ＡＬＫ阻害剤に対する自然耐性または獲得耐性を有する癌の同定、評価および治療法
ＡＬＫ突然変異陽性の癌を有する被験体がＡＬＫ阻害剤を用いた治療に反応を示す可能性が高いか否か、および／または、このような癌を有する患者の疾患の進行が比較的遅くなる可能性が高いか否かを判定するための組成物、キット、および方法について説明する。さらには、このような癌を有する被験体における疾患の経時変化を予測する方法についても説明する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＬＫ阻害剤を用いた治療に対する無応答性のリスクが増加した、癌を有する被験体または癌を発現するリスクを有する被験体を同定する方法であって、
ａ．前記患者からサンプルを採取し、
ｂ．前記サンプルを分析して１つ以上の突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子の存在を検出する、
ことを含み、
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子の存在が、前記被験体の前記ＡＬＫ阻害剤を用いた治療に対する無応答性のリスクが増加したことを示唆することを特徴とする、方法。
【請求項２】
ＡＬＫ阻害剤を用いた治療に対する無応答性のリスクが増加した、癌を有する被験体または癌を発現するリスクを有する被験体を同定する方法であって、
ａ．前記患者からサンプルを採取し、
ｂ．前記サンプルを分析して、１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの発現量、構造、および／または活性を検出する
ことを含み、
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの存在が、前記被験体の前記ＡＬＫ阻害剤を用いた治療に対する無応答性のリスクが増加したことを示唆することを特徴とする、方法。
【請求項３】
前記被験体が、ＡＬＫ阻害剤を用いた治療を以前に受けていないか、またはＡＬＫ阻害剤を用いた治療を以前に受けていて、前記ＡＬＫ阻害剤に対して少なくとも部分耐性を発現していることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記癌が、未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫、乳癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、および非小細胞肺癌からなる群より選択されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
前記ＡＬＫ阻害剤が、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＤＤ、２−メチル−１１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−８−イル［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］カルバメート、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル―２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド、およびＮＶＰ−ＴＡＥ６８４からなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記サンプルが、痰、気管支肺胞洗浄、胸水、組織、全血、血清、血漿、頬腔擦取物、唾液、脳脊髄液、尿、排泄物、循環腫瘍細胞、循環核酸、および骨髄からなる群より選択されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項７】
前記サンプルが組織であり、前記組織が腫瘍または癌の組織であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記サンプルが細胞を含むことを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子またはポリペプチドが、表１記載の、突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子またはポリペプチドからなる群より選択されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項１０】
前記１つ以上のＡＬＫ突然変異が核酸ハイブリダイゼーション分析によって評価されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記１つ以上のＡＬＫ突然変異がポリメラーゼ連鎖反応によって評価されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上のＡＬＫポリペプチドの発現量が、前記１つ以上のＡＬＫポリペプチドに特異的に結合する試薬を使用して検出されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１３】
前記試薬が、抗体、抗体誘導体、および抗体フラグメントからなる群より選択されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの量、構造および／または活性が対照サンプルと比較されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１５】
前記１つ以上のＡＬＫ突然変異が、第１の時点およびその後の少なくとも１つの時点において評価されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項１６】
前記サンプルが、生殖細胞系または体細胞ゲノムＤＮＡを含むことを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項１７】
癌を有する、または癌を発現するリスクのある患者を治療する方法であって、
ａ．前記患者からサンプルを採取し、
ｂ．前記サンプルを分析して、表１記載の１つ以上の突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子の存在を検出し、
ｃ．ＡＬＫ阻害剤を治療に有効な量で前記患者に投与する、
ことを含む、方法。
【請求項１８】
前記ＡＬＫ阻害剤が、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＤＤ、２−メチル−１１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−８−イル［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］カルバメート、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル―２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド、およびＮＶＰ−ＴＡＥ６８４からなる群より選択されることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記ＡＬＫ阻害剤がＰＦ−０２３４１０６６であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体が、ＡＬＫ阻害剤を用いた治療を以前に受けていないか、またはＡＬＫ阻害剤を用いた治療を以前に受けていて、前記ＡＬＫ阻害剤に対して少なくとも部分耐性を発現していることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
ＡＬＫ阻害剤を用いた治療に対する癌患者の化学的感受性を判定するキットであって、
１つ以上の突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子またはポリペプチドに特異的に結合する試薬；および
使用説明書
を含む、キット。
【請求項２２】
ＡＬＫ阻害剤をさらに含むことを特徴とする請求項２１記載のキット。
【請求項２３】
前記試薬が、１つ以上のポリヌクレオチドプローブを含み、
前記プローブのそれぞれが、表１に記載されるヌクレオチド配列に相補的、または表１に記載されるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に相補的なポリヌクレオチド配列を含むことを特徴とする請求項２１記載のキット。
【請求項２４】
前記プローブが、約５０〜１０7のヌクレオチド長を有するポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項２３記載のキット。
【請求項２５】
前記プローブが、オリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、および核酸塩基を含む合成遺伝子プローブからなる群より選択されることを特徴とする請求項２３記載のキット。
【請求項２６】
前記試薬が、表１に記載される１つ以上のポリヌクレオチド配列によってコードされたポリペプチドに対する、抗体、および抗体誘導体、および抗体フラグメントを含むことを特徴とする請求項２１記載のキット。
【請求項２７】
試験化合物が１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの活性を調節するか否かを判定する方法であって、
（ａ）前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドをコードする構成体をトランスフェクトされた哺乳動物細胞を前記試験化合物と接触させ、
（ｂ）前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの活性について前記哺乳動物細胞を評価する
ことを含み、
対照実験と比較して、前記試験化合物の存在下で顕著に調節された活性が、前記試験化合物を前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドとして同定することを特徴とする、方法。
【請求項２８】
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子またはポリペプチドが、表１記載の、突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子またはポリペプチドからなる群より選択されることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記対照が、表１記載のポリペプチドからなる群より選択される野生型ＡＬＫポリペプチドを発現する哺乳動物細胞を含むことを特徴とする請求項２７または２８記載の方法。
【請求項３０】
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの活性が、ＡＴＰ結合、チロシンキナーゼ活性、癌細胞増殖、腫瘍成長、腫瘍数、アポトーシス、および腫瘍転移からなる群より選択されることを特徴とする請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記対照実験が、前記試験化合物の不存在下で、前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドを発現する哺乳動物細胞を含むことを特徴とする請求項２７または２８記載の方法。
【請求項３２】
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの活性が、ＡＴＰ結合、チロシンキナーゼ活性、癌細胞増殖、腫瘍成長、腫瘍数、アポトーシス、および腫瘍転移からなる群より選択されることを特徴とする請求項３１記載の方法。
【請求項１】
ＡＬＫ阻害剤を用いた治療に対する無応答性のリスクが増加した、癌を有する被験体または癌を発現するリスクを有する被験体を同定する方法であって、
ａ．前記患者からサンプルを採取し、
ｂ．前記サンプルを分析して１つ以上の突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子の存在を検出する、
ことを含み、
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子の存在が、前記被験体の前記ＡＬＫ阻害剤を用いた治療に対する無応答性のリスクが増加したことを示唆することを特徴とする、方法。
【請求項２】
ＡＬＫ阻害剤を用いた治療に対する無応答性のリスクが増加した、癌を有する被験体または癌を発現するリスクを有する被験体を同定する方法であって、
ａ．前記患者からサンプルを採取し、
ｂ．前記サンプルを分析して、１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの発現量、構造、および／または活性を検出する
ことを含み、
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの存在が、前記被験体の前記ＡＬＫ阻害剤を用いた治療に対する無応答性のリスクが増加したことを示唆することを特徴とする、方法。
【請求項３】
前記被験体が、ＡＬＫ阻害剤を用いた治療を以前に受けていないか、またはＡＬＫ阻害剤を用いた治療を以前に受けていて、前記ＡＬＫ阻害剤に対して少なくとも部分耐性を発現していることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記癌が、未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫、乳癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、および非小細胞肺癌からなる群より選択されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
前記ＡＬＫ阻害剤が、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＤＤ、２−メチル−１１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−８−イル［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］カルバメート、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル―２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド、およびＮＶＰ−ＴＡＥ６８４からなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記サンプルが、痰、気管支肺胞洗浄、胸水、組織、全血、血清、血漿、頬腔擦取物、唾液、脳脊髄液、尿、排泄物、循環腫瘍細胞、循環核酸、および骨髄からなる群より選択されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項７】
前記サンプルが組織であり、前記組織が腫瘍または癌の組織であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記サンプルが細胞を含むことを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子またはポリペプチドが、表１記載の、突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子またはポリペプチドからなる群より選択されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項１０】
前記１つ以上のＡＬＫ突然変異が核酸ハイブリダイゼーション分析によって評価されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記１つ以上のＡＬＫ突然変異がポリメラーゼ連鎖反応によって評価されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上のＡＬＫポリペプチドの発現量が、前記１つ以上のＡＬＫポリペプチドに特異的に結合する試薬を使用して検出されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１３】
前記試薬が、抗体、抗体誘導体、および抗体フラグメントからなる群より選択されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの量、構造および／または活性が対照サンプルと比較されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１５】
前記１つ以上のＡＬＫ突然変異が、第１の時点およびその後の少なくとも１つの時点において評価されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項１６】
前記サンプルが、生殖細胞系または体細胞ゲノムＤＮＡを含むことを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項１７】
癌を有する、または癌を発現するリスクのある患者を治療する方法であって、
ａ．前記患者からサンプルを採取し、
ｂ．前記サンプルを分析して、表１記載の１つ以上の突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子の存在を検出し、
ｃ．ＡＬＫ阻害剤を治療に有効な量で前記患者に投与する、
ことを含む、方法。
【請求項１８】
前記ＡＬＫ阻害剤が、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＤＤ、２−メチル−１１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−８−イル［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］カルバメート、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル―２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド、およびＮＶＰ−ＴＡＥ６８４からなる群より選択されることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記ＡＬＫ阻害剤がＰＦ−０２３４１０６６であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体が、ＡＬＫ阻害剤を用いた治療を以前に受けていないか、またはＡＬＫ阻害剤を用いた治療を以前に受けていて、前記ＡＬＫ阻害剤に対して少なくとも部分耐性を発現していることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
ＡＬＫ阻害剤を用いた治療に対する癌患者の化学的感受性を判定するキットであって、
１つ以上の突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子またはポリペプチドに特異的に結合する試薬；および
使用説明書
を含む、キット。
【請求項２２】
ＡＬＫ阻害剤をさらに含むことを特徴とする請求項２１記載のキット。
【請求項２３】
前記試薬が、１つ以上のポリヌクレオチドプローブを含み、
前記プローブのそれぞれが、表１に記載されるヌクレオチド配列に相補的、または表１に記載されるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に相補的なポリヌクレオチド配列を含むことを特徴とする請求項２１記載のキット。
【請求項２４】
前記プローブが、約５０〜１０7のヌクレオチド長を有するポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項２３記載のキット。
【請求項２５】
前記プローブが、オリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、および核酸塩基を含む合成遺伝子プローブからなる群より選択されることを特徴とする請求項２３記載のキット。
【請求項２６】
前記試薬が、表１に記載される１つ以上のポリヌクレオチド配列によってコードされたポリペプチドに対する、抗体、および抗体誘導体、および抗体フラグメントを含むことを特徴とする請求項２１記載のキット。
【請求項２７】
試験化合物が１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの活性を調節するか否かを判定する方法であって、
（ａ）前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドをコードする構成体をトランスフェクトされた哺乳動物細胞を前記試験化合物と接触させ、
（ｂ）前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの活性について前記哺乳動物細胞を評価する
ことを含み、
対照実験と比較して、前記試験化合物の存在下で顕著に調節された活性が、前記試験化合物を前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドとして同定することを特徴とする、方法。
【請求項２８】
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子またはポリペプチドが、表１記載の、突然変異ＡＬＫポリヌクレオチド分子またはポリペプチドからなる群より選択されることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記対照が、表１記載のポリペプチドからなる群より選択される野生型ＡＬＫポリペプチドを発現する哺乳動物細胞を含むことを特徴とする請求項２７または２８記載の方法。
【請求項３０】
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの活性が、ＡＴＰ結合、チロシンキナーゼ活性、癌細胞増殖、腫瘍成長、腫瘍数、アポトーシス、および腫瘍転移からなる群より選択されることを特徴とする請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記対照実験が、前記試験化合物の不存在下で、前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドを発現する哺乳動物細胞を含むことを特徴とする請求項２７または２８記載の方法。
【請求項３２】
前記１つ以上の突然変異ＡＬＫポリペプチドの活性が、ＡＴＰ結合、チロシンキナーゼ活性、癌細胞増殖、腫瘍成長、腫瘍数、アポトーシス、および腫瘍転移からなる群より選択されることを特徴とする請求項３１記載の方法。
【図２】
【図１】
【図３】
【図４】
【図５】
【図１】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１３−５１８５７９（Ｐ２０１３−５１８５７９Ａ）
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５１７０４（Ｐ２０１２−５５１７０４）
【出願日】平成２３年２月４日（２０１１．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０００３８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９５８９４
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５０５２４６７８９）学校法人自治医科大学 (49)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月４日（２０１１．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０００３８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９５８９４
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５０５２４６７８９）学校法人自治医科大学 (49)
【Ｆターム（参考）】
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