説明

5,5−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンC型肝炎ウイルス阻害剤

例えば式I、IA、又はIBの5,5-縮合ヘテロアリーレンC型肝炎ウイルス阻害剤化合物、該化合物を含む医薬組成物、及びその製造方法が本明細書に提供される。HCV感染の治療の必要のある宿主における該治療のためのそれらの使用方法も提供される。式(I)、(IA)、(IB)。
【化1】


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式IIIBの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ:
【化1】

(式中、
U2、V1、V2、及びW1は、それぞれ独立に、O、S、CR3a、又はNR3aであり;
U1及びW2は、それぞれ独立に、C又はNであり;
X1及びX2は、それぞれ独立に、C又はNであり;
R1及びR2のそれぞれは、独立に、(a)水素;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R3aのそれぞれは、独立に、水素又はR3であり;
R3、R5、及びR6のそれぞれは、独立に、(a)シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;或いは、
同じ環に結合している2つのR5又は2つのR6は、共に結合して、結合、-O-、-NR7-、-S-、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し;
L1及びL2は、
【化2】

から、それぞれ独立に選択され;
式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されており;各部分の星印(*)は、該部分が、
【化3】

のU1又はW2に結合している結合点を表し;かつ各部分のジグザグ線
【化4】

は、該部分が、
【化5】

に結合している結合点を表し;
式中、T3は、結合、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり;U3、V3、W3、及びX3は、それぞれ独立に、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり;かつY3は、C又はNであり;
Z1及びZ2のそれぞれは、独立に、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R7)-であり;
R7のそれぞれは、独立に、(a)水素;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;或いは、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN原子と共にヘテロシクリルを形成し;或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
n及びpのそれぞれは、独立に、0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり;
q及びrのそれぞれは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり;
s及びtは、それぞれ独立に、0、1、又は2の整数であり;かつ
uは、1又は2の整数であり;
式中、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)それぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Ra,-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素;(ii)それぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;或いは(iii)RbとRcとは、それらが結合しているN原子と共に、1つ以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
式中、各Qaは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され;式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり;或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原子と共にヘテロシクリルを形成する。)。
【請求項2】
式IIIBaの構造を有する、請求項1記載の化合物:
【化6】


【請求項3】
式IIIBbの構造を有する、請求項1記載の化合物:
【化7】

(式中、各R1eは、独立に、(a)水素;(b)それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1b、-C(O)OR1b、若しくは-C(O)NR1bR1dである。)。
【請求項4】
式IIIBcの構造を有する、請求項1記載の化合物:
【化8】

(式中、各R1eは、独立に、(a)水素;(b)それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1b、-C(O)OR1b、若しくは-C(O)NR1bR1dである。)。
【請求項5】
式IIIBdの構造を有する、請求項1記載の化合物:
【化9】

(式中、各R1eは、独立に、(a)水素;(b)それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1b、-C(O)OR1b、若しくは-C(O)NR1bR1dである。)。
【請求項6】
U2がSである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項7】
W1がSである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項8】
W1がOである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項9】
W1がNである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項10】
U1、W2、X1、及びX2がCであり、かつ、V1及びV2が、それぞれ独立にCR3aである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項11】
各二価の部分
【化10】

が、下記からなる群から独立に選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物:
【化11】

(式中、各二価の部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3基により任意に置換されている。)。
【請求項12】
式ICの構造を有する、請求項1記載の化合物:
【化12】


【請求項13】
式ICaの構造を有する、請求項2記載の化合物:
【化13】


【請求項14】
式ICbの構造を有する、請求項3記載の化合物:
【化14】


【請求項15】
式ICcの構造を有する、請求項4記載の化合物:
【化15】


【請求項16】
式ICdの構造を有する、請求項5記載の化合物:
【化16】


【請求項17】
uが1である、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項18】
uが2である、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項19】
L1及びL2が、それぞれ独立に、下記からなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物:
【化17】

(式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されており;各部分の星印(*)は、該部分が、
【化18】

のU1又はW2に結合している結合点を表し;かつ各部分のジグザグ線
【化19】

は、該部分が、
【化20】

に結合している結合点を表す。)。
【請求項20】
L1及びL2が、それぞれ独立に、下記からなる群から選択される、請求項19記載の化合物:
【化21】

(式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されている。)。
【請求項21】
式IICの構造を有する、請求項1記載の化合物:
【化22】


【請求項22】
式IICaの構造を有する、請求項2記載の化合物:
【化23】


【請求項23】
式IICbの構造を有する、請求項3記載の化合物:
【化24】


【請求項24】
式IICcの構造を有する、請求項4記載の化合物:
【化25】


【請求項25】
式IICdの構造を有する、請求項5記載の化合物:
【化26】


【請求項26】
R1が、-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH[N(C(O)R1b)R1c]R1a、-C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c]R1a、又は-C(O)CH[N(C(O)NR1dR1b)R1c]R1aである、請求項1、2、6〜13、及び17〜22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項27】
R1が、-C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c]R1aである、請求項26記載の化合物。
【請求項28】
R2が、-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH[N(C(O)R1b)R1c]R1a、C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c]R1a、又は-C(O)CH[N(C(O)NR1dR1b)R1c]R1aである、請求項1、2、6〜13、及び17〜27のいずれか一項記載の化合物。
【請求項29】
R2が、-C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c]R1aである、請求項28記載の化合物。
【請求項30】
R1eが、水素又は-C(O)OR1bである、請求項3〜11、14〜20、及び23〜25のいずれか一項の化合物。
【請求項31】
R1aが、水素、メチル、イソプロピル、2-メチルプロピル、1-メチルプロピル、2-メチルチオエチル、フェニル、ベンジル、3-インドリルメチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、スルフヒドリルメチル、4-ヒドロキシベンジル、アミノカルボニルメチル、2-(アミノカルボニル)エチル、カルボキシメチル、2-カルボキシエチル、4-アミノブチル、3-グアニジノプロピル、又は5-イミダゾリルメチルである、請求項1〜230のいずれか一項記載の化合物。
【請求項32】
R1bが、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
【請求項33】
R1cが水素である、請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項34】
R1aとR1cとが、それらが結合しているC及びN原子と共にピロリジニルを形成する、請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項35】
R3aが、水素、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、又はメトキシカルボニルである、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項36】
R3が、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、又はメトキシカルボニルである、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項37】
nが0である、請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項38】
nが2以上の整数である、請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項39】
2つのR5基が共に結合して、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキレンを形成する、請求項38記載の化合物。
【請求項40】
2つのR5基が共に結合して、メチレン又はエチレンを形成する、請求項38記載の化合物。
【請求項41】
Z1が、結合、-O-、又は-N(R7)-である、請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物。
【請求項42】
qが1又は2である、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項43】
前記部分
【化27】

が、下記の構造を有する、請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物:
【化28】


【請求項44】
pが0である、請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物。
【請求項45】
pが2以上の整数である、請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物。
【請求項46】
2つのR6基が共に結合して、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキレンを形成する、請求項45記載の化合物。
【請求項47】
2つのR6基が共に結合して、メチレン又はエチレンを形成する、請求項46記載の化合物。
【請求項48】
Z2が、結合、-O-、又は-N(R7)-である、請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物。
【請求項49】
rが1又は2である、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物。
【請求項50】
前記部分
【化29】

が、下記の構造を有する、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物:
【化30】


【請求項51】
sが0である、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物。
【請求項52】
sが1である、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物。
【請求項53】
sが2である、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物。
【請求項54】
tが0である、請求項1〜53のいずれか一項記載の化合物。
【請求項55】
tが1である、請求項1〜53のいずれか一項記載の化合物。
【請求項56】
下記からなる群から選択される化合物及びその同位体変種;並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグ
【表1】








































【請求項57】
請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物及び1種以上の医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項58】
第2の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項57記載の医薬組成物。
【請求項59】
前記第2の抗ウイルス剤が、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログ、リオトキシン(liotoxin)、セルレニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳の阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される、請求項58記載の医薬組成物。
【請求項60】
前記第2の抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項59記載の医薬組成物。
【請求項61】
前記インターフェロンが、ペグ化されたインターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン-1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ-1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、及びインターフェロンγ-1bからなる群から選択される、請求項60記載の医薬組成物。
【請求項62】
前記組成物が単回用量の投与用に製剤化されている、請求項57〜61のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項63】
前記組成物が、経口、非経口、又は静脈内剤形として製剤化されている、請求項57〜62のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項64】
前記経口剤形が、錠剤又はカプセル剤である、請求項63記載の医薬組成物。
【請求項65】
前記化合物が、1日あたり約0.5ミリグラム〜約1,000ミリグラムの投与量で投与される、請求項57〜64のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項66】
対象のHCV感染を治療又は予防する方法であって、該対象に、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物又は請求項57〜65のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項67】
対象のHCV感染に関連する肝臓の疾病又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させる方法であって、該対象に、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物又は請求項57〜65のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項68】
前記対象に、第2の抗ウイルス剤を、組み合わせて、又は交互に投与することを含む、請求項66又は67記載の方法。
【請求項69】
前記第2の抗ウイルス剤が、インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログ、リオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳の阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される、請求項68記載の方法。
【請求項70】
前記第2の抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項69記載の方法。
【請求項71】
前記インターフェロンが、ペグ化されたインターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン-1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ-1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、及びインターフェロンγ-1bからなる群から選択される、請求項70記載の方法。
【請求項72】
前記対象がヒトである、請求項67〜71のいずれか一項記載の方法。
【請求項73】
宿主中のウイルスの複製を阻害する方法であって、該宿主を、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物又は請求項57〜65のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項74】
前記宿主がヒトである、請求項73記載の方法。
【請求項75】
前記宿主が細胞である、請求項73記載の方法。
【請求項76】
ウイルスの複製を阻害する方法であって、該ウイルスを、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物又は請求項57〜65のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。

【公表番号】特表2013−514982(P2013−514982A)
【公表日】平成25年5月2日(2013.5.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−544864(P2012−544864)
【出願日】平成22年12月17日(2010.12.17)
【国際出願番号】PCT/US2010/060928
【国際公開番号】WO2011/075615
【国際公開日】平成23年6月23日(2011.6.23)
【出願人】(508186554)イデニク プハルマセウティカルス,インコーポレイテッド (11)
【Fターム(参考)】