ＨＩＶ−１カプシド形成のインヒビター：置換アリール・アミノメチル・チアゾール尿素およびその類縁物質
本願では、ＨＩＶカプシド形成を含め、ウイルス・カプシド形成の抑制剤として働く置換アリール・アミノメチル・チアゾール尿素およびそれらの類縁物質が提供される。本願で説明されるウイルス・カプシド形成抑制剤は一般に、式Ｉの化合物であり、式中、Ａは式（ａ）または（ｂ）の基であり、変数Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、本願において定義される。かかる化合物を含む医薬組成物、およびカプシドタンパク質を有するウイルスに感染した動物を治療する方法が本願では提供される。また、本願では、ＨＩＶウイルスに感染したヒト患者を治療するためにかかる化合物を用いて、ＡＩＤＳの死亡率を低下させる方法も提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国仮特許出願第６０／６２６，９０２号（２００４年１１月１１日）に対する優先権を主張する。この仮特許出願は、本明細書によってその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本願は、ウイルス・カプシド形成の抑制剤として働くと考えられる置換アリール・アミノメチル・チアゾール尿素およびそれらの類縁物質を提供する。これらの化合物のいくつかは、ＨＩＶ−１を含めたＨＩＶのカプシド形成の高活性抑制剤として働く。また、本願は、かかる化合物を含む医薬組成物、および被包性ウイルス、特にＨＩＶに感染した患者を治療してＡＩＤＳのようなウイルス性疾患の死亡率を低下させる方法も、提供する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
レトロウイルスは、タンパク質性カプシドに包まれた一本鎖ＲＮＡ粒子を含むウイルスである。このレトロウイルス科は、３つのグループから成る。すなわち、ヒト・フォーミ・ウイルスのようなスプマウイルス、ヒト免疫不全ウイルス１型および２型に加えてヒツジのビスナ・ウイルスのようなレンチウイルス、並びにオンコウイルスである。
【０００４】
レトロウイルス粒子は、まったく同じ２個のＲＮＡ分子から構成される。各ゲノムは、陽性センス一本鎖ＲＮＡ分子であり、その５’末端はキャップ構造が取られ、３’末端はポリアデニル化されている。原型Ｃ型オンコウイルスＲＮＡゲノムは、ウイルス遺伝子の発現のために不可欠なシグナルを含むドメインによって境界を区切られたｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖと呼ばれる３つのオープン・リーディング・フレームを含む。ｇａｇ領域は、ウイルス・カプシドの構造タンパク質をコード化する。ｐｏｌ領域は、ウイルスのタンパク質分解酵素をコード化するだけでなく、逆転写酵素、リボヌクレアーゼＨおよびエンドヌクレアーゼ酵素の酵素活性を含め、ゲノム処理のためのタンパク質もコード化する。ｅｎｖ領域は、ウイルス・エンベロープの糖タンパク質を指定する。レンチウイルスおよびスプマウイルスのより複雑なゲノムは、これら３つのオープン・リーディング・フレームに加えて、ゲノム発現の制御にかかわる調整タンパク質をコード化する追加的オープン・リーディング・フレームも持つ。
【０００５】
ＡＩＤＳは、レンチウイルス属に属する非形質転換型ヒト・レトロウイルス、ＨＩＶにより引き起こされるレトロウイルス性疾患である。ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２と呼ばれる遺伝学的には異なるが形態的には関連のある２つのＨＩＶが、ＡＩＤＳ患者から単離された。ＨＩＶ−１が米国、欧州および中央アフリカにおいてＡＩＤＳに関連する最も一般的な型であるのに対して、ＨＩＶ−２は、主に西アフリカにおいて類似の疾患を引き起こす。
【０００６】
ほとんどのレトロウイルスと同様に、ＨＩＶ−１ビリオンは球形で、宿主細胞膜から誘導された脂質エンベロープにより取り巻かれた高電子密度の円錐形の核を含む。このウイルス核は、（１）主要カプシドタンパク質ｐ２４（ＣＡ）、（２）ヌクレオカプシドタンパク質ｐ７／ｐ９、（３）ゲノムＲＮＡの２つの複製、および（４）３つのウイルス酵素（タンパク質分解酵素（ＰＲ）、逆転写酵素（ＲＴ）およびインテグラーゼ）を含む。ビリオン・エンベロープの下に位置するｐ１７と呼ばれるマトリックスタンパク質が、ウイルス核を取り巻く。２つのウイルス糖タンパク質、ｇｐ１２０およびｇｐ４１が、ウイルス・エンベロープに鋲のように付いており、これら２つは、細胞のＨＩＶ感染のために極めて重要である。
【０００７】
その他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶプロウイルス・ゲノムも、様々なウイルスタンパク質をコード化するｇａｇ遺伝子、ｐｏｌ遺伝子およびｅｎｖ遺伝子を含む。ｇａｇ遺伝子およびｐｏｌ遺伝子の産物が最初に翻訳され、成熟タンパク質を生み出すためにはウイルスのタンパク質分解酵素により開裂されなければならない大型の前駆タンパク質になる。
【０００８】
ＣＡは当初、５５ｋＤａのＧａｇ前駆ポリタンパク質の内部ドメインとして合成される。約４，０００個のＧａｇ複製が原形質膜に集合し、未成熟ウイルス粒子を形成するために出芽する。出芽後、ＣＡは、Ｇａｇのタンパク質分解開裂により遊離され、カプシド粒子の集合を促進する立体配座変化を引き起こす。ウイルス・ゲノムの２つの複製、および伝染力のために不可欠な酵素は、成熟ビリオンの中心の円錐形カプシドに包まれる。また、ＧａｇのＣＡドメインは、プロリル異性化酵素であってＨＩＶ−１伝染力のために不可欠なシャペロンタンパク質でもある宿主タンパク質ＣｙｐＡの、約２００個の複製をひとまとめにする役割をも担う。ＣｙｐＡの正確な機能は分かっていないが、このタンパク質は、伝染期間中、カプシド核の分解を促進しているのではないかと推測される。
【０００９】
最近のいくつかの研究により、ウイルス伝染力のためには適切なカプシド組み立てが極めて重要であることが示された。組み立てを抑制するＣＡの突然変異は、致命的であり、カプシド安定性を変更し複製を大幅に減衰させる突然変異は、ＣＡを魅力的な潜在的抗ウイルス標的にする。ピコルナウイルスのカプシドタンパク質に結合してカプシド外殻の分解を抑制することにより伝染力を抑える抗ウイルス剤が開発されたが、ＨＩＶカプシドの組み立てまたは分解の抑制剤は、薬剤としてまだ開発されていない。
【００１０】
ＨＩＶ感染の治療に目下利用可能な薬剤は、ウイルス・ゲノムによりコード化される１５個のタンパク質のうちの２つ、逆転写酵素（ＲＴ）およびＨＩＶ−１タンパク質分解酵素（ＰＲ）を標的とする。これらの薬剤は、別個に投与された場合、不完全なウイルス抑制条件下で選抜された耐性菌の急速な出現により、辛うじて有効である。ウイルス負荷の持続的減少は、ＲＴ抑制剤およびＰＲ抑制剤が適切な組み合わせ（高活性抗レトロウイルス療法、ＨＡＡＲＴ）で用いられた場合に達成できる。しかしながら、不十分な服薬遵守、抵抗力、およびその他の薬剤または食事との相互作用による不十分な抑制は、多くの患者についてＨＡＡＲＴ療法の効果を制限する重大な問題であり、薬剤耐性菌の蔓延を招く恐れが高い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＡＩＤＳは、日和見感染、二次腫瘍および神経症状をもたらす根深い免疫抑制を特徴とする。ＨＡＡＲＴ療法の利用可能性にもかかわらず、ＡＩＤＳに関連する死亡率および病的状態は、引き続き顕著で現行療法では解決されないままである。例えばこの病気を患う人々の死亡率を下げて生活の質を向上させることを含め、ＡＩＤＳの有害事象を軽減または改善して臨床転帰を改善することができる新たな治療用の化合物および方法が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本願では、ＨＩＶ−１ウイルスを含めたＨＩＶウイルスを含め、レトロウイルスにより形成されるカプシドのようなウイルス・カプシドの形成抑制剤が提供される。本願で提供される抑制剤は、ウイルス・カプシドタンパク質の頂端裂に結合し、ＨＩＶ−１ウイルスでは、かかる頂端裂は、へリックス１のＣ末端、へリックス２および４のＮ末端、へリックス３のＣ末端およびへリックス７のＣ末端を含む。本願で提供されるウイルス・カプシド形成抑制剤は一般に、式Ｉの置換アリール・アミノメチル・チアゾール尿素およびそれらの類縁物質、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００１３】
よって、本願では第１の側面において、式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１４】
【化１０】
式中、Ａは式（ａ）または（ｂ）の基である
【００１５】
【化１１】
式中、
Ｘ、ＹおよびＺは各々、別個にＮ、ＮＲ、Ｓ、ＯまたはＣＲ’であり、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ、ＳまたはＯである。
【００１６】
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルである。
【００１７】
各Ｒ’は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【００１８】
ＸがＮＲまたはＣＲ’である場合、Ｘは、５〜７員の複素環を形成するためにＲ２とひとまとめにでき、かかる環が部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００１９】
Ｒ１は水素であるか、または、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルもしくは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００２０】
Ｒ２は水素であるか、または、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルもしくは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００２１】
または、Ｒ１およびＲ２は、単環式もしくは二環式の複素環を形成するためにひとまとめにされ、かかる複素環が飽和環、部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００２２】
または、Ｒ２はＸとひとまとめにされる。
【００２３】
Ｒ３およびＲ４は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【００２４】
Ａ５はＮまたはＣＲ５、Ａ６はＮまたはＣＲ６、Ａ７はＮまたはＣＲ７であり、Ａ５、Ａ６およびＡ７の１つ以下が窒素である。
【００２５】
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【００２６】
または、Ｒ５は、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するためにＲ６と１つにされ、かかる環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００２７】
Ｒ６およびＲ７は別個に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはニトロであるか、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換されるか、または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから別個に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基である。
【００２８】
または、Ｒ５はＲ６と１つにされる。
【００２９】
または、Ｒ６およびＲ７は、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するために１つにされ、かかる環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００３０】
Ｒ８およびＲ９は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【００３１】
Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルである。
【００３２】
Ｒ１３は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜２個の置換基である。
【００３３】
また、本願では、式Ｉの化合物または塩を含む医薬組成物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤との組み合わせも提供される。医薬組成物は、注射液、エアゾール、クリーム、経口液、錠剤、ゲル、丸薬、カプセル、シロップもしくは経皮パッチとして、または薬学的効果のある別の形態で処方できる。
【００３４】
細胞内でのウイルス・カプシド形成を抑制するための方法であって、かかる方法が、インビトロでのウイルス・カプシド形成を検出可能なほど抑制するために十分な量の式Ｉの化合物または塩を、ウイルスに感染した細胞に接触させ、それにより、細胞内でのウイルス・カプシド形成を抑制することを含む方法が、本願では提供される。ウイルスは、カプシドタンパク質を有するいずれのウイルスでもあることができるが、ある実施例では、ＨＩＶ−１ウイルスのようなＨＩＶウイルスを含むレトロウイルス科のウイルスである。また、カプシドタンパク質の頂端裂に検出可能なほど結合するために十分な量の式Ｉの化合物または塩を、カプシドタンパク質を有するウイルスに感染した細胞に接触させ、それにより、ウイルス・カプシド形成を抑制することによってウイルス・カプシド形成を抑制する方法も、本願では提供される。本願で提供されるある実施例の範囲内では、カプシドタンパク質を有するウイルスに感染した細胞は、ヒト体内に存在する。
【００３５】
カプシドタンパク質を有するウイルスに感染した動物を治療する方法であって、かかる方法が、治療上有効な量の式Ｉの化合物または塩を動物に投与することを含む方法が、本願では提供される。ある実施例では、カプシドタンパク質を有するウイルスは、ＨＩＶ−１ウイルスのようなＨＩＶウイルスである。また、ＨＩＶ−１感染またはＡＩＤＳの死亡率を下げる方法であって、かかる方法が、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、ＨＩＶ−１感染／ＡＩＤＳを患ったヒトに投与することを含む方法も、本願では提供される。本願で提供されるある実施例では、式Ｉの化合物または塩は、ウイルス・カプシドタンパク質の頂端裂に結合する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
（詳細な説明）
上記の通り、本発明は、式Ｉの置換アリール・アミノメチル・チアゾール尿素およびそれらの類縁物質を提供する。かかる化合物は、ＨＩＶウイルスおよび特にＨＩＶ−１ウイルスを含むレトロウイルスのような、ウイルス・カプシドを有するウイルス内においてウイルス・カプシドタンパク質形成を抑制するためにインビトロまたはインビボで使用でき、以下でさらに詳しく考察される通りの追加用途を有する。
【００３７】
（用語）
本願では、化合物は、標準的命名法を用いて一般に説明される。不斉中心を有する化合物に関しては、（別途指定されない限り）光学異性体およびそれらの混合物のすべてが含まれることが理解されるべきである。加えて、炭素間二重結合を有する化合物は、Ｚ形態およびＥ形態で生じることができ、別途指定されない限り、化合物のすべての異形体が含まれる。化合物に様々な互変異性型が存在する場合、記載の化合物は、いずれか１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ、すべての互変異性型を含むことが意図される。化合物の説明は、化合物内で発生する可能性のある全ての原子同位体を伴う化合物を含むことが意図される。同位体は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子である。限定としてではなく一般的な例として、水素の同位体は、三重水素および重水素を含み、炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。本願では、ある種の化合物は、変数（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３）を含む一般式を用いて説明される。別途指定されない限り、かかる式の範囲内の各変数は、その他の変数とは別個に定義され、式中に２度以上現れる変数は、各出現時に別個に定義される。一般に、変数（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３）は、安定した化合物となるいずれの本願で説明された定義も持つことができる。
【００３８】
本願で用いられる通りの「置換アリール・アミノメチル・チアゾール尿素およびそれらの類縁物質」という用語は、かかる化合物の鏡像異性体、ラセミ化合物および立体異性体のみならず、薬学的に許容可能なすべての塩も含め、式Ｉを満たす全ての化合物を含む。
【００３９】
本願に記載される化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギ−反応またはその他の問題もしくは合併症がなく、ヒトまたは動物の組織に接触させて用いるために適していると当業において一般的に見なされる酸性塩または塩基性塩である。かかる塩は、無機酸塩およびアミンのような塩基性残基の有機酸塩のみならず、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩をも含む。具体的な医薬用塩は、塩酸、燐酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グルコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、蟻酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン・スルホン酸、エタン・ジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サルチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであってｎが０〜４である酸、および同種のその他の酸のような酸の塩を含むがそれらに限定されない。同様に、薬学的に許容可能な陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムを含むがそれらに限定されない。当業者は、「レミングトン薬学」第１７版、マック出版社、ペンシルバニア州イーストン、１４１８頁（１９８５年）に記載されたものを含め、本願で提供される化合物に関する薬学的に許容可能なさらなる塩を明確に理解するはずである。一般に、薬学的に許容可能な酸性塩または塩基性塩は、酸性部分または塩基性部分を含む親化合物から、従来のいずれの化学的方法によっても合成できる。簡単に言えば、かかる塩は、水もしくは有機溶媒の中で、またはこれら２つの混合物の中で、遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水溶媒の使用が望ましい。
【００４０】
式Ｉの各化合物は、水和物、溶媒和物または非共有結合複合体として処方できるが、そうである必要はないことは明らかなはずである。加えて、様々な結晶形態および多形体も、本発明の適用範囲内に含まれる。また、本願では、式Ｉの化合物のプロドラッグも提供される。「プロドラッグ」は、本願で提供される化合物の構造要求事項を全面的に満たすことはできないが、患者への投与後、式Ｉまたは本願で提供されるその他の式の化合物を生成するためにインビボで修飾される化合物である。例えば、プロドラッグは本願で提供される通り、化合物のアシル化誘導体であることができる。プロドラッグは、対象に投与された時に開裂するいずれかの基にヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が結合して各々、遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例は、本願で提供される化合物の範囲内に含まれるアルコール官能基およびアミン官能基の、酢酸誘導体、蟻酸誘導体および安息香酸誘導体を含むがそれらに限定されない。本願で提供される化合物のプロドラッグは、親化合物に対して修飾が開裂するようなやり方で、化合物内に存在する官能基を修飾することにより調製できる。
【００４１】
本願で用いられる場合、「アルキル」という用語は、表示数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、１個〜約６個の炭素原子を有する。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する基（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および１〜４個の炭素原子を有する基（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、並びにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルのような１〜２個の炭素原子を有する基（Ｃ１−Ｃ２アルキル）を含む。「Ｃ０−Ｃｎアルキル」は、単一共有結合（Ｃ０）、または１個〜約ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ０−Ｃ６アルキル」は、単一共有結合またはＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。アルキル基は、化学的に適した部分を介して関心分子内の原子に結合できる。
【００４２】
同様に、「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素基であって、基内に少なくとも１つの不飽和炭素間二重結合が存在する基を指す。アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基およびＣ２−Ｃ４アルケニル基を含み、両基は各々、エテニル、アリルまたはイソプロペニルのような、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する。
【００４３】
「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖のアルキン基であって、１つ以上の不飽和炭素間結合を有し、かかる結合の少なくとも１つが三重結合である基を指す。アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基およびＣ２−Ｃ４アルキニル基を含み、両基は各々、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する。アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖または分岐鎖であることができる。
【００４４】
本願で用いられる通りの「アルコキシ」によって、上記の通りのアルキル基が酸素架橋を介して付着していることが表される。アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基およびＣ１−Ｃ４アルコキシ基を含み、両基は各々、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第二ブトキシ、第三ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシを含む。
【００４５】
本願で用いられる場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、上記で定義された通りの、表示数の炭素原子を有するアルコキシ基がケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋を介して付着していることを表す。アルコキシカルボニル基のアルコキシ部分は、表示数の炭素原子を有し、ケト架橋の炭素はこの数に含まれない。例えば、Ｃ３アルコキシカルボニルは、ＣＨ３（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−または（ＣＨ３）２（ＣＨ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−という式の基を示す。
【００４６】
「アルカノイル」は、上記で定義された通りのアルキル基がケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋を介して付着していることを表す。アルカノイル基は、表示数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は、数えられる炭素の中に含まれる。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００４７】
「アルキルアミノ」は、一般構造が−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）（アルキル）である第二または第三アミンであって、各アルキルが同一または異種であることができるものを指す。かかる基は、例えばモノ−および／またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を含み、かかる基内で各アルキルは、直鎖、分岐鎖または環であり、同一または異種であることができ、表示数の炭素原子、例えば１〜６個または１〜４個の炭素原子を含む。
【００４８】
「シクロアルキル」基は、環員として炭素原子を含む完全飽和環基である。シクロアルキル基は、単一飽和環、例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを有する３〜７員のシクロアルキル基を含む。「（シクロアルキル）Ｃ０−Ｃｎアルキル」は、シクロアルキル基が単一共有結合またはＣ１−Ｃｎアルキル基、例えばＣ１−Ｃ４アルキル基を介して連結したものである。
【００４９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００５０】
「ハロアルキル」は、分岐鎖または直鎖のアルキル基が１個以上のハロゲン原子で置換されたものである（例えば、「Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル」基は１〜２個の炭素原子を有する）。ハロアルキル基の例は、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチル、モノ−、ジ−またはトリ−クロロメチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−フルオロエチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−クロロエチル、および１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを含むがそれらに限定されない。代表的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
【００５１】
「ハロアルコキシ」は、上記で定義された通りのハロアルキル基が酸素架橋を介して付着していることを表す。「Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ」基は、１〜２個の炭素原子を有する。
【００５２】
２文字間または２記号間のものでないダッシュ（「−」）は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して付着する。
【００５３】
本願で用いられる通りの「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄または窒素である。
【００５４】
「単環式または二環式の複素環基」は、１〜２個の縮合環、ペンダント環またはスピロ環を有し、かかる環の少なくとも１つは複素環である（すなわち、１つ以上の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である）。通常、複素環は１〜４個のヘテロ原子を含み、ある実施例の範囲内では、各複素環は、環当たり１個または２個のヘテロ原子を有する。各複素環は通常、３〜８個の環員を含み（ある実施例には、４員または５員から７員の環員を有する環が記載される）、二環式の複素環は通常、２個の縮合環、ペンダント環またはスピロ環を含み、通常、全部で約９員〜約１４員の環員を含む。ある複素環は、環員として硫黄原子を含み、ある実施例では、硫黄原子は酸化されてＳＯまたはＳＯ２になる。別途指定されない限り、複素環は、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、各環が飽和環）、部分不飽和基またはヘテロアリール基（すなわち、基内の少なくとも１つの環が芳香環）であることができる。安定した化合物になる場合、複素環基は通常、環または置換原子を介して連結できる。Ｎ連結型複素環基は、成分窒素原子を介して連結する。ある種の複素環基は、任意に置換された４〜７員または５〜７員の基である。４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、例えばピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを含む。かかる基は、表示の通りに置換できる。代表的な芳香族複素環は、チエニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルおよびチアゾリルである。
【００５５】
ある実施例では、望ましい複素環は、単一飽和環、部分不飽和環または芳香族複素環を有する５〜７員の複素環であって５〜７員の環員のうち、１員または２員がＮ、ＯおよびＳから別個に選択され、残りの環員は炭素である複素環である。
【００５６】
ある実施例の範囲内では、複素環基は、表示の連結基を介して付着できる。例えば、本願で説明されるいくつかの実施例には、（ヘテロシクロアルキル）アルキル置換基が存在する。各事例において、複素環基は、上記の定義を持ち、上記の定義を持つ表示の連結基に共有結合する。
【００５７】
本願で用いられる場合、「ヘテロアリール」は、５〜７員の単環式芳香環であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個、望ましくは１〜２個含み、残りの環原子は炭素である単環式芳香環か、または、少なくとも５〜７員の芳香環を含む二環式もしくは三環式の系であって、かかる芳香環が、Ｎ、ＯおよびＳから別個に選択されるヘテロ原子を１〜３個、望ましくは１〜２個含み、残りの環原子が炭素である系かを示す。ヘテロアリール基内のＳ原子とＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ヘテロアリール基内のＳ原子とＯ原子の合計数が２以下であることが望ましい。芳香族複素環内のＳ原子とＯ原子の合計数が１以下であることが特に望ましい。ヘテロアリール基の例は、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサジアゾリル、ジヒドロゼンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリルおよびイソキサゾリルを含むがそれらに限定されない。
【００５８】
「ヘテロシクロアルキル」基は、上記の通りの複素環が完全飽和環であるものである。ある実施例では、望ましいヘテロシクロアルキル基は、単一飽和環を有する５〜７員のヘテロシクロアルキル基であって、５〜７員の環員のうち、１員または２員がＮ、ＯおよびＳから別個に選択され、残りの環員が炭素である基である。「（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃｎアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基が単一の共有結合またはＣ０−Ｃｎアルキル基、例えばＣ１−Ｃ４アルキル基を介して連結したものである。
【００５９】
本願で用いられる通りの「置換基」は、関心分子内の原子に共有結合した分子部分を指す。例えば、環置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、または本願で考察される通りの、環員である原子（望ましくは炭素原子または窒素原子）に共有結合したその他の基のような、部分であることができる。置換基または芳香族基は一般に、環炭素原子に共有結合する。「置換」という用語は、指定原子に関する原子価を超えないように、かつ、化学的に安定した化合物（すなわち、単離され特徴付けられ、生物学的活性について試験されることのできる化合物）が置換から生じるように、分子構造内の水素原子を置換基に置き換えることを指す。
【００６０】
「有効な量」という用語は、ヒト患者または非ヒト患者に投与された時に症状の改善のような治療利益を提供するために効果的である量、例えば、ウイルス感染の症状を軽減するために効果的である量、望ましくは、ＨＢＶ感染またはＨＩＶ感染の症状を軽減されるために十分である量を意味する。ある状況では、ウイルス感染を患った患者は、感染しているという症状を示さない場合がある。よって、化合物の治療上有効な量は、病気の徴候に対してプラス効果を与えるために十分な量でもあり、例えば、患者の血液、血清または組織内において、ウイルスまたはウイルス抗体の顕著な増大を防止するかまたはそれらの検出可能レベルを顕著に下げるために十分な量でもある。ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能レベルの顕著な上昇または低下とは、スチュ−デントＴ検定のような、統計学的有意性に関する標準的パラメトリック検定において統計学的に有意である検出可能な変化であり、ｐ＜０．０５の場合である。
【００６１】
「患者」は、医学的治療を必要とするヒトまたは非ヒト動物である。医学的治療は、疾病または疾患のような既存症状の治療、または予防的治療もしくは防止治療を含むことができる。いくつかの実施例では、患者はヒト患者である。
【００６２】
（ＨＩＶ−１カプシド形成の抑制剤）
成熟ＨＩＶ−１のＣＡは、カプシド核粒子の形成のために不可欠な既知のＮ末端βヘアピンを含む。このヘアピンの残基は高度に保存され、スプマウイルス以外のその他すべてのレトロウイルスが、類似のＮ末端βヘアピンを含むようである。βヘアピンの突然変異誘発研究は、βヘアピンがＨＩＶ−１カプシド核粒子のために不可欠であり、多分、分子間ＣＡ−ＣＡ相互作用に直接関与することにより機能すると思われることを示す。よって、初めからβヘアピンが、指定のカプシド形成抑制剤の標的として選ばれた。
【００６３】
ＮＭＲ研究は、ＣＡのＮ末端ドメインに追加的結合部位（頂端裂）があることを明らかにした。この頂端裂は、へリックス１のＣ末端、へリックス２および４のＮ末端、へリックス３のＣ末端およびへリックス７のＣ末端を含む。特定の理論に束縛されたくはないが、式Ｉの化合物および塩の抗ウイルス特性は、これらの化合物とＣＡのＮ末端ドメインの頂端裂との相互作用によるものであると確信される。βヘアピン・ポケットと異なり、頂端裂は、成熟形態と未成熟形態との両方のＣＡのＮ末端ドメインに存在する。この頂端裂に結合する化合物は、カプシド組み立てを抑制し、抗ウイルス特性を持つ。頂端裂への抑制剤の結合により最も顕著に摂動される主鎖アミド・シグナル付きのＣＡ残基は、「ＨＩＶ配列概要」内の９３種のゲノム配列の間において、厳密に保存されるか（Ｇｌｕ３５、Ｖａｌ３６、Ｖａｌ５９、Ｇｌｙ６０、Ｈｉｓ６２、Ｇｌｎ６３、Ａｌａ６５、Ｔｙｒ１４５）、または、まれにかつ控えめに置換される（括弧内は発生数：Ｅ２９Ｄ（２）、Ｋ３０Ｒ（１）、Ａ３１Ｇ（１６）、Ａ３１Ｎ（１）、Ｆ３２Ｌ（１）、ＳｅｅＮ（１３）、Ｇ６１Ｅ（１）、Ｍ１４４Ｔ（１））。保存された残基のほとんどは、Ｎ末端ドメインの表面に露出し、巨大分子相互作用機能の可能性を示唆する。Ｎ末端ドメインの頂端裂の残基は、インビトロでのカプシド形成時に分子間インタフェースに参加する。抑制化合物は、適切なカプシド組み立てのために必要な分子間ＣＡ−ＣＡ相互作用を抑制することにより、機械論的に機能することができる。
【００６４】
残基、Ｔｒｐ２３およびＶａｌ５９は、それらがＣＡ単量体のへリックス１、２および３の間に埋まっているという事実にもかかわらず、抑制配位子の結合時に顕著な化学的シフト変化を示す。従って、組み立て抑制剤はカプシドタンパク質の局部構造を改変し、それにより、ＣＡ−ＣＡ相互作用を拮抗的に抑制するかまたは構造の歪んだカプシド外殻の形成を促進するようである。
【００６５】
カプシド組み立ての抑制は、配位子がＣＡに対して並はずれて高い親和性を有することを必要としない。これは、組み立てられるビリオン内のＧａｇ分子の高い局部濃度（１４ｍＭ）によるものらしく、かかる濃度が、低親和性さえある配位子、例えばＮ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−［（［５−［（ジメチルアミノ）−メチル］−２−フリル］−メチル）−スルファニル］エチル］尿素（ＣＡＰ−１）による結合に有利に働く。
【００６６】
【化１２】
よって、出芽ウイルスと細胞との細胞間ゾル薬剤濃度が等しい（１００μＭ）と控えめに仮定して、標準的な質量作用計算により、ＣＡに結合するウイルスＣＡＰ−１分子の割合を見積もることができ、結合ＣＡＰ−１の濃度（［ＣＡ：ＣＡＰ−１］）に関する数値、９４μＭが得られる。これは、未成熟ビリオン（１００μＭ用量）内のＣＡＰ−１分子の９４％がＧａｇに結合していること、および、ウイルス成熟時の核組み立てを抑制するためには、ビリオン当たり約２５個という少数のＧａｇ分子への結合で十分であることを示す。
【００６７】
ＣＡと抑制剤ＣＡＰ−１との間の顕著な相互作用は、Ｔｙｒ１４５の芳香環とＣＡＰ−１のフランとの間、ＣＡＰ−１の芳香環の塩素とＩｌｅ３７の疎水性側鎖との間の相互作用、並びに、Ｓｅｒ１４６の硫黄とヒドロキシル基との間、および、Ｓｅｒ３３のヒドロキシル側鎖とＣＡＰ−１のフランの第５位のジメチルアミノメチル置換基の窒素との間の相互作用を含む。本願で説明されるものを含め、その他の尿素が、カプシドタンパク質との間で機能的に非常によく似た相互作用を持つ場合がある。
【００６８】
配位子ＣＡＰ−１およびその構造同族体の存在下での、カプシドタンパク質の多次元ＮＭＲスペクトルの検査から得られたデータは、配位子に対して潜在的に高親和性の結合部位が存在することを明らかに示す。様々な特定的相互作用および選択的相互作用が予期せず判明し、かかる部位の存在を明らかに示すだけでなく、その部位に対してどれほど極度に親和性が高い配位子が指定されたかを示唆するためにも役立つ。
【００６９】
ＣＡＰ−１配位子内に存在するいくつかの構造的特徴が、高親和性部位での配位子結合に関連することは自明のこととされている。分子の片側に置換フェニル基またはその他の置換アリール基があって相対的に大きい置換基を含むことが望ましい。ＣＡＰ−１内では、塩素原子がこの目的に適う。しかしながら、実験データとモデル・フィッティングと組み合わせは、Ｂｒ原子の使用、またはＩ原子の使用でさえも、結合の親和性を高める場合があったことを示唆する。また、ＣＡＰ−１内における硫黄原子の相対的位置も重要である。異なる酸化状態の硫黄の使用が、本システムでの活性に役立たないことはまず間違いない。これは、スルホンまたはスルホンアミドについては真実である。
【００７０】
また、本願では、上記の式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な塩に加えて、下記に改めて記載される同じ一般式を有する化合物および塩、並びに、以下の条件の１つ以上を満たす式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの化合物および塩も提供される。
【００７１】
【化１３】
ｉ．ＺはＳであり、例えば、本発明は、式ＩＩの化合物および塩を提供する。
【００７２】
【化１４】
ｉｉ．ＺはＯであり、例えば、本発明は、式ＩＩＩの化合物および塩を提供する。
【００７３】
【化１５】
ｉｉｉ．ＹはＮであり、例えば、本発明は、式ＩＶおよびＶの化合物および塩を提供する。
【００７４】
【化１６】
【００７５】
【化１７】
ｉｖ．ＸはＣＲ’であり、例えば、本発明は、式ＶＩ〜ＩＸの化合物および塩を提供する。
【００７６】
【化１８】
ｖ．ＺはＮであり、例えば、本発明は、式Ｘの化合物および塩を提供する。
【００７７】
【化１９】
ｖｉ．ＹはＳまたはＯであり、例えば、本発明は、式ＸＩおよびＸＩＩの化合物および塩を提供する。
【００７８】
【化２０】
ｖｉｉ．ＺはＮ、Ｙは任意にＳまたはＯ、ＸはＣＲ’であり、例えば、本発明は、式ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物および塩を提供する。
【００７９】
【化２１】
ｖｉｉｉ．Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルであり、各Ｒ’は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【００８０】
ｉｘ．Ｒは水素またはメチルであり、各Ｒ’は別個に水素、ハロゲン、メトキシまたはメトキシである。
【００８１】
ｘ．ＲおよびＲ’は共に水素である。
【００８２】
ｘｉ．Ｒ１およびＲ２は別個に水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルもしくは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００８３】
ｘｉｉ．Ｒ１およびＲ２は別個に水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルもしくは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００８４】
ｘｉｉｉ．Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００８５】
ｘｉｖ．Ｒ１およびＲ２は、単環式または二環式の複素環を形成するためにひとまとめにされ、かかる複素環が飽和環、部分不飽和環または芳香族環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００８６】
ｘｖ．Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はメチル、ベンジルまたは次式の基であって、
【００８７】
【化２２】
アスタリスク（＊）が、窒素へのＲ２の基の付着点を示すか、または、Ｒ１およびＲ２は、ピペリジニル基、ピロリジニル基もしくはアゼチジニル基を形成するために１つにされる。
【００８８】
ｘｖｉ．本願において、式ＸＶの化合物および塩が提供され、
【００８９】
【化２３】
式ＸＶの範囲内では、Ｒ１０およびＲ１１は１つになってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基を表す。
【００９０】
ｘｖｉｉ．ＸはＮＲまたはＣＲ’であり、Ｒ２は、５〜７員の複素環を形成するためにＸとひとまとめにされ、かかる複素環が、部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００９１】
ｘｖｉｉｉ．本願において、式ＸＶＩの化合物および塩が提供され、
【００９２】
【化２４】
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基を表す。
【００９３】
ｘｉｘ．Ｒ３およびＲ４は別個に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシである。
【００９４】
ｘｘ．Ｒ３およびＲ４は別個に水素またはメチルである。
【００９５】
ｘｘｉ．Ａ５はＮ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７であり、例えば、本願では、式ＸＶＩＩの化合物および塩が提供される。
【００９６】
【化２５】
ｘｘｉｉ．Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ７であり、例えば、本願では、式ＸＶＩＩＩの化合物および塩が提供される。
【００９７】
【化２６】
ｘｘｉｉｉ．Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＮであり、例えば、本願では、式ＸＩＸの化合物および塩が提供される。
【００９８】
【化２７】
ｘｘｉｖ．本願において、Ａ５がＣＲ５、Ａ６がＣＲ６、Ａ７がＣＲ７である式Ｉの化合物および塩が提供される。
【００９９】
ｘｘｖ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は別個に水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【０１００】
ｘｘｖｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９はすべて水素である。
【０１０１】
ｘｘｖｉｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は別個に（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはニトロであるか、または、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【０１０２】
ｘｘｖｉｉｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【０１０３】
ｘｘｉｘ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【０１０４】
ｘｘｘ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は別個に水素、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、プロピニルまたはトリフルオロメチルである。
【０１０５】
ｘｘｘｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６はハロゲン、Ｒ７はメチルである。
【０１０６】
ｘｘｘｉｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５は、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するためにＲ６と１つにされ、かかる環の各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜２個の置換基で置換される。
【０１０７】
ｘｘｘｉｉｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５は、Ｎ、ＯおよびＳから別個に選択される２または３個のヘテロ原子を有する非置換５員のヘテロアリール環を形成するためにＲ６と１つにされる。
【０１０８】
ｘｘｘｉｖ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５は、非置換の１，２，５−チアゾリル環、１，２，５−オキサジアゾリル環またはイミダゾリル環を形成するためにＲ６と１つにされる。
【０１０９】
ｘｘｘｖ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５は、条件ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｉｉまたはｘｘｘｉｖの通りにＲ６と１つにされ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は別個に水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【０１１０】
ｘｘｘｖｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５は、条件ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｉｉまたはｘｘｘｉｖの通りにＲ６と１つにされ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はすべて水素である。
【０１１１】
ｘｘｘｖｉｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は、フェニル環か、またはＮ、ＯもしくはＳから別個に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するために１つにされ、かかる環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【０１１２】
ｘｘｘｖｉｉｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は、フェニル環か、またはＮ、ＯもしくはＳから別個に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するために１つにされ、かかる環の各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【０１１３】
ｘｘｘｉｘ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は、フェニル環、ピリジル環、チエニル環、ピロリル環、イミダゾリル環またはチアゾリル環を形成するために１つにされ、かかる環の各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【０１１４】
ｘｌ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９はすべて水素であり、
Ｒ６は水素、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、アセチル、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、プロプ−１−イニルまたはフラニルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、メトキシ、シアノ、クロロまたはフルオロである。
【０１１５】
上記の条件は、式Ｉの安定した化合物になる限り、組み合わせることができる。例えば、本発明は、条件ｘｉｘ（Ｒ３およびＲ４は別個に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシである）と条件ｘｘｘ（Ｒ６およびＲ７は別個に水素、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、プロピニルまたはトリフルオロメチルである）とが共に満たされる式Ｉの化合物を含む。
【０１１６】
（医薬組成物）
式Ｉの化合物および塩は、純化学物質として投与できるが、医薬組成物または製剤として投与されることが望ましい。これに応じて、本発明は、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、佐剤、希釈剤、賦形剤またはその他の成分と共に式Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤を提供する。
【０１１７】
一般式Ｉの化合物は、薬学的に許容可能な非毒性の従来のキャリア、賦形剤、佐剤およびビヒクルを含む服用量単位処方で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入もしくは噴霧投与、舌下投与、経皮投与、口腔投与、直腸投与、点眼液としてまたはその他の手段により投与できる。
【０１１８】
式Ｉの化合物または塩を含む医薬組成物であって、かかる組成物が注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチまたは点眼液として処方される組成物が、本願において提供される。
【０１１９】
対象化合物に加えて、本発明の組成物は、薬学的に許容可能なキャリア、１つ以上の融和性のある固体もしくは液体充填希釈剤または被包剤であって動物への投与に適したものを含むことができる。キャリアは、被治療動物への投与に適したものとなるように純度が十分に高く毒性が十分に低くなければならない。キャリアは、不活性であることができるか、または、独自の薬学的利益を持つことができる。化合物と共に用いられるキャリアの量は、化合物の単位用量当たり投与に、実用的数量の材料を提供するために十分な量である。
【０１２０】
例示的な薬学的に許容可能なキャリアまたはそれらの成分は、乳糖、ブドウ糖および蔗糖のような糖、トウモロコシ澱粉および馬鈴薯澱粉のような澱粉、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、エチル・セルロースおよびメチル・セルロースのようなセルロースおよびその誘導体、トラガカント粉末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムのような固体潤滑剤、硫酸カルシウム、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびトウモロコシ油のような植物油、プロピレン・グリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレン・グリコールのようなポリオール、アルギン酸、ＴＷＥＥＮＳのような乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤、着色剤、香料賦形剤、錠剤成形剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質除去水、等張生理食塩水並びに燐酸塩緩衝溶液である。
【０１２１】
特に、全身投与のために薬学的に許容可能なキャリアは、糖、澱粉、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、燐酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張生理食塩水並びに発熱物質除去水を含む。非経口投与のために望ましいキャリアは、プロピレン・グリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ油を含む。
【０１２２】
任意の活性剤が、医薬組成物に含まれることができ、かかる活性剤は、本発明の化合物の活性に大して干渉しない。
【０１２３】
薬学的に許容可能な塩、エステルまたはその他の誘導体を含め、有効濃度の本発明の化合物の１つ以上が、１つ以上の適した医薬キャリア、賦形剤、佐剤またはビヒクルと混ぜ合わされる。化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物の溶解度を高めるための方法が利用できる。かかる方法は、当業者には知られており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用、トゥイーンのような界面活性剤の使用、または、重炭酸ナトリウム水溶液内での溶解を含むがそれらに限定されない。化合物の塩または化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体も、有効な医薬組成物を処方するために使用できる。
【０１２４】
式Ｉの化合物の混合または添加により得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳剤または同種のその他のものであることができる。得られる混合物の形態は、意図される投与モード、および選ばれたキャリアまたはビヒクルの中での化合物の溶解度を含め、いくつかの要因に左右される。治療される疾病、疾患または症状の徴候を改善するために十分な有効濃度は経験的に判断できる。
【０１２５】
一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、菱形錠剤、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、乳剤、ハードもしくはソフト・カプセル、またはシロップもしくはエレキシルとして、経口使用に適した形態であることができる。経口用に意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当業者に知られている方法に従って調製でき、かかる組成物は、口当たりの良い薬学的に洗練された調剤を提供するために、甘味剤、香料賦形剤、着色剤および防腐剤のような１つ以上の作用剤を含むことができる。
【０１２６】
経口製剤は、本発明の化合物を０．１〜９９％含み、通例、本発明の化合物を少なくとも約５％（重量％）は含む。いくつかの実施例は、本発明の化合物を約２５％〜約５０％または約５％〜約７５％含む。
【０１２７】
（液体製剤）
本発明の化合物は、例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップまたはエレキシルのような、経口液体調剤に組み込まれることができる。さらに、これらの化合物を含む製剤は、使用前に水またはその他の適したビヒクルと合わさった構成にするための乾燥生成物として提示できる。かかる液体調剤は、懸濁化剤（例えばソルビトール・シロップ、メチル・セルロース、ブドウ糖／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル・セルロース、カルボニルメチル・セルロース、ステアリン酸アルミニウム・ゲルおよび水素化食用脂乳化剤）、乳化剤（例えばレシチン、ソルビタン・モノオレエートまたはアカシア）、食用油（例えばアーモンド油、ヤシ油、シリル・エステル、プロピレン・グリコールおよびエチル・アルコール）を含むことができる非水性ビヒクル、および防腐剤（例えばメチルまたはプロピルのｐ−ヒドロキシベンゾアートおよびソルビン酸）のような従来の添加物を含むことができる。
【０１２８】
また、経口投与組成物は、液体溶液、乳剤、懸濁液、粉末、顆粒、エレキシル、チンキ、シロップおよび同種のその他のものも含む。かかる組成物の調製に適した薬学的に許容可能なキャリアは、当業ではよく知られている。経口製剤は、防腐剤、香料賦形剤、蔗糖またはサッカリンのような甘味剤、矯味剤および着色剤を含むことができる。
【０１２９】
シロップ、エレキシル、乳剤および懸濁液のためのキャリアの代表的な成分は、エタノール、グリセロール、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、蔗糖液、ソルビトールおよび水を含む。シロップおよびエレキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレン・グリコール、ソルビトールおよび蔗糖と共に処方できる。かかる製剤は、緩和剤も含むことができる。
【０１３０】
（懸濁液）
懸濁液に関しては、代表的な懸濁化剤はメチルセルロース、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムを含み、代表的な湿潤剤はレシチンおよびポリソルベート８０を含み、代表的な防腐剤はメチル・パラベンおよび安息香酸ナトリウムを含む。
【０１３１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物の中に活物質を含む。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴムおよびアカシア・ゴムであるか、分散剤もしくは湿潤剤であるか、天然型燐脂質、例えばレシチンであるか、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンであるか、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールであるか、ポリオキシエチレン・ソルビトール置換物のようなヘキシトールおよび脂肪酸から誘導された部分エステルと酸化エチレンとの縮合物であるか、または、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリエチレン・ソルビトール置換物である。また、水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤、例えばエチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートも含むことができる。
【０１３２】
油性懸濁液は、植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンのような鉱物油の中に、活性成分を懸濁することにより処方できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチル・アルコールを含むことができる。上記のもののような甘味剤、および香料賦形剤が、口当たりの良い経口調剤を提供するために添加できる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することにより保存できる。
【０１３３】
（乳剤）
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であることもできる。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油であるか、鉱物油、例えば流動パラフィンであるか、またはこれらの混合物であることができる。適した乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシア・ゴムまたはトラガカント・ゴム、天然型燐脂質、例えばダイズレシチン、および脂肪酸およびヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタン・モノオレエート、並びに前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエートである。
【０１３４】
（分散可能粉末）
水の添加により水性懸濁液を調製するために適した分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の防腐剤との混合物の中で活性成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記で説明済みのものにより例示される。
【０１３５】
（錠剤およびカプセル）
錠剤は通常、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖およびセルロースのような不活性希釈剤、澱粉、ゼラチンおよび蔗糖のような結合剤、澱粉、アルギン酸およびクロスカルメロースのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのような潤滑剤として、薬学的に親和性のある従来の佐剤を含む。二酸化珪素のような滑剤が、粉末混合物の流動特性を改善するために使用できる。ＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤が、外観のために添加できる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよび果物フレーバーのような甘味剤および香料賦形剤は、チュアブル剤のために役に立つ佐剤である。カプセル（徐放性製剤および持続放出製剤を含む）は通常、上記で開示された１つ以上の固形希釈剤を含む。キャリア成分の選択はしばしば、味、費用および保管安定性のような二次的考慮事項に左右される。
【０１３６】
また、かかる組成物は、対象化合物が胃腸管内において望まれる局所適用箇所の近くで、または望まれる作用を延長するために様々な時期に、放出されるように従来の方法により、通常、ｐＨ被覆または時間依存被覆により被覆されることもできる。かかる服用量形態は通常、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、エチル・セルロース、ユードラギット被覆、ワックスおよびセラックの１つ以上を含むがそれらに限定されない。
【０１３７】
また、経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムもしくはカオリンと混ざった硬質ゼラチン・カプセル、または活性成分が水媒体もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混ざった軟質ゼラチン・カプセルとしても提示できる。
【０１３８】
（注射可能製剤および非経口製剤）
医薬組成物は、注射可能な無菌の水性または油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、上記の適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って処方できる。また、注射可能な無菌調剤は、非経口的に許容可能な無毒の希釈剤または溶媒に注射可能な無菌の溶液または懸濁液を入れたもの、例えば１，３−ブタンジオール溶液であることもできる。許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液を含む。加えて、無菌の不揮発性油も、溶媒または懸濁化媒体として従来的に用いられる。この目的のためには、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含め、無刺激性の不揮発性油が使用できる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も、注射可能物の調製に役立つ。
【０１３９】
式Ｉの化合物は、無菌媒体に入れて非経口的に投与できる。非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、くも膜下注射または点滴の手法を含む。薬剤は、用いられるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解できる。有利なことに、局部麻酔薬、防腐剤および緩衝剤のような佐剤はビヒクルに溶解できる。非経口投与のための組成物では、キャリアは、重量で組成物全体の少なくとも約９０％を含む。
【０１４０】
（局所製剤）
本発明の化合物は、眼内のような皮膚膜および粘膜へのゲル、クリームおよびローションの形態での局所適用、並びに目への適用、またはくも膜下槽内もしくは脊髄内適用のような、局部または局所適用のために処方できる。本発明の局所組成物は、例えば溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、乳液、クレンジング剤、保湿剤、スプレー、皮膚パッチおよび同種のその他のものを含め、いずれの形態でもあることができる。
【０１４１】
かかる溶液は、適切な塩を用いて約５〜７のｐＨの０．０１％〜１０％の等張液として処方できる。また、本発明の化合物は、経皮パッチとして経皮投与のためにも処方できる。
【０１４２】
活性化合物を含む局所組成物は、例えば水、アルコール、アロエベラ・ゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱物油、プロピレン・グリコール、プロピオン酸ＰＰＧ−２ミリスチル並びに同種のその他のものような、当業ではよく知られている様々なキャリア材料と混合できる。
【０１４３】
局所用キャリア内での使用に適したその他の材料は、例えば皮膚軟化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤および粉末を含む。単独でか、または１つ以上の材料の混合物として使用できるこれらの種類の材料の各々の例は、次の通りである。
【０１４４】
ステアリル・アルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチル・アルコール、イソステアリン酸イソ−プロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソ−ブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイル・アルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチル・アルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソ−プロピル、パルミチン酸イソ−プロピル、ステアリン酸イソ−プロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレン・グリコール、トリエチレン・グリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリン・アルコール、石油、鉱物油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシルおよびミリスチン酸ミリスチルのような皮膚軟化剤；プロパン、ブタン、イソ−ブタン、ジメチル・エーテル、二酸化炭素および亜酸化窒素のような推進剤；エチル・アルコール、塩化メチレン、イソ−プロパノール、ヒマシ油、エチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、ジエチレン・グルコール・モノブチル・エーテル、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、ジメチル・スルホキシド、ジメチル・ホルムアミド、テトラヒドロフランのような溶媒；グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチルおよびゼラチンのような湿潤剤；チョーク、タルク、フラー土、カオリン、澱粉、ゴム、コロイド状二酸化珪素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラ・アルキル・アンモニウム・スメクタイト、トリアルキル・アリール・アンモニウム・スメクタイト、化学的に修飾された珪酸マグネシウム・アンモニウム、有機的に修飾されたモンモリロナイト粘土、珪酸アルミニウム水和物、ヒュームド・シリカ、カルボキシビニル・ポリマー、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロースおよびモノステアリン酸エチレン・グリコールのような粉末。
【０１４５】
また、本発明の化合物は、小型単層小胞体、大型単層小胞体および多層小胞体のようなリポソーム送達システムの形態でも局所投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような様々な燐脂質から形成できる。
【０１４６】
（その他の製剤）
対象化合物の全身送達を成し遂げるために役立つその他の組成物は、舌下服用量、口腔内服用量および鼻服用量の形態を含む。かかる組成物は通常、蔗糖、ソルビトールおよびマンニトールのような１つ以上の可溶性充填物質、並びにアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチル・セルロースおよびヒドロキシプロピル・メチルセルロースのような結合剤を含む。また、上記で開示された滑剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤および香料賦形剤も含まれることができる。
【０１４７】
吸入のための組成物は通常、乾燥粉末として投与可能な溶液、懸濁液もしくは乳剤の形態で、または従来の推進剤（例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を用いてエアゾールの形態で、提供できる。
【０１４８】
（追加成分）
また、本発明の組成物は、任意に賦活剤も含む。賦活剤は、本発明の化合物の抗菌効果を高めるために異なるやり方で機能する多種多様な分子から選択できる。特定のクラスの賦活剤は、皮膚浸透促進剤および吸収促進剤を含む。
【０１４９】
また、本発明の医薬組成物は、多種多様な分子から選択される追加活性剤も含み、かかる活性剤は、本発明の化合物の抗菌効果または治療効果を高めるために異なるやり方で機能することができる。これら任意のその他の活性剤は、存在する場合には通常、約０．０１％〜約１５％の範囲のレベルで本発明の組成物内に用いられる。いくつかの実施例は、組成物を重量で約０．１％〜約１０％含む。その他の実施例は、組成物を重量で約０．５％〜約５％含む。
【０１５０】
前述の実施例の全てにおいて、本発明の化合物は、単独でか、または混合物として投与でき、組成物はさらに、適応症のために適切である通りの追加の薬剤または賦形剤を含むことができる。
【０１５１】
（パッケージ製剤）
本発明は、パッケージ医薬製剤を含む。かかるパッケージ製剤は、式Ｉの化合物または塩を１つ以上含む医薬組成物を容器内に含み、ＨＩＶ−１感染もしくはＨＩＶ−２感染を含めたＨＩＶ感染のようなウイルス感染を患った動物（通常ヒト患者）を治療するため、または動物のウイルス感染を防止するための、組成物の使用指示を任意に含む。ある実施例では、使用指示は、ＨＩＶ−１感染を患った患者を治療するためのこの組成物の使用指示である。
【０１５２】
（治療方法）
本発明は、ウイルス感染のリスクがあるかまたはウイルス感染を患った動物に、１つ以上の式Ｉの化合物を治療上有効な量、投与することにより、ウイルス感染を防止し治療する方法を含む。ウイルス感染を治療するために本願で開示される方法は、ＨＩＶ−１感染およびＨＩＶ−２感染を含めたＨＩＶ感染のようなレンチウイルス感染を含め、レトロウイルス感染を治療する方法を含む。
【０１５３】
カプシドタンパク質を有するウイルスは、次のものを含む。
【０１５４】
アレナウイルス
ブニヤウイルス、ハンタウイルス、ナイロウイルスおよびフレボウイルスのような、ブニヤウイルス科のウイルス
ＳＡＲＳウイルスを含めたコロナウイルス、およびトロウイルスのような、コロナウイルス科のウイルス
シストウイルス科のウイルス
マールブルグ・ウイルスおよびエボラ出血熱ウイルスを含め、フィロウイルス科のウイルス
フラビウイルス、ペスティウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスのような、フラビウイルス科のウイルス。フラビウイルスは、ダニ媒介性脳炎ウイルス、黄熱病ウイルスおよびデング熱ウイルスを含む。
【０１５５】
Ｂ型肝炎ウイルスのような、ヘパドナウイルス科のウイルス
シンプレックスウイルス、ワリセロウイルスおよびサイトメガロウイルスのような、ヘルペスウイルス科のウイルス
インフルエンザ・ウイルスのような、オルトミクソウイルス科のウイルス
パラミクソウイルス、モービリウイルスおよびニューモウイルスのような、パラミクソウイルス科のウイルス
エンテロウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルスおよびアフトウイルスのような、ピコルナウイルス
レンチウイルス、ヒト・スプマウイルスおよびオンコウイルスを含む、レトロウイルス。レンチウイルスはＨＩＶウイルスを含む。並びに、
風疹ウイルスを含め、トガウイルス科のウイルス。
【０１５６】
本願には特に、ＨＩＶ−１感染を防止または治療する方法、および、ＡＩＤＳを治療する方法が含まれる。動物は魚類、両生類、爬虫類または鳥類であることができるが、望ましくは哺乳類である。多くの実施例では動物はヒト患者である。ヒト患者のＨＩＶ−１感染を治療する方法が特に望ましい。
【０１５７】
いくつかの状況では、式Ｉの化合物の有効な量は、ウイルス感染の徴候を軽減するために十分な量であることができる。あるいは、式Ｉの化合物の有効な量は、患者の組織内または体液内で検出可能なウイルスに照らしてウイルス粒子または抗体の量を顕著に減らすために十分な量であることもできる。
【０１５８】
また、治療方法は、インビトロでのウイルス・カプシド形成を抑制するために十分な濃度の式Ｉの化合物を投与することにより、ＨＩＶ−１のようなウイルスに感染したかまたはＡＩＤＳを患った動物のインビボでのウイルス・カプシド形成、特にＨＩＶカプシド形成を抑制することも含む。また、治療方法は、ＨＩＶ−１に感染したヒト患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することにより、ＨＩＶ−１感染および／またはＡＩＤＳの死亡率を下げることも含む。死亡率の低下は、いずれかの認められた手段形態での、死亡率の低下または生存率の上昇の測定であることができる。例えば、死亡率の低下は、式Ｉの化合物を投与されずその他のＨＩＶ−１感染治療も施されなかったＨＩＶ−１感染患者に比べて２年または５年長い生存率であることができる。動物に投与される化合物の「十分な濃度」によって、動物の系内において感染を防止するかまたは感染に対抗するために利用可能な化合物の濃度が表される。かかる濃度は、例えば化合物の血中濃度を検定することにより実験的に、または生物学的利用能を計算することにより理論的に確認できる。インビトロで菌の生存を抑制するために十分な化合物の量は、例えば、共に下記の通りの実施例５に示される検定または実施例６ａに示される細胞保護検定のような、カプシドタンパク質に結合した化合物に関する二次元ＮＭＲ検定で割り出すことができる。
【０１５９】
１日当たり体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの常態の服用量レベルが、上記症状の治療に役立つ（１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単一服用量形態を生み出すためにキャリア材料と組み合わせることのできる活性成分の量は、治療される宿主および個々の投与モードに応じて変わる。服用量単位形態は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。
【０１６０】
また、服用頻度も、使用される化合物および治療される個々の病気に応じて変わる。しかしながら、ほとんどのＨＩＶ−１感染の治療のためには、１日当たり４回以下の服用計画が望ましく、１日当たり１回または２回以下の服用計画が特に望ましい。
【０１６１】
しかしながら、個々の患者に特定的な用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排泄率、薬品の組み合わせ並びに治療される具体的病気の重篤度を含め、様々な要因に左右されることが理解されるはずである。
【実施例】
【０１６２】
（実施例１．１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素（化合物１）の調製）
（ステップ１．４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン）
【０１６３】
【化２８】
１５ｍＬのエタノールに塩酸２−アミノ−４−クロロメチルチアゾール（０．１８５ｇ、１．０ｍモル）を入れた懸濁液に、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミン（３．０２ｇ、４１ｍモル）を加える。反応混合液を４日間室温のまま放置する。炭酸カリウム水溶液に混合液を注ぎ入れた。得られた水性懸濁液をジクロロメタンを用いて抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、褐色の油に濃縮させる。
【０１６４】
（ステップ２．１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素）
【０１６５】
【化２９】
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に入れたイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル（１６．７ｍｇ、０．１ｍモル）に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に入れた４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン（１８ｍｇ、０．１ｍモル）を加える。得られた反応混合液を室温で１時間振り混ぜる。真空下で溶媒を蒸発させる。プレパラティブＬＣで残渣を精製し、褐色のガラス質を得る。ＬＣＭＳ、保持時間：１．８７分、Ｍ＋Ｈ＋：３５３。
【０１６６】
【化３０】
（実施例２．１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−ｐ−トリル尿素トリフルオロ酢酸（化合物２）の調製）
【０１６７】
【化３１】
まず、４−メチルアニリン（１３．３ｍｇ、０．１ｍモル）を、トリエチルアミン（ジクロロメチレン０．２５ｍモル中、０．５ｍＬ、０．５Ｍ）と混ぜ合わせる。ジクロロメチレン（０．５ｍＬ）にトリホスゲン（１０ｍｇ、０．０３３ｍモル）を入れた室温液に、上記混合液を振り混ぜながらゆっくりと加える。得られた混合液を室温で１時間振り混ぜる。その後、ジクロロメチレン（０．５ｍＬ）に入れた４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン（１８ｍｇ、０．１ｍモル）を加える。得られた混合液を室温で１時間振り混ぜる。真空下で溶媒を蒸発させる。プレパラティブＬＣで残渣を精製し、褐色のガラス質を得る。ＬＣＭＳ、保持時間：１．６５分、Ｍ＋Ｈ＋：３１９。
【０１６８】
（実施例３．１−（４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素トリフルオロ酢酸（化合物３）の調製）
（ステップ１．４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン）
【０１６９】
【化３２】
Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミン（７．０ｍｇ、０．１ｍモル）、塩酸２−アミノ−４−クロロメチルチアゾール（１８．５ｍｇ、０．１ｍモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１ｍモル）をエタノール（１ｍＬ）に入れ、室温で１８時間振り混ぜる。混合液を濾過し、真空下で濾液を濃縮させた。
【０１７０】
（ステップ２．１−（４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素トリフルオロ酢酸）
【０１７１】
【化３３】
ジクロロメチレン（１．０ｍＬ）に入れたイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル（１６．７ｍｇ、０．１ｍモル）を、４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミンの上記残渣に加え、得られた混合液を室温で３０分間振り混ぜる。真空下で溶媒を蒸発させる。プレパラティブＬＣで残渣を精製し、白色の綿毛様のものを得る。ＬＣＭＳ、保持時間：１．００分、Ｍ＋Ｈ＋：３６８。
【０１７２】
（実施例４．追加的な置換アリール・アミノメチル・チアゾール尿素の調製）
式Ｉの追加的な化合物は、下記の表で規定される。
【０１７３】
表Ｉの実施例４で報告されるＬＣ−ＲＴ値は、ＨＰＬＣカラム保持時間である。３．００分間３０〜１００％Ｂの勾配が用いられた。緩衝液Ａは、水中０．１％トリフルオロ酢酸であり、緩衝液Ｂは、アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸であった。分析用ＹＭＣパック・プロＣ１８カラムが２．５ｍＬ／分の流速で用いられた。すべてのＨＰＬＣ／ＭＳ分析ランを、ギルソン１５１ＵＶ／ＶＩＳ検出器を用いて２２０ｎｍの波長で実行し、その後、サーモ・フィニガン探査装置ＭＳＱで質量分析を行った。このＬＣ−ＭＳ法は、実施例１〜３で報告されたＬＣ−ＭＳデータを収集するためにも用いられた。
【０１７４】
表ＩＩの実施例４で報告されるＬＣ−ＲＴ値は、ＨＰＬＣカラム保持時間である。２．５ｍＬ／分の流速で、Ａ：Ｂが９０：１０の０．２４分間の定組成溶離に続き、Ａ：Ｂが９０：１０からＢ：Ａが１０：９０への４分間の直線勾配溶離が用いられた。緩衝液Ａは、Ｈ２Ｏ中に０．１％のＴＦＡを含み、緩衝液Ｂは、アセトニロリル中に０．１％のＴＦＡを含んだ。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析ランを、ギルソン１５１ＵＶ／ＶＩＳ検出器を用いて２５４ｎｍの波長で実行し、その後、サーモ・フィニガン探査装置ＭＳＱ（ＡＰＣＩモード）で質量分析を行った。
【０１７５】
生物学的データ：化合物４〜５、８〜１０、１３〜１５、１７〜１８、２１〜２２、２４〜２７、２９〜３３、３６〜３９および４２〜４４が、実施例５で規定されるＨＳＱＣ検定で試験され、ＨＩＶ−１カプシドタンパク質に結合することが確認された。化合物１４、１５、１７および３８が、実施例６の細胞生死判別検定で試験され、１ｍＭ未満のＫｄ値を示すことが判明した。
【０１７６】
【表１−１】
【０１７７】
【表１−２】
【０１７８】
【表１−３】
【０１７９】
【表１−４】
【０１８０】
【表１−５】
【０１８１】
【表１−６】
【０１８２】
【表１−７】
【０１８３】
【表１−８】
【０１８４】
【表２−１】
【０１８５】
【表２−２】
【０１８６】
【表２−３】
【０１８７】
【表２−４】
【０１８８】
【表２−５】
【０１８９】
【表２−６】
（実施例５．ＮＭＲによる配位子結合の三次元構造解析および評価）
ＮＭＲ ＨＳＱＣで特定されたＣＡＰ−１結合部位は、カプシドタンパク質（ＣＡ）の頂端領域にある表在性の浅いくぼみである。質量分析研究は、インビトロでのカプシド組み立て時に、カプシドの頂端領域がカプシド間インタフェースを形成することを示す。一般には、タンパク質間相互作用の抑制剤は、かなり大型で疎水性を有する必要があると信じられている。しかしながら、小型の有機分子（ＭＷ３１１．８）、ＣＡＰ−１は、カプシド間相互作用を抑制する。さらに、質量作用計算は、ウイルス成熟時の核組み立てを抑制するためには、ビリオン当たり約２５個という少数のＧａｇ分子への配位子結合で十分であることを示す。ＣＡＰ−１結合がカプシドの立体配座変化を引き起こすことは自明のこととされているために、出願人は、カプシドタンパク質の頂端裂に結合する更に強力な配位子の構造ベース設計に用いるために、ＣＡＰ−１結合カプシドの三次元構造を解析した。また、カプシドタンパク質配位子も、カプシド結合部位から平衡解離定数を割り出すためにＮＭＲにより評価される。
【０１９０】
ＮＭＲ分析のために、試験化合物のＤＭＳＯ−ｄ６濃溶液を調製する。組み換え体、１５Ｎ標識付けＨＩＶ−１カプシドタンパク質および１０マイクロリットルの追加試験化合物を含む水溶液について、二次元の１Ｈ−１５Ｎ ＨＳＱＣ ＮＭＲスペクトルを求める。凍結探針を装備した６００ＭＨｚのＮＭＲ計器を用いてデータを求める。ＮＭＲスペクトルの顕著な摂動を生じさせる試料は、ＮＭＲスペクトルの視覚分析または自動分析により（ワンムーン・サイエンティフィック社の「ＮＭＲビュー」ソフトウェアを用いて）容易に特定される。結合は、次のような残基の化学シフトの、カプシドタンパク質（１ＨＮδδ＞０．１ｐｐｍ；１５Ｎδδ＞０．５ｐｐｍ）のみを基準とした相対摂動により表示される。すなわち、いずれもへリックス束（へリックス１、２、３、４および７）の頂端かまたは頂端付近に位置するＧｌｕ２９、Ｌｙｓ３０、Ａｌａ３１、Ｐｈｅ３２、Ｓｅｒ３３、Ｇｌｕ３５、Ｖａｌ３６、Ｖａｌ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｙ６１、Ｈｉｓ６２、Ｇｌｎ６３、Ａｌａ６５、Ｍｅｔ１４４およびＴｙｒ１４５。
【０１９１】
選択されたカプシドの二次元ＮＭＲデータから、平衡解離定数を計算する。ＣＡＰ−１によるカプシドの滴定時に得られた代表的な１Ｈ−１５Ｎ ＨＳＱＣ ＮＭＲデータは、図１に示される。ほとんどのシグナルは滴定の影響を受けなかったが、シグナルの部分集合は、増加するＣＡＰ−１濃度の関数としてシフトし、部位独自の結合を示した。試験化合物の結合による摂動の化学シフト変化は、１：１の結合等温線にぴたりと合う。ＣＡＰ−１は、図３、３５°Ｃにおいて平衡解離定数（ＫＤ）が０．８２±０．１８ｍＭとなる。
【０１９２】
（実施例６．細胞生死判別検定およびウイルス学的複製検定）
ＮＭＲ ＨＳＱＣ結合研究により特定されたＨＩＶ−１カプシド配位子の抗ウイルス能力を評価するために、ウイルス学研究を行う。これらの化合物の抗ウイルス効果を、ウイルス複製の抑制と細胞生存率との並行研究により評価する。これらの検定で用いるためのウイルスおよび細胞は、ＮＩＨのＡＩＤＳ試薬プログラムから入手できる。
【０１９３】
（６ａ．抗ウイルス効果の確認および細胞毒性の評価）
ＮＭＲ ＨＳＱＣ研究により特定されたＨＩＶ−１カプシドの配位子を、インビトロでの細胞保護検定で試験する。細胞保護検定では、ラボ適合ＲＦ系統のＨＩＶ−１細胞およびＣＥＭ−ＳＳ細胞、またはＮＬ４／３（受入番号Ｍ１９９２１）系統のＨＩＶ−１細胞およびＭＴ４細胞（ＮＩＨのＡＩＤＳ試薬プログラムでの品番１２０）が利用される。
【０１９４】
ＣＥＭ−ＳＳ細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清、２ｍｍのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび１０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンとよく混ぜ合わせて計数し、ＲＰＭＩ１６４０媒体に再懸濁する。ＲＰＴＩ１６４０に入った連続希釈度または半連続希釈度の試験化合物を調製する（標準的６点曲線のための５希釈度）。１００μＬの試験化合物、または０．０１μＭのＡＺＴのような対照化合物を、９６ウェル・プレートの試験ウェルにピペットで移す。化合物を含む各ウェルに、５０μＬのＣＥＭ−ＳＳ細胞および５０μＬの既知ＭＯＩのウイルスを加える。また、媒体のみを含む試薬バックグラウンド・ウェル、並びに１００μＬのＲＰＭＩ１６４０媒体および５０μＬのウイルスを含む陰性対照ウェルも調製する。
【０１９５】
加湿ＣＯ２培養器にプレートを入れ、３７°Ｃで６日間培養する。その後、化合物を加えたＨＩＶ−１感染細胞を培養する。通常、６点細胞生存率曲線には、１００μＭ〜０．３μＭの濃度の半対数希釈度の化合物が用いられる。化合物で処理されたモック感染細胞の生存率を測定することにより、化合物の細胞毒性を並行して割り出す。１００％生存率対照には、化合物を加えない非感染細胞を用いる。化合物を加えない感染細胞は、ウイルス感染による１００％細胞死に関する数値を提供する。生存細胞または生細胞の数を、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ９６（登録商標）試薬（プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン）を用いてテトラゾリウム・ベースの比色法により定量化する。
【０１９６】
（６ｂ．初期ウイルス複製の抑制）
ウイルス粒子の付着から初期遺伝子Ｔａｔの発現までの初期ウイルス複製に対する化合物の効果を、ＣＤ４陽性ＬＴＲ−β−ガラクトシダーゼ発現ＨｅＬａ（ＭＡＧＩ）細胞の表示線を用いて評価する。β−ｇａｌ発現レベルを評価するために以前説明されたこの検定は、出願人の研究所において修正採用された。β−ｇａｌレベルが光検出検定により定量化され、カプシド形成抑制剤で処理されていないウイルス感染細胞が最も高い発現レベルを示す。有効なカプシド形成抑制剤は、試験された濃度範囲内で５０％以上、多くの事例で９０％を超えて、β−ｇａｌ発現を低下させる。
【０１９７】
ＭＡＧＩ細胞をトリプシン処理し、トリパン・ブルー排除法を用いて計数し、既定の濃度（通例２×１０４細胞／ウェル）で１０％ＦＢＳ補充ＲＰＭＩ１６４０に再懸濁する。細胞を３７°Ｃで１晩培養する。
【０１９８】
２０μｇ／ウェルのＤＥＡＥデキストランを加えたプレＭＡＧＩ媒体の中で、ウイルスを既定のＭＯＩ／ウェルまで、通常、０．０１〜１まで希釈する。
【０１９９】
検定プレートは、次の通りにセットアップされる。
【０２００】
各薬剤は、６用量で３回繰り返して試験される。通常、６点曲線には、１００μＭ〜０．３μＭの濃度の半対数希釈度の化合物が用いられる。
【０２０１】
各プレートは、次のような対照ウェルを含む。
【０２０２】
ウイルス対照：ウイルスおよび２０μｇ／ｍＬの硫酸デキストランを全部で２００μＬのプレＭＡＧＩ媒体に入れ、２０μｇ／ｍＬのＤＥＡＥデキストランを加えたもの。
【０２０３】
細胞対照：細胞を２００μＬのプレＭＡＧＩ媒体に入れ、２０μｇ／ｍＬのＤＥＡＥデキストランを加えたもので、薬剤またはウイルスは含まない。
【０２０４】
陽性対照：細胞を１００μＬ／ウェルのプレＭＡＧＩ媒体に入れ、２０μｇ／ｍＬのＤＥＡＥデキストラン、５０μＬの調製／希釈ウイルスおよび５０μＬの既知活性の化合物を加えたもの。
【０２０５】
細胞から媒体を取り去り、２０μｇ／ｍＬのＤＥＡＥデキストランを加えた１００μＬ／ウェルのプレＭＡＧＩ媒体と置き換えることにより、試験化合物を含むウェルを調製する。各ウェルに、５０μＬの４倍濃度試験化合物を加える。ウェルごとに、追加の５０μＬの調製／希釈ウイルスを加える。プレートを３７°Ｃで４８時間培養する。
【０２０６】
４８時間の培養期間後、Ｇａｌスクリーニング試薬を、４°Ｃから除去し、使用前に室温に暖まるまで放置する。試薬が室温に達したら、Ｇａｌスクリーニング基質を、Ｇａｌスクリーニング緩衝液ＡまたはＢで１：２５に希釈する（各９６０μＬにつき４０μＬ）。
【０２０７】
試験化合物ウェル、細胞対照、ウイルス対照および陽性対照を含め、すべてのウェルから１００μＬの上澄み液を取り除いて捨てる。ウェルごとに、１００μＬのＧａｌスクリーニング試薬（アプライド・バイオシステムズ、カリフォルニア州フォスターシティー）を加える。
【０２０８】
室温（２５°Ｃ）で６０〜９０分間か、または一定光放射に達するまで、プレートを培養する。プレートを照度計で読み取り、０．１〜１．０秒／ウェルで測定する。
【図面の簡単な説明】
【０２０９】
【図１】ＣＡＰ−１によるカプシドの滴定時に得られた代表的な１Ｈ−１５Ｎ ＨＳＱＣ ＮＭＲデータ。
【図２】ＫＤを割り出すために用いられた、添加ＣＡＰ−１の関数としての化学シフト変化。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国仮特許出願第６０／６２６，９０２号（２００４年１１月１１日）に対する優先権を主張する。この仮特許出願は、本明細書によってその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本願は、ウイルス・カプシド形成の抑制剤として働くと考えられる置換アリール・アミノメチル・チアゾール尿素およびそれらの類縁物質を提供する。これらの化合物のいくつかは、ＨＩＶ−１を含めたＨＩＶのカプシド形成の高活性抑制剤として働く。また、本願は、かかる化合物を含む医薬組成物、および被包性ウイルス、特にＨＩＶに感染した患者を治療してＡＩＤＳのようなウイルス性疾患の死亡率を低下させる方法も、提供する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
レトロウイルスは、タンパク質性カプシドに包まれた一本鎖ＲＮＡ粒子を含むウイルスである。このレトロウイルス科は、３つのグループから成る。すなわち、ヒト・フォーミ・ウイルスのようなスプマウイルス、ヒト免疫不全ウイルス１型および２型に加えてヒツジのビスナ・ウイルスのようなレンチウイルス、並びにオンコウイルスである。
【０００４】
レトロウイルス粒子は、まったく同じ２個のＲＮＡ分子から構成される。各ゲノムは、陽性センス一本鎖ＲＮＡ分子であり、その５’末端はキャップ構造が取られ、３’末端はポリアデニル化されている。原型Ｃ型オンコウイルスＲＮＡゲノムは、ウイルス遺伝子の発現のために不可欠なシグナルを含むドメインによって境界を区切られたｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖと呼ばれる３つのオープン・リーディング・フレームを含む。ｇａｇ領域は、ウイルス・カプシドの構造タンパク質をコード化する。ｐｏｌ領域は、ウイルスのタンパク質分解酵素をコード化するだけでなく、逆転写酵素、リボヌクレアーゼＨおよびエンドヌクレアーゼ酵素の酵素活性を含め、ゲノム処理のためのタンパク質もコード化する。ｅｎｖ領域は、ウイルス・エンベロープの糖タンパク質を指定する。レンチウイルスおよびスプマウイルスのより複雑なゲノムは、これら３つのオープン・リーディング・フレームに加えて、ゲノム発現の制御にかかわる調整タンパク質をコード化する追加的オープン・リーディング・フレームも持つ。
【０００５】
ＡＩＤＳは、レンチウイルス属に属する非形質転換型ヒト・レトロウイルス、ＨＩＶにより引き起こされるレトロウイルス性疾患である。ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２と呼ばれる遺伝学的には異なるが形態的には関連のある２つのＨＩＶが、ＡＩＤＳ患者から単離された。ＨＩＶ−１が米国、欧州および中央アフリカにおいてＡＩＤＳに関連する最も一般的な型であるのに対して、ＨＩＶ−２は、主に西アフリカにおいて類似の疾患を引き起こす。
【０００６】
ほとんどのレトロウイルスと同様に、ＨＩＶ−１ビリオンは球形で、宿主細胞膜から誘導された脂質エンベロープにより取り巻かれた高電子密度の円錐形の核を含む。このウイルス核は、（１）主要カプシドタンパク質ｐ２４（ＣＡ）、（２）ヌクレオカプシドタンパク質ｐ７／ｐ９、（３）ゲノムＲＮＡの２つの複製、および（４）３つのウイルス酵素（タンパク質分解酵素（ＰＲ）、逆転写酵素（ＲＴ）およびインテグラーゼ）を含む。ビリオン・エンベロープの下に位置するｐ１７と呼ばれるマトリックスタンパク質が、ウイルス核を取り巻く。２つのウイルス糖タンパク質、ｇｐ１２０およびｇｐ４１が、ウイルス・エンベロープに鋲のように付いており、これら２つは、細胞のＨＩＶ感染のために極めて重要である。
【０００７】
その他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶプロウイルス・ゲノムも、様々なウイルスタンパク質をコード化するｇａｇ遺伝子、ｐｏｌ遺伝子およびｅｎｖ遺伝子を含む。ｇａｇ遺伝子およびｐｏｌ遺伝子の産物が最初に翻訳され、成熟タンパク質を生み出すためにはウイルスのタンパク質分解酵素により開裂されなければならない大型の前駆タンパク質になる。
【０００８】
ＣＡは当初、５５ｋＤａのＧａｇ前駆ポリタンパク質の内部ドメインとして合成される。約４，０００個のＧａｇ複製が原形質膜に集合し、未成熟ウイルス粒子を形成するために出芽する。出芽後、ＣＡは、Ｇａｇのタンパク質分解開裂により遊離され、カプシド粒子の集合を促進する立体配座変化を引き起こす。ウイルス・ゲノムの２つの複製、および伝染力のために不可欠な酵素は、成熟ビリオンの中心の円錐形カプシドに包まれる。また、ＧａｇのＣＡドメインは、プロリル異性化酵素であってＨＩＶ−１伝染力のために不可欠なシャペロンタンパク質でもある宿主タンパク質ＣｙｐＡの、約２００個の複製をひとまとめにする役割をも担う。ＣｙｐＡの正確な機能は分かっていないが、このタンパク質は、伝染期間中、カプシド核の分解を促進しているのではないかと推測される。
【０００９】
最近のいくつかの研究により、ウイルス伝染力のためには適切なカプシド組み立てが極めて重要であることが示された。組み立てを抑制するＣＡの突然変異は、致命的であり、カプシド安定性を変更し複製を大幅に減衰させる突然変異は、ＣＡを魅力的な潜在的抗ウイルス標的にする。ピコルナウイルスのカプシドタンパク質に結合してカプシド外殻の分解を抑制することにより伝染力を抑える抗ウイルス剤が開発されたが、ＨＩＶカプシドの組み立てまたは分解の抑制剤は、薬剤としてまだ開発されていない。
【００１０】
ＨＩＶ感染の治療に目下利用可能な薬剤は、ウイルス・ゲノムによりコード化される１５個のタンパク質のうちの２つ、逆転写酵素（ＲＴ）およびＨＩＶ−１タンパク質分解酵素（ＰＲ）を標的とする。これらの薬剤は、別個に投与された場合、不完全なウイルス抑制条件下で選抜された耐性菌の急速な出現により、辛うじて有効である。ウイルス負荷の持続的減少は、ＲＴ抑制剤およびＰＲ抑制剤が適切な組み合わせ（高活性抗レトロウイルス療法、ＨＡＡＲＴ）で用いられた場合に達成できる。しかしながら、不十分な服薬遵守、抵抗力、およびその他の薬剤または食事との相互作用による不十分な抑制は、多くの患者についてＨＡＡＲＴ療法の効果を制限する重大な問題であり、薬剤耐性菌の蔓延を招く恐れが高い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＡＩＤＳは、日和見感染、二次腫瘍および神経症状をもたらす根深い免疫抑制を特徴とする。ＨＡＡＲＴ療法の利用可能性にもかかわらず、ＡＩＤＳに関連する死亡率および病的状態は、引き続き顕著で現行療法では解決されないままである。例えばこの病気を患う人々の死亡率を下げて生活の質を向上させることを含め、ＡＩＤＳの有害事象を軽減または改善して臨床転帰を改善することができる新たな治療用の化合物および方法が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本願では、ＨＩＶ−１ウイルスを含めたＨＩＶウイルスを含め、レトロウイルスにより形成されるカプシドのようなウイルス・カプシドの形成抑制剤が提供される。本願で提供される抑制剤は、ウイルス・カプシドタンパク質の頂端裂に結合し、ＨＩＶ−１ウイルスでは、かかる頂端裂は、へリックス１のＣ末端、へリックス２および４のＮ末端、へリックス３のＣ末端およびへリックス７のＣ末端を含む。本願で提供されるウイルス・カプシド形成抑制剤は一般に、式Ｉの置換アリール・アミノメチル・チアゾール尿素およびそれらの類縁物質、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００１３】
よって、本願では第１の側面において、式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１４】
【化１０】
式中、Ａは式（ａ）または（ｂ）の基である
【００１５】
【化１１】
式中、
Ｘ、ＹおよびＺは各々、別個にＮ、ＮＲ、Ｓ、ＯまたはＣＲ’であり、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ、ＳまたはＯである。
【００１６】
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルである。
【００１７】
各Ｒ’は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【００１８】
ＸがＮＲまたはＣＲ’である場合、Ｘは、５〜７員の複素環を形成するためにＲ２とひとまとめにでき、かかる環が部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００１９】
Ｒ１は水素であるか、または、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルもしくは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００２０】
Ｒ２は水素であるか、または、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルもしくは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００２１】
または、Ｒ１およびＲ２は、単環式もしくは二環式の複素環を形成するためにひとまとめにされ、かかる複素環が飽和環、部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００２２】
または、Ｒ２はＸとひとまとめにされる。
【００２３】
Ｒ３およびＲ４は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【００２４】
Ａ５はＮまたはＣＲ５、Ａ６はＮまたはＣＲ６、Ａ７はＮまたはＣＲ７であり、Ａ５、Ａ６およびＡ７の１つ以下が窒素である。
【００２５】
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【００２６】
または、Ｒ５は、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するためにＲ６と１つにされ、かかる環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００２７】
Ｒ６およびＲ７は別個に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはニトロであるか、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換されるか、または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから別個に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基である。
【００２８】
または、Ｒ５はＲ６と１つにされる。
【００２９】
または、Ｒ６およびＲ７は、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するために１つにされ、かかる環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００３０】
Ｒ８およびＲ９は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【００３１】
Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルである。
【００３２】
Ｒ１３は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜２個の置換基である。
【００３３】
また、本願では、式Ｉの化合物または塩を含む医薬組成物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤との組み合わせも提供される。医薬組成物は、注射液、エアゾール、クリーム、経口液、錠剤、ゲル、丸薬、カプセル、シロップもしくは経皮パッチとして、または薬学的効果のある別の形態で処方できる。
【００３４】
細胞内でのウイルス・カプシド形成を抑制するための方法であって、かかる方法が、インビトロでのウイルス・カプシド形成を検出可能なほど抑制するために十分な量の式Ｉの化合物または塩を、ウイルスに感染した細胞に接触させ、それにより、細胞内でのウイルス・カプシド形成を抑制することを含む方法が、本願では提供される。ウイルスは、カプシドタンパク質を有するいずれのウイルスでもあることができるが、ある実施例では、ＨＩＶ−１ウイルスのようなＨＩＶウイルスを含むレトロウイルス科のウイルスである。また、カプシドタンパク質の頂端裂に検出可能なほど結合するために十分な量の式Ｉの化合物または塩を、カプシドタンパク質を有するウイルスに感染した細胞に接触させ、それにより、ウイルス・カプシド形成を抑制することによってウイルス・カプシド形成を抑制する方法も、本願では提供される。本願で提供されるある実施例の範囲内では、カプシドタンパク質を有するウイルスに感染した細胞は、ヒト体内に存在する。
【００３５】
カプシドタンパク質を有するウイルスに感染した動物を治療する方法であって、かかる方法が、治療上有効な量の式Ｉの化合物または塩を動物に投与することを含む方法が、本願では提供される。ある実施例では、カプシドタンパク質を有するウイルスは、ＨＩＶ−１ウイルスのようなＨＩＶウイルスである。また、ＨＩＶ−１感染またはＡＩＤＳの死亡率を下げる方法であって、かかる方法が、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、ＨＩＶ−１感染／ＡＩＤＳを患ったヒトに投与することを含む方法も、本願では提供される。本願で提供されるある実施例では、式Ｉの化合物または塩は、ウイルス・カプシドタンパク質の頂端裂に結合する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
（詳細な説明）
上記の通り、本発明は、式Ｉの置換アリール・アミノメチル・チアゾール尿素およびそれらの類縁物質を提供する。かかる化合物は、ＨＩＶウイルスおよび特にＨＩＶ−１ウイルスを含むレトロウイルスのような、ウイルス・カプシドを有するウイルス内においてウイルス・カプシドタンパク質形成を抑制するためにインビトロまたはインビボで使用でき、以下でさらに詳しく考察される通りの追加用途を有する。
【００３７】
（用語）
本願では、化合物は、標準的命名法を用いて一般に説明される。不斉中心を有する化合物に関しては、（別途指定されない限り）光学異性体およびそれらの混合物のすべてが含まれることが理解されるべきである。加えて、炭素間二重結合を有する化合物は、Ｚ形態およびＥ形態で生じることができ、別途指定されない限り、化合物のすべての異形体が含まれる。化合物に様々な互変異性型が存在する場合、記載の化合物は、いずれか１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ、すべての互変異性型を含むことが意図される。化合物の説明は、化合物内で発生する可能性のある全ての原子同位体を伴う化合物を含むことが意図される。同位体は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子である。限定としてではなく一般的な例として、水素の同位体は、三重水素および重水素を含み、炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。本願では、ある種の化合物は、変数（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３）を含む一般式を用いて説明される。別途指定されない限り、かかる式の範囲内の各変数は、その他の変数とは別個に定義され、式中に２度以上現れる変数は、各出現時に別個に定義される。一般に、変数（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３）は、安定した化合物となるいずれの本願で説明された定義も持つことができる。
【００３８】
本願で用いられる通りの「置換アリール・アミノメチル・チアゾール尿素およびそれらの類縁物質」という用語は、かかる化合物の鏡像異性体、ラセミ化合物および立体異性体のみならず、薬学的に許容可能なすべての塩も含め、式Ｉを満たす全ての化合物を含む。
【００３９】
本願に記載される化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギ−反応またはその他の問題もしくは合併症がなく、ヒトまたは動物の組織に接触させて用いるために適していると当業において一般的に見なされる酸性塩または塩基性塩である。かかる塩は、無機酸塩およびアミンのような塩基性残基の有機酸塩のみならず、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩をも含む。具体的な医薬用塩は、塩酸、燐酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グルコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、蟻酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン・スルホン酸、エタン・ジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サルチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであってｎが０〜４である酸、および同種のその他の酸のような酸の塩を含むがそれらに限定されない。同様に、薬学的に許容可能な陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムを含むがそれらに限定されない。当業者は、「レミングトン薬学」第１７版、マック出版社、ペンシルバニア州イーストン、１４１８頁（１９８５年）に記載されたものを含め、本願で提供される化合物に関する薬学的に許容可能なさらなる塩を明確に理解するはずである。一般に、薬学的に許容可能な酸性塩または塩基性塩は、酸性部分または塩基性部分を含む親化合物から、従来のいずれの化学的方法によっても合成できる。簡単に言えば、かかる塩は、水もしくは有機溶媒の中で、またはこれら２つの混合物の中で、遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水溶媒の使用が望ましい。
【００４０】
式Ｉの各化合物は、水和物、溶媒和物または非共有結合複合体として処方できるが、そうである必要はないことは明らかなはずである。加えて、様々な結晶形態および多形体も、本発明の適用範囲内に含まれる。また、本願では、式Ｉの化合物のプロドラッグも提供される。「プロドラッグ」は、本願で提供される化合物の構造要求事項を全面的に満たすことはできないが、患者への投与後、式Ｉまたは本願で提供されるその他の式の化合物を生成するためにインビボで修飾される化合物である。例えば、プロドラッグは本願で提供される通り、化合物のアシル化誘導体であることができる。プロドラッグは、対象に投与された時に開裂するいずれかの基にヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が結合して各々、遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例は、本願で提供される化合物の範囲内に含まれるアルコール官能基およびアミン官能基の、酢酸誘導体、蟻酸誘導体および安息香酸誘導体を含むがそれらに限定されない。本願で提供される化合物のプロドラッグは、親化合物に対して修飾が開裂するようなやり方で、化合物内に存在する官能基を修飾することにより調製できる。
【００４１】
本願で用いられる場合、「アルキル」という用語は、表示数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、１個〜約６個の炭素原子を有する。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する基（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および１〜４個の炭素原子を有する基（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、並びにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルのような１〜２個の炭素原子を有する基（Ｃ１−Ｃ２アルキル）を含む。「Ｃ０−Ｃｎアルキル」は、単一共有結合（Ｃ０）、または１個〜約ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ０−Ｃ６アルキル」は、単一共有結合またはＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。アルキル基は、化学的に適した部分を介して関心分子内の原子に結合できる。
【００４２】
同様に、「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素基であって、基内に少なくとも１つの不飽和炭素間二重結合が存在する基を指す。アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基およびＣ２−Ｃ４アルケニル基を含み、両基は各々、エテニル、アリルまたはイソプロペニルのような、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する。
【００４３】
「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖のアルキン基であって、１つ以上の不飽和炭素間結合を有し、かかる結合の少なくとも１つが三重結合である基を指す。アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基およびＣ２−Ｃ４アルキニル基を含み、両基は各々、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する。アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖または分岐鎖であることができる。
【００４４】
本願で用いられる通りの「アルコキシ」によって、上記の通りのアルキル基が酸素架橋を介して付着していることが表される。アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基およびＣ１−Ｃ４アルコキシ基を含み、両基は各々、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第二ブトキシ、第三ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシを含む。
【００４５】
本願で用いられる場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、上記で定義された通りの、表示数の炭素原子を有するアルコキシ基がケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋を介して付着していることを表す。アルコキシカルボニル基のアルコキシ部分は、表示数の炭素原子を有し、ケト架橋の炭素はこの数に含まれない。例えば、Ｃ３アルコキシカルボニルは、ＣＨ３（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−または（ＣＨ３）２（ＣＨ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−という式の基を示す。
【００４６】
「アルカノイル」は、上記で定義された通りのアルキル基がケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋を介して付着していることを表す。アルカノイル基は、表示数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は、数えられる炭素の中に含まれる。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００４７】
「アルキルアミノ」は、一般構造が−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）（アルキル）である第二または第三アミンであって、各アルキルが同一または異種であることができるものを指す。かかる基は、例えばモノ−および／またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を含み、かかる基内で各アルキルは、直鎖、分岐鎖または環であり、同一または異種であることができ、表示数の炭素原子、例えば１〜６個または１〜４個の炭素原子を含む。
【００４８】
「シクロアルキル」基は、環員として炭素原子を含む完全飽和環基である。シクロアルキル基は、単一飽和環、例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを有する３〜７員のシクロアルキル基を含む。「（シクロアルキル）Ｃ０−Ｃｎアルキル」は、シクロアルキル基が単一共有結合またはＣ１−Ｃｎアルキル基、例えばＣ１−Ｃ４アルキル基を介して連結したものである。
【００４９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００５０】
「ハロアルキル」は、分岐鎖または直鎖のアルキル基が１個以上のハロゲン原子で置換されたものである（例えば、「Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル」基は１〜２個の炭素原子を有する）。ハロアルキル基の例は、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチル、モノ−、ジ−またはトリ−クロロメチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−フルオロエチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−クロロエチル、および１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを含むがそれらに限定されない。代表的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
【００５１】
「ハロアルコキシ」は、上記で定義された通りのハロアルキル基が酸素架橋を介して付着していることを表す。「Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ」基は、１〜２個の炭素原子を有する。
【００５２】
２文字間または２記号間のものでないダッシュ（「−」）は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して付着する。
【００５３】
本願で用いられる通りの「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄または窒素である。
【００５４】
「単環式または二環式の複素環基」は、１〜２個の縮合環、ペンダント環またはスピロ環を有し、かかる環の少なくとも１つは複素環である（すなわち、１つ以上の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である）。通常、複素環は１〜４個のヘテロ原子を含み、ある実施例の範囲内では、各複素環は、環当たり１個または２個のヘテロ原子を有する。各複素環は通常、３〜８個の環員を含み（ある実施例には、４員または５員から７員の環員を有する環が記載される）、二環式の複素環は通常、２個の縮合環、ペンダント環またはスピロ環を含み、通常、全部で約９員〜約１４員の環員を含む。ある複素環は、環員として硫黄原子を含み、ある実施例では、硫黄原子は酸化されてＳＯまたはＳＯ２になる。別途指定されない限り、複素環は、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、各環が飽和環）、部分不飽和基またはヘテロアリール基（すなわち、基内の少なくとも１つの環が芳香環）であることができる。安定した化合物になる場合、複素環基は通常、環または置換原子を介して連結できる。Ｎ連結型複素環基は、成分窒素原子を介して連結する。ある種の複素環基は、任意に置換された４〜７員または５〜７員の基である。４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、例えばピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを含む。かかる基は、表示の通りに置換できる。代表的な芳香族複素環は、チエニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルおよびチアゾリルである。
【００５５】
ある実施例では、望ましい複素環は、単一飽和環、部分不飽和環または芳香族複素環を有する５〜７員の複素環であって５〜７員の環員のうち、１員または２員がＮ、ＯおよびＳから別個に選択され、残りの環員は炭素である複素環である。
【００５６】
ある実施例の範囲内では、複素環基は、表示の連結基を介して付着できる。例えば、本願で説明されるいくつかの実施例には、（ヘテロシクロアルキル）アルキル置換基が存在する。各事例において、複素環基は、上記の定義を持ち、上記の定義を持つ表示の連結基に共有結合する。
【００５７】
本願で用いられる場合、「ヘテロアリール」は、５〜７員の単環式芳香環であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個、望ましくは１〜２個含み、残りの環原子は炭素である単環式芳香環か、または、少なくとも５〜７員の芳香環を含む二環式もしくは三環式の系であって、かかる芳香環が、Ｎ、ＯおよびＳから別個に選択されるヘテロ原子を１〜３個、望ましくは１〜２個含み、残りの環原子が炭素である系かを示す。ヘテロアリール基内のＳ原子とＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ヘテロアリール基内のＳ原子とＯ原子の合計数が２以下であることが望ましい。芳香族複素環内のＳ原子とＯ原子の合計数が１以下であることが特に望ましい。ヘテロアリール基の例は、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサジアゾリル、ジヒドロゼンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリルおよびイソキサゾリルを含むがそれらに限定されない。
【００５８】
「ヘテロシクロアルキル」基は、上記の通りの複素環が完全飽和環であるものである。ある実施例では、望ましいヘテロシクロアルキル基は、単一飽和環を有する５〜７員のヘテロシクロアルキル基であって、５〜７員の環員のうち、１員または２員がＮ、ＯおよびＳから別個に選択され、残りの環員が炭素である基である。「（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃｎアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基が単一の共有結合またはＣ０−Ｃｎアルキル基、例えばＣ１−Ｃ４アルキル基を介して連結したものである。
【００５９】
本願で用いられる通りの「置換基」は、関心分子内の原子に共有結合した分子部分を指す。例えば、環置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、または本願で考察される通りの、環員である原子（望ましくは炭素原子または窒素原子）に共有結合したその他の基のような、部分であることができる。置換基または芳香族基は一般に、環炭素原子に共有結合する。「置換」という用語は、指定原子に関する原子価を超えないように、かつ、化学的に安定した化合物（すなわち、単離され特徴付けられ、生物学的活性について試験されることのできる化合物）が置換から生じるように、分子構造内の水素原子を置換基に置き換えることを指す。
【００６０】
「有効な量」という用語は、ヒト患者または非ヒト患者に投与された時に症状の改善のような治療利益を提供するために効果的である量、例えば、ウイルス感染の症状を軽減するために効果的である量、望ましくは、ＨＢＶ感染またはＨＩＶ感染の症状を軽減されるために十分である量を意味する。ある状況では、ウイルス感染を患った患者は、感染しているという症状を示さない場合がある。よって、化合物の治療上有効な量は、病気の徴候に対してプラス効果を与えるために十分な量でもあり、例えば、患者の血液、血清または組織内において、ウイルスまたはウイルス抗体の顕著な増大を防止するかまたはそれらの検出可能レベルを顕著に下げるために十分な量でもある。ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能レベルの顕著な上昇または低下とは、スチュ−デントＴ検定のような、統計学的有意性に関する標準的パラメトリック検定において統計学的に有意である検出可能な変化であり、ｐ＜０．０５の場合である。
【００６１】
「患者」は、医学的治療を必要とするヒトまたは非ヒト動物である。医学的治療は、疾病または疾患のような既存症状の治療、または予防的治療もしくは防止治療を含むことができる。いくつかの実施例では、患者はヒト患者である。
【００６２】
（ＨＩＶ−１カプシド形成の抑制剤）
成熟ＨＩＶ−１のＣＡは、カプシド核粒子の形成のために不可欠な既知のＮ末端βヘアピンを含む。このヘアピンの残基は高度に保存され、スプマウイルス以外のその他すべてのレトロウイルスが、類似のＮ末端βヘアピンを含むようである。βヘアピンの突然変異誘発研究は、βヘアピンがＨＩＶ−１カプシド核粒子のために不可欠であり、多分、分子間ＣＡ−ＣＡ相互作用に直接関与することにより機能すると思われることを示す。よって、初めからβヘアピンが、指定のカプシド形成抑制剤の標的として選ばれた。
【００６３】
ＮＭＲ研究は、ＣＡのＮ末端ドメインに追加的結合部位（頂端裂）があることを明らかにした。この頂端裂は、へリックス１のＣ末端、へリックス２および４のＮ末端、へリックス３のＣ末端およびへリックス７のＣ末端を含む。特定の理論に束縛されたくはないが、式Ｉの化合物および塩の抗ウイルス特性は、これらの化合物とＣＡのＮ末端ドメインの頂端裂との相互作用によるものであると確信される。βヘアピン・ポケットと異なり、頂端裂は、成熟形態と未成熟形態との両方のＣＡのＮ末端ドメインに存在する。この頂端裂に結合する化合物は、カプシド組み立てを抑制し、抗ウイルス特性を持つ。頂端裂への抑制剤の結合により最も顕著に摂動される主鎖アミド・シグナル付きのＣＡ残基は、「ＨＩＶ配列概要」内の９３種のゲノム配列の間において、厳密に保存されるか（Ｇｌｕ３５、Ｖａｌ３６、Ｖａｌ５９、Ｇｌｙ６０、Ｈｉｓ６２、Ｇｌｎ６３、Ａｌａ６５、Ｔｙｒ１４５）、または、まれにかつ控えめに置換される（括弧内は発生数：Ｅ２９Ｄ（２）、Ｋ３０Ｒ（１）、Ａ３１Ｇ（１６）、Ａ３１Ｎ（１）、Ｆ３２Ｌ（１）、ＳｅｅＮ（１３）、Ｇ６１Ｅ（１）、Ｍ１４４Ｔ（１））。保存された残基のほとんどは、Ｎ末端ドメインの表面に露出し、巨大分子相互作用機能の可能性を示唆する。Ｎ末端ドメインの頂端裂の残基は、インビトロでのカプシド形成時に分子間インタフェースに参加する。抑制化合物は、適切なカプシド組み立てのために必要な分子間ＣＡ−ＣＡ相互作用を抑制することにより、機械論的に機能することができる。
【００６４】
残基、Ｔｒｐ２３およびＶａｌ５９は、それらがＣＡ単量体のへリックス１、２および３の間に埋まっているという事実にもかかわらず、抑制配位子の結合時に顕著な化学的シフト変化を示す。従って、組み立て抑制剤はカプシドタンパク質の局部構造を改変し、それにより、ＣＡ−ＣＡ相互作用を拮抗的に抑制するかまたは構造の歪んだカプシド外殻の形成を促進するようである。
【００６５】
カプシド組み立ての抑制は、配位子がＣＡに対して並はずれて高い親和性を有することを必要としない。これは、組み立てられるビリオン内のＧａｇ分子の高い局部濃度（１４ｍＭ）によるものらしく、かかる濃度が、低親和性さえある配位子、例えばＮ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−［（［５−［（ジメチルアミノ）−メチル］−２−フリル］−メチル）−スルファニル］エチル］尿素（ＣＡＰ−１）による結合に有利に働く。
【００６６】
【化１２】
よって、出芽ウイルスと細胞との細胞間ゾル薬剤濃度が等しい（１００μＭ）と控えめに仮定して、標準的な質量作用計算により、ＣＡに結合するウイルスＣＡＰ−１分子の割合を見積もることができ、結合ＣＡＰ−１の濃度（［ＣＡ：ＣＡＰ−１］）に関する数値、９４μＭが得られる。これは、未成熟ビリオン（１００μＭ用量）内のＣＡＰ−１分子の９４％がＧａｇに結合していること、および、ウイルス成熟時の核組み立てを抑制するためには、ビリオン当たり約２５個という少数のＧａｇ分子への結合で十分であることを示す。
【００６７】
ＣＡと抑制剤ＣＡＰ−１との間の顕著な相互作用は、Ｔｙｒ１４５の芳香環とＣＡＰ−１のフランとの間、ＣＡＰ−１の芳香環の塩素とＩｌｅ３７の疎水性側鎖との間の相互作用、並びに、Ｓｅｒ１４６の硫黄とヒドロキシル基との間、および、Ｓｅｒ３３のヒドロキシル側鎖とＣＡＰ−１のフランの第５位のジメチルアミノメチル置換基の窒素との間の相互作用を含む。本願で説明されるものを含め、その他の尿素が、カプシドタンパク質との間で機能的に非常によく似た相互作用を持つ場合がある。
【００６８】
配位子ＣＡＰ−１およびその構造同族体の存在下での、カプシドタンパク質の多次元ＮＭＲスペクトルの検査から得られたデータは、配位子に対して潜在的に高親和性の結合部位が存在することを明らかに示す。様々な特定的相互作用および選択的相互作用が予期せず判明し、かかる部位の存在を明らかに示すだけでなく、その部位に対してどれほど極度に親和性が高い配位子が指定されたかを示唆するためにも役立つ。
【００６９】
ＣＡＰ−１配位子内に存在するいくつかの構造的特徴が、高親和性部位での配位子結合に関連することは自明のこととされている。分子の片側に置換フェニル基またはその他の置換アリール基があって相対的に大きい置換基を含むことが望ましい。ＣＡＰ−１内では、塩素原子がこの目的に適う。しかしながら、実験データとモデル・フィッティングと組み合わせは、Ｂｒ原子の使用、またはＩ原子の使用でさえも、結合の親和性を高める場合があったことを示唆する。また、ＣＡＰ−１内における硫黄原子の相対的位置も重要である。異なる酸化状態の硫黄の使用が、本システムでの活性に役立たないことはまず間違いない。これは、スルホンまたはスルホンアミドについては真実である。
【００７０】
また、本願では、上記の式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な塩に加えて、下記に改めて記載される同じ一般式を有する化合物および塩、並びに、以下の条件の１つ以上を満たす式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの化合物および塩も提供される。
【００７１】
【化１３】
ｉ．ＺはＳであり、例えば、本発明は、式ＩＩの化合物および塩を提供する。
【００７２】
【化１４】
ｉｉ．ＺはＯであり、例えば、本発明は、式ＩＩＩの化合物および塩を提供する。
【００７３】
【化１５】
ｉｉｉ．ＹはＮであり、例えば、本発明は、式ＩＶおよびＶの化合物および塩を提供する。
【００７４】
【化１６】
【００７５】
【化１７】
ｉｖ．ＸはＣＲ’であり、例えば、本発明は、式ＶＩ〜ＩＸの化合物および塩を提供する。
【００７６】
【化１８】
ｖ．ＺはＮであり、例えば、本発明は、式Ｘの化合物および塩を提供する。
【００７７】
【化１９】
ｖｉ．ＹはＳまたはＯであり、例えば、本発明は、式ＸＩおよびＸＩＩの化合物および塩を提供する。
【００７８】
【化２０】
ｖｉｉ．ＺはＮ、Ｙは任意にＳまたはＯ、ＸはＣＲ’であり、例えば、本発明は、式ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物および塩を提供する。
【００７９】
【化２１】
ｖｉｉｉ．Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルであり、各Ｒ’は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【００８０】
ｉｘ．Ｒは水素またはメチルであり、各Ｒ’は別個に水素、ハロゲン、メトキシまたはメトキシである。
【００８１】
ｘ．ＲおよびＲ’は共に水素である。
【００８２】
ｘｉ．Ｒ１およびＲ２は別個に水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルもしくは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００８３】
ｘｉｉ．Ｒ１およびＲ２は別個に水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルもしくは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００８４】
ｘｉｉｉ．Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００８５】
ｘｉｖ．Ｒ１およびＲ２は、単環式または二環式の複素環を形成するためにひとまとめにされ、かかる複素環が飽和環、部分不飽和環または芳香族環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００８６】
ｘｖ．Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はメチル、ベンジルまたは次式の基であって、
【００８７】
【化２２】
アスタリスク（＊）が、窒素へのＲ２の基の付着点を示すか、または、Ｒ１およびＲ２は、ピペリジニル基、ピロリジニル基もしくはアゼチジニル基を形成するために１つにされる。
【００８８】
ｘｖｉ．本願において、式ＸＶの化合物および塩が提供され、
【００８９】
【化２３】
式ＸＶの範囲内では、Ｒ１０およびＲ１１は１つになってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基を表す。
【００９０】
ｘｖｉｉ．ＸはＮＲまたはＣＲ’であり、Ｒ２は、５〜７員の複素環を形成するためにＸとひとまとめにされ、かかる複素環が、部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００９１】
ｘｖｉｉｉ．本願において、式ＸＶＩの化合物および塩が提供され、
【００９２】
【化２４】
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基を表す。
【００９３】
ｘｉｘ．Ｒ３およびＲ４は別個に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシである。
【００９４】
ｘｘ．Ｒ３およびＲ４は別個に水素またはメチルである。
【００９５】
ｘｘｉ．Ａ５はＮ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７であり、例えば、本願では、式ＸＶＩＩの化合物および塩が提供される。
【００９６】
【化２５】
ｘｘｉｉ．Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ７であり、例えば、本願では、式ＸＶＩＩＩの化合物および塩が提供される。
【００９７】
【化２６】
ｘｘｉｉｉ．Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＮであり、例えば、本願では、式ＸＩＸの化合物および塩が提供される。
【００９８】
【化２７】
ｘｘｉｖ．本願において、Ａ５がＣＲ５、Ａ６がＣＲ６、Ａ７がＣＲ７である式Ｉの化合物および塩が提供される。
【００９９】
ｘｘｖ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は別個に水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【０１００】
ｘｘｖｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９はすべて水素である。
【０１０１】
ｘｘｖｉｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は別個に（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはニトロであるか、または、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【０１０２】
ｘｘｖｉｉｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【０１０３】
ｘｘｉｘ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
【０１０４】
ｘｘｘ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は別個に水素、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、プロピニルまたはトリフルオロメチルである。
【０１０５】
ｘｘｘｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６はハロゲン、Ｒ７はメチルである。
【０１０６】
ｘｘｘｉｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５は、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するためにＲ６と１つにされ、かかる環の各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜２個の置換基で置換される。
【０１０７】
ｘｘｘｉｉｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５は、Ｎ、ＯおよびＳから別個に選択される２または３個のヘテロ原子を有する非置換５員のヘテロアリール環を形成するためにＲ６と１つにされる。
【０１０８】
ｘｘｘｉｖ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５は、非置換の１，２，５−チアゾリル環、１，２，５−オキサジアゾリル環またはイミダゾリル環を形成するためにＲ６と１つにされる。
【０１０９】
ｘｘｘｖ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５は、条件ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｉｉまたはｘｘｘｉｖの通りにＲ６と１つにされ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は別個に水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【０１１０】
ｘｘｘｖｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５は、条件ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｉｉまたはｘｘｘｉｖの通りにＲ６と１つにされ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はすべて水素である。
【０１１１】
ｘｘｘｖｉｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は、フェニル環か、またはＮ、ＯもしくはＳから別個に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するために１つにされ、かかる環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【０１１２】
ｘｘｘｖｉｉｉ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は、フェニル環か、またはＮ、ＯもしくはＳから別個に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するために１つにされ、かかる環の各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【０１１３】
ｘｘｘｉｘ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ６およびＲ７は、フェニル環、ピリジル環、チエニル環、ピロリル環、イミダゾリル環またはチアゾリル環を形成するために１つにされ、かかる環の各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される。
【０１１４】
ｘｌ．Ａ５〜Ａ７はＮではなく、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９はすべて水素であり、
Ｒ６は水素、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、アセチル、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、プロプ−１−イニルまたはフラニルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、メトキシ、シアノ、クロロまたはフルオロである。
【０１１５】
上記の条件は、式Ｉの安定した化合物になる限り、組み合わせることができる。例えば、本発明は、条件ｘｉｘ（Ｒ３およびＲ４は別個に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシである）と条件ｘｘｘ（Ｒ６およびＲ７は別個に水素、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、プロピニルまたはトリフルオロメチルである）とが共に満たされる式Ｉの化合物を含む。
【０１１６】
（医薬組成物）
式Ｉの化合物および塩は、純化学物質として投与できるが、医薬組成物または製剤として投与されることが望ましい。これに応じて、本発明は、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、佐剤、希釈剤、賦形剤またはその他の成分と共に式Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤を提供する。
【０１１７】
一般式Ｉの化合物は、薬学的に許容可能な非毒性の従来のキャリア、賦形剤、佐剤およびビヒクルを含む服用量単位処方で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入もしくは噴霧投与、舌下投与、経皮投与、口腔投与、直腸投与、点眼液としてまたはその他の手段により投与できる。
【０１１８】
式Ｉの化合物または塩を含む医薬組成物であって、かかる組成物が注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチまたは点眼液として処方される組成物が、本願において提供される。
【０１１９】
対象化合物に加えて、本発明の組成物は、薬学的に許容可能なキャリア、１つ以上の融和性のある固体もしくは液体充填希釈剤または被包剤であって動物への投与に適したものを含むことができる。キャリアは、被治療動物への投与に適したものとなるように純度が十分に高く毒性が十分に低くなければならない。キャリアは、不活性であることができるか、または、独自の薬学的利益を持つことができる。化合物と共に用いられるキャリアの量は、化合物の単位用量当たり投与に、実用的数量の材料を提供するために十分な量である。
【０１２０】
例示的な薬学的に許容可能なキャリアまたはそれらの成分は、乳糖、ブドウ糖および蔗糖のような糖、トウモロコシ澱粉および馬鈴薯澱粉のような澱粉、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、エチル・セルロースおよびメチル・セルロースのようなセルロースおよびその誘導体、トラガカント粉末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムのような固体潤滑剤、硫酸カルシウム、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびトウモロコシ油のような植物油、プロピレン・グリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレン・グリコールのようなポリオール、アルギン酸、ＴＷＥＥＮＳのような乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤、着色剤、香料賦形剤、錠剤成形剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質除去水、等張生理食塩水並びに燐酸塩緩衝溶液である。
【０１２１】
特に、全身投与のために薬学的に許容可能なキャリアは、糖、澱粉、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、燐酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張生理食塩水並びに発熱物質除去水を含む。非経口投与のために望ましいキャリアは、プロピレン・グリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ油を含む。
【０１２２】
任意の活性剤が、医薬組成物に含まれることができ、かかる活性剤は、本発明の化合物の活性に大して干渉しない。
【０１２３】
薬学的に許容可能な塩、エステルまたはその他の誘導体を含め、有効濃度の本発明の化合物の１つ以上が、１つ以上の適した医薬キャリア、賦形剤、佐剤またはビヒクルと混ぜ合わされる。化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物の溶解度を高めるための方法が利用できる。かかる方法は、当業者には知られており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用、トゥイーンのような界面活性剤の使用、または、重炭酸ナトリウム水溶液内での溶解を含むがそれらに限定されない。化合物の塩または化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体も、有効な医薬組成物を処方するために使用できる。
【０１２４】
式Ｉの化合物の混合または添加により得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳剤または同種のその他のものであることができる。得られる混合物の形態は、意図される投与モード、および選ばれたキャリアまたはビヒクルの中での化合物の溶解度を含め、いくつかの要因に左右される。治療される疾病、疾患または症状の徴候を改善するために十分な有効濃度は経験的に判断できる。
【０１２５】
一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、菱形錠剤、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、乳剤、ハードもしくはソフト・カプセル、またはシロップもしくはエレキシルとして、経口使用に適した形態であることができる。経口用に意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当業者に知られている方法に従って調製でき、かかる組成物は、口当たりの良い薬学的に洗練された調剤を提供するために、甘味剤、香料賦形剤、着色剤および防腐剤のような１つ以上の作用剤を含むことができる。
【０１２６】
経口製剤は、本発明の化合物を０．１〜９９％含み、通例、本発明の化合物を少なくとも約５％（重量％）は含む。いくつかの実施例は、本発明の化合物を約２５％〜約５０％または約５％〜約７５％含む。
【０１２７】
（液体製剤）
本発明の化合物は、例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップまたはエレキシルのような、経口液体調剤に組み込まれることができる。さらに、これらの化合物を含む製剤は、使用前に水またはその他の適したビヒクルと合わさった構成にするための乾燥生成物として提示できる。かかる液体調剤は、懸濁化剤（例えばソルビトール・シロップ、メチル・セルロース、ブドウ糖／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル・セルロース、カルボニルメチル・セルロース、ステアリン酸アルミニウム・ゲルおよび水素化食用脂乳化剤）、乳化剤（例えばレシチン、ソルビタン・モノオレエートまたはアカシア）、食用油（例えばアーモンド油、ヤシ油、シリル・エステル、プロピレン・グリコールおよびエチル・アルコール）を含むことができる非水性ビヒクル、および防腐剤（例えばメチルまたはプロピルのｐ−ヒドロキシベンゾアートおよびソルビン酸）のような従来の添加物を含むことができる。
【０１２８】
また、経口投与組成物は、液体溶液、乳剤、懸濁液、粉末、顆粒、エレキシル、チンキ、シロップおよび同種のその他のものも含む。かかる組成物の調製に適した薬学的に許容可能なキャリアは、当業ではよく知られている。経口製剤は、防腐剤、香料賦形剤、蔗糖またはサッカリンのような甘味剤、矯味剤および着色剤を含むことができる。
【０１２９】
シロップ、エレキシル、乳剤および懸濁液のためのキャリアの代表的な成分は、エタノール、グリセロール、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、蔗糖液、ソルビトールおよび水を含む。シロップおよびエレキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレン・グリコール、ソルビトールおよび蔗糖と共に処方できる。かかる製剤は、緩和剤も含むことができる。
【０１３０】
（懸濁液）
懸濁液に関しては、代表的な懸濁化剤はメチルセルロース、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムを含み、代表的な湿潤剤はレシチンおよびポリソルベート８０を含み、代表的な防腐剤はメチル・パラベンおよび安息香酸ナトリウムを含む。
【０１３１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物の中に活物質を含む。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴムおよびアカシア・ゴムであるか、分散剤もしくは湿潤剤であるか、天然型燐脂質、例えばレシチンであるか、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンであるか、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールであるか、ポリオキシエチレン・ソルビトール置換物のようなヘキシトールおよび脂肪酸から誘導された部分エステルと酸化エチレンとの縮合物であるか、または、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリエチレン・ソルビトール置換物である。また、水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤、例えばエチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートも含むことができる。
【０１３２】
油性懸濁液は、植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンのような鉱物油の中に、活性成分を懸濁することにより処方できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチル・アルコールを含むことができる。上記のもののような甘味剤、および香料賦形剤が、口当たりの良い経口調剤を提供するために添加できる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することにより保存できる。
【０１３３】
（乳剤）
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であることもできる。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油であるか、鉱物油、例えば流動パラフィンであるか、またはこれらの混合物であることができる。適した乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシア・ゴムまたはトラガカント・ゴム、天然型燐脂質、例えばダイズレシチン、および脂肪酸およびヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタン・モノオレエート、並びに前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエートである。
【０１３４】
（分散可能粉末）
水の添加により水性懸濁液を調製するために適した分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の防腐剤との混合物の中で活性成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記で説明済みのものにより例示される。
【０１３５】
（錠剤およびカプセル）
錠剤は通常、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖およびセルロースのような不活性希釈剤、澱粉、ゼラチンおよび蔗糖のような結合剤、澱粉、アルギン酸およびクロスカルメロースのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのような潤滑剤として、薬学的に親和性のある従来の佐剤を含む。二酸化珪素のような滑剤が、粉末混合物の流動特性を改善するために使用できる。ＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤が、外観のために添加できる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよび果物フレーバーのような甘味剤および香料賦形剤は、チュアブル剤のために役に立つ佐剤である。カプセル（徐放性製剤および持続放出製剤を含む）は通常、上記で開示された１つ以上の固形希釈剤を含む。キャリア成分の選択はしばしば、味、費用および保管安定性のような二次的考慮事項に左右される。
【０１３６】
また、かかる組成物は、対象化合物が胃腸管内において望まれる局所適用箇所の近くで、または望まれる作用を延長するために様々な時期に、放出されるように従来の方法により、通常、ｐＨ被覆または時間依存被覆により被覆されることもできる。かかる服用量形態は通常、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、エチル・セルロース、ユードラギット被覆、ワックスおよびセラックの１つ以上を含むがそれらに限定されない。
【０１３７】
また、経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムもしくはカオリンと混ざった硬質ゼラチン・カプセル、または活性成分が水媒体もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混ざった軟質ゼラチン・カプセルとしても提示できる。
【０１３８】
（注射可能製剤および非経口製剤）
医薬組成物は、注射可能な無菌の水性または油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、上記の適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って処方できる。また、注射可能な無菌調剤は、非経口的に許容可能な無毒の希釈剤または溶媒に注射可能な無菌の溶液または懸濁液を入れたもの、例えば１，３−ブタンジオール溶液であることもできる。許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液を含む。加えて、無菌の不揮発性油も、溶媒または懸濁化媒体として従来的に用いられる。この目的のためには、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含め、無刺激性の不揮発性油が使用できる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も、注射可能物の調製に役立つ。
【０１３９】
式Ｉの化合物は、無菌媒体に入れて非経口的に投与できる。非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、くも膜下注射または点滴の手法を含む。薬剤は、用いられるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解できる。有利なことに、局部麻酔薬、防腐剤および緩衝剤のような佐剤はビヒクルに溶解できる。非経口投与のための組成物では、キャリアは、重量で組成物全体の少なくとも約９０％を含む。
【０１４０】
（局所製剤）
本発明の化合物は、眼内のような皮膚膜および粘膜へのゲル、クリームおよびローションの形態での局所適用、並びに目への適用、またはくも膜下槽内もしくは脊髄内適用のような、局部または局所適用のために処方できる。本発明の局所組成物は、例えば溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、乳液、クレンジング剤、保湿剤、スプレー、皮膚パッチおよび同種のその他のものを含め、いずれの形態でもあることができる。
【０１４１】
かかる溶液は、適切な塩を用いて約５〜７のｐＨの０．０１％〜１０％の等張液として処方できる。また、本発明の化合物は、経皮パッチとして経皮投与のためにも処方できる。
【０１４２】
活性化合物を含む局所組成物は、例えば水、アルコール、アロエベラ・ゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱物油、プロピレン・グリコール、プロピオン酸ＰＰＧ−２ミリスチル並びに同種のその他のものような、当業ではよく知られている様々なキャリア材料と混合できる。
【０１４３】
局所用キャリア内での使用に適したその他の材料は、例えば皮膚軟化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤および粉末を含む。単独でか、または１つ以上の材料の混合物として使用できるこれらの種類の材料の各々の例は、次の通りである。
【０１４４】
ステアリル・アルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチル・アルコール、イソステアリン酸イソ−プロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソ−ブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイル・アルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチル・アルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソ−プロピル、パルミチン酸イソ−プロピル、ステアリン酸イソ−プロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレン・グリコール、トリエチレン・グリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリン・アルコール、石油、鉱物油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシルおよびミリスチン酸ミリスチルのような皮膚軟化剤；プロパン、ブタン、イソ−ブタン、ジメチル・エーテル、二酸化炭素および亜酸化窒素のような推進剤；エチル・アルコール、塩化メチレン、イソ−プロパノール、ヒマシ油、エチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、ジエチレン・グルコール・モノブチル・エーテル、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、ジメチル・スルホキシド、ジメチル・ホルムアミド、テトラヒドロフランのような溶媒；グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチルおよびゼラチンのような湿潤剤；チョーク、タルク、フラー土、カオリン、澱粉、ゴム、コロイド状二酸化珪素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラ・アルキル・アンモニウム・スメクタイト、トリアルキル・アリール・アンモニウム・スメクタイト、化学的に修飾された珪酸マグネシウム・アンモニウム、有機的に修飾されたモンモリロナイト粘土、珪酸アルミニウム水和物、ヒュームド・シリカ、カルボキシビニル・ポリマー、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロースおよびモノステアリン酸エチレン・グリコールのような粉末。
【０１４５】
また、本発明の化合物は、小型単層小胞体、大型単層小胞体および多層小胞体のようなリポソーム送達システムの形態でも局所投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような様々な燐脂質から形成できる。
【０１４６】
（その他の製剤）
対象化合物の全身送達を成し遂げるために役立つその他の組成物は、舌下服用量、口腔内服用量および鼻服用量の形態を含む。かかる組成物は通常、蔗糖、ソルビトールおよびマンニトールのような１つ以上の可溶性充填物質、並びにアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチル・セルロースおよびヒドロキシプロピル・メチルセルロースのような結合剤を含む。また、上記で開示された滑剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤および香料賦形剤も含まれることができる。
【０１４７】
吸入のための組成物は通常、乾燥粉末として投与可能な溶液、懸濁液もしくは乳剤の形態で、または従来の推進剤（例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を用いてエアゾールの形態で、提供できる。
【０１４８】
（追加成分）
また、本発明の組成物は、任意に賦活剤も含む。賦活剤は、本発明の化合物の抗菌効果を高めるために異なるやり方で機能する多種多様な分子から選択できる。特定のクラスの賦活剤は、皮膚浸透促進剤および吸収促進剤を含む。
【０１４９】
また、本発明の医薬組成物は、多種多様な分子から選択される追加活性剤も含み、かかる活性剤は、本発明の化合物の抗菌効果または治療効果を高めるために異なるやり方で機能することができる。これら任意のその他の活性剤は、存在する場合には通常、約０．０１％〜約１５％の範囲のレベルで本発明の組成物内に用いられる。いくつかの実施例は、組成物を重量で約０．１％〜約１０％含む。その他の実施例は、組成物を重量で約０．５％〜約５％含む。
【０１５０】
前述の実施例の全てにおいて、本発明の化合物は、単独でか、または混合物として投与でき、組成物はさらに、適応症のために適切である通りの追加の薬剤または賦形剤を含むことができる。
【０１５１】
（パッケージ製剤）
本発明は、パッケージ医薬製剤を含む。かかるパッケージ製剤は、式Ｉの化合物または塩を１つ以上含む医薬組成物を容器内に含み、ＨＩＶ−１感染もしくはＨＩＶ−２感染を含めたＨＩＶ感染のようなウイルス感染を患った動物（通常ヒト患者）を治療するため、または動物のウイルス感染を防止するための、組成物の使用指示を任意に含む。ある実施例では、使用指示は、ＨＩＶ−１感染を患った患者を治療するためのこの組成物の使用指示である。
【０１５２】
（治療方法）
本発明は、ウイルス感染のリスクがあるかまたはウイルス感染を患った動物に、１つ以上の式Ｉの化合物を治療上有効な量、投与することにより、ウイルス感染を防止し治療する方法を含む。ウイルス感染を治療するために本願で開示される方法は、ＨＩＶ−１感染およびＨＩＶ−２感染を含めたＨＩＶ感染のようなレンチウイルス感染を含め、レトロウイルス感染を治療する方法を含む。
【０１５３】
カプシドタンパク質を有するウイルスは、次のものを含む。
【０１５４】
アレナウイルス
ブニヤウイルス、ハンタウイルス、ナイロウイルスおよびフレボウイルスのような、ブニヤウイルス科のウイルス
ＳＡＲＳウイルスを含めたコロナウイルス、およびトロウイルスのような、コロナウイルス科のウイルス
シストウイルス科のウイルス
マールブルグ・ウイルスおよびエボラ出血熱ウイルスを含め、フィロウイルス科のウイルス
フラビウイルス、ペスティウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスのような、フラビウイルス科のウイルス。フラビウイルスは、ダニ媒介性脳炎ウイルス、黄熱病ウイルスおよびデング熱ウイルスを含む。
【０１５５】
Ｂ型肝炎ウイルスのような、ヘパドナウイルス科のウイルス
シンプレックスウイルス、ワリセロウイルスおよびサイトメガロウイルスのような、ヘルペスウイルス科のウイルス
インフルエンザ・ウイルスのような、オルトミクソウイルス科のウイルス
パラミクソウイルス、モービリウイルスおよびニューモウイルスのような、パラミクソウイルス科のウイルス
エンテロウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルスおよびアフトウイルスのような、ピコルナウイルス
レンチウイルス、ヒト・スプマウイルスおよびオンコウイルスを含む、レトロウイルス。レンチウイルスはＨＩＶウイルスを含む。並びに、
風疹ウイルスを含め、トガウイルス科のウイルス。
【０１５６】
本願には特に、ＨＩＶ−１感染を防止または治療する方法、および、ＡＩＤＳを治療する方法が含まれる。動物は魚類、両生類、爬虫類または鳥類であることができるが、望ましくは哺乳類である。多くの実施例では動物はヒト患者である。ヒト患者のＨＩＶ−１感染を治療する方法が特に望ましい。
【０１５７】
いくつかの状況では、式Ｉの化合物の有効な量は、ウイルス感染の徴候を軽減するために十分な量であることができる。あるいは、式Ｉの化合物の有効な量は、患者の組織内または体液内で検出可能なウイルスに照らしてウイルス粒子または抗体の量を顕著に減らすために十分な量であることもできる。
【０１５８】
また、治療方法は、インビトロでのウイルス・カプシド形成を抑制するために十分な濃度の式Ｉの化合物を投与することにより、ＨＩＶ−１のようなウイルスに感染したかまたはＡＩＤＳを患った動物のインビボでのウイルス・カプシド形成、特にＨＩＶカプシド形成を抑制することも含む。また、治療方法は、ＨＩＶ−１に感染したヒト患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することにより、ＨＩＶ−１感染および／またはＡＩＤＳの死亡率を下げることも含む。死亡率の低下は、いずれかの認められた手段形態での、死亡率の低下または生存率の上昇の測定であることができる。例えば、死亡率の低下は、式Ｉの化合物を投与されずその他のＨＩＶ−１感染治療も施されなかったＨＩＶ−１感染患者に比べて２年または５年長い生存率であることができる。動物に投与される化合物の「十分な濃度」によって、動物の系内において感染を防止するかまたは感染に対抗するために利用可能な化合物の濃度が表される。かかる濃度は、例えば化合物の血中濃度を検定することにより実験的に、または生物学的利用能を計算することにより理論的に確認できる。インビトロで菌の生存を抑制するために十分な化合物の量は、例えば、共に下記の通りの実施例５に示される検定または実施例６ａに示される細胞保護検定のような、カプシドタンパク質に結合した化合物に関する二次元ＮＭＲ検定で割り出すことができる。
【０１５９】
１日当たり体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの常態の服用量レベルが、上記症状の治療に役立つ（１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単一服用量形態を生み出すためにキャリア材料と組み合わせることのできる活性成分の量は、治療される宿主および個々の投与モードに応じて変わる。服用量単位形態は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。
【０１６０】
また、服用頻度も、使用される化合物および治療される個々の病気に応じて変わる。しかしながら、ほとんどのＨＩＶ−１感染の治療のためには、１日当たり４回以下の服用計画が望ましく、１日当たり１回または２回以下の服用計画が特に望ましい。
【０１６１】
しかしながら、個々の患者に特定的な用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排泄率、薬品の組み合わせ並びに治療される具体的病気の重篤度を含め、様々な要因に左右されることが理解されるはずである。
【実施例】
【０１６２】
（実施例１．１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素（化合物１）の調製）
（ステップ１．４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン）
【０１６３】
【化２８】
１５ｍＬのエタノールに塩酸２−アミノ−４−クロロメチルチアゾール（０．１８５ｇ、１．０ｍモル）を入れた懸濁液に、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミン（３．０２ｇ、４１ｍモル）を加える。反応混合液を４日間室温のまま放置する。炭酸カリウム水溶液に混合液を注ぎ入れた。得られた水性懸濁液をジクロロメタンを用いて抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、褐色の油に濃縮させる。
【０１６４】
（ステップ２．１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素）
【０１６５】
【化２９】
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に入れたイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル（１６．７ｍｇ、０．１ｍモル）に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に入れた４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン（１８ｍｇ、０．１ｍモル）を加える。得られた反応混合液を室温で１時間振り混ぜる。真空下で溶媒を蒸発させる。プレパラティブＬＣで残渣を精製し、褐色のガラス質を得る。ＬＣＭＳ、保持時間：１．８７分、Ｍ＋Ｈ＋：３５３。
【０１６６】
【化３０】
（実施例２．１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−ｐ−トリル尿素トリフルオロ酢酸（化合物２）の調製）
【０１６７】
【化３１】
まず、４−メチルアニリン（１３．３ｍｇ、０．１ｍモル）を、トリエチルアミン（ジクロロメチレン０．２５ｍモル中、０．５ｍＬ、０．５Ｍ）と混ぜ合わせる。ジクロロメチレン（０．５ｍＬ）にトリホスゲン（１０ｍｇ、０．０３３ｍモル）を入れた室温液に、上記混合液を振り混ぜながらゆっくりと加える。得られた混合液を室温で１時間振り混ぜる。その後、ジクロロメチレン（０．５ｍＬ）に入れた４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン（１８ｍｇ、０．１ｍモル）を加える。得られた混合液を室温で１時間振り混ぜる。真空下で溶媒を蒸発させる。プレパラティブＬＣで残渣を精製し、褐色のガラス質を得る。ＬＣＭＳ、保持時間：１．６５分、Ｍ＋Ｈ＋：３１９。
【０１６８】
（実施例３．１−（４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素トリフルオロ酢酸（化合物３）の調製）
（ステップ１．４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン）
【０１６９】
【化３２】
Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミン（７．０ｍｇ、０．１ｍモル）、塩酸２−アミノ−４−クロロメチルチアゾール（１８．５ｍｇ、０．１ｍモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１ｍモル）をエタノール（１ｍＬ）に入れ、室温で１８時間振り混ぜる。混合液を濾過し、真空下で濾液を濃縮させた。
【０１７０】
（ステップ２．１−（４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素トリフルオロ酢酸）
【０１７１】
【化３３】
ジクロロメチレン（１．０ｍＬ）に入れたイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル（１６．７ｍｇ、０．１ｍモル）を、４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミンの上記残渣に加え、得られた混合液を室温で３０分間振り混ぜる。真空下で溶媒を蒸発させる。プレパラティブＬＣで残渣を精製し、白色の綿毛様のものを得る。ＬＣＭＳ、保持時間：１．００分、Ｍ＋Ｈ＋：３６８。
【０１７２】
（実施例４．追加的な置換アリール・アミノメチル・チアゾール尿素の調製）
式Ｉの追加的な化合物は、下記の表で規定される。
【０１７３】
表Ｉの実施例４で報告されるＬＣ−ＲＴ値は、ＨＰＬＣカラム保持時間である。３．００分間３０〜１００％Ｂの勾配が用いられた。緩衝液Ａは、水中０．１％トリフルオロ酢酸であり、緩衝液Ｂは、アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸であった。分析用ＹＭＣパック・プロＣ１８カラムが２．５ｍＬ／分の流速で用いられた。すべてのＨＰＬＣ／ＭＳ分析ランを、ギルソン１５１ＵＶ／ＶＩＳ検出器を用いて２２０ｎｍの波長で実行し、その後、サーモ・フィニガン探査装置ＭＳＱで質量分析を行った。このＬＣ−ＭＳ法は、実施例１〜３で報告されたＬＣ−ＭＳデータを収集するためにも用いられた。
【０１７４】
表ＩＩの実施例４で報告されるＬＣ−ＲＴ値は、ＨＰＬＣカラム保持時間である。２．５ｍＬ／分の流速で、Ａ：Ｂが９０：１０の０．２４分間の定組成溶離に続き、Ａ：Ｂが９０：１０からＢ：Ａが１０：９０への４分間の直線勾配溶離が用いられた。緩衝液Ａは、Ｈ２Ｏ中に０．１％のＴＦＡを含み、緩衝液Ｂは、アセトニロリル中に０．１％のＴＦＡを含んだ。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析ランを、ギルソン１５１ＵＶ／ＶＩＳ検出器を用いて２５４ｎｍの波長で実行し、その後、サーモ・フィニガン探査装置ＭＳＱ（ＡＰＣＩモード）で質量分析を行った。
【０１７５】
生物学的データ：化合物４〜５、８〜１０、１３〜１５、１７〜１８、２１〜２２、２４〜２７、２９〜３３、３６〜３９および４２〜４４が、実施例５で規定されるＨＳＱＣ検定で試験され、ＨＩＶ−１カプシドタンパク質に結合することが確認された。化合物１４、１５、１７および３８が、実施例６の細胞生死判別検定で試験され、１ｍＭ未満のＫｄ値を示すことが判明した。
【０１７６】
【表１−１】
【０１７７】
【表１−２】
【０１７８】
【表１−３】
【０１７９】
【表１−４】
【０１８０】
【表１−５】
【０１８１】
【表１−６】
【０１８２】
【表１−７】
【０１８３】
【表１−８】
【０１８４】
【表２−１】
【０１８５】
【表２−２】
【０１８６】
【表２−３】
【０１８７】
【表２−４】
【０１８８】
【表２−５】
【０１８９】
【表２−６】
（実施例５．ＮＭＲによる配位子結合の三次元構造解析および評価）
ＮＭＲ ＨＳＱＣで特定されたＣＡＰ−１結合部位は、カプシドタンパク質（ＣＡ）の頂端領域にある表在性の浅いくぼみである。質量分析研究は、インビトロでのカプシド組み立て時に、カプシドの頂端領域がカプシド間インタフェースを形成することを示す。一般には、タンパク質間相互作用の抑制剤は、かなり大型で疎水性を有する必要があると信じられている。しかしながら、小型の有機分子（ＭＷ３１１．８）、ＣＡＰ−１は、カプシド間相互作用を抑制する。さらに、質量作用計算は、ウイルス成熟時の核組み立てを抑制するためには、ビリオン当たり約２５個という少数のＧａｇ分子への配位子結合で十分であることを示す。ＣＡＰ−１結合がカプシドの立体配座変化を引き起こすことは自明のこととされているために、出願人は、カプシドタンパク質の頂端裂に結合する更に強力な配位子の構造ベース設計に用いるために、ＣＡＰ−１結合カプシドの三次元構造を解析した。また、カプシドタンパク質配位子も、カプシド結合部位から平衡解離定数を割り出すためにＮＭＲにより評価される。
【０１９０】
ＮＭＲ分析のために、試験化合物のＤＭＳＯ−ｄ６濃溶液を調製する。組み換え体、１５Ｎ標識付けＨＩＶ−１カプシドタンパク質および１０マイクロリットルの追加試験化合物を含む水溶液について、二次元の１Ｈ−１５Ｎ ＨＳＱＣ ＮＭＲスペクトルを求める。凍結探針を装備した６００ＭＨｚのＮＭＲ計器を用いてデータを求める。ＮＭＲスペクトルの顕著な摂動を生じさせる試料は、ＮＭＲスペクトルの視覚分析または自動分析により（ワンムーン・サイエンティフィック社の「ＮＭＲビュー」ソフトウェアを用いて）容易に特定される。結合は、次のような残基の化学シフトの、カプシドタンパク質（１ＨＮδδ＞０．１ｐｐｍ；１５Ｎδδ＞０．５ｐｐｍ）のみを基準とした相対摂動により表示される。すなわち、いずれもへリックス束（へリックス１、２、３、４および７）の頂端かまたは頂端付近に位置するＧｌｕ２９、Ｌｙｓ３０、Ａｌａ３１、Ｐｈｅ３２、Ｓｅｒ３３、Ｇｌｕ３５、Ｖａｌ３６、Ｖａｌ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｙ６１、Ｈｉｓ６２、Ｇｌｎ６３、Ａｌａ６５、Ｍｅｔ１４４およびＴｙｒ１４５。
【０１９１】
選択されたカプシドの二次元ＮＭＲデータから、平衡解離定数を計算する。ＣＡＰ−１によるカプシドの滴定時に得られた代表的な１Ｈ−１５Ｎ ＨＳＱＣ ＮＭＲデータは、図１に示される。ほとんどのシグナルは滴定の影響を受けなかったが、シグナルの部分集合は、増加するＣＡＰ−１濃度の関数としてシフトし、部位独自の結合を示した。試験化合物の結合による摂動の化学シフト変化は、１：１の結合等温線にぴたりと合う。ＣＡＰ−１は、図３、３５°Ｃにおいて平衡解離定数（ＫＤ）が０．８２±０．１８ｍＭとなる。
【０１９２】
（実施例６．細胞生死判別検定およびウイルス学的複製検定）
ＮＭＲ ＨＳＱＣ結合研究により特定されたＨＩＶ−１カプシド配位子の抗ウイルス能力を評価するために、ウイルス学研究を行う。これらの化合物の抗ウイルス効果を、ウイルス複製の抑制と細胞生存率との並行研究により評価する。これらの検定で用いるためのウイルスおよび細胞は、ＮＩＨのＡＩＤＳ試薬プログラムから入手できる。
【０１９３】
（６ａ．抗ウイルス効果の確認および細胞毒性の評価）
ＮＭＲ ＨＳＱＣ研究により特定されたＨＩＶ−１カプシドの配位子を、インビトロでの細胞保護検定で試験する。細胞保護検定では、ラボ適合ＲＦ系統のＨＩＶ−１細胞およびＣＥＭ−ＳＳ細胞、またはＮＬ４／３（受入番号Ｍ１９９２１）系統のＨＩＶ−１細胞およびＭＴ４細胞（ＮＩＨのＡＩＤＳ試薬プログラムでの品番１２０）が利用される。
【０１９４】
ＣＥＭ−ＳＳ細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清、２ｍｍのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび１０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンとよく混ぜ合わせて計数し、ＲＰＭＩ１６４０媒体に再懸濁する。ＲＰＴＩ１６４０に入った連続希釈度または半連続希釈度の試験化合物を調製する（標準的６点曲線のための５希釈度）。１００μＬの試験化合物、または０．０１μＭのＡＺＴのような対照化合物を、９６ウェル・プレートの試験ウェルにピペットで移す。化合物を含む各ウェルに、５０μＬのＣＥＭ−ＳＳ細胞および５０μＬの既知ＭＯＩのウイルスを加える。また、媒体のみを含む試薬バックグラウンド・ウェル、並びに１００μＬのＲＰＭＩ１６４０媒体および５０μＬのウイルスを含む陰性対照ウェルも調製する。
【０１９５】
加湿ＣＯ２培養器にプレートを入れ、３７°Ｃで６日間培養する。その後、化合物を加えたＨＩＶ−１感染細胞を培養する。通常、６点細胞生存率曲線には、１００μＭ〜０．３μＭの濃度の半対数希釈度の化合物が用いられる。化合物で処理されたモック感染細胞の生存率を測定することにより、化合物の細胞毒性を並行して割り出す。１００％生存率対照には、化合物を加えない非感染細胞を用いる。化合物を加えない感染細胞は、ウイルス感染による１００％細胞死に関する数値を提供する。生存細胞または生細胞の数を、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ９６（登録商標）試薬（プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン）を用いてテトラゾリウム・ベースの比色法により定量化する。
【０１９６】
（６ｂ．初期ウイルス複製の抑制）
ウイルス粒子の付着から初期遺伝子Ｔａｔの発現までの初期ウイルス複製に対する化合物の効果を、ＣＤ４陽性ＬＴＲ−β−ガラクトシダーゼ発現ＨｅＬａ（ＭＡＧＩ）細胞の表示線を用いて評価する。β−ｇａｌ発現レベルを評価するために以前説明されたこの検定は、出願人の研究所において修正採用された。β−ｇａｌレベルが光検出検定により定量化され、カプシド形成抑制剤で処理されていないウイルス感染細胞が最も高い発現レベルを示す。有効なカプシド形成抑制剤は、試験された濃度範囲内で５０％以上、多くの事例で９０％を超えて、β−ｇａｌ発現を低下させる。
【０１９７】
ＭＡＧＩ細胞をトリプシン処理し、トリパン・ブルー排除法を用いて計数し、既定の濃度（通例２×１０４細胞／ウェル）で１０％ＦＢＳ補充ＲＰＭＩ１６４０に再懸濁する。細胞を３７°Ｃで１晩培養する。
【０１９８】
２０μｇ／ウェルのＤＥＡＥデキストランを加えたプレＭＡＧＩ媒体の中で、ウイルスを既定のＭＯＩ／ウェルまで、通常、０．０１〜１まで希釈する。
【０１９９】
検定プレートは、次の通りにセットアップされる。
【０２００】
各薬剤は、６用量で３回繰り返して試験される。通常、６点曲線には、１００μＭ〜０．３μＭの濃度の半対数希釈度の化合物が用いられる。
【０２０１】
各プレートは、次のような対照ウェルを含む。
【０２０２】
ウイルス対照：ウイルスおよび２０μｇ／ｍＬの硫酸デキストランを全部で２００μＬのプレＭＡＧＩ媒体に入れ、２０μｇ／ｍＬのＤＥＡＥデキストランを加えたもの。
【０２０３】
細胞対照：細胞を２００μＬのプレＭＡＧＩ媒体に入れ、２０μｇ／ｍＬのＤＥＡＥデキストランを加えたもので、薬剤またはウイルスは含まない。
【０２０４】
陽性対照：細胞を１００μＬ／ウェルのプレＭＡＧＩ媒体に入れ、２０μｇ／ｍＬのＤＥＡＥデキストラン、５０μＬの調製／希釈ウイルスおよび５０μＬの既知活性の化合物を加えたもの。
【０２０５】
細胞から媒体を取り去り、２０μｇ／ｍＬのＤＥＡＥデキストランを加えた１００μＬ／ウェルのプレＭＡＧＩ媒体と置き換えることにより、試験化合物を含むウェルを調製する。各ウェルに、５０μＬの４倍濃度試験化合物を加える。ウェルごとに、追加の５０μＬの調製／希釈ウイルスを加える。プレートを３７°Ｃで４８時間培養する。
【０２０６】
４８時間の培養期間後、Ｇａｌスクリーニング試薬を、４°Ｃから除去し、使用前に室温に暖まるまで放置する。試薬が室温に達したら、Ｇａｌスクリーニング基質を、Ｇａｌスクリーニング緩衝液ＡまたはＢで１：２５に希釈する（各９６０μＬにつき４０μＬ）。
【０２０７】
試験化合物ウェル、細胞対照、ウイルス対照および陽性対照を含め、すべてのウェルから１００μＬの上澄み液を取り除いて捨てる。ウェルごとに、１００μＬのＧａｌスクリーニング試薬（アプライド・バイオシステムズ、カリフォルニア州フォスターシティー）を加える。
【０２０８】
室温（２５°Ｃ）で６０〜９０分間か、または一定光放射に達するまで、プレートを培養する。プレートを照度計で読み取り、０．１〜１．０秒／ウェルで測定する。
【図面の簡単な説明】
【０２０９】
【図１】ＣＡＰ−１によるカプシドの滴定時に得られた代表的な１Ｈ−１５Ｎ ＨＳＱＣ ＮＭＲデータ。
【図２】ＫＤを割り出すために用いられた、添加ＣＡＰ−１の関数としての化学シフト変化。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
という式を有する化合物であって、
式中、Ａが以下の式（ａ）もしくは（ｂ）：
【化２】
であるか、または、それらの薬学的に許容可能な塩であり、
Ｘ、ＹおよびＺが各々、別個にＮ、ＮＲ、ＳまたはＣＲ’であって、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つがＮ、ＮＲまたはＳであるか、
Ｒが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルであって、
各Ｒ’が別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、
ＸがＮＲまたはＣＲ’である場合には、Ｘが、５〜７員の複素環を形成するためにＲ２とひとまとめにでき、該複素環が、部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換され、
Ｒ１が水素であるか、もしくは
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換されるか、または
Ｒ２が水素であるか、もしくは
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、単環式または二環式の複素環を形成するためにひとまとめにされ、該複素環が飽和環、部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換されるか、または
Ｒ２がＸとひとまとめにでき、
Ｒ３およびＲ４が別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり、
Ａ５がＮまたはＣＲ５であり、
Ａ６がＮまたはＣＲ６であり、
Ａ７がＮまたはＣＲ７であって、
Ａ５、Ａ６およびＡ７の１つ以下が窒素であり、
Ｒ５が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または
Ｒ５が、フェニル環か、もしくはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するためにＲ６と１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換され、
Ｒ６およびＲ７が別個に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはニトロであるか、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換されるか、または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから別個に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基であるか、
Ｒ６がＲ５と１つにされるか、
Ｒ６およびＲ７が、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するために１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８およびＲ９が別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり、
Ｒ１２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３が、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜２個の置換基である、化合物または塩。
【請求項２】
Ａが式（ａ）：
【化３】
の基である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａが式（ｂ）：
【化４】
の基である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
【化５】
という式の、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
ＸがＣＲ’である、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
【化６】
という式の、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
ＸがＣＲ’である、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
【化７】
という式の、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒが、存在する場合には水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルであり、
各Ｒ’が別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒが水素またはメチルであり、
各Ｒ’が別個に水素、ハロゲン、メトキシまたはメトキシである、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
ＲおよびＲ’が、存在する場合には水素である、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が別個に、
水素であるか、または、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が別個に水素であるか、または、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、単環式または二環式の複素環を形成するためにひとまとめにされ、該複素環が飽和環、部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
【化８】
という式であって、
Ｒ１０およびＲ１１が１つになってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基を表す、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
ＸがＮＲまたはＣＲ’であり、
Ｒ２が、５〜７員の複素環を形成するためにＸとひとまとめにされ、該複素環が部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
【化９】
という式であって、
Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基を表す、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が別個に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ３およびＲ４が別個に水素またはメチルである、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が別個に水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである、請求項１〜２０のいずれかの化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ５、Ｒ８およびＲ９がすべて水素である、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ６およびＲ７が別個に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはニトロであるか、または、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ６およびＲ７が別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである、請求項２３に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ６およびＲ７が別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである、請求項２４に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ６およびＲ７が別個に水素、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、プロピニルまたはトリフルオロメチルである、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ６が水素であり、Ｒ７がメチルである、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ５が、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するためにＲ６と１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ５が、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するためにＲ６と１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜２個の置換基で置換される、請求項２８に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ５が、Ｎ、ＯおよびＳから別個に選択される２個または３個のヘテロ原子を有する非置換５員のヘテロアリール環を形成するためにＲ６と１つにされる、請求項２９に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｒ５が、非置換の１，２，５−チアゾリル環、１，２，５−オキサジアゾリル環またはイミダゾリル環を形成するためにＲ６と１つにされる、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が別個に水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がすべて水素である、請求項３２に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｒ６およびＲ７が、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するために１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｒ６およびＲ７が、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するために１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項３４に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｒ６およびＲ７が、フェニル環、ピリジル環、チエニル環、ピロリル環、イミダゾリル環またはチアゾリル環を形成するために１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
該化合物が、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−ｐ−トリル尿素トリフルオロ酢酸、
１−（４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素トリフルオロ酢酸、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソブチル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソペンチル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）尿素、
１−（３−クロロフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−ブロモフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（ナフタレン−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（シクロブチル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
１−（４−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
１−（４−（（第二ブチル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
エチル６−メチル−２−（３−ｐ−トリルウレイド）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メチル−３−（プロプ−１−イニル）フェニル）尿素、
１−（３−（ブト−１−イニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）尿素、
１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）尿素、
１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）オキサゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（アゼチジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−アセチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（３−アセチル−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−シクロプロピル−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−シクロプロピルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−（フラン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−５−（フラン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−（フラン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
１−（（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−（フラン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、または、
１−（３−クロロ−５−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて、請求項１〜３７のいずれかの化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項３９】
前記組成物が注射液、エアゾール、クリーム、経口液、錠剤、ゲル、丸薬、カプセル、シロップまたは経皮パッチとして処方される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
細胞内でのウイルス・カプシド形成を抑制する方法であって、該方法が、インビトロでの該ウイルス・カプシドの形成を検出可能なほど抑制するために十分な量の請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物または塩を、カプシドタンパク質を有するウイルスに感染した細胞に接触させ、それにより、該細胞内での該ウイルス・カプシドの形成を抑制するステップを含む方法。
【請求項４１】
細胞内でのウイルス・カプシド形成を抑制する方法であって、該方法が、該カプシドタンパク質の頂端裂に検出可能なほど結合するために十分な量の請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物または塩を、カプシドタンパク質を有するウイルスに感染した細胞に接触させ、それにより、該細胞内での該ウイルス・カプシドの形成を抑制するステップによる方法。
【請求項４２】
前記ウイルスがレトロウイルスである、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ウイルスがＨＩＶである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ウイルスがＨＩＶ−１である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
カプシドタンパク質を有するウイルスに感染した動物を治療するための医薬品の製造への、請求項１〜３７のいずれかいずれか１項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項４６】
前記動物がヒト患者である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
カプシドタンパク質を有する前記ウイルスがＨＩＶである、請求項４５または請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
カプシドタンパク質を有する前記ウイルスがＨＩＶ−１である、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
ＨＩＶ−１感染の死亡率を下げるための医薬品の製造への、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
【化１】
という式を有する化合物であって、
式中、Ａが以下の式（ａ）もしくは（ｂ）：
【化２】
であるか、または、それらの薬学的に許容可能な塩であり、
Ｘ、ＹおよびＺが各々、別個にＮ、ＮＲ、ＳまたはＣＲ’であって、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つがＮ、ＮＲまたはＳであるか、
Ｒが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルであって、
各Ｒ’が別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、
ＸがＮＲまたはＣＲ’である場合には、Ｘが、５〜７員の複素環を形成するためにＲ２とひとまとめにでき、該複素環が、部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換され、
Ｒ１が水素であるか、もしくは
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換されるか、または
Ｒ２が水素であるか、もしくは
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、単環式または二環式の複素環を形成するためにひとまとめにされ、該複素環が飽和環、部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換されるか、または
Ｒ２がＸとひとまとめにでき、
Ｒ３およびＲ４が別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり、
Ａ５がＮまたはＣＲ５であり、
Ａ６がＮまたはＣＲ６であり、
Ａ７がＮまたはＣＲ７であって、
Ａ５、Ａ６およびＡ７の１つ以下が窒素であり、
Ｒ５が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または
Ｒ５が、フェニル環か、もしくはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するためにＲ６と１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換され、
Ｒ６およびＲ７が別個に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはニトロであるか、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換されるか、または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから別個に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基であるか、
Ｒ６がＲ５と１つにされるか、
Ｒ６およびＲ７が、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するために１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８およびＲ９が別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり、
Ｒ１２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３が、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜２個の置換基である、化合物または塩。
【請求項２】
Ａが式（ａ）：
【化３】
の基である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａが式（ｂ）：
【化４】
の基である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
【化５】
という式の、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
ＸがＣＲ’である、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
【化６】
という式の、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
ＸがＣＲ’である、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
【化７】
という式の、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒが、存在する場合には水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルであり、
各Ｒ’が別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒが水素またはメチルであり、
各Ｒ’が別個に水素、ハロゲン、メトキシまたはメトキシである、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
ＲおよびＲ’が、存在する場合には水素である、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が別個に、
水素であるか、または、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が別個に水素であるか、または、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、単環式または二環式の複素環を形成するためにひとまとめにされ、該複素環が飽和環、部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
【化８】
という式であって、
Ｒ１０およびＲ１１が１つになってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基を表す、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
ＸがＮＲまたはＣＲ’であり、
Ｒ２が、５〜７員の複素環を形成するためにＸとひとまとめにされ、該複素環が部分不飽和環または芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
【化９】
という式であって、
Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基を表す、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が別個に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ３およびＲ４が別個に水素またはメチルである、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が別個に水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである、請求項１〜２０のいずれかの化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ５、Ｒ８およびＲ９がすべて水素である、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ６およびＲ７が別個に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはニトロであるか、または、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであって、それらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ６およびＲ７が別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである、請求項２３に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ６およびＲ７が別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである、請求項２４に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ６およびＲ７が別個に水素、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、プロピニルまたはトリフルオロメチルである、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ６が水素であり、Ｒ７がメチルである、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ５が、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するためにＲ６と１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ５が、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するためにＲ６と１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜２個の置換基で置換される、請求項２８に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ５が、Ｎ、ＯおよびＳから別個に選択される２個または３個のヘテロ原子を有する非置換５員のヘテロアリール環を形成するためにＲ６と１つにされる、請求項２９に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｒ５が、非置換の１，２，５−チアゾリル環、１，２，５−オキサジアゾリル環またはイミダゾリル環を形成するためにＲ６と１つにされる、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が別個に水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がすべて水素である、請求項３２に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｒ６およびＲ７が、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するために１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｒ６およびＲ７が、フェニル環か、またはＮ、ＯおよびＳから別個に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール環かを形成するために１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項３４に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｒ６およびＲ７が、フェニル環、ピリジル環、チエニル環、ピロリル環、イミダゾリル環またはチアゾリル環を形成するために１つにされ、該環の各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから別個に選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
該化合物が、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−ｐ−トリル尿素トリフルオロ酢酸、
１−（４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素トリフルオロ酢酸、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソブチル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソペンチル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）尿素、
１−（３−クロロフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−ブロモフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（ナフタレン−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（シクロブチル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
１−（４−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
１−（４−（（第二ブチル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
エチル６−メチル−２−（３−ｐ−トリルウレイド）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メチル−３−（プロプ−１−イニル）フェニル）尿素、
１−（３−（ブト−１−イニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）尿素、
１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）尿素、
１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）オキサゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（アゼチジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−アセチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（３−アセチル−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−シクロプロピル−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−シクロプロピルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−（フラン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−５−（フラン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−（フラン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
１−（（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３−クロロ−４−（フラン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素、または、
１−（３−クロロ−５−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−（４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）尿素である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて、請求項１〜３７のいずれかの化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項３９】
前記組成物が注射液、エアゾール、クリーム、経口液、錠剤、ゲル、丸薬、カプセル、シロップまたは経皮パッチとして処方される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
細胞内でのウイルス・カプシド形成を抑制する方法であって、該方法が、インビトロでの該ウイルス・カプシドの形成を検出可能なほど抑制するために十分な量の請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物または塩を、カプシドタンパク質を有するウイルスに感染した細胞に接触させ、それにより、該細胞内での該ウイルス・カプシドの形成を抑制するステップを含む方法。
【請求項４１】
細胞内でのウイルス・カプシド形成を抑制する方法であって、該方法が、該カプシドタンパク質の頂端裂に検出可能なほど結合するために十分な量の請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物または塩を、カプシドタンパク質を有するウイルスに感染した細胞に接触させ、それにより、該細胞内での該ウイルス・カプシドの形成を抑制するステップによる方法。
【請求項４２】
前記ウイルスがレトロウイルスである、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ウイルスがＨＩＶである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ウイルスがＨＩＶ−１である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
カプシドタンパク質を有するウイルスに感染した動物を治療するための医薬品の製造への、請求項１〜３７のいずれかいずれか１項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項４６】
前記動物がヒト患者である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
カプシドタンパク質を有する前記ウイルスがＨＩＶである、請求項４５または請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
カプシドタンパク質を有する前記ウイルスがＨＩＶ−１である、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
ＨＩＶ−１感染の死亡率を下げるための医薬品の製造への、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００８−５１９８６２（Ｐ２００８−５１９８６２Ａ）
【公表日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４１４４１（Ｐ２００７−５４１４４１）
【出願日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１３５８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５３３２３
【国際公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願人】（５０４３７８６８５）アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (22)
【出願人】（５０７１５４３９８）ユニバーシティ オブ メリーランド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１３５８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５３３２３
【国際公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願人】（５０４３７８６８５）アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (22)
【出願人】（５０７１５４３９８）ユニバーシティ オブ メリーランド (1)
【Ｆターム（参考）】
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