ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン
本発明は、その互変異性体、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩および薬学的に許容されるプロドラッグを含む、式Ｉの化合物を提供する。
ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤として、癌等の過剰増殖性疾患の治療のためにこの発明の化合物を使用する方法も提供される。一つの実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼが媒介する疾患または医学的状態を治療する方法であって、１種または複数の式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩を、前記障害を治療または予防するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤として、癌等の過剰増殖性疾患の治療のためにこの発明の化合物を使用する方法も提供される。一つの実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼが媒介する疾患または医学的状態を治療する方法であって、１種または複数の式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩を、前記障害を治療または予防するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化５９】
の化合物ならびにその鏡像異性体および塩［式中、
Ｇは、フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールは、１〜４個のＲａ基で場合によって置換されており、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａはオキソであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、またはＦ、−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、カルボニル基、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有し、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、フェニル、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、２−アミノピリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｊは１または２であり、ｊが２である場合、ＮＲ４の反対側のｊ環炭素はＯヘテロ原子で置き換えられていてよい］。
【請求項２】
式：
【化６０】
の化合物ならびにその鏡像異性体および塩［式中、
Ｇは１〜４個のＲａ基で場合によって置換されているフェニルまたはハロゲンで場合によって置換されている５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａはオキソであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、またはＦ、−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有し、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｊは１または２であり、ｊが２である場合、ＮＲ４の反対側のｊ環炭素はＯヘテロ原子で置き換えられていてよい］。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦから選択され、
Ｒ２ａが、Ｈ、ＭｅまたはＦから選択され、
Ｒ４が、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、または−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａがＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され、
ｊが１または２である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨである、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＨである、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５ａがＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がメチルである、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５ａがメチルである、請求項１から５または７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がエチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５ａがエチルである、請求項１から５、７または９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルを形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、構造：
【化６１】
［式中、ｋは１または２であり、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する５〜６員のシクロアルキルを形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、該複素環が酸素ヘテロ原子を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、該複素環が、構造：
【化６２】
［式中、ｋは１または２であり、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する酸素ヘテロ原子を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が場合によって（Ｒ）配置のメチルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１ａがＨである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１ａがメチルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＨである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がエチルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＣＨ２ＯＨである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がＣＨ２Ｆである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１ａがＨである、請求項１から１４または１８から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２ａがＨである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がＦである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がＯＨである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がＦである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２ａがＦである、請求項１から２４または２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が−ＯＭｅである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｇが、４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルおよび４−シクロプロピルフェニルから選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｇが、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミド、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは３−フルオロ−４−シアノフェニルから選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４がシクロプロピルメチルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４が４〜６員の複素環である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４がテトラヒドロピラニルである、請求項１から３３または３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４がＨである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４が、Ｆで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＣＨＦ２である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ｊが１である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
ｊが２である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、構造：
【化６３】
［式中、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有するオキソ基を形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｇが、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミド、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルおよび３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項２で定義され、実施例１から３２で命名された通りの化合物。
【請求項４６】
請求項２で定義され、実施例１から１００で命名された通りの化合物。
【請求項４７】
請求項１で定義され、実施例１から１４１で命名された通りの化合物。
【請求項４８】
請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４９】
哺乳動物におけるＡＫＴ媒介性疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項５０】
前記疾患または障害が、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患または皮膚科疾患である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、有効量の請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項５２】
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における薬剤としての使用のための、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療用の薬剤の製造における、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態を治療するためのキットであって、
ａ）請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物を含む第１の医薬組成物と、
ｂ）使用説明書と
を含むキット。
【請求項５５】
（ｃ）第２の医薬組成物をさらに含み、該第２の医薬組成物は、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤である第２の化合物を含む、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】
請求項１または２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式８の化合物：
【化６４】
またはその塩を、式７の化合物：
【化６５】
と反応させて、式９の化合物：
【化６６】
を調製するステップと、
（ｂ）式９の化合物を脱保護するステップと、
（ｃ）式９の化合物を場合によって官能化して、式Ｉの化合物を調製するステップと
を含む方法。
【請求項５７】
請求項１または２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式８の化合物：
【化６７】
またはその塩を、式８３の化合物：
【化６８】
と反応させて、式８４の化合物：
【化６９】
を調製するステップと、
（ｂ）式８４の化合物を脱保護するステップと、
（ｃ）式８４の化合物を場合によって官能化して、式Ｉの化合物を調製するステップと
を含む方法。
【請求項１】
式：
【化５９】
の化合物ならびにその鏡像異性体および塩［式中、
Ｇは、フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールは、１〜４個のＲａ基で場合によって置換されており、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａはオキソであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、またはＦ、−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、カルボニル基、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有し、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、フェニル、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、２−アミノピリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｊは１または２であり、ｊが２である場合、ＮＲ４の反対側のｊ環炭素はＯヘテロ原子で置き換えられていてよい］。
【請求項２】
式：
【化６０】
の化合物ならびにその鏡像異性体および塩［式中、
Ｇは１〜４個のＲａ基で場合によって置換されているフェニルまたはハロゲンで場合によって置換されている５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａはオキソであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、またはＦ、−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有し、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｊは１または２であり、ｊが２である場合、ＮＲ４の反対側のｊ環炭素はＯヘテロ原子で置き換えられていてよい］。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦから選択され、
Ｒ２ａが、Ｈ、ＭｅまたはＦから選択され、
Ｒ４が、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、または−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａがＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され、
ｊが１または２である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨである、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＨである、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５ａがＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がメチルである、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５ａがメチルである、請求項１から５または７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がエチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５ａがエチルである、請求項１から５、７または９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルを形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、構造：
【化６１】
［式中、ｋは１または２であり、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する５〜６員のシクロアルキルを形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、該複素環が酸素ヘテロ原子を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、該複素環が、構造：
【化６２】
［式中、ｋは１または２であり、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する酸素ヘテロ原子を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が場合によって（Ｒ）配置のメチルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１ａがＨである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１ａがメチルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＨである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がエチルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＣＨ２ＯＨである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がＣＨ２Ｆである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１ａがＨである、請求項１から１４または１８から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２ａがＨである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がＦである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がＯＨである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がＦである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２ａがＦである、請求項１から２４または２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が−ＯＭｅである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｇが、４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルおよび４−シクロプロピルフェニルから選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｇが、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミド、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは３−フルオロ−４−シアノフェニルから選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４がシクロプロピルメチルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４が４〜６員の複素環である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４がテトラヒドロピラニルである、請求項１から３３または３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４がＨである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４が、Ｆで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＣＨＦ２である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ｊが１である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
ｊが２である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、構造：
【化６３】
［式中、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有するオキソ基を形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｇが、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミド、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルおよび３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項２で定義され、実施例１から３２で命名された通りの化合物。
【請求項４６】
請求項２で定義され、実施例１から１００で命名された通りの化合物。
【請求項４７】
請求項１で定義され、実施例１から１４１で命名された通りの化合物。
【請求項４８】
請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４９】
哺乳動物におけるＡＫＴ媒介性疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項５０】
前記疾患または障害が、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患または皮膚科疾患である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、有効量の請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項５２】
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における薬剤としての使用のための、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療用の薬剤の製造における、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態を治療するためのキットであって、
ａ）請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物を含む第１の医薬組成物と、
ｂ）使用説明書と
を含むキット。
【請求項５５】
（ｃ）第２の医薬組成物をさらに含み、該第２の医薬組成物は、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤である第２の化合物を含む、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】
請求項１または２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式８の化合物：
【化６４】
またはその塩を、式７の化合物：
【化６５】
と反応させて、式９の化合物：
【化６６】
を調製するステップと、
（ｂ）式９の化合物を脱保護するステップと、
（ｃ）式９の化合物を場合によって官能化して、式Ｉの化合物を調製するステップと
を含む方法。
【請求項５７】
請求項１または２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式８の化合物：
【化６７】
またはその塩を、式８３の化合物：
【化６８】
と反応させて、式８４の化合物：
【化６９】
を調製するステップと、
（ｂ）式８４の化合物を脱保護するステップと、
（ｃ）式８４の化合物を場合によって官能化して、式Ｉの化合物を調製するステップと
を含む方法。
【公表番号】特表２０１０−５３２３８６（Ｐ２０１０−５３２３８６Ａ）
【公表日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１５２６９（Ｐ２０１０−５１５２６９）
【出願日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６９１４４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００６５６７
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６９１４４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００６５６７
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
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