ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとしての束縛された化合物
本発明は、束縛された二環式および三環式CGRP受容体アンタゴニスト、それらを同定する方法、それらを含む薬学的組成物、そして片頭痛および他の頭痛、神経因性血管拡張、神経因性炎症、熱傷、循環ショック、閉経に関連する紅潮、気道炎症性疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）、ならびにCGRP受容体の拮抗作用によってその処置を達成することができる他の状態を処置するための治療にそれらを使用する方法を包含する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
［式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C1-6(C3-7シクロアルキル)アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6(C1-6アルコキシ)アルキル、C1-6(Ar1)アルキル、C1-6(NR7R8)アルキル、N-(R9)-ピロリジニルまたはN-(R9)-ピペリジニルであり；
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ベンジルオキシ、もしくはNR7R8であり；
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC2-6アルケニルであるか；
または、R2およびR3が全体として、CHNNR5であり；
R4は、水素、ハロまたはC1-6アルキル、またはC2-6アルケニルであり；
R5は、水素もしくはC1-6アルキルであり；
R6は、水素、C1-6アルキル、
【化２】
であるか；
または、NR5R6が全体として、
【化３】
であり；
R7は、水素もしくはC1-6アルキルであり；
R8は、水素もしくはC1-6アルキルであるか；または、
NR7R8が全体として、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R9)-ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群より選択され；
R9は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり；
R10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、キノリニル、キノリニルN-オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニルN-オキシドであって、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換されるか；
またはR10は、
【化４】
からなる群より選択され；
各R11は、水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6アルコキシであり；
Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
Ar2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
X-Yは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ(シアノ)イミノメチルであり；
Zは、NまたはCHであり；そして
nは、0または1である］
の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式II：
【化５】
［式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C1-6(C3-7シクロアルキル)アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6(C1-6アルコキシ)アルキル、C1-6(Ar1)アルキル、C1-6(NR7R8)アルキル、N-(R9)-ピロリジニルまたはN-(R9)-ピペリジニルであり；
R4は、水素、ハロもしくはC1-6アルキル、またはC2-6アルケニルであり；
R5は、水素またはC1-6アルキルであり；
R6は、水素、C1-6アルキル、
【化６】
であるか；
または、NR5R6が全体として、
【化７】
であり；
R7は、水素もしくはC1-6アルキルであり；
R8は、水素もしくはC1-6アルキルであるか；または
NR7R8が全体として、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R9)-ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群より選択され；
R9は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり；
R10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、キノリニル、キノリニルN-オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニルN-オキシドであって、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換されるか；
またはR10は、
【化８】
からなる群より選択され；
各R11は、独立して水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6アルコキシであり；
Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
Ar2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
X-Yは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ(シアノ)イミノメチルであり；
Zは、NまたはCHであり；
星印を付した炭素は（S）立体配置または（R）立体配置である］
の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
星印を付した炭素が（S）立体配置である、請求項2の化合物。
【請求項４】
R4がクロロ、フルオロ、またはメチルである、請求項1または2の化合物。
【請求項５】
NR5R6が全体として、
【化９】
である、請求項1または2の化合物。
【請求項６】
NR5R6が全体として、
【化１０】
である、請求項1または2の化合物。
【請求項７】
R10が、
【化１１】
からなる群より選択される、請求項1または2の化合物。
【請求項８】
R11が水素、クロロ、フルオロ、またはメチルである、請求項1または2の化合物。
【請求項９】
ZがCHである、請求項1または2の化合物。
【請求項１０】
nが1である、請求項1の化合物。
【請求項１１】
請求項1の化合物および薬学的に許容できる佐剤、担体、または希釈剤を含む組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与することを含む、片頭痛を処置する方法。
【請求項１３】
請求項2の化合物および薬学的に許容できる佐剤、担体、または希釈剤を含む組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項2の化合物を患者に投与することを含む、片頭痛を処置する方法。
【請求項１】
式I：
【化１】
［式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C1-6(C3-7シクロアルキル)アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6(C1-6アルコキシ)アルキル、C1-6(Ar1)アルキル、C1-6(NR7R8)アルキル、N-(R9)-ピロリジニルまたはN-(R9)-ピペリジニルであり；
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ベンジルオキシ、もしくはNR7R8であり；
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC2-6アルケニルであるか；
または、R2およびR3が全体として、CHNNR5であり；
R4は、水素、ハロまたはC1-6アルキル、またはC2-6アルケニルであり；
R5は、水素もしくはC1-6アルキルであり；
R6は、水素、C1-6アルキル、
【化２】
であるか；
または、NR5R6が全体として、
【化３】
であり；
R7は、水素もしくはC1-6アルキルであり；
R8は、水素もしくはC1-6アルキルであるか；または、
NR7R8が全体として、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R9)-ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群より選択され；
R9は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり；
R10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、キノリニル、キノリニルN-オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニルN-オキシドであって、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換されるか；
またはR10は、
【化４】
からなる群より選択され；
各R11は、水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6アルコキシであり；
Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
Ar2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
X-Yは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ(シアノ)イミノメチルであり；
Zは、NまたはCHであり；そして
nは、0または1である］
の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式II：
【化５】
［式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C1-6(C3-7シクロアルキル)アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6(C1-6アルコキシ)アルキル、C1-6(Ar1)アルキル、C1-6(NR7R8)アルキル、N-(R9)-ピロリジニルまたはN-(R9)-ピペリジニルであり；
R4は、水素、ハロもしくはC1-6アルキル、またはC2-6アルケニルであり；
R5は、水素またはC1-6アルキルであり；
R6は、水素、C1-6アルキル、
【化６】
であるか；
または、NR5R6が全体として、
【化７】
であり；
R7は、水素もしくはC1-6アルキルであり；
R8は、水素もしくはC1-6アルキルであるか；または
NR7R8が全体として、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R9)-ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群より選択され；
R9は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり；
R10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、キノリニル、キノリニルN-オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニルN-オキシドであって、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換されるか；
またはR10は、
【化８】
からなる群より選択され；
各R11は、独立して水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6アルコキシであり；
Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
Ar2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
X-Yは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ(シアノ)イミノメチルであり；
Zは、NまたはCHであり；
星印を付した炭素は（S）立体配置または（R）立体配置である］
の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
星印を付した炭素が（S）立体配置である、請求項2の化合物。
【請求項４】
R4がクロロ、フルオロ、またはメチルである、請求項1または2の化合物。
【請求項５】
NR5R6が全体として、
【化９】
である、請求項1または2の化合物。
【請求項６】
NR5R6が全体として、
【化１０】
である、請求項1または2の化合物。
【請求項７】
R10が、
【化１１】
からなる群より選択される、請求項1または2の化合物。
【請求項８】
R11が水素、クロロ、フルオロ、またはメチルである、請求項1または2の化合物。
【請求項９】
ZがCHである、請求項1または2の化合物。
【請求項１０】
nが1である、請求項1の化合物。
【請求項１１】
請求項1の化合物および薬学的に許容できる佐剤、担体、または希釈剤を含む組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与することを含む、片頭痛を処置する方法。
【請求項１３】
請求項2の化合物および薬学的に許容できる佐剤、担体、または希釈剤を含む組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項2の化合物を患者に投与することを含む、片頭痛を処置する方法。
【公表番号】特表２００８−５１９０７４（Ｐ２００８−５１９０７４Ａ）
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４０３２０（Ｐ２００７−５４０３２０）
【出願日】平成１７年１０月１２日（２００５．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３６８５９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５２３７８
【国際公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１２日（２００５．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３６８５９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５２３７８
【国際公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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