Ｃ型肝炎ウイルスの大環状阻害剤
式（Ｉ）
【化１】
［式中、ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合にはそれはＣであり、Ｒ１は−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、そしてＸがＣまたはＣＨである場合にはＲ２はＣ１−６アルキルであることもでき、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒ４は場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ、アリール、およびＨｅｔから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいイソキノリニルであり、ｎは３、４、５、または６であり、各々の点線（により表示される）は場合により存在する二重結合を表わし、Ｒ５は水素、アリール、Ｈｅｔ、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ６はアリール、Ｈｅｔ、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、各々のアリールは場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そして各々のＨｅｔは各々が窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しそして場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい５もしくは６員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和の複素環式環である］
のＨＣＶ複製の阻害剤、並びにそれらのＮ−オキシド類、塩類および立体異性体；化合物（Ｉ）を含有する製薬学的組成物並びに化合物（Ｉ）の製造方法。式（Ｉ）のＨＣＶの阻害剤とリトナビルとのバイオアベイラブルな組み合わせも提供される。
【化１】
［式中、ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合にはそれはＣであり、Ｒ１は−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、そしてＸがＣまたはＣＨである場合にはＲ２はＣ１−６アルキルであることもでき、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒ４は場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ、アリール、およびＨｅｔから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいイソキノリニルであり、ｎは３、４、５、または６であり、各々の点線（により表示される）は場合により存在する二重結合を表わし、Ｒ５は水素、アリール、Ｈｅｔ、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ６はアリール、Ｈｅｔ、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、各々のアリールは場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そして各々のＨｅｔは各々が窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しそして場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい５もしくは６員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和の複素環式環である］
のＨＣＶ複製の阻害剤、並びにそれらのＮ−オキシド類、塩類および立体異性体；化合物（Ｉ）を含有する製薬学的組成物並びに化合物（Ｉ）の製造方法。式（Ｉ）のＨＣＶの阻害剤とリトナビルとのバイオアベイラブルな組み合わせも提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合にはそれはＣであり、
Ｒ１は−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ２は水素であり、そしてＸがＣまたはＣＨである場合にはＲ２はまたＣ１−６アルキルであることもでき、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり、
Ｒ４は場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ、アリール、およびＨｅｔから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいイソキノリニルであり、
ｎは３、４、５、または６であり、
ここで各々の点線（−−−−−により表示される）は場合により存在する二重結合を表わし、
Ｒ５は水素、アリール、Ｈｅｔ、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６はアリール、Ｈｅｔ、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
基または基の一部としての各々のアリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、およびモルホリニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、
そして
基または基の一部としての各々のＨｅｔは各々が窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しそして場合により各々がハロ、ヒドロキシ、ニトロ
、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、およびモルホリニルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよくそしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５もしくは６員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和の複素環式環である］
を有する化合物、そのＮ−オキシド、塩、または立体異性体。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、または（Ｉ−ｅ）：
【化２】
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が
【化３】
であり、
ここで各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、またはＨｅｔであり、そして
Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロである、
請求項１−２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が
【化４】
であり、
ここでＲ４ａは以下の部分
【化５】
から選択され、
ここでＲ４ｃは、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニルであり、そして
Ｒ４ｂは水素、ハロ、またはトリフルオロメチルである、
請求項１−２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ａ）Ｒ１が−ＯＲ５であり、ここでＲ５はＣ１−６アルキルまたは水素であり、或いは
ｂ）Ｒ１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６であり、ここでＲ６はメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、またはフェニルである、
請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキルである請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが４または５である請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−オキシド、または塩以外である請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（ａ）請求項１−７のいずれか１項で定義された化合物またはその製薬学的に許容可能な塩、および
（ｂ）リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、またはその製薬学的に許容可能な塩
を含んでなる組み合わせ。
【請求項１０】
担体、および活性成分としての抗−ウイルス的に有効な量の請求項１−７のいずれか１項で請求された化合物または請求項９に記載の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
薬品としての使用のための、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
ＨＣＶ複製を阻害する薬品の製造のための、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の組み合わせの使用。
【請求項１３】
有効量の請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物または有効量の請求項９に記載の組み合わせの各成分を投与することを含んでなる温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法。
【請求項１４】
（ａ）以下の反応スキーム：
【化６】
に概略記述されているように、大員環への環化と同時に、特にオレフィンメタセシス反応により、Ｃ７およびＣ８の間に二重結合を形成せしめることにより、式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ７およびＣ８の間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を製造し、
（ｂ）式（Ｉ−ｊ）の化合物内のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により、式（Ｉ−ｉ）の化合物を大員環内のＣ７およびＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち（Ｉ−ｊ）の化合物：
【化７】
に転化し、
（ｃ）Ｇが基
【化８】
を表す以下の反応スキーム：
【化９】
に概略記述されているように、中間体（２ａ）およびスルホニルアミン（２ｂ）の間にアミド結合を形成せしめることにより式（Ｉ−ｋ−１）により表示されるＲ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６を表わす式（Ｉ）の化合物を製造するか、或いは中間体（２ａ）およびアルコール（２ｃ）の間にエステル結合を形成せしめることによりＲ１が−ＯＲ５を表わす式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物（Ｉ−ｋ−２）、を製造し、
（ｄ）ＰＧが窒素保護基を表わす対応する窒素−保護された中間体（３ａ）から（Ｉ−１）により表示されるＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物を製造し：
【化１０】
（ｅ）以下の反応スキーム：
【化１１】
に概略記述されているように、中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）と反応させ、ここで（４ａ）におけるＹはヒドロキシまたは脱離基であり、この反応は特にＹが脱離基であるＯ−アリール化反応またはＹがヒドロキシであるミツノブ反応であり、
（ｆ）式（Ｉ）の化合物を官能基転換反応により互いに転化させ、或いは
（ｇ）式（Ｉ）の化合物の遊離形態を酸または塩基と反応させることにより塩形態を製造する
ことを含んでなる請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合にはそれはＣであり、
Ｒ１は−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ２は水素であり、そしてＸがＣまたはＣＨである場合にはＲ２はまたＣ１−６アルキルであることもでき、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり、
Ｒ４は場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ、アリール、およびＨｅｔから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいイソキノリニルであり、
ｎは３、４、５、または６であり、
ここで各々の点線（−−−−−により表示される）は場合により存在する二重結合を表わし、
Ｒ５は水素、アリール、Ｈｅｔ、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６はアリール、Ｈｅｔ、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
基または基の一部としての各々のアリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、およびモルホリニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、
そして
基または基の一部としての各々のＨｅｔは各々が窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しそして場合により各々がハロ、ヒドロキシ、ニトロ
、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、およびモルホリニルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよくそしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５もしくは６員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和の複素環式環である］
を有する化合物、そのＮ−オキシド、塩、または立体異性体。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、または（Ｉ−ｅ）：
【化２】
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が
【化３】
であり、
ここで各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、またはＨｅｔであり、そして
Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロである、
請求項１−２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が
【化４】
であり、
ここでＲ４ａは以下の部分
【化５】
から選択され、
ここでＲ４ｃは、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニルであり、そして
Ｒ４ｂは水素、ハロ、またはトリフルオロメチルである、
請求項１−２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ａ）Ｒ１が−ＯＲ５であり、ここでＲ５はＣ１−６アルキルまたは水素であり、或いは
ｂ）Ｒ１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６であり、ここでＲ６はメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、またはフェニルである、
請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキルである請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが４または５である請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−オキシド、または塩以外である請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（ａ）請求項１−７のいずれか１項で定義された化合物またはその製薬学的に許容可能な塩、および
（ｂ）リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、またはその製薬学的に許容可能な塩
を含んでなる組み合わせ。
【請求項１０】
担体、および活性成分としての抗−ウイルス的に有効な量の請求項１−７のいずれか１項で請求された化合物または請求項９に記載の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
薬品としての使用のための、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
ＨＣＶ複製を阻害する薬品の製造のための、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の組み合わせの使用。
【請求項１３】
有効量の請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物または有効量の請求項９に記載の組み合わせの各成分を投与することを含んでなる温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法。
【請求項１４】
（ａ）以下の反応スキーム：
【化６】
に概略記述されているように、大員環への環化と同時に、特にオレフィンメタセシス反応により、Ｃ７およびＣ８の間に二重結合を形成せしめることにより、式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ７およびＣ８の間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を製造し、
（ｂ）式（Ｉ−ｊ）の化合物内のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により、式（Ｉ−ｉ）の化合物を大員環内のＣ７およびＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち（Ｉ−ｊ）の化合物：
【化７】
に転化し、
（ｃ）Ｇが基
【化８】
を表す以下の反応スキーム：
【化９】
に概略記述されているように、中間体（２ａ）およびスルホニルアミン（２ｂ）の間にアミド結合を形成せしめることにより式（Ｉ−ｋ−１）により表示されるＲ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６を表わす式（Ｉ）の化合物を製造するか、或いは中間体（２ａ）およびアルコール（２ｃ）の間にエステル結合を形成せしめることによりＲ１が−ＯＲ５を表わす式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物（Ｉ−ｋ−２）、を製造し、
（ｄ）ＰＧが窒素保護基を表わす対応する窒素−保護された中間体（３ａ）から（Ｉ−１）により表示されるＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物を製造し：
【化１０】
（ｅ）以下の反応スキーム：
【化１１】
に概略記述されているように、中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）と反応させ、ここで（４ａ）におけるＹはヒドロキシまたは脱離基であり、この反応は特にＹが脱離基であるＯ−アリール化反応またはＹがヒドロキシであるミツノブ反応であり、
（ｆ）式（Ｉ）の化合物を官能基転換反応により互いに転化させ、或いは
（ｇ）式（Ｉ）の化合物の遊離形態を酸または塩基と反応させることにより塩形態を製造する
ことを含んでなる請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【公表番号】特表２００９−５０２８８４（Ｐ２００９−５０２８８４Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２３３７７（Ｐ２００８−５２３３７７）
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４８１５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４９２１
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】（５０８０３０１０９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４８１５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４９２１
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】（５０８０３０１０９）
【Ｆターム（参考）】
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