説明

ITPKB阻害剤としての化合物および組成物

本発明は、新規のクラスの化合物、当該化合物を含む医薬組成物、および、異常なまたは脱制御されたB細胞活性に関連する疾患または状態を、特に異常なイノシトール 1,4,5−トリホスフェート 3−キナーゼB(ITPKb)の活性を伴う疾患または状態を処置または予防するために、当該化合物を使用する方法を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
は、−(CR1112)−、−C(O)−、または−S(O)−であり;
は、−C(O)−、−C(O)NR−または−NRC(O)−であり;
Yは、NまたはCRであり;
それぞれのRは、−C(O)R、C−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C−CシクロアルキルおよびC−C10ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、RのC−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C−CシクロアルキルおよびC−C10ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシル、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロシクロアルキル、−OR、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−N(R)、−C(O)N(R)、−S(O)、−S(O)N(R)および−NRS(O)から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているか;
あるいは、2個のR基はそれぞれ独立してC−Cアルキルであって、C−Cアルキル架橋を形成するか、あるいは、2個のR基はそれぞれ独立してC−Cアルキルであって、それらが結合しているC原子と一体となって、所望により置換されているC−Cシクロアルキルを形成しており;
それぞれのRは、ハロゲン、−CN、−OR、−C(O)R、−C(O)N(R)、C−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C−CシクロアルキルおよびC−C10ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、RのC−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C−CシクロアルキルおよびC−C10ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシル、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロシクロアルキル、−OR、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−N(R)、−C(O)N(R)、−S(O)、−S(O)N(R)および−NRS(O)から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
YがNであるとき、Rは、L−R10、C−Cアルキル、C−Cアルケン、C−Cアルキン、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールおよびC−Cヘテロアリールから選択され、ここで、RのC−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cヘテロアリール、C−Cシクロアルキル、アリールおよびC−C10ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−CN、R、−OR、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−N(R)、−NRC(O)R、−C(O)N(R)、−S(O)、−S(O)N(R)および−NRS(O)から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
YがCRであるとき、Rは、L−R10、C−Cアルキル、C−Cアルケン、C−Cアルキン、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロシクロアルキルおよびC−Cヘテロアリールから選択され、そしてRは1から3個のN原子を含む6員のヘテロアリールではなく、ここで、RのC−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cヘテロアリール、C−CシクロアルキルおよびC−C10ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−CN、R、−OR、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−N(R)、−NRC(O)R、−C(O)N(R)、−S(O)、−S(O)N(R)および−NRS(O)から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
は、H、−C(O)OR、−C(O)R、−C(O)N(R)、−N(R)、−NRC(O)R、−(CH)OR、C−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルケン、C−Cアルキン、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C−CシクロアルキルおよびC−C10ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、RのC−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルケン、C−Cアルキン、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C−CシクロアルキルおよびC−C10ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−CN、−R、−OR、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−N(R)、−C(O)N(R)、−S(O)、−S(O)N(R)および−NRS(O)から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
、RおよびRはそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロシクロアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、ここで、R、RおよびRのC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロシクロアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望によりハロゲン、−CN、−R、−OR、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−N(R)、−C(O)N(R)、−S(O)、−S(O)N(R)および−NRS(O)から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているか、
あるいは、RおよびRは、それぞれ独立して、C−Cアルキルであって、それらが結合しているC原子と一体となって、C−Cシクロアルキルを形成しており;
は、H、CN、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R)、−C(=NH)N(R)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−CシクロアルキルおよびC−C10ヘテロシクロアルキルから選択され;
は、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロシクロアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cハロアルコキシから選択され;
10は、C−Cアルキル、C−Cアルケン、C−Cアルキン、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C−CシクロアルキルおよびC−C10ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R10のC−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C−CシクロアルキルおよびC−C10ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−CN、R、−OR、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−N(R)、−C(O)N(R)、−S(O)、−S(O)N(R)および−NRS(O)から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
11およびR12はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから独立して選択されるか;
あるいは、R11およびR12は、それぞれ独立して、C−Cアルキルであって、それらが結合しているC原子と一体となってC−Cシクロアルキルを形成しており;
mは、それぞれの場合で独立して、0、1、2、3または4であり;
nは、それぞれの場合で独立して、0、1、2、3または4であり;
pは、それぞれの場合で独立して、1、2、3または4である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項2】
式(I)の化合物が、式(II):
【化2】

の構造を有する、請求項1に記載された化合物。
【請求項3】
nが、0、1または2である、請求項1または請求項2に記載された化合物。
【請求項4】
式(I)の化合物が、式(III):
【化3】

の構造を有する、請求項3に記載された化合物。
【請求項5】
mが、0、1または2である、請求項1から4の何れか1項に記載された化合物。
【請求項6】
式(I)の化合物が、式(IV)または式(V):
【化4】

の構造を有する、請求項5に記載された化合物。
【請求項7】
が−(CR1112)−である、請求項1から6の何れか1項に記載された化合物。
【請求項8】
11およびR12がそれぞれ、HおよびC−Cアルキルから独立して選択される、請求項1から7の何れか1項に記載された化合物。
【請求項9】
が−(CH)−である、請求項1から8の何れか1項に記載された化合物。
【請求項10】
式(I)の化合物が、式(VI)または式(VII):
【化5】

の構造を有する、請求項9に記載された化合物。
【請求項11】
がHであり、式(VIII)または式(IX):
【化6】

の構造を有する、請求項1から10の何れか1項に記載された化合物。
【請求項12】
式(I)の化合物は、式(X)または式(XI):
【化7】

の構造を有する、請求項9に記載された化合物。
【請求項13】
が、C−CアルキルまたはC−Cハロアルキルである、請求項1から13の何れか1項に記載された化合物。
【請求項14】
がC−CアルキルまたはC−Cハロアルキルである、請求項1から14の何れか1項に記載された化合物。
【請求項15】
が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである、請求項1から15の何れか1項に記載された化合物。
【請求項16】
が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである、請求項1から16の何れか1項に記載された化合物。
【請求項17】
式(I)の化合物が、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)または式(XV):
【化8】

の構造を有する、請求項17に記載された化合物。
【請求項18】
式(I)の化合物が、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)または式(XIX):
【化9】

の構造を有する、請求項17に記載された化合物。
【請求項19】
YがCRであるとき、Rは、C−C10ヘテロシクロアルキルまたはC−Cヘテロアリールであり、ここで、RのC−C10ヘテロシクロアルキルおよびC−Cヘテロアリール基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−CN、R、−OR、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−N(R)、−C(O)N(R)、−S(O)、−S(O)N(R)および−NRS(O)から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、そしてRは、1から3個のN原子を含む6員のヘテロアリールではない、請求項1から19の何れか1項に記載された化合物。
【請求項20】
のC−C10ヘテロシクロアルキルおよびC−Cヘテロアリール基が、Rで置換されている、請求項19に記載された化合物。
【請求項21】
−Cヘテロアリールが、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−2−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,8−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、4H−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、請求項19または請求項20に記載された化合物。
【請求項22】
YがNであるとき、Rは、アリール、C−C10ヘテロシクロアルキルまたはC−Cヘテロアリールであり、ここで、Rのアリール、C−C10ヘテロシクロアルキルおよびC−Cヘテロアリール基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−CN、R、−OR、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−N(R)、−C(O)N(R)、−S(O)、−S(O)N(R)および−NRS(O)から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項1から19の何れか1項に記載された化合物。
【請求項23】
アリール、C−C10ヘテロシクロアルキルまたはC−Cヘテロアリールであり、Rのアリール、C−C10ヘテロシクロアルキルおよびC−Cヘテロアリール基が、Rで置換されている、請求項22に記載された化合物。
【請求項24】
−Cヘテロアリールが、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−2−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,8−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、4H−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、請求項22または請求項23に記載された化合物。
【請求項25】
がL−R10である、請求項1から24の何れか1項に記載された化合物。
【請求項26】
が、C−Cアルケニレン、−C(O)−および−C(O)NR−から選択される、請求項1から25の何れか1項に記載された化合物。
【請求項27】
10が、アリール、ヘテロアリールおよびC−C10ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R10のアリール、ヘテロアリールおよびC−C10ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、所望によりハロゲン、−CN、R、−OR、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−N(R)、−C(O)N(R)、−S(O)、−S(O)N(R)および−NRS(O)から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項1から26の何れか1項に記載された化合物。
【請求項28】
10が、アリール、ヘテロアリールおよびC−C10ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R10のアリール、ヘテロアリールおよびC−C10ヘテロシクロアルキル基がRで置換されている、請求項1から27の何れか1項に記載された化合物。
【請求項29】
が、CN、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R)および−C(=NH)N(R)から選択される、請求項1から28の何れか1項に記載された化合物。
【請求項30】
が、イソキノリン、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボニトリル、チオフェン、ピロール、1H−ピロール−3−カルボニトリル、フェニル、ベンゾイミダゾール、5−フェニル−1H−イミダゾール、5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、イミダゾール、5−メチル−1H−イミダゾール、4,5−ジメチル−1H−イミダゾール、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル、1H−イミダゾール−4−カルボニトリル、1H−ピロール−3−カルボキサミド、1H−ピロール−2−カルボキサミド、1H−ピロール−2−カルボニトリル、フラン−2−カルボン酸、フラン−2−カルボキサミド、フラン−3−カルボキサミド、フラン−2−カルボン酸メチル、N−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、N,N−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、N−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、(S)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、1H−インドール、N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボアルデヒド、1−(5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン、1−(5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン、ピペリジン、1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、ピペリジン−1−カルボアルデヒド、1H−イミダゾール−4−カルボキシミドアミド、および1H−イミダゾール−4−カルボキサミドから選択される、請求項1から29の何れか1項に記載された化合物。
【請求項31】
が−C(O)NR−であり、R10が、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン、1−フェニル−1H−イミダゾール、N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、1H−インドール、1H−イミダゾール−5−カルボニトリル、3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール、N,N−ジメチル−2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミンおよび1H−ピラゾール−4−カルボニトリルから選択される、請求項1から30の何れか1項に記載された化合物。
【請求項32】
が−C(O)−であり、R10が、アゼチジン−3−オール、ピロリジン−3−オールおよびピペリジン−4−オールから選択される、請求項1から31の何れか1項に記載された化合物。
【請求項33】
がHまたはC−Cアルキルである、請求項1から32の何れか1項に記載された化合物。
【請求項34】
がHまたはC−Cアルキルである、請求項1から33の何れか1項に記載された化合物。
【請求項35】
がHまたはC−Cアルキルである、請求項1から34の何れか1項に記載された化合物。
【請求項36】
がHまたはC−Cアルキルである、請求項1から35の何れか1項に記載された化合物。
【請求項37】
次に示すものから選択される、請求項1に記載された化合物:
(R)−4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル;
(R)−5−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(R)−N−メチル−5−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(R)−5−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
(R)−5−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
(R)−4−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
(R)−4−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
(R)−2−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール;
(R)−2−メチル−4−((3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン;
(R)−4−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボアルデヒド;
(R)−2−メチル−4−((3−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン;
(R)−2−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシミドアミド;
(R)−2−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン;
(R,Z)−5−((4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチレン)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(R)−6−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)イソキノリン;
(R)−6−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル;
1−((3−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン;
(R)−2−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
(R)−2−メチル−4−((3−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン;
(R)−4−((3−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン;
(R)−2−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
(R)−5−フルオロ−2−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
(R)−2−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル;
(S)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル;
(R)−N−(5−シアノ−1H−イミダゾール−4−イル)−4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−(3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−(4−シアノ−1H−ピラゾール−3−イル)−4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン;
(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(4−(((R)−3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン;
(R)−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン;
(R)−メチル 5−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フラン−2−カルボキシレート;
(R)−5−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フラン−2−カルボン酸;
(R)−5−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フラン−2−カルボキサミド;
(R)−4−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
(R)−N,N−ジメチル−5−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシプロピル)−5−(4−(((R)−3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(R)−3−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
N−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(4−(((R)−3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(R,Z)−5−((4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチレン)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン;
(R)−1−(4−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン;
(R)−2−メチル−4−((3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン;
(R)−4−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボアルデヒド;
(R,Z)−2−イミノ−5−((4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチレン)イミダゾリジン−4−オン;
(S)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(R)−5−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フラン−3−カルボン酸;
(R)−5−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フラン−3−カルボキサミド;
(R)−3−ヒドロキシ−1−(4−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)プロパン−1−オン;
(R)−6−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボニトリル;
(R)−2−メチル−4−((3−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン;
(R)−2−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;
(R)−4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(4−(N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)スルファモイル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−3−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール;
(R)−2−(4−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
(R)−4−(5−((3−メチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾニトリル;および
(R)−4−(5−((3−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾニトリル。
【請求項38】
治療有効量の請求項1から37の何れか1項に記載された化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項39】
医薬組成物が、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、直腸投与、吸入、鼻への投与、局所投与、眼への投与または耳への投与用に製剤化される、請求項38に記載された医薬組成物。
【請求項40】
医薬組成物が、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻用スプレー溶液、坐剤、溶液、エマルジョン、軟膏、眼用滴剤、または耳用滴剤である、請求項38または請求項39に記載された医薬組成物。
【請求項41】
1種以上のさらなる治療薬をさらに含む、請求項38から40の何れか1項に記載された医薬組成物。
【請求項42】
1,4,5−トリホスフェート 3 キナーゼB(ITPKB)の調節が関係している疾患または障害を処置するための医薬であって、治療有効量の請求項1から37の何れか1項に記載された化合物を含む医薬。
【請求項43】
1,4,5−トリホスフェート 3 キナーゼB(ITPKB)の調節が関係している疾患または障害を処置する医薬の製造における、請求項1から37の何れか1項に記載された化合物の使用。
【請求項44】
系または対象においてBリンパ球の発達および機能を調節する方法であって、該方法が、系または対象に、治療有効量の請求項1から37の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与することを含み、該化合物が、ITPKB分子のキナーゼ活性または細胞レベルを調節し、それにより系または対象におけるBリンパ球の分化および機能を調節する方法。
【請求項45】
化合物を細胞または組織系またはヒトまたは動物の対象に投与することを含む、請求項44に記載された方法。
【請求項46】
化合物がITPKB分子の細胞レベルを下方制御する、請求項44または請求項45に記載された方法。
【請求項47】
化合物がITPKB分子のキナーゼ活性を阻害する、請求項44から46の何れか1項に記載された方法。
【請求項48】
対象がヒトであり、ITPKB分子がヒトITPKBである、請求項44から47の何れか1項に記載された方法。
【請求項49】
Bリンパ球の発達および機能の調節が関係している疾患または障害を処置する方法であって、処置を必要とする系または対象に、有効量の請求項1から37の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与し、それによって疾患または障害を処置することを含む方法。
【請求項50】
系または対象が、細胞または組織系;またはヒトまたは動物の対象である、請求項49に記載された方法。
【請求項51】
疾患または障害が自己免疫疾患である、請求項49または請求項50に記載された方法。
【請求項52】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血または乾癬である、請求項51に記載された方法。
【請求項53】
細胞増殖状態を処置する方法であって、処置を必要とする系または対象に、有効量の請求項1から37の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与することを含み;該細胞増殖状態がリンパ腫である方法。
【請求項54】
リンパ腫がB細胞リンパ腫である、請求項53に記載された方法。
【請求項55】
Bリンパ球の発達および機能の調節に関係している疾患または障害を処置する方法である医学的処置方法に使用するための化合物であって、請求項1から37の何れか1項に記載された化合物である、化合物。
【請求項56】
疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項55に記載された化合物。
【請求項57】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血または乾癬である、請求項56に記載された化合物。

【公表番号】特表2011−516485(P2011−516485A)
【公表日】平成23年5月26日(2011.5.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−503065(P2011−503065)
【出願日】平成21年3月30日(2009.3.30)
【国際出願番号】PCT/US2009/038734
【国際公開番号】WO2009/123948
【国際公開日】平成21年10月8日(2009.10.8)
【出願人】(503261524)アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】IRM,LLC
【Fターム(参考)】