４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法
本発明は、
式（１）：
で表わされる４−ビフェニリルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法に関する。
式（１）：
で表わされる４−ビフェニリルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、４−ビフェニリルアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシト−ル（ＡＤＧ）
【化１】
は、コレステロール吸収阻害剤であることが示されている（本明細書に文献として引用されている同時係属出願の米国出願１０／９８６，５７０を参照）。
【０００３】
ＡＤＧはアゼチジノンコレステロール吸収阻害剤ファミリーのメンバーである。１，４−ジフェニルアゼチジン−２−オン及びその脂質代謝障害の治療への利用は米国特許６，４９８，１５６及びＰＣＴ出願ＷＯ０２／５００２７に記載されており、それは本明細書に文献として開示されている。１，４−ジフェニルアゼチジン−２−オンのコレステロール低下剤の部類のメンバーの中でおそらく最も良く知られているのは、ゼチア（ＺＥＴＩＡ：商品名）として販売されているエゼチミブである。
【０００４】
例えば、米国特許番号５，６３１，３６５；６，０９３，８１２；５，３０６，８１７及び６，６２７，７５７は、エゼチミブ関連アゼチジノン誘導体の製造方法を開示し、それを特許請求している。
【０００５】
本発明はＡＤＧ及び類似のサッカリド置換４−（ビフェニリル）アゼチジン−２−オンの製造方法を対象としている。
【発明の要旨】
【０００６】
本発明は、
式Ｉａ：
【化２】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり、；そして
Ｒ５は、糖又は保護された糖である）
で表わされるＡＤＧ関連化合物の製造方法に関する。
【０００７】
第１の方法の観点において、本発明は、
式ＩＩｂ：
【化３】
（式中、Ｘはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
で表わされる化合物を、
式ＩＩＩ：
【化４】
（式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は一緒に５〜６員環を形成する）
で表わされる化合物と反応させることを含む方法に関する。
【０００８】
逆に、
式ＩＩａ：
【化５】
で表される化合物を、
式ＸＸ：
【化６】
で表される化合物と反応させることもできる。
【０００９】
第２の方法の観点において、本発明は
構造式ＩＩ：
【化７】
（式中、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基である）
で表わされる化合物の製造方法に関する。前記方法は、
式ＩＶａ：
【化８】
（式中、Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基であり、そして、ＰｒｏｔＢ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
で表わされる化合物の環化を含む。
【００１０】
第３の方法の観点においては、本発明は
構造式ＩＶｉ：
【化９】
（式中、Ｑはキラル補助基である。前記キラル補助基は、単独のトリフェニルグリコ−ル鏡像体、及び、キラル中心少なくとも一つを有する環状及び分岐状窒素含有部分から選択される）
で表わされる化合物の製造方法に関する。
前記方法は、
式Ｖ：
【化１０】
で表わされる化合物を
式ＶＩ：
【化１１】
で表わされる化合物と反応させることを含む。
【００１１】
第４の方法の観点において、本発明は
式ＶＩ：
【化１２】
で表わされるイミンの製造方法に関する。
【００１２】
前記方法は、
（１）式：
【化１３】
で表わされるフェノールをホルムアルデヒド源（ソース）と反応させ、次いで
（２）式：
【化１４】
で表わされるアニリンと反応させてシッフ塩基を形成させて、次いで
（３）ＰｒｏｔＡで保護することを含む。
【００１３】
更なる方法の観点では、本発明は
式ＸＩＩ：
【化１５】
で表わされる化合物の製造方法に関するものであり、前記方法は、以下の：
（１）式：
【化１６】
（式中、ＰｒｏｔＤ１ａ、ＰｒｏｔＤ１ｂ、ＰｒｏｔＤ１ｃ及びＰｒｏｔＤ１ｄがトリアルキルシリル基である）
で表わされる保護された糖ラクトンを
式：
【化１７】
（式中、Ｘ’は、Ｂｒ又はＣｌである）
で表わされるグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬で処理し、次いで
メタノール及び酸で処理して、
式ＸＩＩＩ：
【化１８】
で表わされる化合物を提供すること；
（２）白金触媒存在下の塩基及びアセチルイミダゾール存在下で、ＸＩＩＩを、無水酢酸、塩化酢酸、及びペンタフルオロフェニル酢酸から選択される過剰なアセチル化試薬で処理して、
式ＸＩＶ：
【化１９】
で表される化合物を提供すること；
（３）ＸＩＶをシラン及びルイス酸で還元し
式ＸＶ：
【化２０】
で表される化合物を提供すること；そして
（４）パラジウム触媒存在下で、ＸＶをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、
式ＸＩＩ：
【化２１】
で表わされる化合物を製造すること；
を含む。
【００１４】
一緒にすることで、本発明の方法は、
【化２２】
（式中、Ｒ１はＨであり、そして、Ｒ２はＦである）
で表わされるＡＤＧを、
【化２３】
から調製する全体の方法を提供する。
【００１５】
生成物の観点において、本発明は
式ＶＩ：
【化２４】
（式中、Ｒ１がＨである場合に、ＸはＢｒであり、そして、ＰｒｏｔＡがベンジル基である場合に、前記化合物は９５％を超える純度の固形物でなければならない）
で表わされる化合物に関する。
【００１６】
第２の生成物の観点においては、本発明は
式：
【化２５】
（式中、
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基より選択され；そして、ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、ベンジル基、シリル基（例えば、ｔＢＤＭＳ及びＴＭＳ）、アシル基（例えば、アセチル基及びベンゾイル基）、ケタール基（例えば、アセトニド基及びＭＯＭ）、及びアセタール基（例えば、ベンジリデン基）から独立に選択される糖の保護基である）
で表わされる化合物に関する。
【００１７】
第三の生成物の観点において、本発明は
式：
【化２６】
（式中、
ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、ベンジル基、シリル基（例えば、ｔＢＤＭＳ及びＴＭＳ）、アシル基（例えば、アセチル基及びベンゾイル基）、ケタール基（例えば、アセトニド基及びＭＯＭ）、及びアセタール基（例えば、ベンジリデン基）から独立に選択される糖の保護基であり；そして
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は一緒に５〜６員環を形成する）
で表わされる化合物に関する。或る実施態様では、Ｒ１０及びＲ１１は一緒に、
【化２７】
で表わされるジオキサボロール（ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌｅ）を形成する。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
本出願を通して、種々の文献が引用されている。これら刊行物の各々の開示は、あたかもここに記載されているがごとく、文献として本明細に組み込まれる。
【定義】
【００１９】
本明細書において、用語及び置換基は導入するときに定義され、その定義は本明細書を通して維持される。本発明の種及び属の構造的図は番号が振られている。一般的に、共通の核を共有する化合物は、共通のローマ数字記号表示を共有する。それ以上拡張しないローマ数字は一般にその最大幅における「親」の属を表す；一文字の拡張は、少なくとも一つの置換がより限定された範囲を有する亜属を示す；イタリック化されたｉは、その親の属、亜属又は種より更に限定されたキラリティーを有する亜属又は種を示す。
【００２０】
アルキル基は直鎖状、分岐状、又は環状の炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。特に指定されない限り、前記用語は２０個以下の炭素原子からなるアルキル基を指す。低級アルキル基は１、２、３、４、５及び６炭素原子からなるアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などを挙げることができる。好ましいアルキル基及びアルキレン基は、Ｃ２０以下のものである（例えば、Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ１４，Ｃ１５，Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１８，Ｃ１９，Ｃ２０）。シクロアルキル基は、アルキル基の下位集合であり、３、４、５、６、７、及び８炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ノルボニル基、アダマンチル基などを挙げることができる。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基（例えば、Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ１４，Ｃ１５，Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１８，Ｃ１９，Ｃ２０）は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせを含む。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基を挙げることができる。「フェニレン」という用語は
式：
【化２８】
で表わされるオルト、メタ又はパラ残基を指す。
【００２２】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素を介して結合する直鎖状、分岐状、環状の形状又はその組み合わせの基であり、１、２、３、４、５、６、７又は８炭素原子の基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを挙げることができる。低級アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を含む基を指す。
【００２３】
オキサアルキル基は、１個以上の炭素原子（及びそれに付属する水素原子）を酸素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基、３，６，９−トリオキサデシル基などを挙げることができる。用語オキサアルキル基は文献［American Chemical Society，¶１９６刊行のNaming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstractsを参照］における意味と理解される。即ち化合物中の酸素原子がその隣接する原子に単結合で結合（エーテル結合を形成）している化合物を指す。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、１個以上の炭素原子をそれぞれ硫黄原子又は窒素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基を挙げることができる。
【００２４】
ポリオールは−ＯＨ基複数個を有する化合物又は残基を指す。ポリオールは、Ｃ−Ｈ結合複数個をＣ−ＯＨ結合で置き換えたアルキル基と考えることができる。通常のポリオール化合物は、例えば、グリセロール、エリトリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、及びイノシトールを含む。直鎖状ポリオール残基は一般に実験式、−ＣｙＨ２ｙ＋１Ｏｙ、で表わされ、環状ポリオール残基は一般に実験式、−ＣｙＨ２ｙ−１Ｏｙ、で表わされよう。ｙが３、４、５及び６である残基が好ましい。また、環状ポリオールは還元糖（例えばグルシトール）を含む。
【００２５】
アシル基は、親構造にカルボニル官能基を介して結合する、直鎖状、分岐状、環状形状、飽和、不飽和、及び芳香族、及びその組み合わせの、１、２、３、４、５、６、７及び８炭素原子の基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えることができる。例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。低級アシル基は１〜６個の炭素原子を含む基を指す。
【００２６】
アリール基及びヘテロアリール基は置換基としての、それぞれ芳香環基又は複素芳香環基を指す。ヘテロアリール基はＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子１、２、又は３個を含む。両方ともに、単環５員又は６員芳香環基又は複素芳香環基、二環式９員又は１０員芳香環基又は複素芳香環基、三環式１３員又は１４員芳香環基又は複素芳香環基、を示す。芳香族６、７、８、９、１０、１１、１２、１３及び１４員炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを挙げることができ、そして、５、６、７、８、９及び１０員芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを挙げることができる。
【００２７】
アリールアルキル基は、アリール環に結合するアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル基、フェニネチル基などを挙げることができる。
【００２８】
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基の各残基における３個までの水素原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基とも言う）、カルボキシアミド基（アルキルアミノカルボニル基とも言う）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えられる、前記アルキル基、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクリル基などを指す。
【００２９】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
【００３０】
「糖」という用語は、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary,12thEdition,Richard J.Lewis,Sr.;Van Nostrand Reinhold Co.New Yorkにおいて定義されるような標準的意味で使用される。それは１又は２個のサッカロース基からなる任意の炭水化物をも包含する。単糖類の糖（しばしば単糖とよばれる）は２〜７個の炭素原子鎖からなる。炭素原子の一つはアルデヒド又はケトンの酸素を持っており、アセタール又はケタール形に結合していてもよい。残りの炭素原子は通常、水素原子とヒドロキシル基（又は、例えば、アセテートのヒドロキシル基の保護基）を有する。本出願において意味するような「糖」という用語の範囲内とみなされる単糖類には、アラビノース、リボース、キシロース、リブロース、キシルロース、デオキシリボース、ガラクトース、グルコース、マンノース、フルクトース、ソルボース、タガトース、フコース、キノボース、ラムノース、マンノヘプツロース及びセドヘプツロースがある。二糖類には、スクロース、ラクトース、マルトース、及びセロビオースがある。特に限定しない限り、「糖」という一般的用語は、Ｄ−糖とＬ−糖の両方を指す。糖はまた保護されてもよい。糖は（米国特許第５，７５６，４７０号明細書にあるように）酸素原子を介して又は（ＰＣＴＷＯ２００２０６６４６４にあるように）炭素原子を介して結合されてもよい。前記明細書の開示は両方とも参照することによりここに含まれる。
【００３１】
還元したＣ−結合糖又はＣ−グリコシル化合物はまた、本発明に包含される。還元した糖（例えばグルシトール）はまた、ポリオールとしてか又は糖としてかいずれかに分類され得るが、アルジトールとして知られている。アルジトールは、形式上アルドースからカルボニル基の還元により誘導できる一般式ＨＯＣＨ２［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＣＨ２ＯＨを有するポリオールである。
【００３２】
「「保護」、「脱保護」及び「保護した」官能基に関する用語は、本明細書中の至る所に出現する。前記用語は、当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含む工程の文脈において使用される。その文脈において、保護基は、保護しないと反応してしまいその反応が望ましくないような工程段階において、官能基をマスクするために使用する。保護基は、その段階での反応を防ぐ、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去又は「脱保護」は、その反応（つまり、官能基が妨害となる反応）の完結後に行なわれる。従って、本発明の工程におけるように一続きの試薬を指定する場合、当業者は「保護基」としてふさわしい基を容易に想定することができる。その目的にふさわしい基は、化学のその分野の標準的教科書、［例えば、Protective Groups in Organic Synthesisby T. W. Greene and P.G.M.Wuts, 2nd Edition; John Wiley & Sons， New York (1991)を参照］において議論されている。
【００３３】
本発明の方法においては、塩基とアセチルイミダゾール及び白金触媒存在下でおこなう、例えば、糖、無水酢酸、塩化酢酸又はペンタフルオロフェニルアセテート上のヒドロキシ基保護について、検討することができる。アセチル基は適当な段階で、塩基（例えば、炭酸カリウムの水・メタノール水溶液、グアニジンのエタノール溶液、水酸化リチウムの水・メタノール溶液、トリエチルアミンのメタノール溶液、メタノール・アンモニア）、青酸カリウムのエタノール溶液、又はフッ素イオン源（例えば、フッ化カリウム又はフッ化セシウム）のメタノール溶液、によりはずすことができる。非糖アルコール（例えば、ＰｒｏｔＡ及びＰｒｏｔＢ）の保護のためには、例えば、ベンジルエーテル基を考慮することができる。ベンジル基は、（例えば、ｐ−メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、トリメトキシベンジル基、ニトロベンジル基、ハロベンジル基などで）非置換又は置換することができる。
【００３４】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ及びＭｓは、メチル基、エチル基、フェニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基及びメタンスルホニル基をそれぞれ示す。有機化学者（すなわち、当業者）により使用されている略語の総合リストはJournal of Organic Chemistryの各巻の創刊号に掲載されている。通常は“Standard List of Abbreviations”という題で表に示されているそのリストは本明細書に文献として組み込まれている。当業者が理解しているように、「イソプロパノール」、「イソプロピルアルコール」及び「２−プロパノール」という用語は同義であり、CAS Registry No: 67−63−0に示されている。
【００３５】
本明細書で使用しているラセミの、アンビスケールの（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）、並びに、スケールの（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又は鏡像体的に純粋な化合物の図式的表現はMaehr J. Chem. Ed. 62， 114−120 (1985)から引用している：楔形の実線及び破線は、キラルな元素の絶対配置を示すために使用され；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像異性体的に純粋な化合物を示す。従って、
式ＸＩ：
【化２９】
一般式ＸＩは、一対の純粋な鏡像体の両方を包含することを意味し：
【化３０】
は、純粋な３Ｒ，４Ｓを意味するか、又は、
【化３１】
で表わされる純粋な３Ｓ，４Ｒを意味するかのいずれかであるが：
一方で、
【化３２】
はＲ，Ｓ及びＳ，Ｒの、即ちβ―ラクタム環に付くｔｒａｎｓの相対配置を有する、ラセミ体混合物を指す。
【００３６】
「鏡像体過剰率」という用語は、技術的によく知られており、ａｂのａ＋ｂへの分割に対して次のように定義される。
《式》
「鏡像体過剰率」という用語は、以前の「光学純度」という用語に関連するものであり、両方とも同じ現象の指標である。ｅｅの値は、０〜１００までの数であり、０はラセミ体であり、１００は純粋な単一の鏡像体である。過去において９８％光学的に純粋と呼ばれた化合物は、今はより精密に９６％ｅｅと記載される。換言すれば、９０％ｅｅは、問題の物質において、一方の鏡像体９５％及び他方の鏡像体５％の存在を反映する。
【００３７】
式Ｉａ：
【化３３】
で表わされるＡＤＧ関連化合物は、
式ＩＩｂ：
【化３４】
で表わされる化合物を、
式ＩＩＩ：
【化３５】
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に５〜６員環を形成する）
で表わされる化合物と反応させて製造する。
あるいは、
式ＩＩａ：
【化３６】
で表わされる化合物を
式ＸＸ：
【化３７】
で表わされる化合物と反応させることもできる。
【００３８】
前記方法及び化合物において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択される。Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に、例えば
【化３８】
で表わされる５〜６員環を形成することもできる。特定の実施態様において、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２はフッ素原子であり、そして、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒にジオキサボロールを形成する。ＡＤＧのための前記方法は、前記実施態様の一例である。
【００３９】
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、Greene and Wuts，Chapter 3における保護基から選択されるフェノール基の保護基であり、これは強酸又は塩基による除去を必要としない。そのような基の例としては、オキシメチルエーテル基［例えば、ＭＯＭ及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）］、アリルエーテル基［例えば、アリルエーテル基及び２−メチルアリルエーテル基］、三級アルキルエーテル基［例えば、ｔ−ブチルエーテル基］、ベンジルエーテル基［例えば、ベンジルエーテル基及びフェニル環に置換基を有する種々のベンジルエーテル基誘導体］、並びに、シリルエーテル基［例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、及びｔ−ブチルジフェニルシリル基］が挙げられる。
【００４０】
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−又はベンジル型アルコール基の保護基である。多くの反応（下図に示されているいくつかの反応を含む）では、ヒドロキシ基を保護する必要はなく、これらのケ−スにおいてＰｒｏｔＢ−Ｏ−はＨＯ−である。保護基を必要とする場合には、それはGreene and Wuts, Chapter 1, pages 17−86における保護基から選択され、その除去は強酸を必要としない。例としては、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基［例えば、アセチル基又はベンゾイル基］が挙げられる。
【００４１】
Ｒ５は糖又は保護された糖である。前記で論じたように、糖は、１又は２個のサッカロース基、並びに、例えばグリシトールの還元糖（アルジトール）からなる任意の炭水化物を包含する。保護基は炭水化物分野で良く知られた任意のものから選択されることができる。例としては、ベンジルエーテル基、シリルエーテル基［例えば、トリメチルシリル基］及びアシルエステル基［例えば、アセチル基］が挙げられる。
【００４２】
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される。
【００４３】
特定の実施態様において、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、及びベンジルエーテル基から選択される；ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル基、及びテトラヒドロピラニルエーテル基から選択され；そして、ＩＩＩは
【化３９】
で表わされる。反応は、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基の存在下で、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリ（ｏ−トリル）ホスフィン、ＰｄＣｌ２、並びに、アルキル金属水酸化物又は炭酸塩の水溶液の存在下で行われる。或る実施態様では、Ｒ１は水素原子であり；Ｒ２はフッ素原子であり；Ｘは臭素原子であり；ＰｒｏｔＡ−Ｏ−はベンジルエーテル基であり；及びＰｒｏｔＢ−Ｏ−はＨＯ−である。
【００４４】
パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、パラジウムアセチルアセトナ−ト、ビス（トリ−ｏ−トリル）ホスフィン二塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ］、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［（ｄｂａ）３Ｐｄ２］、及び、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［（ｄｂａ）２Ｐｄ］を含む。ＸＶからのＸＩＩの形成において、ホスフィンリガンドが好都合であることが判明している。ジボロンの種類と反応させるためのリガンドとしては：１，１’−ビス（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）フェロセン（ＤＴＰＦ）；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）；１−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２−メチルアミノエチルフェロセン；［２’−（ジフェニルホスフィノ）［１，１’−ビナフタレン］−２−イル］ジフェニルホスフィンオキシド（ＢＩＮＡＰ）、及び２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（トルＢＩＮＡＰ）、及びトリアルキル又はトリアリールホスフィン（例えば、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、及び（トリ−ｏ−トリル）ホスフィン）であることができる。
【００４５】
化学式Ｉの化合物が合成された後で、保護基を適当な条件下で切り離して、遊離フェノール基、遊離アルコール基及び／又は遊離糖残基／ポリオール基を有する対応する化合物をつくる。保護基が、例えば、ベンジル基である場合には、水素化分解を脱保護に使用することができ；保護基が、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基である場合には、テトラブチルフッ化アンモニウムを脱保護に使用することができ；保護基が、例えば、アセテート基、である場合には、水溶性塩基を用いる加水分解か、又は、フッ化物アニオン存在下でのメタノリシスかを脱保護に使用することができる。
【００４６】
従って、例えば、
【化４０】
で表される化合物を、
【化４１】
で表わされるアゼチジノンと
式：
【化４２】
で表わされるジオキサボロールと反応させ、そして、脱保護して製造することができる。前記例において、ＰｒｏｔＣ−Ｏ−は、ベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択される糖アルコールの保護基である。特定の実施態様では、
式：
【化４３】
で表わされるアゼチジノンを
式：
【化４４】
で表わされるジオキサボロールと反応させ、次いで脱保護することができる。Ｐｒｏｔ’Ａ（ベンジル基）の脱保護は、触媒的水素化分解により達成され、ＰｒｏｔＣ（アセチル基）の脱保護は、塩基水溶液を用いる加水分解又はフッ化物アニオン存在下でのメタノリシスにより達成される。
【００４７】
構造式ＩＩ：
【化４５】
で表わされる化合物は、
式ＩＶ：
【化４６】
で表わされる化合物の環化により合成することができる。
【００４８】
式中、Ｑは窒素原子に結合したキラル補助基である。前記キラル補助基は、キラル中心少なくとも一つを有する環状及び分岐状窒素を含む単一鏡像体から選択することができる。特定の実施態様では、
式ＩＩｉ：
【化４７】
で表わされる化合物を、
式ＩＶｉ：
【化４８】
で表される化合物の環化により作ることができる。
このようなキラル補助基の例としては
【化４９】
で表わされるトリフェニルグリコール：［Braun and Galle， Synthesis 1996， 819−820参照］、及び、
【化５０】
で表わされるキラル窒素複素環の部類が挙げられる。
【００４９】
前記化合物において、Ｒ１０は、フェニル基、ベンジル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基であり；Ｒ１１は、水素原子、メチル基又はエチル基であり；又は、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に環を形成することができ；Ｒ１２は、水素原子、メチル基又はエチル基であり；Ｒ１３は、水素原子又はメチル基であり；Ｒ１４は、メチル基、ベンジル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基であり；ＰｒｏｔＣは、メトキシオキシメチル基（ＭＯＭ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）、アリル基又はシリル基［例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基］；及び波線は結合を示し、これにより補助基は親のカルボニル基に結合する。或る実施態様において、キラル補助基は
【化５１】
であり、そして、Ｒ６はフェニル基又はベンジル基である。
【００５０】
或る実施態様において、β−ラクタム前駆体は
【化５２】
（式中、Ｒ６はフェニル基又はベンジル基である）
で表わされる。
【００５１】
或る実施態様において、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、シリルエーテル基又はベンジルエーテル基であり、ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、シリルエーテル基又はテトラヒドロピラニルエーテル基であって、環化は、Ｎ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド及びフッ化物イオン源（例えば、テトラブチルフッ化アンモニウム）を用いて達成される。環化は、強塩基、例えば金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム）を用いて実施することもできる。
【００５２】
式ＩＶｉ：
【化５３】
で表わされる化合物は、
式Ｖ：
【化５４】
で表わされる化合物を
式ＶＩ：
【化５５】
で表わされる化合物と反応させることができる。
【００５３】
或る実施態様において、
構造式ＩＶａｉ：
【化５６】
で表わされる化合物は、
ａ．式Ｖａｉ：
【化５７】
で表わされる化合物を、塩基（例えば有機三級アミン）存在下で、トリアルキルハロシランと反応させ、次いで、
ｂ．ルイス酸、特に、第３族、第４族、第１３族、又は第１４族の金属のハロゲン化物（例えば、チタニウムテトラクロリド）と反応させ；次いで
ｃ．式ＶＩ：
【化５８】
で表わされる化合物と反応させる；
連続工程によって製造される。もしも、β−アミノアシルオキサゾリノン化合物が保護される場合（すなわち、ＰｒｏｔＢ−ＯがＯＨ以外である、式Ｖの化合物）には、「工程ａ」を省略できる。
【００５４】
他の実施態様では、
式：
【化５９】
で表わされる化合物を、三級のアミン存在下で、トリメチルクロロシランと反応させて、シリル基が保護されたベンジルアルコールを提供し、そして、前記シリル基保護ベンジルアルコールを四塩化チタン及び
式：
【化６０】
で表わされるイミンと反応させて、
式：
【化６１】
で表わされる化合物を提供する。シリル基保護ベンジルアルコールを四塩化チタン及びイミンと反応させた後に、生成物は混合物として単離されるが、ここで、ベンジルアルコールはトリメチルシリルエーテル基として部分的に保護された状態で残り、そしてその一部は脱保護されヒドロキシ基に変化する。この混合物を、トリメチルシリル基の酸加水分解によって、前記構造が示されるベンジルアルコールへ完全に変換して、そして、次の工程にも使用することができる。あるいは、次の工程の最初の部分でベンジルアルコールをＮ,Ｏ−ビストリメチルシリルアミドを用いてシリル化することを含むことができるので、前記混合物を更に環化に持ってゆくことも可能である。酸加水分解は、β−アミノアシルオキサゾリノンをクロマトグラフィーにより精製する場合に好ましい。
【００５５】
式Ｖで表わされる前記化合物を、米国特許６，６２７，７５７に記載の方法で調製することができ、その場合Ｑは、
【化６２】
（式中、Ｒ１０はフェニル基であり、そして、Ｒ１１は水素原子である）
で表わされる。他のキラル補助基は、同様の方法で、
【化６３】
で表わされるＮ−Ｈ部分を、任意の他の適当な前記Ｑ基と置き換えることにより用いることができる。
【００５６】
式ＶＩの化合物はメタ−置換フェノールをホルムアルデヒド源と反応させ、ベンジル型アルコールを形成することで得ることができ、これはカニッツァロ（Ｃａｎｎｉｚｚａｒｏ）反応を受けてベンツアルデヒド誘導体になり、次いで
式：
【化６４】
で表わされるアニリンとのシッフ塩基形成を行って、ＶＩのフェノール型イミン前駆体を生成する。前記フェノールを、次に、選択されたＰｒｏｔＡに適当な標準条件のもとで保護する。例えば、ＰｒｏｔＡがベンジル基であるの場合には、条件は臭化ベンジル基及び塩基である。ホルムアルデヒド源は、パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド、トリオキサンその他を含み、これらの全てが当業者には周知である。第一工程において、フェノールは、マグネシウム塩（例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム又はヨウ化マグネシウム）及び塩基存在下で、ホルムアルデヒドと反応させる。第２工程では、ホルミル化フェノールを、アニリンと反応させてシッフ塩基ＶＩを提供する。
【００５７】
また、サリチルアルデヒドへの他の経路も採用することができる。ホルムアルデヒド（または化学的に等価な）を含む基本培地中の適切に置換されたフェノールの反応により、相当するサリチルアルデヒドを生成することができる。中間体、オルト−ヒドロキシメチルフェノールは、in situで酸化されてサリチルアルデヒドになる。前記反応は、塩基としての通常、臭化エチルマグネシウム又はマグネシウムメトオキシド（一当量）と、溶媒としてのトルエンと、ホルムアルデヒド源としてのパラホルムアルデヒド（二当量又はそれ以上）と、ヘキサメチルホラミド（ＨＭＰＡ）又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）とを用いる。［Casiraghi，G., etal., J.C.S. Perkin I, 1978, 318−321参照］。あるいは、適切に置換されたフェノールは、水溶性塩基の条件下でホルムアルデヒドと反応させ置換オルト−ヒドロキシベンジルアルコールを形成させることができ［参照： a)J. Leroy and C. Wakselman, J. Fluorine Chem，40，23−32(1988);b)A. A.Moshfegh，et al.， Helv. Chim. Acta. ,65,1229−1232(1982)］、そして、生成したオルト−ヒドロキシベンジルアルコールを、酸化剤（例えば、塩化メチレン又はクロロホルムのような溶媒に溶解したマンガン（ＩＶ）ジオキシド）の存在下でサリチルアルデヒドに変換することができる。［R−G. Xie,et al.,Synthetic Commun. 24, 53−58(1994)参照］。
【００５８】
適切に置換されたフェノールを、酸性条件下で、キサメチレンテトラアミン（ＨＭＴＡ）を用いて処理し、サリチルアルデヒドを調製することができる。これはダフ（Ｄｕｆｆ）反応として良く知られている。［Y. Suzuki and H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751−1753(1983)参照］。通常、ダフ反応は、酸（例えば、酢酸、ホウ酸、メタンスルホン酸、又はトリフルオルメタンスルホン酸）を使用する。通常使用されているホルムアルデヒド源は、ヘキサメチレンテトラアミンである。
【００５９】
また、ライマー・ティーマン（Ｒｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ）反応を用いることもでき、ここで、前記反応中において適切に置換されたフェノールを、塩基条件下でクロロホルムと反応させて、置換されたサリチルアルデヒドを得ることができる。［Cragoe, E.J., Schultz，E.M.米国特許No.3，794，734(1974)参照］。
【００６０】
また、フェノールジリチュウム（ジリチウム）塩をホルムアミドでホルミル化［Talley and Evans, J.Org.Chem. 49, 5267−5269(1984)参照］することによって、サリチルアルデヒドを提供することができる。前記サリチルアルデヒド合成全ての開示は本明細書に文献として組み込まれている。
【００６１】
式ＩＩＩ：
【化６５】
（式中、Ｒ１０及びＲ１１はジオキサボロールを形成し、そして、Ｘ’は塩素原子である）
で表わされる化合物は、特定の実施態様ＸＩＩの反応工程式６中に示される方法に従って製造することができる。ホウ酸エステルは通常塩化アリールからは作られないという点で、前記反応工程式及び補助実験の記載は注目に値する。本例では高い収率が得られる。それは、ホスフィンリガンド及びパラジウム触媒の組み合わせ、並びに、高温（＞１００℃）の使用の結果としてもたらされると考えられる。シリル化ラクトンＣＣ１とグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）との反応は良い収率をもたらすが、対応するリチウム試薬ではほとんど定量的な生成物は得られない。
【００６２】
また、本発明範囲内に、本明細書に記載の方法における中間体として有用な二つの化合物のグループがある。これらのうち最初のものは（４−置換フェニル）グリシトールである。フェニルグリシトールの部類は、
式ＶＩＩａ及び式ＩＩＩａ：
【化６６】
で表わされるフェニルグリシトールへ更に分けることができる。式ＶＩＩａのフェニルグリシトールは、フェニルグリシトールＩＩＩａの前駆体である。フェニルグリシトールＩＩＩａは、ＩＩＩの下位集合であり、その場合に、Ｒ５はグリシトールで保護される。
式：
【化６７】
（式中、
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；そして
ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、水素原子であるか、あるいは、ベンジル基、シリル基、アシル基、ケタール基、アセタール基、メトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、アリル基、２−メチルアリル基及びｔ−ブチル基より独立に選択される、糖の保護基である。或る実施態様では、Ｘが塩素原子である場合には、ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄがアセチル基ではない。他の実施態様では、Ｘは塩素原子であり、そしてＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄはアセチル基である）
は、ＶＩＩａの亜属である。
【００６３】
本明細書に記載の方法において、中間体として有用な二番目の新規化合物類は、
式ＶＩ：
【化６８】
で表わされるイミンである。
【００６４】
ＰｒｏｔＡ−がベンジル基である場合には、Ｘは臭素原子であり、そして、Ｒ１がＨである場合には、化合物は９５％より純度の高い固体である。
【００６５】
本発明の範囲内での模範的な方法は、下記の反応工程式に図示される。前記反応工程式は、本方法と中間体との関係を図示する。以下の反応工程式では、実線の矢印は実施例に記載の反応を示し；破線の矢印は実証されていない反応を示す。
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【００６６】
前記反応工程式５では、Ｅ１を生成するＤ２とＣ４との反応は、トリフェニルホスフィンを用いた時はトリ（オルト−トリル）ホスフィン及び塩化パラジウムを採用した時ほどきれいではない。塩化パラジウム触媒のトリフェニルホスフィン反応は、Ｅ１に加えて、
【化７４】
で表わされる二つの同定可能な不純物、Ｅ１１及びＥ１２、を生成する。
【化７５】
【００６７】
下記に工程１０として記載するように、トリ（オルト−トリル）ホスフィンＣＡＳ＃［６１６３−５８−２］及び塩化パラジウム（ＩＩ）を炭酸カリウム水溶液及びテトラブチル硫酸水素アンモニウム存在下で合成に用いると、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ１）が、９９％以上の化学的純度で、Ｅ１１及びＥ１２の含有量は一緒にして１％以下で、生成される。
【００６８】
《工程１．（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）の調製》
【化７６】
５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸（３７２．０ｇ，１．７７ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノ−ピリジン（２８６．９ｇ，２．３５ｍｏｌ）はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７７０ｍＬ，１．０Ｍ）に溶解した結果、溶液にけん濁した大量の白色沈殿物を生成した。反応の温度を６℃（氷／水浴）に下げて、塩化トリメチル酢酸（２９０ｍＬ，２．３５ｍｏｌ）を１７分間にわたり素早く滴下しながら添加した結果、黄色混合物が生成した。添加の速度は温度を８．５℃以下に保つために調節した。混合物を１時間、９℃（氷／水浴）、次いで２時間、２０℃（大量の密集した沈殿を含む無色溶液）で攪拌した。混合物に共に固体の（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジオン（３１３．５ｇ，１．７７ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２１６．４ｇ，１．７７ｍｏｌ）を添加した結果、鮮黄色の懸濁液を生成した。反応物は２７℃で３．３時間攪拌した。淡いオリーブ色の溶液を激しく攪拌しながら水（４３００ｍＬ）に注ぎ（３９℃までの発熱が検出された）、水（１０００ｍＬ）に移し、室温にて２時間攪拌した結果、灰色の沈殿を含む淡いオレンジ−褐色溶液を生成した。化合物は濾過し、水（２×３００ｍＬ）に移し、水洗し（４００ｍＬ）、そして１．５時間風乾した結果、灰色の湿った塊状の粉末を生成した。この物質はイソプロパノールから結晶化され（２６００ｍＬ，理論収率４．０ｍＬ／ｇ）、還流温度に近くまで加熱した結果暗い金黄色の溶液が生成した。混合物は２０分かけてゆっくりと８１℃から７４℃に冷却し、種結晶を加えたところ結晶が沈殿し始めた。混合物は１１時間かけてゆっくり室温まで冷やし、氷／水浴で２℃に冷却し、３時間攪拌した。結晶は濾過し、冷却した母液に移動し（３５０ｍＬ）、冷イソプロパノール（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、風乾後に一定重量になるまで真空乾燥した結果、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）が白色結晶固体として生成した（５１０．６ｇ，７８％収率）；融点１１３．４±１．２℃；Ｒｆ０．３７（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度９９．７Ａ％（ＮＭＲにより９６．４Ａ％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【００６９】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）の合成では、
【化７７】
で表わされる二つの副産物ＡＩ１及びＡＩ２が生成される。
【００７０】
前記のうち最初のもの、ＡＩ１、はキラル触媒存在下での水素による還元で
【化７８】
で表わされるＡＩ４を生成させることができ、
これはＰＣＴＷＯ２００４０９９１３２に記載の方法によりＤ２の合成に用いることができる。ＡＩ１及びＡＩ２はクロマトグラフィーにより前記反応物より単離されたが、もしもＡＩ１を直接調製したいときには、５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸を塩化オキサリルと反応させることができる。二番目の副産物、ＡＩ２、は除去されない場合には、続く工程により
【化７９】
で表わされるＡＩ３に還元され、次いで、これはトルエン／アルカン溶媒からＡ２と共結晶し、Ａ２に不純物として残る。それはイソプロパノール／アルカンから結晶化させることでＡ２から除去できる。産物の分析評価はＴＬＣ又はＨＰＬＣによりなされ、次のような結果であった：
Ａ０−Ｒｆ０．０８（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ３．７分；
Ａ１−Ｒｆ０．３７（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ７．４分；
Ａ２−Ｒｆ０．１４（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ６．５分；
ＡＩ１−Ｒｆ０．５０（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ５．５分；
ＡＩ２−Ｒｆ０．３８（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ７．６分；
ＡＩ３−Ｒｆ０．４３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ５．４分。
ウォーターズＸｔｅｒｒａ（商標） ＭＳ Ｃ１８（３．０×１５０ｍｍ）を用いた ＨＰＬＣ，５μｍ，３５℃
移動相（Ａ）： ０．１％ギ酸水溶液（ＨＰＬＣグレード）
移動相（Ｂ）： アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
勾配プログラム： ２５％Ｂ−初期条件
２５％から１００％Ｂ−１１分
１００％から２５％Ｂ−０．４分
２５％Ｂ−３．６分（流速は１．７５ｍＬ／分に増加）
検出： ２５４ｎｍ
流速： １．０ｍＬ／分
実行時間： １５分
ＡＩ１６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．５４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１，９．０Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｍ＋Ｈ＝１９３．
ＡＩ２１，９−ビス（４−フルオロフェニル）ノナン−１，５，９−トリオン，融点９７．１±０．７℃ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．９２（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．４，９．０Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），２．９２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９５（ｓｅｐｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｍ＋Ｈ＝３５９．
ＡＩ３（１Ｓ，９Ｓ）−１，９−ビス（４−フルオロフェニル）ノナン−１，５，９−トリオール。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．２４（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ），４．６０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．２０（ｍ，１０Ｈ）．Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｍ＋Ｈ＝３６５．
【００７１】
《工程２．４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２）の調製》
【化８０】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）（５００．０ｇ，１．３５ｍｏｌ）はジクロロメタン（２７００ｍＬ，０．５Ｍ）に溶解した。混合物は−４℃まで冷やし（氷／食塩水浴）、４０分間攪拌し、１．０Ｍ（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールのトルエン溶液（６８ｍＬ，０．０６８ｍｏｌ）を添加した。１０分後に、ボラン−メチルスルフィド複合体（１３２ｍＬ，１．３９ｍｏｌ）を添加用漏斗により２５分間にわたり滴下しながら添加した（−２．７℃までの発熱が検出された）。反応は３．０時間攪拌しながら０及び−６℃の間に維持した。反応の停止は、１５分間にわりメタノール（２７５ｍＬ，６．７９ｍｏｌ）（１０℃までの発熱が検出された）、５分間にわり６％過酸化水素水溶液（１１５０ｍＬ，２．０２ｍｏｌ）及び１５分間にわたり１．０Ｍ硫酸水溶液（８１０ｍＬ，０．８１ｍｏｌ）（１７℃までの発熱が検出された）のそれぞれを漏斗によるゆっくりとした添加によりなされた。反応物は室温にて６０分間攪拌し、分液漏斗に注ぎ、有機層を分離してから水層をジクロロメタン（２０００ｍＬ）で抽出した。最初の有機層は水（１５００ｍＬ）及びブライン（１５００ｍＬ）で洗浄した。これらの水層は二番目の有機層で逆抽出した。一緒にした有機層は部分濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）で濾過し、濃縮してからイソプロパノールヘプタン（２０００ｍＬ，１：１イソプロパノールヘプタン；４．０ｍＬ／ｇ理論的収率）から結晶化した。透明で粘着性の残渣は４２℃まで加温し（均一な溶液にする）、ゆっくりと３５℃まで冷却し、この温度に１２時間保ち、３時間かけてゆっくりと室温まで冷やし、更に０から−５℃（氷／食塩水浴）に冷やしてから、２時間攪拌した。結晶は濾過し、冷やした母液に移し（２５０ｍＬ）、冷１：２イソプロパノールヘプタン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、風乾してから一定の重量になるまで真空乾燥した結果、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２）（４４５．８ｇ，８９％収率）が白色結晶固体として生成した；融点７５．４±０．６℃；Ｒｆ０．１２（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度９８．９Ａ％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２３＋７２．９°（ｃ７．０，ｍｅｔｈａｎｏｌ）．
【００７２】
《工程３．５−ブロモ−２−［（Ｅ）−（フェニルイミノ）メチル］フェノールの調製（Ｂ２）》
【化８１】
３−ブロモフェノール（４９８．５ｇ，２．８８ｍｏｌ）は２：１トルエン−アセトニトリル（３０００ｍＬ，０．９６Ｍ）の混合物に溶解した。この溶液に漏斗を用いてトリエチルアミン（１２００ｍＬ，８．６１ｍｏｌ）を添加した。塩化マグネシウム（４１２．７ｇ，４．３３ｍｏｌ）を固体として一度に添加し（５５℃までの発熱が検出された）、その結果大量の白色沈殿物を含む鮮黄色の液体が生成した。パラホルムアルデヒド（３４５ｇ，１１．５ｍｏｌ）をアセトニトリルのけん濁溶液（３００ｍＬ）として添加したが、その間溶液の温度は４５℃であった（７８．６℃までの発熱が検出された）。黄−オレンジ色のスラリーの温度を１．５時間８０±３℃に維持し、その間副産物は（メタノール）は留去した（白色沈殿物の蒸留器及び還流濃縮器への沈着が観察された）。二度目のパラホルムアルデヒド（１００ｇ，３．３３ｍｏｌ）をアセトニトリルのけん濁液として添加した（２００ｍＬ）。混合物は２時間加熱し、更に追加のパラホルムアルデヒド（１０７ｇ，３．５６ｍｏｌ）をアセトニトリルの懸濁液として添加した（２００ｍＬ）。混合物は２．５時間、８０±４℃で攪拌した。合計６時間、合計６．４当量のパラホルムアルデヒドを添加した後に、混合物は５分間にわたり添加された冷２．５Ｎ塩酸水溶液（６０００ｍＬ，１５ｍｏｌ）により反応が停止された。混合物は６０分間室温になるまで攪拌した結果、鈍い黄色の上層と暗いオレンジ色の下層よりなる二層の溶液が得られた。この溶液を４：１ヘプタン−酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈後、かき混ぜこれらの層を分離した。水層は４：１ヘプタン−酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。それぞれの有機層は等量の水（１８００ｍＬ）及びブライン（１８００ｍＬ）で洗浄した。全ての有機層は一緒にして、部分濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、濃縮した結果、２−ヒドロキシ−４−ブロモベンズアルデヒドが暗い金色−オレンジ色の粘性油として生成した；Ｒｆ０．５４（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度６０Ａ％。
【００７３】
２−ヒドロキシ−４−ブロモベンズアルデヒドの粗製物はイソプロパノール（１０００ｍＬ，１．２６ｍＬ／ｇ理論収量，２．５Ｍ）に溶解し、混合物は７５℃に加熱した。アニリン（１５７ｍＬ，１．７２ｍｏｌ）を添加した結果、鮮やかなオレンジ色の溶液が生成し、混合物は室温までゆっくり冷やすために放置した（溶液からイミンが結晶化するときに８３℃までの発熱が検出された）。混合物は１２時間室温にて攪拌した。結晶を濾過し、イソプロパノールに移し（５００ｍＬ）、イソプロパノール（５００ｍＬ）で洗浄し、窒素ガスの強力な気流下で乾燥し、次いで重量が一定になるまで真空乾燥した結果、５−ブロモ−２−［（Ｅ）−（フェニルイミノ）メチル］フェノール（Ｂ２）（３４７．４ｇ，二つの工程での収率は４４％）が鮮黄色の結晶固体として生成した；融点１２９．１±０１℃；Ｒｆ０．６５（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＮＭＲ純度＞９９Ａ％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【００７４】
《工程４．Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミンの調製（Ｂ３）》
【化８２】
５−ブロモ−２−［（Ｅ）−（フェニルイミノ）メチル］フェノール（Ｂ２）（３１０．９ｇ，１．１３ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１００ｍＬ，１．０Ｍ）に溶解した。固形炭酸カリウム（１８６．７ｇ，１．３５ｍｏｌ）を添加後に、臭化ベンジル基（１４７．１ｍＬ，２１１．５ｇ，１．２４ｍｏｌ）を注射器で添加した。反応物は窒素下４時間、室温にて攪拌し、水により反応を停止した（２０００ｍＬ）（４０℃までの発熱が検出された）。生成した黄色の沈殿及び混合物は１時間室温にて攪拌した。溶液は濾過し水（５００ｍＬ）に移し、乾燥した窒素ガスの激しい流れの下で１５分間風乾した。粗生成固体はイソプロパノール（１２５０ｍＬ，３．０ｍＬ／ｇ理論収率，０．９Ｍ）に溶解し、混合物は８３℃まで加熱した結果、透明な暗黄色溶液を生成し、これを室温までゆっくり冷やした。混合物は室温で１２時間攪拌した。結晶は濾過し、冷イソプロパノール（２５０ｍＬ）に移し、冷イソプロパノール（２５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥した窒素ガスの激しい気流下で風乾し次いで重量が一定になるまで真空乾燥した結果、Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（Ｂ３）（３７５．２ｇ，収率９１％）が淡黄色の結晶固体として生成した；融点１００．２±０．２℃；Ｒｆ０．５９（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＮＭＲ純度＞９９Ａ％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【００７５】
《工程５．（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｓ）−アニリノ［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１）の調製》
【化８３】
Ａ５−Ｌ三頸フラスコに（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０３．２ｇ，０．５４７ｍｏｌ）を加え、次いで無水ジクロロメタン（５５０ｍＬ，１．０Ｍ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２００ｍＬ，１４８．４ｇ，１．１４８ｍｏｌ）を、漏斗を介して添加した。反応物は−１５℃まで冷却し、トリメチルクロロシラン（７３．０ｍＬ，６２．５ｇ，０．５７５ｍｏｌ）を１０分間にわたりカニューレにより添加した（−８℃までの発熱が検出された）。反応物は１時間−２５℃及び−１５℃の間で攪拌した。四塩化チタン（６３．０ｍＬ，１０９．０ｇ，０．５７５ｍｏｌ）を３５分間にわたり漏斗を介して滴下しながら添加した結果、深赤紫色の溶液（−１０℃までの発熱が検出された）が生成した。混合物は４０分間にわたり−２０±４℃で攪拌し、−４０℃まで冷却し、そしてＮ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（３７５．２ｇ，１．０２４ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５１０ｍＬ，２．０Ｍ）を、２．５時間にわたり漏斗を介して添加した。反応温度は−４５℃及び−３１℃の間に維持した。混合物は更に３．５時間攪拌し、反応停止は氷酢酸（１２５ｍＬ，２．１９ｍｏｌ）を１５分間にわたりゆっくりと添加することで行い（反応温度は−３３℃及び−３１℃の間に維持した）、そして冷（１０℃）１５％ｄｌ−酒石酸水溶液（２２００ｍＬ）で希釈した（０℃までの発熱が検出された）。この混合物は２時間にわたり１７℃で攪拌し、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に注いで層を分離した。有機層は１０％飽和ブライン溶液（２０００ｍＬ）及びブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。水層は１：１酢酸エチル−ヘプタン（２×１５００ｍＬ）で再抽出を繰り返し、そして一緒にした有機層を濃縮した結果、粘性の赤色の残渣及び大量の黄色沈殿物が生成した。混合物は１：４ジクロロメタン−ヘプタン（１０００ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体は１：４ジクロロメタン−ヘプタン（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液は濃縮し、残渣はジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルにかけた（７００ｍＬ）。混合物はパッド濾過（３００ｍＬシリカゲル，ジクロロメタン（３００ｍＬ）及び１５％酢酸エチル−ジクロロメタン（４０００ｍＬ））で精製した結果、（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｓ）−アニリノ［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１）が粘性の、暗黄色の油が生成し、これは工程４に使用された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６−６．９８（ｍ，１２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．５１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【００７６】
《工程６．（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）の調製》
【化８４】
Ａ３−Ｌ三頸フラスコにほぼ純粋な（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｓ）−アニリノ［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５４７ｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１００ｍＬ，０．５Ｍ）に溶かした溶液を加え、そしてＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２５０ｍＬ，１．０１２ｍｏｌ，クロロトリメチルシランを含まない）を添加した。混合物は１５時間、５５℃で攪拌し、次いでＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（３２０ｍＬ，１．２９４ｍｏｌ）と更に触媒的量のテトラブチルフッ化アンモニウム三水和物（４．６２ｇ，０．０１７７ｍｏｌ）を添加した結果、鮮黄色から淡金黄色への色の変化がもたらされた。反応物は室温にて６時間攪拌し、反応停止は氷酢酸（１．０ｍＬ，０．０１８ｍｏｌ）で行った。シリル基保護基の加水分解は１．０Ｎ塩酸水溶液で達成したが（１１００ｍＬ）、これには発熱を回避するために滴下により添加された（Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドの分解が酸水溶液で活性化され得る）。鮮黄色の二層の混合物は１．５時間攪拌し、分液漏斗に注ぎ、１：１酢酸エチル−ヘプタン（１０００ｍＬ）及び水（１０００ｍＬ）で希釈し、かき混ぜ、これらの層を分離し、そして有機層は５から２５％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。これらの二つの水層は、１：１酢酸エチル−ヘプタン（１０００ｍＬ）の一部を用いて一連の逆抽出を繰り返し、そして一緒にした有機層は濃縮した。残渣は１：１ヘプタン−ジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（１０００ｍＬ）と一緒にしてスラリーにして、パッド濾過（２０００ｍＬシリカゲル、１０％（８０００ｍＬ）、２０％（８０００ｍＬ）、３０％（６０００ｍＬ）及び４０％（４０００ｍＬ）酢酸エチル−ヘキサン）により精製した結果、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）（２５１．２ｇ，８２％）が青白く薄い黄色の泡として生成した；ＨＰＬＣ純度８９Ａ％；ＮＭＲ純度８５Ａ％。残渣の一部（１２４．２ｇ）は温めた８％水−メタノール（５００ｍＬ，４．０ｍＬ／ｇ，理論収率）から結晶化により精製した。結晶は濾過し、冷１０％水−メタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、風乾後重量が一定になるまで真空乾燥した結果、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）（８５．９ｇ，粗製出発物質における求める化合物の量を元にして７７％回収）が白色針状結晶として生成した；融点１１３±０．５−℃；Ｒｆ０．３２（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度＞９９％；ＮＭＲ純度＞９９％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２３−１２．３°（ｃ６．５，ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）．
【００７７】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）への代替ルート。
【化８５】
【００７８】
《工程１Ａ．（４Ｓ）−４−フェニル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１ Ｒ６＝フェニル）の調製》
【化８６】
５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸（２１．０２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）及び４ジメチルアミノ−ピリジン（１６．２５ｇ，１３３．０ｍｍｏｌ）はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ，１．０Ｍ）に溶解した結果、溶液にけん濁した大量の白色沈殿を生成した。反応物は２℃に冷やしてから（氷／水浴）、トリメチルアセチルクロリド（１６．４０ｍＬ，１６．０４ｇ，１３３．０ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加したところ、淡黄色の混合物を生成した。添加速度は温度を５℃以下に維持するためにコントロールした。大きな白色沈殿が生成し、混合物は室温まで加温してから、１．５時間攪拌した。混合物に共に固体としての（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１６．３２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２．２２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）を添加した結果、黄色のけん濁液が得られた。反応物は３０℃から３５℃で２時間攪拌した。一部をＴＬＣ及びＨＰＬＣによる分析のために採取した。淡いオリーブ色のけん濁液は、激しく攪拌しながら水（４００ｍＬ）に注ぎいでから、混合物を氷／食塩水浴で冷やし、水（１５０ｍＬ）に移し、氷冷しながら１．５時間攪拌した結果、灰色の沈殿を含む溶液を生成した。化合物は濾過し、水（２×２５ｍＬ）に移し、水洗（５０ｍＬ）してから１５分間風乾したところ、灰色の湿った塊状の粉末を生成した。この物質はイソプロパノール（５８．０ｍＬ；１．６ｍＬ／ｇ理論的収率）から結晶化されたが、還流するまで加熱したところ金黄色の溶液が得られた。溶液は１２時間かけてゆっくり室温まで冷却し、種結晶を加えたところ結晶が沈殿し始めた。混合物は氷／水浴で冷却してから１時間攪拌した。結晶を濾過し、冷イソプロパノール（２×１０ｍＬ）に移し、冷イソプロパノール（２５ｍＬ）で洗浄し、風乾及び重量が一定になるまで真空乾燥した結果、（４Ｓ）−４−フェニル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３０．４６ｇ，８５．７％収率）が白色の結晶性固体として生成した；融点９１．０℃；Ｒｆ０．４０（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣＲＴ７．０２分；ＨＰＬＣ純度９４％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），ｐｐｍ．
【００７９】
《工程２Ａ．（４Ｓ）−４−フェニル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２ Ｒ６＝フェニル）の調製》
【化８７】
（４Ｓ）−４−フェニル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１ Ｒ６＝フェニル）（２８．４３ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）はジクロロメタン（１６０．０ｍＬ；０．５Ｍ）に溶解した。混合物は−１０℃まで冷却し（氷／食塩水浴）、１０分攪拌してから１．０Ｍ（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールのトルエン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでボラン−メチルスルフィド複合体（７．８０ｍＬ，６．２６ｇ，８２．４ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。添加速度は温度を−８℃に維持するために調節した。反応温度は３時間、撹拌しながら−５及び−８℃の間に維持した。反応停止は、氷浴による冷却化、メタノール（１６．３ｍＬ，４０２．４ｍｍｏｌ）、６％過酸化水素水溶液（６８．２ｍＬ，１２０．０ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍ硫酸水溶液（４８．０ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）をそれぞれゆっくり添加することで停止した。冷却浴を外してから、反応物を室温で攪拌した。室温で４５分間攪拌した後に、混合物は分離用漏斗に注ぎ、有機層を分離し、水層はジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。最初の有機層は水（１２５ｍＬ）及びブライン（１２５ｍＬ）で洗浄した。水層は二番目の有機層で逆抽出した。一緒にした有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）で濾過してから濃縮した結果、３１．９ｇの透明な粘着性のフィルムが粗製物として生成した。このフィルムは６０ｍｌトルエンに５０℃で溶解し、室温まで冷やした後に、１２時間にわたり−１５℃で結晶化した。白色の結晶性固体は濾過し、冷トルエン（１００ｍＬ）に移して溶解し、風乾及び真空乾燥した結果、２４．４５ｇの白色固体が生成した。ＮＭＲ分析の結果生成物は６％トルエンを含んでいることが分かった。固体は再度５０℃でトルエン（５０ｍＬ）に溶解してから、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。溶液を攪拌しながら室温まで冷やしてから、氷浴で１時間攪拌した。白色固体は濾過し、ヘキサン（２００ｍＬ）に移して溶解し、風乾及び一定重量になるまで真空乾燥した結果、（４Ｓ）−４−フェニル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２２．５６ｇ，７９％収率）が白色の結晶性固体として生成した；融点３９．７℃；Ｒｆ０．２１（２：３酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ６．０９分；ＨＰＬＣ純度９６．５％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．８０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００８０】
《工程５Ａ．３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−フェニル）−フェニルアミノ−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１フェニル）の調製》
【化８８】
（４Ｓ）−４−フェニル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２フェニル）を（２１．４ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）無水ジクロロメタン（１００ｍＬ，０．６Ｍ）に溶解してから、−４５℃まで冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２１．９ｍＬ，１６．３ｇ，１２５．８ｍｍｏｌ）を、次いでクロロトリメチルシラン（８．０ｍＬ，６．８３ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物は１時間攪拌し、温度は−２０及び−３０℃の間に維持した四塩化チタン（６．９０ｍＬ，１１．９ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下しながら添加した結果、深赤紫色の溶液が得られた。温度を−３０及び−３５℃の間に維持して、攪拌を４５分間継続した。次いで混合物は−４５℃まで冷却してから、Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（Ｂ３）（３７．３ｇ，１０１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ，１．０Ｍ）を３０分間にわたり滴下しながら添加した。添加中、反応温度を−４０℃及び−４５℃の間に維持した。混合物は１．５時間、−４０℃及び−４５℃の間に維持した。一部をＴＬＣ及びＨＰＬＣによる分析用に採取した。反応の停止は、氷酢酸（１３．７ｍＬ，１４．４ｇ，２４０．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたりゆっくり添加し、次いで冷（１０℃）１５％のｄｌ−酒石酸水溶液（２４０．０ｍＬ，３６．０ｇ，２４０．０ｍｍｏｌ）を添加することで実施した。反応混合物は−５℃まで加温してから、酒石酸の添加終了後更に室温まで加温した。混合物は続く１．５時間、室温で攪拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、分離用漏斗に注いでから、層の分離を行った。有機層は希釈ブライン溶液（９：１水／ブライン，２５０ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水層は１：１酢酸エチル−ヘキサン（２００ｍＬ，１５０ｍＬ）で一連の再抽出を行った。一緒にした有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥してから濃縮した結果、５９．４ｇのオレンジ−赤色の粘性の油が生成した。粗生成物はメタノール（２５０ｍＬ）に溶解してから、−１５℃で１２時間保存した。得られたスラリーを濾過した結果、白色固体（２７．７ｇ）が生成したが、これをメタノール（１５０ｍＬ）に５５℃で懸濁し、氷浴で攪拌しながら３０分間冷却した結果、白色の固体が生成し、これを濾過し、冷メタノール（１５０ｍＬ）に移して洗浄し、風乾及び高−真空乾燥した結果、３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−フェニル）−フェニルアミノメチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン，Ｄ１フェニル（２２．１ｇ，５１％収率）が白色粉末として生成した；Ｒｆ０．３２（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ １０．２４分；ＨＰＬＣ純度＞９９％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６７−７．４０（ｍ，１７Ｈ），６．５９（ｔｔ，Ｊ＝１．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３１−５．４２（ｍ．２Ｈ），５．０４−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．８４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００８１】
《工程６Ａ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）の調製》
【化８９】
１００ｍＬフラスコに３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−フェニル）−フェニルアミノ−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１フェニル）（１．４５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ，０．２Ｍ）及びＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（１．０ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた。この透明な溶液は２時間攪拌しながら乾留、加熱した。加熱浴を外してから、触媒量のテトラブチルフッ化アンモニウム水和物（０．０５０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した結果、無色から淡黄色への色の変化がもたらされた。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（０．５ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を追加した後に、溶液は室温にて１６時間攪拌した。次いで反応物は氷で冷却してから、氷酢酸（０．０１ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、次いで１．０Ｎ塩酸水溶液（３．５ｍＬ）を、発熱を回避するために滴下しながら添加した（Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドの分解が塩酸水溶液で活性化され得る）。鮮黄色の二層の混合物は、０．５時間攪拌し、分液漏斗に注ぎ、１：１酢酸エチル−ヘキサン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、かき混ぜてから、層を分離し、有機層は水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。二つの水層は二分した１：１酢酸エチル−ヘキサン（２×３０ｍＬ）で逆抽出してから、一緒にした有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した結果、１．６０ｇの黄色の油が生成した。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配１：９から１：１）で精製した結果、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンＤ２（０．６８７ｇ，６１％）が白色固体として生成した（ＬＣ−ＭＳによる純度≧９９％，Ｒｆ＝０．３０［２：１ヘキサン／酢酸エチル］，Ｍ（−ＯＨ−）：５４２．４ｍ／ｚ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２３−１２．３（ｃ ６．５，ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）．
【００８２】
Ｄ２を結晶化する代替の方法は以下の通りであった：
Ｄ１出発物質のジアステレオマー比率は７９：２１［ｔｒａｎｓ（全体）：ｃｉｓ（全体）］であった。結晶化後のＤ２粗生成物は、全量で１３５ｇ（理論上：１１７ｇのＤ２ジアステレオマーに加えて３７ｇの切断されたベンジルオキサゾリジンオン）であったが、これをメタノール中（７００ｍＬ）で６５℃まで加熱した。水（９０ｍＬ）を１０分間にわたり撹拌中の溶液に滴下しながら添加した。ジアステレオマー的に純粋なＤ２の種を時々、４７℃までゆっくりと冷却中の溶液に加えてから、一晩４７℃に維持し、次いで最後に５時間にわたり室温まで冷却した。固体は濾過により回収し、次いで氷冷メタノール／水（８９：１１）で洗浄してから、真空乾燥した結果、灰色の固体（Ｄ２，５４．０ｇ）が生成した。ｃｉｓジアステレオマーは１Ｈ−ＮＭＲによって検出されなかった。固体はメタノール及びイソプロピルアルコールの混合溶液中で５０℃まで加熱してから、木炭を添加した。溶液を濾過してから濃縮乾固した結果、４３．９ｇの白色固体が生成した。この物質はイソプロピルアルコール（２２８ｍＬ）中で７３℃まで加熱してから、イソプロピルアルコール／水（２７：７３，１０４ｍＬ）の混合物を４５分間にわたり添加した。溶液は６５℃まで冷却し、ジアステレオマー的に純粋なＤ２種結晶を添加してから、溶液はゆっくりと室温まで冷却した。固体は濾過により回収し、イソプロピルアルコール／水（７５：２５，８０ｍＬ）で洗浄してから真空下で乾燥した結果、純粋の（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２，４０．７ｇ，Ｄ１からの収率が４４％）が白色針状結晶として生成し、融点は１１３．９℃であった。ジアステレオマー的純度はキラルＨＰＬＣ分析の結果９９．９％であることが判明した。
【００８３】
《工程７．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−ベンジル）の調製》
【化９０】
反応装置に（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（４−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール（３０．０ｋｇ，４４．１ｍｏｌ），ビス（ピナコラト）ジボロン（１４．６ｋｇ，５７．５ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１３．２ｋｇ，１３４．５ｍｏｌ）を加えたのちに、固体はジメチルスルホキシド（１５０ｋｇ）に溶解した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加化合物（１．４５ｋｇ，１．７７ｍｏｌ）をスラリーとしてジメチルスルホキシド（２×５ｋｇ）に添加してから、反応物は３０分間脱気した。反応物は密封してから８７±３℃まで２時間加熱した。混合物は１５℃まで冷却し、水（３００ｋｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２２０ｋｇ）に注いでから、かき混ぜ、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、層を分離してから水層はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４５ｋｇ）で逆抽出した。一緒にした有機層は水（３×３００ｋｇ）及び２５％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム水溶液（２００ｋｇ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（３．５ｋｇ）で乾燥してから、濾過した。混合物は木炭（１２ｋｇ）で処理し、４０±５℃まで２０分間にわたり加熱してから、２０±５℃まで２０分間冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し真空濃縮した。残渣は酢酸エチル（２７ｋｇ）にけん濁してから、ヘキサン（７９ｋｇ）を少しずつ添加し、シリカゲル（４０ｋｇ）を添加し、混合物は濾過後に、生成物が溶出し終えるまで４：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出した。化合物を多く含む溶出液を真空濃縮した結果（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−ベンジル）（３１．８ｇ，収率９９％）が粘着性油として生成した；Ｒｆ０．５１（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．１９（ｍ，１８Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
【００８４】
《工程８．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−ヒドロキシル）の調製》
【化９１】
反応装置に（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（３１．８ｋｇ，４３．８ｍｏｌ）を加えてから、テトラヒドロフラン（９０ｋｇ）に溶解した。炭素上の１０％パラジウム（含湿５０％，３．５ｋｇ）をテトラヒドロフラン（８ｋｇ）のスラリーとして添加してから、追加のテトラヒドロフラン（２ｋｇ）を、触媒残渣を移すために用いた。容器は真空／窒素で浄化し、水素で３０±５ｐｓｉまで加圧してから、最後に５０ｐｓｉまで加圧するまでに三回排気した。混合物は３０±５℃で２４時間加熱し（必要に応じて圧力を５０ｐｓｉに維持）、２０±５℃まで冷却してから、窒素で３０±５ｐｓｉまで加圧したのち排気した（５サイクル）。溶液は濾過してから、ケーキをテトラヒドロフラン（７５ｋｇ）で洗浄した結果、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−ヒドロキシル）の溶液が得られ、これは次の反応に使用された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）１．１４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００８５】
《工程９．（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−アセチル）の調製》
【化９２】
工程８からの（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールのテトラヒドロフラン（１７５ｋｇ）溶液にピリジン（２５．４ｋｇ）及び無水酢酸（３２．８ｋｇ）を添加した。反応物は５０±５℃で１２時間かき混ぜ、次いで１５℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４５ｋｇ）に注いでから、混合物のｐＨは１．０Ｍ塩酸水溶液（１６０ｋｇ）で約ｐＨ４に調整した。溶液は５分間かき混ぜ、層を分離してから、水層はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９０ｋｇ）で逆抽出した。一緒にした有機層は水（２×１９０ｋｇ）及び２５％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム水溶液（２００ｋｇ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（３．５ｋｇ）で乾燥し、濾過してから真空濃縮した。残渣はイソプロパノール（１３５ｋｇ）から結晶化により精製した結果、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−アセチル）（１３．１５ｋｇ，二段階工程で収率は５７．７％）が生成した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
【００８６】
《工程１０．（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ１）の調製》
【化９３】
１−Ｌ三頸フラスコに（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（４８．６ｇ，０．０８７ｍｏｌ）及び（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（４８．５ｇ，０．０９１ｍｏｌ）を加え、次いで脱気トルエン（１７４．０ｍＬ，０．５Ｍ）を追加した。混合物は室温で出発物質が溶解するまで攪拌し、次いで酸素と置換するために３０分間窒素ガスで直接泡立てた。脱気した２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（８７．０ｍＬ，０．１７４ｍｏｌ）を添加し、続いて固体トリフェニルホスフィン（２．２７４ｇ，０．００８６８ｍｏｌ）及び塩化パラジウム（ＩＩ）（０．７７２ｇ，０．００４３５ｍｏｌ）を添加した。特定の環境下では、炭酸水素塩基及び四級アンモニウム相間移動触媒を、炭酸カリウムの代わりに採用する方が都合の良いことが知られており、この方法により収率が１０パーセント増加することがありえる。窒素ガスを更に３０分間直接溶液に泡立て、酸素と置換した。溶液がさび色に変わってから、混合物を９０℃に加熱した（加熱により溶液は淡い暗緑色に変化し、そして８０℃に達すると反応物は黒色になった）。反応物は３時間９０℃で攪拌し、室温まで冷却し、水（７５０ｍＬ）に注ぎ、１：１酢酸エチル−ヘプタン（７５０ｍＬ）で抽出してからブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。水層は連続して１：１酢酸エチル−ヘプタン（７５０ｍＬ）で逆抽出してから、有機層は一緒にして濃縮した。残渣は３０％酢酸エチル−ヘキサン（８００ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（１００ｍＬ）を加えて、パッド濾過により精製し（１２００ｍＬシリカゲル、不純物除去目的で、３０％酢酸エチル−ヘキサン（２０００ｍＬ）３３％酢酸エチル−ヘキサン（２０００ｍＬ）、３５％酢酸エチル−ヘキサン（１０００ｍＬ）及び３８％酢酸エチル−ヘキサン（１０００ｍＬ）で処理し、次いで４０％酢酸エチル−ヘキサン（４０００ｍＬ）及び４５％酢酸エチル−ヘキサン（６５００ｍＬ）で処理）、その結果（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ１）（６０．０ｇ，収率７８％）が淡い黄色の泡として生成した；Ｒｆ０．２０（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度９８．３Ａ％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３２−７．０２（ｍ，１０Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．１６（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，４．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００８７】
《工程１１．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ２）の調製》
【化９４】
５００−ｍＬ三頸フラスコに（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（６０．０ｇ，０．０６７６ｍｏｌ）のメタノール溶液（２２０ｍＬ，０．３１Ｍ）を加えてから、混合物は４０℃まで加熱した。２８％の水酸化アンモニウム水溶液（１１０ｍＬ，１．８７ｍｏｌ）を４０℃で４５分間にわたり添加漏斗を介して滴下しながら加え、次いで混合物は３時間４０℃で加熱した。反応物は真空濃縮してアンモニアを除き、木炭（３．０ｇ）をメタノール中で処理して脱色し、加熱、冷却、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過してから、メタノールで洗浄した。溶液は真空濃縮した結果、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ２）（５３．９ｇ，水及び酢酸アンモニウムのために１１１％）灰色の泡として生成した；Ｒｆ０．２１（１％酢酸を含む，１：１９メタノール酢酸エチル）；ＨＰＬＣ純度９５．８Ａ％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．８８（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００８８】
《工程１１Ａ．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ２）の代替法による調製》
【化９５】
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ１）（０．２３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び無水フッ化カリウム（０．０６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。混合物は４０℃まで加熱してから、２８時間攪拌した。その後に、ＬＣＭＳにより反応の完結を確認してから、反応物を水（２ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（４ｍＬ）を添加してから、生成物を有機層へ抽出した。水層は酢酸エチル（４ｍＬ）で逆抽出し、有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮した結果、白色の泡が生成した。粗生成物である（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ２）（０．１７９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率１００％）は、１００％純粋であることがＬＭＣＳにより確認された；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．４５（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，４Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００８９】
《工程１２．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（ＡＤＧ）の調製》
【化９６】
４００−ｍＬ水素化加圧フラスコに粗生成物の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（理論量６７．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１８０ｍＬ）を加えた。炭素上の１０％パラジウム（１９．２ｇ，０．００５１ｍｏｌ）を固体として添加し、フラスコをゴム隔膜で密封してから、黒色の溶液を激しく攪拌した。次いで水素ガスで、長い注射針を用いて直接溶液を泡立て、大型ビーカーの水を泡立てながら通すことで排気した。室温で６時間泡立てた後に、反応を完了し、溶液は窒素ガスにより３０分間浄化した。混合物は窒素ガスで覆いながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、２００度エタノール（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮してから０．２ミクロンフィルターを通して濾過し、粒状物質を除いた。化合物を逆相ＨＰＬＣ（ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）圧縮モジュール、ポラリス（Ｐｏｌａｒｉｓ）１０ Ｃ１８−Ａ １０μ ２５０×４１．４ｍｍカラム、バッチ２１９５０４、アイソクラティク（定組成）４９％メタノール水、流速：８０ｍＬ／分）で精製した結果、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（ＡＤＧ）（２８．４ｇ，二段階工程の収率６７％）が灰色の不定形固体として生成した；融点１５２−１６０℃；ＨＰＬＣ純度９４．０Ａ％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．０９（ｍ，８Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２３＋１．７°（ｃ ８．７，ｍｅｔｈａｎｏｌ）．
【００９０】
《工程７Ａ．２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−臭化グルコピラノシル（Ｃ２）の調製》
【化９７】
３３％臭化水素の酢酸溶液（２５０ｍＬ，１．０２ｍｏｌ）を高品質のβ−Ｄ−グルコースペンタアセテート（Ｃ１）（９８．４ｇ，０．２５ｍｏｌ）粉末に、２−Ｌフラスコ中で１０分間にわたり室温で、滴下しながら添加した結果、黄色溶液が生成した。混合物は１時間室温にて攪拌した。溶媒は真空下トルエン（３×１００ｍＬ）と共に共沸蒸留で除去し、次いで高真空下に置いた結果、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−臭化グルコピラノシル（Ｃ２）（定量的）が、淡黄色のワックス状固体として生成した；Ｒｆ０．４９（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＮＭＲ純度＞９９Ａ％．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
【００９１】
《工程８Ａ．（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（４−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール（Ｃ３）の調製》
【化９８】
１，４−ジブロモベンゼン（７１３．４ｇ，３．０２ｍｏｌ）は無水エーテル（１７００ｍＬ，１．７８Ｍ）に溶解した。この溶液は蒸気で平衡化した添加漏斗（２５０ｍＬ）に少しずつ移した。この溶液のバルクの一部（５０ｍＬ）、次いで１，２−ジブロモエタン（５００μＬ）を無水エーテル（３００ｍＬ）で覆ったマグネシウムの削りくず（７４．１ｇ，３．０５ｍｏｌ）に添加した。２分以内に、反応物は濁り、そして溶媒が乾留し始めた。このジブロモベンゼン溶液は定常的な乾留を維持するような速度で添加し、６０分間にわたり添加した。約３分後に、溶液は淡緑色を呈し、それは添加が進むにつれて暗くなり、暗褐色となった。添加が終了した時点で、暗褐色の溶液は無水エーテル（２００ｍＬ）で希釈してから、室温で１時間攪拌した。反応物は０℃まで氷浴で冷却した。２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−臭化グルコピラノシル（Ｃ２）（１０３．６ｇ，０．２５２ｍｏｌ）の無水エーテル（１０００ｍＬ）を臭化４−ブロモフェニルマグネシウム溶液に、激しく攪拌しながら６０分間にわたり添加した。添加終了後、溶液は室温まで加温してから、７２時間攪拌した。反応物は０℃まで氷浴で冷却してから、１０％酢酸水溶液（１５００ｍＬ，２．６２ｍｏｌ）で注意深く反応を停止した。水層のバルクを分離してから、残った混合物はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、緑色がかった懸濁液を除いた。有機相は１０％酢酸溶液（８×３５０ｍＬ）で抽出し、それぞれ個別の抽出物を分離して保存した。８分画のうち６分画は最初の水層と一緒にして真空で蒸発させた結果、固体残渣を得た。
【００９２】
グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）添加から単離された残渣はピリジン（２０００ｍＬ）に溶解してから、混合物は０℃まで氷浴で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８ｇ）に次いで無水酢酸（１０００ｍＬ，１０．５８ｍｏｌ）を添加した。反応物は３０分間０℃で攪拌し、次いで室温まで加温してから１７時間攪拌した。反応物は大量の灰色の沈殿を伴い、非常に粘性になった。反応物はほぼ同量に二分割してから、それぞれをジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。溶液は濾過ブフナー（Ｂｕｅｃｈｎｅｒ）漏斗の濾紙を通して吸引濾過し、固体を追加のジエチルエーテルで洗ってから、ジエチルエーテルのバルクは真空で除去した。残渣のピリジン溶液はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び無水酢酸（２００ｍＬ，２．１１ｍｏｌ）で０℃にて再度処理した。反応物は攪拌しながら０℃で１時間放置してから、室温まで１７時間かけて加温した。反応物は真空濃縮して、約１５０ｍＬの最終容量とした。残渣はジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解してから、洗浄液がｐＨ＜１になるまで３．０Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。エーテル溶液は水（１００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空濃縮した結果淡黄褐色の固体（９３．９ｇ）が生成した。パッド濾過（４７０ｇシリカゲルに、１０：１ジクロロメタン−１０％酢酸エチル−ヘキサンのシリカゲル（１００ｇ）スラリーとして載せて、次いで３．５Ｌの２５％から１．５Ｌの３３％酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出）した結果（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（４−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール（Ｃ３）（６６．４ｇ，収率５４％）が白色ワックス状の固体として生成した。この物質は結晶イソプロパノール（２６６ｍＬ）から再結晶化した結果、最初の生成物である白色固体（５９．４ｇ，収率４０．６％，ＮＭＲ純度８４Ａ％）及び二度目の生成物（２．０８ｇ，ＮＭＲ純度６０Ａ％）が回収された；融点１３１±０．８℃；Ｒｆ０．４３（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００９３】
《工程９Ａ．（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−アセチル）の調製》
【化９９】
１−Ｌ三頸フラスコに（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（４−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール（９７．９ｇ，０．２０ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（５０５ｍＬ，０．４Ｍ）を加えた。反応物は窒素で溶液を泡立てながら脱気石を介して脱気した。激しく泡立てる間、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１．０ｇ，０．２４ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５９．９ｇ，０．６１ｍｏｌ）は固体として反応物に添加し、次いでジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加化合物（８．２ｇ，０．０１ｍｏｌ）を添加した。反応物は更に３０分間窒素ガスで脱気した。４０分間加熱することで８８℃にしてから、この温度は１．７５時間維持した。反応物は室温まで冷却してから、冷水（３３００ｍＬ）に注ぎ、これを機械的に攪拌した。攪拌を２０分間継続してから、混合物は濾過し、固体を乾燥し回収した。生成した固体は酢酸エチル（４４１ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（９０６ｍＬ）で希釈してから脱色用木炭（３５．４ｇ）、シリカゲル（３５．４ｇ）、及び硫酸ナトリウム（３５．４ｇ）を加えた。スラリーは１５分間攪拌しながら加熱し、室温まで冷却してから１５分間攪拌した。混合物はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）（１５０ｍＬ）を通して濾過してから、３３％酢酸エチル−ヘキサン（２０００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物は１：６．４酢酸エチル−ヘキサン（７４０ｍＬ，６．９ｍＬ／ｇの理論収率）から結晶化して精製したが、この際には攪拌しながらまず酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加してからヘキサン（６４０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物は５５℃まで加温し、１時間攪拌してから３２℃まで４時間にわたりゆっくり攪拌した。スラリーは１０℃まで１時間で冷却し、濾過、５％酢酸エチル−ヘキサン（８００ｍＬ）による洗浄を行ってから乾燥した結果、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（７７．３ｇ，二回の回収の収率７２％）が細かい灰色粉末として生成した；融点１３５℃（分解）；Ｒｆ０．４８（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度＞９９％；ＮＭＲ純度９５％．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
【００９４】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンの調製。
【化１００】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（０．４２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）は密封したチューブの中でジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加化合物（１４．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を添加してから、反応物をアルゴンで脱気し、８５℃まで２４時間加温した。混合物は室温まで冷却してから、５０ｍＬの１：１酢酸エチル−ヘキサンで希釈し、１００ｍＬの０．１Ｎ塩酸及び２×１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を回収し、半分の体積までの部分濃縮、１０ｇのシリカゲルを通すことによる濾過、５０ｍＬの酢酸エチルによる洗浄及び真空濃縮を行った結果（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンが生成した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１８（ｍ，９Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｂｒ ｓ，１２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．３５（ｓ，３Ｈ），０．３２（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００９５】
Ｃ４−アセチル調製のための工程９へのルートの代替ルートは反応工程式６ａに示すが、これは反応工程式６に示すルートの特別な実施態様である。
【化１０１】
【００９６】
《工程９Ｂ１．１−Ｃ−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）ヘキソピラノース（ＣＣ２）の調製》
【化１０２】
２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコン酸δ−ラクトン（ＣＣ１）の調製は、Ｄ−グルコノラクトンを出発材料として、US Patent Application Publication 2004/0137903 A1及びUS Patent Application Publication 2004/0138439 A1の記載の方法に従い、行った。
【００９７】
２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコン酸δ−ラクトン（ＣＣ１）（１００．０ｇ，０．２１４ｍｏｌ）はヘプタン（３２０．０ｍＬ）に溶解した。黄色の溶液は−７８℃までドライアイス／アセトン浴で冷却してから、１．０Ｍの４−クロロフェニル−臭化マグネシウムのジエチルエーテル（２８０ｍＬ，０．２８０ｍｏｌ）溶液を２０分間にわたり、温度を−６０℃又はそれ以下に維持するために添加速度をコントロールしながら、滴下しながら添加した。攪拌を１．０時間続けてから、反応温度を−７０及び−７７℃の間に維持した。次いで冷浴を外してから、オレンジ色の混合物は室温まで１．５時間にわたりゆっくり加温した。反応混合物の色は加温によりオレンジ色から黄色へ変化した。室温で１．０時間攪拌した後、反応の終了はＬＣＭＳ分析により判定した。黄色の反応混合物は再度−７８℃まで冷却してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（９００ｍＬ）をゆっくり添加することで反応を停止した。次いで淡褐色の混合物は室温まで３０分間にわたり加温した。更に３０分間室温で攪拌してから、混合物は分液漏斗に注ぎ、塩化アンモニウムの水層を分離した。残った有機層はブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。塩化アンモニウムの水層は酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出してから、これらの抽出物は引き続いて最初のブライン層の逆抽出に用いられた。次いで、最初の有機相はブライン（２００ｍＬ）で洗浄してから、引き続き二つの酢酸エチル層により逆抽出した。有機層は一緒にしてから濃縮した結果、１３３．９ｇの１−Ｃ−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）ヘキソピラノース（ＣＣ２）が淡褐色の油として生成した；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８７（ｍ），３．７６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ），３．４２（ｍ），０．２０（ｓ），０．１８（ｓ），０．０８（ｓ），−０．３０（ｓ）ｐｐｍ．
【００９８】
《工程９Ｂ２．メチル１−Ｃ−（４−クロロフェニル）ヘキソピラノシド（ＣＣ３）の調製》
【化１０３】
粗生成物１−Ｃ−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）ヘキソピラノース（ＣＣ２）（１３３．９ｇ）はメタノール（５００ｍＬ）に室温で溶解してから、メタンスルホン酸（６９．６ｍＬ，１．０７ｍｏｌ）を添加した。最初の１．５時間から２時間にかけて、反応混合物の色が次第に暗紫色へ変化してから、攪拌を室温で２４時間継続した。次いで混合物は氷／水浴で冷却してから、トリエチルアミン（２８７．２ｍＬ）を添加した。混合物は色が暗褐色に変化してから、氷／水浴で５分間攪拌しながら冷却し、この間に温度は１８℃に低下した。冷浴を外してから攪拌を室温で１５分間継続した。次いで反応混合物は濃縮した結果、２８３．９ｇの暗褐色の油を、粗生成物メチル１−Ｃ−（４−クロロフェニル）ヘキソピラノシド（ＣＣ３）として生成した；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８５（ｍ），３．５５（ｍ）ｐｐｍ．
【００９９】
《工程９Ｂ３．メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−α−Ｄ−グルコピラノース（ＣＣ４）の調製》
【化１０４】
粗生成物メチル１−Ｃ−（４−クロロフェニル）ヘキソピラノシド（ＣＣ３）（２８３．９ｇ）はピリジン（６００ｍＬ）に溶解してから、４−ジメチルアミノピリジン（８．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を添加した。褐色溶液は氷／水浴で冷却してから、無水酢酸（２４８．４ｇ，２．４３ｍｏｌ）を、１０分間にわたり液中の温度が１１℃又はそれ以下に維持されるように添加した。添加が終了してから、冷浴を外し、暗いオレンジ色−褐色の溶液は室温で３０分間攪拌した。次いで反応物は水（１０００ｍＬ）を添加して反応を停止させてから、室温で攪拌した。生成物の抽出は水（５００ｍＬ）及び２０％酢酸エチル−ヘプタン（１５００ｍＬ）を添加して行い、相を分離した。有機層は順次２．５ＮのＨＣｌ（１５００ｍＬ）、水（１５００ｍＬ）、及びブライン（１０００ｍＬ）を用いて洗浄した。最初の水層は２０％酢酸エチル−ヘプタン（１５００ｍＬ）で抽出し、次いでこれは順次先のそれぞれの水溶性洗浄液の抽出に用いられた。有機層は一緒にしてからシリカゲルを（１００ｇ）添加した。スラリーはセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商品名）（９０ｇ）で濾過してから、２０％酢酸エチル−ヘプタン（２Ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。黄色の濾液は濃縮した結果８４．８ｇのオレンジ色の固体を生成し、これは次いでメタノール（５００ｍＬ）で希釈してから木炭（３０ｇ）を加えた。スラリーは５０℃で１０分間、室温で３０分間攪拌してから、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）（９０ｇ）を通して濾過した。濾紙上のケーキはメタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、濾液は濃縮した結果７９．８ｇの黄色固体を生成した。粗生成物は更に１：４トルエン−ヘプタン（３２５ｍＬ；理論収率に基づき３．２ｍＬ／ｇ）から、以下の方法を用いて結晶化して精製した。粗生成物（７９．８ｇ）はトルエン（６５ｍＬ）に溶解してから、６５℃で攪拌した。ヘプタン（２６０ｍＬ）を５分にわたりゆっくりと添加し、温度は６５℃に維持した。結晶化のための種は６４℃で加えてから、黄色溶液は室温まで２時間かけて冷却し、次いで室温で１４時間攪拌した。スラリーは氷／水浴で冷却してから、０℃で１時間攪拌した。白色沈殿は、濾過、冷ヘプタン（４００ｍＬ）による洗浄、風乾及び真空乾燥を行った結果、メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−α−Ｄ−グルコピラノースＣＣ４（６２．８ｇ，ＣＣ１からの収率６２％）を結晶状固体として生成した；融点１６１．１±０．１５℃；Ｒｆ０．３４（４０％酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．９Ｈｚ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．９Ｈｚ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１２．０Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１２．０Ｈｚ），４．０５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．０，９．９Ｈｚ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）１７４４．４，１３６６９，１２１０．６，１１６９．２７，１０８９．８，１０２９．９，９６５．５，８３３．８ｃｍ−１．
【０１００】
《工程９Ｂ４：２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース（ＣＣ５）の調製》
【化１０５】
メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−α−Ｄ−グルコピラノース（６５．５ｇ，０．１４４ｍｏｌ）はアセトニトリル（８００ｍＬ）溶解した。黄色溶液は−７．５℃まで氷／ブライン浴で冷却した。水（２．５ｍＬ，０．１４１ｍｏｌ）、次いでトリエチルシラン（６６．４ｍＬ，０．４２２ｍｏｌ）を添加した。三フッ化ホウ素ジエーテル（３４．８ｍＬ，０．２８８ｍｏｌ）を５分間にわたり滴下により添加してから、反応物の色はオレンジ色様／赤色に変化した。冷却しながら攪拌を３０分間続け、次いで冷浴を外してから、室温で４５分間にわたり加温した。攪拌を１６時間継続してから、反応物を１Ｈ ＮＭＲでモニターしたところ、反応は不完全であることがわかった。トリエチルシラン（６．７ｍＬ，０．０４２ｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエーテル（３．５ｍＬ，０．０２８ｍｏｌ）を添加してから攪拌を更に７時間継続した。反応が９５％しか進行していないことが判明してから、追加のトリエチルシラン（１０．０ｍＬ，０．０６２ｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエーテル（５．３ｍＬ，０．０４２ｍｏｌ）を添加し、攪拌を１５時間継続した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）を添加してから、反応物混合物は室温で６０分間攪拌した。黄色の懸濁液を分液漏斗に移して、層を分離した。次いで、１６００ｍＬの水及び１６００ｍＬの４０％酢酸エチル−ヘプタンをアセトニトリル層に添加した。混合物はかき混ぜてから層を再び分離した。有機層は順次、水（１６００ｍＬ）及び飽和ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。炭酸水素ナトリウム層、二つの水層及びブラインの層は、順次４０％酢酸エチル−ヘプタン（１６００ｍＬ）で抽出した。有機相は分離してから、最初の有機層と一緒にし、濃縮した結果６４．２ｇの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース（ＣＣ５）を淡黄色固体の粗生成物として生成した。粗生成物は熱いエタノール（１０００ｍＬ）に溶解した。木炭（１３ｇ）を添加してから、スラリーは５分間６０℃で加温し、加温した状態のセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）（８０ｇ）を通して濾過した。濾紙上のケーキは熱いエタノール（３００ｍＬ）で洗浄した。黄色の濾液は６０℃に加熱して体積を４５０ｍＬまで減らして濃縮した。黄色の溶液は更に６０℃で攪拌してから、ゆっくり室温まで冷却した。５０℃で種を加えてから攪拌を一夜継続した。生成した白色の結晶は、濾過、３００ｍＬの冷エタノールによる洗浄及び乾燥を行った結果、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース（ＣＣ５）（３５．７ｇ，０．０８１ｍｏｌ，収率５８％）が細かい白色結晶状粉末として生成した；融点１２４．０±０．５０℃；Ｒｆ０．３５（４０％酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ），５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１２．６Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，１２．６Ｈｚ），３．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，５．０，９．６Ｈｚ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）１７３９．７，１３７１．１，１２１３．４，１１１６．４，１０９０．４，１０３０．６，９７８．１，９１９．４，９００．７，８３１．２ｃｍ−１．
【０１０１】
《工程９Ｂ５：（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−アセチル）の調製》
【化１０６】
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（４−クロロフェニル）−Ｄ−グルシトール（ＣＣ５）（９．０５ｇ，０．０２０ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（５．７ｇ，０．０２３ｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．２１ｇ，０．２３ｍｏｌ）は無水ジグリム（５０ｍＬ）に溶解した。アルゴンを、攪拌している混合物の中に激しく泡立てながら通した。この脱気の間に、触媒混合物は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）（１．１５ｇ，０．００２ｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１．４ｇ，０．０２３ｍｏｌ）を無水ジエチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）に懸濁して調整した。この触媒混合物は素早く攪拌してから、アルゴンで泡立てながら激しく脱気した。触媒混合物及びＣＣ５混合物は共に攪拌してから、１．２５時間脱気した。この後で、触媒混合物をＣＣ５混合物に添加してから、脱気は更に２時間継続した。脱気が終了してから、反応物は１６５℃浴に移した。反応物は加熱によりオレンジ色様／黄褐色から灰色様／褐色に変化した。反応物はこの温度で約１８時間攪拌し、その後で反応物は室温まで冷却した。粗反応混合物は氷／水（３００ｍＬ）に注いだ結果、生成物が沈殿した。フラスコを外側から０℃まで冷却してから、混合物は１．５時間攪拌した。生成した沈殿は真空濾過により回収してから、酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解した。次いでヘキサン（８０ｍＬ）、更に硫酸ナトリウム（３．５ｇ）、シリカゲル（３．５ｇ）及び木炭（３．５ｇ）を添加した。混合物は４０℃まで加熱してから、１５分間攪拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）（３０ｇ）を通して濾過し、３３％酢酸エチル−ヘキサン（２２５ｍＬ）で洗浄した。有機濾液は濃縮した結果１１．９ｇの黄色固体が回収された。粗生成物はまず５０％酢酸エチル−ヘキサンに溶解し、次いで（４４ｍＬ）ヘキサン（４０ｍＬ）を添加することで結晶化した。結晶化溶液は、１６時間にわたり攪拌してから、０℃に冷却し、濾過、母液による洗浄、及び乾燥を行った結果、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−アセチル）（９．９０ｇ，ＣＣ５からの収率９２％）が淡黄色結晶状固体として生成した；融点１４０．９±０．５０℃；Ｒｆ０．４８（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，９．９Ｈｚ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，９．６Ｈｚ），４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１２．３Ｈｚ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，１２．３Ｈｚ），３．８１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，５．０，９．９Ｈｚ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）１７４９，１７３８，１４０２，１３６１，１２２１，１１４４，１０８８，１０３１，９１６，８６０，８３４ｃｍ−１．
【０１０２】
反応工程式６の化学式ＸＩＶ及びＩＶの化合物類似体への代替ルートは反応工程式７に示す。この手順に従うと、Braun and Cook [Org. Syn. 41, 79 (1961)］の方法により生成した化学式１０１の化合物は、［J. Org. Chem. 56, 1445−1453 (1991)］の方法により、アリール亜鉛と反応させ、その結果フェニルケトン１０２が得られ、それは次いで反応工程式６に示す類似の方法により１０４へ変換される。
【化１０７】
【０１０３】
反応工程式６に示す合成の代替の変形は、グルコノラクトンで開始し、そしてクロロボランとのアリールシラン１１２反応を用い［Kaufmann, Chem.Ber.120, 853−854; 901−905及びGross and Kaufmann, Chem.Ber.120, 991−994 (1987)参照］、その結果下記の反応工程式８に示すように、化学式１１３の非保護糖ボラン（Ｃ４−ヒドロキシル）を生成する：
【化１０８】
【０１０４】
化合物１１１は、下記の反応工程式９に示すような僅かな変形によりＣ４−アセチルに転換できる。
【化１０９】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、４−ビフェニリルアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシト−ル（ＡＤＧ）
【化１】
は、コレステロール吸収阻害剤であることが示されている（本明細書に文献として引用されている同時係属出願の米国出願１０／９８６，５７０を参照）。
【０００３】
ＡＤＧはアゼチジノンコレステロール吸収阻害剤ファミリーのメンバーである。１，４−ジフェニルアゼチジン−２−オン及びその脂質代謝障害の治療への利用は米国特許６，４９８，１５６及びＰＣＴ出願ＷＯ０２／５００２７に記載されており、それは本明細書に文献として開示されている。１，４−ジフェニルアゼチジン−２−オンのコレステロール低下剤の部類のメンバーの中でおそらく最も良く知られているのは、ゼチア（ＺＥＴＩＡ：商品名）として販売されているエゼチミブである。
【０００４】
例えば、米国特許番号５，６３１，３６５；６，０９３，８１２；５，３０６，８１７及び６，６２７，７５７は、エゼチミブ関連アゼチジノン誘導体の製造方法を開示し、それを特許請求している。
【０００５】
本発明はＡＤＧ及び類似のサッカリド置換４−（ビフェニリル）アゼチジン−２−オンの製造方法を対象としている。
【発明の要旨】
【０００６】
本発明は、
式Ｉａ：
【化２】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり、；そして
Ｒ５は、糖又は保護された糖である）
で表わされるＡＤＧ関連化合物の製造方法に関する。
【０００７】
第１の方法の観点において、本発明は、
式ＩＩｂ：
【化３】
（式中、Ｘはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
で表わされる化合物を、
式ＩＩＩ：
【化４】
（式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は一緒に５〜６員環を形成する）
で表わされる化合物と反応させることを含む方法に関する。
【０００８】
逆に、
式ＩＩａ：
【化５】
で表される化合物を、
式ＸＸ：
【化６】
で表される化合物と反応させることもできる。
【０００９】
第２の方法の観点において、本発明は
構造式ＩＩ：
【化７】
（式中、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基である）
で表わされる化合物の製造方法に関する。前記方法は、
式ＩＶａ：
【化８】
（式中、Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基であり、そして、ＰｒｏｔＢ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
で表わされる化合物の環化を含む。
【００１０】
第３の方法の観点においては、本発明は
構造式ＩＶｉ：
【化９】
（式中、Ｑはキラル補助基である。前記キラル補助基は、単独のトリフェニルグリコ−ル鏡像体、及び、キラル中心少なくとも一つを有する環状及び分岐状窒素含有部分から選択される）
で表わされる化合物の製造方法に関する。
前記方法は、
式Ｖ：
【化１０】
で表わされる化合物を
式ＶＩ：
【化１１】
で表わされる化合物と反応させることを含む。
【００１１】
第４の方法の観点において、本発明は
式ＶＩ：
【化１２】
で表わされるイミンの製造方法に関する。
【００１２】
前記方法は、
（１）式：
【化１３】
で表わされるフェノールをホルムアルデヒド源（ソース）と反応させ、次いで
（２）式：
【化１４】
で表わされるアニリンと反応させてシッフ塩基を形成させて、次いで
（３）ＰｒｏｔＡで保護することを含む。
【００１３】
更なる方法の観点では、本発明は
式ＸＩＩ：
【化１５】
で表わされる化合物の製造方法に関するものであり、前記方法は、以下の：
（１）式：
【化１６】
（式中、ＰｒｏｔＤ１ａ、ＰｒｏｔＤ１ｂ、ＰｒｏｔＤ１ｃ及びＰｒｏｔＤ１ｄがトリアルキルシリル基である）
で表わされる保護された糖ラクトンを
式：
【化１７】
（式中、Ｘ’は、Ｂｒ又はＣｌである）
で表わされるグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬で処理し、次いで
メタノール及び酸で処理して、
式ＸＩＩＩ：
【化１８】
で表わされる化合物を提供すること；
（２）白金触媒存在下の塩基及びアセチルイミダゾール存在下で、ＸＩＩＩを、無水酢酸、塩化酢酸、及びペンタフルオロフェニル酢酸から選択される過剰なアセチル化試薬で処理して、
式ＸＩＶ：
【化１９】
で表される化合物を提供すること；
（３）ＸＩＶをシラン及びルイス酸で還元し
式ＸＶ：
【化２０】
で表される化合物を提供すること；そして
（４）パラジウム触媒存在下で、ＸＶをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、
式ＸＩＩ：
【化２１】
で表わされる化合物を製造すること；
を含む。
【００１４】
一緒にすることで、本発明の方法は、
【化２２】
（式中、Ｒ１はＨであり、そして、Ｒ２はＦである）
で表わされるＡＤＧを、
【化２３】
から調製する全体の方法を提供する。
【００１５】
生成物の観点において、本発明は
式ＶＩ：
【化２４】
（式中、Ｒ１がＨである場合に、ＸはＢｒであり、そして、ＰｒｏｔＡがベンジル基である場合に、前記化合物は９５％を超える純度の固形物でなければならない）
で表わされる化合物に関する。
【００１６】
第２の生成物の観点においては、本発明は
式：
【化２５】
（式中、
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基より選択され；そして、ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、ベンジル基、シリル基（例えば、ｔＢＤＭＳ及びＴＭＳ）、アシル基（例えば、アセチル基及びベンゾイル基）、ケタール基（例えば、アセトニド基及びＭＯＭ）、及びアセタール基（例えば、ベンジリデン基）から独立に選択される糖の保護基である）
で表わされる化合物に関する。
【００１７】
第三の生成物の観点において、本発明は
式：
【化２６】
（式中、
ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、ベンジル基、シリル基（例えば、ｔＢＤＭＳ及びＴＭＳ）、アシル基（例えば、アセチル基及びベンゾイル基）、ケタール基（例えば、アセトニド基及びＭＯＭ）、及びアセタール基（例えば、ベンジリデン基）から独立に選択される糖の保護基であり；そして
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は一緒に５〜６員環を形成する）
で表わされる化合物に関する。或る実施態様では、Ｒ１０及びＲ１１は一緒に、
【化２７】
で表わされるジオキサボロール（ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌｅ）を形成する。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
本出願を通して、種々の文献が引用されている。これら刊行物の各々の開示は、あたかもここに記載されているがごとく、文献として本明細に組み込まれる。
【定義】
【００１９】
本明細書において、用語及び置換基は導入するときに定義され、その定義は本明細書を通して維持される。本発明の種及び属の構造的図は番号が振られている。一般的に、共通の核を共有する化合物は、共通のローマ数字記号表示を共有する。それ以上拡張しないローマ数字は一般にその最大幅における「親」の属を表す；一文字の拡張は、少なくとも一つの置換がより限定された範囲を有する亜属を示す；イタリック化されたｉは、その親の属、亜属又は種より更に限定されたキラリティーを有する亜属又は種を示す。
【００２０】
アルキル基は直鎖状、分岐状、又は環状の炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。特に指定されない限り、前記用語は２０個以下の炭素原子からなるアルキル基を指す。低級アルキル基は１、２、３、４、５及び６炭素原子からなるアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などを挙げることができる。好ましいアルキル基及びアルキレン基は、Ｃ２０以下のものである（例えば、Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ１４，Ｃ１５，Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１８，Ｃ１９，Ｃ２０）。シクロアルキル基は、アルキル基の下位集合であり、３、４、５、６、７、及び８炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ノルボニル基、アダマンチル基などを挙げることができる。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基（例えば、Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ１４，Ｃ１５，Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１８，Ｃ１９，Ｃ２０）は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせを含む。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基を挙げることができる。「フェニレン」という用語は
式：
【化２８】
で表わされるオルト、メタ又はパラ残基を指す。
【００２２】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素を介して結合する直鎖状、分岐状、環状の形状又はその組み合わせの基であり、１、２、３、４、５、６、７又は８炭素原子の基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを挙げることができる。低級アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を含む基を指す。
【００２３】
オキサアルキル基は、１個以上の炭素原子（及びそれに付属する水素原子）を酸素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基、３，６，９−トリオキサデシル基などを挙げることができる。用語オキサアルキル基は文献［American Chemical Society，¶１９６刊行のNaming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstractsを参照］における意味と理解される。即ち化合物中の酸素原子がその隣接する原子に単結合で結合（エーテル結合を形成）している化合物を指す。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、１個以上の炭素原子をそれぞれ硫黄原子又は窒素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基を挙げることができる。
【００２４】
ポリオールは−ＯＨ基複数個を有する化合物又は残基を指す。ポリオールは、Ｃ−Ｈ結合複数個をＣ−ＯＨ結合で置き換えたアルキル基と考えることができる。通常のポリオール化合物は、例えば、グリセロール、エリトリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、及びイノシトールを含む。直鎖状ポリオール残基は一般に実験式、−ＣｙＨ２ｙ＋１Ｏｙ、で表わされ、環状ポリオール残基は一般に実験式、−ＣｙＨ２ｙ−１Ｏｙ、で表わされよう。ｙが３、４、５及び６である残基が好ましい。また、環状ポリオールは還元糖（例えばグルシトール）を含む。
【００２５】
アシル基は、親構造にカルボニル官能基を介して結合する、直鎖状、分岐状、環状形状、飽和、不飽和、及び芳香族、及びその組み合わせの、１、２、３、４、５、６、７及び８炭素原子の基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えることができる。例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。低級アシル基は１〜６個の炭素原子を含む基を指す。
【００２６】
アリール基及びヘテロアリール基は置換基としての、それぞれ芳香環基又は複素芳香環基を指す。ヘテロアリール基はＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子１、２、又は３個を含む。両方ともに、単環５員又は６員芳香環基又は複素芳香環基、二環式９員又は１０員芳香環基又は複素芳香環基、三環式１３員又は１４員芳香環基又は複素芳香環基、を示す。芳香族６、７、８、９、１０、１１、１２、１３及び１４員炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを挙げることができ、そして、５、６、７、８、９及び１０員芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを挙げることができる。
【００２７】
アリールアルキル基は、アリール環に結合するアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル基、フェニネチル基などを挙げることができる。
【００２８】
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基の各残基における３個までの水素原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基とも言う）、カルボキシアミド基（アルキルアミノカルボニル基とも言う）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えられる、前記アルキル基、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクリル基などを指す。
【００２９】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
【００３０】
「糖」という用語は、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary,12thEdition,Richard J.Lewis,Sr.;Van Nostrand Reinhold Co.New Yorkにおいて定義されるような標準的意味で使用される。それは１又は２個のサッカロース基からなる任意の炭水化物をも包含する。単糖類の糖（しばしば単糖とよばれる）は２〜７個の炭素原子鎖からなる。炭素原子の一つはアルデヒド又はケトンの酸素を持っており、アセタール又はケタール形に結合していてもよい。残りの炭素原子は通常、水素原子とヒドロキシル基（又は、例えば、アセテートのヒドロキシル基の保護基）を有する。本出願において意味するような「糖」という用語の範囲内とみなされる単糖類には、アラビノース、リボース、キシロース、リブロース、キシルロース、デオキシリボース、ガラクトース、グルコース、マンノース、フルクトース、ソルボース、タガトース、フコース、キノボース、ラムノース、マンノヘプツロース及びセドヘプツロースがある。二糖類には、スクロース、ラクトース、マルトース、及びセロビオースがある。特に限定しない限り、「糖」という一般的用語は、Ｄ−糖とＬ−糖の両方を指す。糖はまた保護されてもよい。糖は（米国特許第５，７５６，４７０号明細書にあるように）酸素原子を介して又は（ＰＣＴＷＯ２００２０６６４６４にあるように）炭素原子を介して結合されてもよい。前記明細書の開示は両方とも参照することによりここに含まれる。
【００３１】
還元したＣ−結合糖又はＣ−グリコシル化合物はまた、本発明に包含される。還元した糖（例えばグルシトール）はまた、ポリオールとしてか又は糖としてかいずれかに分類され得るが、アルジトールとして知られている。アルジトールは、形式上アルドースからカルボニル基の還元により誘導できる一般式ＨＯＣＨ２［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＣＨ２ＯＨを有するポリオールである。
【００３２】
「「保護」、「脱保護」及び「保護した」官能基に関する用語は、本明細書中の至る所に出現する。前記用語は、当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含む工程の文脈において使用される。その文脈において、保護基は、保護しないと反応してしまいその反応が望ましくないような工程段階において、官能基をマスクするために使用する。保護基は、その段階での反応を防ぐ、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去又は「脱保護」は、その反応（つまり、官能基が妨害となる反応）の完結後に行なわれる。従って、本発明の工程におけるように一続きの試薬を指定する場合、当業者は「保護基」としてふさわしい基を容易に想定することができる。その目的にふさわしい基は、化学のその分野の標準的教科書、［例えば、Protective Groups in Organic Synthesisby T. W. Greene and P.G.M.Wuts, 2nd Edition; John Wiley & Sons， New York (1991)を参照］において議論されている。
【００３３】
本発明の方法においては、塩基とアセチルイミダゾール及び白金触媒存在下でおこなう、例えば、糖、無水酢酸、塩化酢酸又はペンタフルオロフェニルアセテート上のヒドロキシ基保護について、検討することができる。アセチル基は適当な段階で、塩基（例えば、炭酸カリウムの水・メタノール水溶液、グアニジンのエタノール溶液、水酸化リチウムの水・メタノール溶液、トリエチルアミンのメタノール溶液、メタノール・アンモニア）、青酸カリウムのエタノール溶液、又はフッ素イオン源（例えば、フッ化カリウム又はフッ化セシウム）のメタノール溶液、によりはずすことができる。非糖アルコール（例えば、ＰｒｏｔＡ及びＰｒｏｔＢ）の保護のためには、例えば、ベンジルエーテル基を考慮することができる。ベンジル基は、（例えば、ｐ−メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、トリメトキシベンジル基、ニトロベンジル基、ハロベンジル基などで）非置換又は置換することができる。
【００３４】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ及びＭｓは、メチル基、エチル基、フェニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基及びメタンスルホニル基をそれぞれ示す。有機化学者（すなわち、当業者）により使用されている略語の総合リストはJournal of Organic Chemistryの各巻の創刊号に掲載されている。通常は“Standard List of Abbreviations”という題で表に示されているそのリストは本明細書に文献として組み込まれている。当業者が理解しているように、「イソプロパノール」、「イソプロピルアルコール」及び「２−プロパノール」という用語は同義であり、CAS Registry No: 67−63−0に示されている。
【００３５】
本明細書で使用しているラセミの、アンビスケールの（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）、並びに、スケールの（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又は鏡像体的に純粋な化合物の図式的表現はMaehr J. Chem. Ed. 62， 114−120 (1985)から引用している：楔形の実線及び破線は、キラルな元素の絶対配置を示すために使用され；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像異性体的に純粋な化合物を示す。従って、
式ＸＩ：
【化２９】
一般式ＸＩは、一対の純粋な鏡像体の両方を包含することを意味し：
【化３０】
は、純粋な３Ｒ，４Ｓを意味するか、又は、
【化３１】
で表わされる純粋な３Ｓ，４Ｒを意味するかのいずれかであるが：
一方で、
【化３２】
はＲ，Ｓ及びＳ，Ｒの、即ちβ―ラクタム環に付くｔｒａｎｓの相対配置を有する、ラセミ体混合物を指す。
【００３６】
「鏡像体過剰率」という用語は、技術的によく知られており、ａｂのａ＋ｂへの分割に対して次のように定義される。
《式》
「鏡像体過剰率」という用語は、以前の「光学純度」という用語に関連するものであり、両方とも同じ現象の指標である。ｅｅの値は、０〜１００までの数であり、０はラセミ体であり、１００は純粋な単一の鏡像体である。過去において９８％光学的に純粋と呼ばれた化合物は、今はより精密に９６％ｅｅと記載される。換言すれば、９０％ｅｅは、問題の物質において、一方の鏡像体９５％及び他方の鏡像体５％の存在を反映する。
【００３７】
式Ｉａ：
【化３３】
で表わされるＡＤＧ関連化合物は、
式ＩＩｂ：
【化３４】
で表わされる化合物を、
式ＩＩＩ：
【化３５】
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に５〜６員環を形成する）
で表わされる化合物と反応させて製造する。
あるいは、
式ＩＩａ：
【化３６】
で表わされる化合物を
式ＸＸ：
【化３７】
で表わされる化合物と反応させることもできる。
【００３８】
前記方法及び化合物において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択される。Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に、例えば
【化３８】
で表わされる５〜６員環を形成することもできる。特定の実施態様において、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２はフッ素原子であり、そして、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒にジオキサボロールを形成する。ＡＤＧのための前記方法は、前記実施態様の一例である。
【００３９】
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、Greene and Wuts，Chapter 3における保護基から選択されるフェノール基の保護基であり、これは強酸又は塩基による除去を必要としない。そのような基の例としては、オキシメチルエーテル基［例えば、ＭＯＭ及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）］、アリルエーテル基［例えば、アリルエーテル基及び２−メチルアリルエーテル基］、三級アルキルエーテル基［例えば、ｔ−ブチルエーテル基］、ベンジルエーテル基［例えば、ベンジルエーテル基及びフェニル環に置換基を有する種々のベンジルエーテル基誘導体］、並びに、シリルエーテル基［例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、及びｔ−ブチルジフェニルシリル基］が挙げられる。
【００４０】
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−又はベンジル型アルコール基の保護基である。多くの反応（下図に示されているいくつかの反応を含む）では、ヒドロキシ基を保護する必要はなく、これらのケ−スにおいてＰｒｏｔＢ−Ｏ−はＨＯ−である。保護基を必要とする場合には、それはGreene and Wuts, Chapter 1, pages 17−86における保護基から選択され、その除去は強酸を必要としない。例としては、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基［例えば、アセチル基又はベンゾイル基］が挙げられる。
【００４１】
Ｒ５は糖又は保護された糖である。前記で論じたように、糖は、１又は２個のサッカロース基、並びに、例えばグリシトールの還元糖（アルジトール）からなる任意の炭水化物を包含する。保護基は炭水化物分野で良く知られた任意のものから選択されることができる。例としては、ベンジルエーテル基、シリルエーテル基［例えば、トリメチルシリル基］及びアシルエステル基［例えば、アセチル基］が挙げられる。
【００４２】
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される。
【００４３】
特定の実施態様において、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、及びベンジルエーテル基から選択される；ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル基、及びテトラヒドロピラニルエーテル基から選択され；そして、ＩＩＩは
【化３９】
で表わされる。反応は、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基の存在下で、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリ（ｏ−トリル）ホスフィン、ＰｄＣｌ２、並びに、アルキル金属水酸化物又は炭酸塩の水溶液の存在下で行われる。或る実施態様では、Ｒ１は水素原子であり；Ｒ２はフッ素原子であり；Ｘは臭素原子であり；ＰｒｏｔＡ−Ｏ−はベンジルエーテル基であり；及びＰｒｏｔＢ−Ｏ−はＨＯ−である。
【００４４】
パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、パラジウムアセチルアセトナ−ト、ビス（トリ−ｏ−トリル）ホスフィン二塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ］、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［（ｄｂａ）３Ｐｄ２］、及び、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［（ｄｂａ）２Ｐｄ］を含む。ＸＶからのＸＩＩの形成において、ホスフィンリガンドが好都合であることが判明している。ジボロンの種類と反応させるためのリガンドとしては：１，１’−ビス（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）フェロセン（ＤＴＰＦ）；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）；１−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２−メチルアミノエチルフェロセン；［２’−（ジフェニルホスフィノ）［１，１’−ビナフタレン］−２−イル］ジフェニルホスフィンオキシド（ＢＩＮＡＰ）、及び２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（トルＢＩＮＡＰ）、及びトリアルキル又はトリアリールホスフィン（例えば、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、及び（トリ−ｏ−トリル）ホスフィン）であることができる。
【００４５】
化学式Ｉの化合物が合成された後で、保護基を適当な条件下で切り離して、遊離フェノール基、遊離アルコール基及び／又は遊離糖残基／ポリオール基を有する対応する化合物をつくる。保護基が、例えば、ベンジル基である場合には、水素化分解を脱保護に使用することができ；保護基が、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基である場合には、テトラブチルフッ化アンモニウムを脱保護に使用することができ；保護基が、例えば、アセテート基、である場合には、水溶性塩基を用いる加水分解か、又は、フッ化物アニオン存在下でのメタノリシスかを脱保護に使用することができる。
【００４６】
従って、例えば、
【化４０】
で表される化合物を、
【化４１】
で表わされるアゼチジノンと
式：
【化４２】
で表わされるジオキサボロールと反応させ、そして、脱保護して製造することができる。前記例において、ＰｒｏｔＣ−Ｏ−は、ベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択される糖アルコールの保護基である。特定の実施態様では、
式：
【化４３】
で表わされるアゼチジノンを
式：
【化４４】
で表わされるジオキサボロールと反応させ、次いで脱保護することができる。Ｐｒｏｔ’Ａ（ベンジル基）の脱保護は、触媒的水素化分解により達成され、ＰｒｏｔＣ（アセチル基）の脱保護は、塩基水溶液を用いる加水分解又はフッ化物アニオン存在下でのメタノリシスにより達成される。
【００４７】
構造式ＩＩ：
【化４５】
で表わされる化合物は、
式ＩＶ：
【化４６】
で表わされる化合物の環化により合成することができる。
【００４８】
式中、Ｑは窒素原子に結合したキラル補助基である。前記キラル補助基は、キラル中心少なくとも一つを有する環状及び分岐状窒素を含む単一鏡像体から選択することができる。特定の実施態様では、
式ＩＩｉ：
【化４７】
で表わされる化合物を、
式ＩＶｉ：
【化４８】
で表される化合物の環化により作ることができる。
このようなキラル補助基の例としては
【化４９】
で表わされるトリフェニルグリコール：［Braun and Galle， Synthesis 1996， 819−820参照］、及び、
【化５０】
で表わされるキラル窒素複素環の部類が挙げられる。
【００４９】
前記化合物において、Ｒ１０は、フェニル基、ベンジル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基であり；Ｒ１１は、水素原子、メチル基又はエチル基であり；又は、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に環を形成することができ；Ｒ１２は、水素原子、メチル基又はエチル基であり；Ｒ１３は、水素原子又はメチル基であり；Ｒ１４は、メチル基、ベンジル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基であり；ＰｒｏｔＣは、メトキシオキシメチル基（ＭＯＭ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）、アリル基又はシリル基［例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基］；及び波線は結合を示し、これにより補助基は親のカルボニル基に結合する。或る実施態様において、キラル補助基は
【化５１】
であり、そして、Ｒ６はフェニル基又はベンジル基である。
【００５０】
或る実施態様において、β−ラクタム前駆体は
【化５２】
（式中、Ｒ６はフェニル基又はベンジル基である）
で表わされる。
【００５１】
或る実施態様において、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、シリルエーテル基又はベンジルエーテル基であり、ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、シリルエーテル基又はテトラヒドロピラニルエーテル基であって、環化は、Ｎ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド及びフッ化物イオン源（例えば、テトラブチルフッ化アンモニウム）を用いて達成される。環化は、強塩基、例えば金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム）を用いて実施することもできる。
【００５２】
式ＩＶｉ：
【化５３】
で表わされる化合物は、
式Ｖ：
【化５４】
で表わされる化合物を
式ＶＩ：
【化５５】
で表わされる化合物と反応させることができる。
【００５３】
或る実施態様において、
構造式ＩＶａｉ：
【化５６】
で表わされる化合物は、
ａ．式Ｖａｉ：
【化５７】
で表わされる化合物を、塩基（例えば有機三級アミン）存在下で、トリアルキルハロシランと反応させ、次いで、
ｂ．ルイス酸、特に、第３族、第４族、第１３族、又は第１４族の金属のハロゲン化物（例えば、チタニウムテトラクロリド）と反応させ；次いで
ｃ．式ＶＩ：
【化５８】
で表わされる化合物と反応させる；
連続工程によって製造される。もしも、β−アミノアシルオキサゾリノン化合物が保護される場合（すなわち、ＰｒｏｔＢ−ＯがＯＨ以外である、式Ｖの化合物）には、「工程ａ」を省略できる。
【００５４】
他の実施態様では、
式：
【化５９】
で表わされる化合物を、三級のアミン存在下で、トリメチルクロロシランと反応させて、シリル基が保護されたベンジルアルコールを提供し、そして、前記シリル基保護ベンジルアルコールを四塩化チタン及び
式：
【化６０】
で表わされるイミンと反応させて、
式：
【化６１】
で表わされる化合物を提供する。シリル基保護ベンジルアルコールを四塩化チタン及びイミンと反応させた後に、生成物は混合物として単離されるが、ここで、ベンジルアルコールはトリメチルシリルエーテル基として部分的に保護された状態で残り、そしてその一部は脱保護されヒドロキシ基に変化する。この混合物を、トリメチルシリル基の酸加水分解によって、前記構造が示されるベンジルアルコールへ完全に変換して、そして、次の工程にも使用することができる。あるいは、次の工程の最初の部分でベンジルアルコールをＮ,Ｏ−ビストリメチルシリルアミドを用いてシリル化することを含むことができるので、前記混合物を更に環化に持ってゆくことも可能である。酸加水分解は、β−アミノアシルオキサゾリノンをクロマトグラフィーにより精製する場合に好ましい。
【００５５】
式Ｖで表わされる前記化合物を、米国特許６，６２７，７５７に記載の方法で調製することができ、その場合Ｑは、
【化６２】
（式中、Ｒ１０はフェニル基であり、そして、Ｒ１１は水素原子である）
で表わされる。他のキラル補助基は、同様の方法で、
【化６３】
で表わされるＮ−Ｈ部分を、任意の他の適当な前記Ｑ基と置き換えることにより用いることができる。
【００５６】
式ＶＩの化合物はメタ−置換フェノールをホルムアルデヒド源と反応させ、ベンジル型アルコールを形成することで得ることができ、これはカニッツァロ（Ｃａｎｎｉｚｚａｒｏ）反応を受けてベンツアルデヒド誘導体になり、次いで
式：
【化６４】
で表わされるアニリンとのシッフ塩基形成を行って、ＶＩのフェノール型イミン前駆体を生成する。前記フェノールを、次に、選択されたＰｒｏｔＡに適当な標準条件のもとで保護する。例えば、ＰｒｏｔＡがベンジル基であるの場合には、条件は臭化ベンジル基及び塩基である。ホルムアルデヒド源は、パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド、トリオキサンその他を含み、これらの全てが当業者には周知である。第一工程において、フェノールは、マグネシウム塩（例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム又はヨウ化マグネシウム）及び塩基存在下で、ホルムアルデヒドと反応させる。第２工程では、ホルミル化フェノールを、アニリンと反応させてシッフ塩基ＶＩを提供する。
【００５７】
また、サリチルアルデヒドへの他の経路も採用することができる。ホルムアルデヒド（または化学的に等価な）を含む基本培地中の適切に置換されたフェノールの反応により、相当するサリチルアルデヒドを生成することができる。中間体、オルト−ヒドロキシメチルフェノールは、in situで酸化されてサリチルアルデヒドになる。前記反応は、塩基としての通常、臭化エチルマグネシウム又はマグネシウムメトオキシド（一当量）と、溶媒としてのトルエンと、ホルムアルデヒド源としてのパラホルムアルデヒド（二当量又はそれ以上）と、ヘキサメチルホラミド（ＨＭＰＡ）又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）とを用いる。［Casiraghi，G., etal., J.C.S. Perkin I, 1978, 318−321参照］。あるいは、適切に置換されたフェノールは、水溶性塩基の条件下でホルムアルデヒドと反応させ置換オルト−ヒドロキシベンジルアルコールを形成させることができ［参照： a)J. Leroy and C. Wakselman, J. Fluorine Chem，40，23−32(1988);b)A. A.Moshfegh，et al.， Helv. Chim. Acta. ,65,1229−1232(1982)］、そして、生成したオルト−ヒドロキシベンジルアルコールを、酸化剤（例えば、塩化メチレン又はクロロホルムのような溶媒に溶解したマンガン（ＩＶ）ジオキシド）の存在下でサリチルアルデヒドに変換することができる。［R−G. Xie,et al.,Synthetic Commun. 24, 53−58(1994)参照］。
【００５８】
適切に置換されたフェノールを、酸性条件下で、キサメチレンテトラアミン（ＨＭＴＡ）を用いて処理し、サリチルアルデヒドを調製することができる。これはダフ（Ｄｕｆｆ）反応として良く知られている。［Y. Suzuki and H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751−1753(1983)参照］。通常、ダフ反応は、酸（例えば、酢酸、ホウ酸、メタンスルホン酸、又はトリフルオルメタンスルホン酸）を使用する。通常使用されているホルムアルデヒド源は、ヘキサメチレンテトラアミンである。
【００５９】
また、ライマー・ティーマン（Ｒｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ）反応を用いることもでき、ここで、前記反応中において適切に置換されたフェノールを、塩基条件下でクロロホルムと反応させて、置換されたサリチルアルデヒドを得ることができる。［Cragoe, E.J., Schultz，E.M.米国特許No.3，794，734(1974)参照］。
【００６０】
また、フェノールジリチュウム（ジリチウム）塩をホルムアミドでホルミル化［Talley and Evans, J.Org.Chem. 49, 5267−5269(1984)参照］することによって、サリチルアルデヒドを提供することができる。前記サリチルアルデヒド合成全ての開示は本明細書に文献として組み込まれている。
【００６１】
式ＩＩＩ：
【化６５】
（式中、Ｒ１０及びＲ１１はジオキサボロールを形成し、そして、Ｘ’は塩素原子である）
で表わされる化合物は、特定の実施態様ＸＩＩの反応工程式６中に示される方法に従って製造することができる。ホウ酸エステルは通常塩化アリールからは作られないという点で、前記反応工程式及び補助実験の記載は注目に値する。本例では高い収率が得られる。それは、ホスフィンリガンド及びパラジウム触媒の組み合わせ、並びに、高温（＞１００℃）の使用の結果としてもたらされると考えられる。シリル化ラクトンＣＣ１とグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）との反応は良い収率をもたらすが、対応するリチウム試薬ではほとんど定量的な生成物は得られない。
【００６２】
また、本発明範囲内に、本明細書に記載の方法における中間体として有用な二つの化合物のグループがある。これらのうち最初のものは（４−置換フェニル）グリシトールである。フェニルグリシトールの部類は、
式ＶＩＩａ及び式ＩＩＩａ：
【化６６】
で表わされるフェニルグリシトールへ更に分けることができる。式ＶＩＩａのフェニルグリシトールは、フェニルグリシトールＩＩＩａの前駆体である。フェニルグリシトールＩＩＩａは、ＩＩＩの下位集合であり、その場合に、Ｒ５はグリシトールで保護される。
式：
【化６７】
（式中、
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；そして
ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、水素原子であるか、あるいは、ベンジル基、シリル基、アシル基、ケタール基、アセタール基、メトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、アリル基、２−メチルアリル基及びｔ−ブチル基より独立に選択される、糖の保護基である。或る実施態様では、Ｘが塩素原子である場合には、ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄがアセチル基ではない。他の実施態様では、Ｘは塩素原子であり、そしてＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄはアセチル基である）
は、ＶＩＩａの亜属である。
【００６３】
本明細書に記載の方法において、中間体として有用な二番目の新規化合物類は、
式ＶＩ：
【化６８】
で表わされるイミンである。
【００６４】
ＰｒｏｔＡ−がベンジル基である場合には、Ｘは臭素原子であり、そして、Ｒ１がＨである場合には、化合物は９５％より純度の高い固体である。
【００６５】
本発明の範囲内での模範的な方法は、下記の反応工程式に図示される。前記反応工程式は、本方法と中間体との関係を図示する。以下の反応工程式では、実線の矢印は実施例に記載の反応を示し；破線の矢印は実証されていない反応を示す。
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【００６６】
前記反応工程式５では、Ｅ１を生成するＤ２とＣ４との反応は、トリフェニルホスフィンを用いた時はトリ（オルト−トリル）ホスフィン及び塩化パラジウムを採用した時ほどきれいではない。塩化パラジウム触媒のトリフェニルホスフィン反応は、Ｅ１に加えて、
【化７４】
で表わされる二つの同定可能な不純物、Ｅ１１及びＥ１２、を生成する。
【化７５】
【００６７】
下記に工程１０として記載するように、トリ（オルト−トリル）ホスフィンＣＡＳ＃［６１６３−５８−２］及び塩化パラジウム（ＩＩ）を炭酸カリウム水溶液及びテトラブチル硫酸水素アンモニウム存在下で合成に用いると、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ１）が、９９％以上の化学的純度で、Ｅ１１及びＥ１２の含有量は一緒にして１％以下で、生成される。
【００６８】
《工程１．（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）の調製》
【化７６】
５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸（３７２．０ｇ，１．７７ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノ−ピリジン（２８６．９ｇ，２．３５ｍｏｌ）はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７７０ｍＬ，１．０Ｍ）に溶解した結果、溶液にけん濁した大量の白色沈殿物を生成した。反応の温度を６℃（氷／水浴）に下げて、塩化トリメチル酢酸（２９０ｍＬ，２．３５ｍｏｌ）を１７分間にわたり素早く滴下しながら添加した結果、黄色混合物が生成した。添加の速度は温度を８．５℃以下に保つために調節した。混合物を１時間、９℃（氷／水浴）、次いで２時間、２０℃（大量の密集した沈殿を含む無色溶液）で攪拌した。混合物に共に固体の（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジオン（３１３．５ｇ，１．７７ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２１６．４ｇ，１．７７ｍｏｌ）を添加した結果、鮮黄色の懸濁液を生成した。反応物は２７℃で３．３時間攪拌した。淡いオリーブ色の溶液を激しく攪拌しながら水（４３００ｍＬ）に注ぎ（３９℃までの発熱が検出された）、水（１０００ｍＬ）に移し、室温にて２時間攪拌した結果、灰色の沈殿を含む淡いオレンジ−褐色溶液を生成した。化合物は濾過し、水（２×３００ｍＬ）に移し、水洗し（４００ｍＬ）、そして１．５時間風乾した結果、灰色の湿った塊状の粉末を生成した。この物質はイソプロパノールから結晶化され（２６００ｍＬ，理論収率４．０ｍＬ／ｇ）、還流温度に近くまで加熱した結果暗い金黄色の溶液が生成した。混合物は２０分かけてゆっくりと８１℃から７４℃に冷却し、種結晶を加えたところ結晶が沈殿し始めた。混合物は１１時間かけてゆっくり室温まで冷やし、氷／水浴で２℃に冷却し、３時間攪拌した。結晶は濾過し、冷却した母液に移動し（３５０ｍＬ）、冷イソプロパノール（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、風乾後に一定重量になるまで真空乾燥した結果、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）が白色結晶固体として生成した（５１０．６ｇ，７８％収率）；融点１１３．４±１．２℃；Ｒｆ０．３７（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度９９．７Ａ％（ＮＭＲにより９６．４Ａ％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【００６９】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）の合成では、
【化７７】
で表わされる二つの副産物ＡＩ１及びＡＩ２が生成される。
【００７０】
前記のうち最初のもの、ＡＩ１、はキラル触媒存在下での水素による還元で
【化７８】
で表わされるＡＩ４を生成させることができ、
これはＰＣＴＷＯ２００４０９９１３２に記載の方法によりＤ２の合成に用いることができる。ＡＩ１及びＡＩ２はクロマトグラフィーにより前記反応物より単離されたが、もしもＡＩ１を直接調製したいときには、５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸を塩化オキサリルと反応させることができる。二番目の副産物、ＡＩ２、は除去されない場合には、続く工程により
【化７９】
で表わされるＡＩ３に還元され、次いで、これはトルエン／アルカン溶媒からＡ２と共結晶し、Ａ２に不純物として残る。それはイソプロパノール／アルカンから結晶化させることでＡ２から除去できる。産物の分析評価はＴＬＣ又はＨＰＬＣによりなされ、次のような結果であった：
Ａ０−Ｒｆ０．０８（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ３．７分；
Ａ１−Ｒｆ０．３７（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ７．４分；
Ａ２−Ｒｆ０．１４（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ６．５分；
ＡＩ１−Ｒｆ０．５０（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ５．５分；
ＡＩ２−Ｒｆ０．３８（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ７．６分；
ＡＩ３−Ｒｆ０．４３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ５．４分。
ウォーターズＸｔｅｒｒａ（商標） ＭＳ Ｃ１８（３．０×１５０ｍｍ）を用いた ＨＰＬＣ，５μｍ，３５℃
移動相（Ａ）： ０．１％ギ酸水溶液（ＨＰＬＣグレード）
移動相（Ｂ）： アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
勾配プログラム： ２５％Ｂ−初期条件
２５％から１００％Ｂ−１１分
１００％から２５％Ｂ−０．４分
２５％Ｂ−３．６分（流速は１．７５ｍＬ／分に増加）
検出： ２５４ｎｍ
流速： １．０ｍＬ／分
実行時間： １５分
ＡＩ１６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．５４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１，９．０Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｍ＋Ｈ＝１９３．
ＡＩ２１，９−ビス（４−フルオロフェニル）ノナン−１，５，９−トリオン，融点９７．１±０．７℃ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．９２（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．４，９．０Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），２．９２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９５（ｓｅｐｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｍ＋Ｈ＝３５９．
ＡＩ３（１Ｓ，９Ｓ）−１，９−ビス（４−フルオロフェニル）ノナン−１，５，９−トリオール。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．２４（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ），４．６０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．２０（ｍ，１０Ｈ）．Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｍ＋Ｈ＝３６５．
【００７１】
《工程２．４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２）の調製》
【化８０】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）（５００．０ｇ，１．３５ｍｏｌ）はジクロロメタン（２７００ｍＬ，０．５Ｍ）に溶解した。混合物は−４℃まで冷やし（氷／食塩水浴）、４０分間攪拌し、１．０Ｍ（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールのトルエン溶液（６８ｍＬ，０．０６８ｍｏｌ）を添加した。１０分後に、ボラン−メチルスルフィド複合体（１３２ｍＬ，１．３９ｍｏｌ）を添加用漏斗により２５分間にわたり滴下しながら添加した（−２．７℃までの発熱が検出された）。反応は３．０時間攪拌しながら０及び−６℃の間に維持した。反応の停止は、１５分間にわりメタノール（２７５ｍＬ，６．７９ｍｏｌ）（１０℃までの発熱が検出された）、５分間にわり６％過酸化水素水溶液（１１５０ｍＬ，２．０２ｍｏｌ）及び１５分間にわたり１．０Ｍ硫酸水溶液（８１０ｍＬ，０．８１ｍｏｌ）（１７℃までの発熱が検出された）のそれぞれを漏斗によるゆっくりとした添加によりなされた。反応物は室温にて６０分間攪拌し、分液漏斗に注ぎ、有機層を分離してから水層をジクロロメタン（２０００ｍＬ）で抽出した。最初の有機層は水（１５００ｍＬ）及びブライン（１５００ｍＬ）で洗浄した。これらの水層は二番目の有機層で逆抽出した。一緒にした有機層は部分濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）で濾過し、濃縮してからイソプロパノールヘプタン（２０００ｍＬ，１：１イソプロパノールヘプタン；４．０ｍＬ／ｇ理論的収率）から結晶化した。透明で粘着性の残渣は４２℃まで加温し（均一な溶液にする）、ゆっくりと３５℃まで冷却し、この温度に１２時間保ち、３時間かけてゆっくりと室温まで冷やし、更に０から−５℃（氷／食塩水浴）に冷やしてから、２時間攪拌した。結晶は濾過し、冷やした母液に移し（２５０ｍＬ）、冷１：２イソプロパノールヘプタン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、風乾してから一定の重量になるまで真空乾燥した結果、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２）（４４５．８ｇ，８９％収率）が白色結晶固体として生成した；融点７５．４±０．６℃；Ｒｆ０．１２（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度９８．９Ａ％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２３＋７２．９°（ｃ７．０，ｍｅｔｈａｎｏｌ）．
【００７２】
《工程３．５−ブロモ−２−［（Ｅ）−（フェニルイミノ）メチル］フェノールの調製（Ｂ２）》
【化８１】
３−ブロモフェノール（４９８．５ｇ，２．８８ｍｏｌ）は２：１トルエン−アセトニトリル（３０００ｍＬ，０．９６Ｍ）の混合物に溶解した。この溶液に漏斗を用いてトリエチルアミン（１２００ｍＬ，８．６１ｍｏｌ）を添加した。塩化マグネシウム（４１２．７ｇ，４．３３ｍｏｌ）を固体として一度に添加し（５５℃までの発熱が検出された）、その結果大量の白色沈殿物を含む鮮黄色の液体が生成した。パラホルムアルデヒド（３４５ｇ，１１．５ｍｏｌ）をアセトニトリルのけん濁溶液（３００ｍＬ）として添加したが、その間溶液の温度は４５℃であった（７８．６℃までの発熱が検出された）。黄−オレンジ色のスラリーの温度を１．５時間８０±３℃に維持し、その間副産物は（メタノール）は留去した（白色沈殿物の蒸留器及び還流濃縮器への沈着が観察された）。二度目のパラホルムアルデヒド（１００ｇ，３．３３ｍｏｌ）をアセトニトリルのけん濁液として添加した（２００ｍＬ）。混合物は２時間加熱し、更に追加のパラホルムアルデヒド（１０７ｇ，３．５６ｍｏｌ）をアセトニトリルの懸濁液として添加した（２００ｍＬ）。混合物は２．５時間、８０±４℃で攪拌した。合計６時間、合計６．４当量のパラホルムアルデヒドを添加した後に、混合物は５分間にわたり添加された冷２．５Ｎ塩酸水溶液（６０００ｍＬ，１５ｍｏｌ）により反応が停止された。混合物は６０分間室温になるまで攪拌した結果、鈍い黄色の上層と暗いオレンジ色の下層よりなる二層の溶液が得られた。この溶液を４：１ヘプタン−酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈後、かき混ぜこれらの層を分離した。水層は４：１ヘプタン−酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。それぞれの有機層は等量の水（１８００ｍＬ）及びブライン（１８００ｍＬ）で洗浄した。全ての有機層は一緒にして、部分濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、濃縮した結果、２−ヒドロキシ−４−ブロモベンズアルデヒドが暗い金色−オレンジ色の粘性油として生成した；Ｒｆ０．５４（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度６０Ａ％。
【００７３】
２−ヒドロキシ−４−ブロモベンズアルデヒドの粗製物はイソプロパノール（１０００ｍＬ，１．２６ｍＬ／ｇ理論収量，２．５Ｍ）に溶解し、混合物は７５℃に加熱した。アニリン（１５７ｍＬ，１．７２ｍｏｌ）を添加した結果、鮮やかなオレンジ色の溶液が生成し、混合物は室温までゆっくり冷やすために放置した（溶液からイミンが結晶化するときに８３℃までの発熱が検出された）。混合物は１２時間室温にて攪拌した。結晶を濾過し、イソプロパノールに移し（５００ｍＬ）、イソプロパノール（５００ｍＬ）で洗浄し、窒素ガスの強力な気流下で乾燥し、次いで重量が一定になるまで真空乾燥した結果、５−ブロモ−２−［（Ｅ）−（フェニルイミノ）メチル］フェノール（Ｂ２）（３４７．４ｇ，二つの工程での収率は４４％）が鮮黄色の結晶固体として生成した；融点１２９．１±０１℃；Ｒｆ０．６５（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＮＭＲ純度＞９９Ａ％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【００７４】
《工程４．Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミンの調製（Ｂ３）》
【化８２】
５−ブロモ−２−［（Ｅ）−（フェニルイミノ）メチル］フェノール（Ｂ２）（３１０．９ｇ，１．１３ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１００ｍＬ，１．０Ｍ）に溶解した。固形炭酸カリウム（１８６．７ｇ，１．３５ｍｏｌ）を添加後に、臭化ベンジル基（１４７．１ｍＬ，２１１．５ｇ，１．２４ｍｏｌ）を注射器で添加した。反応物は窒素下４時間、室温にて攪拌し、水により反応を停止した（２０００ｍＬ）（４０℃までの発熱が検出された）。生成した黄色の沈殿及び混合物は１時間室温にて攪拌した。溶液は濾過し水（５００ｍＬ）に移し、乾燥した窒素ガスの激しい流れの下で１５分間風乾した。粗生成固体はイソプロパノール（１２５０ｍＬ，３．０ｍＬ／ｇ理論収率，０．９Ｍ）に溶解し、混合物は８３℃まで加熱した結果、透明な暗黄色溶液を生成し、これを室温までゆっくり冷やした。混合物は室温で１２時間攪拌した。結晶は濾過し、冷イソプロパノール（２５０ｍＬ）に移し、冷イソプロパノール（２５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥した窒素ガスの激しい気流下で風乾し次いで重量が一定になるまで真空乾燥した結果、Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（Ｂ３）（３７５．２ｇ，収率９１％）が淡黄色の結晶固体として生成した；融点１００．２±０．２℃；Ｒｆ０．５９（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＮＭＲ純度＞９９Ａ％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【００７５】
《工程５．（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｓ）−アニリノ［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１）の調製》
【化８３】
Ａ５−Ｌ三頸フラスコに（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０３．２ｇ，０．５４７ｍｏｌ）を加え、次いで無水ジクロロメタン（５５０ｍＬ，１．０Ｍ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２００ｍＬ，１４８．４ｇ，１．１４８ｍｏｌ）を、漏斗を介して添加した。反応物は−１５℃まで冷却し、トリメチルクロロシラン（７３．０ｍＬ，６２．５ｇ，０．５７５ｍｏｌ）を１０分間にわたりカニューレにより添加した（−８℃までの発熱が検出された）。反応物は１時間−２５℃及び−１５℃の間で攪拌した。四塩化チタン（６３．０ｍＬ，１０９．０ｇ，０．５７５ｍｏｌ）を３５分間にわたり漏斗を介して滴下しながら添加した結果、深赤紫色の溶液（−１０℃までの発熱が検出された）が生成した。混合物は４０分間にわたり−２０±４℃で攪拌し、−４０℃まで冷却し、そしてＮ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（３７５．２ｇ，１．０２４ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５１０ｍＬ，２．０Ｍ）を、２．５時間にわたり漏斗を介して添加した。反応温度は−４５℃及び−３１℃の間に維持した。混合物は更に３．５時間攪拌し、反応停止は氷酢酸（１２５ｍＬ，２．１９ｍｏｌ）を１５分間にわたりゆっくりと添加することで行い（反応温度は−３３℃及び−３１℃の間に維持した）、そして冷（１０℃）１５％ｄｌ−酒石酸水溶液（２２００ｍＬ）で希釈した（０℃までの発熱が検出された）。この混合物は２時間にわたり１７℃で攪拌し、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に注いで層を分離した。有機層は１０％飽和ブライン溶液（２０００ｍＬ）及びブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。水層は１：１酢酸エチル−ヘプタン（２×１５００ｍＬ）で再抽出を繰り返し、そして一緒にした有機層を濃縮した結果、粘性の赤色の残渣及び大量の黄色沈殿物が生成した。混合物は１：４ジクロロメタン−ヘプタン（１０００ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体は１：４ジクロロメタン−ヘプタン（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液は濃縮し、残渣はジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルにかけた（７００ｍＬ）。混合物はパッド濾過（３００ｍＬシリカゲル，ジクロロメタン（３００ｍＬ）及び１５％酢酸エチル−ジクロロメタン（４０００ｍＬ））で精製した結果、（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｓ）−アニリノ［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１）が粘性の、暗黄色の油が生成し、これは工程４に使用された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６−６．９８（ｍ，１２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．５１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【００７６】
《工程６．（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）の調製》
【化８４】
Ａ３−Ｌ三頸フラスコにほぼ純粋な（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｓ）−アニリノ［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５４７ｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１００ｍＬ，０．５Ｍ）に溶かした溶液を加え、そしてＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２５０ｍＬ，１．０１２ｍｏｌ，クロロトリメチルシランを含まない）を添加した。混合物は１５時間、５５℃で攪拌し、次いでＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（３２０ｍＬ，１．２９４ｍｏｌ）と更に触媒的量のテトラブチルフッ化アンモニウム三水和物（４．６２ｇ，０．０１７７ｍｏｌ）を添加した結果、鮮黄色から淡金黄色への色の変化がもたらされた。反応物は室温にて６時間攪拌し、反応停止は氷酢酸（１．０ｍＬ，０．０１８ｍｏｌ）で行った。シリル基保護基の加水分解は１．０Ｎ塩酸水溶液で達成したが（１１００ｍＬ）、これには発熱を回避するために滴下により添加された（Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドの分解が酸水溶液で活性化され得る）。鮮黄色の二層の混合物は１．５時間攪拌し、分液漏斗に注ぎ、１：１酢酸エチル−ヘプタン（１０００ｍＬ）及び水（１０００ｍＬ）で希釈し、かき混ぜ、これらの層を分離し、そして有機層は５から２５％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。これらの二つの水層は、１：１酢酸エチル−ヘプタン（１０００ｍＬ）の一部を用いて一連の逆抽出を繰り返し、そして一緒にした有機層は濃縮した。残渣は１：１ヘプタン−ジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（１０００ｍＬ）と一緒にしてスラリーにして、パッド濾過（２０００ｍＬシリカゲル、１０％（８０００ｍＬ）、２０％（８０００ｍＬ）、３０％（６０００ｍＬ）及び４０％（４０００ｍＬ）酢酸エチル−ヘキサン）により精製した結果、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）（２５１．２ｇ，８２％）が青白く薄い黄色の泡として生成した；ＨＰＬＣ純度８９Ａ％；ＮＭＲ純度８５Ａ％。残渣の一部（１２４．２ｇ）は温めた８％水−メタノール（５００ｍＬ，４．０ｍＬ／ｇ，理論収率）から結晶化により精製した。結晶は濾過し、冷１０％水−メタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、風乾後重量が一定になるまで真空乾燥した結果、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）（８５．９ｇ，粗製出発物質における求める化合物の量を元にして７７％回収）が白色針状結晶として生成した；融点１１３±０．５−℃；Ｒｆ０．３２（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度＞９９％；ＮＭＲ純度＞９９％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２３−１２．３°（ｃ６．５，ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）．
【００７７】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）への代替ルート。
【化８５】
【００７８】
《工程１Ａ．（４Ｓ）−４−フェニル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１ Ｒ６＝フェニル）の調製》
【化８６】
５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸（２１．０２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）及び４ジメチルアミノ−ピリジン（１６．２５ｇ，１３３．０ｍｍｏｌ）はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ，１．０Ｍ）に溶解した結果、溶液にけん濁した大量の白色沈殿を生成した。反応物は２℃に冷やしてから（氷／水浴）、トリメチルアセチルクロリド（１６．４０ｍＬ，１６．０４ｇ，１３３．０ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加したところ、淡黄色の混合物を生成した。添加速度は温度を５℃以下に維持するためにコントロールした。大きな白色沈殿が生成し、混合物は室温まで加温してから、１．５時間攪拌した。混合物に共に固体としての（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１６．３２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２．２２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）を添加した結果、黄色のけん濁液が得られた。反応物は３０℃から３５℃で２時間攪拌した。一部をＴＬＣ及びＨＰＬＣによる分析のために採取した。淡いオリーブ色のけん濁液は、激しく攪拌しながら水（４００ｍＬ）に注ぎいでから、混合物を氷／食塩水浴で冷やし、水（１５０ｍＬ）に移し、氷冷しながら１．５時間攪拌した結果、灰色の沈殿を含む溶液を生成した。化合物は濾過し、水（２×２５ｍＬ）に移し、水洗（５０ｍＬ）してから１５分間風乾したところ、灰色の湿った塊状の粉末を生成した。この物質はイソプロパノール（５８．０ｍＬ；１．６ｍＬ／ｇ理論的収率）から結晶化されたが、還流するまで加熱したところ金黄色の溶液が得られた。溶液は１２時間かけてゆっくり室温まで冷却し、種結晶を加えたところ結晶が沈殿し始めた。混合物は氷／水浴で冷却してから１時間攪拌した。結晶を濾過し、冷イソプロパノール（２×１０ｍＬ）に移し、冷イソプロパノール（２５ｍＬ）で洗浄し、風乾及び重量が一定になるまで真空乾燥した結果、（４Ｓ）−４−フェニル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３０．４６ｇ，８５．７％収率）が白色の結晶性固体として生成した；融点９１．０℃；Ｒｆ０．４０（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣＲＴ７．０２分；ＨＰＬＣ純度９４％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），ｐｐｍ．
【００７９】
《工程２Ａ．（４Ｓ）−４−フェニル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２ Ｒ６＝フェニル）の調製》
【化８７】
（４Ｓ）−４−フェニル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１ Ｒ６＝フェニル）（２８．４３ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）はジクロロメタン（１６０．０ｍＬ；０．５Ｍ）に溶解した。混合物は−１０℃まで冷却し（氷／食塩水浴）、１０分攪拌してから１．０Ｍ（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールのトルエン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでボラン−メチルスルフィド複合体（７．８０ｍＬ，６．２６ｇ，８２．４ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。添加速度は温度を−８℃に維持するために調節した。反応温度は３時間、撹拌しながら−５及び−８℃の間に維持した。反応停止は、氷浴による冷却化、メタノール（１６．３ｍＬ，４０２．４ｍｍｏｌ）、６％過酸化水素水溶液（６８．２ｍＬ，１２０．０ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍ硫酸水溶液（４８．０ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）をそれぞれゆっくり添加することで停止した。冷却浴を外してから、反応物を室温で攪拌した。室温で４５分間攪拌した後に、混合物は分離用漏斗に注ぎ、有機層を分離し、水層はジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。最初の有機層は水（１２５ｍＬ）及びブライン（１２５ｍＬ）で洗浄した。水層は二番目の有機層で逆抽出した。一緒にした有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）で濾過してから濃縮した結果、３１．９ｇの透明な粘着性のフィルムが粗製物として生成した。このフィルムは６０ｍｌトルエンに５０℃で溶解し、室温まで冷やした後に、１２時間にわたり−１５℃で結晶化した。白色の結晶性固体は濾過し、冷トルエン（１００ｍＬ）に移して溶解し、風乾及び真空乾燥した結果、２４．４５ｇの白色固体が生成した。ＮＭＲ分析の結果生成物は６％トルエンを含んでいることが分かった。固体は再度５０℃でトルエン（５０ｍＬ）に溶解してから、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。溶液を攪拌しながら室温まで冷やしてから、氷浴で１時間攪拌した。白色固体は濾過し、ヘキサン（２００ｍＬ）に移して溶解し、風乾及び一定重量になるまで真空乾燥した結果、（４Ｓ）−４−フェニル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２２．５６ｇ，７９％収率）が白色の結晶性固体として生成した；融点３９．７℃；Ｒｆ０．２１（２：３酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ ６．０９分；ＨＰＬＣ純度９６．５％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．８０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００８０】
《工程５Ａ．３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−フェニル）−フェニルアミノ−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１フェニル）の調製》
【化８８】
（４Ｓ）−４−フェニル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２フェニル）を（２１．４ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）無水ジクロロメタン（１００ｍＬ，０．６Ｍ）に溶解してから、−４５℃まで冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２１．９ｍＬ，１６．３ｇ，１２５．８ｍｍｏｌ）を、次いでクロロトリメチルシラン（８．０ｍＬ，６．８３ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物は１時間攪拌し、温度は−２０及び−３０℃の間に維持した四塩化チタン（６．９０ｍＬ，１１．９ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下しながら添加した結果、深赤紫色の溶液が得られた。温度を−３０及び−３５℃の間に維持して、攪拌を４５分間継続した。次いで混合物は−４５℃まで冷却してから、Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（Ｂ３）（３７．３ｇ，１０１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ，１．０Ｍ）を３０分間にわたり滴下しながら添加した。添加中、反応温度を−４０℃及び−４５℃の間に維持した。混合物は１．５時間、−４０℃及び−４５℃の間に維持した。一部をＴＬＣ及びＨＰＬＣによる分析用に採取した。反応の停止は、氷酢酸（１３．７ｍＬ，１４．４ｇ，２４０．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたりゆっくり添加し、次いで冷（１０℃）１５％のｄｌ−酒石酸水溶液（２４０．０ｍＬ，３６．０ｇ，２４０．０ｍｍｏｌ）を添加することで実施した。反応混合物は−５℃まで加温してから、酒石酸の添加終了後更に室温まで加温した。混合物は続く１．５時間、室温で攪拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、分離用漏斗に注いでから、層の分離を行った。有機層は希釈ブライン溶液（９：１水／ブライン，２５０ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水層は１：１酢酸エチル−ヘキサン（２００ｍＬ，１５０ｍＬ）で一連の再抽出を行った。一緒にした有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥してから濃縮した結果、５９．４ｇのオレンジ−赤色の粘性の油が生成した。粗生成物はメタノール（２５０ｍＬ）に溶解してから、−１５℃で１２時間保存した。得られたスラリーを濾過した結果、白色固体（２７．７ｇ）が生成したが、これをメタノール（１５０ｍＬ）に５５℃で懸濁し、氷浴で攪拌しながら３０分間冷却した結果、白色の固体が生成し、これを濾過し、冷メタノール（１５０ｍＬ）に移して洗浄し、風乾及び高−真空乾燥した結果、３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−フェニル）−フェニルアミノメチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン，Ｄ１フェニル（２２．１ｇ，５１％収率）が白色粉末として生成した；Ｒｆ０．３２（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ ＲＴ １０．２４分；ＨＰＬＣ純度＞９９％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６７−７．４０（ｍ，１７Ｈ），６．５９（ｔｔ，Ｊ＝１．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３１−５．４２（ｍ．２Ｈ），５．０４−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．８４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００８１】
《工程６Ａ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）の調製》
【化８９】
１００ｍＬフラスコに３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−フェニル）−フェニルアミノ−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１フェニル）（１．４５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ，０．２Ｍ）及びＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（１．０ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた。この透明な溶液は２時間攪拌しながら乾留、加熱した。加熱浴を外してから、触媒量のテトラブチルフッ化アンモニウム水和物（０．０５０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した結果、無色から淡黄色への色の変化がもたらされた。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（０．５ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を追加した後に、溶液は室温にて１６時間攪拌した。次いで反応物は氷で冷却してから、氷酢酸（０．０１ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、次いで１．０Ｎ塩酸水溶液（３．５ｍＬ）を、発熱を回避するために滴下しながら添加した（Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドの分解が塩酸水溶液で活性化され得る）。鮮黄色の二層の混合物は、０．５時間攪拌し、分液漏斗に注ぎ、１：１酢酸エチル−ヘキサン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、かき混ぜてから、層を分離し、有機層は水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。二つの水層は二分した１：１酢酸エチル−ヘキサン（２×３０ｍＬ）で逆抽出してから、一緒にした有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した結果、１．６０ｇの黄色の油が生成した。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配１：９から１：１）で精製した結果、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンＤ２（０．６８７ｇ，６１％）が白色固体として生成した（ＬＣ−ＭＳによる純度≧９９％，Ｒｆ＝０．３０［２：１ヘキサン／酢酸エチル］，Ｍ（−ＯＨ−）：５４２．４ｍ／ｚ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２３−１２．３（ｃ ６．５，ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）．
【００８２】
Ｄ２を結晶化する代替の方法は以下の通りであった：
Ｄ１出発物質のジアステレオマー比率は７９：２１［ｔｒａｎｓ（全体）：ｃｉｓ（全体）］であった。結晶化後のＤ２粗生成物は、全量で１３５ｇ（理論上：１１７ｇのＤ２ジアステレオマーに加えて３７ｇの切断されたベンジルオキサゾリジンオン）であったが、これをメタノール中（７００ｍＬ）で６５℃まで加熱した。水（９０ｍＬ）を１０分間にわたり撹拌中の溶液に滴下しながら添加した。ジアステレオマー的に純粋なＤ２の種を時々、４７℃までゆっくりと冷却中の溶液に加えてから、一晩４７℃に維持し、次いで最後に５時間にわたり室温まで冷却した。固体は濾過により回収し、次いで氷冷メタノール／水（８９：１１）で洗浄してから、真空乾燥した結果、灰色の固体（Ｄ２，５４．０ｇ）が生成した。ｃｉｓジアステレオマーは１Ｈ−ＮＭＲによって検出されなかった。固体はメタノール及びイソプロピルアルコールの混合溶液中で５０℃まで加熱してから、木炭を添加した。溶液を濾過してから濃縮乾固した結果、４３．９ｇの白色固体が生成した。この物質はイソプロピルアルコール（２２８ｍＬ）中で７３℃まで加熱してから、イソプロピルアルコール／水（２７：７３，１０４ｍＬ）の混合物を４５分間にわたり添加した。溶液は６５℃まで冷却し、ジアステレオマー的に純粋なＤ２種結晶を添加してから、溶液はゆっくりと室温まで冷却した。固体は濾過により回収し、イソプロピルアルコール／水（７５：２５，８０ｍＬ）で洗浄してから真空下で乾燥した結果、純粋の（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２，４０．７ｇ，Ｄ１からの収率が４４％）が白色針状結晶として生成し、融点は１１３．９℃であった。ジアステレオマー的純度はキラルＨＰＬＣ分析の結果９９．９％であることが判明した。
【００８３】
《工程７．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−ベンジル）の調製》
【化９０】
反応装置に（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（４−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール（３０．０ｋｇ，４４．１ｍｏｌ），ビス（ピナコラト）ジボロン（１４．６ｋｇ，５７．５ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１３．２ｋｇ，１３４．５ｍｏｌ）を加えたのちに、固体はジメチルスルホキシド（１５０ｋｇ）に溶解した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加化合物（１．４５ｋｇ，１．７７ｍｏｌ）をスラリーとしてジメチルスルホキシド（２×５ｋｇ）に添加してから、反応物は３０分間脱気した。反応物は密封してから８７±３℃まで２時間加熱した。混合物は１５℃まで冷却し、水（３００ｋｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２２０ｋｇ）に注いでから、かき混ぜ、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、層を分離してから水層はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４５ｋｇ）で逆抽出した。一緒にした有機層は水（３×３００ｋｇ）及び２５％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム水溶液（２００ｋｇ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（３．５ｋｇ）で乾燥してから、濾過した。混合物は木炭（１２ｋｇ）で処理し、４０±５℃まで２０分間にわたり加熱してから、２０±５℃まで２０分間冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し真空濃縮した。残渣は酢酸エチル（２７ｋｇ）にけん濁してから、ヘキサン（７９ｋｇ）を少しずつ添加し、シリカゲル（４０ｋｇ）を添加し、混合物は濾過後に、生成物が溶出し終えるまで４：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出した。化合物を多く含む溶出液を真空濃縮した結果（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−ベンジル）（３１．８ｇ，収率９９％）が粘着性油として生成した；Ｒｆ０．５１（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．１９（ｍ，１８Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
【００８４】
《工程８．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−ヒドロキシル）の調製》
【化９１】
反応装置に（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（３１．８ｋｇ，４３．８ｍｏｌ）を加えてから、テトラヒドロフラン（９０ｋｇ）に溶解した。炭素上の１０％パラジウム（含湿５０％，３．５ｋｇ）をテトラヒドロフラン（８ｋｇ）のスラリーとして添加してから、追加のテトラヒドロフラン（２ｋｇ）を、触媒残渣を移すために用いた。容器は真空／窒素で浄化し、水素で３０±５ｐｓｉまで加圧してから、最後に５０ｐｓｉまで加圧するまでに三回排気した。混合物は３０±５℃で２４時間加熱し（必要に応じて圧力を５０ｐｓｉに維持）、２０±５℃まで冷却してから、窒素で３０±５ｐｓｉまで加圧したのち排気した（５サイクル）。溶液は濾過してから、ケーキをテトラヒドロフラン（７５ｋｇ）で洗浄した結果、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−ヒドロキシル）の溶液が得られ、これは次の反応に使用された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）１．１４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００８５】
《工程９．（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−アセチル）の調製》
【化９２】
工程８からの（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールのテトラヒドロフラン（１７５ｋｇ）溶液にピリジン（２５．４ｋｇ）及び無水酢酸（３２．８ｋｇ）を添加した。反応物は５０±５℃で１２時間かき混ぜ、次いで１５℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４５ｋｇ）に注いでから、混合物のｐＨは１．０Ｍ塩酸水溶液（１６０ｋｇ）で約ｐＨ４に調整した。溶液は５分間かき混ぜ、層を分離してから、水層はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９０ｋｇ）で逆抽出した。一緒にした有機層は水（２×１９０ｋｇ）及び２５％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム水溶液（２００ｋｇ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（３．５ｋｇ）で乾燥し、濾過してから真空濃縮した。残渣はイソプロパノール（１３５ｋｇ）から結晶化により精製した結果、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−アセチル）（１３．１５ｋｇ，二段階工程で収率は５７．７％）が生成した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
【００８６】
《工程１０．（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ１）の調製》
【化９３】
１−Ｌ三頸フラスコに（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（４８．６ｇ，０．０８７ｍｏｌ）及び（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（４８．５ｇ，０．０９１ｍｏｌ）を加え、次いで脱気トルエン（１７４．０ｍＬ，０．５Ｍ）を追加した。混合物は室温で出発物質が溶解するまで攪拌し、次いで酸素と置換するために３０分間窒素ガスで直接泡立てた。脱気した２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（８７．０ｍＬ，０．１７４ｍｏｌ）を添加し、続いて固体トリフェニルホスフィン（２．２７４ｇ，０．００８６８ｍｏｌ）及び塩化パラジウム（ＩＩ）（０．７７２ｇ，０．００４３５ｍｏｌ）を添加した。特定の環境下では、炭酸水素塩基及び四級アンモニウム相間移動触媒を、炭酸カリウムの代わりに採用する方が都合の良いことが知られており、この方法により収率が１０パーセント増加することがありえる。窒素ガスを更に３０分間直接溶液に泡立て、酸素と置換した。溶液がさび色に変わってから、混合物を９０℃に加熱した（加熱により溶液は淡い暗緑色に変化し、そして８０℃に達すると反応物は黒色になった）。反応物は３時間９０℃で攪拌し、室温まで冷却し、水（７５０ｍＬ）に注ぎ、１：１酢酸エチル−ヘプタン（７５０ｍＬ）で抽出してからブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。水層は連続して１：１酢酸エチル−ヘプタン（７５０ｍＬ）で逆抽出してから、有機層は一緒にして濃縮した。残渣は３０％酢酸エチル−ヘキサン（８００ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（１００ｍＬ）を加えて、パッド濾過により精製し（１２００ｍＬシリカゲル、不純物除去目的で、３０％酢酸エチル−ヘキサン（２０００ｍＬ）３３％酢酸エチル−ヘキサン（２０００ｍＬ）、３５％酢酸エチル−ヘキサン（１０００ｍＬ）及び３８％酢酸エチル−ヘキサン（１０００ｍＬ）で処理し、次いで４０％酢酸エチル−ヘキサン（４０００ｍＬ）及び４５％酢酸エチル−ヘキサン（６５００ｍＬ）で処理）、その結果（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ１）（６０．０ｇ，収率７８％）が淡い黄色の泡として生成した；Ｒｆ０．２０（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度９８．３Ａ％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３２−７．０２（ｍ，１０Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．１６（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，４．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００８７】
《工程１１．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ２）の調製》
【化９４】
５００−ｍＬ三頸フラスコに（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（６０．０ｇ，０．０６７６ｍｏｌ）のメタノール溶液（２２０ｍＬ，０．３１Ｍ）を加えてから、混合物は４０℃まで加熱した。２８％の水酸化アンモニウム水溶液（１１０ｍＬ，１．８７ｍｏｌ）を４０℃で４５分間にわたり添加漏斗を介して滴下しながら加え、次いで混合物は３時間４０℃で加熱した。反応物は真空濃縮してアンモニアを除き、木炭（３．０ｇ）をメタノール中で処理して脱色し、加熱、冷却、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過してから、メタノールで洗浄した。溶液は真空濃縮した結果、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ２）（５３．９ｇ，水及び酢酸アンモニウムのために１１１％）灰色の泡として生成した；Ｒｆ０．２１（１％酢酸を含む，１：１９メタノール酢酸エチル）；ＨＰＬＣ純度９５．８Ａ％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．８８（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００８８】
《工程１１Ａ．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ２）の代替法による調製》
【化９５】
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ１）（０．２３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び無水フッ化カリウム（０．０６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。混合物は４０℃まで加熱してから、２８時間攪拌した。その後に、ＬＣＭＳにより反応の完結を確認してから、反応物を水（２ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（４ｍＬ）を添加してから、生成物を有機層へ抽出した。水層は酢酸エチル（４ｍＬ）で逆抽出し、有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮した結果、白色の泡が生成した。粗生成物である（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（Ｅ２）（０．１７９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率１００％）は、１００％純粋であることがＬＭＣＳにより確認された；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．４５（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，４Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００８９】
《工程１２．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（ＡＤＧ）の調製》
【化９６】
４００−ｍＬ水素化加圧フラスコに粗生成物の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（理論量６７．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１８０ｍＬ）を加えた。炭素上の１０％パラジウム（１９．２ｇ，０．００５１ｍｏｌ）を固体として添加し、フラスコをゴム隔膜で密封してから、黒色の溶液を激しく攪拌した。次いで水素ガスで、長い注射針を用いて直接溶液を泡立て、大型ビーカーの水を泡立てながら通すことで排気した。室温で６時間泡立てた後に、反応を完了し、溶液は窒素ガスにより３０分間浄化した。混合物は窒素ガスで覆いながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、２００度エタノール（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮してから０．２ミクロンフィルターを通して濾過し、粒状物質を除いた。化合物を逆相ＨＰＬＣ（ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）圧縮モジュール、ポラリス（Ｐｏｌａｒｉｓ）１０ Ｃ１８−Ａ １０μ ２５０×４１．４ｍｍカラム、バッチ２１９５０４、アイソクラティク（定組成）４９％メタノール水、流速：８０ｍＬ／分）で精製した結果、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（ＡＤＧ）（２８．４ｇ，二段階工程の収率６７％）が灰色の不定形固体として生成した；融点１５２−１６０℃；ＨＰＬＣ純度９４．０Ａ％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．０９（ｍ，８Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２３＋１．７°（ｃ ８．７，ｍｅｔｈａｎｏｌ）．
【００９０】
《工程７Ａ．２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−臭化グルコピラノシル（Ｃ２）の調製》
【化９７】
３３％臭化水素の酢酸溶液（２５０ｍＬ，１．０２ｍｏｌ）を高品質のβ−Ｄ−グルコースペンタアセテート（Ｃ１）（９８．４ｇ，０．２５ｍｏｌ）粉末に、２−Ｌフラスコ中で１０分間にわたり室温で、滴下しながら添加した結果、黄色溶液が生成した。混合物は１時間室温にて攪拌した。溶媒は真空下トルエン（３×１００ｍＬ）と共に共沸蒸留で除去し、次いで高真空下に置いた結果、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−臭化グルコピラノシル（Ｃ２）（定量的）が、淡黄色のワックス状固体として生成した；Ｒｆ０．４９（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＮＭＲ純度＞９９Ａ％．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
【００９１】
《工程８Ａ．（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（４−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール（Ｃ３）の調製》
【化９８】
１，４−ジブロモベンゼン（７１３．４ｇ，３．０２ｍｏｌ）は無水エーテル（１７００ｍＬ，１．７８Ｍ）に溶解した。この溶液は蒸気で平衡化した添加漏斗（２５０ｍＬ）に少しずつ移した。この溶液のバルクの一部（５０ｍＬ）、次いで１，２−ジブロモエタン（５００μＬ）を無水エーテル（３００ｍＬ）で覆ったマグネシウムの削りくず（７４．１ｇ，３．０５ｍｏｌ）に添加した。２分以内に、反応物は濁り、そして溶媒が乾留し始めた。このジブロモベンゼン溶液は定常的な乾留を維持するような速度で添加し、６０分間にわたり添加した。約３分後に、溶液は淡緑色を呈し、それは添加が進むにつれて暗くなり、暗褐色となった。添加が終了した時点で、暗褐色の溶液は無水エーテル（２００ｍＬ）で希釈してから、室温で１時間攪拌した。反応物は０℃まで氷浴で冷却した。２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−臭化グルコピラノシル（Ｃ２）（１０３．６ｇ，０．２５２ｍｏｌ）の無水エーテル（１０００ｍＬ）を臭化４−ブロモフェニルマグネシウム溶液に、激しく攪拌しながら６０分間にわたり添加した。添加終了後、溶液は室温まで加温してから、７２時間攪拌した。反応物は０℃まで氷浴で冷却してから、１０％酢酸水溶液（１５００ｍＬ，２．６２ｍｏｌ）で注意深く反応を停止した。水層のバルクを分離してから、残った混合物はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、緑色がかった懸濁液を除いた。有機相は１０％酢酸溶液（８×３５０ｍＬ）で抽出し、それぞれ個別の抽出物を分離して保存した。８分画のうち６分画は最初の水層と一緒にして真空で蒸発させた結果、固体残渣を得た。
【００９２】
グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）添加から単離された残渣はピリジン（２０００ｍＬ）に溶解してから、混合物は０℃まで氷浴で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８ｇ）に次いで無水酢酸（１０００ｍＬ，１０．５８ｍｏｌ）を添加した。反応物は３０分間０℃で攪拌し、次いで室温まで加温してから１７時間攪拌した。反応物は大量の灰色の沈殿を伴い、非常に粘性になった。反応物はほぼ同量に二分割してから、それぞれをジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。溶液は濾過ブフナー（Ｂｕｅｃｈｎｅｒ）漏斗の濾紙を通して吸引濾過し、固体を追加のジエチルエーテルで洗ってから、ジエチルエーテルのバルクは真空で除去した。残渣のピリジン溶液はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び無水酢酸（２００ｍＬ，２．１１ｍｏｌ）で０℃にて再度処理した。反応物は攪拌しながら０℃で１時間放置してから、室温まで１７時間かけて加温した。反応物は真空濃縮して、約１５０ｍＬの最終容量とした。残渣はジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解してから、洗浄液がｐＨ＜１になるまで３．０Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。エーテル溶液は水（１００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空濃縮した結果淡黄褐色の固体（９３．９ｇ）が生成した。パッド濾過（４７０ｇシリカゲルに、１０：１ジクロロメタン−１０％酢酸エチル−ヘキサンのシリカゲル（１００ｇ）スラリーとして載せて、次いで３．５Ｌの２５％から１．５Ｌの３３％酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出）した結果（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（４−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール（Ｃ３）（６６．４ｇ，収率５４％）が白色ワックス状の固体として生成した。この物質は結晶イソプロパノール（２６６ｍＬ）から再結晶化した結果、最初の生成物である白色固体（５９．４ｇ，収率４０．６％，ＮＭＲ純度８４Ａ％）及び二度目の生成物（２．０８ｇ，ＮＭＲ純度６０Ａ％）が回収された；融点１３１±０．８℃；Ｒｆ０．４３（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００９３】
《工程９Ａ．（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−アセチル）の調製》
【化９９】
１−Ｌ三頸フラスコに（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（４−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール（９７．９ｇ，０．２０ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（５０５ｍＬ，０．４Ｍ）を加えた。反応物は窒素で溶液を泡立てながら脱気石を介して脱気した。激しく泡立てる間、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１．０ｇ，０．２４ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５９．９ｇ，０．６１ｍｏｌ）は固体として反応物に添加し、次いでジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加化合物（８．２ｇ，０．０１ｍｏｌ）を添加した。反応物は更に３０分間窒素ガスで脱気した。４０分間加熱することで８８℃にしてから、この温度は１．７５時間維持した。反応物は室温まで冷却してから、冷水（３３００ｍＬ）に注ぎ、これを機械的に攪拌した。攪拌を２０分間継続してから、混合物は濾過し、固体を乾燥し回収した。生成した固体は酢酸エチル（４４１ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（９０６ｍＬ）で希釈してから脱色用木炭（３５．４ｇ）、シリカゲル（３５．４ｇ）、及び硫酸ナトリウム（３５．４ｇ）を加えた。スラリーは１５分間攪拌しながら加熱し、室温まで冷却してから１５分間攪拌した。混合物はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）（１５０ｍＬ）を通して濾過してから、３３％酢酸エチル−ヘキサン（２０００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物は１：６．４酢酸エチル−ヘキサン（７４０ｍＬ，６．９ｍＬ／ｇの理論収率）から結晶化して精製したが、この際には攪拌しながらまず酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加してからヘキサン（６４０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物は５５℃まで加温し、１時間攪拌してから３２℃まで４時間にわたりゆっくり攪拌した。スラリーは１０℃まで１時間で冷却し、濾過、５％酢酸エチル−ヘキサン（８００ｍＬ）による洗浄を行ってから乾燥した結果、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（７７．３ｇ，二回の回収の収率７２％）が細かい灰色粉末として生成した；融点１３５℃（分解）；Ｒｆ０．４８（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度＞９９％；ＮＭＲ純度９５％．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
【００９４】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンの調製。
【化１００】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（０．４２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）は密封したチューブの中でジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加化合物（１４．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を添加してから、反応物をアルゴンで脱気し、８５℃まで２４時間加温した。混合物は室温まで冷却してから、５０ｍＬの１：１酢酸エチル−ヘキサンで希釈し、１００ｍＬの０．１Ｎ塩酸及び２×１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を回収し、半分の体積までの部分濃縮、１０ｇのシリカゲルを通すことによる濾過、５０ｍＬの酢酸エチルによる洗浄及び真空濃縮を行った結果（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンが生成した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１８（ｍ，９Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｂｒ ｓ，１２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．３５（ｓ，３Ｈ），０．３２（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００９５】
Ｃ４−アセチル調製のための工程９へのルートの代替ルートは反応工程式６ａに示すが、これは反応工程式６に示すルートの特別な実施態様である。
【化１０１】
【００９６】
《工程９Ｂ１．１−Ｃ−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）ヘキソピラノース（ＣＣ２）の調製》
【化１０２】
２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコン酸δ−ラクトン（ＣＣ１）の調製は、Ｄ−グルコノラクトンを出発材料として、US Patent Application Publication 2004/0137903 A1及びUS Patent Application Publication 2004/0138439 A1の記載の方法に従い、行った。
【００９７】
２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコン酸δ−ラクトン（ＣＣ１）（１００．０ｇ，０．２１４ｍｏｌ）はヘプタン（３２０．０ｍＬ）に溶解した。黄色の溶液は−７８℃までドライアイス／アセトン浴で冷却してから、１．０Ｍの４−クロロフェニル−臭化マグネシウムのジエチルエーテル（２８０ｍＬ，０．２８０ｍｏｌ）溶液を２０分間にわたり、温度を−６０℃又はそれ以下に維持するために添加速度をコントロールしながら、滴下しながら添加した。攪拌を１．０時間続けてから、反応温度を−７０及び−７７℃の間に維持した。次いで冷浴を外してから、オレンジ色の混合物は室温まで１．５時間にわたりゆっくり加温した。反応混合物の色は加温によりオレンジ色から黄色へ変化した。室温で１．０時間攪拌した後、反応の終了はＬＣＭＳ分析により判定した。黄色の反応混合物は再度−７８℃まで冷却してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（９００ｍＬ）をゆっくり添加することで反応を停止した。次いで淡褐色の混合物は室温まで３０分間にわたり加温した。更に３０分間室温で攪拌してから、混合物は分液漏斗に注ぎ、塩化アンモニウムの水層を分離した。残った有機層はブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。塩化アンモニウムの水層は酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出してから、これらの抽出物は引き続いて最初のブライン層の逆抽出に用いられた。次いで、最初の有機相はブライン（２００ｍＬ）で洗浄してから、引き続き二つの酢酸エチル層により逆抽出した。有機層は一緒にしてから濃縮した結果、１３３．９ｇの１−Ｃ−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）ヘキソピラノース（ＣＣ２）が淡褐色の油として生成した；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８７（ｍ），３．７６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ），３．４２（ｍ），０．２０（ｓ），０．１８（ｓ），０．０８（ｓ），−０．３０（ｓ）ｐｐｍ．
【００９８】
《工程９Ｂ２．メチル１−Ｃ−（４−クロロフェニル）ヘキソピラノシド（ＣＣ３）の調製》
【化１０３】
粗生成物１−Ｃ−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）ヘキソピラノース（ＣＣ２）（１３３．９ｇ）はメタノール（５００ｍＬ）に室温で溶解してから、メタンスルホン酸（６９．６ｍＬ，１．０７ｍｏｌ）を添加した。最初の１．５時間から２時間にかけて、反応混合物の色が次第に暗紫色へ変化してから、攪拌を室温で２４時間継続した。次いで混合物は氷／水浴で冷却してから、トリエチルアミン（２８７．２ｍＬ）を添加した。混合物は色が暗褐色に変化してから、氷／水浴で５分間攪拌しながら冷却し、この間に温度は１８℃に低下した。冷浴を外してから攪拌を室温で１５分間継続した。次いで反応混合物は濃縮した結果、２８３．９ｇの暗褐色の油を、粗生成物メチル１−Ｃ−（４−クロロフェニル）ヘキソピラノシド（ＣＣ３）として生成した；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８５（ｍ），３．５５（ｍ）ｐｐｍ．
【００９９】
《工程９Ｂ３．メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−α−Ｄ−グルコピラノース（ＣＣ４）の調製》
【化１０４】
粗生成物メチル１−Ｃ−（４−クロロフェニル）ヘキソピラノシド（ＣＣ３）（２８３．９ｇ）はピリジン（６００ｍＬ）に溶解してから、４−ジメチルアミノピリジン（８．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を添加した。褐色溶液は氷／水浴で冷却してから、無水酢酸（２４８．４ｇ，２．４３ｍｏｌ）を、１０分間にわたり液中の温度が１１℃又はそれ以下に維持されるように添加した。添加が終了してから、冷浴を外し、暗いオレンジ色−褐色の溶液は室温で３０分間攪拌した。次いで反応物は水（１０００ｍＬ）を添加して反応を停止させてから、室温で攪拌した。生成物の抽出は水（５００ｍＬ）及び２０％酢酸エチル−ヘプタン（１５００ｍＬ）を添加して行い、相を分離した。有機層は順次２．５ＮのＨＣｌ（１５００ｍＬ）、水（１５００ｍＬ）、及びブライン（１０００ｍＬ）を用いて洗浄した。最初の水層は２０％酢酸エチル−ヘプタン（１５００ｍＬ）で抽出し、次いでこれは順次先のそれぞれの水溶性洗浄液の抽出に用いられた。有機層は一緒にしてからシリカゲルを（１００ｇ）添加した。スラリーはセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商品名）（９０ｇ）で濾過してから、２０％酢酸エチル−ヘプタン（２Ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。黄色の濾液は濃縮した結果８４．８ｇのオレンジ色の固体を生成し、これは次いでメタノール（５００ｍＬ）で希釈してから木炭（３０ｇ）を加えた。スラリーは５０℃で１０分間、室温で３０分間攪拌してから、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）（９０ｇ）を通して濾過した。濾紙上のケーキはメタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、濾液は濃縮した結果７９．８ｇの黄色固体を生成した。粗生成物は更に１：４トルエン−ヘプタン（３２５ｍＬ；理論収率に基づき３．２ｍＬ／ｇ）から、以下の方法を用いて結晶化して精製した。粗生成物（７９．８ｇ）はトルエン（６５ｍＬ）に溶解してから、６５℃で攪拌した。ヘプタン（２６０ｍＬ）を５分にわたりゆっくりと添加し、温度は６５℃に維持した。結晶化のための種は６４℃で加えてから、黄色溶液は室温まで２時間かけて冷却し、次いで室温で１４時間攪拌した。スラリーは氷／水浴で冷却してから、０℃で１時間攪拌した。白色沈殿は、濾過、冷ヘプタン（４００ｍＬ）による洗浄、風乾及び真空乾燥を行った結果、メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−α−Ｄ−グルコピラノースＣＣ４（６２．８ｇ，ＣＣ１からの収率６２％）を結晶状固体として生成した；融点１６１．１±０．１５℃；Ｒｆ０．３４（４０％酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．９Ｈｚ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．９Ｈｚ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１２．０Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１２．０Ｈｚ），４．０５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．０，９．９Ｈｚ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）１７４４．４，１３６６９，１２１０．６，１１６９．２７，１０８９．８，１０２９．９，９６５．５，８３３．８ｃｍ−１．
【０１００】
《工程９Ｂ４：２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース（ＣＣ５）の調製》
【化１０５】
メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−α−Ｄ−グルコピラノース（６５．５ｇ，０．１４４ｍｏｌ）はアセトニトリル（８００ｍＬ）溶解した。黄色溶液は−７．５℃まで氷／ブライン浴で冷却した。水（２．５ｍＬ，０．１４１ｍｏｌ）、次いでトリエチルシラン（６６．４ｍＬ，０．４２２ｍｏｌ）を添加した。三フッ化ホウ素ジエーテル（３４．８ｍＬ，０．２８８ｍｏｌ）を５分間にわたり滴下により添加してから、反応物の色はオレンジ色様／赤色に変化した。冷却しながら攪拌を３０分間続け、次いで冷浴を外してから、室温で４５分間にわたり加温した。攪拌を１６時間継続してから、反応物を１Ｈ ＮＭＲでモニターしたところ、反応は不完全であることがわかった。トリエチルシラン（６．７ｍＬ，０．０４２ｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエーテル（３．５ｍＬ，０．０２８ｍｏｌ）を添加してから攪拌を更に７時間継続した。反応が９５％しか進行していないことが判明してから、追加のトリエチルシラン（１０．０ｍＬ，０．０６２ｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエーテル（５．３ｍＬ，０．０４２ｍｏｌ）を添加し、攪拌を１５時間継続した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）を添加してから、反応物混合物は室温で６０分間攪拌した。黄色の懸濁液を分液漏斗に移して、層を分離した。次いで、１６００ｍＬの水及び１６００ｍＬの４０％酢酸エチル−ヘプタンをアセトニトリル層に添加した。混合物はかき混ぜてから層を再び分離した。有機層は順次、水（１６００ｍＬ）及び飽和ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。炭酸水素ナトリウム層、二つの水層及びブラインの層は、順次４０％酢酸エチル−ヘプタン（１６００ｍＬ）で抽出した。有機相は分離してから、最初の有機層と一緒にし、濃縮した結果６４．２ｇの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース（ＣＣ５）を淡黄色固体の粗生成物として生成した。粗生成物は熱いエタノール（１０００ｍＬ）に溶解した。木炭（１３ｇ）を添加してから、スラリーは５分間６０℃で加温し、加温した状態のセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）（８０ｇ）を通して濾過した。濾紙上のケーキは熱いエタノール（３００ｍＬ）で洗浄した。黄色の濾液は６０℃に加熱して体積を４５０ｍＬまで減らして濃縮した。黄色の溶液は更に６０℃で攪拌してから、ゆっくり室温まで冷却した。５０℃で種を加えてから攪拌を一夜継続した。生成した白色の結晶は、濾過、３００ｍＬの冷エタノールによる洗浄及び乾燥を行った結果、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース（ＣＣ５）（３５．７ｇ，０．０８１ｍｏｌ，収率５８％）が細かい白色結晶状粉末として生成した；融点１２４．０±０．５０℃；Ｒｆ０．３５（４０％酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ），５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１２．６Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，１２．６Ｈｚ），３．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，５．０，９．６Ｈｚ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）１７３９．７，１３７１．１，１２１３．４，１１１６．４，１０９０．４，１０３０．６，９７８．１，９１９．４，９００．７，８３１．２ｃｍ−１．
【０１０１】
《工程９Ｂ５：（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−アセチル）の調製》
【化１０６】
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（４−クロロフェニル）−Ｄ−グルシトール（ＣＣ５）（９．０５ｇ，０．０２０ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（５．７ｇ，０．０２３ｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．２１ｇ，０．２３ｍｏｌ）は無水ジグリム（５０ｍＬ）に溶解した。アルゴンを、攪拌している混合物の中に激しく泡立てながら通した。この脱気の間に、触媒混合物は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）（１．１５ｇ，０．００２ｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１．４ｇ，０．０２３ｍｏｌ）を無水ジエチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）に懸濁して調整した。この触媒混合物は素早く攪拌してから、アルゴンで泡立てながら激しく脱気した。触媒混合物及びＣＣ５混合物は共に攪拌してから、１．２５時間脱気した。この後で、触媒混合物をＣＣ５混合物に添加してから、脱気は更に２時間継続した。脱気が終了してから、反応物は１６５℃浴に移した。反応物は加熱によりオレンジ色様／黄褐色から灰色様／褐色に変化した。反応物はこの温度で約１８時間攪拌し、その後で反応物は室温まで冷却した。粗反応混合物は氷／水（３００ｍＬ）に注いだ結果、生成物が沈殿した。フラスコを外側から０℃まで冷却してから、混合物は１．５時間攪拌した。生成した沈殿は真空濾過により回収してから、酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解した。次いでヘキサン（８０ｍＬ）、更に硫酸ナトリウム（３．５ｇ）、シリカゲル（３．５ｇ）及び木炭（３．５ｇ）を添加した。混合物は４０℃まで加熱してから、１５分間攪拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）（３０ｇ）を通して濾過し、３３％酢酸エチル−ヘキサン（２２５ｍＬ）で洗浄した。有機濾液は濃縮した結果１１．９ｇの黄色固体が回収された。粗生成物はまず５０％酢酸エチル−ヘキサンに溶解し、次いで（４４ｍＬ）ヘキサン（４０ｍＬ）を添加することで結晶化した。結晶化溶液は、１６時間にわたり攪拌してから、０℃に冷却し、濾過、母液による洗浄、及び乾燥を行った結果、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（Ｃ４−アセチル）（９．９０ｇ，ＣＣ５からの収率９２％）が淡黄色結晶状固体として生成した；融点１４０．９±０．５０℃；Ｒｆ０．４８（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，９．９Ｈｚ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，９．６Ｈｚ），４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１２．３Ｈｚ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，１２．３Ｈｚ），３．８１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，５．０，９．９Ｈｚ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）１７４９，１７３８，１４０２，１３６１，１２２１，１１４４，１０８８，１０３１，９１６，８６０，８３４ｃｍ−１．
【０１０２】
反応工程式６の化学式ＸＩＶ及びＩＶの化合物類似体への代替ルートは反応工程式７に示す。この手順に従うと、Braun and Cook [Org. Syn. 41, 79 (1961)］の方法により生成した化学式１０１の化合物は、［J. Org. Chem. 56, 1445−1453 (1991)］の方法により、アリール亜鉛と反応させ、その結果フェニルケトン１０２が得られ、それは次いで反応工程式６に示す類似の方法により１０４へ変換される。
【化１０７】
【０１０３】
反応工程式６に示す合成の代替の変形は、グルコノラクトンで開始し、そしてクロロボランとのアリールシラン１１２反応を用い［Kaufmann, Chem.Ber.120, 853−854; 901−905及びGross and Kaufmann, Chem.Ber.120, 991−994 (1987)参照］、その結果下記の反応工程式８に示すように、化学式１１３の非保護糖ボラン（Ｃ４−ヒドロキシル）を生成する：
【化１０８】
【０１０４】
化合物１１１は、下記の反応工程式９に示すような僅かな変形によりＣ４−アセチルに転換できる。
【化１０９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして
Ｑはキラル補助基であり、前記キラル補助基が、トリフェニルグリコールと、キラル中心少なくとも一つを有する環状並びに分岐状窒素含有部分の単一鏡像体とから選択される）
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化２】
で表わされる化合物を
式：
【化３】
で表わされる化合物と反応させることを含む、前記化合物の製造方法。
【請求項２】
構造式：
【化４】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして、
Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化５】
で表わされる化合物を
式：
【化６】
で表わされる化合物と反応させることを含む、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
式：
【化７】
（式中、
ＰｒｏｔＢ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
で表わされる化合物を、
式：
【化８】
で表わされる化合物及びルイス酸と反応させることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
以下の連続的な工程：
ａ．式：
【化９】
で表わされる化合物とトリアルキルハロシランを塩基存在下で反応させること、次いで
ｂ．ルイス酸と反応させること、次いで
ｃ．式：
【化１０】
で表わされる化合物と反応させること、
を含む、請求項２に記載の前記方法。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及びハロゲン原子から選択され；そして
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、ベンジルエーテル基、トリメチルシリルエーテル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル基、及びｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル基から選択される、
請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記ルイス酸が、第３族、第４族、第１３族、又は第１４族の金属のハロゲン化物である、請求項３、４又は５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ルイス酸が四塩化チタンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１は、水素原子であり；
Ｒ２は、フッ素原子であり；
Ｘは、臭素原子であり；そして、
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、ベンジルエーテル基である、
請求項４に記載の方法。
【請求項９】
ａ．式：
【化１１】
で表わされる化合物を、三級アミン存在下でトリメチルクロロシランと反応させて、シリル基で保護されたベンジルアルコールを提供すること；そして、
ｂ．前記シリル基保護ベンジルアルコールを、四塩化チタン及び
式：
【化１２】
で表わされるイミンと反応させて、
式：
【化１３】
で表わされる化合物を提供することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
構造式：
【化１４】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化１５】
（式中、
Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基であり；及び
ＰｒｏｔＢ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
で表わされる化合物の環化を含む、前記方法。
【請求項１１】
式：
【化１６】
で表わされる化合物を、Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド及びフッ化物イオン源に反応させることを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記フッ化物イオン源が、テトラブチルフッ化アンモニウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１は、水素原子であり；
Ｒ２は、フッ素原子であり；
Ｘは、臭素原子であり；
ＰｒｏｔＡは、ベンジル基であり；そして
ＰｒｏｔＢ’は、シリル基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＰｒｏｔＢ’は、ｔ−ブチルジメチルシリル基及びトリメチルシリル基から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式：
【化１７】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして、
Ｒ５は、糖又は保護された糖である）
で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンの製造方法であって、前記方法は
式：
【化１８】
（式中、
Ｘはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンを、
式：
【化１９】
（式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に５〜６員環を形成する）
で表わされるフェニル部分と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１６】
式：
【化２０】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして、
Ｒ５は、糖又は保護された糖である）
で表わされる４−ビフェニリルアゼチジノンの製造方法であって、前記方法が
式：
【化２１】
（式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に５〜６員環を形成する）
で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンを
式：
【化２２】
（式中、
Ｘはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
で表わされるフェニル部分と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１７】
４−フェニルアゼチジン−２−オンとフェニル部分との前記反応を、ホスフィン、パラジウム塩、及び塩基を用いて行う、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
式：
【化２３】
（式中、
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、シリルエーテル基、及びベンジルエーテル基から選択され；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−及びシリルエーテル基から選択される）
で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンを、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基の存在下で、
式：
【化２４】
と、反応させることを含む、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
式：
【化２５】
（式中、
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、シリルエーテル基、及びベンジルエーテル基から選択される；そして、
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−及びシリルエーテル基から選択される）
で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンを、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基の存在下で、
式：
【化２６】
と、反応させることを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ホスフィンはトリフェニルホスフィンであり、前記パラジウム塩はＰｄＣｌ２であり、そして、前記塩基はアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩の水溶液である、請求項１７，１８又は１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１は水素原子であり、そして、Ｒ２はフッ素原子である、請求項１５〜２０のいずれか一項に請求項に記載されている方法。
【請求項２２】
式ＸＩＩ：
【化２７】
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化２８】
（式中、Ｘ’は、Ｂｒ又はＣｌである）
で表わされるＸＶを、パラジウム触媒、三価ホスフィン及び塩基存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させてＸＩＩを製造することを含む、前記方法。
【請求項２３】
Ｘ’はＣｌであり、前記パラジウム触媒はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［（ｄｂａ）２Ｐｄ］であり；
前記ホスフィンは、トリシクロヘキシルホスフィンであり；
前記塩基は、酢酸カリウムであり、そして、反応をジグリム中に１５０−１７５℃で行う、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式ＸＩＩＩ：
【化２９】
（式中、Ｘ’は、Ｂｒ又はＣｌである）
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化３０】
（式中、ＰｒｏｔＤ１ａ、ＰｒｏｔＤ１ｂ、ＰｒｏｔＤ１ｃ及びＰｒｏｔＤ１ｄは、トリアルキルシリル基である）
で表わされるシリル化糖ラクトンをグリニヤール試薬と反応させ、次いで、メタノリシスと反応させることを含む、前記方法。
【請求項２５】
前記グリニヤール試薬は、４−クロロフェニル臭化マグネシウムであり、メタノリシスはメタノールのメタンスルホン酸を用いて行う、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式ＸＩＩ：
【化３１】
で表わされる化合物の製造方法であって、
（１）式：
【化３２】
（式中、ＰｒｏｔＤ１ａ、ＰｒｏｔＤ１ｂ、ＰｒｏｔＤ１ｃ及びＰｒｏｔＤ１ｄは、トリアルキルシリル基である）
で表わされた保護された糖ラクトンを、
グリニヤール試薬、次いで、メタノール及び酸により処理して、
式ＸＩＩＩ：
【化３３】
（式中、Ｘ’は、Ｂｒ又はＣｌである）
で表わされる化合物を提供すること；
（２）ＸＩＩＩを、塩基存在下の無水酢酸、塩基存在下の塩化酢酸、塩基存在下のペンタフルオロフェニルアセテート及び白金触媒存在下のアセチルイミダゾールから選択される過剰のアセチル化試薬で処理して、
式ＸＩＶ：
【化３４】
で表わされる化合物を提供すること；
（３）ＸＩＶを、シラン及びルイス酸で還元して、
式ＸＶ：
【化３５】
で表わされる化合物を生成すること；
（４）ＸＶを、パラジウム触媒存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させＸＩＩを製造すること、を含む前記方法。
【請求項２７】
式Ｃ４−アセチル：
【化３６】
で表わされる化合物の製造方法であって、
（１）式ＣＣ０：
【化３７】
（式中、ＰｒｏｔＤ１ａ、ＰｒｏｔＤ１ｂ、ＰｒｏｔＤ１ｃ及びＰｒｏｔＤ１ｄは、トリメチルシリル基又はｔ−ブチルイメチルシリル基）
で表わされる保護された糖ラクトンを
式：
【化３８】
で表わされるグリニヤール試薬と、次いで、メタノール及び酸と反応させて
式ＣＣ３：
【化３９】
で表わされる化合物を提供すること；
（２）ＣＣ３を過剰の無水酢酸と塩基存在下で処理して
式ＣＣ４：
【化４０】
で表わされる化合物を提供すること；
（３）ＣＣ４をトリエチルシラン及びルイス酸で還元して
式ＣＣ５：
【化４１】
で表わされるＣＣ５を提供すること；
（４）パラジウム触媒、三価ホスフィンリガンド及び塩基存在下で、ＣＣ５をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、
【化４２】
で表わされるＣ４−アセチルを製造すること；
を含む請求項２６に記載の前記方法。
【請求項２８】
式：
【化４３】
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化４４】
で表わされるアゼチジノンを
式：
【化４５】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、−ＯＨ又はシリルエーテル基であり；そして、
ＰｒｏｔＣ−Ｏ−は、ベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択される糖アルコールの保護基である）
で表わされるジオキサボロールと反応させ、そして、脱保護することを含む、
前記方法。
【請求項２９】
式：
【化４６】
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化４７】
で表わされるアゼチジノンを、
式：
【化４８】
で表わされるジオキサボロールと反応させ、そして、脱保護することを含む、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３０】
ホスフィン、パラジウム塩及びアルカリ土類金属炭酸塩存在下で、前記アゼチジノンを前記ジオキサボロールと反応させ；
ＰｒｏｔＣはアセチル基であり、水溶性塩基を用いた加水分解で前記脱保護を行い；そして、
ＰｒｏｔＡ’はベンジル基であり、触媒的水素化分解により前記脱保護を行う；
請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
ホスフィン、パラジウム塩及びアルカリ土類金属炭酸塩存在下で、アゼチジノンを前記ジオキサボロールと反応させ；
ＰｒｏｔＣはアセチル基であり、フッ素イオン存在下でメタノリシスによって前記脱保護を行い；そして、
ＰｒｏｔＡ’はベンジル基であり、触媒的水素化分解で前記脱保護を行う、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記アゼチジノンは、
式：
【化４９】
（式中、Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基である）
で表わされるβ−アミノアシルオキサゾリノンの環化により得られる、
請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記β−アミノアシルオキサゾリノンを、
式：
【化５０】
で表わされる化合物と
式：
【化５１】
で表わされる化合物とを反応させることで得られる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式：
【化５２】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；そして
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基である）
で表わされるイミンの製造方法であって、
式：
【化５３】
で表わされるフェノールをホルムアルデヒド源と反応させて、次いで
式：
【化５４】
で表わされるアニリンとシッフ塩基を形成させて、次いで、ＰｒｏｔＡで保護すること、を含む前記方法。
【請求項３５】
ＰｒｏｔＡはベンジル基であり、Ｘは臭素原子であり、そして、Ｒ１は水素原子である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式Ｅ１：
【化５５】
で表わされる化合物から
式Ｅ２：
【化５６】
で表わされる化合物を製造する方法であって、メタノール中の前記式Ｅ１で表わされる化合物の０．５Ｍ溶液を四当量のフッ化カリウムで３５℃〜７５℃で処理することを含む、前記方法。
【請求項３７】
式：
【化５７】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択されること；そして
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であるが、但し、ＰｒｏｔＡ−がベンジル基である場合には、Ｒ１はＨであり、ＸはＢｒであり、前記化合物が固体であり、そして、９５％を超える純度である）
で表わされる化合物。
【請求項３８】
Ｒ１は、Ｈ又はフッ化化合物であり；Ｘは臭素原子であり；そして、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、ベンジルエーテル基又はシリルエーテル基である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式：
【化５８】
（式中、
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；そして、
ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、水素原子又は、ベンジル基、シリル基、アシル基、ケタール基、アセタール基、メトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、アリル基、２−メチルアリル基、及びｔ−ブチル基から独立に選択される糖保護基である）
で表わされる化合物。
【請求項４０】
Ｘは塩素原子であり、そして、ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄはトリアルキルシリル基の保護基である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘは塩素原子であり、そして、ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄはアセチル基である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
式：
【化５９】
（式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は一緒に５〜６員環を形成し；そして、
ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、水素原子であるか、あるいは、ベンジル基、シリル基又はアシル基、ケタール基、及びアセタール基から独立に選択される糖保護基である）
で表わされる化合物。
【請求項４３】
式：
【化６０】
（式中、ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、Ｈ、ベンジル基、シリル基、又はアシル基である）
で表わされる請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、全てアセチル基、トリメチルシリル基又はｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項３９、４２又は４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
式：
【化６１】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして、
Ｑは、窒素に結合したキラル補助基であって、前記キラル補助基は、キラル中心少なくとも一つを有する環状並びに分岐状窒素含有部分の単一鏡像体から選択される）
で表わされる化合物。
【請求項４６】
式：
【化６２】
（式中、Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基である）
で表わされる請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式：
【化６３】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
で表わされる化合物。
【請求項４８】
式：
【化６４】
で表わされる請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
式：
【化６５】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であること；そして
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は一緒に５〜６員環を形成する）
で表わされる化合物。
【請求項５０】
式：
【化６６】
で表わされる、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
式：
【化６７】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして
Ｒ５は、保護された糖である）
で表わされる化合物。
【請求項５２】
式：
【化６８】
（式中、ＰｒｏｔＤｅは、水素原子又はアセチル基である）
で表わされる請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
式：
【化６９】
で表わされる請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
式：
【化７０】
（式中、Ｒ７ａ及びＲ７ｂのうちの一つはＨであり、そして、その他はＯＨであるか、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの両者が一緒に＝Ｏを形成する）
で表わされる化合物。
【請求項５５】
式：
【化７１】
で表わされる化合物。
【請求項１】
構造式：
【化１】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして
Ｑはキラル補助基であり、前記キラル補助基が、トリフェニルグリコールと、キラル中心少なくとも一つを有する環状並びに分岐状窒素含有部分の単一鏡像体とから選択される）
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化２】
で表わされる化合物を
式：
【化３】
で表わされる化合物と反応させることを含む、前記化合物の製造方法。
【請求項２】
構造式：
【化４】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして、
Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化５】
で表わされる化合物を
式：
【化６】
で表わされる化合物と反応させることを含む、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
式：
【化７】
（式中、
ＰｒｏｔＢ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
で表わされる化合物を、
式：
【化８】
で表わされる化合物及びルイス酸と反応させることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
以下の連続的な工程：
ａ．式：
【化９】
で表わされる化合物とトリアルキルハロシランを塩基存在下で反応させること、次いで
ｂ．ルイス酸と反応させること、次いで
ｃ．式：
【化１０】
で表わされる化合物と反応させること、
を含む、請求項２に記載の前記方法。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及びハロゲン原子から選択され；そして
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、ベンジルエーテル基、トリメチルシリルエーテル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル基、及びｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル基から選択される、
請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記ルイス酸が、第３族、第４族、第１３族、又は第１４族の金属のハロゲン化物である、請求項３、４又は５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ルイス酸が四塩化チタンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１は、水素原子であり；
Ｒ２は、フッ素原子であり；
Ｘは、臭素原子であり；そして、
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、ベンジルエーテル基である、
請求項４に記載の方法。
【請求項９】
ａ．式：
【化１１】
で表わされる化合物を、三級アミン存在下でトリメチルクロロシランと反応させて、シリル基で保護されたベンジルアルコールを提供すること；そして、
ｂ．前記シリル基保護ベンジルアルコールを、四塩化チタン及び
式：
【化１２】
で表わされるイミンと反応させて、
式：
【化１３】
で表わされる化合物を提供することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
構造式：
【化１４】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化１５】
（式中、
Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基であり；及び
ＰｒｏｔＢ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
で表わされる化合物の環化を含む、前記方法。
【請求項１１】
式：
【化１６】
で表わされる化合物を、Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド及びフッ化物イオン源に反応させることを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記フッ化物イオン源が、テトラブチルフッ化アンモニウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１は、水素原子であり；
Ｒ２は、フッ素原子であり；
Ｘは、臭素原子であり；
ＰｒｏｔＡは、ベンジル基であり；そして
ＰｒｏｔＢ’は、シリル基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＰｒｏｔＢ’は、ｔ−ブチルジメチルシリル基及びトリメチルシリル基から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式：
【化１７】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして、
Ｒ５は、糖又は保護された糖である）
で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンの製造方法であって、前記方法は
式：
【化１８】
（式中、
Ｘはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンを、
式：
【化１９】
（式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に５〜６員環を形成する）
で表わされるフェニル部分と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１６】
式：
【化２０】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして、
Ｒ５は、糖又は保護された糖である）
で表わされる４−ビフェニリルアゼチジノンの製造方法であって、前記方法が
式：
【化２１】
（式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に５〜６員環を形成する）
で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンを
式：
【化２２】
（式中、
Ｘはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
で表わされるフェニル部分と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１７】
４−フェニルアゼチジン−２−オンとフェニル部分との前記反応を、ホスフィン、パラジウム塩、及び塩基を用いて行う、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
式：
【化２３】
（式中、
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、シリルエーテル基、及びベンジルエーテル基から選択され；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−及びシリルエーテル基から選択される）
で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンを、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基の存在下で、
式：
【化２４】
と、反応させることを含む、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
式：
【化２５】
（式中、
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、シリルエーテル基、及びベンジルエーテル基から選択される；そして、
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−及びシリルエーテル基から選択される）
で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンを、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基の存在下で、
式：
【化２６】
と、反応させることを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ホスフィンはトリフェニルホスフィンであり、前記パラジウム塩はＰｄＣｌ２であり、そして、前記塩基はアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩の水溶液である、請求項１７，１８又は１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１は水素原子であり、そして、Ｒ２はフッ素原子である、請求項１５〜２０のいずれか一項に請求項に記載されている方法。
【請求項２２】
式ＸＩＩ：
【化２７】
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化２８】
（式中、Ｘ’は、Ｂｒ又はＣｌである）
で表わされるＸＶを、パラジウム触媒、三価ホスフィン及び塩基存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させてＸＩＩを製造することを含む、前記方法。
【請求項２３】
Ｘ’はＣｌであり、前記パラジウム触媒はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［（ｄｂａ）２Ｐｄ］であり；
前記ホスフィンは、トリシクロヘキシルホスフィンであり；
前記塩基は、酢酸カリウムであり、そして、反応をジグリム中に１５０−１７５℃で行う、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式ＸＩＩＩ：
【化２９】
（式中、Ｘ’は、Ｂｒ又はＣｌである）
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化３０】
（式中、ＰｒｏｔＤ１ａ、ＰｒｏｔＤ１ｂ、ＰｒｏｔＤ１ｃ及びＰｒｏｔＤ１ｄは、トリアルキルシリル基である）
で表わされるシリル化糖ラクトンをグリニヤール試薬と反応させ、次いで、メタノリシスと反応させることを含む、前記方法。
【請求項２５】
前記グリニヤール試薬は、４−クロロフェニル臭化マグネシウムであり、メタノリシスはメタノールのメタンスルホン酸を用いて行う、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式ＸＩＩ：
【化３１】
で表わされる化合物の製造方法であって、
（１）式：
【化３２】
（式中、ＰｒｏｔＤ１ａ、ＰｒｏｔＤ１ｂ、ＰｒｏｔＤ１ｃ及びＰｒｏｔＤ１ｄは、トリアルキルシリル基である）
で表わされた保護された糖ラクトンを、
グリニヤール試薬、次いで、メタノール及び酸により処理して、
式ＸＩＩＩ：
【化３３】
（式中、Ｘ’は、Ｂｒ又はＣｌである）
で表わされる化合物を提供すること；
（２）ＸＩＩＩを、塩基存在下の無水酢酸、塩基存在下の塩化酢酸、塩基存在下のペンタフルオロフェニルアセテート及び白金触媒存在下のアセチルイミダゾールから選択される過剰のアセチル化試薬で処理して、
式ＸＩＶ：
【化３４】
で表わされる化合物を提供すること；
（３）ＸＩＶを、シラン及びルイス酸で還元して、
式ＸＶ：
【化３５】
で表わされる化合物を生成すること；
（４）ＸＶを、パラジウム触媒存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させＸＩＩを製造すること、を含む前記方法。
【請求項２７】
式Ｃ４−アセチル：
【化３６】
で表わされる化合物の製造方法であって、
（１）式ＣＣ０：
【化３７】
（式中、ＰｒｏｔＤ１ａ、ＰｒｏｔＤ１ｂ、ＰｒｏｔＤ１ｃ及びＰｒｏｔＤ１ｄは、トリメチルシリル基又はｔ−ブチルイメチルシリル基）
で表わされる保護された糖ラクトンを
式：
【化３８】
で表わされるグリニヤール試薬と、次いで、メタノール及び酸と反応させて
式ＣＣ３：
【化３９】
で表わされる化合物を提供すること；
（２）ＣＣ３を過剰の無水酢酸と塩基存在下で処理して
式ＣＣ４：
【化４０】
で表わされる化合物を提供すること；
（３）ＣＣ４をトリエチルシラン及びルイス酸で還元して
式ＣＣ５：
【化４１】
で表わされるＣＣ５を提供すること；
（４）パラジウム触媒、三価ホスフィンリガンド及び塩基存在下で、ＣＣ５をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、
【化４２】
で表わされるＣ４−アセチルを製造すること；
を含む請求項２６に記載の前記方法。
【請求項２８】
式：
【化４３】
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化４４】
で表わされるアゼチジノンを
式：
【化４５】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、−ＯＨ又はシリルエーテル基であり；そして、
ＰｒｏｔＣ−Ｏ−は、ベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択される糖アルコールの保護基である）
で表わされるジオキサボロールと反応させ、そして、脱保護することを含む、
前記方法。
【請求項２９】
式：
【化４６】
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
【化４７】
で表わされるアゼチジノンを、
式：
【化４８】
で表わされるジオキサボロールと反応させ、そして、脱保護することを含む、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３０】
ホスフィン、パラジウム塩及びアルカリ土類金属炭酸塩存在下で、前記アゼチジノンを前記ジオキサボロールと反応させ；
ＰｒｏｔＣはアセチル基であり、水溶性塩基を用いた加水分解で前記脱保護を行い；そして、
ＰｒｏｔＡ’はベンジル基であり、触媒的水素化分解により前記脱保護を行う；
請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
ホスフィン、パラジウム塩及びアルカリ土類金属炭酸塩存在下で、アゼチジノンを前記ジオキサボロールと反応させ；
ＰｒｏｔＣはアセチル基であり、フッ素イオン存在下でメタノリシスによって前記脱保護を行い；そして、
ＰｒｏｔＡ’はベンジル基であり、触媒的水素化分解で前記脱保護を行う、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記アゼチジノンは、
式：
【化４９】
（式中、Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基である）
で表わされるβ−アミノアシルオキサゾリノンの環化により得られる、
請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記β−アミノアシルオキサゾリノンを、
式：
【化５０】
で表わされる化合物と
式：
【化５１】
で表わされる化合物とを反応させることで得られる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式：
【化５２】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；そして
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基である）
で表わされるイミンの製造方法であって、
式：
【化５３】
で表わされるフェノールをホルムアルデヒド源と反応させて、次いで
式：
【化５４】
で表わされるアニリンとシッフ塩基を形成させて、次いで、ＰｒｏｔＡで保護すること、を含む前記方法。
【請求項３５】
ＰｒｏｔＡはベンジル基であり、Ｘは臭素原子であり、そして、Ｒ１は水素原子である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式Ｅ１：
【化５５】
で表わされる化合物から
式Ｅ２：
【化５６】
で表わされる化合物を製造する方法であって、メタノール中の前記式Ｅ１で表わされる化合物の０．５Ｍ溶液を四当量のフッ化カリウムで３５℃〜７５℃で処理することを含む、前記方法。
【請求項３７】
式：
【化５７】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択されること；そして
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であるが、但し、ＰｒｏｔＡ−がベンジル基である場合には、Ｒ１はＨであり、ＸはＢｒであり、前記化合物が固体であり、そして、９５％を超える純度である）
で表わされる化合物。
【請求項３８】
Ｒ１は、Ｈ又はフッ化化合物であり；Ｘは臭素原子であり；そして、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、ベンジルエーテル基又はシリルエーテル基である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式：
【化５８】
（式中、
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；そして、
ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、水素原子又は、ベンジル基、シリル基、アシル基、ケタール基、アセタール基、メトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、アリル基、２−メチルアリル基、及びｔ−ブチル基から独立に選択される糖保護基である）
で表わされる化合物。
【請求項４０】
Ｘは塩素原子であり、そして、ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄはトリアルキルシリル基の保護基である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘは塩素原子であり、そして、ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄはアセチル基である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
式：
【化５９】
（式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は一緒に５〜６員環を形成し；そして、
ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、水素原子であるか、あるいは、ベンジル基、シリル基又はアシル基、ケタール基、及びアセタール基から独立に選択される糖保護基である）
で表わされる化合物。
【請求項４３】
式：
【化６０】
（式中、ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、Ｈ、ベンジル基、シリル基、又はアシル基である）
で表わされる請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
ＰｒｏｔＤａ、ＰｒｏｔＤｂ、ＰｒｏｔＤｃ及びＰｒｏｔＤｄは、全てアセチル基、トリメチルシリル基又はｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項３９、４２又は４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
式：
【化６１】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして、
Ｑは、窒素に結合したキラル補助基であって、前記キラル補助基は、キラル中心少なくとも一つを有する環状並びに分岐状窒素含有部分の単一鏡像体から選択される）
で表わされる化合物。
【請求項４６】
式：
【化６２】
（式中、Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基である）
で表わされる請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式：
【化６３】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
で表わされる化合物。
【請求項４８】
式：
【化６４】
で表わされる請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
式：
【化６５】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であること；そして
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は一緒に５〜６員環を形成する）
で表わされる化合物。
【請求項５０】
式：
【化６６】
で表わされる、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
式：
【化６７】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして
Ｒ５は、保護された糖である）
で表わされる化合物。
【請求項５２】
式：
【化６８】
（式中、ＰｒｏｔＤｅは、水素原子又はアセチル基である）
で表わされる請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
式：
【化６９】
で表わされる請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
式：
【化７０】
（式中、Ｒ７ａ及びＲ７ｂのうちの一つはＨであり、そして、その他はＯＨであるか、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの両者が一緒に＝Ｏを形成する）
で表わされる化合物。
【請求項５５】
式：
【化７１】
で表わされる化合物。
【公表番号】特表２００８−５４２２０５（Ｐ２００８−５４２２０５Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１０３０９（Ｐ２００８−５１０３０９）
【出願日】平成１８年５月８日（２００６．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１７７０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２２０２０
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５０６１５７７３２）マイクロビア インコーポレーテッド (7)
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＣＲＯＢＩＡ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月８日（２００６．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１７７０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２２０２０
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５０６１５７７３２）マイクロビア インコーポレーテッド (7)
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＣＲＯＢＩＡ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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