４−［（アリールメチル）アミノメチル］ピペリジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用
本発明は、塩基、酸付加塩、水和物、もしくは溶媒和物の形態における、一般式（Ｉ）を有する４−［（アリールメチル）アミノメチル］ピペリジン誘導体に関する。本発明はまた、これの調製方法、および治療へのこれの適用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換４−［（アリールメチル）アミノメチル］ピペリジン誘導体、これらの調製、およびこれらの治療への適用に関する。
【０００２】
本発明による化合物は、ニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲへの親和性を示す。
【背景技術】
【０００３】
ニューロトロフィンは、同様な構造および同様な機能を有するタンパク質の１つの族に属し、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＢＤＮＦ（大脳由来神経栄養因子）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）、およびニューロトロフィン−６（ＮＴ−６）を包含する。これらのタンパク質の生物学的作用（生存および分化）は、チロシンキナーゼ活性（ｔｒｋ−Ａ、ｔｒｋ−Ｂ、およびｔｒｋ−Ｃ）を有する膜受容体との相互作用を通して行使される（Ｈ．ＴＨＯＥＮＥＮ、サイエンス、１９９５年、２７０巻、５９３−５９８；Ｇ．Ｒ．ＬＥＷＩＮおよびＹ．Ａ．ＢＡＲＤＥ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９６年、１９巻、２８９−３１７；Ｍ．Ｖ．ＣＨＡＯ，Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９４年、２５巻、１３７３−１３８５；Ｍ．ＢＯＴＨＷＥＬＬ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９５年、１８巻、２２３−２５３；Ｇ．ＤＥＣＨＡＮＴおよびＹ．Ａ．ＢＡＲＤＥ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９７年、７巻、４１３−４１８）。しかしながら多くの研究は、ニューロトロフィンの活性におけるｐ７５ＮＴＲ受容体の優勢な役割を証明している。
【０００４】
ｐ７５ＮＴＲ受容体、すなわちすべてのニューロトロフィンに対する受容体は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体族の膜貫通型糖タンパク質である（Ｗ．Ｊ．ＦＲＩＥＤＭＡＮおよびＬ．Ａ．ＧＲＥＥＮＥ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．、１９９９年、２５３巻、１３１−１４２；Ｊ．ＭＥＬＤＯＳＩＳら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２０００年、２１巻、２４２−２４３）。多くの生物学的機能が、ｐ７５ＮＴＲ受容体に帰される。すなわち、一方で、ｔｒｋ受容体へのニューロトロフィンの親和性のモジュレーション；他方で、ｔｒｋの不存在下における、この受容体のホモ二量化およびセラミド経路の活性化を通して発生するアポトーシスによる細胞死についてのシグナルの誘発である。
【０００５】
アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、多数の組織における細胞の除去のための生理的メカニズムである。特にアポトーシスは、胚形成、形態形成、および細胞再生において優勢な役割を果たす。アポトーシスは、細胞損傷の進行した不可逆段階においてのみ発生する、遺伝的に制御された現象である。
【０００６】
多くの研究は、アポトーシスが、中枢神経系のいくつかの病気、例えば筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病、およびプリオン病において発生することを証明している。さらには、アポトーシスを通した神経細胞の死はまた、大脳および心臓虚血後、非常に早期に発生する。細胞死はまた、アテローム性動脈硬化症における優勢な現象でもある；実際、ヒトにおける原発性アテローム硬化性損傷における壊死帯域は、８０％と評価される（Ｍ．Ｌ．ＢＯＣＨＡＴＯＮ−ＰＩＡＬＡＴら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９５年、１４６巻、１−６；Ｈ．ＰＥＲＬＭＡＮ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９７年、９５巻、９８１−９８７）。アポトーシスはまた、心臓虚血−再灌流後の細胞死につながるメカニズムにも関与する（Ｈ．ＹＡＯＩＴＡら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、２０００年、４５巻、６３０−６４１）。
【０００７】
いくつかの研究は、ｐ７５ＮＴＲ依存性アポトーシス促進性（ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ）シグナルが、ニューロン細胞、希突起膠細胞、シュワン細胞、および同様に肝臓、心臓、および平滑筋細胞を包含する様々な細胞型において観察されることを証明している（Ｊ．Ｍ．ＦＲＡＤＥら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３８３巻、１６６−１６８；Ｐ．ＬＡＳＡＣＣＩＡ−ＢＯＮＮＥＦＩＬら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３８３巻、７１６−７１９；Ｍ．ＳＯＩＬＵ−ＨＡＮＮＩＮＥＮら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９９年、１９巻、４８２８−４８３８；Ｎ．ＴＲＩＭら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２０００年、１５６巻、１２３５−１２４３；Ｓ．Ｙ．ＷＡＮＧら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２０００年、１５７巻、１２４７−１２５８）。さらには生体内で実施されたいくつかの実験は、大規模なアポトーシスが記録されている大脳および心臓の部位における虚血後のｐ７５ＮＴＲの発現の増加を証明している。したがってこれらの結果は、ｐ７５ＮＴＲが、虚血後アポトーシスを通した神経細胞の死につながるメカニズムにおいて優勢な役割を果たしうることを示唆している（Ｐ．Ｐ．ＲＯＵＸら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９９年、１９巻、６８８７−６８９６；Ｊ．Ａ．ＰＡＲＫら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０００年、２０巻、９０９６−９１０３）。
【０００８】
ｐ７５ＮＴＲ受容体は、プリオンペプチド（Ｖ．ＤＥＬＬＡ−ＢＩＡＮＣＡら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、印刷中）、およびβ−アミロイドペプチド（Ｓ．ＲＡＢＩＺＡＤＥＨら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４年、９１巻、１０７０３−１０７０６）に対する細胞標的として記載され、したがってこれは、これらの化合物によって誘発されたアポトーシス現象に関与しているであろう。これらの結果は、感染性プリオンタンパク質によって（伝染性海綿状脳症）、またはベータ−アミロイドタンパク質（アルツハイマー病）によって誘発された神経細胞の死においてｐ７５ＮＴＲが重要な役割を果たすであろうという仮説を裏付ける。
【０００９】
最近の研究は、ｐ７５ＮＴＲ受容体がまた、軸策再生においても、ノゴ（Ｎｏｇｏ）受容体に対する共受容体（ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）としてのこの機能を介して、重要な役割を果たしうるであろうことを示唆している（ＷＯＮＧら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００２年、５巻、１３０２−１３０８；ＫｅｒｒａｃｈｅｒおよびＷｉｎｔｏｎ、Ｎｅｕｒｏｎ，２００２年、３６巻、３４５−３４８）。実際、いくつかのミエリン関連タンパク質（ミエリン関連糖タンパク質、ＭＡＧ、ノゴ−Ａ、および希突起膠細胞ミエリン糖タンパク質ＯＭｇｐ）は、髄または頭蓋外傷の間、中枢レベルにおいて神経再生を阻害する。これらのタンパク質は、軸策に直接隣接した希突起膠細胞の膜中に位置し、軸策膜に位置するノゴ受容体への高い親和性をともなう結合によって神経（ｎｅｕｒｉｔｉｃ）成長を阻害する。ｐ７５ＮＴＲ受容体は、ノゴ受容体と関連しており、軸策成長に関連したこれらのミエリンタンパク質の阻害作用のシグナル伝達に関与している。この結果、ｐ７５ＮＴＲ受容体は、ニューロン可塑性の調節において、およびニューロン−グリア相互作用において大きい役割を果たし、神経再生を促進するための最適な治療標的を代表する。
【００１０】
末梢レベルにおいて、最近の研究は、ｐ７５ＮＴＲ、およびニューロトロフィンの発現の増加、およびアテローム硬化性損傷における大規模なアポトーシスを証明している。さらには、ＮＧＦの脈管形成促進性および血管拡張効果も記録されている。最後に、細胞外部分において先端が切り取られたｐ７５ＮＴＲの新規形態、ならびに確立された脈管形成におけるこの主要な役割が確認されている（Ｄ．ＶＯＮ ＳＨＡＣＫら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、４巻、９７７−９７８）。これらの最近のデータはすべて、この全体または先端が切り取られた形態におけるｐ７５ＮＴＲはまた、血管病理学においても優勢な役割を果たしうるであろうことを示唆している。
【００１１】
多くの化合物が、ｔｒｋＡ／ＮＧＦ／ｐ７５ＮＴＲ系と相互作用するか、またはＮＧＦ型活性を有することが知られている。このようにして、特許出願第ＷＯ００／５９８９３号は、ＮＧＦ型活性を示し、および／またはＰＣ１２細胞へのＮＧＦの活性を高める置換ピリミジン誘導体について記載している。特許出願第ＷＯ００／６９８２８号および第ＷＯ００／６９８２９号は、ｔｒｋＡ受容体を発現しない細胞中のｐ７５ＮＴＲ受容体へのＮＧＦの結合を阻害する多環式化合物について記載している。出願第ＷＯ９４／１１３７３号は、ニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲへ結合するピリダジノ−キナゾロン誘導体について記載している。出願第ＷＯ９４／２２８６６号は、ＮＧＦに特異的に結合して、ｐ７５ＮＴＲ受容体へのこの付着を避けるが、これがｔｒｋ受容体と相互作用するのを可能にするピラゾロキナゾロン誘導体について記載している。出願第ＷＯ０１／４９６８４号は、ＴＮＦ−アルファのモジュレーションに対する活性を有する置換テトラヒドロピリジン誘導体について記載している。
【００１２】
受容体ｐ７５ＮＴＲへの親和性を示す、新しい４−［（アリールメチル）アミノメチル］ピペリジン誘導体が今や発見された。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する：
【００１４】
【化５】
（式中：
− ｎは１または２であり；
− Ｒ１は、トリフルオロメチル基を表わし；
− Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表わし；
− Ｒ３は、次のもの：
【００１５】
【化６】
から選択された芳香族基を表わし；
前記芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択された置換基によって一または二置換され；
− Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表わす）。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基もしくは酸付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は、本発明に含まれる。
【００１７】
これらの塩は有利には、医薬として許容される酸とともに調製される。ただし、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用なほかの酸の塩も、本発明に含まれる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物もしくは溶媒和物の形態、特に水の１つまたはそれ以上の分子または溶媒との会合または組合わせの形態でも存在しうる。このような水和物および溶媒和物もまた、本発明に含まれる。
【００１９】
ハロゲン原子は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素原子である。
【００２０】
（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、１から３個の炭素原子の線状または枝分かれアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル基である。
【００２１】
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１から３個の炭素原子の線状または枝分かれアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはイソプロポキシ基である。
【００２２】
本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物のうち、次のように規定される好ましい化合物を挙げることができる：
− ｎは１であり；
− および／またはＲ１は、フェニルの３位にあり、トリフルオロメチル基を表わし；
− および／またはＲ２は、水素原子またはメチル基を表わし；
− および／またはＲ３は、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１，３−チアゾール−２−イル；２−フリル；３−フリル；５−メチル−２−フリル；４，５−ジメチル−２−フリル；５−クロロ−２−フリル；２−チエニル；３−チエニル；フェニル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピラジン−２−イル；６−メチルピリジン−２−イル；３−メチル−２−チエニル；５−メチル−２−チエニル；ピリミジン−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；または４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基を表わす。
【００２３】
これらの後者の好ましい化合物のうち、特に好ましくは、次のような式（Ｉ）の化合物である：
− ｎは１であり；
− Ｒ１は、フェニルの３位にあり、トリフルオロメチル基を表わし；
− Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表わし；
− Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１，３−チアゾール−２−イル；２−フリル；３−フリル；５−メチル−２−フリル；４，５−ジメチル−２−フリル；５−クロロ−２−フリル；２−チエニル；３−チエニル；フェニル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピラジン−２−イル；６−メチルピリジン−２−イル；３−メチル−２−チエニル；５−メチル−２−チエニル；ピリミジン−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；または４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基を表わす、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にあるもの。
【００２４】
本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物のうち、特に次の化合物を挙げることができる：
− ［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリド−４−イル］メチル］アミン；
− Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−メタンアミン；
− Ｎ−メチル−１−［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）メタンアミン；
− （２−フリルメチル）［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− （３−フリルメチル）［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［（５−メチル−２−フリル）メチル］［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［（４，５−ジメチル−２−フリル）メチル］メチル［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［（５−クロロ−２−フリル）メチル］メチル［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−（２−チエニルメチル）アミン；
− ［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−（３−チエニルメチル）アミン；
− １−フェニル−Ｎ−［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］メタンアミン；
− ［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−（ピリジン−２−イルメチル）アミン；
− Ｎ−メチル−１−［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンアミン；
− Ｎ−メチル−１−［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンアミン；
− Ｎ−メチル−１−［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）メタンアミン；
− Ｎ−メチル−１−ピラジン−２−イル−Ｎ−［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］メタンアミン；
− ［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［（３−メチル−２−チエニル）メチル］［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− Ｎ−メチル−１−（５−メチル−２−チエニル）−Ｎ−［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］メタンアミン；
− Ｎ−メチル−１−［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）メタンアミン；
− （１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）メチル［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− （１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）メチル［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− Ｎ−メチル−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］メタンアミン
であって、塩基もしくは酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にあるもの。
【００２５】
下の文章において、保護基Ｐｇは、一方で、反応性官能基、例えばアミンが合成の間に保護されること、他方で、この反応性官能基を、合成の終了時に無傷で再生することを可能にする基であると理解される。保護基の例、および同様に保護および脱保護の方法の例は、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｇｒｅｅｎら、第二版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に示されている。
【００２６】
下記の文章中の脱離基は、電子対の出発をともなった、不均一結合（ｈｅｔｅｒｏｌｙｔｉｃ ｂｏｎｄ）の破壊によって分子から容易に切断されうる基として理解される。この基はしたがって、例えば置換反応の間に別の基によって容易に置換されうる。このような脱離基は例えば、ハロゲン、または活性化ヒドロキシル基、例えばメシル、トシル、トリフレート、アセチルなどである。脱離基の例、およびこれらの調製のための文献の例は、「有機化学における進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第三版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０−３１６ページに示されている。
【００２７】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、
【００２８】
【化７】
（式中、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物と、式：
【００２９】
【化８】
（式中、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物とを、酸の存在下、溶媒中で反応させ、ついで中間的に形成されたイミニウム塩を、還元剤を用いて還元することを特徴とする方法によって調製することができる。
【００３０】
適切な場合には、式（Ｉ）の化合物は、この酸付加塩の１つに転換される。
【００３１】
この反応は、酸、例えば酢酸の存在下、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で行なわれ、化学的には例えばナトリウムシアノボロハイドライド、またはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いて、または触媒的には水素、および触媒、例えば炭素上のパラジウムまたはラネー（Ｒａｎｅｙ）（登録商標）ニッケルを用いて還元される中間体イミンを現場で形成する。
【００３２】
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は最終的に、反応混合物から分離され、従来の方法にしたがって、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによって精製されてもよい。
【００３３】
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形態で、または塩の形態で、従来技術にしたがって単離される。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００３５】
【化９】
（式中、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について規定されたものと同じであり、Ｐｇ１は、従来のＮ−保護基、例えば第三ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、またはベンジル基を表わす）の化合物の脱保護反応によって調製される。この脱保護反応は、上記の方法にしたがって行なわれる。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献に記載されているか、また、この中に記載されている方法にしたがって調製されてもよい。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６１年、２６巻、２９７６；Ｃｈｉｍ．Ｉｎｄ．（ミラノ）、１９６８年、５０巻、２６４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７０年、１３巻、１２０８−１２１２；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年、２７巻（１）、１−１２；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９５年、２５巻（９）、１３８３−１３９０；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００３年、１３巻（３）、４６３−４６６である。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物は、次のように調製される：
目的が式（ＩＶ）（式中、ｎ＝１である）の化合物を得ることであるときは、
− 式：
【００３８】
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＰｇ１は、上に規定されたものと同じであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表わす）の化合物と；または
目的が式（ＩＶ）（式中、ｎ＝２である）の化合物を得ることであるときは、
− 式：
【００３９】
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＰｇ１は、上に規定されたものと同じである）の化合物を
１−（２−ピラジニル）ピペラジンと、反応させる。
【００４０】
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物が、１−（２−ピラジニル）ピペラジンと反応させられるとき、この反応は、有機塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリン）またはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウム）から選択された塩基の存在下、およびアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの不存在下または存在下に行なわれる。この反応は、溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、またはプロパン−２−オール中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で行なわれる。
【００４１】
式（Ｖａ）の化合物は、式：
【００４２】
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＰｇ１は、上に規定されたものと同じである）のピペリジン誘導体と、式：
【００４３】
【化１３】
（式中、ＨａｌおよびＨａｌ’は、各々独立してハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表わす）の化合物とを反応させることによって調製される。この反応は、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはこれらの溶媒の混合物中で、０℃と周囲温度との間の温度で実施される。
【００４４】
式（Ｖｂ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と、式：
【００４５】
【化１４】
（式中、ＨａｌおよびＨａｌ’は、上に規定されたものと同じである）の化合物とを上記の操作条件下で反応させることによって調製される。
【００４６】
式（ＶＩ）の化合物は、下記の図式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について規定されたものと同じであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、互いに異なり、当業者に周知の従来のＮ−保護基から選択されたＮ−保護基を表わす）にしたがって調製される。
【００４７】
【化１５】
【００４８】
工程ａ１において、式（ＩＸ）の化合物のシアノ基が還元されて、式（Ｘ）（式中、Ｒ２＝Ｈである）の化合物を生じる。この還元は例えば、触媒、例えばラネー（登録商標）ニッケルまたはアルミナ上のロジウムの存在下、溶媒、例えばメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくはテトラヒドロフラン、またはこれらの溶媒の混合物中でアンモニアの存在下または不存在下、周囲温度と６０℃との間の温度の水素化反応で行なわれる。
【００４９】
式（Ｘ）（式中、Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）の化合物は、工程ｂ１において、式（Ｘ）（式中、Ｒ２＝Ｈである）の化合物から出発して、従来のアルキル化反応によって、またはアシル化反応によって、ついで還元によって調製される。このように、例えば目的が、式（Ｘ）（式中、Ｒ２＝−ＣＨ３である）の化合物を調製することであるときには、式（Ｘ）（式中、Ｒ２＝Ｈである）の化合物とエチルホルメートとを、周囲温度と６０℃との間の温度で反応させ、ついで対応する中間体化合物（式中、Ｒ２＝−ＣＨＯである）を、溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、還元剤、例えばリチウムアルミニウム水素化物を用いて、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で還元する。
【００５０】
工程ｃ１または工程ｄ１において、式（Ｘ）の化合物のアミン官能基は、Ｐｇ２とは異なるＮ−保護基Ｐｇ１を、従来の方法にしたがって導入することによって保護し、ついで工程ｅ１において、Ｎ−保護基Ｐｇ２を、従来の方法にしたがって除去して、式（ＶＩ）の予想された化合物を生じる。
【００５１】
式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されており、公知であるか、または公知の方法によって調製される。
【００５２】
式（ＩＸ）の化合物は、公知の方法、例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９９年、９巻、３２７３−３２７６、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、４２巻（２３）、４７７８−４７９３に記載されている方法によって調製される。
【００５３】
１−（２−ピラジニル）ピペラジンは、商品である。またはこれは、ピペラジンと２−クロロピラジンとを、塩基、例えばアルキル金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下、溶媒、例えばエタノール、プロパン−２−オールまたはｎ−ブタノール中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で反応させることによって調製される。
【００５４】
次の実施例は、本発明によるあるいくつかの化合物の調製について記載する。これらの実施例は限定的ではなく、単に本発明を例証するだけである。例示された化合物の数字は、下記の表Ｉに示された数字のことである。これらは、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を例証する。
【００５５】
これらの調製および実施例において、次の省略形が用いられる：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
２Ｎ塩酸エーテル：ジエチルエーテル中の塩酸の２Ｎ溶液
ｍ．ｐ．：融点
ＡＴ：周囲温度
ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
シリカＨ：メルク（Ｍｅｒｃｋ）（ダルムシュタット）によって販売されているシリカゲル６０Ｈ
緩衝液ｐＨ＝２：水１リットル中の１６．６６ｇのＫＨＳＯ４および３２．３２ｇのＫ２ＳＯ４の溶液。
【００５６】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、２００ＭＨｚで、ＤＭＳＯ−ｄ６中で、ＤＭＳＯ−ｄ６ピークを対照として用いて記録される。化学シフトδは、ｐｐｍで表示される。観察されたシグナルは、次のように表示される：ｓ：一重項；ｂｓ：広幅一重項；ｄ：二重項；ｓｄ：分割二重項；ｔ：三重項；ｓｔ：分割三重項；ｑ：四重項：ｕｎｒｅｓ．ｃｏｍｐ：未解像錯体；ｍｔ：多重項。
【００５７】
ＮＭＲスペクトルは、これらの化合物の構造を確認する。
【００５８】
本発明による化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／マススペクトロメトリー）によって分析される。
【００５９】
これらの化合物に対して、プラスのエレクトロスプレーモード（ＥＳＩ＋）において得られたこれらのマススペクトルは、計算されたモル質量と矛盾がないかのチェックがなされる。
【００６０】
本発明によるこれらの化合物のマススペクトルは一般に、これらの基本ピークとして分子イオンＭＨ＋を有する。
【００６１】
調製
１．式（ＶＩ）の化合物の調製
調製１．１
第三ブチル［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルカルバメート
（ＶＩ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｐｇ１＝−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３
Ａ）２−（２，２−ジエトキシエチル）−４，４−ジエトキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル
トルエン４００ｍｌ中の３−（トリフルオロメチル）−フェニルアセトニトリル３０ｇとナトリウムアミド１４．４ｇとの混合物を、周囲温度で５分間攪拌しつつ放置し、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール６６ｍｌを添加し、ついでこの混合物を６０℃で３時間加熱する。これを真空下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（１００／５；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物２６ｇを生じる。
【００６２】
Ｂ）４−オキソ−２−（２−オキソエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル
蟻酸９０ｍｌ中の先行工程において得られた化合物２３．９ｇの混合物を、５０℃で１時間、攪拌しつつ放置した。水を反応混合物へ添加し、ついでこれをＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、水で、および１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１６ｇを生じ、これを直ちに次の工程において用いる。
【００６３】
Ｃ）１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボニトリル塩酸塩
１５０ｍｌのＤＣＭ中の、先行工程において得られた化合物１６ｇ、ベンジルアミン６．２５ｍｌ、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド４８．６ｇ、および酢酸５滴の混合物を、周囲温度で一晩、攪拌しつつ放置する。この後４０ｍｌのＭｅＯＨを一滴ずつ添加し、ついで混合物を６０℃で１時間加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で、および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、エーテル中のＨＣｌガスの飽和溶液中に取り、形成された沈殿物を、吸引で単離した。これは、予想された生成物１８ｇを生じる。
【００６４】
Ｄ）［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルアミン
２０ｍｌのＭｅＯＨ中の、調製１．４の工程Ｃで得られた化合物１．５ｇ、ラネー（登録商標）ニッケル０．１５ｇ、およびアンモニア５ｍｌの混合物を、周囲温度で大気圧下一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物１．４５ｇを生じる。
【００６５】
Ｅ）第三ブチル［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルカルバメート
２０ｍｌのＡｃＯＥｔ中の、先行工程において得られた化合物１．４５ｇの混合物を、４０℃に加熱し、ジ第三ブチルジカーボネート０．９ｇを添加し、ついで混合物を、還流下３０分間加熱する。周囲温度に冷却した後、水を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出を実施し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１．８６ｇを生じる。
【００６６】
Ｆ）第三ブチル［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルカルバメート
２０ｍｌのＭｅＯＨ中の、先行工程において得られた化合物１．８ｇと炭素上１０％パラジウム０．１８ｇとの混合物を、周囲温度で大気圧下一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、油の形態において予想された生成物１．３ｇを生じる。
【００６７】
調製１．２
第三ブチルメチル［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］カルバメート
（ＶＩ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝−ＣＨ３；Ｐｇ１＝−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３
Ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ベンジルアミン
氷浴を用いて、１，０００ｍｌのＤＭＦ中の、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩１５０ｇと臭化ベンジル１００ｍｌとの混合物を冷却し、ついでトリエチルアミン１２０ｍｌを一滴ずつ添加し、混合物を、周囲温度で攪拌しつつ一晩放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水とともに取り、エーテルで３回抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１１３ｇを生じる。
【００６８】
Ｂ）１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボニトリル塩酸塩
１００ｍｌのＤＭＳＯおよび１００ｍｌのＴＨＦ中の、油中６０％水素化ナトリウム２３．２４ｇの懸濁液を、不活性雰囲気下、周囲温度で、１５０ｍｌのＤＭＳＯ中の３−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル５０ｇの溶液と一滴ずつ混合し、この系を、１５分間攪拌しつつ放置する。この後１時間にわたって、１５０ｍｌのＤＭＳＯ中の、先行工程において得られた化合物６２．４３ｇの溶液を添加し、この系を、周囲温度で攪拌しつつ一晩放置する。氷／水混合物を添加し、混合物をエーテルで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を１，０００ｍｌの温ＥｔＯＨ中に取り、周囲温度で４８時間攪拌しつつ放置し、形成された結晶質生成物を、吸引で濾去する。これは、予想された生成物５０ｇを生じる。
【００６９】
Ｃ）［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルアミン
先行工程において得られた化合物３０ｇを、１０％ＮａＯＨ溶液中に溶解し、エーテルで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。遊離塩基の形態の生成物を、５００ｍｌのＭｅＯＨおよび２０％アンモニア溶液３０ｍｌ中に取り、ラネー（登録商標）ニッケル３ｇを添加し、混合物を、周囲温度および大気圧下で一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。残渣を水中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物２７ｇを生じる。
【００７０】
Ｄ）［［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチル］ホルムアミド
先行工程において得られた化合物２７ｇと蟻酸エチル３００ｍｌとの混合物を、周囲温度で攪拌しつつ一晩放置し、ついで６時間６０℃に加熱し、周囲温度で４８時間攪拌しつつ放置する。これを真空下に濃縮し、残渣を１０％ＨＣｌ溶液中に取り、酸性水相をエーテルで洗浄し、氷を添加し、混合物を、１０％ＮａＯＨ溶液を添加することによってアルカリ性にし、ついでエーテルで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭで、ついでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／４；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物２０ｇを生じる。
【００７１】
Ｅ）［［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチル］メチルアミン
エーテル４００ｍｌ中のリチウムアルミニウム水素化物４ｇの懸濁液を、先行工程において得られた化合物２０ｇと周囲温度で混合し、ついで周囲温度で攪拌しつつ１６時間放置する。この後連続的に、水３ｍｌ、３ｍｌの３０％ＮａＯＨ、および水１ｍｌを添加し、混合物を攪拌しつつ放置する。無機塩基をセライト上で濾去し、濾過物をデカントし、水相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１８ｇを生じる。
【００７２】
Ｆ）第三ブチル［［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチル］メチルカルバメート
３００ｍｌのＤＣＭ中の、先行工程において得られた化合物１８ｇとジ第三ブチルジカーボネート９．６ｇとの混合物を、周囲温度で１時間攪拌しつつ放置する。水を反応混合物へ添加し、これをＤＣＭで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／２；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物２１ｇを生じる。
【００７３】
Ｇ）第三ブチルメチル［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジン−４−イル］メチル］カルバメート
３００ｍｌのＭｅＯＨ中の、先行工程において得られた化合物２１ｇと炭素上の１０％パラジウム２ｇとの混合物を、周囲温度で大気圧下に１２時間水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物１６ｇを生じる。
【００７４】
２．式（Ｖ）の化合物の調製
調製２．１
第三ブチル［１−（２−クロロアセチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルカルバメート
（Ｖａ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｐｇ１＝−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；Ｈａｌ＝Ｃｌ
氷浴を用いて、５０ｍｌのＤＣＭ中の、調製１．１で得られた化合物４．９５ｇとトリエチルアミン６．８ｍｌとの混合物を冷却し、２−クロロアセチル塩化物１．６５ｍｌを一滴ずつ添加し、混合物を攪拌しつつ放置し、温度を周囲温度に戻させる。混合物を真空下に濃縮し、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で、ｐＨ＝２緩衝液で、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、この系を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（８０／２０；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物１．８ｇを生じ、これはこのまま用いられる。
【００７５】
調製２．２
第三ブチル［［１−（２−クロロアセチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチル］メチルカルバメート
（Ｖａ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝−ＣＨ３；Ｐｇ１＝−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；Ｈａｌ＝Ｃｌ
３００ｍｌのＤＣＭ中の、調製１．２で得られた化合物１４ｇおよびトリエチルアミン５．５ｍｌの溶液を、−４０℃に冷却し、２−クロロアセチル塩化物３．１ｍｌをゆっくりと添加し、混合物を攪拌しつつ放置し、温度を周囲温度に戻させる。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、ｐＨ＝２緩衝液で、および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１５．３３ｇを生じる。
【００７６】
３．式（ＩＶ）の化合物の調製
調製３．１
第三ブチル［１−［２−［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルカルバメート
（ＩＶ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｐｇ１＝−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；ｎ＝１
アセトニトリル３０ｍｌ中の、調製２．１で得られた化合物２．８ｇ、１−（２−ピラジニル）ピペラジン１．２５ｇ、ヨウ化カリウム１．１ｇ、および１．８ｇのＫ２ＣＯ３の混合物を、周囲温度で３時間攪拌しつつ放置する。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を添加し、抽出をＡｃＯＥｔで実施し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物１．７５ｇを生じる。
【００７７】
調製３．２
第三ブチルメチル［［１−［２−［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチル］カルバメート
（ＩＶ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝−ＣＨ３；Ｐｇ１＝−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；ｎ＝１
アセトニトリル２００ｍｌ中の、調製２．２において得られた化合物１０ｇ、１−（２−ピラジニル）ピペラジン３．７ｇ、ヨウ化カリウム３．７ｇ、および６．２ｇのＫ２ＣＯ３の混合物を、周囲温度で５時間攪拌しつつ放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭで、ついでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／２；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物１０．７ｇを生じる。
【００７８】
４．式（ＩＩ）の化合物の調製
調製４．１
１−［４−（アミノメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジニル］−２−［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−１−エタノン
（ＩＩ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；ｎ＝１
エーテルおよび３０ｍｌのＭｅＯＨ中の、調製３．１において得られた化合物１．７ｇ、２Ｎ ＨＣｌ溶液５０ｍｌの混合物を、周囲温度で４時間攪拌しつつ放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、水相をＡｃＯＥｔで洗浄し、水相を、Ｋ２ＣＯ３を添加することによってアルカリ性にし、抽出を、ＡｃＯＥｔで実施し、有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。生成物は、ＡｃＯＥｔ中での蒸発時に結晶化し、形成された結晶を、吸引で濾去する。これは、予想された生成物１．０５ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１５２から１５３℃。
【００７９】
質量スペクトル：ＭＨ＋＝４６３．３。
【００８０】
調製４．２
１−［４−［（メチルアミノ）メチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジニル］−２−［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−１−エタノン
（ＩＩ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝−ＣＨ３；ｎ＝１
調製３．２において得られた化合物８ｇおよび１００ｍｌのＭｅＯＨの溶液を、２Ｎ塩酸エーテル溶液３００ｍｌと混合し、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を１０％ＮａＯＨ溶液中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／２；ｖ／ｖ）混合物で、ついでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水（１００／５／０．５；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、イソエーテルからの再結晶後に、予想された生成物４．５ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１３７から１３９℃。
【００８１】
質量スペクトルＭＨ＋＝４７７．４。
【００８２】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．１０：ｓ：１Ｈ；１．６−２．３：ｍ：７Ｈ：２．４−３．８：ｍ：１６Ｈ；７．４−７．７５：ｍ：４Ｈ；７．８：ｄ：１Ｈ；８．１５：ｄｄ：１Ｈ；８．３：ｄ：１Ｈ。
【実施例１】
【００８３】
化合物１
［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン―４−イル］メチル］アミン
【００８４】
【化１６】
【００８５】
１５ｍｌのＴＨＦ中の、調製４．１において得られた化合物１ｇ、１−メチル−２−ピロールカルボキシアルデヒド０．２３５ｍｌ、および酢酸５滴の混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．５ｇと少量ずつ混合し、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。ついで２０ｍｌのＭｅＯＨを添加し、混合物を６０℃で２時間加熱する。これを真空下に濃縮し、残渣を３０％ＮａＯＨ溶液中に取り、ＤＣＭで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４／６；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、イソエーテル／ＤＣＭ／エーテル混合物からの再結晶後に、予想された生成物０．２７１ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１０４から１０５℃。
【００８６】
質量スペクトル：ＭＨ＋＝５５６．３。
【実施例２】
【００８７】
化合物２
Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン―４−イル］メチル］メタンアミンオキサレート、二水和物
【００８８】
【化１７】
【００８９】
１０ｍｌのＴＨＦ中の、調製４．２において得られた化合物０．５ｇ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド０．１１５ｇ、および酢酸３滴の混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．４４５ｇと少しずつ混合し、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を１０ｍｌのＭｅＯＨ中に取り、７０℃で３０分間加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を３０％ＮａＯＨ溶液中に取り、ＤＣＭで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＮａＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）から（１００／５；ｖ／ｖ）で溶離する。得られた生成物をエーテル中に取り、蓚酸０．０８２ｇを添加し、混合物を攪拌しつつ放置し、形成された沈殿物を、吸引で濾去する。これは、予想された生成物０．２３ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝８０から１００℃。
【００９０】
質量スペクトル：ＭＨ＋＝５７１．６。
【００９１】
下記の表は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的性質を例証する。この表においては、次のとおりである：
− 「塩」列において、「−」は、遊離塩基の形態の化合物を表わし、一方、「ＨＣｌ」は、塩酸塩形態の化合物を表わし、「Ｃ２Ｈ２Ｏ４」は、オキサレート形態の化合物を表わす。
【００９２】
【表１】
（ａ）調製４．２の化合物および式（ＩＩＩ）の対応化合物から、実施例２に記載された手順によって調製された化合物。
（ｂ）調製４．１の化合物および式（ＩＩＩ）の対応化合物から、実施例１に記載された手順によって調製された化合物。
【００９３】
本発明による化合物を、生化学調査に付した。
【００９４】
細胞培養：
ＳＨ−ＳＹ−５Ｙ株（ヒト神経芽細胞腫）を、コラーゲンコーティングされた培養フラスコ（フランス国ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））において、ＦＣＳ（５％）（胎仔ウシ血清）（ドイツ国ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ））、ナトリウムピルベート（１ｍＭ）、抗−ＰＰＬＯ（５ｍｌ）（抗マイコプラズマ剤：正常食塩溶液中で調製されたチロシン（Ｔｙｌｏｃｉｎｅ）（登録商標）、６，０００μｇ／ｍｌ）、ゲンタマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）、およびグルタミン（４ｍＭ）を含有するＤＭＥＭ培養培地（ダルベッコ変法イーグル培地）（フランス国ジブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ）中で従来の方法で培養する。
【００９５】
保存株ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（ヒト神経芽細胞腫）、およびヒトｐ７５ＮＴＲ受容体（ＳＫ−Ｎ−ＢＥ Ｂｅｐ７５）を発現するクローンＢｅｐ７５を、ＦＣＳ（５％）、ナトリウムピルベート（１ｍＭ）、抗−ＰＰＬＯ（５ｍｌ）、ゲンタマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）、およびグルタミン（４ｍＭ）を含有するＤＭＥＭ培養培地中で従来の方法で培養する。
【００９６】
ｐ７５ＮＴＲ受容体への１２５Ｉ−ＮＧＦの結合の調査
１２５Ｉ−ＮＧＦ（ヨウ素−１２５で放射能標識されたニューロン成長因子）の結合の調査を、Ｗｅｓｋａｍｐ（ニューロン、１９９１年、６巻、６４９−６６３）によって記載された方法にしたがって、２つの株ＳＨ−ＳＹ−５ＹおよびＳＫ−Ｎ−ＢＥ Ｂｅｐ７５の細胞懸濁液に対して実施する。非特異的結合は、非放射能標識ＮＧＦ（１μＭ）の存在下、３７℃でこれらの細胞での１時間のプレインキュベーション後、総結合を測定することによって決定する。特異的結合は、総結合の測定値と非特異的結合の測定値との間の差によって計算する。競合実験は、０．３ｎＭの１２５Ｉ−ＮＧＦ濃度を用いて実施する。本発明による化合物のｐ７５ＮＴＲ受容体への１２５Ｉ−ＮＧＦの結合を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）は低く、１０−６から１０−１１Ｍの間である。
【００９７】
アポトーシスの測定：
これらの細胞（ヒト神経芽細胞腫株ＳＨ−ＳＹ−５ＹおよびＳＫ−Ｎ−ＢＥ Ｂｅｐ７５）を、５％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培養培地中で２４時間、直径３５ｍｍのペトリ皿（バイオコート・コラーゲン（Ｂｉｏｃｏａｔ Ｃｏｌｌａｇｅｎ）Ｉ）（１０５細胞／ウエル）で確立する。ついで細胞培地を除去し、これらの細胞を、ＰＢＳ（ダルベッコリン酸塩緩衝食塩水）で濯ぎ洗いし、５％ＦＣＳを含有する新鮮培地か、またはＮＧＦを１０ｎｇ／ｍｌの濃度で含有する培地のどちらかを、本発明による化合物の存在下または不存在下に添加する。アポトーシスのレベルを、株ＳＨ−ＳＹ−５Ｙの場合は処理の４８時間後、および株ＳＫ−Ｎ−ＢＥ Ｂｅｐ７５の場合は２４時間後、ＤＮＡ断片に関連した細胞質ヒストンを定量化することによって測定する（細胞死検出ＥＬＩＳＡ、ドイツ国ベーリンガー・マンハイム）。アポトーシスのレベルは、オリゴヌクレオソーム／１０５細胞±ＳＤの量として表示する。各値は、３つの独立した実験にわたって分布した９つの実験点の平均に相当する。式（Ｉ）の化合物は、１０−６から１０−１１Ｍの様々なＩＣ５０値を有するＮＧＦ−誘発アポトーシス阻害活性を示す。
【００９８】
このようにして、ｐ７５ＮＴＲ受容体への本発明による化合物の結合は結果として、一方で、生化学的レベルにおいて、ニューロトロフィンによって誘発された受容体の二量化の阻害を生じ、他方で、細胞レベルにおいて、ｐ７５ＮＴＲ受容体によって仲介されたアポトーシス促進性作用の阻害を生じる。
【００９９】
したがって本発明による化合物は、薬剤、特にｐ７５ＮＴＲ受容体が関与しているあらゆる病気の予防または治療のために意図されている薬剤の調製に用いることができる。
【０１００】
このようにして、この側面のもう１つにおいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される酸でのこの付加塩、また式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含んでいる薬剤を提供する。
【０１０１】
このようにして、本発明による化合物は、ヒトまたは動物において、様々なｐ７５ＮＴＲ−依存性状態、例えば中枢および末梢神経変性症、例えば老人性痴呆症、癲癇、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症；心臓血管疾患、例えば虚血後心臓損傷、心筋症、心筋梗塞、心不全、心臓虚血、脳梗塞；末梢ニューロパシー（糖尿病性、外傷性、または医原性のもの）；視神経および網膜への損傷；脊髄外傷および頭蓋外傷；アテローム性動脈硬化症；狭窄；瘢痕形成；脱毛症の治療または予防に用いられてもよい。
【０１０２】
本発明による化合物はまた、癌、例えば肺癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、小腸癌、および結腸癌、乳癌の治療、腫瘍、転移、および白血病の治療にも用いることができる。
【０１０３】
本発明による化合物はまた、慢性神経障害性疼痛、および炎症性疼痛の治療、および自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチの治療にも用いることができる。
【０１０４】
本発明による化合物はまた、骨折の治療、および骨の病気、例えば骨粗鬆症の治療または予防にも用いることができる。
【０１０５】
この側面のもう１つにおいて、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含んでいる医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１つの本発明による化合物、または前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の有効用量、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含有する。
【０１０６】
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法にしたがって、当業者に公知の慣例的賦形剤から選択される。
【０１０７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分、またはこの塩、溶媒和物、もしくは水和物は、適切な場合には、投与用の単位形態で、従来の製薬賦形剤との混合物として、上記障害または病気の予防または治療のために、動物およびヒトへ投与することができる。
【０１０８】
投与に適した単位形態は、経口投与用形態、例えばタブレット、ソフトもしくはハードゼラチンカプセル、粉末、グラニュール、および経口溶液もしくは懸濁液、舌下、口内、気管内、眼内、または鼻腔内投与用形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内、または静脈内投与用形態、直腸投与用形態、およびインプラントを含む。局所適用のために、本発明による化合物は、クリーム、ジェル、軟膏、またはローションとして用いられてもよい。
【０１０９】
例として、タブレット形態における本発明による化合物の投与用単位形態は、次の成分を含んでいてもよい：
本発明の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカラメローズナトリウム：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
経口投与のために、一日あたり投与される活性成分の用量は、単一または分割用量として、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇまでであってもよい。
【０１１０】
より高い、またはより低い投薬量が適切である特別なケースがありうる。このような投薬量は、本発明の範囲外ではない。慣例的な実施によれば、各患者に適した投薬量は、投与方法、前記患者の体重および応答にしたがって、医師によって決定される。
【０１１１】
本発明はまた、この側面のもう１つにおいて、上に示されている病気の治療方法であって、本発明による化合物、またはこの医薬として許容される塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物の１つの有効用量の患者への投与を含む方法にも関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換４−［（アリールメチル）アミノメチル］ピペリジン誘導体、これらの調製、およびこれらの治療への適用に関する。
【０００２】
本発明による化合物は、ニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲへの親和性を示す。
【背景技術】
【０００３】
ニューロトロフィンは、同様な構造および同様な機能を有するタンパク質の１つの族に属し、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＢＤＮＦ（大脳由来神経栄養因子）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）、およびニューロトロフィン−６（ＮＴ−６）を包含する。これらのタンパク質の生物学的作用（生存および分化）は、チロシンキナーゼ活性（ｔｒｋ−Ａ、ｔｒｋ−Ｂ、およびｔｒｋ−Ｃ）を有する膜受容体との相互作用を通して行使される（Ｈ．ＴＨＯＥＮＥＮ、サイエンス、１９９５年、２７０巻、５９３−５９８；Ｇ．Ｒ．ＬＥＷＩＮおよびＹ．Ａ．ＢＡＲＤＥ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９６年、１９巻、２８９−３１７；Ｍ．Ｖ．ＣＨＡＯ，Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９４年、２５巻、１３７３−１３８５；Ｍ．ＢＯＴＨＷＥＬＬ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９５年、１８巻、２２３−２５３；Ｇ．ＤＥＣＨＡＮＴおよびＹ．Ａ．ＢＡＲＤＥ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９７年、７巻、４１３−４１８）。しかしながら多くの研究は、ニューロトロフィンの活性におけるｐ７５ＮＴＲ受容体の優勢な役割を証明している。
【０００４】
ｐ７５ＮＴＲ受容体、すなわちすべてのニューロトロフィンに対する受容体は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体族の膜貫通型糖タンパク質である（Ｗ．Ｊ．ＦＲＩＥＤＭＡＮおよびＬ．Ａ．ＧＲＥＥＮＥ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．、１９９９年、２５３巻、１３１−１４２；Ｊ．ＭＥＬＤＯＳＩＳら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２０００年、２１巻、２４２−２４３）。多くの生物学的機能が、ｐ７５ＮＴＲ受容体に帰される。すなわち、一方で、ｔｒｋ受容体へのニューロトロフィンの親和性のモジュレーション；他方で、ｔｒｋの不存在下における、この受容体のホモ二量化およびセラミド経路の活性化を通して発生するアポトーシスによる細胞死についてのシグナルの誘発である。
【０００５】
アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、多数の組織における細胞の除去のための生理的メカニズムである。特にアポトーシスは、胚形成、形態形成、および細胞再生において優勢な役割を果たす。アポトーシスは、細胞損傷の進行した不可逆段階においてのみ発生する、遺伝的に制御された現象である。
【０００６】
多くの研究は、アポトーシスが、中枢神経系のいくつかの病気、例えば筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病、およびプリオン病において発生することを証明している。さらには、アポトーシスを通した神経細胞の死はまた、大脳および心臓虚血後、非常に早期に発生する。細胞死はまた、アテローム性動脈硬化症における優勢な現象でもある；実際、ヒトにおける原発性アテローム硬化性損傷における壊死帯域は、８０％と評価される（Ｍ．Ｌ．ＢＯＣＨＡＴＯＮ−ＰＩＡＬＡＴら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９５年、１４６巻、１−６；Ｈ．ＰＥＲＬＭＡＮ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９７年、９５巻、９８１−９８７）。アポトーシスはまた、心臓虚血−再灌流後の細胞死につながるメカニズムにも関与する（Ｈ．ＹＡＯＩＴＡら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、２０００年、４５巻、６３０−６４１）。
【０００７】
いくつかの研究は、ｐ７５ＮＴＲ依存性アポトーシス促進性（ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ）シグナルが、ニューロン細胞、希突起膠細胞、シュワン細胞、および同様に肝臓、心臓、および平滑筋細胞を包含する様々な細胞型において観察されることを証明している（Ｊ．Ｍ．ＦＲＡＤＥら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３８３巻、１６６−１６８；Ｐ．ＬＡＳＡＣＣＩＡ−ＢＯＮＮＥＦＩＬら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３８３巻、７１６−７１９；Ｍ．ＳＯＩＬＵ−ＨＡＮＮＩＮＥＮら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９９年、１９巻、４８２８−４８３８；Ｎ．ＴＲＩＭら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２０００年、１５６巻、１２３５−１２４３；Ｓ．Ｙ．ＷＡＮＧら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２０００年、１５７巻、１２４７−１２５８）。さらには生体内で実施されたいくつかの実験は、大規模なアポトーシスが記録されている大脳および心臓の部位における虚血後のｐ７５ＮＴＲの発現の増加を証明している。したがってこれらの結果は、ｐ７５ＮＴＲが、虚血後アポトーシスを通した神経細胞の死につながるメカニズムにおいて優勢な役割を果たしうることを示唆している（Ｐ．Ｐ．ＲＯＵＸら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９９年、１９巻、６８８７−６８９６；Ｊ．Ａ．ＰＡＲＫら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０００年、２０巻、９０９６−９１０３）。
【０００８】
ｐ７５ＮＴＲ受容体は、プリオンペプチド（Ｖ．ＤＥＬＬＡ−ＢＩＡＮＣＡら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、印刷中）、およびβ−アミロイドペプチド（Ｓ．ＲＡＢＩＺＡＤＥＨら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４年、９１巻、１０７０３−１０７０６）に対する細胞標的として記載され、したがってこれは、これらの化合物によって誘発されたアポトーシス現象に関与しているであろう。これらの結果は、感染性プリオンタンパク質によって（伝染性海綿状脳症）、またはベータ−アミロイドタンパク質（アルツハイマー病）によって誘発された神経細胞の死においてｐ７５ＮＴＲが重要な役割を果たすであろうという仮説を裏付ける。
【０００９】
最近の研究は、ｐ７５ＮＴＲ受容体がまた、軸策再生においても、ノゴ（Ｎｏｇｏ）受容体に対する共受容体（ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）としてのこの機能を介して、重要な役割を果たしうるであろうことを示唆している（ＷＯＮＧら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００２年、５巻、１３０２−１３０８；ＫｅｒｒａｃｈｅｒおよびＷｉｎｔｏｎ、Ｎｅｕｒｏｎ，２００２年、３６巻、３４５−３４８）。実際、いくつかのミエリン関連タンパク質（ミエリン関連糖タンパク質、ＭＡＧ、ノゴ−Ａ、および希突起膠細胞ミエリン糖タンパク質ＯＭｇｐ）は、髄または頭蓋外傷の間、中枢レベルにおいて神経再生を阻害する。これらのタンパク質は、軸策に直接隣接した希突起膠細胞の膜中に位置し、軸策膜に位置するノゴ受容体への高い親和性をともなう結合によって神経（ｎｅｕｒｉｔｉｃ）成長を阻害する。ｐ７５ＮＴＲ受容体は、ノゴ受容体と関連しており、軸策成長に関連したこれらのミエリンタンパク質の阻害作用のシグナル伝達に関与している。この結果、ｐ７５ＮＴＲ受容体は、ニューロン可塑性の調節において、およびニューロン−グリア相互作用において大きい役割を果たし、神経再生を促進するための最適な治療標的を代表する。
【００１０】
末梢レベルにおいて、最近の研究は、ｐ７５ＮＴＲ、およびニューロトロフィンの発現の増加、およびアテローム硬化性損傷における大規模なアポトーシスを証明している。さらには、ＮＧＦの脈管形成促進性および血管拡張効果も記録されている。最後に、細胞外部分において先端が切り取られたｐ７５ＮＴＲの新規形態、ならびに確立された脈管形成におけるこの主要な役割が確認されている（Ｄ．ＶＯＮ ＳＨＡＣＫら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、４巻、９７７−９７８）。これらの最近のデータはすべて、この全体または先端が切り取られた形態におけるｐ７５ＮＴＲはまた、血管病理学においても優勢な役割を果たしうるであろうことを示唆している。
【００１１】
多くの化合物が、ｔｒｋＡ／ＮＧＦ／ｐ７５ＮＴＲ系と相互作用するか、またはＮＧＦ型活性を有することが知られている。このようにして、特許出願第ＷＯ００／５９８９３号は、ＮＧＦ型活性を示し、および／またはＰＣ１２細胞へのＮＧＦの活性を高める置換ピリミジン誘導体について記載している。特許出願第ＷＯ００／６９８２８号および第ＷＯ００／６９８２９号は、ｔｒｋＡ受容体を発現しない細胞中のｐ７５ＮＴＲ受容体へのＮＧＦの結合を阻害する多環式化合物について記載している。出願第ＷＯ９４／１１３７３号は、ニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲへ結合するピリダジノ−キナゾロン誘導体について記載している。出願第ＷＯ９４／２２８６６号は、ＮＧＦに特異的に結合して、ｐ７５ＮＴＲ受容体へのこの付着を避けるが、これがｔｒｋ受容体と相互作用するのを可能にするピラゾロキナゾロン誘導体について記載している。出願第ＷＯ０１／４９６８４号は、ＴＮＦ−アルファのモジュレーションに対する活性を有する置換テトラヒドロピリジン誘導体について記載している。
【００１２】
受容体ｐ７５ＮＴＲへの親和性を示す、新しい４−［（アリールメチル）アミノメチル］ピペリジン誘導体が今や発見された。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する：
【００１４】
【化５】
（式中：
− ｎは１または２であり；
− Ｒ１は、トリフルオロメチル基を表わし；
− Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表わし；
− Ｒ３は、次のもの：
【００１５】
【化６】
から選択された芳香族基を表わし；
前記芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択された置換基によって一または二置換され；
− Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表わす）。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基もしくは酸付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は、本発明に含まれる。
【００１７】
これらの塩は有利には、医薬として許容される酸とともに調製される。ただし、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用なほかの酸の塩も、本発明に含まれる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物もしくは溶媒和物の形態、特に水の１つまたはそれ以上の分子または溶媒との会合または組合わせの形態でも存在しうる。このような水和物および溶媒和物もまた、本発明に含まれる。
【００１９】
ハロゲン原子は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素原子である。
【００２０】
（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、１から３個の炭素原子の線状または枝分かれアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル基である。
【００２１】
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１から３個の炭素原子の線状または枝分かれアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはイソプロポキシ基である。
【００２２】
本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物のうち、次のように規定される好ましい化合物を挙げることができる：
− ｎは１であり；
− および／またはＲ１は、フェニルの３位にあり、トリフルオロメチル基を表わし；
− および／またはＲ２は、水素原子またはメチル基を表わし；
− および／またはＲ３は、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１，３−チアゾール−２−イル；２−フリル；３−フリル；５−メチル−２−フリル；４，５−ジメチル−２−フリル；５−クロロ−２−フリル；２−チエニル；３−チエニル；フェニル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピラジン−２−イル；６−メチルピリジン−２−イル；３−メチル−２−チエニル；５−メチル−２−チエニル；ピリミジン−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；または４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基を表わす。
【００２３】
これらの後者の好ましい化合物のうち、特に好ましくは、次のような式（Ｉ）の化合物である：
− ｎは１であり；
− Ｒ１は、フェニルの３位にあり、トリフルオロメチル基を表わし；
− Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表わし；
− Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１，３−チアゾール−２−イル；２−フリル；３−フリル；５−メチル−２−フリル；４，５−ジメチル−２−フリル；５−クロロ−２−フリル；２−チエニル；３−チエニル；フェニル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピラジン−２−イル；６−メチルピリジン−２−イル；３−メチル−２−チエニル；５−メチル−２−チエニル；ピリミジン−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；または４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基を表わす、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にあるもの。
【００２４】
本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物のうち、特に次の化合物を挙げることができる：
− ［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリド−４−イル］メチル］アミン；
− Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−メタンアミン；
− Ｎ−メチル−１−［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）メタンアミン；
− （２−フリルメチル）［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− （３−フリルメチル）［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［（５−メチル−２−フリル）メチル］［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［（４，５−ジメチル−２−フリル）メチル］メチル［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［（５−クロロ−２−フリル）メチル］メチル［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−（２−チエニルメチル）アミン；
− ［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−（３−チエニルメチル）アミン；
− １−フェニル−Ｎ−［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］メタンアミン；
− ［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−（ピリジン−２−イルメチル）アミン；
− Ｎ−メチル−１−［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンアミン；
− Ｎ−メチル−１−［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンアミン；
− Ｎ−メチル−１−［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）メタンアミン；
− Ｎ−メチル−１−ピラジン−２−イル−Ｎ−［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］メタンアミン；
− ［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［（３−メチル−２−チエニル）メチル］［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− Ｎ−メチル−１−（５−メチル−２−チエニル）−Ｎ−［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］メタンアミン；
− Ｎ−メチル−１−［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）メタンアミン；
− （１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）メチル［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− （１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）メチル［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− Ｎ−メチル−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］メタンアミン
であって、塩基もしくは酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にあるもの。
【００２５】
下の文章において、保護基Ｐｇは、一方で、反応性官能基、例えばアミンが合成の間に保護されること、他方で、この反応性官能基を、合成の終了時に無傷で再生することを可能にする基であると理解される。保護基の例、および同様に保護および脱保護の方法の例は、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｇｒｅｅｎら、第二版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に示されている。
【００２６】
下記の文章中の脱離基は、電子対の出発をともなった、不均一結合（ｈｅｔｅｒｏｌｙｔｉｃ ｂｏｎｄ）の破壊によって分子から容易に切断されうる基として理解される。この基はしたがって、例えば置換反応の間に別の基によって容易に置換されうる。このような脱離基は例えば、ハロゲン、または活性化ヒドロキシル基、例えばメシル、トシル、トリフレート、アセチルなどである。脱離基の例、およびこれらの調製のための文献の例は、「有機化学における進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第三版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０−３１６ページに示されている。
【００２７】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、
【００２８】
【化７】
（式中、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物と、式：
【００２９】
【化８】
（式中、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物とを、酸の存在下、溶媒中で反応させ、ついで中間的に形成されたイミニウム塩を、還元剤を用いて還元することを特徴とする方法によって調製することができる。
【００３０】
適切な場合には、式（Ｉ）の化合物は、この酸付加塩の１つに転換される。
【００３１】
この反応は、酸、例えば酢酸の存在下、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で行なわれ、化学的には例えばナトリウムシアノボロハイドライド、またはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いて、または触媒的には水素、および触媒、例えば炭素上のパラジウムまたはラネー（Ｒａｎｅｙ）（登録商標）ニッケルを用いて還元される中間体イミンを現場で形成する。
【００３２】
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は最終的に、反応混合物から分離され、従来の方法にしたがって、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによって精製されてもよい。
【００３３】
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形態で、または塩の形態で、従来技術にしたがって単離される。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００３５】
【化９】
（式中、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について規定されたものと同じであり、Ｐｇ１は、従来のＮ−保護基、例えば第三ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、またはベンジル基を表わす）の化合物の脱保護反応によって調製される。この脱保護反応は、上記の方法にしたがって行なわれる。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献に記載されているか、また、この中に記載されている方法にしたがって調製されてもよい。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６１年、２６巻、２９７６；Ｃｈｉｍ．Ｉｎｄ．（ミラノ）、１９６８年、５０巻、２６４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７０年、１３巻、１２０８−１２１２；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年、２７巻（１）、１−１２；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９５年、２５巻（９）、１３８３−１３９０；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００３年、１３巻（３）、４６３−４６６である。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物は、次のように調製される：
目的が式（ＩＶ）（式中、ｎ＝１である）の化合物を得ることであるときは、
− 式：
【００３８】
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＰｇ１は、上に規定されたものと同じであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表わす）の化合物と；または
目的が式（ＩＶ）（式中、ｎ＝２である）の化合物を得ることであるときは、
− 式：
【００３９】
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＰｇ１は、上に規定されたものと同じである）の化合物を
１−（２−ピラジニル）ピペラジンと、反応させる。
【００４０】
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物が、１−（２−ピラジニル）ピペラジンと反応させられるとき、この反応は、有機塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリン）またはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウム）から選択された塩基の存在下、およびアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの不存在下または存在下に行なわれる。この反応は、溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、またはプロパン−２−オール中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で行なわれる。
【００４１】
式（Ｖａ）の化合物は、式：
【００４２】
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＰｇ１は、上に規定されたものと同じである）のピペリジン誘導体と、式：
【００４３】
【化１３】
（式中、ＨａｌおよびＨａｌ’は、各々独立してハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表わす）の化合物とを反応させることによって調製される。この反応は、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはこれらの溶媒の混合物中で、０℃と周囲温度との間の温度で実施される。
【００４４】
式（Ｖｂ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と、式：
【００４５】
【化１４】
（式中、ＨａｌおよびＨａｌ’は、上に規定されたものと同じである）の化合物とを上記の操作条件下で反応させることによって調製される。
【００４６】
式（ＶＩ）の化合物は、下記の図式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について規定されたものと同じであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、互いに異なり、当業者に周知の従来のＮ−保護基から選択されたＮ−保護基を表わす）にしたがって調製される。
【００４７】
【化１５】
【００４８】
工程ａ１において、式（ＩＸ）の化合物のシアノ基が還元されて、式（Ｘ）（式中、Ｒ２＝Ｈである）の化合物を生じる。この還元は例えば、触媒、例えばラネー（登録商標）ニッケルまたはアルミナ上のロジウムの存在下、溶媒、例えばメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくはテトラヒドロフラン、またはこれらの溶媒の混合物中でアンモニアの存在下または不存在下、周囲温度と６０℃との間の温度の水素化反応で行なわれる。
【００４９】
式（Ｘ）（式中、Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）の化合物は、工程ｂ１において、式（Ｘ）（式中、Ｒ２＝Ｈである）の化合物から出発して、従来のアルキル化反応によって、またはアシル化反応によって、ついで還元によって調製される。このように、例えば目的が、式（Ｘ）（式中、Ｒ２＝−ＣＨ３である）の化合物を調製することであるときには、式（Ｘ）（式中、Ｒ２＝Ｈである）の化合物とエチルホルメートとを、周囲温度と６０℃との間の温度で反応させ、ついで対応する中間体化合物（式中、Ｒ２＝−ＣＨＯである）を、溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、還元剤、例えばリチウムアルミニウム水素化物を用いて、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で還元する。
【００５０】
工程ｃ１または工程ｄ１において、式（Ｘ）の化合物のアミン官能基は、Ｐｇ２とは異なるＮ−保護基Ｐｇ１を、従来の方法にしたがって導入することによって保護し、ついで工程ｅ１において、Ｎ−保護基Ｐｇ２を、従来の方法にしたがって除去して、式（ＶＩ）の予想された化合物を生じる。
【００５１】
式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されており、公知であるか、または公知の方法によって調製される。
【００５２】
式（ＩＸ）の化合物は、公知の方法、例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９９年、９巻、３２７３−３２７６、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、４２巻（２３）、４７７８−４７９３に記載されている方法によって調製される。
【００５３】
１−（２−ピラジニル）ピペラジンは、商品である。またはこれは、ピペラジンと２−クロロピラジンとを、塩基、例えばアルキル金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下、溶媒、例えばエタノール、プロパン−２−オールまたはｎ−ブタノール中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で反応させることによって調製される。
【００５４】
次の実施例は、本発明によるあるいくつかの化合物の調製について記載する。これらの実施例は限定的ではなく、単に本発明を例証するだけである。例示された化合物の数字は、下記の表Ｉに示された数字のことである。これらは、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を例証する。
【００５５】
これらの調製および実施例において、次の省略形が用いられる：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
２Ｎ塩酸エーテル：ジエチルエーテル中の塩酸の２Ｎ溶液
ｍ．ｐ．：融点
ＡＴ：周囲温度
ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
シリカＨ：メルク（Ｍｅｒｃｋ）（ダルムシュタット）によって販売されているシリカゲル６０Ｈ
緩衝液ｐＨ＝２：水１リットル中の１６．６６ｇのＫＨＳＯ４および３２．３２ｇのＫ２ＳＯ４の溶液。
【００５６】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、２００ＭＨｚで、ＤＭＳＯ−ｄ６中で、ＤＭＳＯ−ｄ６ピークを対照として用いて記録される。化学シフトδは、ｐｐｍで表示される。観察されたシグナルは、次のように表示される：ｓ：一重項；ｂｓ：広幅一重項；ｄ：二重項；ｓｄ：分割二重項；ｔ：三重項；ｓｔ：分割三重項；ｑ：四重項：ｕｎｒｅｓ．ｃｏｍｐ：未解像錯体；ｍｔ：多重項。
【００５７】
ＮＭＲスペクトルは、これらの化合物の構造を確認する。
【００５８】
本発明による化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／マススペクトロメトリー）によって分析される。
【００５９】
これらの化合物に対して、プラスのエレクトロスプレーモード（ＥＳＩ＋）において得られたこれらのマススペクトルは、計算されたモル質量と矛盾がないかのチェックがなされる。
【００６０】
本発明によるこれらの化合物のマススペクトルは一般に、これらの基本ピークとして分子イオンＭＨ＋を有する。
【００６１】
調製
１．式（ＶＩ）の化合物の調製
調製１．１
第三ブチル［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルカルバメート
（ＶＩ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｐｇ１＝−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３
Ａ）２−（２，２−ジエトキシエチル）−４，４−ジエトキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル
トルエン４００ｍｌ中の３−（トリフルオロメチル）−フェニルアセトニトリル３０ｇとナトリウムアミド１４．４ｇとの混合物を、周囲温度で５分間攪拌しつつ放置し、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール６６ｍｌを添加し、ついでこの混合物を６０℃で３時間加熱する。これを真空下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（１００／５；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物２６ｇを生じる。
【００６２】
Ｂ）４−オキソ−２−（２−オキソエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル
蟻酸９０ｍｌ中の先行工程において得られた化合物２３．９ｇの混合物を、５０℃で１時間、攪拌しつつ放置した。水を反応混合物へ添加し、ついでこれをＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、水で、および１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１６ｇを生じ、これを直ちに次の工程において用いる。
【００６３】
Ｃ）１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボニトリル塩酸塩
１５０ｍｌのＤＣＭ中の、先行工程において得られた化合物１６ｇ、ベンジルアミン６．２５ｍｌ、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド４８．６ｇ、および酢酸５滴の混合物を、周囲温度で一晩、攪拌しつつ放置する。この後４０ｍｌのＭｅＯＨを一滴ずつ添加し、ついで混合物を６０℃で１時間加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で、および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、エーテル中のＨＣｌガスの飽和溶液中に取り、形成された沈殿物を、吸引で単離した。これは、予想された生成物１８ｇを生じる。
【００６４】
Ｄ）［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルアミン
２０ｍｌのＭｅＯＨ中の、調製１．４の工程Ｃで得られた化合物１．５ｇ、ラネー（登録商標）ニッケル０．１５ｇ、およびアンモニア５ｍｌの混合物を、周囲温度で大気圧下一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物１．４５ｇを生じる。
【００６５】
Ｅ）第三ブチル［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルカルバメート
２０ｍｌのＡｃＯＥｔ中の、先行工程において得られた化合物１．４５ｇの混合物を、４０℃に加熱し、ジ第三ブチルジカーボネート０．９ｇを添加し、ついで混合物を、還流下３０分間加熱する。周囲温度に冷却した後、水を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出を実施し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１．８６ｇを生じる。
【００６６】
Ｆ）第三ブチル［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルカルバメート
２０ｍｌのＭｅＯＨ中の、先行工程において得られた化合物１．８ｇと炭素上１０％パラジウム０．１８ｇとの混合物を、周囲温度で大気圧下一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、油の形態において予想された生成物１．３ｇを生じる。
【００６７】
調製１．２
第三ブチルメチル［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］カルバメート
（ＶＩ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝−ＣＨ３；Ｐｇ１＝−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３
Ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ベンジルアミン
氷浴を用いて、１，０００ｍｌのＤＭＦ中の、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩１５０ｇと臭化ベンジル１００ｍｌとの混合物を冷却し、ついでトリエチルアミン１２０ｍｌを一滴ずつ添加し、混合物を、周囲温度で攪拌しつつ一晩放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水とともに取り、エーテルで３回抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１１３ｇを生じる。
【００６８】
Ｂ）１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボニトリル塩酸塩
１００ｍｌのＤＭＳＯおよび１００ｍｌのＴＨＦ中の、油中６０％水素化ナトリウム２３．２４ｇの懸濁液を、不活性雰囲気下、周囲温度で、１５０ｍｌのＤＭＳＯ中の３−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル５０ｇの溶液と一滴ずつ混合し、この系を、１５分間攪拌しつつ放置する。この後１時間にわたって、１５０ｍｌのＤＭＳＯ中の、先行工程において得られた化合物６２．４３ｇの溶液を添加し、この系を、周囲温度で攪拌しつつ一晩放置する。氷／水混合物を添加し、混合物をエーテルで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を１，０００ｍｌの温ＥｔＯＨ中に取り、周囲温度で４８時間攪拌しつつ放置し、形成された結晶質生成物を、吸引で濾去する。これは、予想された生成物５０ｇを生じる。
【００６９】
Ｃ）［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルアミン
先行工程において得られた化合物３０ｇを、１０％ＮａＯＨ溶液中に溶解し、エーテルで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。遊離塩基の形態の生成物を、５００ｍｌのＭｅＯＨおよび２０％アンモニア溶液３０ｍｌ中に取り、ラネー（登録商標）ニッケル３ｇを添加し、混合物を、周囲温度および大気圧下で一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。残渣を水中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物２７ｇを生じる。
【００７０】
Ｄ）［［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチル］ホルムアミド
先行工程において得られた化合物２７ｇと蟻酸エチル３００ｍｌとの混合物を、周囲温度で攪拌しつつ一晩放置し、ついで６時間６０℃に加熱し、周囲温度で４８時間攪拌しつつ放置する。これを真空下に濃縮し、残渣を１０％ＨＣｌ溶液中に取り、酸性水相をエーテルで洗浄し、氷を添加し、混合物を、１０％ＮａＯＨ溶液を添加することによってアルカリ性にし、ついでエーテルで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭで、ついでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／４；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物２０ｇを生じる。
【００７１】
Ｅ）［［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチル］メチルアミン
エーテル４００ｍｌ中のリチウムアルミニウム水素化物４ｇの懸濁液を、先行工程において得られた化合物２０ｇと周囲温度で混合し、ついで周囲温度で攪拌しつつ１６時間放置する。この後連続的に、水３ｍｌ、３ｍｌの３０％ＮａＯＨ、および水１ｍｌを添加し、混合物を攪拌しつつ放置する。無機塩基をセライト上で濾去し、濾過物をデカントし、水相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１８ｇを生じる。
【００７２】
Ｆ）第三ブチル［［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチル］メチルカルバメート
３００ｍｌのＤＣＭ中の、先行工程において得られた化合物１８ｇとジ第三ブチルジカーボネート９．６ｇとの混合物を、周囲温度で１時間攪拌しつつ放置する。水を反応混合物へ添加し、これをＤＣＭで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／２；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物２１ｇを生じる。
【００７３】
Ｇ）第三ブチルメチル［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジン−４−イル］メチル］カルバメート
３００ｍｌのＭｅＯＨ中の、先行工程において得られた化合物２１ｇと炭素上の１０％パラジウム２ｇとの混合物を、周囲温度で大気圧下に１２時間水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物１６ｇを生じる。
【００７４】
２．式（Ｖ）の化合物の調製
調製２．１
第三ブチル［１−（２−クロロアセチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルカルバメート
（Ｖａ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｐｇ１＝−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；Ｈａｌ＝Ｃｌ
氷浴を用いて、５０ｍｌのＤＣＭ中の、調製１．１で得られた化合物４．９５ｇとトリエチルアミン６．８ｍｌとの混合物を冷却し、２−クロロアセチル塩化物１．６５ｍｌを一滴ずつ添加し、混合物を攪拌しつつ放置し、温度を周囲温度に戻させる。混合物を真空下に濃縮し、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で、ｐＨ＝２緩衝液で、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、この系を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（８０／２０；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物１．８ｇを生じ、これはこのまま用いられる。
【００７５】
調製２．２
第三ブチル［［１−（２−クロロアセチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチル］メチルカルバメート
（Ｖａ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝−ＣＨ３；Ｐｇ１＝−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；Ｈａｌ＝Ｃｌ
３００ｍｌのＤＣＭ中の、調製１．２で得られた化合物１４ｇおよびトリエチルアミン５．５ｍｌの溶液を、−４０℃に冷却し、２−クロロアセチル塩化物３．１ｍｌをゆっくりと添加し、混合物を攪拌しつつ放置し、温度を周囲温度に戻させる。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、ｐＨ＝２緩衝液で、および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１５．３３ｇを生じる。
【００７６】
３．式（ＩＶ）の化合物の調製
調製３．１
第三ブチル［１−［２−［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチルカルバメート
（ＩＶ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｐｇ１＝−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；ｎ＝１
アセトニトリル３０ｍｌ中の、調製２．１で得られた化合物２．８ｇ、１−（２−ピラジニル）ピペラジン１．２５ｇ、ヨウ化カリウム１．１ｇ、および１．８ｇのＫ２ＣＯ３の混合物を、周囲温度で３時間攪拌しつつ放置する。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を添加し、抽出をＡｃＯＥｔで実施し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物１．７５ｇを生じる。
【００７７】
調製３．２
第三ブチルメチル［［１−［２−［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチル］カルバメート
（ＩＶ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝−ＣＨ３；Ｐｇ１＝−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；ｎ＝１
アセトニトリル２００ｍｌ中の、調製２．２において得られた化合物１０ｇ、１−（２−ピラジニル）ピペラジン３．７ｇ、ヨウ化カリウム３．７ｇ、および６．２ｇのＫ２ＣＯ３の混合物を、周囲温度で５時間攪拌しつつ放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭで、ついでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／２；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物１０．７ｇを生じる。
【００７８】
４．式（ＩＩ）の化合物の調製
調製４．１
１−［４−（アミノメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジニル］−２−［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−１−エタノン
（ＩＩ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；ｎ＝１
エーテルおよび３０ｍｌのＭｅＯＨ中の、調製３．１において得られた化合物１．７ｇ、２Ｎ ＨＣｌ溶液５０ｍｌの混合物を、周囲温度で４時間攪拌しつつ放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、水相をＡｃＯＥｔで洗浄し、水相を、Ｋ２ＣＯ３を添加することによってアルカリ性にし、抽出を、ＡｃＯＥｔで実施し、有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。生成物は、ＡｃＯＥｔ中での蒸発時に結晶化し、形成された結晶を、吸引で濾去する。これは、予想された生成物１．０５ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１５２から１５３℃。
【００７９】
質量スペクトル：ＭＨ＋＝４６３．３。
【００８０】
調製４．２
１−［４−［（メチルアミノ）メチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジニル］−２−［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−１−エタノン
（ＩＩ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝−ＣＨ３；ｎ＝１
調製３．２において得られた化合物８ｇおよび１００ｍｌのＭｅＯＨの溶液を、２Ｎ塩酸エーテル溶液３００ｍｌと混合し、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を１０％ＮａＯＨ溶液中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／２；ｖ／ｖ）混合物で、ついでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水（１００／５／０．５；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、イソエーテルからの再結晶後に、予想された生成物４．５ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１３７から１３９℃。
【００８１】
質量スペクトルＭＨ＋＝４７７．４。
【００８２】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．１０：ｓ：１Ｈ；１．６−２．３：ｍ：７Ｈ：２．４−３．８：ｍ：１６Ｈ；７．４−７．７５：ｍ：４Ｈ；７．８：ｄ：１Ｈ；８．１５：ｄｄ：１Ｈ；８．３：ｄ：１Ｈ。
【実施例１】
【００８３】
化合物１
［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン―４−イル］メチル］アミン
【００８４】
【化１６】
【００８５】
１５ｍｌのＴＨＦ中の、調製４．１において得られた化合物１ｇ、１−メチル−２−ピロールカルボキシアルデヒド０．２３５ｍｌ、および酢酸５滴の混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．５ｇと少量ずつ混合し、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。ついで２０ｍｌのＭｅＯＨを添加し、混合物を６０℃で２時間加熱する。これを真空下に濃縮し、残渣を３０％ＮａＯＨ溶液中に取り、ＤＣＭで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４／６；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、イソエーテル／ＤＣＭ／エーテル混合物からの再結晶後に、予想された生成物０．２７１ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１０４から１０５℃。
【００８６】
質量スペクトル：ＭＨ＋＝５５６．３。
【実施例２】
【００８７】
化合物２
Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［［１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン―４−イル］メチル］メタンアミンオキサレート、二水和物
【００８８】
【化１７】
【００８９】
１０ｍｌのＴＨＦ中の、調製４．２において得られた化合物０．５ｇ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド０．１１５ｇ、および酢酸３滴の混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．４４５ｇと少しずつ混合し、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を１０ｍｌのＭｅＯＨ中に取り、７０℃で３０分間加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を３０％ＮａＯＨ溶液中に取り、ＤＣＭで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＮａＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）から（１００／５；ｖ／ｖ）で溶離する。得られた生成物をエーテル中に取り、蓚酸０．０８２ｇを添加し、混合物を攪拌しつつ放置し、形成された沈殿物を、吸引で濾去する。これは、予想された生成物０．２３ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝８０から１００℃。
【００９０】
質量スペクトル：ＭＨ＋＝５７１．６。
【００９１】
下記の表は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的性質を例証する。この表においては、次のとおりである：
− 「塩」列において、「−」は、遊離塩基の形態の化合物を表わし、一方、「ＨＣｌ」は、塩酸塩形態の化合物を表わし、「Ｃ２Ｈ２Ｏ４」は、オキサレート形態の化合物を表わす。
【００９２】
【表１】
（ａ）調製４．２の化合物および式（ＩＩＩ）の対応化合物から、実施例２に記載された手順によって調製された化合物。
（ｂ）調製４．１の化合物および式（ＩＩＩ）の対応化合物から、実施例１に記載された手順によって調製された化合物。
【００９３】
本発明による化合物を、生化学調査に付した。
【００９４】
細胞培養：
ＳＨ−ＳＹ−５Ｙ株（ヒト神経芽細胞腫）を、コラーゲンコーティングされた培養フラスコ（フランス国ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））において、ＦＣＳ（５％）（胎仔ウシ血清）（ドイツ国ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ））、ナトリウムピルベート（１ｍＭ）、抗−ＰＰＬＯ（５ｍｌ）（抗マイコプラズマ剤：正常食塩溶液中で調製されたチロシン（Ｔｙｌｏｃｉｎｅ）（登録商標）、６，０００μｇ／ｍｌ）、ゲンタマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）、およびグルタミン（４ｍＭ）を含有するＤＭＥＭ培養培地（ダルベッコ変法イーグル培地）（フランス国ジブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ）中で従来の方法で培養する。
【００９５】
保存株ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（ヒト神経芽細胞腫）、およびヒトｐ７５ＮＴＲ受容体（ＳＫ−Ｎ−ＢＥ Ｂｅｐ７５）を発現するクローンＢｅｐ７５を、ＦＣＳ（５％）、ナトリウムピルベート（１ｍＭ）、抗−ＰＰＬＯ（５ｍｌ）、ゲンタマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）、およびグルタミン（４ｍＭ）を含有するＤＭＥＭ培養培地中で従来の方法で培養する。
【００９６】
ｐ７５ＮＴＲ受容体への１２５Ｉ−ＮＧＦの結合の調査
１２５Ｉ−ＮＧＦ（ヨウ素−１２５で放射能標識されたニューロン成長因子）の結合の調査を、Ｗｅｓｋａｍｐ（ニューロン、１９９１年、６巻、６４９−６６３）によって記載された方法にしたがって、２つの株ＳＨ−ＳＹ−５ＹおよびＳＫ−Ｎ−ＢＥ Ｂｅｐ７５の細胞懸濁液に対して実施する。非特異的結合は、非放射能標識ＮＧＦ（１μＭ）の存在下、３７℃でこれらの細胞での１時間のプレインキュベーション後、総結合を測定することによって決定する。特異的結合は、総結合の測定値と非特異的結合の測定値との間の差によって計算する。競合実験は、０．３ｎＭの１２５Ｉ−ＮＧＦ濃度を用いて実施する。本発明による化合物のｐ７５ＮＴＲ受容体への１２５Ｉ−ＮＧＦの結合を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）は低く、１０−６から１０−１１Ｍの間である。
【００９７】
アポトーシスの測定：
これらの細胞（ヒト神経芽細胞腫株ＳＨ−ＳＹ−５ＹおよびＳＫ−Ｎ−ＢＥ Ｂｅｐ７５）を、５％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培養培地中で２４時間、直径３５ｍｍのペトリ皿（バイオコート・コラーゲン（Ｂｉｏｃｏａｔ Ｃｏｌｌａｇｅｎ）Ｉ）（１０５細胞／ウエル）で確立する。ついで細胞培地を除去し、これらの細胞を、ＰＢＳ（ダルベッコリン酸塩緩衝食塩水）で濯ぎ洗いし、５％ＦＣＳを含有する新鮮培地か、またはＮＧＦを１０ｎｇ／ｍｌの濃度で含有する培地のどちらかを、本発明による化合物の存在下または不存在下に添加する。アポトーシスのレベルを、株ＳＨ−ＳＹ−５Ｙの場合は処理の４８時間後、および株ＳＫ−Ｎ−ＢＥ Ｂｅｐ７５の場合は２４時間後、ＤＮＡ断片に関連した細胞質ヒストンを定量化することによって測定する（細胞死検出ＥＬＩＳＡ、ドイツ国ベーリンガー・マンハイム）。アポトーシスのレベルは、オリゴヌクレオソーム／１０５細胞±ＳＤの量として表示する。各値は、３つの独立した実験にわたって分布した９つの実験点の平均に相当する。式（Ｉ）の化合物は、１０−６から１０−１１Ｍの様々なＩＣ５０値を有するＮＧＦ−誘発アポトーシス阻害活性を示す。
【００９８】
このようにして、ｐ７５ＮＴＲ受容体への本発明による化合物の結合は結果として、一方で、生化学的レベルにおいて、ニューロトロフィンによって誘発された受容体の二量化の阻害を生じ、他方で、細胞レベルにおいて、ｐ７５ＮＴＲ受容体によって仲介されたアポトーシス促進性作用の阻害を生じる。
【００９９】
したがって本発明による化合物は、薬剤、特にｐ７５ＮＴＲ受容体が関与しているあらゆる病気の予防または治療のために意図されている薬剤の調製に用いることができる。
【０１００】
このようにして、この側面のもう１つにおいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される酸でのこの付加塩、また式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含んでいる薬剤を提供する。
【０１０１】
このようにして、本発明による化合物は、ヒトまたは動物において、様々なｐ７５ＮＴＲ−依存性状態、例えば中枢および末梢神経変性症、例えば老人性痴呆症、癲癇、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症；心臓血管疾患、例えば虚血後心臓損傷、心筋症、心筋梗塞、心不全、心臓虚血、脳梗塞；末梢ニューロパシー（糖尿病性、外傷性、または医原性のもの）；視神経および網膜への損傷；脊髄外傷および頭蓋外傷；アテローム性動脈硬化症；狭窄；瘢痕形成；脱毛症の治療または予防に用いられてもよい。
【０１０２】
本発明による化合物はまた、癌、例えば肺癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、小腸癌、および結腸癌、乳癌の治療、腫瘍、転移、および白血病の治療にも用いることができる。
【０１０３】
本発明による化合物はまた、慢性神経障害性疼痛、および炎症性疼痛の治療、および自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチの治療にも用いることができる。
【０１０４】
本発明による化合物はまた、骨折の治療、および骨の病気、例えば骨粗鬆症の治療または予防にも用いることができる。
【０１０５】
この側面のもう１つにおいて、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含んでいる医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１つの本発明による化合物、または前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の有効用量、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含有する。
【０１０６】
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法にしたがって、当業者に公知の慣例的賦形剤から選択される。
【０１０７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分、またはこの塩、溶媒和物、もしくは水和物は、適切な場合には、投与用の単位形態で、従来の製薬賦形剤との混合物として、上記障害または病気の予防または治療のために、動物およびヒトへ投与することができる。
【０１０８】
投与に適した単位形態は、経口投与用形態、例えばタブレット、ソフトもしくはハードゼラチンカプセル、粉末、グラニュール、および経口溶液もしくは懸濁液、舌下、口内、気管内、眼内、または鼻腔内投与用形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内、または静脈内投与用形態、直腸投与用形態、およびインプラントを含む。局所適用のために、本発明による化合物は、クリーム、ジェル、軟膏、またはローションとして用いられてもよい。
【０１０９】
例として、タブレット形態における本発明による化合物の投与用単位形態は、次の成分を含んでいてもよい：
本発明の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカラメローズナトリウム：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
経口投与のために、一日あたり投与される活性成分の用量は、単一または分割用量として、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇまでであってもよい。
【０１１０】
より高い、またはより低い投薬量が適切である特別なケースがありうる。このような投薬量は、本発明の範囲外ではない。慣例的な実施によれば、各患者に適した投薬量は、投与方法、前記患者の体重および応答にしたがって、医師によって決定される。
【０１１１】
本発明はまた、この側面のもう１つにおいて、上に示されている病気の治療方法であって、本発明による化合物、またはこの医薬として許容される塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物の１つの有効用量の患者への投与を含む方法にも関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中：
− ｎは１または２であり；
− Ｒ１は、トリフルオロメチル基を表わし；
− Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表わし；
− Ｒ３は、次のもの：
【化２】
から選択された芳香族基を表わし；
前記芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択された置換基によって一または二置換され；
− Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表わす）
であって、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある前記化合物。
【請求項２】
− ｎは１である
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
− Ｒ１は、フェニルの３位にあり、トリフルオロメチル基を表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
− Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
− Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１，３−チアゾール−２−イル；２−フリル；３−フリル；５−メチル−２−フリル；４，５−ジメチル−２−フリル；５−クロロ−２−フリル；２−チエニル；３−チエニル；フェニル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピラジン−２−イル；６−メチルピリジン−２−イル；３−メチル−２−チエニル；５−メチル−２−チエニル；ピリミジン−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；または４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基を表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
− ｎは１であり；
− Ｒ１は、フェニルの３位にあり、トリフルオロメチル基を表わし；
− Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表わし；
− Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１，３−チアゾール−２−イル；２−フリル；３−フリル；５−メチル−２−フリル；４，５−ジメチル−２−フリル；５−クロロ−２−フリル；２−チエニル；３−チエニル；フェニル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピラジン−２−イル；６−メチルピリジン−２−イル；３−メチル−２−チエニル；５−メチル−２−チエニル；ピリミジン−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；または４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基を表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式：
【化３】
（式中、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１における式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物と、式：
【化４】
（式中、Ｒ３は、請求項１における式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物とを、酸の存在下、溶媒中で反応させ、ついで中間的に形成されたイミニウム塩を、還元剤を用いて還元することを特徴とする、前記方法。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される酸でのこの化合物の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする、薬剤。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
中枢または末梢神経変性症；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症；心臓血管疾患；末梢ニューロパシー；視神経および網膜への損傷；脊髄外傷および頭蓋外傷；アテローム性動脈硬化症；狭窄症；瘢痕形成；脱毛症；癌；腫瘍；転移；白血病；慢性神経障害性および炎症性疼痛；自己免疫疾患；骨折；骨の病気の予防または治療のために意図された薬剤の調製のための、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中：
− ｎは１または２であり；
− Ｒ１は、トリフルオロメチル基を表わし；
− Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表わし；
− Ｒ３は、次のもの：
【化２】
から選択された芳香族基を表わし；
前記芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択された置換基によって一または二置換され；
− Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表わす）
であって、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある前記化合物。
【請求項２】
− ｎは１である
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
− Ｒ１は、フェニルの３位にあり、トリフルオロメチル基を表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
− Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
− Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１，３−チアゾール−２−イル；２−フリル；３−フリル；５−メチル−２−フリル；４，５−ジメチル−２−フリル；５−クロロ−２−フリル；２−チエニル；３−チエニル；フェニル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピラジン−２−イル；６−メチルピリジン−２−イル；３−メチル−２−チエニル；５−メチル−２−チエニル；ピリミジン−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；または４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基を表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
− ｎは１であり；
− Ｒ１は、フェニルの３位にあり、トリフルオロメチル基を表わし；
− Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表わし；
− Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１，３−チアゾール−２−イル；２−フリル；３−フリル；５−メチル−２−フリル；４，５−ジメチル−２−フリル；５−クロロ−２−フリル；２−チエニル；３−チエニル；フェニル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピラジン−２−イル；６−メチルピリジン−２−イル；３−メチル−２−チエニル；５−メチル−２−チエニル；ピリミジン−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；または４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基を表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式：
【化３】
（式中、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１における式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物と、式：
【化４】
（式中、Ｒ３は、請求項１における式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物とを、酸の存在下、溶媒中で反応させ、ついで中間的に形成されたイミニウム塩を、還元剤を用いて還元することを特徴とする、前記方法。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される酸でのこの化合物の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする、薬剤。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
中枢または末梢神経変性症；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症；心臓血管疾患；末梢ニューロパシー；視神経および網膜への損傷；脊髄外傷および頭蓋外傷；アテローム性動脈硬化症；狭窄症；瘢痕形成；脱毛症；癌；腫瘍；転移；白血病；慢性神経障害性および炎症性疼痛；自己免疫疾患；骨折；骨の病気の予防または治療のために意図された薬剤の調製のための、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５１２３８４（Ｐ２００７−５１２３８４Ａ）
【公表日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４１９７４（Ｐ２００６−５４１９７４）
【出願日】平成１６年１１月３０日（２００４．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００３０６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５４２２９
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月３０日（２００４．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００３０６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５４２２９
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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