３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物（式中、ａおよびＲ１〜６は本明細書で定義する通りである）または薬学的に許容されるその塩に関する。式Ｉの化合物はセロトニンおよびノルエピネフリン再取込みの阻害剤である。他の態様では、本発明は、そうした化合物を含む医薬組成物；そうした化合物を使用する方法；ならびにそうした化合物を調製するための方法および中間体に関する。本発明の化合物は、セロトニンおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって治療できる神経因性疼痛などの疾患および障害の治療薬として有用かつ有利である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１２７】
（式中、
ａは０〜５であり；
各Ｒ１は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＯ２から独立に選択され；
Ｒ２〜Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＯ２から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂは独立にＨまたは−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ１〜Ｒ６の各アルキルは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されており；Ｒ１〜Ｒ６の各フェニルは、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ａが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが１であり；Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ａが２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル；１〜３個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；１〜２個のハロ原子で任意選択で置換された−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル；−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；または−ＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル；１〜３個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；１個のハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；または−ＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ；ハロ；１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル；１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル；−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；または−ＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２〜Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ａが０であるか、またはａが１であり、Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨまたは−ＣＨＯである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が非水素部分であり、Ｒ３〜Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＯ２であり；各アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、各フェニルは、ハロから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；Ｒ２が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜１アルキレン−フェニルである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が非水素部分であり、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ａが０であり；Ｒ３が、ハロ；１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル；１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ハロ、−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；または−ＮＯ２であるか；
ａが１であり；Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３がハロであるか；あるいは
ａが２であり；Ｒ１が独立にハロまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３がハロである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が非水素部分であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ａが０であり；Ｒ４が、ハロ；１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル；１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル；−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであるか、あるいは
ａが１であり；Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４がハロである、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が非水素部分であり、Ｒ４〜Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ３が、ハロ、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニルであるか；
ａが１であり；Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３が独立にハロであるか；あるいは
ａが２であり；各Ｒ１が独立に、ハロまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３が独立にハロである、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２およびＲ４が非水素部分であり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＯ２であり；Ｒ４が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＯ２であるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ４が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＯ２である、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２およびＲ５が非水素部分であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されており；Ｒ２がハロまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５がハロである、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ６が非水素部分であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６がハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ２がハロであり；Ｒ６がハロまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３およびＲ４が非水素部分であり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ａが０であり；Ｒ３が、ハロ、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３およびＲ５が非水素部分であり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ａが０であり；Ｒ３およびＲ５が独立にハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３およびＲ５が独立にハロである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が非水素部分であり、Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ａが０であり；Ｒ２がハロまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４がハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立にハロである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が非水素部分であり、Ｒ４およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３がハロであり；Ｒ５が、ハロまたは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が独立にハロである、
請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が非水素部分であり；Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ａが０であり；Ｒ２がハロまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ２がハロであり；Ｒ３がハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６がハロまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が非水素部分であり、Ｒ３およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４がハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５がハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが２であり；各Ｒ１が独立にハロであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が独立にハロまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、
請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が非水素部分であり、Ｒ３およびＲ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ａが０であり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂはＨであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が独立にハロまたは−Ｃ１〜６アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が非水素部分であり、Ｒ２およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
ａが０であり；Ｒ３およびＲ５がハロであり、Ｒ４が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が非水素部分であり、Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が非水素部分であり、Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が非水素部分であり、Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
ａが０であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が独立にハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか、あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＲａＲｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が独立にハロである、
請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が非水素部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が独立にハロであり；Ｒ４がハロまたは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
【化１２８】
から選択される立体配置を有するか、または前記立体配置を有する立体異性体形態が豊富である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
次式：
【化１２９】
（式中、Ｐはアミノ保護基を表す）
を有する、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物の合成において有用である中間体。
【請求項５０】
次式の化合物：
【化１３０】
（式中、Ｐはアミノ保護基を表す）
を脱保護して式Ｉの化合物またはその塩を提供することを含む、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項５１】
請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５２】
アルツハイマー病治療薬、抗けいれん剤、抗うつ剤、パーキンソン病治療薬、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、オピオイドアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ナトリウムチャネルブロッカー、交感神経遮断薬およびその組合せから選択される第２の治療薬をさらに含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
医薬品を製造するための、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
前記医薬品が、疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満、および閉経に付随する血管運動症状を治療するのに有用である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記疼痛性障害が神経因性疼痛または線維筋痛である、請求項５４に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１２７】
（式中、
ａは０〜５であり；
各Ｒ１は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＯ２から独立に選択され；
Ｒ２〜Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＯ２から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂは独立にＨまたは−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ１〜Ｒ６の各アルキルは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されており；Ｒ１〜Ｒ６の各フェニルは、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ａが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが１であり；Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ａが２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル；１〜３個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；１〜２個のハロ原子で任意選択で置換された−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル；−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；または−ＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル；１〜３個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；１個のハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；または−ＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ；ハロ；１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル；１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル；−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；または−ＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２〜Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ａが０であるか、またはａが１であり、Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨまたは−ＣＨＯである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が非水素部分であり、Ｒ３〜Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＯ２であり；各アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、各フェニルは、ハロから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；Ｒ２が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜１アルキレン−フェニルである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が非水素部分であり、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ａが０であり；Ｒ３が、ハロ；１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル；１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ハロ、−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；または−ＮＯ２であるか；
ａが１であり；Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３がハロであるか；あるいは
ａが２であり；Ｒ１が独立にハロまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３がハロである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が非水素部分であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ａが０であり；Ｒ４が、ハロ；１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル；１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル；−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであるか、あるいは
ａが１であり；Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４がハロである、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が非水素部分であり、Ｒ４〜Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ３が、ハロ、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニルであるか；
ａが１であり；Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３が独立にハロであるか；あるいは
ａが２であり；各Ｒ１が独立に、ハロまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３が独立にハロである、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２およびＲ４が非水素部分であり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＯ２であり；Ｒ４が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＯ２であるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ４が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＯ２である、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２およびＲ５が非水素部分であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されており；Ｒ２がハロまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５がハロである、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ６が非水素部分であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６がハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ２がハロであり；Ｒ６がハロまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３およびＲ４が非水素部分であり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ａが０であり；Ｒ３が、ハロ、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３およびＲ５が非水素部分であり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ａが０であり；Ｒ３およびＲ５が独立にハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３およびＲ５が独立にハロである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が非水素部分であり、Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ａが０であり；Ｒ２がハロまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４がハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立にハロである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が非水素部分であり、Ｒ４およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３がハロであり；Ｒ５が、ハロまたは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が独立にハロである、
請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が非水素部分であり；Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ａが０であり；Ｒ２がハロまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ２がハロであり；Ｒ３がハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６がハロまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が非水素部分であり、Ｒ３およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４がハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５がハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが２であり；各Ｒ１が独立にハロであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が独立にハロまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、
請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が非水素部分であり、Ｒ３およびＲ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ａが０であり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂはＨであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が独立にハロまたは−Ｃ１〜６アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が非水素部分であり、Ｒ２およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
ａが０であり；Ｒ３およびＲ５がハロであり、Ｒ４が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が非水素部分であり、Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が非水素部分であり、Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が非水素部分であり、Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
ａが０であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が独立にハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか、あるいは
ａが１または２であり；各Ｒ１が独立に、ハロ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＲａＲｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が独立にハロである、
請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が非水素部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
ａが０であり；Ｒ２が、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が独立にハロであり；Ｒ４がハロまたは１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ１〜６アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
【化１２８】
から選択される立体配置を有するか、または前記立体配置を有する立体異性体形態が豊富である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
次式：
【化１２９】
（式中、Ｐはアミノ保護基を表す）
を有する、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物の合成において有用である中間体。
【請求項５０】
次式の化合物：
【化１３０】
（式中、Ｐはアミノ保護基を表す）
を脱保護して式Ｉの化合物またはその塩を提供することを含む、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項５１】
請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５２】
アルツハイマー病治療薬、抗けいれん剤、抗うつ剤、パーキンソン病治療薬、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、オピオイドアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ナトリウムチャネルブロッカー、交感神経遮断薬およびその組合せから選択される第２の治療薬をさらに含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
医薬品を製造するための、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
前記医薬品が、疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満、および閉経に付随する血管運動症状を治療するのに有用である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記疼痛性障害が神経因性疼痛または線維筋痛である、請求項５４に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１１−５２９０６９（Ｐ２０１１−５２９０６９Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２０１８６（Ｐ２０１１−５２０１８６）
【出願日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１４９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１１８１１
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１４９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１１８１１
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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