４−フェニルアミノ−キナゾリン−６−イル−アミド
【課題】増殖性障害に有効な新規化合物の提供。
【解決手段】式
（式中、Ｒ1はＦ等、Ｒ2はＨ又はＦ等、Ｒ3はアルキル基等、Ｒ4は-(ＣＨ2)ｍ-Ｈｅｔであり、ｍは１〜３の整数であり、ＸはＯ等である。）のキナゾリン化合物。
【解決手段】式
（式中、Ｒ1はＦ等、Ｒ2はＨ又はＦ等、Ｒ3はアルキル基等、Ｒ4は-(ＣＨ2)ｍ-Ｈｅｔであり、ｍは１〜３の整数であり、ＸはＯ等である。）のキナゾリン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
その開示が全体として本明細書に組み入れられる２００４年５月６日に提出された米国出願番号第６０／５６８，８７２が引用される。
【０００２】
チロシンキナーゼの阻害剤として働き、そして癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、子宮内膜症及び乾癬を含む増殖性疾患を治療する、防止する又は抑制する方法において有用である、新規化合物に関する。特に、本発明はこうした障害の処置に有用な４−アニリノ−６−置換アルケノイルアミノ−キナゾリン化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌の治療に有用な置換４−フェニルアミノ−キナゾリン−６−イル−アミドが、米国特許第５，４５７，１０５号（Barker）、米国特許第５，７６０，０４１号（Wissner et al.)、米国特許第５，７７０，５９９号（Gibson）、米国特許第５，９２９，０８０号（Frost）、米国特許第５，９５５，４６４号（Barker）、米国特許第６，２５１，９１２号（Wissner et al.)、米国特許第６，３４４，４５５号（Bridges et al.)、米国特許第６，３４４，４５９号（Bridges et
al.)、米国特許第６，４１４，１４８号（Thomas et al.)、米国特許第５，７７０，５９９号（Gibson et al.)、米国特許出願第２００２／０
１７３５０９号（Himmelsbach et al.）及び米国特許第６，３２３，２０９号（Frost）
のものを含む、当該技術分野で記述されている。
【０００４】
増殖性障害の治療のための新規で有効な化合物が必要とされている。
【発明の開示】
【０００５】
【発明の要旨】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中：
Ｒ１は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選択され； Ｒ２ は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選択され；
Ｒ３は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキルであって、ハロゲンで置換されていてもよく；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；から選択され；
ｎは、１〜４の整数であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、３，４−ジヒドロ−2H-ピリジン、又は３
，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンから選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３の基で置換されていてもよく；
ｍは、１〜３の整数であり；及び
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
のキナゾリン化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる。
【０００９】
本発明はまた、癌、再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化症又は子宮内膜症を含む増殖性疾患の進行を治療する、抑制する、防止する又は制御するために、本発明の化合物を使用する方法を含んでなり、本方法の各々は、それらを必要とする哺乳動物に本明細書の化合物の薬学的又は療法的有効量を投与することを含んでなる。本発明はさらに、本発明の化合物の薬学的有効量、及び一つ又はそれより多くの薬学的に許容できる賦形剤及び／又は担体を含んでなる医薬組成物を含んでなる。本発明はまた、本明細書の化合物の製造に有用な、合成経路及び中間体化合物も含んでなる。
【発明の詳細な説明】
【００１０】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ１がハロゲンであり、そしてＲ２が水素である上記の化合物を含んでなる。別の群は、Ｒ１がフッ素であり、そしてＲ２が別のハロゲンである化合物を含んでなる。さらなる群は、Ｒ１が４−フルオロであり、そしてＲ２が３−クロロである化合物を含んでなる。
【００１１】
本発明の別の群は、式ＩＩ：
【００１２】
【化２】
【００１３】
（式中：
Ｒ３は、
ａ）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｑ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｑ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｑ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３ アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｑ−イミダゾール；から選択され；
ｑは、１〜２の整数であり；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン又はジヒドロピリジン基であり；
ｍは、１〜３の整数であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる。
【００１４】
本発明のさらなる群は、式ＩＩＩ：
【００１５】
【化３】
【００１６】
（式中：
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキルであって、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ又はＣｌから独立して選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；そして
ａ及びｂで特定される点線は各々、存在してもよいを示し、但し、一つの化合物中には、一つの二重結合ａ又はｂのみしか存在しない）
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩形態を含んでなる。
【００１７】
本明細書に記載した化合物の各群の下位の組は、ＸがＯである化合物を含んでなる。他の下位の組は、ＸがＮＨ又はＳである化合物を含んでなる。本明細書の各群の別の下位の組は、ＸがＯであり、そしてＲ３が、１〜３のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキルである化合物を含んでなる。別の下位の組は、Ｒ３が、１、１，２，２−テトラフルオロエチル又は２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基のような多フッ素化Ｃ２−Ｃ３アルキル、又はペンタフルオロエチル又はヘプタフルオ
ロプロピル基のような過フッ素化Ｃ２〜Ｃ３アルキルである化合物を含んでいる。本明細書において、Ｒ３における基として定義されたＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル基は、ペルハロゲン化、即ち、アルキル基の原子価制限により許容されるハロゲンの最大数を有する（即ち、Ｒ３は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルその他である）を含む、一つまたはそれより多くのハロゲン基により置換されたものであってもよい。
【００１８】
本発明の化合物は、特にｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４を含む、チロシンキナーゼの活性を阻害するために使用することができる。本発明の化合物は、癌、再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化症又は子宮内膜症を含む、増殖性疾患の進行を治療する、抑制する、防止する又は制御する方法において使用することができる。これらの方法により治療することができる細胞増殖性障害には、癌、骨障害、血管新生又は血管増殖性障害、線維性障害及びメサンギウム細胞増殖傷害が含まれる。これらの化合物及び方法で治療することができる線維性増殖傷害、即ち、細胞外マトリックスの異常形成には、アテローム性動脈硬化症、肝硬変及びメサンギウム細胞増殖傷害（糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶及び糸球体症のようなヒト腎疾患を含んで）が含まれる。本明細書に記載した各方法は、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩形態の薬学的又は療法的有効量を、それらを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００１９】
本発明はまた、哺乳動物における腎嚢胞を治療する又は抑制するための方法も提供し、前記方法は、腎嚢胞にかかっている哺乳動物に、本発明の化合物の薬学的有効量を投与することを含んでなる。本方法は、常染色体劣性及び常染色体優性療法の腎嚢胞に適用される。
【００２０】
加えて、本発明はまた、哺乳動物における大腸ポリープを治療する又は抑制するための方法も提供し、本方法は、腎嚢胞にかかっている哺乳動物に、本発明の化合物の薬学的有効量を投与することを含んでなる。大腸ポリープの抑制の方法は、大腸ポリープの成長の速度を減少させる方法を含むと理解されている。哺乳動物における大腸ポリープを治療する又は抑制するための方法はまた、セレコキシブ；ロフェコキシブ；バルデコキシブ；ルミラコキシブ（ＣＯＸ−１８９としても知られている）；ＬＡＳ−３４４７５；ＵＲ−８８８０；２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＡＢＴ−９６３）；３−［（３−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（ＢＭＳ−３４７０７０）；チラコキシブ；化合物４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ６０８７としても知られている）；ＣＳ−５０２［Chemical Abstracts Service登録番号（「ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．」）１７６４２９−８２−６］；（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸（「ＣＴ−３」）；ＣＶ−２４７；２（５Ｈ）−フラノン，５，５−ジメチル−３−（１−メチルエトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル））フェニル］−（「ＤＦＰ」）；カルプロフェン；デラコキシブ；エトリコキシブ（MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey による商標ＡＲＣＯＸＩＡ）；ＧＷ−４０６３８１；アスピリン；チラコキシブ；メロキシカム；ニメスリド；２−（アセチルオキシ）安息香酸、３−［（ニトロキシ）メチル］フェニルエステル（「ＮＣＸ−４０１６」）；パレコキシブ（G. D. Searle & Co., Skokie, Illinois によりＤＹＮＡＳＴＡＴとして商標出願中）；Ｎ−アセチル−Ｌ−スレオニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−プロリル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−α−アスパルチルグリシル−Ｌ−α−アスパルチル− Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−グルタミン（Ｐ５４としても知られている、CAS Reg.No.130996-28-0）；ロフェコキシブ（MERCK &
CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey による商標ＶＩＯＸＸ）；ＲｅｖｌＭｉＤ；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキソ−５−イソチアゾリジニリデン）メチル］フェノール（「Ｓ−２４７４」）；５（Ｒ）−チオ−６−スルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（「ＳＶＴ−２０１６」）；及びＮ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド（「Ｔ−６１４」）；又はそれらの薬学的に許容できる塩を含む、ＣＯＸ−２阻害剤のような、追加の薬学的に有効な剤を利用する、同時投与又は循環投与計画も含むことができる。
【００２１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における異常細胞増殖の治療のための方法にも関しており、前記方法は、異常細胞増殖の治療に有効である、前に定義した式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグの量を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる。本方法の一つの態様において、異常細胞増殖は、限定されるわけではないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭又は頚部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピーオ管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、又は上記の癌の一つ又はそれより多くの組み合わせを含む癌である。一つの態様において、本方法は、前記癌固形腫瘍を治療することに有効である、式１の化合物の量を哺乳動物に投与することを含んでなる。一つの好ましい態様において、固形腫瘍は、乳癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、皮膚癌(黒色腫)、内分泌腺癌、子宮癌、睾丸癌又は膀胱癌である。
【００２２】
前記方法の別の態様において、前記異常細胞増殖は、限定されるわけではないが、乾癬、良性前立腺肥大症又は再狭窄を含む、良性増殖性疾患である。
【００２３】
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖の治療のための方法にも関しており、前記方法は、異常細胞増殖の治療に有効である、前に定義した式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグを、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤及び抗アンドロゲン剤、からなる群より選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、前記哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００２４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における異常細胞増殖の治療のための医薬組成物にも関しており、前記組成物は、異常細胞増殖の治療に有効である、前に定義した式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグの量、及び薬学的に許容できる坦体を含んでなる。前記組成物の一つの態様において、前記異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭又は頚部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピーオ管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、又は上記の癌の一つ又はそれより多くの組み合わせを
含む癌である。前記医薬組成物の別の態様において、前記異常細胞増殖は、限定されるわけではないが、乾癬、良性前立腺肥大症又は再狭窄を含む、良性増殖性疾患である。
【００２５】
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖の治療のための方法にも関しており、それは、異常細胞増殖の治療に有効である、前に定義した式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグを、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤及び抗アンドロゲン剤からなる群より選択される別の抗腫瘍剤と組み合わせて、前記哺乳動物に投与することを含んでなる。本発明はまた、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物も企図し、ここで組成物は、異常細胞増殖を治療することにおいて有効である、前に定義した式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤及び抗アンドロゲン剤からなる群より選択される別の抗腫瘍剤、を含んでいる。
【００２６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における血管新生に付随する障害の治療のための方法に関し、前記方法は、一つまたはそれより多くの前に列挙された抗腫瘍剤と組み合わされた、前記障害を治療することにおいて有効である、前に定義した式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグの量を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる。こうした障害には、黒色種のような癌性腫瘍；年齢関連性黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群及び増殖性糖尿病性網膜症からの網膜血管新生のような眼障害；慢性関節リューマチ；骨粗鬆症、ページェット病、悪性腫瘍による高カルシウム血症、骨への腫瘍転移からの高カルシウム血症及びグルココルチコイド治療により誘発された骨粗鬆症のような骨損失障害；冠動脈再狭窄；及びアデノウイルス、ハンタウイルス、ライム病菌、エルシニアｓｐｐ．、百日咳菌及びグループＡ連鎖球菌から選択される微生物病原体に関連する感染を含む、特定の微生物感染、が含まれる。
【００２７】
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖を治療する方法（及び医薬組成物）にも関し、前記方法は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤及び抗増殖剤から選択される、一つまたはそれより多くの物質の量と組み合わされた、式１又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグの量を含んでなり、それらの量は共に前記異常細胞増殖を治療することにおいて有効である。
【００２８】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤のような抗血管新生剤は、本明細書に記載した方法及び医薬組成物において、式１の化合物と組み合わせて使用することが可能である。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤には、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（商標）（セレコキシブ）、ベクストラ（Ｂｅｘｔｒａ）（バルデコキシブ）、パラコキシブ、ビオックス（Ｖｉｏｘｘ）（ロフェコキシブ）及びアルコキシア（Ａｃｒｏｘｉａ）（エトリコキシブ）が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３ （１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日提出）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日提出）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号
（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年３月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日提出）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日提出）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日提出）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日提出）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）及び欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されている。これらのすべては全体が本明細書に組み入れられる。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又は全く有していないものである。より好ましいものは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３）に比べてＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００２９】
本発明の化合物との組み合わせにおいて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体的例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０及び以下のリストに列挙された化合物である：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び、前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物及びプロドラッグ。
【００３０】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（Sugen
Inc. of South San Francisco, California, USA) もまた式１の化合物と組み合わせることが可能である。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日提出）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日提出）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日
発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許第ＵＳ６，６５３，３０８（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）及びＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されている。これらのすべては全体が本明細書に組み入れられる。他のいくつかの特異的ＶＥＧＦ阻害剤は、ＩＭ８６２（Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA ）；アバスチン（Avastin）、Genentech, Inc. of South San
Francisco, California の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；及びアンギオザイム、リボザイム（Ribozyme）
からの合成リボザイム（Boulder, Colorado ）及びカイロン（Chiron）（Emeryville, California ）である。
【００３１】
ＧＷ−２８２９７４（Glaxo Wellcome plc )、ＣＰ−７２４，７１４（Pfizer Inc. )
及びモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Aronex Pharmaceuticals
Inc. of The Woodlands, Texas, USA ）及び２Ｂ−１（Chiron ）のようなＥｒｂＢ２受容体阻害剤もまた、式１の化合物と組み合わせて投与することができる。こうしたｅｒｂＢ２阻害剤にはまた、ヘルセプチン（Herceptin）、２Ｃ４及びペルツズマブが含まれる。こうしたｅｒｂＢ２阻
害剤には、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）及び米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されているものが含まれる。これらの各々はその全体が本明細書に組み入れられる。本発明において有用なＥｒｂＢ２阻害剤はまた、１９９９年１月２７日に提出された米国仮出願第６０／１１７，３４１号、及び１９９９年１月２７日に提出された米国仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されている。両方ともその全体が本明細書に組み入れられる。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤には、ＴＡＫ−１６５（Takeda ）及びＧＷ−５７２０１６（Glaxo-Wellcome ）が含まれる。
【００３２】
スチレン誘導体のような多様な他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有していることが示されており、チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として同定されている。より最近、５つの欧州特許公開、即ち、ＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）及びＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）が、それらのチロシンキナーゼから生じる抗癌特性を所有しているとして、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体について言及している。また、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖を抑制することにおいて有用である、チロシンキナーゼ阻害剤としての、ビス−モノ及び二環式アリール及びヘテロアリール化合物について言及している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）及びＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）もまた、同一の目的に有用である、チロシンキナーゼ阻害剤としての置換二環式ヘテロ芳香族誘導体について言及している。抗癌化合物について言及している他の特許出願は、国際特許出願ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）及びＷＯ０１／９８２７７（２０
０１年１２月１３日公開）であり、それらのすべては、その全体が本明細書に組み入れられる。
【００３３】
本発明の化合物とともに使用することができる他の抗増殖性剤には、以下の米国特許出願に開示されそして特許請求されている化合物を含む、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤及び受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日提出）；０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日提出）；０９／５０１１６３（２０００年２月９日提出）；０９／５３９９３０（２０００年３月３１日提出）；０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日提出）；０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日提出）；及び０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日提出）；及び、以下の米国特許仮出願の化合物が含まれる：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日提出）；６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日提出）；６０／１７７７１８（２０００年１月２１日提出）；６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日提出）及び６０／２００８３４（２０００年５月１日提出）。前述の特許出願及び仮特許出願の各々は、その全体が本明細書に組み入れられる。
【００３４】
式１の化合物はまた、限定されるわけではないが、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体のような、抗腫瘍免疫応答を増強できる剤、及びＣＴＬＡ４を遮断できる他の剤；及び他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤のような抗増殖剤、例えば、上記「背景技術」の節に引用した参照文献に記載されているようなファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含む、異常細胞増殖又は癌を治療する際に有用な他の剤と使用することができる。本発明で使用することが可能な具体的ＣＴＬＡ４抗体には、本明細書に組み入れられる、米国仮出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日提出）に記載されているものが含まれる。
【００３５】
式１の化合物は、単独療法として適用してもよいし、又は、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シス−プラチン、オキザリプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシッド及びヒドロキシ尿素、又は例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような、欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレーティング抗生物質、例えば、アドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えば、インターフェロン；及び抗ホルモン剤、例えば、ノルバデックス（Nolvadex）（タモキシフェン）のような抗エストロゲン剤、又は、例えば、カソデックス（Casodex）（４
’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような抗アンドロゲン剤；から選択される、一つまたはそれより多くの他の抗腫瘍物質を含むことができる。
【００３６】
本発明の化合物は、単独で、又は多様な抗癌剤又はサポーティブケア（supportive
care）剤の一つまたはそれより多くと組み合わせて使用することができる。例えば、本発明
の化合物は、細胞毒性剤、例えば、カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサル（Camptosar））、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（エレンス（Ellence））、ドセタキセル（タキソテール（Taxotere））、パクリタキセル、リツキシマブ（リツキサン（Rituxan））、ベバシズマブ（アバスチン（Avastin））、イマチニブメシレート（グリバック（Gleevac））、エルビタックス（Erbitux）、ゲフィチニブ（イレッサ（Iressa））及びそれらの組み合わせ、から成る群より選択される一つまたはそれより多くの剤とともに使用することができる。本発明はまた、ホルモン療法と一緒の本発明の化合物の使用も企図する、例えば、エキセメスタン（アロマシン（Aromasin））、リュ−プロン（Lupron）、アナストロゾール（アリミデクス（Arimidex））、クエン酸タモキシフェ ン（ノルバデックス（Nolvadex））、トレルスター（Trelstar）及びそれらの組み合わせ。さらに、本発明は、本発明の化合物単独、又は、一つまたはそれより多くのサポーティブケア製品、例えば、フィルグラスチム（Filgrastim）（ニューポジェン（Neupogen））、オンダンセトロン（ゾフラン（Zofran））、フラグミン（Fragmin）、プロクリット（Procrit）、アロキシ（Aloxi）、エメンド（Emend）又はそれらの組み合わせ、から成る群より選択される製品、と組み合わせて提供する。こうしたコンジョイント（conjoint）治療は、治療の個々の成分の同時、連続的又は別々の投薬により達成することができる。
【００３７】
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン及び／又は生物学的応答修飾剤と使用することができる。これに関して、以下は、本発明の化合物と使用することができる二次的剤の非制限的例である。
【００３８】
・アルキル化剤には、限定されるわけではないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロフォスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド及びミトラクトールが含まれ；プラチナ配位アルキル化化合物には、限定されるわけではないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン又はサトルプラチンが含まれ；
・代謝拮抗剤には、限定されるわけではないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独であるいはロイコボリンと組み合わせて、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロフォラビン、デシタビン、エフロールニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、プリメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トライアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；又は例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の一つ；
・抗生物質には、限定されるわけではないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン又はジノスタチンが含まれ；
・ホルモン療法剤には、例えば、エキセメスタン（アロマシン（Aromasin））、リュープロン（Lupron）、アナストロゾール（アリミデクス（Arimidex））、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（ノルバデクス（Nolvadex））及びフルベストラント、トレルスター（Trelstar）、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（フェマラ（Femara））のような抗エストロゲン剤、又はビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストーン、ニルタミド、カソデクス（Casodex（登録商標））（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスフォニル）
−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような抗アンドロゲン剤、及びそれらの組み合わせ、が含まれ；
・植物由来抗腫瘍物質には、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテール（Taxotere））及びパクリタキセルから選択されるものが含まれ； ・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（カムプトサル（Camptosar））、エドテカリン、エピ
ルビシン（エレンス（Ellence））、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテ
カン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド及びトポテカン及びそれらの組み合わせ、から成る群より選択される一つまたはそれより多くの剤が含まれる。
【００３９】
・免疫学剤には、インターフェロン及び多数の多の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ又はインターフェロンガンマ−ｎ１が含まれる。他の剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガミシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（コリキサ（Corixa））、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン、トシツモマブ、ビルリジン（Virulizin）、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴポマブ、ペムツモマブ、
プロベンジ（Provenge）が含まれ；
・生物学的応答修飾剤は、生きている生物体の防御機構、又は生存、成長又は組織細胞の分化のような生物応答を、抗腫瘍活性を有するように方向付けるように修飾する剤である。こうした剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール又はウベニメクスが含まれる。
【００４０】
・他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、テザロトネ、ＴＬＫ−２８６、ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）、タルセバ（Tarceva）又はトレチノインが含まれ；
・他の抗血管新生化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット、レモバブ、レブリミド（Revlimid）、スクアラミン、ウクライン及びバイタクシン（Vitaxin）が含まれ；
・白金配位化合物には、限定されるわけではないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン又はオキサリプラチンが含まれ；
・カンプトテシン誘導体には、限定されるわけではないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン及びトポテカンが含まれ；
・チロシンキナーゼ阻害剤は、イレッサ（Iressa）又はＳＵ５４１６であり；
・抗体には、ハーセプチン（Herceptin）、エルビタックス（Erbitux）、アバスチン（Abastin）又はリツキシマブ（Rituximab）が含まれ；
・インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ又はインターフェロンガンマ−ｎ１が含まれ；
・生物学的応答修飾剤は、生きている生物体の防御機構、又は生存、成長又は組織細胞の分化のような生物応答を、抗腫瘍活性を有するように方向付けるように修飾する剤である。こうした剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール又はウベニメクスが含まれ；そして
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカ ルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン又はトレチノインが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用する「異常な細胞増殖」とは、特に断らない限り、正常な調節機構（例えば、接触阻害）に依存しない細胞増殖を指している。これには、（１）突然変異したチロシンキナーゼを発現することにより、又は受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こっている、他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（４）受容体チロシンキナーゼにより増殖するいずれかの腫瘍；（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖するいずれかの腫瘍；及び（６）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こっている、他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；の異常な増殖が含まれる。
【００４２】
本発明はまた、哺乳動物におけるチロシンキナーゼを阻害するための方法も提供し、前記方法は、それらを必要としている哺乳動物に、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩形態の、薬学的に又は療法的に有効量を投与することを含んでなる。より特定的には、本発明はさらに、哺乳動物におけるチロシンキナーゼを不可逆的に阻害するための方法を提供する。
【００４３】
本明細書の方法はまた、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ｓｒｃ、ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４を含む、チロシンキナーゼを不可逆的に阻害するための方法も含む。本発明はまた、哺乳動物におけるＶＥＧＦ分泌を抑制するための方法を含んでいるとして特徴付けることもできる。さらなる方法は、哺乳動物におけるｅｒｂＢ３のチロシンリン酸化の阻害を含んでなる。本明細書の化合物はまた、ｐａｎ−ｅｒｂＢ阻害剤としても有用である（即ち、各々の投与で多ｅｒｂＢキナーゼを阻害する）。
【００４４】
当業者は、本明細書に記載した治療を必要とする患者を容易に同定することが可能である。例えば、再狭窄を発生する、より高いリスクの患者には、血管形成術、バイパス又は移植処置を受けた、又は他の血管処置又は外傷のレシピエントである個体が含まれる。アテローム性動脈硬化症を発生する最も高いリスクの個体には、肥満である、高脂肪食を摂取する、上昇したコレステロールレベルを有する、又は高血圧を有する個体が含まれる。本明細書の方法は、ヒトを含む哺乳動物、イヌ及びネコのようなコンパニオンアニマル及びウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシその他のような農場動物の治療において有用である。
【００４５】
用語「癌」には、限定されるわけではないが、以下の癌が含まれる：乳癌；卵巣癌；頚部癌；前立腺癌；精巣癌；食道癌；グリア芽腫；神経芽細胞腫；胃癌；皮膚癌；角化棘細胞腫；肺癌；類表皮癌；大細胞癌；腺癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌（non-small sell lung cancer）；骨癌；結腸、腺癌、腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌；肝臓癌及び胆道癌；腎臓癌；脊髄性障害；リンパ性障害、ホジキン、有毛細胞の癌；口腔前庭及び咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭の癌；小腸癌；結腸直腸、大腸、直腸の癌；脳及び中枢神経系の腫瘍；及び白血病。
【００４６】
加えて、本発明の化合物は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）分泌阻害を必要としている患者を治療するために使用することが可能である。ＶＥＧＦ分泌阻害を必要としている患者には、癌、糖尿病性網膜症、慢性関節リュウマチ、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、子宮内膜症を有する患者、胚移植を受けている人、又は血管新生又は新血管新生が役割を果たしている他の疾患を有している人が含まれる。
【００４７】
本発明の化合物は、ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４のチロシンリン酸化を阻害するための方法で使用することが可能である。ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４のチロシンリン酸化の阻害を必要としている患者は、ＥＧＦＲの阻害及びＶＥＧＦ分泌の阻害に関して、本明細書で述べた疾患を有するリスクを有している患者である。
【００４８】
本明細書の化合物は、経口的に、直腸的に、非経口的に（静脈内に、筋肉内に又は皮下に）、大槽内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（散剤、軟膏又はドロップ）、又は頬側又は経鼻スプレーとして、ヒト及び動物に投与することが可能である。化合物は、単独で、又は薬学的に許容できる賦形剤を含む、薬学的に許容できる組成物の一部として投与することが可能である。
【００４９】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容できる無菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳化液、及び無菌注射可能溶液又は分散液に再構築するための無菌散剤を含んでなることができる。適した水性及び非水性坦体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、それらの適した混合物、植物油（オリーブ油のような）及びオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持管理により、そして界面活性剤の使用により維持することが可能である。本発明の化合物は、容易に水性製剤に適応させることができる。例えば、４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドは、ｐＨ６．３で、１０μｇ／ｍＬの水性溶解度を有しており、そして溶解度はより低いｐＨで増加する。
【００５０】
これらの組成物はまた、保存、湿潤、乳化及び分散剤のような補助剤も含むことができる。微生物の活動の防止は、多様な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確実にすることが可能である。また、例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませることも望ましい。吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用により、注射可能薬剤の延長された吸収をもたらすことが可能である。
【００５１】
経口投与のための固剤形には、カプセル、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。こうした固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二ナトリウムのような少なくとも一つの不活性慣用的賦形剤（又は坦体）、又は（ａ）充填剤又は増量剤、例としては、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤、例としては、カルボキシメチルセルロース、アリグナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；（ｃ）保湿剤、例としては、グリセリン；（ｄ）崩壊剤、例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（ｅ）溶液凝固遅延剤、例としては、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例としては、四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例としては、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸着剤、例としては、カオリン及びベントナイト；及び（ｉ）滑沢剤、例としては、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はそれらの混合物；と混合する。カプセル、錠剤及びピル剤の場合、剤形はまた、緩衝化剤も含んでなることができる。
【００５２】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いることができる。
【００５３】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤のような固体剤形は、当該技術分野でよく知られている腸溶コーティング及び他のもののような、コーティング及びシェルを伴って調製することが可能である。これらは、不透明化剤を含有することができ、そして遅延された様式で、腸管の特定の部分で活性成分を放出するような組成物であることが可能で
ある。使用することが可能な、包埋組成物の例は、多量体化物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切ならば、上述の賦形剤の一つまたはそれより多くを伴った、マイクロカプセル化形であることができる。
【００５４】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容できる乳液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物など、のような当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有することができる。
【００５５】
こうした不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤のごとき補助剤を含むことが可能である。
【００５６】
懸濁液は、活性化合物に加え、懸濁剤、例としては、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物など、を含むことができる。
【００５７】
直腸投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックス（これらは通常温度では固体であるが体温では液体であり、そしてそれ故、直腸又は膣腔中で融解し、そして活性成分を放出する）のような適した非刺激性賦形剤又は坦体を混合することにより調製することが可能である坐剤である。
【００５８】
局所投与のための剤形には、軟膏、散剤、スプレー剤及び吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下、生理学的に受容可能な坦体、及び必要とされるような任意の保存剤、緩衝剤又は噴霧剤と混合する。眼処方、眼軟膏、散剤及び液剤もまた、本発明の範囲内であることが企図されている。
【００５９】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に又は療法的に許容できる塩、エステル、アミド及びプロドラッグ形も含んでなる。本明細書において、用語「薬学的に許容できる塩、エステル、アミド又はプロドラッグ」とは、適切な医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを起こすことなく患者の組織との接触に使用するために適しており、合理的に利点／リスク比が釣り合っており、そしてそれらの意図された使用に有効である、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、ならびに、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形を指している。用語「塩」とは、相対的に無毒の、本発明の化合物の無機及び有機酸又は塩基付加塩を指している。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、その場所で、あるいは、遊離形の精製化合物と適した有機又は無機酸又は塩基を別々に反応させ、そしてそのようにして形成された塩を単離することにより製造することが可能である。代表的塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリル硫酸塩などが含まれる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのごときアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づいたカチオン、ならびに、限定されるわけではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンを含むことができる。（例えば、本明細書に組み入れられる、S.M. Berge,et al.,Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci.,1977;66:1-19 、を参照されたい）。
【００６０】
本発明の化合物の薬学的に許容できる無毒のエステルの例には、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルが含まれ、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。許容できるエステルにはまた、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびに、限定されるわけではないが、ベンジルのようなアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用法に従って製造することができる。
【００６１】
本発明の化合物の薬学的に許容できる無毒のアミドの例には、アンモニア、一級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン及び二級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導されるアミドが含まれ、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。二級アミンの場合、アミンはまた、一つの窒素原子を含んでいる５−又は６−員のヘテロ環の形であることもできる。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル一級アミン及びＣ１〜Ｃ２ジアルキル二級アミンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用法に従って製造することができる。
【００６２】
用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで迅速に変換されて前式の親化合物を得る化合物を指している。詳細な議論が、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,
Vol. 14 of the A. C. S. Symposium
Series 、及びBioreversible
Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, 1987 に提供されている。両方が
本明細書に組み入れられる。
【００６３】
本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の、薬学的に又は療法的に有効な用量レベルで患者に投与することが可能である。約７０キログラムの体重を有している通常のヒト成人に対しては、１日当たり、体重キログラム当たりで約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の用量で十分である。しかしながら、使用される具体的用量は変化することが可能である。例えば、用量は、患者の要求、処置されている状態の重症度、そして使用されている化合物の薬理学的活性を含む、多数の因子に依存することが可能である。特定の患者に対する至適用量の決定は、当業者にはよく知られている。ヒトにおける一つの投与計画は、一回又は分割用量で、１日当たり約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量範囲での、４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態のような本発明の化合物の投与を含んでなる。この投与計画で使用するための薬学的に有用な組成物は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ又は１，０００ｍｇの活性化合物及び一つまたはそれより多くの薬学的に許容できる坦体又は賦形剤を含有する、個々の剤形を含んでなることができる。
【００６４】
本発明化合物は、経口、非経口（即ち、皮下、静脈内及び筋肉内）、経皮、例えば、徐放性皮膚パッチ又はクリーム、ならびに浸透圧ポンプのような徐放性送達デバイスによるもの、坐剤及び頬側シール、を含む、多様な経路により、哺乳動物に送達するための好都合な剤形を提供するための慣用法で製剤することが可能である。以下の非制限例は、どのようにして本発明の化合物が容易に製剤できるかをさらに例示している。
【００６５】
１００ｍｇ錠剤の製剤
【００６６】
【表１】
【００６７】
本発明の活性剤、ラクトース及びコーンスターチ（混合用）を、均一になるように混和する。コーンスターチ（ペースト用）を６００ｍＬの水に懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成させる。このペーストは、混合粉末を顆粒化するために使用する。湿潤顆粒をＮｏ．８ハンドスクリーンを通過させ、８０℃で乾燥させる。混合物を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、慣用的錠剤成形機で錠剤に圧縮する。錠剤は、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、黒色腫、食道癌、脳腫瘍、カポジ肉腫及びリンパ腫のような癌を治療するために有用である。
【００６８】
経口懸濁剤の調製
【００６９】
【表２】
【００７０】
ソルビトール溶液を、４０ｍＬの蒸留水に加え、それの中へピロドピリミジンを懸濁した。サッカリン、安息香酸ナトリウム及び芳香剤を加えそして溶解させる。蒸留水で容量を１００ｍＬに合わせる。シロップの各ミリリットルは、５ｍｇの発明化合物を含有する。
【００７１】
非経口溶液の調製
７００ｍＬのプロピレングリコール及び２００ｍＬの注射用水の溶液に、攪拌しながら２０．０ｇの４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドを懸濁した。懸濁が完了した後、塩酸でｐＨを５．５に調整し、注射用水で容量を１０００ｍＬに合わせる。製剤を滅菌し、５．０ｍＬアンプル内に、各々が２．０ｍＬを含むように（４０ｍｇの発明化合物を意味している）充填し、窒素下で封じる。
【００７２】
坐剤
４００ｍｇの４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド及び６００ｍｇのカカオ油を、６０℃で均一になるまで攪拌する。混合物を冷却し、テーパー鋳型中で硬化させると、１ｇの坐剤を得る。
【００７３】
徐放性製剤
５００ミリグラムの４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドを塩酸塩へ変換し、アテローム性動脈硬化症の治療のための、制御された放出のためにＯｒｏｓ浸透圧ポンプ内に配置させる。
【００７４】
皮膚パッチ製剤
１００ミリグラムの４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドを、ポリジメチルシロキサン接着剤中の１００ｍｇのプロピレングリコールモノラウレートと混合する。混合物を、ポリブテン、ポリイソブチレン及びプロピレングリコールモノラウレートの接着製剤で作製された弾性フィルム上に層積する。層はポリウレタンフィルムの２つの層の間に配置させる。剥離ライナーを接着表面へ付着させ、皮膚表面への適用に先だって除去する。プロピレングリコールモノラウレートは浸透増強剤として働く。
【００７５】
本発明の化合物は、非溶媒和形、ならびに水、エタノールなどのような薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形で存在することが可能である。一般に、本発明の目的には、溶媒和形は非溶媒和形と均等であると考えられる。問題とする化合物は、合成的に製造されるか、又は代謝を通してのように、生物学的に製造されることが意図されている。
【００７６】
本明細書の化合物の薬学的な又は療法的ば有効量は、問題とする増殖性疾患又は他のチロシンキナーゼ仲介疾患の進行及び発症を制限する、抑制する又は防止する程度まで、哺乳動物における本明細書に記載したタンパク質の活性及びリン酸化機構を抑制するために十分な量であると理解されるであろう。細胞増殖性障害の治療、抑制、防止又は進行の制御に関した、薬学的に又は療法的に有効量もまた、細胞死を引き起こす、障害を起こしている細胞の増殖を抑制する、障害による不快感を救済する、又は障害を経験している患者の生存を延長させるのに十分な量であると理解することができる。
【００７７】
本発明の範囲を代表する化合物の非制限的例には以下の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩形態が含まれる：
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェ ニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルアミノ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−イソプロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−プロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（２−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−アゼパン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−フルオロ−エチルスルファニル）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−ジフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−
イル］−アミド；
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］アミド；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペラジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−イミダゾール−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルアミノ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−イソプロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−プロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−（２−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−アゼパン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フ ェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−フルオロ−エチルスルファニル）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−ジフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルアミノ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；及び
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド。
【００７８】
本発明の化合物は、当該技術分野では既知の方法及び材料を使用して製造することができる。Ｘが酸素である本発明の化合物は、４−位アニリン基が４−フルオロ−３−クロロアニリン基で表されている、下記スキーム１に例示されているように製造することができる。
【００７９】
【化４】
【００８０】
４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン（７）は、J.Med. Chem.
1996, 39,
918-928 、に記載されている方法と類似の方法により製造することが可能である。一般
には、２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸（１）を、２−メトキシエタノール存在下、ホルムアミジン（２）及び酢酸（３）と反応させることが可能で、７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４）を得る。７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４）は次ぎに７−フルオロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５）へニトロ化可能であり、それを塩化チオニルで処理可能で、４−クロロ−６−ニトロ−７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン（６）を得る。４−クロロ−キナゾリン化合物（６）は、三級アミン及びイソプロパノール存在下、望ましく置換されているアニリン（上では４−フルオロ−３−クロロ−アニリンにより表されている）と結合させることが可能で、４−アニリノ−６−
ニトロ−７−フルオロ−キナゾリン（７）を得る。
【００８１】
４−アニリノ−６−ニトロ−７−フルオロ−キナゾリン（７）は、式Ｒ３ＯＨ（式中、Ｒ３は前に定義した通りである）のアルコールと反応させることができ、７−アルコキシル化化合物（８）を得る。６−ニトロ化合物（８）の還元は、６−アミノ類似体（９）を与える。
【００８２】
６−位アミノ化合物（９）は、塩化４−ブロモ−ブタ−２−エノイル、塩化５−ブロモ−ペンタ−２−エノイル、塩化４−クロロ−ブタ−２−エノイル又は塩化５−クロロ−ペンタ−２−エノイルのような塩化ハロアルケノイル（１２）と反応させることができて、アルケン酸［４−アニリノ］−７−アルコキシル化−キナゾリン−６−イル−アミド（１３）を得る。このスキームで有用な塩化ハロアルケノイル剤は、関連するハロアルケン酸（ブロモアルケン酸エステル（１０）により表されている）の一級アルコールでの処理ような当該技術分野では既知の方法により製造することができ、対応するハロアルケン酸（１１）を得、それを順に、塩化オキサリルで処理して所望の塩化ハロアルケノイル（１２）を得る。
【００８３】
最後に、キナゾリン−６−アルカン酸化合物（１３）を、ピペリジン、ピペラジンその他のような環状アミンで処理できて、所望の最終化合物（１４）を得る。
【００８４】
７−位アルコキシ基を有している本明細書の化合物は、Ｒ３が先に定義した通りのアルキル基である式Ｒ３ＯＨの、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、フルオロメタノール、クロロメタノール、ジフルオロメタノール、ジクロロメタノール、トリフルオロメタノール、トリクロロメタノール、１−フルオロエタノール、２−フルオロエタノール、２−クロロエタノール、２−ヨードエタノール、２−ブロモエタノール、１，１−ジフルオロエタノール、２，２−ジフルオロエタノール、２，２−ジクロロエタノール、１，２，２−トリフルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１，１，２，２−テトラフルオロエタノール、ペンタフルオロエタノール、３−フルオロ−１−プロパノール、２，３−ジフルオロ−１−プロパノール、３，３−ジフルオロ−１−プロパノール、２，３，３−トリフルオロ１−プロパノール、３，３，３−トリフルオロ１−プロパノール、１，１，３−トリフルオロ１−プロパノール、１，２，２，３−テトラフルオロ−１−プロパノール、２，３，３，３−テトラフルオロ−プロパノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール、１，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール、１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパノール、ヘプタフルオロ−１−プロパノール、２−フルオロ−２−プロパノール、１，１−ジフルオロ−２−プロパノール、１，３−ジフルオロ−２−プロパノール、１−フルオロ−２−プロパノール、１，１，１−トリフルオロ２−プロパノール、１，１，３，３−テトラフルオロ−２−プロパノール、１，１，３，３，３−ペンタフルオロ−２−プロパノール、１，１，２，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−２−プロパノール等を含むがそれらに限定されない当該技術分野で知られている、アルコールを使用して上記のように製造することが可能であることが理解されるであろう。
【００８５】
式：
【００８６】
【化５】
【００８７】
（式中：
Ｙは、ＮＯ２、ＮＨ２又は部分ハロ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−であり；
ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ３は、：
ａ）モノ−、ジ−又はトリ−ハロゲン化メチル基；
ｂ）ハロゲンにより置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；
から選択される）
の有用な中間体化合物は、本発明の範囲内である。
【００８８】
これらの化合物には、特定的には、Ｒ３が、エタン、プロパン、イソプロパン、フルオロメタン、クロロメタン、ジフルオロメタン、ジクロロメタン、トリフルオロメタン、トリクロロメタン、１−フルオロエタン、２−フルオロエタン、２−クロロエタン、２−ヨードエタン、２−ブロモエタン、１，１−ジフルオロエタン、２，２−ジフルオロエタン、２，２−ジクロロエタン、１，２，２−トリフルオロエタン、２，２，２−トリフルオロエタン、１，１，２，２−テトラフルオロエタン、ペンタフルオロエタン、３−フルオロ−１−プロパン、２，３−ジフルオロ−１−プロパン、３，３−ジフルオロ−１−プロパン、２，３，３−トリフルオロ１−プロパン、３，３，３−トリフルオロ１−プロパン、１，１，３−トリフルオロ１−プロパン、１，２，２，３−テトラフルオロ−１−プロパン、２，３，３，３−テトラフルオロ−プロパン、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパン、１，２，３，３，３−ペンタａフルオロ−１−プロパン、１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパン、ヘプタフルオロ−１−プロパン，２−フルオロ−２−プロパン、１，１−ジフルオロ−２−プロパン、１，３−ジフルオロ−２−プロパン、１−フルオロ−２−プロパン、１，１，１−トリフルオロ２−プロパン、１，１，３，３−テトラフルオロ−２−プロパン、１，１，３，３，３−ペンタフルオロ−２−プロパン、１，１，２，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−２−プロパン基である、上記の式の化合物が含まれる。
【００８９】
Ｘが硫黄である本発明の化合物は、（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−ハロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−キノリン−４−イル）−アミン（化合物７）と反応させるアルコールＲ３ＯＨを、式Ｒ３ＳＨ（式中、Ｒ３は本明細書で定義した通りである）の適切なアルキルチオールに置き換えることにより、スキーム１に例示したように製造することができる。式Ｒ３ＳＨの有用なアルキルチオール化合物には、限定されるわけではないが、メタンチオール、エタンチオール、１−プロパンチオール、２−プロパンチオール、フルオロメタンチオール、２−フルオロエタンチオール、２，２−ジフルオロ−
エタンチオール、２，２，２−トリフルオロエタンチオールその他が含まれる。
【００９０】
同様に、Ｘが−ＮＨ−である本発明の化合物は、（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−ハロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−キノリン−４−イル）−アミン（化合物７）と反応させるアルコールＲ３ＯＨを、式Ｒ３ＮＨ（式中、Ｒ３は本明細書で定義した通りである）の適切なアルキルアミンに置き換えることにより、スキーム１に例示したように製造することができる。有用なアルキルアミンには、限定されるわけではないが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、１−フルオロメチルアミン、１，１−ジフルオロメチルアミン、１，１，１−トリフルオロメチルアミン、２−フルオロエチルアミン、２，２−ジフルオロエチルアミン、２，２，２−トリフルオロエチルアミン、３−フルオロプロピルアミン、３，３−ジフルオロプロピルアミン、３，３，３−トリフルオロプロピルアミン、２，３，３−テトラフルオロプロピルアミン、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン、１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピルアミンその他が含まれる。
【００９１】
本発明の化合物のＲ４基を製造することにおいて有用なピペリジン化合物には、限定されるわけではないが、ピペリジン、２−フルオロ−ピペリジン、３−フルオロ−ピペリジン、４−フルオロ−ピペリジン、４−ブロモ−ピペリジン、４−クロロ−ピペリジン、２−ヒドロキシ−ピペリジン、３−ヒドロキシ−ピペリジン、２−メチル−ピペリジン、３−メチル−ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、４−エチル−ピペリジン、４−プロピル−ピペリジン、２−アミノ−ピペリジン、３−アミノ−ピペリジン、４−アミノ−ピペリジン、２−メチル−ピペリジン、２，３−ジメチル−ピペリジン、３，３−ジメチル−ピペリジン、２，４−ジメチル−ピペリジン、２，５−ジメチル−ピペリジン、２，６−ジメチル−ピペリジン、３，５−ジメチル−ピペリジン、２−メチル−５−エチル−ピペリジン、３−メチル−４−ヒドロキシ−ピペリン、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン、２，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン、３，３−ジフルオロ−ピペリジン、４，４−ジフルオロ−ピペリジン、４，４−ジヒドロキシ−ピペリジン、２，４，６−トリメチル−ピペリジンその他が含まれる。
【実施例】
【００９２】
実施例１
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−フルオロ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド
【００９３】
【化６】
【００９４】
１５０ｍＬのイソプロパノール中、７−フルオロ−６−ニトロ−４−クロロキナゾリン（１４．７３ｇ、６５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−４−フルオロアニリン（９．４９ｇ、６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）と混合した。反応物を室温で１．５時間攪拌すると、黄色スラリーを生じた。固形物を濾過により集め、イソプロパノール及び水ですすいだ。固形物を、真空オーブン中、４０℃で一夜乾燥させると、１９．８３ｇ（９１％）の生成物をオレンジ色の固形物として得た。MS
(APCI, m/z, M+1):
337.0 。
【００９５】
２−フルオロエタノール（５．１９ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油、３．５５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応物は、室温で６０分攪拌した。この反応液に、ＴＨＦですすいだ固形物として、７−フルオロ−６−ニトロ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリン）キナゾリン（１８．１１ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃に、２６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水でクエンチした。ＴＨＦを真空下で除去した。生じた残渣は、水中で軽く超音波処理し、次ぎに濾過により固形物を集めた。固形物をＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、真空オーブン中、４０℃で一夜乾燥させると、１２．６３ｇの生成物を得た。追加の生成物が、ＭｅＯＨ濾液を濃縮乾固し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより得られた。単離された物質を、ＭｅＯＨ（２Ｘ）で摩砕し、濾過して乾燥させた。３．９０ｇ。
【００９６】
総収量：１６．５３ｇ、８１％。MS (APCI, m/z, M+1): 381.0 。
【００９７】
７−（２−フルオロエトキシ）−６−ニトロ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリン）キナゾリン（０．８４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、触媒としてラネーニッケル（０．５ｇ）を使用し、１５時間にわたって水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させると、０．７７ｇの生成物（９９％）を得た。MS (APCI, m/z, M+1):
351.2 。
【００９８】
J.Med.Chem. 2001, 44(17), 2729-2734 に記載されているように、ＥｔＯＨ／Ｈ２０中、Ｂａ（ＯＨ）２で４−ブロモクロトン酸メチル（８５％、２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加水分解した。MS (APCI, m/z, M-1): 163.0 。
【００９９】
４−ブロモクロトン酸（４．１７ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３３ｍＬ、３８ｍｍｏＬ）及び数滴のＤＭＦを加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。溶媒及び過剰の試薬を、真空下で除去した。生じた残渣を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、６−アミノ−７−（２−フルオロエトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリン）キナゾリン（５．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の０℃混合物へ加えた。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物へ水を加え、ＴＨＦを真空下で除去した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）へ抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗物質を、０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。金色の発泡物が単離された。収量：４．５８ｇ、６１％。MS (APCI, m/z, M-1): 497.1 。
【０１００】
上記化合物（３．３５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．８０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ピペリジン（０．７５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１７時間攪拌した。沈殿が明白になるまで反応物へ水を加えた。反応物を４０分間超音波処理し、液体をデカントした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。物質を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。単離された残渣をアセトニトリル（２Ｘ）と摩砕し、濾過により集めた。不純物が観察された：ピペリジンのミカエル付加
（アセトニトリルの最初の摩砕において２．２％）。追加の物質をアセトニトリル濾液から得ることが可能であった。収量：０．９５ｇ、２７％。MS (APCI, m/z, M+1): 502.3
。
【０１０１】
実施例２
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド（合成経路番号１）
【０１０２】
【化７】
【０１０３】
表題化合物及び本発明の他の７−メトキシ類似体は、実施例１で使用された２−フルオロエタノールを、化学量論量のメタノールに置き換えることにより、実施例１に記載したように製造することが可能である。
【０１０４】
実施例３
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−３−ピペリジン−１−イル−アクリルアミド（合成経路番号２）
本発明の化合物の代替合成経路は、下記スキーム２に示したように、Ｈｅｔ−アルケノイルクロリドとして６−位置換鎖を製造することを含む。
【０１０５】
【化８】
【０１０６】
本発明内の他の化合物を、式：
【０１０７】
【化９】
【０１０８】
（式中、Ｒ４は、本明細書において定義された通りであり、そして、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＣｌ又はＢｒを表す）
のＨｅｔ−ブテノイルハライド、Ｈｅｔ−ヘプテノイルハライド及びＨｅｔ−ヘキセイルハライド基を使用して製造できることが理解されるであろう。これらＨｅｔ−アルケノイルハライドの一つの特定的な群には、ハロがＣｌ又はＢｒであり、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ（式中、ｍは１〜３の整数であり、Ｈｅｔはピペリジン又は上記の置換ピペリジン部分である）である化合物が含まれる。
【０１０９】
実施例４
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド（合成経路番号３）
【０１１０】
【化１０】
【０１１１】
５００ｍｌのＩＰＡ中、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン１５（５０．３１、３４５．６ｍｍｏｌｅ）及び３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド１６（５７．４３ｇ、３４５．６ｍｍｏｌｅ）を混合し、氷−水中で冷却した。氷酢酸（２０．７６ｇ、３４５．６ｍｏｌｅ）、続いて水素化シアノホウ素ナトリウムを一度に加えた。反応物を室温（ＲＴ）で２４時間攪拌した。反応完了後、ＲＴで２５０ｍＬの１０％ＮａＯＨを滴加した。混合物を１／２時間攪拌した。スラリーを濾過し、ＩＰＡで洗浄し、真空下で乾燥
した。重量８８．７５ｇ（１７、８７％）。
【０１１２】
化合物６（３ｇ、１３．１８ｍｍｏｌｅ）及び１７（３．９ｇ、１３．１８ｍｍｏｌｅ）をＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中で混合し、１時間加熱した。質量分光法は、出発物質を示さなかった。飽和Ｋ２ＣＯ３を加え、反応物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、真空下で濃縮すると、６．４８ｇの７（７８．４％）を得た。
【０１１３】
化合物７（７２．７６ｇ、１４９．４ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ２下、１．５Ｌの乾燥ＭｅＯＨに溶解したＮａＯＭｅの冷却溶液に加えた。冷却浴を除去し、混合物を加熱還流し、１時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、生成物が沈殿し終わるまで水でクエンチした。固形物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄した。還流させたＥｔＯＡｃ中で生成物をスラリーとし、熱いうちに濾過すると、６８．７５ｇの黄色固形物８（７３％）を得た。
【０１１４】
触媒としてラネー／Ｎｉを使用し、化合物８（６３．６２ｇ、１２７．５ｍｏｌｅ）を水素化し、４３．８２ｇの９（１００％）を得た。１３（１０．５ｇ、５１．２ｍｍｏｌｅ）を、８滴のＤＭＦを含有する２００ｍｌのジクロロメタンに懸濁した液に、塩化オキサリル（６．５ｇ、５１．１８ｍｍｏｌｅ）を徐々に加え、反応物が均一になった後、溶媒を除去し、残った淡黄色固体を、２００ｍｌのＤＭＡＣでスラリーとし、そして９（２０ｇ、４２．６５ｍｍｏｌｅ）を固体のまま徐々に加えた。反応物を１５分攪拌し、１Ｎ
ＮａＯＨへ徐々に注いだ。混合物を３Ｘ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮すると、２８．４ｇ（１００％）の１０を得た。
【０１１５】
化合物１０（１３．０７ｇ、２１．０８ｍｍｏｌｅ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７４ｇ、６４９ｍｍｏｌｅ）に溶解し、３０℃に２４時間加熱した。反応物をＲＴまで冷却し、冷却した１Ｎ ＮａＯＨ−食塩水溶液へ徐々に注いだ。形成した沈殿を濾過し、水で３回洗浄し、乾燥させた。トルエンから再結晶すると、純粋なＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−３−ピペリジン−１−イル−アクリルアミド（９．９０ｇ、８９％）を得た。
【０１１６】
上記の実施例から、本発明は、式：
【０１１７】
【化１１】
【０１１８】
（式中、ＹはＮＨ２、ＮＯ２又は部分Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−であり；そしてｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ３は：
ａ）ハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；
から選択され；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり； Ｈｅｔは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、３，４−ジヒドロ−2H-ピリジン、又は３
，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンから成る群より選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３の基により置換されていてもよく；
ｍは、１〜４の整数であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
の有用な中間体化合物を含むことが理解されるであろう。
【０１１９】
実施例５
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド（合成経路番号４）
【０１２０】
【化１２】
【０１２１】
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル −（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン
−４−イル）−アミン（１）（１７．２６ｇ、．０４９５ｍｍｏｌ）を、窒素下、３５０ｍｌの無水酢酸でスラリーとなし、温め、そして９０℃に２４時間維持し、ＲＴまで徐々に冷却した。薄く色づいたスラリーが存在した。０℃に１時間冷却した。固形物を濾過し、フラスコ及びケーキを２ｘ５０ｍｌのＩＰＡで洗浄した。生成物、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）
−アセトアミド（２）は、真空オーブン中、６０℃で２４時間乾燥させた。重量：１７．９７ｇ（９２．４％）。ＨＰＬＣ：９９．４５％、ｒｔ＝１３．７０５分。
【０１２２】
水を除去するため、ラネーＮｉ（５．０ｇ）をＭｅＯＨ、続いてＴＨＦでスラリーとした。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アセトアミド（２）（１９．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）でスラリーとし、反応器へ充填した。反応物を６０℃に加熱し、６０ｐｓｉに水素で加圧した。ほぼ１７時間後、追加の１０．０ｇの触媒を加え、反応は３８時間後に完了した。反応物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。固形物をｒｏｔａｖａｐで濃縮し、溶媒をヘキサンに交換した。ヘキサンの添加により、淡黄色固形物が沈殿した。残余ＴＨＦを蒸留するため、真空下で溶媒を除去した。濾過し、多量のヘキサンで洗浄した。生成物、Ｎ−（６−アミノ−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（３）は、真空オーブン中、７０℃で２４時間乾燥させた。重量は１６．７５ｇ（９４．４９％）である。ＨＰＬＣ：ｔｍ（１００％）。
【０１２３】
ＤＭＦ（６０ｍｇ）、４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液に、室温で塩化オキサリルを加え、反応物を１時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、生じた固形物を１５０ｍｌのＤＭＡＣでスラリーとした。反応混合物に、固体のままＮ−（６−アミノ−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（３）を加えた。反応は、４５分後に完了した。次に、混合物に、３００ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを滴加し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１００ｍｌまで濃縮し、室温で２日間攪拌した。３００ｍｌのエチルエーテル及び１００ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加え、沈殿した固形物を濾過により集めた。最終生成物を塩化エチレンから再結晶すると、５．５ｇの純粋な生成物を得た。
【０１２４】
上記のように、ラネーニッケル触媒は、使用に先だって、メタノール又はエタノールのようなアルコールで処理し、次に使用に先立ってＴＨＦで洗浄することができる。
【０１２５】
本反応で使用するための追加の触媒には、好ましくは１〜４当量の酢酸存在下での、パラジウム炭素触媒が含まれる。
【０１２６】
化合物（６）を提供するための化合物（５）上のアセチル基の除去は、塩基性及び酸性条件の両方を含む、当該技術分野では既知の方法により達成できることが理解されるであろう。酸性条件下での除去は、当該技術分野で知られている酸の中でも、酢酸又はメタンスルホン酸を利用することにより達成することができる。
【０１２７】
式：
【０１２８】
【化１３】
【０１２９】
（式中、Ｙは、ＮＨ２、ＮＯ２又は部分Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−であり；そして、ｍは、１〜３の整数であり３；
Ｒ３は： ａ）ハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；
から選択され；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、３，４−ジヒドロ−2H-ピリジン、又は３
，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンから成る群より選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３の基により置換されていてもよく；
ｍは、１〜３の整数であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
の有用な中間体化合物は本発明の範囲内である。
【０１３０】
これらの例には、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アセトアミド、Ｎ−（６−アミノ−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド及びＮ−｛４−［アセチル−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル｝−３−ピペリジン−１−イル−アクリルアミドが含まれる。
【０１３１】
実施例６
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド
【０１３２】
【化１４】
【０１３３】
０．６ｇの６０％ＮａＨを、１．２３ｇの２，２−ジフルオロエタノールのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に一部ずつ加え、室温で１５分攪拌した。２．０２ｇの（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミンを固体として加え、混合物を６５℃に１時間加熱し、次に室温まで冷却した。水を加え、ＴＨＦを真空下で除去した。混合物を超音波処理し、生じた固形物を濾過により集め、真空下で一夜乾燥させると、２．９３ｇの粗（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［７−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−アミンを得た。
【０１３４】
粗（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［７−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−アミンをＴＨＦに溶解し、ラネーニッケル触媒を使用して還元すると、Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−キナゾリン−４，６−ジアミンを得た。
【０１３５】
０．４５ｇのブロモ−ブタ−２−エン酸を、２滴のＤＭＦを含む１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。０．４７ｍｌの塩化オキサリルを、室温で加え、一夜攪拌した。混合物を蒸発乾固させると、塩化４−ブロモ−ブタ−２−エノイルを得た。
【０１３６】
０．５ｇのＮ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−キナゾリン−４，６−ジアミンを１０ｍｌのＴＨＦ及び１．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ）に溶解し、０．４８ｇの塩化４−ブロモ−ブタ−２−エノイルを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。０．２７ｍｌのピペリジンを加え、室温で一夜攪拌した。追加の０．７ｍｌのピペリジンを加え、混合物を７０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を水に注ぎ、固形物を酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、０〜４％のメタノールを含むクロロホルムでのフラッシュクロマトグラフィーを行うと、０．２ｇの４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミドを得た。MS (M+H)+ @520 。
【０１３７】
実施例７
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド
【０１３８】
【化１５】
【０１３９】
工程１：４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸メチルエステル
４−ブロモクロトン酸メチル（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ピペリジン（１．１１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。粗物質はそのまま使用した。MS m/z 184 (M+1) 。
【０１４０】
工程２：４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸−ＨＣｌ
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２．０５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１０ｍＬ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）中で混合し、一夜加熱還流した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＩＰＡから結晶化すると、所望の生成物を得た（３９０ｍｇ、１７％）。400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.80 (dt, 1H, J =
15.6, 7.1 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 2.89
(m,4H), 1.54 (m,6H) 。MS m/z 170 (M+1) 。
【０１４１】
工程３：塩化４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エノイル
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。ジメチルホルムアミド（３滴）を加えた。塩化オキサリル（１５５μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣はそのまま使用した。
【０１４２】
工程４：４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド
Ｎ＊４＊−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４，６−ジアミン（５１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６２０μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で混合し、０℃に冷却した。塩化４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エノイル（２７８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルでクエンチし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を、１５％〜２０％のＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２で溶離する、シリカゲルのクロマトグラフィーを使用して精製すると、所望の生成物を得た（２０ｍｇ）。400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.50
(s, 1H), 8.11 (dd, 1H, J = 6.9, 2.6 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.40 (t, 1H, J = 9.0
Hz), 7.25 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.23 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.55
(m,
4H), 3.08 (m, 2H), 2.40 (m, 10H), 1.96 (m,
2H), 1.29 (m, 6H) 。MS m/z 584 (M+1)
。
【０１４３】
実施例８
４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド
【０１４４】
【化１６】
【０１４５】
９９ｍｇの３−フルオロ−ピペリジン塩酸塩、３００ｍｇの４−クロロ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド及び０．３７ｍｌのＤＩＥＡを５ｍｌのＴＨＦに溶解し、７０℃で一夜攪拌した。混合物は次に酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生じた固形物を、０〜４％メタノール含有クロロホルムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２７５ｍｇの４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドを得た。(M+H)+ @ 488 。
【０１４６】
実施例９
４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド
【０１４７】
【化１７】
【０１４８】
１３１ｍｇの４−フルオロ−ピペリジン臭化水素塩を、３００ｍｇの４−クロロ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド及び０．３７ｍｌのＤＩＥＡを溶解した５ｍｌのＴＨＦ溶液に加え、７０℃で一夜攪拌した。混合物は次に酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生じた固形物を、０〜４％メタノール含有クロロホルムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、１８９．４ｍｇの４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドを得た。(M+H)+ @ 488
。
【０１４９】
実施例１０
４−アゼパン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド
【０１５０】
【化１８】
【０１５１】
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミンを１００ｍｌのメタノールに懸濁し、２ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液を加え、７０℃に２時間加熱した。次に混合物を水に注ぎ、３０分間激しく攪拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下、６０℃で一夜乾燥させると、７．２ｇの（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミンを得た。
【０１５２】
７．１ｇの（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミンを、ラネーニッケル触媒を使用して、ＴＨＦ中で還元し、濾過し、蒸発させると６．４ｇのＮ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを得た（収率９９％）。この生成物を、スキーム１に記載したように、塩化４−クロロ−ブタ−２−エノイルと反応させると、４−クロロ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メ
トキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドを得た。
【０１５３】
３００ｇの４−クロロ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド及び７８ｍｇのアゼパンを５ｍｌのＴＨＦに溶解し、窒素でパージした。０．２５ｍｌのＤＩＥＡを加え、混合物を７０℃で２日間攪拌した。次に混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生じた固形物は、０〜４％メタノール含有クロロホルムでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、過剰のＨＣｌ及びエーテルで処理し、蒸発乾固すると、１１５ｍｇの４−アゼパン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド（収率３３％）を得た。(M+H)+ @484 。
【０１５４】
実施例１１−ＥＬＩＳＡに基づいたｅｒｂＢキナーゼアッセイ
ＥｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４細胞質融合タンパク質は、ｅｒｂＢ１配列（Ｍｅｔ−６６８〜Ａｌａ１２１１）、ｅｒｂＢ２（Ｉｌｅ−６７５〜Ｖａｌ−１２５６）及びｅｒｂＢ４配列（Ｇｌｙ−２５９〜Ｇｌｙ−６９０）を、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、バキュロウイルスベクターｐＦａｓｔＢａｃ内へクローニングすることにより作製した。タンパク質はバキュロウイルス感染Ｓｆ９昆虫細胞中で、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質として発現させた。タンパク質は、グルタチオンセファロースビーズを使用する、アフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０１５５】
ｅｒｂＢチロシンキナーゼ活性の阻害は、ＥＬＩＳＡに基づいた受容体チロシンキナーゼアッセイを使用して評価した。キナーゼ反応（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μＭオルトバナジン酸、２ｍＭジチオスレイトール、２０μＭ ＡＴＰ、試験化合物又はビヒクル対照及び１〜５ｎＭ ＧＳＴ−ｅｒｂＢ ５０μＬ反応液当たり）は、０．２５ｍｇ／ｍｌポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（Sigma ）で被覆した９６−ウェルプレートで行った。反応物を、振盪しながら、室温で６分インキュベートした。キナーゼ反応を反応混合物の除去により停止させ、ウェルを、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に３％ウシ血清アルブミン及び０．１％ツイーン２０を含んでなる洗浄緩衝液で洗浄した。リン酸化チロシン残基を、０．２μｇ／ｍｌの西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）とカップルされた抗ホスホチロシン抗体（Oncogene
Ab-4；
５０μＬ／ウェル）を、室温で振盪しながら２５分加えることにより検出した。抗体を除去し、プレートを洗浄した（ＰＢＳ中、３％ＢＳＡ及び０．１％ツイーン）。ＨＲＰ基質、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジデン（SureBlueTMB,
Kirkegaard & Perry Labs ）を加え（ウェル当たり５０μＬ）、室温で振盪しながら１０〜２０分インキュベー
トした。ＴＭＢ反応は、５０μＬの停止溶液（０．０９Ｎ Ｈ２ＳＯ４）を加えることにより停止させた。シグナルは４５０ｎｍでの吸光度を測定することにより定量した。マイクロソフトエクセルを使用し、試験化合物についてＩＣ５０値を決定した。
【０１５６】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
その開示が全体として本明細書に組み入れられる２００４年５月６日に提出された米国出願番号第６０／５６８，８７２が引用される。
【０００２】
チロシンキナーゼの阻害剤として働き、そして癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、子宮内膜症及び乾癬を含む増殖性疾患を治療する、防止する又は抑制する方法において有用である、新規化合物に関する。特に、本発明はこうした障害の処置に有用な４−アニリノ−６−置換アルケノイルアミノ−キナゾリン化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌の治療に有用な置換４−フェニルアミノ−キナゾリン−６−イル−アミドが、米国特許第５，４５７，１０５号（Barker）、米国特許第５，７６０，０４１号（Wissner et al.)、米国特許第５，７７０，５９９号（Gibson）、米国特許第５，９２９，０８０号（Frost）、米国特許第５，９５５，４６４号（Barker）、米国特許第６，２５１，９１２号（Wissner et al.)、米国特許第６，３４４，４５５号（Bridges et al.)、米国特許第６，３４４，４５９号（Bridges et
al.)、米国特許第６，４１４，１４８号（Thomas et al.)、米国特許第５，７７０，５９９号（Gibson et al.)、米国特許出願第２００２／０
１７３５０９号（Himmelsbach et al.）及び米国特許第６，３２３，２０９号（Frost）
のものを含む、当該技術分野で記述されている。
【０００４】
増殖性障害の治療のための新規で有効な化合物が必要とされている。
【発明の開示】
【０００５】
【発明の要旨】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中：
Ｒ１は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選択され； Ｒ２ は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選択され；
Ｒ３は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキルであって、ハロゲンで置換されていてもよく；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；から選択され；
ｎは、１〜４の整数であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、３，４−ジヒドロ−2H-ピリジン、又は３
，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンから選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３の基で置換されていてもよく；
ｍは、１〜３の整数であり；及び
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
のキナゾリン化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる。
【０００９】
本発明はまた、癌、再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化症又は子宮内膜症を含む増殖性疾患の進行を治療する、抑制する、防止する又は制御するために、本発明の化合物を使用する方法を含んでなり、本方法の各々は、それらを必要とする哺乳動物に本明細書の化合物の薬学的又は療法的有効量を投与することを含んでなる。本発明はさらに、本発明の化合物の薬学的有効量、及び一つ又はそれより多くの薬学的に許容できる賦形剤及び／又は担体を含んでなる医薬組成物を含んでなる。本発明はまた、本明細書の化合物の製造に有用な、合成経路及び中間体化合物も含んでなる。
【発明の詳細な説明】
【００１０】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ１がハロゲンであり、そしてＲ２が水素である上記の化合物を含んでなる。別の群は、Ｒ１がフッ素であり、そしてＲ２が別のハロゲンである化合物を含んでなる。さらなる群は、Ｒ１が４−フルオロであり、そしてＲ２が３−クロロである化合物を含んでなる。
【００１１】
本発明の別の群は、式ＩＩ：
【００１２】
【化２】
【００１３】
（式中：
Ｒ３は、
ａ）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｑ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｑ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｑ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３ アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｑ−イミダゾール；から選択され；
ｑは、１〜２の整数であり；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン又はジヒドロピリジン基であり；
ｍは、１〜３の整数であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる。
【００１４】
本発明のさらなる群は、式ＩＩＩ：
【００１５】
【化３】
【００１６】
（式中：
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキルであって、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ又はＣｌから独立して選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；そして
ａ及びｂで特定される点線は各々、存在してもよいを示し、但し、一つの化合物中には、一つの二重結合ａ又はｂのみしか存在しない）
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩形態を含んでなる。
【００１７】
本明細書に記載した化合物の各群の下位の組は、ＸがＯである化合物を含んでなる。他の下位の組は、ＸがＮＨ又はＳである化合物を含んでなる。本明細書の各群の別の下位の組は、ＸがＯであり、そしてＲ３が、１〜３のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキルである化合物を含んでなる。別の下位の組は、Ｒ３が、１、１，２，２−テトラフルオロエチル又は２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基のような多フッ素化Ｃ２−Ｃ３アルキル、又はペンタフルオロエチル又はヘプタフルオ
ロプロピル基のような過フッ素化Ｃ２〜Ｃ３アルキルである化合物を含んでいる。本明細書において、Ｒ３における基として定義されたＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル基は、ペルハロゲン化、即ち、アルキル基の原子価制限により許容されるハロゲンの最大数を有する（即ち、Ｒ３は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルその他である）を含む、一つまたはそれより多くのハロゲン基により置換されたものであってもよい。
【００１８】
本発明の化合物は、特にｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４を含む、チロシンキナーゼの活性を阻害するために使用することができる。本発明の化合物は、癌、再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化症又は子宮内膜症を含む、増殖性疾患の進行を治療する、抑制する、防止する又は制御する方法において使用することができる。これらの方法により治療することができる細胞増殖性障害には、癌、骨障害、血管新生又は血管増殖性障害、線維性障害及びメサンギウム細胞増殖傷害が含まれる。これらの化合物及び方法で治療することができる線維性増殖傷害、即ち、細胞外マトリックスの異常形成には、アテローム性動脈硬化症、肝硬変及びメサンギウム細胞増殖傷害（糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶及び糸球体症のようなヒト腎疾患を含んで）が含まれる。本明細書に記載した各方法は、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩形態の薬学的又は療法的有効量を、それらを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００１９】
本発明はまた、哺乳動物における腎嚢胞を治療する又は抑制するための方法も提供し、前記方法は、腎嚢胞にかかっている哺乳動物に、本発明の化合物の薬学的有効量を投与することを含んでなる。本方法は、常染色体劣性及び常染色体優性療法の腎嚢胞に適用される。
【００２０】
加えて、本発明はまた、哺乳動物における大腸ポリープを治療する又は抑制するための方法も提供し、本方法は、腎嚢胞にかかっている哺乳動物に、本発明の化合物の薬学的有効量を投与することを含んでなる。大腸ポリープの抑制の方法は、大腸ポリープの成長の速度を減少させる方法を含むと理解されている。哺乳動物における大腸ポリープを治療する又は抑制するための方法はまた、セレコキシブ；ロフェコキシブ；バルデコキシブ；ルミラコキシブ（ＣＯＸ−１８９としても知られている）；ＬＡＳ−３４４７５；ＵＲ−８８８０；２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＡＢＴ−９６３）；３−［（３−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（ＢＭＳ−３４７０７０）；チラコキシブ；化合物４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ６０８７としても知られている）；ＣＳ−５０２［Chemical Abstracts Service登録番号（「ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．」）１７６４２９−８２−６］；（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸（「ＣＴ−３」）；ＣＶ−２４７；２（５Ｈ）−フラノン，５，５−ジメチル−３−（１−メチルエトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル））フェニル］−（「ＤＦＰ」）；カルプロフェン；デラコキシブ；エトリコキシブ（MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey による商標ＡＲＣＯＸＩＡ）；ＧＷ−４０６３８１；アスピリン；チラコキシブ；メロキシカム；ニメスリド；２−（アセチルオキシ）安息香酸、３−［（ニトロキシ）メチル］フェニルエステル（「ＮＣＸ−４０１６」）；パレコキシブ（G. D. Searle & Co., Skokie, Illinois によりＤＹＮＡＳＴＡＴとして商標出願中）；Ｎ−アセチル−Ｌ−スレオニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−プロリル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−α−アスパルチルグリシル−Ｌ−α−アスパルチル− Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−グルタミン（Ｐ５４としても知られている、CAS Reg.No.130996-28-0）；ロフェコキシブ（MERCK &
CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey による商標ＶＩＯＸＸ）；ＲｅｖｌＭｉＤ；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキソ−５−イソチアゾリジニリデン）メチル］フェノール（「Ｓ−２４７４」）；５（Ｒ）−チオ−６−スルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（「ＳＶＴ−２０１６」）；及びＮ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド（「Ｔ−６１４」）；又はそれらの薬学的に許容できる塩を含む、ＣＯＸ−２阻害剤のような、追加の薬学的に有効な剤を利用する、同時投与又は循環投与計画も含むことができる。
【００２１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における異常細胞増殖の治療のための方法にも関しており、前記方法は、異常細胞増殖の治療に有効である、前に定義した式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグの量を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる。本方法の一つの態様において、異常細胞増殖は、限定されるわけではないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭又は頚部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピーオ管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、又は上記の癌の一つ又はそれより多くの組み合わせを含む癌である。一つの態様において、本方法は、前記癌固形腫瘍を治療することに有効である、式１の化合物の量を哺乳動物に投与することを含んでなる。一つの好ましい態様において、固形腫瘍は、乳癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、皮膚癌(黒色腫)、内分泌腺癌、子宮癌、睾丸癌又は膀胱癌である。
【００２２】
前記方法の別の態様において、前記異常細胞増殖は、限定されるわけではないが、乾癬、良性前立腺肥大症又は再狭窄を含む、良性増殖性疾患である。
【００２３】
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖の治療のための方法にも関しており、前記方法は、異常細胞増殖の治療に有効である、前に定義した式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグを、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤及び抗アンドロゲン剤、からなる群より選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、前記哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００２４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における異常細胞増殖の治療のための医薬組成物にも関しており、前記組成物は、異常細胞増殖の治療に有効である、前に定義した式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグの量、及び薬学的に許容できる坦体を含んでなる。前記組成物の一つの態様において、前記異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭又は頚部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピーオ管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、又は上記の癌の一つ又はそれより多くの組み合わせを
含む癌である。前記医薬組成物の別の態様において、前記異常細胞増殖は、限定されるわけではないが、乾癬、良性前立腺肥大症又は再狭窄を含む、良性増殖性疾患である。
【００２５】
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖の治療のための方法にも関しており、それは、異常細胞増殖の治療に有効である、前に定義した式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグを、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤及び抗アンドロゲン剤からなる群より選択される別の抗腫瘍剤と組み合わせて、前記哺乳動物に投与することを含んでなる。本発明はまた、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物も企図し、ここで組成物は、異常細胞増殖を治療することにおいて有効である、前に定義した式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤及び抗アンドロゲン剤からなる群より選択される別の抗腫瘍剤、を含んでいる。
【００２６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における血管新生に付随する障害の治療のための方法に関し、前記方法は、一つまたはそれより多くの前に列挙された抗腫瘍剤と組み合わされた、前記障害を治療することにおいて有効である、前に定義した式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグの量を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる。こうした障害には、黒色種のような癌性腫瘍；年齢関連性黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群及び増殖性糖尿病性網膜症からの網膜血管新生のような眼障害；慢性関節リューマチ；骨粗鬆症、ページェット病、悪性腫瘍による高カルシウム血症、骨への腫瘍転移からの高カルシウム血症及びグルココルチコイド治療により誘発された骨粗鬆症のような骨損失障害；冠動脈再狭窄；及びアデノウイルス、ハンタウイルス、ライム病菌、エルシニアｓｐｐ．、百日咳菌及びグループＡ連鎖球菌から選択される微生物病原体に関連する感染を含む、特定の微生物感染、が含まれる。
【００２７】
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖を治療する方法（及び医薬組成物）にも関し、前記方法は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤及び抗増殖剤から選択される、一つまたはそれより多くの物質の量と組み合わされた、式１又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグの量を含んでなり、それらの量は共に前記異常細胞増殖を治療することにおいて有効である。
【００２８】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤のような抗血管新生剤は、本明細書に記載した方法及び医薬組成物において、式１の化合物と組み合わせて使用することが可能である。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤には、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（商標）（セレコキシブ）、ベクストラ（Ｂｅｘｔｒａ）（バルデコキシブ）、パラコキシブ、ビオックス（Ｖｉｏｘｘ）（ロフェコキシブ）及びアルコキシア（Ａｃｒｏｘｉａ）（エトリコキシブ）が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３ （１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日提出）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日提出）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号
（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年３月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日提出）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日提出）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日提出）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日提出）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）及び欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されている。これらのすべては全体が本明細書に組み入れられる。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又は全く有していないものである。より好ましいものは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３）に比べてＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００２９】
本発明の化合物との組み合わせにおいて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体的例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０及び以下のリストに列挙された化合物である：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び、前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物及びプロドラッグ。
【００３０】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（Sugen
Inc. of South San Francisco, California, USA) もまた式１の化合物と組み合わせることが可能である。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日提出）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日提出）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日
発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許第ＵＳ６，６５３，３０８（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）及びＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されている。これらのすべては全体が本明細書に組み入れられる。他のいくつかの特異的ＶＥＧＦ阻害剤は、ＩＭ８６２（Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA ）；アバスチン（Avastin）、Genentech, Inc. of South San
Francisco, California の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；及びアンギオザイム、リボザイム（Ribozyme）
からの合成リボザイム（Boulder, Colorado ）及びカイロン（Chiron）（Emeryville, California ）である。
【００３１】
ＧＷ−２８２９７４（Glaxo Wellcome plc )、ＣＰ−７２４，７１４（Pfizer Inc. )
及びモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Aronex Pharmaceuticals
Inc. of The Woodlands, Texas, USA ）及び２Ｂ−１（Chiron ）のようなＥｒｂＢ２受容体阻害剤もまた、式１の化合物と組み合わせて投与することができる。こうしたｅｒｂＢ２阻害剤にはまた、ヘルセプチン（Herceptin）、２Ｃ４及びペルツズマブが含まれる。こうしたｅｒｂＢ２阻
害剤には、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）及び米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されているものが含まれる。これらの各々はその全体が本明細書に組み入れられる。本発明において有用なＥｒｂＢ２阻害剤はまた、１９９９年１月２７日に提出された米国仮出願第６０／１１７，３４１号、及び１９９９年１月２７日に提出された米国仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されている。両方ともその全体が本明細書に組み入れられる。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤には、ＴＡＫ−１６５（Takeda ）及びＧＷ−５７２０１６（Glaxo-Wellcome ）が含まれる。
【００３２】
スチレン誘導体のような多様な他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有していることが示されており、チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として同定されている。より最近、５つの欧州特許公開、即ち、ＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）及びＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）が、それらのチロシンキナーゼから生じる抗癌特性を所有しているとして、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体について言及している。また、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖を抑制することにおいて有用である、チロシンキナーゼ阻害剤としての、ビス−モノ及び二環式アリール及びヘテロアリール化合物について言及している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）及びＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）もまた、同一の目的に有用である、チロシンキナーゼ阻害剤としての置換二環式ヘテロ芳香族誘導体について言及している。抗癌化合物について言及している他の特許出願は、国際特許出願ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）及びＷＯ０１／９８２７７（２０
０１年１２月１３日公開）であり、それらのすべては、その全体が本明細書に組み入れられる。
【００３３】
本発明の化合物とともに使用することができる他の抗増殖性剤には、以下の米国特許出願に開示されそして特許請求されている化合物を含む、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤及び受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日提出）；０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日提出）；０９／５０１１６３（２０００年２月９日提出）；０９／５３９９３０（２０００年３月３１日提出）；０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日提出）；０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日提出）；及び０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日提出）；及び、以下の米国特許仮出願の化合物が含まれる：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日提出）；６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日提出）；６０／１７７７１８（２０００年１月２１日提出）；６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日提出）及び６０／２００８３４（２０００年５月１日提出）。前述の特許出願及び仮特許出願の各々は、その全体が本明細書に組み入れられる。
【００３４】
式１の化合物はまた、限定されるわけではないが、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体のような、抗腫瘍免疫応答を増強できる剤、及びＣＴＬＡ４を遮断できる他の剤；及び他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤のような抗増殖剤、例えば、上記「背景技術」の節に引用した参照文献に記載されているようなファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含む、異常細胞増殖又は癌を治療する際に有用な他の剤と使用することができる。本発明で使用することが可能な具体的ＣＴＬＡ４抗体には、本明細書に組み入れられる、米国仮出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日提出）に記載されているものが含まれる。
【００３５】
式１の化合物は、単独療法として適用してもよいし、又は、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シス−プラチン、オキザリプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシッド及びヒドロキシ尿素、又は例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような、欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレーティング抗生物質、例えば、アドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えば、インターフェロン；及び抗ホルモン剤、例えば、ノルバデックス（Nolvadex）（タモキシフェン）のような抗エストロゲン剤、又は、例えば、カソデックス（Casodex）（４
’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような抗アンドロゲン剤；から選択される、一つまたはそれより多くの他の抗腫瘍物質を含むことができる。
【００３６】
本発明の化合物は、単独で、又は多様な抗癌剤又はサポーティブケア（supportive
care）剤の一つまたはそれより多くと組み合わせて使用することができる。例えば、本発明
の化合物は、細胞毒性剤、例えば、カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサル（Camptosar））、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（エレンス（Ellence））、ドセタキセル（タキソテール（Taxotere））、パクリタキセル、リツキシマブ（リツキサン（Rituxan））、ベバシズマブ（アバスチン（Avastin））、イマチニブメシレート（グリバック（Gleevac））、エルビタックス（Erbitux）、ゲフィチニブ（イレッサ（Iressa））及びそれらの組み合わせ、から成る群より選択される一つまたはそれより多くの剤とともに使用することができる。本発明はまた、ホルモン療法と一緒の本発明の化合物の使用も企図する、例えば、エキセメスタン（アロマシン（Aromasin））、リュ−プロン（Lupron）、アナストロゾール（アリミデクス（Arimidex））、クエン酸タモキシフェ ン（ノルバデックス（Nolvadex））、トレルスター（Trelstar）及びそれらの組み合わせ。さらに、本発明は、本発明の化合物単独、又は、一つまたはそれより多くのサポーティブケア製品、例えば、フィルグラスチム（Filgrastim）（ニューポジェン（Neupogen））、オンダンセトロン（ゾフラン（Zofran））、フラグミン（Fragmin）、プロクリット（Procrit）、アロキシ（Aloxi）、エメンド（Emend）又はそれらの組み合わせ、から成る群より選択される製品、と組み合わせて提供する。こうしたコンジョイント（conjoint）治療は、治療の個々の成分の同時、連続的又は別々の投薬により達成することができる。
【００３７】
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン及び／又は生物学的応答修飾剤と使用することができる。これに関して、以下は、本発明の化合物と使用することができる二次的剤の非制限的例である。
【００３８】
・アルキル化剤には、限定されるわけではないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロフォスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド及びミトラクトールが含まれ；プラチナ配位アルキル化化合物には、限定されるわけではないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン又はサトルプラチンが含まれ；
・代謝拮抗剤には、限定されるわけではないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独であるいはロイコボリンと組み合わせて、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロフォラビン、デシタビン、エフロールニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、プリメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トライアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；又は例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の一つ；
・抗生物質には、限定されるわけではないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン又はジノスタチンが含まれ；
・ホルモン療法剤には、例えば、エキセメスタン（アロマシン（Aromasin））、リュープロン（Lupron）、アナストロゾール（アリミデクス（Arimidex））、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（ノルバデクス（Nolvadex））及びフルベストラント、トレルスター（Trelstar）、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（フェマラ（Femara））のような抗エストロゲン剤、又はビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストーン、ニルタミド、カソデクス（Casodex（登録商標））（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスフォニル）
−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような抗アンドロゲン剤、及びそれらの組み合わせ、が含まれ；
・植物由来抗腫瘍物質には、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテール（Taxotere））及びパクリタキセルから選択されるものが含まれ； ・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（カムプトサル（Camptosar））、エドテカリン、エピ
ルビシン（エレンス（Ellence））、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテ
カン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド及びトポテカン及びそれらの組み合わせ、から成る群より選択される一つまたはそれより多くの剤が含まれる。
【００３９】
・免疫学剤には、インターフェロン及び多数の多の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ又はインターフェロンガンマ−ｎ１が含まれる。他の剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガミシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（コリキサ（Corixa））、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン、トシツモマブ、ビルリジン（Virulizin）、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴポマブ、ペムツモマブ、
プロベンジ（Provenge）が含まれ；
・生物学的応答修飾剤は、生きている生物体の防御機構、又は生存、成長又は組織細胞の分化のような生物応答を、抗腫瘍活性を有するように方向付けるように修飾する剤である。こうした剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール又はウベニメクスが含まれる。
【００４０】
・他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、テザロトネ、ＴＬＫ−２８６、ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）、タルセバ（Tarceva）又はトレチノインが含まれ；
・他の抗血管新生化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット、レモバブ、レブリミド（Revlimid）、スクアラミン、ウクライン及びバイタクシン（Vitaxin）が含まれ；
・白金配位化合物には、限定されるわけではないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン又はオキサリプラチンが含まれ；
・カンプトテシン誘導体には、限定されるわけではないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン及びトポテカンが含まれ；
・チロシンキナーゼ阻害剤は、イレッサ（Iressa）又はＳＵ５４１６であり；
・抗体には、ハーセプチン（Herceptin）、エルビタックス（Erbitux）、アバスチン（Abastin）又はリツキシマブ（Rituximab）が含まれ；
・インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ又はインターフェロンガンマ−ｎ１が含まれ；
・生物学的応答修飾剤は、生きている生物体の防御機構、又は生存、成長又は組織細胞の分化のような生物応答を、抗腫瘍活性を有するように方向付けるように修飾する剤である。こうした剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール又はウベニメクスが含まれ；そして
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカ ルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン又はトレチノインが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用する「異常な細胞増殖」とは、特に断らない限り、正常な調節機構（例えば、接触阻害）に依存しない細胞増殖を指している。これには、（１）突然変異したチロシンキナーゼを発現することにより、又は受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こっている、他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（４）受容体チロシンキナーゼにより増殖するいずれかの腫瘍；（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖するいずれかの腫瘍；及び（６）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こっている、他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；の異常な増殖が含まれる。
【００４２】
本発明はまた、哺乳動物におけるチロシンキナーゼを阻害するための方法も提供し、前記方法は、それらを必要としている哺乳動物に、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩形態の、薬学的に又は療法的に有効量を投与することを含んでなる。より特定的には、本発明はさらに、哺乳動物におけるチロシンキナーゼを不可逆的に阻害するための方法を提供する。
【００４３】
本明細書の方法はまた、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ｓｒｃ、ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４を含む、チロシンキナーゼを不可逆的に阻害するための方法も含む。本発明はまた、哺乳動物におけるＶＥＧＦ分泌を抑制するための方法を含んでいるとして特徴付けることもできる。さらなる方法は、哺乳動物におけるｅｒｂＢ３のチロシンリン酸化の阻害を含んでなる。本明細書の化合物はまた、ｐａｎ−ｅｒｂＢ阻害剤としても有用である（即ち、各々の投与で多ｅｒｂＢキナーゼを阻害する）。
【００４４】
当業者は、本明細書に記載した治療を必要とする患者を容易に同定することが可能である。例えば、再狭窄を発生する、より高いリスクの患者には、血管形成術、バイパス又は移植処置を受けた、又は他の血管処置又は外傷のレシピエントである個体が含まれる。アテローム性動脈硬化症を発生する最も高いリスクの個体には、肥満である、高脂肪食を摂取する、上昇したコレステロールレベルを有する、又は高血圧を有する個体が含まれる。本明細書の方法は、ヒトを含む哺乳動物、イヌ及びネコのようなコンパニオンアニマル及びウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシその他のような農場動物の治療において有用である。
【００４５】
用語「癌」には、限定されるわけではないが、以下の癌が含まれる：乳癌；卵巣癌；頚部癌；前立腺癌；精巣癌；食道癌；グリア芽腫；神経芽細胞腫；胃癌；皮膚癌；角化棘細胞腫；肺癌；類表皮癌；大細胞癌；腺癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌（non-small sell lung cancer）；骨癌；結腸、腺癌、腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌；肝臓癌及び胆道癌；腎臓癌；脊髄性障害；リンパ性障害、ホジキン、有毛細胞の癌；口腔前庭及び咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭の癌；小腸癌；結腸直腸、大腸、直腸の癌；脳及び中枢神経系の腫瘍；及び白血病。
【００４６】
加えて、本発明の化合物は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）分泌阻害を必要としている患者を治療するために使用することが可能である。ＶＥＧＦ分泌阻害を必要としている患者には、癌、糖尿病性網膜症、慢性関節リュウマチ、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、子宮内膜症を有する患者、胚移植を受けている人、又は血管新生又は新血管新生が役割を果たしている他の疾患を有している人が含まれる。
【００４７】
本発明の化合物は、ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４のチロシンリン酸化を阻害するための方法で使用することが可能である。ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４のチロシンリン酸化の阻害を必要としている患者は、ＥＧＦＲの阻害及びＶＥＧＦ分泌の阻害に関して、本明細書で述べた疾患を有するリスクを有している患者である。
【００４８】
本明細書の化合物は、経口的に、直腸的に、非経口的に（静脈内に、筋肉内に又は皮下に）、大槽内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（散剤、軟膏又はドロップ）、又は頬側又は経鼻スプレーとして、ヒト及び動物に投与することが可能である。化合物は、単独で、又は薬学的に許容できる賦形剤を含む、薬学的に許容できる組成物の一部として投与することが可能である。
【００４９】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容できる無菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳化液、及び無菌注射可能溶液又は分散液に再構築するための無菌散剤を含んでなることができる。適した水性及び非水性坦体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、それらの適した混合物、植物油（オリーブ油のような）及びオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持管理により、そして界面活性剤の使用により維持することが可能である。本発明の化合物は、容易に水性製剤に適応させることができる。例えば、４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドは、ｐＨ６．３で、１０μｇ／ｍＬの水性溶解度を有しており、そして溶解度はより低いｐＨで増加する。
【００５０】
これらの組成物はまた、保存、湿潤、乳化及び分散剤のような補助剤も含むことができる。微生物の活動の防止は、多様な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確実にすることが可能である。また、例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませることも望ましい。吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用により、注射可能薬剤の延長された吸収をもたらすことが可能である。
【００５１】
経口投与のための固剤形には、カプセル、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。こうした固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二ナトリウムのような少なくとも一つの不活性慣用的賦形剤（又は坦体）、又は（ａ）充填剤又は増量剤、例としては、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤、例としては、カルボキシメチルセルロース、アリグナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；（ｃ）保湿剤、例としては、グリセリン；（ｄ）崩壊剤、例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（ｅ）溶液凝固遅延剤、例としては、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例としては、四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例としては、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸着剤、例としては、カオリン及びベントナイト；及び（ｉ）滑沢剤、例としては、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はそれらの混合物；と混合する。カプセル、錠剤及びピル剤の場合、剤形はまた、緩衝化剤も含んでなることができる。
【００５２】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いることができる。
【００５３】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤のような固体剤形は、当該技術分野でよく知られている腸溶コーティング及び他のもののような、コーティング及びシェルを伴って調製することが可能である。これらは、不透明化剤を含有することができ、そして遅延された様式で、腸管の特定の部分で活性成分を放出するような組成物であることが可能で
ある。使用することが可能な、包埋組成物の例は、多量体化物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切ならば、上述の賦形剤の一つまたはそれより多くを伴った、マイクロカプセル化形であることができる。
【００５４】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容できる乳液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物など、のような当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有することができる。
【００５５】
こうした不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤のごとき補助剤を含むことが可能である。
【００５６】
懸濁液は、活性化合物に加え、懸濁剤、例としては、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物など、を含むことができる。
【００５７】
直腸投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックス（これらは通常温度では固体であるが体温では液体であり、そしてそれ故、直腸又は膣腔中で融解し、そして活性成分を放出する）のような適した非刺激性賦形剤又は坦体を混合することにより調製することが可能である坐剤である。
【００５８】
局所投与のための剤形には、軟膏、散剤、スプレー剤及び吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下、生理学的に受容可能な坦体、及び必要とされるような任意の保存剤、緩衝剤又は噴霧剤と混合する。眼処方、眼軟膏、散剤及び液剤もまた、本発明の範囲内であることが企図されている。
【００５９】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に又は療法的に許容できる塩、エステル、アミド及びプロドラッグ形も含んでなる。本明細書において、用語「薬学的に許容できる塩、エステル、アミド又はプロドラッグ」とは、適切な医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを起こすことなく患者の組織との接触に使用するために適しており、合理的に利点／リスク比が釣り合っており、そしてそれらの意図された使用に有効である、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、ならびに、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形を指している。用語「塩」とは、相対的に無毒の、本発明の化合物の無機及び有機酸又は塩基付加塩を指している。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、その場所で、あるいは、遊離形の精製化合物と適した有機又は無機酸又は塩基を別々に反応させ、そしてそのようにして形成された塩を単離することにより製造することが可能である。代表的塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリル硫酸塩などが含まれる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのごときアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づいたカチオン、ならびに、限定されるわけではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンを含むことができる。（例えば、本明細書に組み入れられる、S.M. Berge,et al.,Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci.,1977;66:1-19 、を参照されたい）。
【００６０】
本発明の化合物の薬学的に許容できる無毒のエステルの例には、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルが含まれ、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。許容できるエステルにはまた、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびに、限定されるわけではないが、ベンジルのようなアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用法に従って製造することができる。
【００６１】
本発明の化合物の薬学的に許容できる無毒のアミドの例には、アンモニア、一級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン及び二級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導されるアミドが含まれ、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。二級アミンの場合、アミンはまた、一つの窒素原子を含んでいる５−又は６−員のヘテロ環の形であることもできる。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル一級アミン及びＣ１〜Ｃ２ジアルキル二級アミンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用法に従って製造することができる。
【００６２】
用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで迅速に変換されて前式の親化合物を得る化合物を指している。詳細な議論が、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,
Vol. 14 of the A. C. S. Symposium
Series 、及びBioreversible
Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, 1987 に提供されている。両方が
本明細書に組み入れられる。
【００６３】
本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の、薬学的に又は療法的に有効な用量レベルで患者に投与することが可能である。約７０キログラムの体重を有している通常のヒト成人に対しては、１日当たり、体重キログラム当たりで約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の用量で十分である。しかしながら、使用される具体的用量は変化することが可能である。例えば、用量は、患者の要求、処置されている状態の重症度、そして使用されている化合物の薬理学的活性を含む、多数の因子に依存することが可能である。特定の患者に対する至適用量の決定は、当業者にはよく知られている。ヒトにおける一つの投与計画は、一回又は分割用量で、１日当たり約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量範囲での、４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態のような本発明の化合物の投与を含んでなる。この投与計画で使用するための薬学的に有用な組成物は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ又は１，０００ｍｇの活性化合物及び一つまたはそれより多くの薬学的に許容できる坦体又は賦形剤を含有する、個々の剤形を含んでなることができる。
【００６４】
本発明化合物は、経口、非経口（即ち、皮下、静脈内及び筋肉内）、経皮、例えば、徐放性皮膚パッチ又はクリーム、ならびに浸透圧ポンプのような徐放性送達デバイスによるもの、坐剤及び頬側シール、を含む、多様な経路により、哺乳動物に送達するための好都合な剤形を提供するための慣用法で製剤することが可能である。以下の非制限例は、どのようにして本発明の化合物が容易に製剤できるかをさらに例示している。
【００６５】
１００ｍｇ錠剤の製剤
【００６６】
【表１】
【００６７】
本発明の活性剤、ラクトース及びコーンスターチ（混合用）を、均一になるように混和する。コーンスターチ（ペースト用）を６００ｍＬの水に懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成させる。このペーストは、混合粉末を顆粒化するために使用する。湿潤顆粒をＮｏ．８ハンドスクリーンを通過させ、８０℃で乾燥させる。混合物を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、慣用的錠剤成形機で錠剤に圧縮する。錠剤は、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、黒色腫、食道癌、脳腫瘍、カポジ肉腫及びリンパ腫のような癌を治療するために有用である。
【００６８】
経口懸濁剤の調製
【００６９】
【表２】
【００７０】
ソルビトール溶液を、４０ｍＬの蒸留水に加え、それの中へピロドピリミジンを懸濁した。サッカリン、安息香酸ナトリウム及び芳香剤を加えそして溶解させる。蒸留水で容量を１００ｍＬに合わせる。シロップの各ミリリットルは、５ｍｇの発明化合物を含有する。
【００７１】
非経口溶液の調製
７００ｍＬのプロピレングリコール及び２００ｍＬの注射用水の溶液に、攪拌しながら２０．０ｇの４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドを懸濁した。懸濁が完了した後、塩酸でｐＨを５．５に調整し、注射用水で容量を１０００ｍＬに合わせる。製剤を滅菌し、５．０ｍＬアンプル内に、各々が２．０ｍＬを含むように（４０ｍｇの発明化合物を意味している）充填し、窒素下で封じる。
【００７２】
坐剤
４００ｍｇの４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド及び６００ｍｇのカカオ油を、６０℃で均一になるまで攪拌する。混合物を冷却し、テーパー鋳型中で硬化させると、１ｇの坐剤を得る。
【００７３】
徐放性製剤
５００ミリグラムの４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドを塩酸塩へ変換し、アテローム性動脈硬化症の治療のための、制御された放出のためにＯｒｏｓ浸透圧ポンプ内に配置させる。
【００７４】
皮膚パッチ製剤
１００ミリグラムの４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドを、ポリジメチルシロキサン接着剤中の１００ｍｇのプロピレングリコールモノラウレートと混合する。混合物を、ポリブテン、ポリイソブチレン及びプロピレングリコールモノラウレートの接着製剤で作製された弾性フィルム上に層積する。層はポリウレタンフィルムの２つの層の間に配置させる。剥離ライナーを接着表面へ付着させ、皮膚表面への適用に先だって除去する。プロピレングリコールモノラウレートは浸透増強剤として働く。
【００７５】
本発明の化合物は、非溶媒和形、ならびに水、エタノールなどのような薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形で存在することが可能である。一般に、本発明の目的には、溶媒和形は非溶媒和形と均等であると考えられる。問題とする化合物は、合成的に製造されるか、又は代謝を通してのように、生物学的に製造されることが意図されている。
【００７６】
本明細書の化合物の薬学的な又は療法的ば有効量は、問題とする増殖性疾患又は他のチロシンキナーゼ仲介疾患の進行及び発症を制限する、抑制する又は防止する程度まで、哺乳動物における本明細書に記載したタンパク質の活性及びリン酸化機構を抑制するために十分な量であると理解されるであろう。細胞増殖性障害の治療、抑制、防止又は進行の制御に関した、薬学的に又は療法的に有効量もまた、細胞死を引き起こす、障害を起こしている細胞の増殖を抑制する、障害による不快感を救済する、又は障害を経験している患者の生存を延長させるのに十分な量であると理解することができる。
【００７７】
本発明の範囲を代表する化合物の非制限的例には以下の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩形態が含まれる：
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェ ニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルアミノ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−イソプロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−プロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（２−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−アゼパン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−フルオロ−エチルスルファニル）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−ジフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−
イル］−アミド；
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］アミド；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペラジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−イミダゾール−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルアミノ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−イソプロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−プロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−（２−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−アゼパン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フ ェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−フルオロ−エチルスルファニル）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−ジフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルアミノ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；及び
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド。
【００７８】
本発明の化合物は、当該技術分野では既知の方法及び材料を使用して製造することができる。Ｘが酸素である本発明の化合物は、４−位アニリン基が４−フルオロ−３−クロロアニリン基で表されている、下記スキーム１に例示されているように製造することができる。
【００７９】
【化４】
【００８０】
４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン（７）は、J.Med. Chem.
1996, 39,
918-928 、に記載されている方法と類似の方法により製造することが可能である。一般
には、２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸（１）を、２−メトキシエタノール存在下、ホルムアミジン（２）及び酢酸（３）と反応させることが可能で、７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４）を得る。７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４）は次ぎに７−フルオロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５）へニトロ化可能であり、それを塩化チオニルで処理可能で、４−クロロ−６−ニトロ−７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン（６）を得る。４−クロロ−キナゾリン化合物（６）は、三級アミン及びイソプロパノール存在下、望ましく置換されているアニリン（上では４−フルオロ−３−クロロ−アニリンにより表されている）と結合させることが可能で、４−アニリノ−６−
ニトロ−７−フルオロ−キナゾリン（７）を得る。
【００８１】
４−アニリノ−６−ニトロ−７−フルオロ−キナゾリン（７）は、式Ｒ３ＯＨ（式中、Ｒ３は前に定義した通りである）のアルコールと反応させることができ、７−アルコキシル化化合物（８）を得る。６−ニトロ化合物（８）の還元は、６−アミノ類似体（９）を与える。
【００８２】
６−位アミノ化合物（９）は、塩化４−ブロモ−ブタ−２−エノイル、塩化５−ブロモ−ペンタ−２−エノイル、塩化４−クロロ−ブタ−２−エノイル又は塩化５−クロロ−ペンタ−２−エノイルのような塩化ハロアルケノイル（１２）と反応させることができて、アルケン酸［４−アニリノ］−７−アルコキシル化−キナゾリン−６−イル−アミド（１３）を得る。このスキームで有用な塩化ハロアルケノイル剤は、関連するハロアルケン酸（ブロモアルケン酸エステル（１０）により表されている）の一級アルコールでの処理ような当該技術分野では既知の方法により製造することができ、対応するハロアルケン酸（１１）を得、それを順に、塩化オキサリルで処理して所望の塩化ハロアルケノイル（１２）を得る。
【００８３】
最後に、キナゾリン−６−アルカン酸化合物（１３）を、ピペリジン、ピペラジンその他のような環状アミンで処理できて、所望の最終化合物（１４）を得る。
【００８４】
７−位アルコキシ基を有している本明細書の化合物は、Ｒ３が先に定義した通りのアルキル基である式Ｒ３ＯＨの、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、フルオロメタノール、クロロメタノール、ジフルオロメタノール、ジクロロメタノール、トリフルオロメタノール、トリクロロメタノール、１−フルオロエタノール、２−フルオロエタノール、２−クロロエタノール、２−ヨードエタノール、２−ブロモエタノール、１，１−ジフルオロエタノール、２，２−ジフルオロエタノール、２，２−ジクロロエタノール、１，２，２−トリフルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１，１，２，２−テトラフルオロエタノール、ペンタフルオロエタノール、３−フルオロ−１−プロパノール、２，３−ジフルオロ−１−プロパノール、３，３−ジフルオロ−１−プロパノール、２，３，３−トリフルオロ１−プロパノール、３，３，３−トリフルオロ１−プロパノール、１，１，３−トリフルオロ１−プロパノール、１，２，２，３−テトラフルオロ−１−プロパノール、２，３，３，３−テトラフルオロ−プロパノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール、１，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール、１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパノール、ヘプタフルオロ−１−プロパノール、２−フルオロ−２−プロパノール、１，１−ジフルオロ−２−プロパノール、１，３−ジフルオロ−２−プロパノール、１−フルオロ−２−プロパノール、１，１，１−トリフルオロ２−プロパノール、１，１，３，３−テトラフルオロ−２−プロパノール、１，１，３，３，３−ペンタフルオロ−２−プロパノール、１，１，２，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−２−プロパノール等を含むがそれらに限定されない当該技術分野で知られている、アルコールを使用して上記のように製造することが可能であることが理解されるであろう。
【００８５】
式：
【００８６】
【化５】
【００８７】
（式中：
Ｙは、ＮＯ２、ＮＨ２又は部分ハロ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−であり；
ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ３は、：
ａ）モノ−、ジ−又はトリ−ハロゲン化メチル基；
ｂ）ハロゲンにより置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；
から選択される）
の有用な中間体化合物は、本発明の範囲内である。
【００８８】
これらの化合物には、特定的には、Ｒ３が、エタン、プロパン、イソプロパン、フルオロメタン、クロロメタン、ジフルオロメタン、ジクロロメタン、トリフルオロメタン、トリクロロメタン、１−フルオロエタン、２−フルオロエタン、２−クロロエタン、２−ヨードエタン、２−ブロモエタン、１，１−ジフルオロエタン、２，２−ジフルオロエタン、２，２−ジクロロエタン、１，２，２−トリフルオロエタン、２，２，２−トリフルオロエタン、１，１，２，２−テトラフルオロエタン、ペンタフルオロエタン、３−フルオロ−１−プロパン、２，３−ジフルオロ−１−プロパン、３，３−ジフルオロ−１−プロパン、２，３，３−トリフルオロ１−プロパン、３，３，３−トリフルオロ１−プロパン、１，１，３−トリフルオロ１−プロパン、１，２，２，３−テトラフルオロ−１−プロパン、２，３，３，３−テトラフルオロ−プロパン、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパン、１，２，３，３，３−ペンタａフルオロ−１−プロパン、１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパン、ヘプタフルオロ−１−プロパン，２−フルオロ−２−プロパン、１，１−ジフルオロ−２−プロパン、１，３−ジフルオロ−２−プロパン、１−フルオロ−２−プロパン、１，１，１−トリフルオロ２−プロパン、１，１，３，３−テトラフルオロ−２−プロパン、１，１，３，３，３−ペンタフルオロ−２−プロパン、１，１，２，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−２−プロパン基である、上記の式の化合物が含まれる。
【００８９】
Ｘが硫黄である本発明の化合物は、（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−ハロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−キノリン−４−イル）−アミン（化合物７）と反応させるアルコールＲ３ＯＨを、式Ｒ３ＳＨ（式中、Ｒ３は本明細書で定義した通りである）の適切なアルキルチオールに置き換えることにより、スキーム１に例示したように製造することができる。式Ｒ３ＳＨの有用なアルキルチオール化合物には、限定されるわけではないが、メタンチオール、エタンチオール、１−プロパンチオール、２−プロパンチオール、フルオロメタンチオール、２−フルオロエタンチオール、２，２−ジフルオロ−
エタンチオール、２，２，２−トリフルオロエタンチオールその他が含まれる。
【００９０】
同様に、Ｘが−ＮＨ−である本発明の化合物は、（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−ハロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−キノリン−４−イル）−アミン（化合物７）と反応させるアルコールＲ３ＯＨを、式Ｒ３ＮＨ（式中、Ｒ３は本明細書で定義した通りである）の適切なアルキルアミンに置き換えることにより、スキーム１に例示したように製造することができる。有用なアルキルアミンには、限定されるわけではないが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、１−フルオロメチルアミン、１，１−ジフルオロメチルアミン、１，１，１−トリフルオロメチルアミン、２−フルオロエチルアミン、２，２−ジフルオロエチルアミン、２，２，２−トリフルオロエチルアミン、３−フルオロプロピルアミン、３，３−ジフルオロプロピルアミン、３，３，３−トリフルオロプロピルアミン、２，３，３−テトラフルオロプロピルアミン、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン、１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピルアミンその他が含まれる。
【００９１】
本発明の化合物のＲ４基を製造することにおいて有用なピペリジン化合物には、限定されるわけではないが、ピペリジン、２−フルオロ−ピペリジン、３−フルオロ−ピペリジン、４−フルオロ−ピペリジン、４−ブロモ−ピペリジン、４−クロロ−ピペリジン、２−ヒドロキシ−ピペリジン、３−ヒドロキシ−ピペリジン、２−メチル−ピペリジン、３−メチル−ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、４−エチル−ピペリジン、４−プロピル−ピペリジン、２−アミノ−ピペリジン、３−アミノ−ピペリジン、４−アミノ−ピペリジン、２−メチル−ピペリジン、２，３−ジメチル−ピペリジン、３，３−ジメチル−ピペリジン、２，４−ジメチル−ピペリジン、２，５−ジメチル−ピペリジン、２，６−ジメチル−ピペリジン、３，５−ジメチル−ピペリジン、２−メチル−５−エチル−ピペリジン、３−メチル−４−ヒドロキシ−ピペリン、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン、２，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン、３，３−ジフルオロ−ピペリジン、４，４−ジフルオロ−ピペリジン、４，４−ジヒドロキシ−ピペリジン、２，４，６−トリメチル−ピペリジンその他が含まれる。
【実施例】
【００９２】
実施例１
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−フルオロ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド
【００９３】
【化６】
【００９４】
１５０ｍＬのイソプロパノール中、７−フルオロ−６−ニトロ−４−クロロキナゾリン（１４．７３ｇ、６５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−４−フルオロアニリン（９．４９ｇ、６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）と混合した。反応物を室温で１．５時間攪拌すると、黄色スラリーを生じた。固形物を濾過により集め、イソプロパノール及び水ですすいだ。固形物を、真空オーブン中、４０℃で一夜乾燥させると、１９．８３ｇ（９１％）の生成物をオレンジ色の固形物として得た。MS
(APCI, m/z, M+1):
337.0 。
【００９５】
２−フルオロエタノール（５．１９ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油、３．５５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応物は、室温で６０分攪拌した。この反応液に、ＴＨＦですすいだ固形物として、７−フルオロ−６−ニトロ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリン）キナゾリン（１８．１１ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃に、２６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水でクエンチした。ＴＨＦを真空下で除去した。生じた残渣は、水中で軽く超音波処理し、次ぎに濾過により固形物を集めた。固形物をＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、真空オーブン中、４０℃で一夜乾燥させると、１２．６３ｇの生成物を得た。追加の生成物が、ＭｅＯＨ濾液を濃縮乾固し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより得られた。単離された物質を、ＭｅＯＨ（２Ｘ）で摩砕し、濾過して乾燥させた。３．９０ｇ。
【００９６】
総収量：１６．５３ｇ、８１％。MS (APCI, m/z, M+1): 381.0 。
【００９７】
７−（２−フルオロエトキシ）−６−ニトロ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリン）キナゾリン（０．８４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、触媒としてラネーニッケル（０．５ｇ）を使用し、１５時間にわたって水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させると、０．７７ｇの生成物（９９％）を得た。MS (APCI, m/z, M+1):
351.2 。
【００９８】
J.Med.Chem. 2001, 44(17), 2729-2734 に記載されているように、ＥｔＯＨ／Ｈ２０中、Ｂａ（ＯＨ）２で４−ブロモクロトン酸メチル（８５％、２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加水分解した。MS (APCI, m/z, M-1): 163.0 。
【００９９】
４−ブロモクロトン酸（４．１７ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３３ｍＬ、３８ｍｍｏＬ）及び数滴のＤＭＦを加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。溶媒及び過剰の試薬を、真空下で除去した。生じた残渣を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、６−アミノ−７−（２−フルオロエトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリン）キナゾリン（５．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の０℃混合物へ加えた。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物へ水を加え、ＴＨＦを真空下で除去した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）へ抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗物質を、０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。金色の発泡物が単離された。収量：４．５８ｇ、６１％。MS (APCI, m/z, M-1): 497.1 。
【０１００】
上記化合物（３．３５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．８０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ピペリジン（０．７５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１７時間攪拌した。沈殿が明白になるまで反応物へ水を加えた。反応物を４０分間超音波処理し、液体をデカントした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。物質を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。単離された残渣をアセトニトリル（２Ｘ）と摩砕し、濾過により集めた。不純物が観察された：ピペリジンのミカエル付加
（アセトニトリルの最初の摩砕において２．２％）。追加の物質をアセトニトリル濾液から得ることが可能であった。収量：０．９５ｇ、２７％。MS (APCI, m/z, M+1): 502.3
。
【０１０１】
実施例２
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド（合成経路番号１）
【０１０２】
【化７】
【０１０３】
表題化合物及び本発明の他の７−メトキシ類似体は、実施例１で使用された２−フルオロエタノールを、化学量論量のメタノールに置き換えることにより、実施例１に記載したように製造することが可能である。
【０１０４】
実施例３
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−３−ピペリジン−１−イル−アクリルアミド（合成経路番号２）
本発明の化合物の代替合成経路は、下記スキーム２に示したように、Ｈｅｔ−アルケノイルクロリドとして６−位置換鎖を製造することを含む。
【０１０５】
【化８】
【０１０６】
本発明内の他の化合物を、式：
【０１０７】
【化９】
【０１０８】
（式中、Ｒ４は、本明細書において定義された通りであり、そして、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＣｌ又はＢｒを表す）
のＨｅｔ−ブテノイルハライド、Ｈｅｔ−ヘプテノイルハライド及びＨｅｔ−ヘキセイルハライド基を使用して製造できることが理解されるであろう。これらＨｅｔ−アルケノイルハライドの一つの特定的な群には、ハロがＣｌ又はＢｒであり、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ（式中、ｍは１〜３の整数であり、Ｈｅｔはピペリジン又は上記の置換ピペリジン部分である）である化合物が含まれる。
【０１０９】
実施例４
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド（合成経路番号３）
【０１１０】
【化１０】
【０１１１】
５００ｍｌのＩＰＡ中、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン１５（５０．３１、３４５．６ｍｍｏｌｅ）及び３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド１６（５７．４３ｇ、３４５．６ｍｍｏｌｅ）を混合し、氷−水中で冷却した。氷酢酸（２０．７６ｇ、３４５．６ｍｏｌｅ）、続いて水素化シアノホウ素ナトリウムを一度に加えた。反応物を室温（ＲＴ）で２４時間攪拌した。反応完了後、ＲＴで２５０ｍＬの１０％ＮａＯＨを滴加した。混合物を１／２時間攪拌した。スラリーを濾過し、ＩＰＡで洗浄し、真空下で乾燥
した。重量８８．７５ｇ（１７、８７％）。
【０１１２】
化合物６（３ｇ、１３．１８ｍｍｏｌｅ）及び１７（３．９ｇ、１３．１８ｍｍｏｌｅ）をＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中で混合し、１時間加熱した。質量分光法は、出発物質を示さなかった。飽和Ｋ２ＣＯ３を加え、反応物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、真空下で濃縮すると、６．４８ｇの７（７８．４％）を得た。
【０１１３】
化合物７（７２．７６ｇ、１４９．４ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ２下、１．５Ｌの乾燥ＭｅＯＨに溶解したＮａＯＭｅの冷却溶液に加えた。冷却浴を除去し、混合物を加熱還流し、１時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、生成物が沈殿し終わるまで水でクエンチした。固形物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄した。還流させたＥｔＯＡｃ中で生成物をスラリーとし、熱いうちに濾過すると、６８．７５ｇの黄色固形物８（７３％）を得た。
【０１１４】
触媒としてラネー／Ｎｉを使用し、化合物８（６３．６２ｇ、１２７．５ｍｏｌｅ）を水素化し、４３．８２ｇの９（１００％）を得た。１３（１０．５ｇ、５１．２ｍｍｏｌｅ）を、８滴のＤＭＦを含有する２００ｍｌのジクロロメタンに懸濁した液に、塩化オキサリル（６．５ｇ、５１．１８ｍｍｏｌｅ）を徐々に加え、反応物が均一になった後、溶媒を除去し、残った淡黄色固体を、２００ｍｌのＤＭＡＣでスラリーとし、そして９（２０ｇ、４２．６５ｍｍｏｌｅ）を固体のまま徐々に加えた。反応物を１５分攪拌し、１Ｎ
ＮａＯＨへ徐々に注いだ。混合物を３Ｘ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮すると、２８．４ｇ（１００％）の１０を得た。
【０１１５】
化合物１０（１３．０７ｇ、２１．０８ｍｍｏｌｅ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７４ｇ、６４９ｍｍｏｌｅ）に溶解し、３０℃に２４時間加熱した。反応物をＲＴまで冷却し、冷却した１Ｎ ＮａＯＨ−食塩水溶液へ徐々に注いだ。形成した沈殿を濾過し、水で３回洗浄し、乾燥させた。トルエンから再結晶すると、純粋なＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−３−ピペリジン−１−イル−アクリルアミド（９．９０ｇ、８９％）を得た。
【０１１６】
上記の実施例から、本発明は、式：
【０１１７】
【化１１】
【０１１８】
（式中、ＹはＮＨ２、ＮＯ２又は部分Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−であり；そしてｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ３は：
ａ）ハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；
から選択され；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり； Ｈｅｔは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、３，４−ジヒドロ−2H-ピリジン、又は３
，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンから成る群より選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３の基により置換されていてもよく；
ｍは、１〜４の整数であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
の有用な中間体化合物を含むことが理解されるであろう。
【０１１９】
実施例５
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド（合成経路番号４）
【０１２０】
【化１２】
【０１２１】
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル −（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン
−４−イル）−アミン（１）（１７．２６ｇ、．０４９５ｍｍｏｌ）を、窒素下、３５０ｍｌの無水酢酸でスラリーとなし、温め、そして９０℃に２４時間維持し、ＲＴまで徐々に冷却した。薄く色づいたスラリーが存在した。０℃に１時間冷却した。固形物を濾過し、フラスコ及びケーキを２ｘ５０ｍｌのＩＰＡで洗浄した。生成物、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）
−アセトアミド（２）は、真空オーブン中、６０℃で２４時間乾燥させた。重量：１７．９７ｇ（９２．４％）。ＨＰＬＣ：９９．４５％、ｒｔ＝１３．７０５分。
【０１２２】
水を除去するため、ラネーＮｉ（５．０ｇ）をＭｅＯＨ、続いてＴＨＦでスラリーとした。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アセトアミド（２）（１９．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）でスラリーとし、反応器へ充填した。反応物を６０℃に加熱し、６０ｐｓｉに水素で加圧した。ほぼ１７時間後、追加の１０．０ｇの触媒を加え、反応は３８時間後に完了した。反応物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。固形物をｒｏｔａｖａｐで濃縮し、溶媒をヘキサンに交換した。ヘキサンの添加により、淡黄色固形物が沈殿した。残余ＴＨＦを蒸留するため、真空下で溶媒を除去した。濾過し、多量のヘキサンで洗浄した。生成物、Ｎ−（６−アミノ−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（３）は、真空オーブン中、７０℃で２４時間乾燥させた。重量は１６．７５ｇ（９４．４９％）である。ＨＰＬＣ：ｔｍ（１００％）。
【０１２３】
ＤＭＦ（６０ｍｇ）、４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液に、室温で塩化オキサリルを加え、反応物を１時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、生じた固形物を１５０ｍｌのＤＭＡＣでスラリーとした。反応混合物に、固体のままＮ−（６−アミノ−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（３）を加えた。反応は、４５分後に完了した。次に、混合物に、３００ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを滴加し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１００ｍｌまで濃縮し、室温で２日間攪拌した。３００ｍｌのエチルエーテル及び１００ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加え、沈殿した固形物を濾過により集めた。最終生成物を塩化エチレンから再結晶すると、５．５ｇの純粋な生成物を得た。
【０１２４】
上記のように、ラネーニッケル触媒は、使用に先だって、メタノール又はエタノールのようなアルコールで処理し、次に使用に先立ってＴＨＦで洗浄することができる。
【０１２５】
本反応で使用するための追加の触媒には、好ましくは１〜４当量の酢酸存在下での、パラジウム炭素触媒が含まれる。
【０１２６】
化合物（６）を提供するための化合物（５）上のアセチル基の除去は、塩基性及び酸性条件の両方を含む、当該技術分野では既知の方法により達成できることが理解されるであろう。酸性条件下での除去は、当該技術分野で知られている酸の中でも、酢酸又はメタンスルホン酸を利用することにより達成することができる。
【０１２７】
式：
【０１２８】
【化１３】
【０１２９】
（式中、Ｙは、ＮＨ２、ＮＯ２又は部分Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−であり；そして、ｍは、１〜３の整数であり３；
Ｒ３は： ａ）ハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；
から選択され；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、３，４−ジヒドロ−2H-ピリジン、又は３
，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンから成る群より選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３の基により置換されていてもよく；
ｍは、１〜３の整数であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
の有用な中間体化合物は本発明の範囲内である。
【０１３０】
これらの例には、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アセトアミド、Ｎ−（６−アミノ−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド及びＮ−｛４−［アセチル−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル｝−３−ピペリジン−１−イル−アクリルアミドが含まれる。
【０１３１】
実施例６
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド
【０１３２】
【化１４】
【０１３３】
０．６ｇの６０％ＮａＨを、１．２３ｇの２，２−ジフルオロエタノールのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に一部ずつ加え、室温で１５分攪拌した。２．０２ｇの（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミンを固体として加え、混合物を６５℃に１時間加熱し、次に室温まで冷却した。水を加え、ＴＨＦを真空下で除去した。混合物を超音波処理し、生じた固形物を濾過により集め、真空下で一夜乾燥させると、２．９３ｇの粗（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［７−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−アミンを得た。
【０１３４】
粗（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［７−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−アミンをＴＨＦに溶解し、ラネーニッケル触媒を使用して還元すると、Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−キナゾリン−４，６−ジアミンを得た。
【０１３５】
０．４５ｇのブロモ−ブタ−２−エン酸を、２滴のＤＭＦを含む１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。０．４７ｍｌの塩化オキサリルを、室温で加え、一夜攪拌した。混合物を蒸発乾固させると、塩化４−ブロモ−ブタ−２−エノイルを得た。
【０１３６】
０．５ｇのＮ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−キナゾリン−４，６−ジアミンを１０ｍｌのＴＨＦ及び１．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ）に溶解し、０．４８ｇの塩化４−ブロモ−ブタ−２−エノイルを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。０．２７ｍｌのピペリジンを加え、室温で一夜攪拌した。追加の０．７ｍｌのピペリジンを加え、混合物を７０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を水に注ぎ、固形物を酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、０〜４％のメタノールを含むクロロホルムでのフラッシュクロマトグラフィーを行うと、０．２ｇの４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミドを得た。MS (M+H)+ @520 。
【０１３７】
実施例７
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド
【０１３８】
【化１５】
【０１３９】
工程１：４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸メチルエステル
４−ブロモクロトン酸メチル（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ピペリジン（１．１１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。粗物質はそのまま使用した。MS m/z 184 (M+1) 。
【０１４０】
工程２：４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸−ＨＣｌ
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２．０５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１０ｍＬ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）中で混合し、一夜加熱還流した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＩＰＡから結晶化すると、所望の生成物を得た（３９０ｍｇ、１７％）。400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.80 (dt, 1H, J =
15.6, 7.1 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 2.89
(m,4H), 1.54 (m,6H) 。MS m/z 170 (M+1) 。
【０１４１】
工程３：塩化４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エノイル
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。ジメチルホルムアミド（３滴）を加えた。塩化オキサリル（１５５μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣はそのまま使用した。
【０１４２】
工程４：４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド
Ｎ＊４＊−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４，６−ジアミン（５１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６２０μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で混合し、０℃に冷却した。塩化４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エノイル（２７８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルでクエンチし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を、１５％〜２０％のＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２で溶離する、シリカゲルのクロマトグラフィーを使用して精製すると、所望の生成物を得た（２０ｍｇ）。400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.50
(s, 1H), 8.11 (dd, 1H, J = 6.9, 2.6 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.40 (t, 1H, J = 9.0
Hz), 7.25 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.23 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.55
(m,
4H), 3.08 (m, 2H), 2.40 (m, 10H), 1.96 (m,
2H), 1.29 (m, 6H) 。MS m/z 584 (M+1)
。
【０１４３】
実施例８
４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド
【０１４４】
【化１６】
【０１４５】
９９ｍｇの３−フルオロ−ピペリジン塩酸塩、３００ｍｇの４−クロロ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド及び０．３７ｍｌのＤＩＥＡを５ｍｌのＴＨＦに溶解し、７０℃で一夜攪拌した。混合物は次に酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生じた固形物を、０〜４％メタノール含有クロロホルムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２７５ｍｇの４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドを得た。(M+H)+ @ 488 。
【０１４６】
実施例９
４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド
【０１４７】
【化１７】
【０１４８】
１３１ｍｇの４−フルオロ−ピペリジン臭化水素塩を、３００ｍｇの４−クロロ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド及び０．３７ｍｌのＤＩＥＡを溶解した５ｍｌのＴＨＦ溶液に加え、７０℃で一夜攪拌した。混合物は次に酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生じた固形物を、０〜４％メタノール含有クロロホルムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、１８９．４ｍｇの４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドを得た。(M+H)+ @ 488
。
【０１４９】
実施例１０
４−アゼパン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド
【０１５０】
【化１８】
【０１５１】
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミンを１００ｍｌのメタノールに懸濁し、２ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液を加え、７０℃に２時間加熱した。次に混合物を水に注ぎ、３０分間激しく攪拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下、６０℃で一夜乾燥させると、７．２ｇの（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミンを得た。
【０１５２】
７．１ｇの（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミンを、ラネーニッケル触媒を使用して、ＴＨＦ中で還元し、濾過し、蒸発させると６．４ｇのＮ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを得た（収率９９％）。この生成物を、スキーム１に記載したように、塩化４−クロロ−ブタ−２−エノイルと反応させると、４−クロロ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メ
トキシ−キナゾリン−６−イル］−アミドを得た。
【０１５３】
３００ｇの４−クロロ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド及び７８ｍｇのアゼパンを５ｍｌのＴＨＦに溶解し、窒素でパージした。０．２５ｍｌのＤＩＥＡを加え、混合物を７０℃で２日間攪拌した。次に混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生じた固形物は、０〜４％メタノール含有クロロホルムでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、過剰のＨＣｌ及びエーテルで処理し、蒸発乾固すると、１１５ｍｇの４−アゼパン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド（収率３３％）を得た。(M+H)+ @484 。
【０１５４】
実施例１１−ＥＬＩＳＡに基づいたｅｒｂＢキナーゼアッセイ
ＥｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４細胞質融合タンパク質は、ｅｒｂＢ１配列（Ｍｅｔ−６６８〜Ａｌａ１２１１）、ｅｒｂＢ２（Ｉｌｅ−６７５〜Ｖａｌ−１２５６）及びｅｒｂＢ４配列（Ｇｌｙ−２５９〜Ｇｌｙ−６９０）を、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、バキュロウイルスベクターｐＦａｓｔＢａｃ内へクローニングすることにより作製した。タンパク質はバキュロウイルス感染Ｓｆ９昆虫細胞中で、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質として発現させた。タンパク質は、グルタチオンセファロースビーズを使用する、アフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０１５５】
ｅｒｂＢチロシンキナーゼ活性の阻害は、ＥＬＩＳＡに基づいた受容体チロシンキナーゼアッセイを使用して評価した。キナーゼ反応（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μＭオルトバナジン酸、２ｍＭジチオスレイトール、２０μＭ ＡＴＰ、試験化合物又はビヒクル対照及び１〜５ｎＭ ＧＳＴ−ｅｒｂＢ ５０μＬ反応液当たり）は、０．２５ｍｇ／ｍｌポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（Sigma ）で被覆した９６−ウェルプレートで行った。反応物を、振盪しながら、室温で６分インキュベートした。キナーゼ反応を反応混合物の除去により停止させ、ウェルを、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に３％ウシ血清アルブミン及び０．１％ツイーン２０を含んでなる洗浄緩衝液で洗浄した。リン酸化チロシン残基を、０．２μｇ／ｍｌの西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）とカップルされた抗ホスホチロシン抗体（Oncogene
Ab-4；
５０μＬ／ウェル）を、室温で振盪しながら２５分加えることにより検出した。抗体を除去し、プレートを洗浄した（ＰＢＳ中、３％ＢＳＡ及び０．１％ツイーン）。ＨＲＰ基質、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジデン（SureBlueTMB,
Kirkegaard & Perry Labs ）を加え（ウェル当たり５０μＬ）、室温で振盪しながら１０〜２０分インキュベー
トした。ＴＭＢ反応は、５０μＬの停止溶液（０．０９Ｎ Ｈ２ＳＯ４）を加えることにより停止させた。シグナルは４５０ｎｍでの吸光度を測定することにより定量した。マイクロソフトエクセルを使用し、試験化合物についてＩＣ５０値を決定した。
【０１５６】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
（式中：
Ｒ１は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選択され；
Ｒ２ は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選択され；
Ｒ３は、
ａ）一つ又はそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；から選択され；
ｎは、１〜４の整数であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン、又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３の基で置換されていてもよく；
ｍは、１〜３の整数であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式：
【化２】
（式中：
Ｒ３は、
ａ）一つ又はそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｑ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｑ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｑ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｑ−イミダゾール；から選択され；
ｑは、１〜２の整数であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン又はジヒドロピリジン基であって、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１又は２の基で置換されていてもよく；
ｍは、１〜３の整数であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
の請求項１の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式：
【化３】
（式中：
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキルであって、一つ又はそれより多くのハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ又はＣｌから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；そして
ａ及びｂで特定される点線は各々、存在してもよいを示し、但し、一つの化合物中には、一つの二重結合ａ又はｂのみしか存在しない）
の請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩形態。
【請求項４】
ＸがＯであり、そしてＲ３が、１〜３のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
以下の群より選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩形態：
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルアミノ −キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−イソプロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−プロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（２−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−アゼパン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−フルオロ−エチルスルファニル）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−ジフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェ ニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペラジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−イミダゾール−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルアミノ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−イソプロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−プロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−（２−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−アゼパン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−フルオロ−エチルスルファニル）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−ジフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルアミノ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；又は
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド。
【請求項６】
薬学的に有効量の請求項１の化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
薬学的に有効量の４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
哺乳動物における増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の請求項１の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
哺乳動物における増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
哺乳動物における乳癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
哺乳動物における結腸癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
哺乳動物における非小細胞肺癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
式：
【化４】
（式中、Ｒ４は、請求項１で定義された通りであり、そしてハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す）の化合物。
【請求項１４】
式：
【化５】
（式中：
Ｙは、ＮＨ２、ＮＯ２又は部分Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−であり；そして、ｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ３は：
ａ）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；から選択され；
ｎは、１〜４の整数であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ-ピリジン、又は
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３の基で置換されていてもよく；
ｍは、１〜３の整数であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
の化合物。
【請求項１５】
式：
【化６】
（式中：
Ｙは、ＮＯ２、ＮＨ２又は部分ハロ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−であり；
ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ３は：
ａ）モノ−、ジ−又はトリ−ハロゲン化メチル基；
ｂ）ハロゲンにより置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；
から選択される）
の化合物。
【請求項１】
式：
【化１】
（式中：
Ｒ１は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選択され；
Ｒ２ は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選択され；
Ｒ３は、
ａ）一つ又はそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；から選択され；
ｎは、１〜４の整数であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン、又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３の基で置換されていてもよく；
ｍは、１〜３の整数であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式：
【化２】
（式中：
Ｒ３は、
ａ）一つ又はそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｑ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｑ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｑ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｑ−イミダゾール；から選択され；
ｑは、１〜２の整数であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン又はジヒドロピリジン基であって、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１又は２の基で置換されていてもよく；
ｍは、１〜３の整数であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
の請求項１の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式：
【化３】
（式中：
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキルであって、一つ又はそれより多くのハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ又はＣｌから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；そして
ａ及びｂで特定される点線は各々、存在してもよいを示し、但し、一つの化合物中には、一つの二重結合ａ又はｂのみしか存在しない）
の請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩形態。
【請求項４】
ＸがＯであり、そしてＲ３が、１〜３のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
以下の群より選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩形態：
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルアミノ −キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−イソプロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−プロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（２−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−アゼパン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−フルオロ−エチルスルファニル）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−ジフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェ ニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピペラジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−イミダゾール−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
４−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルアミノ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−イソプロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−プロポキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−（２−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−アゼパン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロメトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−フルオロ−エチルスルファニル）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−トリフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−ジフルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−２−エン酸［４（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルスルファニル−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルアミノ−キナゾリン−６−イル］−アミド；
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド；又は
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロエトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド。
【請求項６】
薬学的に有効量の請求項１の化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
薬学的に有効量の４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
哺乳動物における増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の請求項１の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
哺乳動物における増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
哺乳動物における乳癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
哺乳動物における結腸癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
哺乳動物における非小細胞肺癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
式：
【化４】
（式中、Ｒ４は、請求項１で定義された通りであり、そしてハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す）の化合物。
【請求項１４】
式：
【化５】
（式中：
Ｙは、ＮＨ２、ＮＯ２又は部分Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−であり；そして、ｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ３は：
ａ）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；から選択され；
ｎは、１〜４の整数であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ-ピリジン、又は
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３の基で置換されていてもよく；
ｍは、１〜３の整数であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
の化合物。
【請求項１５】
式：
【化６】
（式中：
Ｙは、ＮＯ２、ＮＨ２又は部分ハロ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−であり；
ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ３は：
ａ）モノ−、ジ−又はトリ−ハロゲン化メチル基；
ｂ）ハロゲンにより置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖アルキル；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、又は−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾール；
から選択される）
の化合物。
【公開番号】特開２００９−７３６３（Ｐ２００９−７３６３Ａ）
【公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１８０８９４（Ｐ２００８−１８０８９４）
【出願日】平成２０年７月１１日（２００８．７．１１）
【分割の表示】特願２００７−５１２５４４（Ｐ２００７−５１２５４４）の分割
【原出願日】平成１７年４月２５日（２００５．４．２５）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１１日（２００８．７．１１）
【分割の表示】特願２００７−５１２５４４（Ｐ２００７−５１２５４４）の分割
【原出願日】平成１７年４月２５日（２００５．４．２５）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]