℃の浴内、窒素下で、３００ｍＬの無水ＴＨＦ中の上記段階Ａで調製した１７．２０ｇのＮ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの溶液に、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを６２．２ｍＬ添加した。１時間攪拌した後、冷却浴を取外した。４日後、塩化アンモニウム飽和溶液の添加によって反応を停止させ、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を１ＮのＨＣｌで希釈し、エーテルで抽出した。併せたエーテル抽出物を５％ＮａＨＣＯ３および飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。ヘキサン中１０〜２５％のＥｔＯＡｃでのＳＧＣによってそれを精製して、表題化合物を帯黄色の固体として得、その後、出発原料を回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ ｓ，１ＮＨ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．６８分。（ｍ／Ｚ＝２０４．１）。
【０２１２】
段階Ｃ： １−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
１０ｍＬの酢酸および０．５ｍＬの水中の０．２０３ｇの２−ｔ−ブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドールの磁気攪拌溶液に、０．１３８ｇの固体亜硝酸ナトリウムを添加した。その反応混合物を濾過して、帯黄色の固体を回収した。それを９：１のＨＯＡｃおよび水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。濾液および洗液を室温で約２週間放置し、減圧下で蒸発させた。残留物をＨＯＡｃとＭｅＣＮと水の１：１：１混合物に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、別収量の表題化合物を得た。ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃでのＳＧＣを用いて、それも精製した。この生成物は、６−メトキシ−３−シアノインダゾールから調製したものと同じＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳを有する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．４９分。（ｍ／Ｚ＝２１５．１，２３３．１，１９０．１）。
【０２１３】
段階Ｄ： ［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸エチル
４５ｍＬの無水ＤＭＦ中の上記段階Ｃからの１．４３ｇの（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの溶液に、１．１３ｇのブロモ酢酸エチルおよび２．４１ｇの炭酸セシウムを添加した。その混合物を窒素下、室温で、２．５日間攪拌した。それをエーテルと、１５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを含有する冷水とで希釈した。水性層を分離し、エーテルで３回抽出した。併せたエーテル抽出物を水（５ｘ）および飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃでのＳＧＣによってそれを精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８５（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．９３分。（ｍ／Ｚ＝３１９．３）。
【０２１４】
段階Ｅ： ［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸
２０ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬの水中の上記段階Ｄからの０．３０ｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸エチルの溶液に、０．５ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した。その溶液を室温で１６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を冷水と３ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを含有するＥｔＯＡｃとで分配した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。併せたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ブラインで洗浄して（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を帯黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．４０分。（ｍ／Ｚ＝２４５．１，２９１．１）。
【０２１５】
段階Ｆ： Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］アセトアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の上記段階Ｅからの２８．３ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、１９．４ｍｇのジブチルアミン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、６５〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．３３分（ｍ／Ｚ＝４０２．３、４２４．３）。
【実施例２８】
【０２１６】
【化５１】
【０２１７】
２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の２８．３ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、１９．４ｍｇのジイソブチルアミン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、６５〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２９分（ｍ／Ｚ＝４０２．３、４２４．３）。
【実施例２９】
【０２１８】
【化５２】
【０２１９】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の２８．３ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、１７．０ｍｇのＮ−プロピルシクロプロパンメチルアミン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、６０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．０７分（ｍ／Ｚ＝３８６．３、４０８．３）。
【実施例３０】
【０２２０】
【化５３】
【０２２１】
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の２８．３ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、１９．１ｍｇのＮ−エチルシクロプロパンメチルアミン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、６５〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２０分（ｍ／Ｚ＝３１８．２、４００．３、４２２．２）。
【実施例３１】
【０２２２】
【化５４】
【０２２３】
２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の２９．０ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、１７．３ｍｇのＮ−エチル−イソ−アミルアミン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、６０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．１６分（ｍ／Ｚ＝３８８．３、４１０．２）。
【実施例３２】
【０２２４】
【化５５】
【０２２５】
１−（６−メトキシ−１−｛２−［トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
１ｍＬのＤＭＦ中の２９．０ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、２０．９ｍｇのトランス−デカヒドロイソキノリン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、６５〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２９分（ｍ／Ｚ＝４１２．３、４３４．３）。
【実施例３３】
【０２２６】
【化５６】
【０２２７】
１−（１−｛２−［トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
段階Ａ： Ｎ，Ｎ’−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスクシンアミド
１３６．２ｇの二塩化スクシニルおよび１８０．０ｇの塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを１．２Ｌのジクロロメタンに溶解し、氷浴でそれを冷却した。攪拌しながら１．５時間かけて添加漏斗から３０５．９ｇのピリジンを添加した。その反応混合物を一晩、室温に温めた。その反応混合物を氷水に注入し、層を分離した。有機層を２Ｎの冷ＨＣｌ（２ｘ）、水、５％ＮａＨＣＯ３（２ｘ）および飽和ブラインで洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。それを３：１のヘキサンとジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を淡い黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．７０（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｓ，４Ｈ）。
【０２２８】
段階Ｂ： デカン−４，７−ジオン
窒素下、氷浴で、１Ｌの無水エーテル中の上記段階Ａからの２０．４２ｇのＮ，Ｎ’−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスクシンアミドの懸濁液を冷却した。機械攪拌しながら、１５分かけて、エーテル中２Ｍの塩化プロピルマグネシウムを３００ｍＬ添加した。その反応混合物を冷却浴内で２．２５時間攪拌し続けた。５０ｍＬのエーテル中の３０ｍＬのエタノールを３０分かけて添加することにより、反応を停止させた。得られた懸濁液を、７５ｍＬの濃ＨＣｌを含有する１Ｌの氷水に注入した。層を分離し、有機層を希ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３および飽和ブラインで希釈した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。透明な帯黄色の溶液を蒸発させて、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．６９（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２９】
段階Ｃ： シス−およびトランス−１−ベンジル−２，５−ジイソプロピルピロリジン
上の段階Ｂからの１１．９２ｇのデカン−４，７−ジオンを４．６２ｇの酢酸および１００ｍＬのメタノールに溶解した。１．１６ｇの水酸化カリウムペレットを添加した。攪拌して、その水酸化カリウムを溶解した。その反応混合物を−１５℃の氷アセトン浴で冷却した。７．５０ｇのベンジルアミン、その直後に５．４ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを数回で添加した。その反応混合物を２日間にわたって室温に温めた。４５ｍＬの４Ｎ ＨＣＬを一滴ずつ添加し、３０分間攪拌した。減圧下でその反応混合物を蒸発させて、殆どの溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、幾つかの白色固体を濾過して、水性層をエーテルで抽出した。このエーテル溶液は、２，５−ジプロピルピロールを含有していた。その水性層を氷浴で冷却し、ｐＨ〜１３になるまで攪拌しながら少しずつ固体水酸化ナトリウムを添加した。上記白色固体をこの混合物に溶解した。エーテルで数回抽出した。併せたエーテル溶液を飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製１−ベンジル−２，５−ジプロピルピロリジンを得た。そのシスおよびトランス異性体をシリカゲル（１％Ｅｔ３Ｎを含有するヘキサン中、５〜１０％のＥｔＯＡｃ）で分離した。早く溶出する方の異性体が、トランス−１−ベンジル−２，５−ジイソプロピルピロリジンであった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ゆっくりと溶出する方の異性体が、シス−１−ベンジル−２，５−ジイソプロピルピロリジンであった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．８６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３０】
段階Ｄ： トランス−２，５−ジイソプロピルピロリジン
上の段階Ｃからの１．５６ｇのトランス−１−ベンジル−２，５−ジイソプロピルピロリジンを１００ｍＬのメタノールに溶解し、４．０１ｇのフマル酸アンモニウムおよび１５６ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを添加した。その反応混合物を窒素下で一晩攪拌させた。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、触媒を除去した。減圧下で濾液を濃縮して、白色の固体残留物を得た。少量の水にそれを懸濁させ、５ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加して、エーテルで数回抽出し、併せたエーテル溶液を飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．５０（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：１．８９分。（Ｍ＋Ｈ＝１５６．１）。
【０２３１】
段階Ｅ： １−（１−｛２−［トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
１ｍＬのＤＭＦ中の２８．３ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、上の段階Ｄからの２３．３ｍｇのトランス−２，５−ジプロピルピロリジン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、７０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．４８分（ｍ／Ｚ＝４２８．４、４５０．３）。
【実施例３４】
【０２３２】
【化５７】
【０２３３】
１−（１−｛２−［シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
段階Ａ： シス−２，５−ジプロピルピロリジン
表題化合物は、シス−１−ベンジル−２，５−ジプロピルピロリジンから調製した。１１．９２ｇのデカン−４，７−ジオンを４．６２ｇの酢酸および１００ｍＬのメタノールに溶解した。１．１６グラムの水酸化カリウムペレットを添加した。攪拌してその水酸化ナトリウムを溶解した。その反応混合物を−１５℃の氷アセトン浴で冷却した。７．５０ｇのベンジルアミン、直後に５．４ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを数回で添加した。その反応混合物を２日間にわたって室温に温めた。４５ｍＬの４Ｎ ＨＣＬを一滴ずつ添加し、３０分間攪拌した。減圧下でその反応混合物を蒸発させて、殆どの溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、幾つかの白色固体を濾過して、水性層をエーテルで抽出した。このエーテル溶液は、２，５−ジプロピルピロールを含有していた。その水性層を氷浴で冷却し、ｐＨ〜１３になるまで攪拌しながら少しずつ固体水酸化ナトリウムを添加した。上記白色固体をこの混合物に溶解した。エーテルで数回抽出した。併せたエーテル溶液を飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製１−ベンジル−２，５−ジプロピルピロリジンを得た。そのシスおよびトランス異性体をシリカゲル（１％Ｅｔ３Ｎを含有するヘキサン中、５〜１０％のＥｔＯＡｃ）で分離した。ゆっくりと溶出する方の異性体が、シス−１−ベンジル−２，５−ジイソプロピルピロリジンであった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．８６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３４】
段階Ｂ： １−（１−｛２−［シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例４４の段階Ｅからの２８．３ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、上の段階Ａからの２３．３ｍｇのシス−２，５−ジプロピルピロリジン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、７０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．５０分（ｍ／Ｚ＝４２８．４、４５０．３）。
【実施例３５】
【０２３５】
【化５８】
【０２３６】
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
段階Ａ： 塩酸Ｎ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミン
表題化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９）を利用し、その後、Ｐｄ（ＯＨ）２およびギ酸アンモニウムを用いる加水分解を利用して、Ｎ−エチルベンジルアミンおよび３，３−ジメチルブチルアルデヒドから調製した。
【０２３７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ３．０７（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
【０２３８】
段階Ｂ： Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の２９．０ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、上の段階Ａからの３２．３ｍｇの塩酸Ｎ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を室温で４時間攪拌し、４５℃で一晩加熱して、７０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２９分（ｍ／Ｚ＝４０２．４、４２４．３）。
【実施例３６】
【０２３９】
【化５９】
【０２４０】
１−｛２−［２−イソプロピルピロリジン−１−イル）−２−オキシエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
１ｍＬのＤＭＦ中の２９．０ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸の溶液に、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ、２２．５ｍｇの塩酸２−イソプロピルピロリジン、３８．３ｍｇのＥＤＣおよび６４．６ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を攪拌し、４５℃で２時間加熱して、６０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．０５分（ｍ／Ｚ＝３８６．４、４０８．３）。
【実施例３７】
【０２４１】
【化６０】
【０２４２】
Ｎ−ブチル−２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド
２９．０ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸、２３．０ｍｇのＨＯＢｔおよび３８．３ｍｇのＥＤＣを１３ｘ１００ｍｍスクリューキャップ付試験管に計り入れた。１７．３ｍｇのＮ−プロピルブチルアミン、続いて１ｍＬのＤＭＦおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を４５℃で２時間攪拌し、６５〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２０分（ｍ／Ｚ＝３８８．３、４１０．３）。
【実施例３８】
【０２４３】
【化６１】
【０２４４】
２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド
段階Ａ： Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
エタノール中のＮ−エチルチオ尿素の懸濁液に１，１−ジメトキシ−２−ブロモエタンおよび濃ＨＣｌを添加した。その反応混合物を還流させながら加熱して、シリカでのクロマトグラフィー後、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｖ ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４５】
段階Ｂ： ２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド
２９．０ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸、２３．０ｍｇのＨＯＢｔおよび３８．３ｍｇのＥＤＣを１３ｘ１００ｍｍスクリューキャップ付試験管に計り入れた。１９．２ｍｇのＮ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン、続いて１ｍＬのＤＭＦおよび４５．２ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を４５℃で２時間攪拌し、５０〜９０％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３．９６分（ｍ／Ｚ＝４２３．２、２４５．１、２７３．１、４０１．２）。
【実施例３９】
【０２４６】
【化６２】
【０２４７】
２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド
段階Ａ： 塩酸Ｎ−エチル−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
表題化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９）を利用し、その後、Ｐｄ（ＯＨ）２およびギ酸アンモニウムを用いる加水分解を利用して、Ｎ−エチルベンジルアミンおよびトリメチルアセトアルデヒドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ３．０９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０２４８】
段階Ｂ： ２−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド
８．７ｍｇの［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸、７．７ｍｇのＨＯＢｔおよび１１．５ｍｇのＥＤＣを１３ｘ１００ｍｍスクリューキャップ付試験管に計り入れた。７．６ｍｇの塩酸Ｎ−エチル−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、続いて０．５ｍＬのＤＭＦおよび１３．６ｍｇのＤＩＥＡをこの順番で添加した。その混合物を４４℃で一晩攪拌し、５０〜１００％のＭｅＣＮの傾斜を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．０４分（ｍ／Ｚ＝３８８．３、４１０．３）。
【実施例４０】
【０２４９】
【化６３】
【０２５０】
ＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解した調製例１６（４５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢｔ（３０．１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６．５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ジプロピルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その混合物を一晩、室温で攪拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を１ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。最終生成物をＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６５（３Ｈ，ｔ），０．９８０（３Ｈ，ｍ），１．５７８（４Ｈ，ｍ），１．６０７（ｍ，２Ｈ），１．７９５（２Ｈ，ｍ），１．９８７（４Ｈ，ｍ），３．３１８（４Ｈ，ｍ），３．８９４（３Ｈ，ｓ），４．０４５（１Ｈ，ｍ），５．２３９（２Ｈ，ｓ），６．８４８（１Ｈ，ｓ），６．９８５（１Ｈ，ｄ），８．２１９（１Ｈ，ｄ）。
【実施例４１】
【０２５１】
【化６４】
【０２５２】
ＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解した調製例１６（４５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を用い、ＨＯＢｔ（３０．１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６．５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ジブチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その混合物を一晩、室温で攪拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を１ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９６（３Ｈ，ｍ），０．９７９（３Ｈ，ｍ），１．２６９−１．３９５（４Ｈ，ｍ），１．５５１（４Ｈ，ｍ），１．６８８（２Ｈ，ｍ），１．７９７（２Ｈ，ｍ），１．９８５（４Ｈ，ｍ），３３４６（４Ｈ，ｍ），３．８９７（３Ｈ，ｓ），４．０４５（１Ｈ，ｍ），５．２２８（２Ｈ，ｓ），６．８５０（１Ｈ，ｓ），６．９８６（１Ｈ，ｄ），８．２３８（１Ｈ，ｄ）。
【実施例４２】
【０２５３】
【化６５】
【０２５４】
調製例１６を用い、この化合物を実施例４１に記載したとおりに調製したが、ジイソアミルアミンをジプロピルアミンの代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０２（６Ｈ，ｄ），０．９１５（６Ｈ，ｄ），１．４２６（４Ｈ，ｍ），１．４７５−１．６８４（４Ｈ，ｍ），１．７９５（２Ｈ，ｍ），１．９８２（４Ｈ，ｍ），３．４１１（４Ｈ，ｍ），３．８９１（３Ｈ，ｓ），４．０４５（１Ｈ，ｍ），５．２１０（２Ｈ，ｓ），６．８４９（１Ｈ，ｓ），６．９８５（１Ｈ，ｄ），８．２３６（１Ｈ，ｄ）。
【実施例４３】
【０２５５】
【化６６】
【０２５６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の調製例１７（３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に調製例９（５１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応は完了し、それをＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、油に濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９００（６Ｈ，ｄ），１．００１（６Ｈ，ｄ），１．２９２（１２Ｈ，ｍ），１．８４２（２Ｈ，ｄ），１．９８６（２Ｈ，ｄ），３．４１４（４Ｈ，ｍ），３．６２３（１Ｈ，ｍ），３．８９４（３Ｈ，ｓ），５．２０９（２Ｈ，ｓ），６．８５７（１Ｈ，ｓ），６．９７５（１Ｈ，ｄ），８．２２５（１Ｈ，ｄ）。
【実施例４４】
【０２５７】
【化６７】
【０２５８】
調製例１７を用い、この化合物を実施例４３に記載したとおりに調製したが、調製例５を調製例９の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９７（３Ｈ，ｔ），０．９９２（３Ｈ，ｔ），１．２８４−１．７４５（１４Ｈ，ｍ），１．８７０（２Ｈ，ｄ），１．９８６（２Ｈ，ｄ），３．３６３（４Ｈ，ｍ），３．６２２（１Ｈ，ｍ），３．８８６（３Ｈ，ｓ），５．２２９（２Ｈ，ｓ），６．８５０（１Ｈ，ｓ），６．９８２（１Ｈ，ｄ），８．２２７（１Ｈ，ｄ）。
【実施例４５】
【０２５９】
【化６８】
【０２６０】
調製例１７を用い、この化合物を実施例４３に記載したとおりに調製したが、調製例８を調製例９の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７５（３Ｈ，ｔ），０．９９１（３Ｈ，ｔ），１．３１８（８Ｈ，ｍ），１．７４４（２Ｈ，ｍ），１．８７５（２Ｈ，ｄ），１．９９２（２Ｈ，ｄ），３．３７４（４Ｈ，ｍ），３．６２５（１Ｈ，ｍ），３．８９０（３Ｈ，ｓ），５．２３９（２Ｈ，ｓ），６．８４７（１Ｈ，ｓ），６．９８１（１Ｈ，ｄ），８．２２５（１Ｈ，ｄ）。
【０２６１】
【化６９】
【実施例４６】
【０２６２】
【化７０】
【０２６３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の調製例１８（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に調製例８（８４．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応は完了し、それをＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、油に濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７６（３Ｈ，ｔ），０．９９１（３Ｈ，ｔ），１．６２３（４Ｈ，ｍ），２．０７３（２Ｈ，ｍ），３．３３０（２Ｈ，ｔ），３．３４１９（２Ｈ，ｔ），３．７７１（２Ｈ，ｔ），３．９１６（３Ｈ，ｓ），４．６６６（２Ｈ，ｔ），５．２９５（２Ｈ，ｓ），６．８６２（２Ｈ，ｍ），７．０３９（１Ｈ，ｄ），８．２８５（１Ｈ，ｄ），８．５４２（１Ｈ，ｄ），９．３５４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４７】
【０２６４】
【化７１】
【０２６５】
調製例１８を用い、この化合物を実施例４５に記載したとおりに調製したが、調製例５を調製例８の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９５（３Ｈ，ｍ），１．１６６（３Ｈ，ｍ），１．３４７（２Ｈ，ｍ），１．５３３（２Ｈ，ｍ），２．０３１（２Ｈ，ｍ），３．４３５（４Ｈ，ｍ），３．７５５（２Ｈ，ｍ），３．９０３（３Ｈ，ｓ），４．６２６（２Ｈ，ｍ），５．２６５（２Ｈ，ｓ），６．８５３（２Ｈ，ｍ），７．０２５（１Ｈ，ｄ），８．０３４（１Ｈ，ｍ），８．５０８（１Ｈ，ｍ），９．３２５（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４８】
【０２６６】
【化７２】
【０２６７】
調製例１８を用い、この化合物を実施例４５に記載したとおりに調製したが、調製例５を調製例８の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９６（３Ｈ，ｔ），０．９７６（３Ｈ，ｔ），１．３６１（４Ｈ，ｍ），１．５５７（４Ｈ，ｍ），２．０６６（２Ｈ，ｍ），３．４１４（４Ｈ，ｍ），３．７７７（２Ｈ，ｍ），３．９１２（３Ｈ，ｓ），４．６５２（２Ｈ，ｍ），５．２７７（２Ｈ，ｓ），６．８６２（２Ｈ，ｍ），７．０１９（１Ｈ，ｄ），８．３１２（１Ｈ，ｄ），８．５４７（１Ｈ，ｄ），９．３３６（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４９】
【０２６８】
【化７３】
【０２６９】
調製例１８を用い、この化合物を実施例４５に記載したとおりに調製したが、調製例９を調製例８の代わりに用いた。ＳｉＯ２分取プレートクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０５（６Ｈ，ｄ），０．９７３（６Ｈ，ｄ），１．４４０−１．６５２（６Ｈ，ｍ），２．０５７（２Ｈ，ｍ），３．４３３（４Ｈ，ｍ），３．７６９（２Ｈ，ｍ），３．９１９（３Ｈ，ｓ），４．６５６（２Ｈ，ｍ），５．２７０（２Ｈ，ｓ），６．８６５（２Ｈ，ｍ），７．０１９（１Ｈ，ｄ），８．３１８（１Ｈ，ｄ），８．５５２（１Ｈ，ｄ），９．３４３（１Ｈ，ｓ）。
【０２７０】
機能分析
Ａ．Ｍａｘｉ−Ｋチャネル
Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの阻害剤の特定は、Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ法を用いて達成することができ、発現されたＭａｘｉ−Ｋチャネルが、ＴｓＡ−２０１細胞においてそのチャネルの□および□両方のサブユニットの一過性トランスフェクション後に細胞の静止電位を設定する能力に基づく。阻害剤不在の状態では、細胞は、ＥＫ（−８０ｍＶ）に近い、細胞内が負の過分極化した膜電位を示し、これは、Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの活性の結果である。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの遮断は、細胞の脱分極を生じさせる。膜電位の変化は、二つの成分、ドナーのクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）およびアクセプタのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））、を使用する電位感受性蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）色素ペアを用いて判定することができる。オキサノールは、親油性アニオンであり、膜電位に従って膜を横断して分布する。通常の条件下では、細胞の内部は、外部に対して負であり、オキサノールは、膜の外層に蓄積されており、クマリンの励起によってＦＲＥＴが生じることとなる。膜の脱分極を導く条件は、そのオキサノールを細胞の内部に再び分布させ、結果としてＦＲＥＴを低下させる。それ故、その比率変化（ドナー／アクセプタ）は、膜の脱分極後に増大する。
【０２７１】
ＴｓＡ−２０１細胞におけるＭａｘｉ−Ｋチャネルの一過性トランスフェクションは、トランスフェクション試薬としてＦＵＧＥＮＥ６（商標）を用い、以前に記載された（Ｈａｎｎｅｒら，（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，１６２８９−１６２９６）とおり行うことができる。トランスフェクションから２４時間後、細胞をＣａ２＋−Ｍｇ２＋非含有ダルベッコリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）中に回収し、遠心分離に付して、９６ウエルのポリ−ｄ−リシン被覆プレートに細胞数６０，０００／ウエルでプレーティングし、一晩インキュベートする。その後、細胞をＤ−ＰＢＳで１回洗浄し、Ｄ−ＰＢＳ中４□ＭのＣＣ２ＤＭＰＥ−０．０２％プルロニック−１２７を１００□Ｌ負荷する。細胞を暗所、室温で３０分間インキュベートする。その後、細胞をＤ−ＰＢＳで２回洗浄し、［１４０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ グルコース］中６□ＭのＤｉＳＢＡＣ２（３）を１００□Ｌ負荷する。試験化合物をこの溶液に入れて希釈し、同時に添加する。細胞を暗所、室温で３０分間インキュベートする。
【０２７２】
プレートを電位／イオンプローブリーダー（ｖｏｌｔａｇｅ／ｉｏｎ ｐｒｏｂｅ ｒｅａｄｅｒ；ＶＩＰＲ）装置に装填し、ＣＣ２ＤＭＰＥとＤｉＳＢＡＣ２（３）の両方の蛍光放出を１０秒間記録する。この時点で、１００μＬの高カリウム溶液［１４０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ グルコース］を添加し、さらに１０秒間、両方の色素の蛍光放出を記録する。高カリウム溶液添加前のＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は、１である。阻害剤が一切存在しない場合、高カリウム溶液添加後のその比率は、１．６５〜２．０の間で変化する。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、既知標準物質または試験化合物のいずれかによって完全に阻害された時、この比率は、１のままである。従って、その蛍光比の濃度依存性変化をモニターすることによって、Ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤の活性を力価測定することができる。
【０２７３】
本発明の化合物は、２０μＭ未満の範囲のＩＣ５０で前記蛍光比の濃度依存性阻害を生じることが判明した。
【０２７４】
Ｂ． 高コンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャネルに対する化合物の効果の電気生理学的アッセイ
ヒト非着色線毛上皮細胞
ヒト非着色線毛上皮細胞における高コンダクタンスのカルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャネルの活性を、電気生理学的方法を用いて判定した。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルを通る電流は、ピペット溶液がそのチャネルの細胞外側に面し、バス溶液が細胞内側に面している、内側外側逆の配置のパッチクランプ法で記録した。摘出したパッチは、１から約５０のＭａｘｉ−Ｋチャネルを含んでいた。Ｍａｘｉ−Ｋは、それらの大きな単一チャネルコンダクタンス（２５０〜３００ｐＳ）、および膜電位および細胞内カルシウム濃度をゲートするチャネルの感度によって特定した。膜電流は、標準的な電気生理学的方法を用いて記録した。ガラスピペット（Ｇａｒｎｅｒ ７０５２）は、Ｋｏｐｆプーラー（モデル７５０）を用いて二段階で抜き取り、電極抵抗は、食塩水を満たした時、１〜３メグオームであった。膜電流は、ＥＰＣ９（ＨＥＫＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）増幅器で記録し、デジタル変換は、ＩＴＣ−１６インターフェース（Ｉｎｓｔｒｕｔｅｃｈ Ｃｏｒｐ．）で行った。ピペットを１５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１ｍＭ ＣａＣｌ２、３．６５ｍＭ ＫＯＨ（ｐＨ７．２０）で満たした。カルシウムを除去し、１ｍＭ ＥＧＴＡを添加し、２０ｍＭ ＫＣｌの代わりに２０ｍＭのＫＦを用いてカルシウムを排除して、チャネルのゲーティングのカルシウム感度について試験した幾つかの場合を除き、バス（細胞内）溶液は同じであった。薬物は、バス潅流によってチャネルの細胞内側に適用した。
【０２７５】
ヒト非着色線毛上皮細胞を、記載されている（Ｍａｒｔｉｎ−Ｖａｓａｌｌｏ，Ｐ．，Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．，ａｎｄ Ｃｏｃａ−Ｐｒａｄｏｓ，Ｍ．，１９８９，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１４１，２４３−２５２）とおりに組織培養で増殖させ、使用前にカバーガラスにプレーティングした。高抵抗シール（＞１ＧΩ）をピペットと細胞表面の間に作り、内側外側逆のパッチを摘出した。パッチ内のＭａｘｉ−Ｋチャネルを、それらのゲーティング特性（膜脱分極に応じて増大したチャネル開放確率、および上昇した細胞内カルシウム）によって特定した。薬理分析に用いたパッチでは、細胞内カルシウムの除去により、電位型電流を削除した。Ｍａｘｉ−Ｋ電流は、チャネル開放に起因する電位脱分極段階またはランプの後、測定した。
【０２７６】
本発明の化合物を適切な濃度（０．００１から１０μＭ）でチャネルの細胞内側に適用した。本化合物は、チャネル開放確率を低下させ、この効果は、実験チャンバから化合物をウォッシュアウトすると逆転した。これらの条件下でＭａｘｉ−Ｋチャネルを遮断するための本発明の化合物のＩＣ５０は、約２０μＭ未満からの範囲であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｒは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−、または−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−を表し；
Ｙは、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＲ）−を表し、
Ｑは、ＮまたはＯ表すが、Ｑが、Ｏである時には、Ｒ２は、不在であり；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６〜１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール（前記アルキル、へテロシクリルまたはアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノまたはハロゲン（前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；または
Ｑが、Ｎである時、Ｒ２およびとＲ３は、介在Ｎ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている、４〜１０員複素環式炭素環を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯｑＣ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはハロゲンを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、ＮＲｃＲｄ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｎ（（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール）２、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｎ（（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル）２、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒ（前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し、この場合、Ｒａ（複数を含む）は、いずれの炭素原子に、またはＮおよびＳから選択されるいずれのヘテロ原子に結合していてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキルを表し；または
ＲｃおよびＲｄは、介在Ｎ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている、４〜１０員複素環式炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し、
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリール（前記へテロシクリルまたはアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｏ−、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＯＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキル（前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ）２およびＣＯＯＲから選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２またはＳを表し；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；および
ｑは、０〜２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項２】
Ｒ６が、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル（前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒａのうちの１から３個の基で場合によっては置換されている。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑが、Ｎであり、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ１〜６アルキルＯＨであり、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０ヘテロシクリルであり、Ｘが、−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−であり、およびｐが、１〜３である（この場合、前記へテロシクリルは、Ｒａのうちの１から３個の基で場合によっては置換されている）、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記表１から４に記載の化合物：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項５】
高眼圧または緑内障の治療方法であって、このような治療が必要な患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経乳頭血流速度上昇、網膜および視神経乳頭酸素張力増加を治療する、ならびに／または神経保護作用を扱う方法であって、このような処置が必要な患者に医薬有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む前記方法。
【請求項７】
カリウムチャネルを有する哺乳動物細胞の再分極もしくは過分極を予防する、またはアルツハイマー病、うつ病、認識障害および／もしくは不整脈疾患を治療する方法であって、このような処置が必要な患者において、医薬有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む前記方法。
【請求項８】
医薬有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む、糖尿病の治療の必要がある患者における糖尿病の治療方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および医薬適合性の担体を含む組成物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、局所調合剤として適用され、前記局所調合剤が、溶液または懸濁液として投与されおよび場合よりキサンタンガムまたはゲランガムを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
β−アドレナリン遮断薬、副交感神経作動模倣薬、交感神経作動模倣薬、炭酸脱水酵素阻害薬、ＥＰ４作動薬、プロスタグランジンもしくはその誘導体、血圧降下性脂質、神経保護物質および／または５−ＨＴ２受容体作動薬から成る群に属する活性成分が、場合によって添加される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記β−アドレナリン遮断薬がチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロールまたはレボブノロールであり、前記副交感神経作動模倣薬がピロカルピンであり、前記交感神経作動模倣薬がエピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジンまたはｐ−アミノクロニジンであり、前記炭酸脱水酵素阻害薬が、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドであり、前記プロスタグランジンがラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラまたはＳ１０３３であり、前記血圧降下性脂質がルミガンであり、前記神経保護物質がエリプロジル、Ｒ−エリプロジルまたはメマンチンであり、前記５−ＨＴ２受容体作動薬がフマル酸１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールまたは２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１】
下記構造式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｒは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−、または−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−を表し；
Ｙは、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＲ）−を表し、
Ｑは、ＮまたはＯ表すが、Ｑが、Ｏである時には、Ｒ２は、不在であり；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６〜１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール（前記アルキル、へテロシクリルまたはアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノまたはハロゲン（前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；または
Ｑが、Ｎである時、Ｒ２およびとＲ３は、介在Ｎ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている、４〜１０員複素環式炭素環を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯｑＣ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはハロゲンを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、ＮＲｃＲｄ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｎ（（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール）２、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｎ（（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル）２、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒ（前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し、この場合、Ｒａ（複数を含む）は、いずれの炭素原子に、またはＮおよびＳから選択されるいずれのヘテロ原子に結合していてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキルを表し；または
ＲｃおよびＲｄは、介在Ｎ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲの１から２個の原子が場合によっては割り込んでいる、および１から４個の二重結合を場合によっては有する、およびＲａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている、４〜１０員複素環式炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し、
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリール（前記へテロシクリルまたはアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基により場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｏ−、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＯＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキル（前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ）２およびＣＯＯＲから選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２またはＳを表し；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；および
ｑは、０〜２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項２】
Ｒ６が、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル（前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒａのうちの１から３個の基で場合によっては置換されている。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑが、Ｎであり、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ１〜６アルキルＯＨであり、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０ヘテロシクリルであり、Ｘが、−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−であり、およびｐが、１〜３である（この場合、前記へテロシクリルは、Ｒａのうちの１から３個の基で場合によっては置換されている）、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記表１から４に記載の化合物：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項５】
高眼圧または緑内障の治療方法であって、このような治療が必要な患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経乳頭血流速度上昇、網膜および視神経乳頭酸素張力増加を治療する、ならびに／または神経保護作用を扱う方法であって、このような処置が必要な患者に医薬有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む前記方法。
【請求項７】
カリウムチャネルを有する哺乳動物細胞の再分極もしくは過分極を予防する、またはアルツハイマー病、うつ病、認識障害および／もしくは不整脈疾患を治療する方法であって、このような処置が必要な患者において、医薬有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む前記方法。
【請求項８】
医薬有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む、糖尿病の治療の必要がある患者における糖尿病の治療方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および医薬適合性の担体を含む組成物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、局所調合剤として適用され、前記局所調合剤が、溶液または懸濁液として投与されおよび場合よりキサンタンガムまたはゲランガムを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
β−アドレナリン遮断薬、副交感神経作動模倣薬、交感神経作動模倣薬、炭酸脱水酵素阻害薬、ＥＰ４作動薬、プロスタグランジンもしくはその誘導体、血圧降下性脂質、神経保護物質および／または５−ＨＴ２受容体作動薬から成る群に属する活性成分が、場合によって添加される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記β−アドレナリン遮断薬がチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロールまたはレボブノロールであり、前記副交感神経作動模倣薬がピロカルピンであり、前記交感神経作動模倣薬がエピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジンまたはｐ−アミノクロニジンであり、前記炭酸脱水酵素阻害薬が、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドであり、前記プロスタグランジンがラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラまたはＳ１０３３であり、前記血圧降下性脂質がルミガンであり、前記神経保護物質がエリプロジル、Ｒ−エリプロジルまたはメマンチンであり、前記５−ＨＴ２受容体作動薬がフマル酸１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールまたは２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンである、請求項１１に記載の組成物。
【公表番号】特表２００６−５１０７４２（Ｐ２００６−５１０７４２Ａ）
【公表日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０７０７４（Ｐ２００５−５０７０７４）
【出願日】平成１５年１１月４日（２００３．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３４９５９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３３５４
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月４日（２００３．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３４９５９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３３５４
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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