ＰＡＲＰ調節因子及び癌の治療
本発明は、動物においてポリ(ＡＤＰ‐リボース)ポリメラーゼ-１(ＰＡＲＰ‐Ｉ)を調節する方法であって、哺乳動物に、４〜約３５個の炭素原子を有する芳香族有機化合物の有効量を投与することを含む方法に関し、ここで当該芳香族有機化合物が、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系がＰＡＲＰ‐Ｉのジンク１フィンガーの特定のアルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用する。特に、置換ベンゾピロン及び置換インドール、並びにＰＡＲＰ‐１の活性を調節するそのような化合物を含む医薬組成物が記載される。本発明は、医薬組成物、キット、及び明細書中に記載される疾患及び障害の治療において治療及び／又は予防に用いるための方法であって、このような化合物の有効量を投与することによる方法に関する。好ましくは、本明細書に提供される組成物及び方法はＰＡＲＰ活性を阻害する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は以下の：
(ｉ) 哺乳動物においてＰＡＲＰ-１活性を調節する４〜約３５個の炭素原子を有する有効量の芳香族有機化合物、ここで、(ａ)当該芳香族有機化合物が、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン３４部分に結合でき、そして(ｂ)当該芳香族有機化合物が、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系が、当該ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用し、(ｃ)当該芳香族化合物が、窒素原子を含む複素環を含み、(ｄ)、当該環がカルボニル部分を含まない、並びに
(ｉｉ)医薬として許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤
を含む医薬組成物に関する。好ましくは、本発明の組成物は、ＰＡＲＰ活性を阻害する。
【０００２】
クロスリファレンス
本出願は、２００５年６月１０日に出願された米国仮特許出願第６０/６８９,１７８号の優先権を主張し、当該文献は、その全てを本明細書に援用される。
【０００３】
連邦支援研究についての陳述
本発明は、その一部においてＮＩＨ助成金ＨＬ５９６９３及びＨＬ３５５６１の合衆国政府の支援を得てなされた。
【背景技術】
【０００４】
ＰＡＲＰ(ポリ-ＡＤＰリボース・ポリメラーゼ)は、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、ＤＮＡ塩基除去修復を含む様々なＤＮＡ関連の機能に寄与し、そして、テロメア長、及び染色体安定性にも影響を与える(d'Adda di Fagagnaら、1999、Nature Gen.、23(1): 76-80)。酸化ストレス誘導性のＰＡＲＰの過剰活性化は、ＮＡＤ+を消費し、そして結果としてＡＴＰを消費し、結果的に細胞機能障害又はネクローシスをもたらす。この細胞自殺メカニズムは、脳卒中、心筋虚血、糖尿病、糖尿病性心血管機能障害、ショック、外傷性中枢神経系傷害、関節炎、大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、及び様々な形態の炎症の病理学的機序に関与してきた。ＰＡＲＰは、幾つかの転写因子の機能に関与し、当該機能を調節すると示されてきた。ＰＡＲＰの多様な機能は、ＰＡＲＰを、様々なタイプの癌及び神経変性疾患を含む様々な重篤な病気に対する標的とした。
【０００５】
ＰＡＲＰ阻害治療は、様々な疾患を治療する有効なアプローチを示す。癌患者において、ＰＡＲＰ阻害は、放射及び化学療法の治療有効性を増加させうる。ＰＡＲＰの標的化により、腫瘍細胞のＤＮＡ複製、並びに薬剤抵抗性の発達が妨げられうる。このことは、癌治療に対して腫瘍細胞をより感受性にしうる。ＰＡＲＰ阻害剤は、広範囲の腫瘍(例えば、神経膠腫、黒色腫、リンパ腫、直腸癌、頭部及び頸部腫瘍)に対する様々な化学治療薬(例えば、メチル化試薬、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、シスプラチンなど)、並びに放射線の効果を増大させる能力を示した。
【０００６】
女性の乳癌の発生率は、１９９１年において人口１００,０００人あたり１００.５症例から、２００１年において人口１００,０００人あたり１１７.２症例へと増加し、１年あたり平均で１.４％増加した。ＢＲＣＡ１及び２遺伝子に欠陥を有する女性は、最大８５％の危険性となる７０歳までに乳癌を発達させる危険性を有する。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２に欠陥を有するヒトにおいて腫瘍細胞の殺傷に有効である可能性がある。ＰＡＲＰ阻害剤は、これらの遺伝子に変異を有する患者の特定集合(the specific subset)の助けとなる可能性を有する。これらの変異は、患者を早期発症性癌にかかりやすくし、そして乳房、子宮、前立腺、及び膵臓癌において見つかってきた。
【０００７】
ＰＡＲＰ阻害剤は、直腸癌及び胃癌、並びに黒色腫及び神経膠腫などの多くの癌の治療を改善するために、他の化学療法薬、例えばイリノテカン又はテモゾロミドなどの他の化学療法薬と組み合わせることができる。ＰＡＲＰ阻害剤は、進行性直腸癌を治療するためにイリノテカンと組み合わせることができる。約１４６０００の直腸癌の新たな症例が、米国において２００４年に予見されており、そしてこのうち６０〜７０％がかなり進行した段階にあると予期されている。
【０００８】
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰの触媒部位の天然の基質であるＮＡＤと競合的に結合するベンズアミドのアナログとして設計された。当該アナログは、ＮＡＤ部位での強力な阻害剤である様々な環上ベンズアミドアナログ(つまりラクタム)を含む。しかしながら、ベンズアミドアナログを用いるアプローチは、ｉｎ ｖｉｖｏの効果において限定的であった。これらのベンズアミド及びラクタムは、至る所に存在する他のＮＡＤを利用する酵素に結合でき、そして副作用をもたらしそして、細胞の生存性、代謝性、及びＤＮＡ合成に影響を与える。一例として、Milanら(1984) "Inhibitors of Poly (Adenosine Diphosphate Ribose) Synthesis: Effect on Other Metabolic Processes"、Science 223: 589-91を参照のこと。こうして、ＰＡＲＰ活性を阻害する化合物であって、強力かつ信頼できる効果を、ＰＡＲＰ活性を阻害する点について少ない副作用で発揮し、そして関連疾患及び病気を治療する化合物について必要性が残る。
【０００９】
従って、本発明は、ＰＡＲＰ媒介性疾患を患う哺乳動物においてＰＡＲＰ活性を調節する組成物及び方法を提供する。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は以下の：
(ｉ) 哺乳動物においてＰＡＲＰ-１活性を調節する４〜約３５個の炭素原子を有する有効量の芳香族有機化合物、ここで、(ａ)当該芳香族有機化合物が、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン３４部分に結合でき、そして(ｂ)当該芳香族有機化合物が、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系が、当該ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４残基(the specific arginine-34 residue)の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用し、(ｃ)当該芳香族化合物が、窒素原子を含む複素環を含み、(ｄ)、当該環がカルボニル部分を含まない、並びに
(ｉｉ)医薬として許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤
を含む医薬組成物に関する。好ましくは、本発明の組成物は、ＰＡＲＰ活性を阻害する。
【００１１】
本発明は、哺乳動物においてＰＡＲＰ-１活性を調節する方法であって、哺乳動物に４〜約３５個の炭素原子を有する有効量の芳香族有機化合物を投与することを含み、ここで、当該有機化合物は、当該ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガーに位置するアルギニン-３４部分を結合でき、そして当該芳香族有機化合物は、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４残基の正荷電の(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用し、当該芳香族化合物は窒素原子を含む複素環を含み、当該環は、カルボニル部分を含まず、そしてラクタム構造を含まず、そしてベンズアミドアナログではなく、そしてＮＡＤのアナログではない、前記方法に関する。本発明の化合物は、ＡＴＰ結合部位を介して作用し、そしてＮＡＤ部位と相互作用してもしなくてもよい。好ましくは、本発明の方法は、ＰＡＲＰ活性を阻害する。
【００１２】
本発明は、具体的に、哺乳動物においてＰＡＲＰ-１活性を調節する方法であって、哺乳動物に以下の式Ｉ：
【化１】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換される水酸基、置換アミン、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれる]
で表される有効量の芳香族有機化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグを投与することを含み、ここで、当該有機化合物が、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガーに位置するアルギニン-３４部分を結合でき、そして当該芳香族有機化合物が電子供与能を有し、その結果そのπ電子系が当該ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用する、前記方法に関する。好ましくは、本発明の当該方法はＰＡＲＰ活性を阻害する。
【００１３】
好ましい実施態様では、本発明は、以下の式Ｉ：
【化２】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2がＨである]
で表される化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラックに関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、哺乳動物においてＰＡＲＰ-１活性を調節する方法であって、哺乳動物に以下の式ＩＩ：
【化３】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、場合により置換される水酸基、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるアミン、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール 及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれ；
ＸはＨ、Ｎ-オキシド又は場合により置換されるアルキルである]
で表される芳香族有機化合物又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグの有効量を投与することを含み、ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン-３４部分に結合でき、そしてここで当該芳香族有機化合物が電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンクフィンガー１の特異アルギニン３４残基の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用する、前記方法に関する。好ましくは本発明の当該方法は、ＰＡＲＰ活性を阻害する。
【００１５】
好ましい実施態様では、本発明は、以下の式ＩＩａ：
【化４】
[式中、Ｒ1及びＸはＨであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立してハロ、好ましくはヨード、水酸基、ニトロ、ニトロソ、及び場合により置換されるアミン、例えばアミノアルキルからなる群から選ばれる]
で示される式ＩＩの化合物のサブセット、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグに関する。
【００１６】
式ＩＩａの化合物の特に好ましい群は、Ｒ2がアルキルアミン、好ましくはプロピルアミンである化合物である。
【００１７】
式ＩＩaの別の好ましい化合物のクラスは、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5がハロゲン、好ましくはヨウ素である化合物である。
【００１８】
式ＩＩａの化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5が水酸基である化合物である。
【００１９】
本発明の１の態様は、ＰＡＲＰ媒介性の疾患を治療する方法であって、治療を必要とする対象に治療有効量の４〜約３５個の炭素原子を有する芳香族有機化合物を投与することを含み、ここで当該芳香族有機化合物が、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン３４部分に結合でき、そして当該芳香族有機化合物が電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、当該ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用し、当該芳香族化合物が窒素原子を含む複素環を含む場合、当該芳香族化合物が、窒素原子を含む芳香環を含み、当該環がカルボニル部分を含まない、前記方法である。
【００２０】
本発明の別の態様は、ＰＡＲＰ媒介性疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、以下の式Ｉ：
【化５】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換される水酸基、置換アミン、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれる]
で表される芳香族有機化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグの治療有効量を投与することを含み、ここで、当該芳香族有機化合物が、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン-３４部分に結合でき、 そしてここで、当該芳香族有機化合物は、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用する、前記方法である。
【００２１】
本発明の別の態様は、ＰＡＲＰ媒介性疾患の治療法法であって、治療を必要とする対象に、式ＩＩ：
【化６】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、場合により置換される水酸基、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるアミン、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール、及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シックロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘは、Ｈ、Ｎ-オキシド、又は場合により置換されるアルキルである]
で表される芳香族有機化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグの治療有効量を投与することを含み、ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン-３４部分に結合でき、そしてここで当該芳香族有機化合物が電子供与能を有し、その結果当該π電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４の正荷電(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用する、前記方法に関する。
【００２２】
本発明の特に好ましい化合物の例として、非限定的に以下の：
【化７】
が挙げられる。
【００２３】
援用
本明細書中で言及される全ての文献及び特許出願は、各個々の文献又は特許出願が具体的かつ個別に援用されると記載されるのと同程度に本明細書に援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書に使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖及び分枝鎖アルキル基であって、１〜８個の炭素原子を有する基を指す。代表的なアルキル基として、メチル(Ｍｅ)、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(ｔＢｕ)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。置換アルキルとして、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルなどが挙げられる。置換アルキルは、例えば置換又は非置換Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ8ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はＣ4-Ｃ10ヘテロアリールへテロアリールで置換されたアルキルにより表される。
【００２５】
「アミノアルキル」という用語は、-ＣＨ2-Ｒ-ＮＨ2[基中、Ｒは上で定義されるアルキル基である]を指す。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環を指し、二環及び三環のシクロアルキル構造を含む。代表的なシクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００２７】
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を指す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを表す。本発明の最も好ましい実施態様として、ハロ基としてヨードが上げられる。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、複素単環及び複素多環の不飽和又は芳香環構造を指す。複素環構造の例として、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、１-Ｈ-テトラゾール-５-イル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(チアナフテニル)などが挙げられる。この様な部分は、場合により、１以上の適切な置換基、例えば、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ)；低級アルキル；ＯＨ；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＯ2Ｈ；Ｏ-低級アルキル；フェニル；フェニル-低級アルキル；ＣＯ2ＣＨ3；ＣＯＮＨ2；ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2；ＮＨ2；ＳＯ2ＮＨ2；ＯＣＨＦ2；ＣＦ3；ＯＣＦ3などから選ばれる置換基により場合により置換されてもよい。この様な部分は、融合環構造又はブリッジ、例えばＯＣＨ2-Ｏ、により場合により置換されてもよい。
【００２９】
「阻害する」及びその文法的活用、例えば「阻害性」、という用語は、ＰＡＲＰ活性の完全な低下を必要とすることを予定していない。このような低下は、阻害効果、例えば化合物Ｉ、ＩＩ、及び/又はその好ましい本発明の実施態様などの阻害剤の不存在下における分子活性の好ましくは、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、そしてより好ましくは少なくとも約９５％の低下である。最も好ましくは、当該用語は、活性の観測可能な又は計測可能な低下のことを指す。治療シナリオでは、好ましくは、阻害は、治療される病気の治療的及び/又は予防的有効性をもたらすために十分である。「阻害しない」というフレーズ又はその文法的活用は、活性について効果の完全な欠如を必要としない。当該用語は、例えば、化合物Ｉ、ＩＩ及び/又は本発明の好ましい実施態様の存在下で、ＰＡＲＰ活性の約２０％、約１０％、そして好ましくは約５％未満の低下が存在する状況を指す。
【００３０】
「医薬として許容される塩」という用語は、生物学的効果及び本発明に使用される化合物の性質を保持し、かつ生物学的に又はその他の点で不所望であることはない塩を指す。例えば、医薬として許容される塩は、癌の治療において本発明の化合物の有利な効果を妨げることはない。
【００３１】
「医薬として許容されるプロドラッグ」という用語は、その薬理学的効果を示す前に、生理学的条件下で又は加溶媒分解により、特定の化合物、又はこの様な化合物の医薬として許容される塩へと変換されうる化合物を指す。一般的に、プロドラッグは、改善された化学安定性、改善された患者許容性及びコンプライアンス、改善された生物学的利用能、延長された作用期間、改善された組織選択性、改善された剤形(例えば水溶性の増加)、及び/又は副作用(例えば毒性)の低下といった目的で剤形される。
【００３２】
「医薬として活性な代謝物」という用語は、体内での特定の化合物又はその塩の代謝を通して産生される医薬として活性な生成物を指す。体内に入った後に、多くの薬剤は、化学反応の基質となり、当該反応は、薬剤の物理的性質及び生物的効果を変化しうる。しかしながら、幾つかの場合、薬剤の代謝は、治療効果に必要とされる。
【００３３】
「治療有効量」という用語は、治療又は予防有効性を達成するために有効な量を指す。治療有効性という用語は、治療される基礎疾患の根絶又は寛解を意味する。また、治療有効性は、基礎疾患に付随する生理的症状の１以上を根絶又は寛解することを達成し、その結果改善が患者において観察されるものの、当該患者はいまだ基礎疾患にかかっていてもよい。予防有効性について、当該組成物は、特定の疾患を発達させる危険性のある患者に、又は疾患の生理学的症状を報告する患者に対して、当該疾患の診断がなされていないにも関わらず投与されてもよい。特定の適用について有効である実際の量は、患者(例えば年齢、体重など)、治療される病気、及び投与経路に左右されるであろう。有効量の決定は、当業者の能力の範囲内である。ヒトにおいて使用するための有効量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトへの用量は、動物において有効であると分かった循環及び/又は胃腸濃度を達成するように剤形できる。
【００３４】
ＰＡＲＰ阻害剤の組成物及び方法
本発明は、ＰＡＲＰ-１酵素のＺｎ2+フィンガー１に位置するアルギニン-３４に有機分子を結合させることによるＰＡＲＰ-１の阻害方法に関する。タンパク質中のアルギニン残基が、ＡＴＰ検知に関与でき(Oguraら、(2004) J. Struct. Biol. 146: 106-112)、そしてアルギニン残基が、特定の触媒機能を割り当てられることなくＰＡＲＰ-１のＺｎ2+フィンガーの両方において同定されることは知られていた(Molinetら 、(1993) EMBO J. 12:2109-2117; Ikeyamaら、(1990) J. Biol. Chem. 265:21907-21913)。アルギニン-３４の点突然変異分析により、ＰＡＲＰ-１のＺｎ2+フィンガー１においてアルギニン-３４のアルギニンをグリシンなどの他のアミノ酸に置換することはＰＡＲＰ-１の全体としての酵素活性に影響しないが、ＡＴＰによる阻害作用が失われるということが示される。ＰＡＲＰ-１のＺｎ2+フィンガー２におけるアルギニン１３８のロイシンへの変異は、ＡＴＰによる阻害作用に対し無視できるほどの効果しか与えずＺｎ2+フィンガー１のアルギニン-３４は、ＰＡＲＰ-１とＡＴＰとが相互作用する部位であるという意見を確かめた。
【００３５】
アルギニンのグアニジン部分が、カチオン-π相互作用において、カチオンとして中心的な重要性を担うということが知られている (Zachariasら、(2002) Trends in pharmacological Sciences 23:281-287; Woodsら、(2004) J. Proteome Res. 3:478-484)。本発明のある態様は、５-ヨード-６-ヒドロキシベンゾピロン又は５-ヨード-６-アミノベンゾピロンのいずれかを例として用いて、図７に記載される様に候補分子のπシステムとアルギニンのグアニジン部分との間のカチオン性-π相互作用によるＰＡＲＰ-１の阻害に関する。電子供与置換基で芳香環を置換することは、環中の電子密度を増加させ、次にカチオン性のπと、アルギニンのグアニジン部分との間の相互作用を増加させ、それにより、この様な有機芳香族分子を用いることによってＰＡＲＰ-１の阻害を高める。ＰＡＲＰ分子の活性の阻害は、これらの分子の活性化を低減することを含む。
【００３６】
ＰＡＲＰ-１のジンクフィンガー１におけるアルギニン-３４での阻害部位は、ＮＡＤ触媒部位でＰＡＲＰ-１を阻害する必要性を取り除き、そうしてＮＡＤ触媒部位で競合するベンズアミド又はアナログラクタムを用いる必要性を取り除き、それによりｉｎ ｖｉｖｏでの欠点を避ける。アルギニン-３４部位での新たな電子供与性阻害剤は、新たなクラスであり、その特徴は、当該阻害剤がベンズアミド又はラクタム基を意図的に含まないということである。本発明の化合物は、置換１,２-ベンゾピロン、インドール、又はベンズイミダゾールであり、これらは、第三の環と融合を含まず(つまり、三環ではない)、そしてラクタム環を含まず、そしてベンズアミドアナログではない(つまりベンズアミドコアを有さない)。
【００３７】
アルギニン-３４カチオンと相互作用するπ電子ドナーとして作用できる芳香族分子は、２個のカテゴリーに分けることができる：(１)相互作用阻害剤(好ましくは、抗癌剤の候補である)、及び(２)細胞の代謝要求に従ってＰＡＲＰを一時的に調節する芳香基を有する生理的に生じる分子。芳香族化合物の選別は、アルギニン-３４部位との反応性により決定でき、そして芳香族系の改変は、その反応性により決定できる。一般的に、アルギニン-３４との反応性についての動力学的証拠は、ＡＴＰの反応性についての相加的抑制からなる(T.C. Chou及び P. Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27 (1984))。
【００３８】
本発明の幾つかの好ましい実施態様では、アルギニン-３４カチオンと相互作用する芳香族πシステムとして、１,２-ベンゾピロン(クマリン)(例えば、式Ｉ)、場合によりヨウ素で置換されるインドール(式ＩＩ)、又は場合によりヨウ素で置換されるベンズイミダゾール(式ＩＩＩ)が挙げられる：
【化８】
【００３９】
記載される様に、式中の可変部として様々な部分又は官能基は、１以上の適切な置換基により、場合により置換されてもよい。代表的な置換基として、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ)、低級アルキル、-ＯＨ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-Ｏ-低級アルキル、-フェニル、-フェニル-低級アルキル、-ＣＯ2ＣＨ3、-ＣＯＮＨ2、-ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、ハロアルキル(例えば、-ＣＦ3、-ＣＨ2ＣＦ3)、-Ｏ-ハロアルキル(例えば、-ＯＣＦ3、-ＯＣＨＦ2)などが挙げられる。好ましくは、ハロゲンはヨード基である。
【００４０】
本発明は、式Ｉ、その好ましい実施態様、式ＩＩ及び／又はその好ましい実施態様を含む４〜約３５個の炭素原子を有する芳香族有機化合物を用いて、哺乳動物においてＰＡＲＰ-１活性を調節、好ましくは阻害する方法であって、ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン-３４部分に結合でき、そして当該芳香族有機化合物は、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンクフィンガー１の特異アルギニン-３４残基の正荷電(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用でき、ここで当該芳香族化合物が窒素原子を含む複素環を含む場合、当該環はカルボニル部分を含むことはない、前記方法に関する。本発明は、この様な化合物の治療又は予防的使用、並びにＰＡＲＰ活性化に関与する疾患及び障害を治療する方法に関する。
【００４１】
本発明の別の態様は、ＰＡＰＲ媒介性疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の以下の式Ｉ：
【化９】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換される水酸基、置換アミン、場合により置換されるニトロ、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれる]
で表される芳香族有機化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグを投与すること含み、ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＰＲ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン-３４部分を結合でき、そしてここで当該芳香族有機化合物は、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンクフィンガー-１の特異アルギニン-３４の正荷電(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用し、そしてここで当該芳香族有機化合物は、ラクタム基を含まず、またラクタム又はベンズアミド置換基も有さない、前記方法である。
【００４２】
式Ｉの好ましい実施態様は、以下の：
【化１０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2はＨである]
で表される芳香族有機化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグである。
【００４３】
本発明の別の態様は、ＰＡＲＰ媒介性疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、以下の式ＩＩ：
【化１１】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、場合により置換される水酸基、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるアミン、場合により置換されるニトロ、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれ；Ｘは、Ｈ、Ｎ-オキシド又は場合により置換されるアルキルである]
で表される治療有効量の芳香族有機化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグを投与することを含み、ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー-１に位置するアルギニン-３４を結合でき、そしてここで当該芳香族有機化合物が電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンクフィンガー-１の特異アルギニン-３４残基の正荷電(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用する、前記方法である。
【００４４】
好ましい実施態様では、式ＩＩの化合物のサブセットが、以下の式ＩＩａ：
【化１２】
[式中、Ｒ1及びＸはＨであり、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、ヨード、水酸基、ニトロ、ニトロソ、及び場合により置換されるアミン、例えばアミノアルキルからなる群から選ばれる]
で表される芳香族有機化合物、又は塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグである。
【００４５】
式ＩＩａの化合物の特に好ましい群は、Ｒ2がアルキルアミンであり、好ましくはプロピルアミンである化合物である。
【００４６】
式ＩＩａの化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5がハロゲン、好ましくはヨウ素である化合物である。
【００４７】
式ＩＩａの化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5が水酸基である化合物である。
【００４８】
本発明の特に好ましい化合物の例として、非限定的に、以下の：
【化１３】
が挙げられる。
【００４９】
本発明の化合物は、互変異性の現象を示してもよい。式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩａは、全ての互変異性体を表していない一方、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩａが、記載された化合物の任意の互変異性体を表すことを意図し、そして化学式の作図により表現された具体的化合物にのみ限定されることはない。本発明の化合物の幾つかは、１の立体異性体(つまり、他の立体異性体を実質的に含まない)、ラセミ体、及び/又はエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物として存在してもよい。この様な１の立体異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内であると意図される。好ましくは、光学的に活性である本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。
【００５０】
さらに、当該式は、同定された構造の溶媒和形態並びに非溶媒和形態にまで及ぶことを意図する。例えば、式Ｉは、水和及び非水和形態で表された構造の化合物を含む。溶媒和物の他の例として、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンと組み合わせた構造が挙げられる。式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩａの化合物に加えて、本発明は、医薬として許容されるプロドラッグ、医薬として活性な代謝物、及び医薬として許容されるこの様な化合物及び代謝物の塩を含む。
【００５１】
本明細書に記載される化合物は、当該技術分野に知られている技術を用いて合成できる。様々な置換基は、１,２-ベンゾピロン、インドール、及びベンズイミダゾールの芳香核に導入できる。一般的に、アミノ置換基は、標準のニトロ化技術を用い、続いてこの様なニトロ基をアミノ基へと還元することにより導入できる。芳香核上のアミノ基は、ジアゾ化され、そしてＳａｎｄｍｅｙｅｒ型の反応過程により、様々な他の基、例えばハロゲン及び水酸基などへと変換される。さらに、ハロゲン付加は、水酸基及びアミノ置換芳香環上で直接行われて、二置換の例を与える。さらに、ハロゲン基は、有機金属などの試薬により置換されて、アルキル基を導入する脱離基として使用することができる。
【００５２】
ポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)
ポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼは、ポリ(ＡＤＰ-リボース)シンターゼ及びポリＡＤＰ-リボシルトランスフェラーゼとしても知られている。ＰＡＲＰは、筋肉、心臓、及び脳細胞を含む様々な組織の核に位置する酵素である。ＰＡＲＰは、核タンパク質に(並びにＰＡＲＰにも）結合でき、そしてそれによりこれらのタンパク質の活性を改変できるポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリマーの形成を触媒する。酵素は、ＤＮＡ修復を高める役割を果たし、そしておそらく核のクロマチンを調節する役割を果たす(例えば、総説としてD. D'amoursら、"Poly (ADP-ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions," Biochem. J. 342: 249-268 (1999)を参照のこと)。
【００５３】
ＰＡＲＰ-１は、Ｎ末端ＤＮＡ結合ドメイン(ＤＢＤ)、自己修復ドメイン及びＣ-末端触媒ドメイン、並びにＰＡＲＰ-１と相互作用する様々な細胞タンパク質を含む。Ｎ-末端ＤＮＡ結合ドメインは、２個のジンクフィンガーモチーフを含む。転写エンハンサー因子１(ＴＥＦ-１)、レチノイドＸ受容体α、ＤＮＡポリメラーゼα、Ｘ線修復交差相補因子-１(ＸＲＣＣ１)及びＰＡＲＰ-１自身は、ＰＡＲＰ１とこのドメインで相互作用する。自己修飾ドメインは、タンパク質-タンパク質相互作用モジュールのうちの一つであるＢＲＣＴモチーフを含む。このモチーフは、通常ＢＲＣＡ１(乳癌罹患性タンパク質１)のＣ末端において見られ、そしてＤＮＡ修復、組換え、及び細胞周期チェックポイントの制御に関する様々なタンパク質中に存在する。ＰＯＵ-ホメオドメイン含有オクタマー転写因子-１(Ｏｃｔ-１)、ＹｉｎＹａｎｇ(ＹＹ)１及びユビキチン結合酵素９(ubc9)は、ＰＡＲＰ-１のＢＲＣＴモチーフと相互作用できる。
【００５４】
ＰＡＲＰファミリーの遺伝子のうち１５超のメンバーは、哺乳動物ゲノムに存在する。ＰＡＲＰファミリータンパク質、及びポリ(ＡＤＰ)リボースをＡＤＰ-リボースへと分解するポリ(ＡＤＰ-リボース)グリコヒドロラーゼ(ＰＡＲＧ)は、ＤＮＡ損傷応答及び転写調節を含む様々な細胞調節機能に関与し、そして発癌及び多くの点で癌の生物学に関与しうる。
【００５５】
幾つかのＰＡＲＰファミリータンパク質が同定されてきた。タンキラーゼ(Tankylase)は、テロメア調節因子１(ＴＲＦ-１)のタンパク質と相互作用するタンパク質として発見され、そしてテロメア調節に関与する。ボールト(Ｖａｕｌｔ)ＰＡＲＰ(ＶＰＡＲＰ)は、核-細胞質トランスポーターとして働くボールト複合体中の成分である。ＰＡＲＰ-２、ＰＡＲＰ-３、及び２,３,７,８-テトラクロロジベンゾ-ｐ-ジオキシン誘導性ＰＡＲＰ(ＴｉＰＡＲＰ)が同定されてきた。その結果ポリ(ＡＤＰ-リボース)代謝は、様々な細胞調節機能に関しうる。
【００５６】
当該遺伝子ファミリーの最も研究されたファミリーはＰＡＲＰ１である。ＰＡＲＰ１遺伝子産物は、細胞核において高レベルで発現し、そして活性化についてはＤＮＡ損傷に左右される。理論に束縛されることなく、ＰＡＲＰ１は、アミノ末端のＤＮＡ結合ドメインを通して一本鎖又は二本鎖のほつれに結合すると信じられている。当該結合は、カルボキシ末端の触媒ドメインを活性化し、そして標的分子のＡＤＰ-リボースのポリマーの形成をもたらす。ＰＡＲＰ１はそれ自身、中心に位置する自己修飾ドメインのため、ポリＡＤＰ-リボシル化の標的である。ＰＡＲＰ１のリボシル化は、ＤＮＡからのＰＡＲＰ１分子の乖離を引き起こす。結合の全過程、リボシル化、及び乖離は、かなり迅速に生じる。このＰＡＲＰ１のＤＮＡ損傷部位への一過性の結合は、ＤＮＡ修復機構のリクルートをもたらすか、又は修復機構のリクルートに十分な期間の間の組換えを抑制するように作用しうるということが示唆されてきた。
【００５７】
Bauerら(Int. J. Oncol. 8, 239, 1996)は、癌細胞におけるポリＡＤＰリボシル化が、Ｃａ2+-Ｍｇ2+依存性のＤＮＡｓｅを阻害し、それにより未制御の癌複製を許容するようになると報告した。(ＰＰＡＲ-１阻害による)ＤＮＡｓｅの阻害解除は、癌細胞に特異的であるＤＮＡ破壊を開始し、そして癌細胞にのみアポトーシスを誘導する。生理的に存在するｄｓＤＮＡは、損傷ＤＮＡよりもずっと優れたＰＡＲＰ-１の補酵素であり、そうしてＰＡＲＰ-１を、無傷の細胞において生理学的機能性クロマチン調節因子(physiologically operative chromatin regulator)とする。当該調節因子は、癌の表現形では違うように機能する(Kunら、J. Biol. Chem. 277, 39066, 2002)。
【００５８】
ＰＡＲＰ-１のＮ末端ＤＢＤは、ヒトＰＡＲＰにおいて開始メチオニンからスレオニン-３７３に至るまで伸張している。当該ドメインは、約４２ｋＤａの分子量を有し、そして２個のジンクフィンガーを含み、そして２個のヘリックス-ターンヘリックスモチーフを含む。ＰＡＲＰのＤＢＤはまた、高い割合の塩基性残基を含み、これは、酵素とＤＮＡとの相互作用に関連しうる。ＰＡＲＰは、亜鉛分子に特異的に結合する金属酵素である。亜鉛結合部位は、トリプシンを用いたタンパク質の限定的タンパク質分解から得られる２９ｋＤａのＰＡＲＰ断片に関連している。ＰＡＲＰと亜鉛との関連は、当該酵素がジンクフィンガーを有することを示唆する。当該ジンクフィンガーは、クローン化されたｃＤＮＡの配列分析をすることにより後で確認された。ジンクフィンガー１(Ｆ１)は、システイン-２１から開始し、そしてシステイン-５６で終わる。一方ジンクフィンガー２(Ｆ２)は、システイン-１２５〜システイン-１６２の間で見られる。D'amoursら、Op.Cit(1999)を参照のこと。
【００５９】
１の作用メカニズムにより限定されることを意図せず、本発明の１の態様は、ポリＡＤＰリボース環(つまり、その分解部位)上での及び特異的にポリＡＤＰ-リボース合成部位でのＡＴＰの二様式性の作用に関する。当該態様は、ポリＡＤＰリボシル化の阻害に関与する単離細胞核に対するＡＴＰの作用、並びにタンパク質が結合されたポリＡＤＰ-リボース鎖の分解を調節する特異的グリコヒドロラーゼに対するＡＴＰの作用を利用する。単離された細胞核は、ＡＴＰによるポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼの阻害と、ＡＴＰによるポリ(ＡＤＰ-リボース)グリコハイドラーゼの活性化の両方に応答し、細胞系に酵素学的結果が表されるということが示される。
【００６０】
ＰＡＲＰ-１のＺｎ2+フィンガー１での生理的濃度のＡＴＰ(又はその非加水分解性のアナログ)によって、ＰＡＲＰ-１が阻害されるということが示された(Kunら、Biochemistry 43, 210, 2004)。ＡＴＰはＮＡＤ触媒部位には存在しない。当該阻害部位は、さらに、ＡＴＰ部位を指摘するために、両方のＺｎ2+フィンガーのアルギニン残基をアミノ酸変異させることにより、阻害部位がさらに同定された(Bauerら、Int. J. Mol. Med. 2005、受理済み、近刊)。当該ＡＴＰ部位は、Ｚｎ2+フィンガー１におけるアルギニン-３４であると発見された。アルギニン残基が、「反応性」ホスフェート(例えばＡＴＰ) (Zachariasら、Trends in Pharmacol. Sci. 23, 281, 2002)及び芳香族(電子供与体) (Woods、J. Proteomic Res. 3, 478, 2004) と反応でき、当該ＡＴＰ「部位」は、Ｚｎ2+フィンガー１においてアルギニン-３４を通した反応性を介して、ＰＡＲＰ-１を阻害する芳香族の部位を同定しうる。こうして、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、アルギニン-３４との相互作用により同定可能であり、そしてＡＴＰ阻害の加法性により動力学的に同定可能である。本発明のアルギニン-３４選択的ＰＡＲＰ-１阻害剤は、癌の特徴的な生物化学的表現形である癌の高いＰＡＲＰ-１活性のため、腫瘍細胞に直接作用することができる。
【００６１】
ＰＡＲＰ媒介性の疾患
本発明の１の態様は、ＰＡＲＰ媒介性疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、４〜３５個の炭素原子を有し、式Ｉ、その好ましい実施態様、式ＩＩ及び／又は上記その好ましい実施態様を含む治療有効量の芳香族有機化合物を投与することを含む方法である。ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン３４部位に結合でき、そして当該芳香族有機化合物は、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系が、ＰＡＲＰ-１のジンクフィンガー１の特異アルギニン-３４残基の正荷電(カチオン性)グアニジン部分と接触し、ここで、当該芳香族化合物が窒素原子を含む複素環を含む場合、当該環はカルボニル部位を含むことはない、前記治療方法である。
【００６２】
様々なＰＡＲＰ媒介性疾患は、非限定的に、副腎皮質癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆汁管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、成年性中枢神経系脳腫瘍、若年性中枢神経系脳腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、頸部癌、若年性非ホジキンリンパ腫、大腸及び直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍群(Ewing'ｓ family of tumors)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン疾患、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、若年性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非-ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔及び副鼻癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔及び口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、陰茎癌、下垂体癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫(成年軟組織癌)、黒色腫皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。
【００６３】
ＰＡＲＰ媒介性疾患として、癌の血管新生、炎症、変性疾患、ＣＮＳ疾患、自己免疫疾患、及びウイルス性疾患、例えばＨＩＶが挙げられる。本明細書に記載される化合物は、病原体への細胞応答の調節に有効である。本発明は、他のＰＡＲＰ媒介性疾患、例えばウイルス疾患を治療する方法も提供する。ウイルス疾患の幾つかは、非限定的に、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、１型及び２型ヒト単純ヘルペスウイルス、及びヒトサイトメガロウイルス(ＣＭＶ)であり、危険なＨＩＶの同時感染である。
【００６４】
他のＰＡＲＰ媒介性疾患は、非限定的に、炎症性腸障害、関節炎、高血糖、糖尿病、内毒素ショック又は敗血症性ショック、末梢神経損傷、皮膚老化、てんかん、ストローク、
パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、統合失調症、慢性疼痛、虚血、低酸素の後の神経細胞脱落、アルツハイマー病、粥状動脈硬化、骨関節炎、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、骨格筋の変性疾患、例えば、複製老化、加齢黄斑変性、免疫老化、及び他の免疫老化病が挙げられる。幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物及び方法は、血管形成又は炎症の調節、好ましくは阻害に使用される。
【００６５】
ＰＡＲＰ媒介性疾患の幾つかの例が本明細書に記載されるが、本発明の範囲を制限することはなく、当該技術分野に知られている他のＰＡＲＰ媒介性疾患が存在してもよく、そして本発明の範囲内である。
【００６６】
癌の例
癌の例として、非限定的に、リンパ腫、癌腫及びホルモン依存性腫瘍(例えば、乳房、前立腺又は卵巣癌)が挙げられる。成人又は小児のいずれかにおいて治療されうる異常な細胞増殖性の病気又は癌として、固相腫瘍/悪性腫瘍、局所進行性腫瘍、ヒト軟部肉腫、転移癌が挙げられ、リンパ性腫瘍転移、血液細胞悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫、急性及び慢性白血病、及びリンパ腫、頭頚部癌、例えば口癌、喉頭癌及び甲状腺癌、肺癌、例えば小細胞癌及び非小細胞癌、乳癌、例えば小細胞癌及び腺管癌、消化管癌、例えば食道癌、胃癌、結腸癌、直腸結腸癌、及び結腸直腸の新生物に付随するポリープ、膵癌、肝癌、泌尿器癌、例えば膀胱癌及び前立腺癌、女性生殖器の悪性腫瘍、例えば卵巣癌、子宮癌(子宮内膜癌を含む)、及び卵胞の固形腫瘍、腎癌、例えば腎細胞癌、脳癌、例えば内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、アストロサイトの脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移性腫瘍細胞侵襲、骨癌、例えば骨腫、皮膚癌、例えば悪性黒色腫、ヒト皮膚ケラチノサイトの腫瘍増殖、扁平上皮癌、基底細胞癌、血管周囲細胞腫及びカポジ肉腫が挙げられる。
【００６７】
本発明の幾つかの好ましい実施態様では、癌として、結腸腺癌、食道腺癌、肝臓肝細胞癌、扁平上皮癌、膵臓腺癌、膵島腫瘍、直腸腺癌、胃腸間質性腫瘍、胃腺癌、副腎皮質癌、濾胞性癌腫、乳頭癌、乳癌、腺管癌、小葉癌、乳管癌、粘液性癌、葉状腫瘍、卵巣腺癌、子宮内膜腺癌、粒状細胞腫瘍(granulose cell tumor)、粘液性嚢胞性癌、頚部腺癌、外陰部扁平上皮癌、基底細胞癌、前立腺腺癌、骨巨細胞腫、骨骨肉腫、喉頭癌腫、肺腺癌、腎癌、膀胱癌、及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
【００６８】
本発明のさらに好ましい実施態様では、癌として、子宮内膜のミュラー管混合腫瘍、管及び小葉タイプの浸潤性癌腫、ウィルムス腫瘍、卵巣のミュラー管混合腫瘍、漿液の嚢胞腺癌、卵巣腺癌(漿液性乳頭状腺癌)、卵巣腺癌(分泌型類内膜腺癌)、転移性浸潤性乳房小葉癌、精巣精上皮腫、前立腺良性結節状過形成、肺扁平上皮癌、肺大細胞癌、肺腺癌、子宮内膜腺癌(類子宮内膜型)、浸潤性腺管癌、皮膚基底細胞癌、乳房浸潤性小葉癌、線維嚢胞性疾患、線維腺腫、神経膠腫、慢性骨髄性白血病、肝臓肝細胞癌、粘液性癌、シュワン腫、腎臓移行上皮癌、橋本病、転移性浸潤性乳房腺管癌、食道腺癌、胸腺腫、葉状腫瘍、直腸腺癌、骨肉腫、結腸腺癌、甲状腺乳頭癌、平滑筋腫、及び胃腺癌が挙げられる。
【００６９】
炎症の例
炎症の例として、非限定的に、全身性炎症性の病気及び単球の遊走及び誘引に局所的に付随する病気、白血球及び／又は好中球が挙げられる。炎症は、病原体の感染(グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、ウイルス、真菌、及び寄生虫、例えば原核生物及び蠕虫類)、移植片拒絶(例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、又は角膜などの固形組織の拒絶、並びに移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)を含む骨髄移植の拒絶)、又は局在化慢性又は急性自己免疫又はアレルギー反応から生じる。自己免疫疾患として、急性急性糸球体腎炎；リウマチ様又は反応性関節炎；慢性糸球体腎炎；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎及び壊死性腸炎；顆粒球輸血に付随する症候群；炎症性皮膚病、例えば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬；全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、及び糖尿病の幾つかの型が挙げられるか、又は対象の自己免疫系が攻撃する任意の他の自己免疫状態は、病原組織破壊をもたらす。アレルギー反応として、アレルギー性喘息、慢性気管支炎、急性及び遅延型過敏症が挙げられる。全身性炎症性疾患状態として、外傷、熱傷、虚血の後の再灌流(例えば、心臓、脳、腸、又は末梢脈管構造における血栓の発生、例えば心筋梗塞及び脳卒中)、敗血症、急性呼吸促迫症候群又は多臓器障害が挙げられる。炎症細胞のリクルートが、動脈硬化プラークにも生じる。
【００７０】
幾つかの好ましい実施例では、炎症として、非ホジキンリンパ腫、ウェゲナー肉芽腫症、橋本病、肝細胞癌、胸腺萎縮症、慢性膵炎、関節リウマチ、反応性リンパ組織増生、骨関節炎、潰瘍性大腸炎、乳頭癌、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性胆嚢炎、慢性胆嚢炎、硬変、慢性唾液腺炎、腹膜炎、急性膵炎、慢性膵炎、慢性胃炎、腺筋症、子宮内膜症、急性子宮頚管炎、慢性子宮頚管炎、リンパ様過形成、多発性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病に対する続発性肥大、原発性ＩｇＡ腎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、肺気腫、慢性腎盂腎炎、及び慢性膀胱炎が挙げられる。
【００７１】
内分泌及び神経内分泌障害の例
内分泌障害の例として、副腎、乳房、生殖腺、膵臓、副甲状腺、下垂体、甲状腺の障害、低身長症などが挙げられる。副腎障害として、非限定的にアジソン病、多毛症、癌、多発性内分泌腫瘍症、先天性副腎過形成、及び褐色細胞腫が挙げられる。乳房障害として、非限定的に、乳癌、線維嚢胞性乳腺疾患、及び女性化乳房が挙げられる。生殖腺障害として、非限定的に先天性副腎過形成、多嚢胞性卵巣症候群、及びターナー症候群が挙げられる。膵臓障害として、非限定的に、(Ｉ型及びＩＩ型)糖尿病、低血糖、及びインスリン抵抗性が挙げられる。副甲状腺障害として、非限定的に、副甲状腺機能亢進、及び副甲状腺機能低下症が挙げられる。下垂体疾患として、非限定的に、先端巨大症、クッシング症候群、尿崩症、トルコ鞍空洞症候群、下垂体機能低下症、及びプロラクチン産生腺腫が挙げられる。甲状腺疾患として、非限定的に、癌、甲状腺腫、甲状腺機能亢進性、甲状腺機能低下性、小結節、甲状腺炎、及びウィルソン症候群が挙げられる。神経内分泌障害の例として、非限定的に、うつ病及びホルモン不均衡に関連する不安障害、生理の際のてんかん、閉経、月経性片頭痛、生殖内分泌疾患、胃腸障害、例えば、腸内分泌腺腫瘍たとえば、カルチノイド、ガストリン産生腫瘍、及びソマトスタチン産生腫瘍、食道アカラシア、及びヒルシュスプルング病が挙げられる。幾つかの実施態様では、内分泌及び神経内分泌障害として、結節状過形成、橋本病、膵島腫瘍、及び乳頭癌が挙げられる。
【００７２】
小児における内分泌及び神経内分泌障害として、成長障害の内分泌学的病気及び尿崩症が挙げられる。成長遅延は、脳下垂体の先天性異所性位置又は形成不全/発育不全、全前脳症、中隔視神経異形成症及び基底脳ヘルニアで観察されうる。後天性疾患、例えば、頭蓋咽頭腫、視覚性/視床下部神経膠腫は、小人症、及び間脳症候群を呈する。思春期早発症及び過剰発育は、以下の病気：くも膜嚢胞、水頭症、視床下部過誤腫及び胚細胞腫において見られる。下垂体腺種による成長ホルモン及び副腎皮質刺激ホルモンの過剰分泌は、病理学的高身長症及び小児における体幹肥満をもたらしうる。尿崩症は、ランゲルハルス細胞の組織球増殖症、結核、胚細胞腫、下垂体茎の外傷後/外科的傷害後及び低酸素虚血性脳症などの浸潤性プロセスの次に生じる。
【００７３】
栄養及び代謝障害の例
栄養及び代謝障害の例として、非限定的に、アスパルチルグルコサミン尿症、ビオチニダーゼ欠損症、唐鎖不全糖タンパク質症候群(ＣＤＧＳ)、クリグラー・ナジャー症候群、シスチン症、尿崩症、ファブリー病、脂肪酸代謝障害、ガラクトース血症、ゴーシェ病、グルコース-６-リン酸脱水素酵素(Ｇ６ＰＤ)、グルタル酸性尿、フルラー症候群、フルラーシェイエ症候群、ハンター症候群、低リン血症、Ｉ-セル病(I-cell)、クラッベ病、乳酸アシドーシス、長鎖３ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症(ＬＣＨＡＤ)、リソソーム蓄積症、マンノース症、メープルシロップ尿症、マルトー-ラミー症候群、異染性白質萎縮症、ミトコンドリア病、モルキオ症候群、ムコ多糖症、神経-代謝性疾患、ニーマン-ピック病、有機物酸血症、プリン症、フェニルケトン尿症(ＰＫＵ)、ポンペ病、偽-フルラー症候群、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、サンドホフ病、サンフィリポ病、シャイエ症候群、ｓｌｙ病、テイサックス病、トリメチルアミン尿症(魚臭症候群)、尿素サイクル異常症、ビタミンＤ欠乏性くる病、筋の代謝疾患、遺伝性代謝疾患、酸塩基平衡異常、アシドーシス、アルカローシス、アルカプトン尿症、α-マンノース症、アミロイド症、貧血、鉄欠乏、アスコルビン酸欠乏症、ビタミン欠乏症、脚気、ビオチニダーゼ欠損症、欠乏性糖タンパク質症候群、カルニチン障害、シスチン症、シスチン尿症、ファブリー病、脂肪酸酸化障害、フコシドーシス、ガラクトース血症、ゴーシェ病、ギルバート病、グルコースリン酸脱水素酵素欠損症、グルタル酸血症(glutaric academia)、糖原病、ハートナップ病、ヘモクロマトーシス、ヘモシデローシス、肝レンズ核変性症、ヒスチジン尿症、ホモシスチン尿症、高ビリルビン血症、高カルシウム血症、高インスリン症、高カリウム血症、高脂血症、高シュウ酸尿症、ビタミンＡ過剰症、低カルシウム血症、低血糖症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症(hypophosphotasia)、インスリン抵抗性、ヨード欠損症、鉄過剰症、黄疸、慢性特発性リー病(leigh disease)、レッシュ・ナイハン症候群、ロイシン代謝障害、リソソーム蓄積症、マグネシウム欠乏症、メープルシロップ尿症、ＭＥＬＡＳ症候群、メンケス捻転毛症候群、内臓脂肪症候群、ムコリピドーシス、ムコポリサッカブリドーシス(mucopolysacchabridosis)、ニーマン・ピック病、肥満症、オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ欠乏性疾患、骨軟化症、ペラグラ、ペルオキシソーム病、ポルフィリン症、赤血球新生、ポルフィリー(porphyries)、早老症、偽-ゴーシェ病、レフサム病、ライ症候群、くる病、サンドホフ病、タンジール病、テイ-サックス病、テトラヒドロビオプテリン欠損症、トリメチルアミン尿症(魚匂症候群)、チロシン血症、尿素サイクル障害、水分電解質不均衡、ウェルニッケ脳症、ビタミンＡ欠乏症、ビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＢ欠乏症、ウォルマン病、及びツェルウェガー症候群が挙げられる。
【００７４】
幾つかの好ましい実施態様では、代謝疾患は、糖尿病及び肥満を含む。
【００７５】
血液リンパ系の例
血液リンパ系として、血液疾患及びリンパ系疾患が挙げられる。「血液疾患」として、造血細胞又は組織に影響する疾患、障害、又は病気が挙げられる。血液疾患疾患として、異常血液含量又は機能に付随する疾患、障害、又は病気が挙げられる。血液学的障害の例として、癌の化学療法処置又は骨髄照射から生じる障害、悪性貧血、出血性 貧血、溶血性貧血、再生不良性貧血、鎌状赤血球貧血、鉄芽球性貧血、慢性感染症、例えば、マラリア、トリパノソーマ症、ＨＩＶ、肝炎ウイルス又は他のウイルスに付随する貧血、髄欠乏により引き起こされる骨髄癆性貧血、貧血から生じる腎不全、赤血球増加症、伝染性単核球症(ＩＭ)、急性非リンパ性白血病(ＡＮＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)、急性骨髄単球性白血病 (ＡＭＭｏＬ)、真正赤血球増加症、リンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病、ウィルム腫瘍、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、血友病、高いリスクの血栓症に付随する障害、疱疹、サラセミア、抗体媒介性障害、例えば輸血反応及び赤芽球症、赤血球に対する機械的外傷、例えば、微小血管症性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫斑病及び播種性血管内凝固、プラスモディウムなどの寄生虫による感染症、例えば鉛中毒などのによる化学的損傷、及び脾機能亢進が挙げられる。
【００７６】
リンパ系疾患として非限定的に、リンパ節炎、リンパ管拡張症、リンパ管炎、リンパ浮腫、リンパ嚢腫、リンパ球増殖性疾患、皮膚粘膜リンパ節症候群、細網内皮症、脾臓疾患、胸腺過形成、胸腺腫瘍、結核、リンパ節、偽リンパ腫、及びリンパ管異常が挙げられる。
【００７７】
幾つかの好ましい実施例において、血液リンパ系の障害として、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、及び反応性リンパ組織増生が挙げられる。
【００７８】
ＣＮＳ疾患の例
ＣＮＳ疾患の例として、非限定的に、神経変性疾患、薬物乱用、例えばコカイン乱用、多発性硬化症、統合失調症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、脱髄性 遺伝病、脊髄損傷、ウイルス-誘発性脱髄、進行性多巣性白質脳症、ヒトＴ細胞白血病ウイルス(ＨＴＬＶＩ)付随性脊髄症、及び栄養性代謝疾患が挙げられる。
【００７９】
幾つかの好ましい実施態様では、中枢神経疾患としてパーキンソン病、アルツハイマー病、コカイン乱用、及び統合失調症が挙げられる。
【００８０】
神経変性疾患の例
本発明の方法における神経変性疾患として非限定的に、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺 (スティール-リチャードソン症候群)、多系統変性(シャイ・ドレーガー症候群)、運動ニューロン疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、変性運動失調(degenerative ataxias)、大脳皮質基底核変性症、グアムにおける筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症の合併症、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン障害(synucleinopathies)、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マシャド・ジョセフ病/３型脊髄小脳失調症及びオリーブ橋小脳変性症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、延髄性及び仮性球麻痺、脊髄性及び球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ヴェランダー病、テイサックス病、サンドホフ病、家族性痙性病、ウオールフアルト・クーゲルベルク・ウエランダー病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、及びプリオン病(例えば、クロイツフェルト-ヤコブ、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、クールー病及び致死性家族性不眠症)、アレキサンダー病、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レウィー小体認知症、マシャド・ジョセフ病、脊髄小脳失調症3型、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、レフサム病、シルダー病、スピールマイヤー・フォークト-シェーグレン-バッテン病、スティール-リチャードソン-オルツェウスキー病、及び脊髄癆が挙げられる。
【００８１】
尿路障害の例
本発明の方法における尿路障害として、非限定的に、腎臓、尿管、膀胱、及び尿道の障害が挙げられる。例えば、尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎、先天性腎無形成、水腎症、多発性嚢胞腎、多嚢胞腎、低い尿路閉塞、膀胱外反症及び尿道上裂、尿道下裂、細菌尿、前立腺炎、腎臓内及び末梢性膿瘍、良性前立腺肥大、腎細胞癌、移行上皮癌、ウィルム腫瘍、尿毒症、及び糸球体腎炎である。
【００８２】
呼吸器疾患の例
呼吸器疾患及び病気として非限定的に、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、腺癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌、大細胞癌、嚢胞性線維症(ＣＦ)、呼吸困難、肺気腫、喘鳴、肺高血圧症、肺線維症、応答性亢進気道、高いアデノシン又はアデノシン受容体レベル、肺気管支収縮、肺炎症及びアレルギー、及び界面活性物質の枯渇、慢性気管支炎、気管支収縮、呼吸困難、肺軌道の閉塞及び妨害、心臓機能についてのアデノシンテスト、肺血管収縮、呼吸閉塞、急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、特定の薬、例えばアデノシン及びアデノシン・レベル増大薬、の投与、及び上室性頻拍(ＳＶＴ)を治療するための他の薬剤の投与、及びアデノシン・ストレス試験の投与、乳児性呼吸促迫症候群 (乳児性ＲＤＳ)、疼痛、アレルギー疾患、肺界面活性物質の低下、ユビキノンレベルの低下、又は慢性気管支炎などが挙げられる。
【００８３】
女性生殖系の障害の例
女性生殖系の障害の例として、外陰部、腟、子宮頚部、子宮体、卵管、及び卵巣の疾患が挙げられる。その一例として、付属器疾患、例えば、卵管疾患、卵巣疾患、平滑筋腫、粘液性嚢胞性癌、漿液嚢胞腺癌、傍卵巣嚢胞、及び骨盤内炎症性疾患；子宮内膜症；生殖器腫瘍、例えば卵管腫瘍、子宮腫瘍、腟腫瘍、外陰腫瘍、及び卵巣腫瘍；鎖陰；性器ヘルペス；不妊症；性機能不全、例えば性交疼痛症、及び不能；結核；子宮疾患、例えば頚部病、子宮内膜増殖症、子宮内膜炎、子宮留血腫、子宮出血、子宮腫瘍、子宮脱、子宮破裂、及び子宮内反症；腟疾患、例えば性交疼痛症、腟留血症、腟瘻、腟腫瘍、腟炎、腟分泌物、及びカンジダ症、又は外陰腟；外陰部疾患、例えば萎縮症外陰部、そう痒、外陰腫瘍、外陰部炎、及びカンジダ症；並びに泌尿生殖器疾患、例えば泌尿生殖器奇形及び泌尿生殖器腫瘍が挙げられる。
【００８４】
男性生殖系の障害の例
男性生殖系の障害として、非限定的に、精巣上体炎;生殖系腫瘍、例えば陰茎腫瘍、前立腺腫瘍、及び精巣腫瘍；血瘤；性器ヘルペス；水瘤；不妊症；陰茎疾患、例えば亀頭炎、尿道下裂、ペイロニー病、陰茎腫瘍、包茎、及び持続勃起症；前立腺疾患、例えば前立腺肥大、前立腺腫瘍、及び前立腺炎；器質性性機能不全、例えば性交疼痛症、及び不能；精索ねじれ；精液瘤；精巣疾患、例えば、停留精巣、精巣炎、及び精巣腫瘍；結核；精索静脈瘤；泌尿生殖器疾患、例えば泌尿生殖器奇形、及び泌尿生殖器腫瘍；並びにフルニエ壊疽が挙げられる。
【００８５】
心血管障害(ＣＶＳ)の例
心血管障害として、虚血を引き起こすか、又は心臓の再灌流により引き起こされる障害が挙げられる。例として、非限定的に、粥状動脈硬化、冠動脈疾患、肉芽腫性心筋炎、慢性心筋炎(非-肉芽腫性)、一次肥大型心筋症、末梢血管病(ＰＡＤ)、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心停止により引き起こされる心血管組織の損傷、心臓バイパスにより引き起こされる心血管組織損傷、心原性ショック、及び当業者により知られている関連のある病気、又は心臓又は脈管構造の組織損傷又は機能不全に関与する病気が挙げられ、特に非限定的に、ＰＡＲＰ活性化に関連する組織損傷が挙げられる。本発明の幾つかの好ましい実施態様では、ＣＶＳ疾患として、粥状動脈硬化、肉芽腫性心筋炎、心筋梗塞、心臓弁膜症に続発する心筋線維症、梗塞を伴わない心筋線維症、一次肥大型心筋症、及び慢性心筋炎(非-肉芽腫性)が挙げられる。
【００８６】
治療方法
本発明により提供される方法は、式Ｉ、ＩＩの化合物、及び/又はその好ましい実施態様の投与を含みうる。当該化合物は、他の治療と組み合わせて投与されうる。本発明の組成物と一緒に投与されうる治療薬の選択は、ある程度、治療される病気に左右されよう。例えば、急性骨髄性白血病の治療では、本発明のある実施態様である化合物は、放射線治療、モノクローナル抗体治療、化学療法、骨髄移植、又はそれらの組合せと組み合わせて使用することができる。
【００８７】
ＰＡＲＰ阻害剤の有効な治療量は、ＰＡＲＰ酵素の阻害に関する薬理活性に影響を及ぼすために、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに投与される。そのようなものとして、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、動物において、様々な疾患及び病気、例えば、ネクローシス又はアポトーシス、脳虚血及び再灌流損傷のため生じる細胞損傷又は細胞死、又は神経変性疾患から生じる神経組織損傷、を治療又は予防するのに有用でありうる。さらに、本発明の化合物は、当該ＰＡＲＰ阻害剤の有効量を動物に投与することにより、当該動物の循環器障害を治療するために使用することもできる。さらに、本発明の化合物は、癌を治療するために、そして腫瘍細胞を放射線増感又は化学増感するために使用することができる。
【００８８】
本発明の幾つかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、損傷ニューロンを刺激し、神経の再生を促進し、神経変性症を予防し、及び/又は神経障害を治療するために使用することができる。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ活性を阻害し、そうして、動物における神経組織損傷、特に癌、循環器疾患、脳虚血、及び再灌流傷害、又は神経変性製疾患を治療するために有用である。本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、心臓組織損傷の治療のために有用であり、特に、心臓虚血から生じる損傷の治療に有用であり、又は患者の再灌流傷害により引き起こされうる。本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、心臓組織損傷、特に心臓虚血から生じるか、又は患者における再灌流傷害により引き起こされる損傷に有用でありうる。本発明の化合物は、以下の：冠動脈疾患、例えば、粥状動脈硬化；狭心症；心筋梗塞；心筋虚血及び心停止；心臓バイパス；及び心原性ショックからなる群から選ばれる心臓血管障害を治療するために特に有用でありうる。
【００８９】
別の態様では、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、癌を治療するため、そして腫瘍細胞を放射線増感及び/又は化学増感するために使用できる。本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、「抗癌剤」であり、当該用語は「抗腫瘍細胞増殖剤」及び「抗新生物薬」を包含する。例えば、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、癌治療に有用であり、そして癌の腫瘍細胞を放射線増感及び/又は化学増感するのに有用である。
【００９０】
放射線増感剤は、癌性細胞の電磁放射腺の毒性効果に対する癌性細胞の感受性を増加させると知られている。多くの癌治療プロトコルは、現在、Ｘ線の電磁放射により活性化される放射腺増感剤を使用する。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例として、非限定的に以下の： メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５-ブロモデオキシウリジン(ＢＵｄＲ)、５-ヨードデオキシウリジン(ＩＵｄＲ)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(ＦｕｄＲ)、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、及びそれらの治療的に有効なアナログ及び誘導体が挙げられる。
【００９１】
癌の光線力学的治療(ＰＤＴ)は、感作剤の放射活性化因子として可視光を使用する。光線力学的照射増感剤の例として、非限定的に以下の：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズ・エチオポリルフィリンＳｎＥＴ２、フェオボルビド-α、バクテリオクロロフィル-α、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛 フタロシアニン、及びこれらの治療的に有効なアナログ及び誘導体が挙げられる。
【００９２】
放射線増感剤は、１以上のほかのＰＡＲＰ阻害剤、例えば非限定的に、標的細胞への放射線増感剤の取り込みを促進するＰＡＲＰ阻害剤；治療薬及び/又は酸素の標的細胞への流入を調節するＰＡＲＰ阻害剤の有効量と組み合わせて投与することができる。同様に、化学増感剤は、癌性細胞の化学療法化合物に対する毒性効果を増大させると知られている。ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用されうる化学療法薬の例として、非限定的に、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダカルバジン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン (α、β、γ)、インターロイキン２、イリノテカン(innotecan)、パクリタキセル、ストレプトゾトシン、テモゾロミド、トポテカン、及びそれらの治療有効な類似体及び誘導体が挙げられる。さらに、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用できるほかの治療薬として、非限定的に、５-フルオロウラシル、ロイコボリン、５'アミノ-５'デオキシチミジン、酸素、カーボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン(例えば、フルオソール-ＤＡ)、２,３-ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャネル遮断薬、ペントキシフィリン、血管新生抑制化合物、ヒドララジン、及びＬ-ＢＳＯが挙げられる。
【００９３】
製剤、投与経路、及び有効用量
本発明の別の態様は、式Ｉ、その好ましい態様である式ＩＩ、及び/又は式ＩＩａの化合物を含む医薬組成物の製剤及び投与経路に関する。この様な医薬組成物は、上で詳細に記載される方法で癌を治療するために使用できる。
【００９４】
式Ｉの化合物、その好ましい実施態様である式ＩＩ及び/又はＩＩａの化合物は、プロドラッグとして提供されてもよく、及び/又は投与後にｉｎ ｖｉｖｏでその形態へと変換されよい。つまり、化合物又はその医薬として許容される塩は、本発明において使用する製剤の開発に使用されてもよい。さらに、幾つかの実施態様では、化合物は、１以上のほかの化合物、又は１以上のほかの形態と組み合わせて使用されてもよい。２個の形態は、同じ投与ユニット、例えば１のクリーム、坐剤、錠剤、カプセル、又は飲み物に溶解される１袋入りの粉末剤形されてもよいし、又は各々の形態は、別々のユニットに、例えば、２つのクリーム、２つの坐剤、２つの錠剤、２つのカプセル、１つの錠剤と当該錠剤を溶解するための液体、並びに１袋入りの粉末と当該粉末を溶解するための液体などに剤形されてもよい。
【００９５】
式Ｉ、その好ましい実施態様である式ＩＩ及び/又はＩＩａの化合物と、他の活性薬を含む組成物は、有効であってもよい。当該２個の化合物及び/又は化合物の形態は、例えば１のクリーム、坐剤、錠剤、カプセル、又は飲み物中に溶解される１袋入りの粉末中に一緒に剤形されてもよいし；又は各形態は、別々のユニット中、例えば２つのクリーム、坐剤、錠剤、２つのカプセル、１の錠剤と当該錠剤を溶解する液体、１袋入りの粉末と当該粉末を溶解するための液体に剤形されてもよい。
【００９６】
一般的な塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムイオンなどの無機イオンの塩である。この様な塩としては、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸などとの塩を含む。さらに、本発明に使用される化合物が、カルボキシ基又は他の酸性基を含む場合、無機又は有機塩基との医薬として許容される添加塩へと変換されてもよい。適切な塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシル-アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００９７】
経口投与では、化合物は、当該技術分野に周知の医薬として許容される担体と活性化合物を組み合わせることにより容易に剤形できる。この様な担体は、本発明の化合物が、治療をうける患者により経口摂取される錠剤、例えば、咀嚼錠剤、咀嚼錠、ピル、糖衣錠、カプセル、ロゼンジ、ハードキャンディ、液体、ゲル、シロップ、スラリー、粉末、懸濁液、エリキシル剤、ウェーハ、として剤形されることを可能にする。一般的に、本発明の化合物は、所望の単位用量を提供するために十分な量で、経口投与形態の全体の組成物の重量あたり約０.５％、約５％、約１０％、約２０％、又は約３０％から約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％の範囲の濃度レベルで含まれよう。
【００９８】
水性懸濁液は、医薬として許容される賦形剤、例えば懸濁化剤(例えばメチルセルロース)、湿潤剤(例えば、レシチン、リゾレシチン及び/又は長鎖脂肪アルコール)、並びに着色料、保存料、香味料などと供に式Ｉ、その好ましい実施態様である式ＩＩ及び/又はＩＩａの化合物を含んでもよい。
【００９９】
幾つかの実施態様では、オイル又は非水性溶媒が、例えば大きな親油性部分が存在することから、化合物を溶液にするために必要とされうる。或いは、乳濁液、懸濁液、又は他の調製品、例えば、リポソーム調製品が使用されてもよい。リポソーム調製品に関して、病気の治療用のリポソームを調製するための任意の既知の方法が使用されてもよい。例えば、本明細書に援用されるBanghamら、J.Mol.Biol, 23: 238-252 (1965) 及びSzoka ら、Proc. Natl. Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978)を参照のこと。リガンドは、これらの組成物が特定の作用部位へと運ばれるようにリポソームへと取り付けられてもよい。本発明の化合物は、可溶化、投与及び/又は特定の集合においてコンプライアンスを容易にするため、食品、例えば、クリーム、チーズ、バター、サラダドレッシング、又はアイスクリームに組み込まれてもよい。
【０１００】
経口用の医薬製剤は、固体賦形剤として得ることができ、場合により、得られた混合物を粉砕し、そして望まれる場合、適した補助剤を加えた後に粉末混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠の中心部を得た。適切な賦形剤は、特に、砂糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトール；香味剤、セルロース調製品、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン(ＰＶＰ) などの増量剤である。所望される場合、崩壊剤が加えられてもよく、例えば架橋ポリビニルピロリドン、アガー、又はアルギン酸、又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどが加えられてもよい。本化合物は、徐放製剤として剤形されてもよい。
【０１０１】
糖衣錠中心部に適切なコーティングを与えることができる。この目的のために、濃縮糖溶液が使用されてもよく、当該溶液は、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニル ピロリドン、カルボポール・ゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含みうる。染料又は色素は、識別のため、又は活性化合物の用量の異なる組合せを特徴決定するため、錠剤または糖衣錠皮膜に加えられてもよい。
【０１０２】
経口投与に用いることができる医薬製剤として、ゼラチン製の押し込み型カプセル、並びにゼラチンとグリコール又はソルビトールなどの可塑剤から作られた密封型のソフトカプセルが挙げられる。押し込み型のカプセルは、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤、及び/又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び場合により安定剤と混合して活性成分を含んでもよい。ソフトカプセルでは、活性化合物は、適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの中に溶解又は懸濁されてもよい。さらに、安定剤が加えられてもよい。全ての経口投与用の製剤は、投与に適した用量であるべきである。
【０１０３】
注射液では、本発明の阻害剤は、水溶液中に、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液、又は生理食塩水緩衝液などの生理的に適した緩衝液中に剤形されうる。この様な組成物は、１以上の賦形剤、例えば、保存剤、可溶化剤、増量剤、潤滑剤、安定剤、アルブミンなどを含む。剤形方法は、Remington's Pharmaceutical Sciences, last edition, Mack Publishing Co., Easton に開示されるように、当該技術分野に知られている。これらの化合物は、経粘膜投与、頬側投与、吸入投与、非経口投与、経皮投与、及び直腸投与用に剤形されてもよい。
【０１０４】
上に記載された製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として剤形されてもよい。この様な長期間作用性製剤は、埋め込み又は経皮デリバリー(例えば皮下又は筋中)、筋中注射、又は経皮パッチの使用により投与されうる。こうして、例えば、化合物は、適切なポリマー又は疎水性物質(例えば、許容できる油におけるエマルジョンとして)又はイオン交換樹脂と剤形されてもよいし、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として剤形されてもよい。
【０１０５】
本発明での使用に適した医薬組成物として、活性成分が有効量で、つまり本明細書に記載される少なくとも１の癌において治療及び/又は予防効果を達成するために効果的な量で存在する組成物を含む。個別の適用についての実際の有効量は、治療される病気(単数又は複数)、対照の病気、製剤、及び投与経路、並びに当業者に知られている他の因子に左右されよう。式Ｉ、その好ましい実施態様である式ＩＩ及び/又はＩＩａの化合物の有効量の決定は、本明細書の開示に照らして当業者の能力の範囲内であり、そして通常行われる最適化技術を用いて決定されよう。
【０１０６】
以下の製法及び実施例は、本発明を説明するのに役立つ。以下に記載される実施例は、本発明の範囲を制限又は狭めることを少しも意図しない。さらに、多くの変更及び修飾が、添付の特許請求の範囲の本質又は範囲から逸脱することなくなされ、そしてこの様な変更及び修飾は、本発明の範囲内であると予期されるということが、当業者に認められる。
【実施例】
【０１０７】
ＰＡＲＰ-１は、以前に報告されたように仔ウシ胸腺から精製した(Molinetら、(1993) EMBO J. 12:2109-2117)。或いは、組換えＰＡＲＰ-１は、Pharmingenの説明書に従って構築されたヒトＰＡＲＰ-１を発現する組換えバキュロウイルスで感染されたソドプテラ・フジペルダ(Sodoptera Fugiperda)(Ｓｆ９)から単離される。ＰＡＲＰ-１のＲ３４Ｇ及びＲ１３８ｉｌのアミノ酸置換変異体のｃＤＮＡは、メガプライマー法(Kannannら、(1989) Nucl Acid Res 17:5404)により作成した。変異遺伝子を、トランスファーベクターｐＶ１３９２へとクローニングし、そして組換えウイルスをPharmingenのBaculogold技術により作成する。変異タンパク質をSf9細胞中で発現させ、精製し、そして報告されるようにアッセイした(Huangら、(2004) Biochemistry 43:217-223; Kirstenら, (2004) Methods in Molecular Biology 287、Epigenetics Protocols 137-149)。
【０１０８】
ポリ(ＡＤＰ-リボース)グリコヒドロラーゼ(ＰＡＲＧ)をBiomol又はAlexis Coから購入した。当該酵素の性能は等しい。Jurkat細胞を報告されたように培養し(Budayら、(1996) J Biol Chem 271:6159-6163)、そして核は、報告された方法により調製した(Smirnovaら、(2000) J Biol Chem 275:9377-9384)。ＰＡＲＰ-１についての酵素アッセイを報告されるように行った(deMurcia (2000) From DNA-damageand and Stress Signalling to Cell Death: Poly ADP-ribosylation Reactions)。スペルミンを補助因子として合成された長鎖(Kunら、(2004) Biochemistry 43:210-216)、又は補助因子がヒストンＨ１である短鎖を含むポリＡＤＰ-リボシル化ＰＡＲＰ-１を基質として用いて、ＰＡＲＧ活性を分析した。ポリＡＤＰ-リボースは、3Ｈ又はビオチン化ＮＡＤのいずれかで標識されている。ＰＡＲＧ活性を、ＴＬＣにより遊離3Ｈ-ＡＤＰ-リボースを分析することにより(Kirsten ら、(1991) Exp cell Res 194:1-8)(ＰＥＩ-セルロースシート上で、０.９Ｍ酢酸と０.３Ｍ・ＬｉＣｌを溶媒として用いてクロマトグラフィーを行った)、又は残りのビオチン化(ＡＤＰ-リボース)nを免疫測定することにより (Bakondiら、(2004) Exp Dermatol 13:170-178)、定量的に計測した。 他の試薬は全て、最高の分析用純度の試薬である。
【０１０９】
実施例１
野生型ＰＡＲＰ-１、アルギニン-３４及びアルギニン-１３８変異ＰＡＲＰ-１の酵素活性
アッセイを(Kunら、(2004) Biochemistry, 43:210-216)に報告された様に３回行った(２００μＭ 3Ｈ標識ＮＡＤ+、２８ ｄｐｍ／ｐｍｏｌ、０.５pmolのＰＡＲＰ-１、３ｍＭスペルミン、ｐＨ７.３、ｔ＝７.５分)。ＡＴＰがその非加水分解性アナログにより置換される場合に、理想的な結果が得られる(Kunら、(2004) Biochemistry、43:210-216)。
【０１１０】
ＰＡＲＰ-１のＺｎ2+フィンガー１において、アルギニン-３４をグリシンに置換した場合の効果を図１に示す。ＰＡＲＰ-１の全体の酵素活性が、この変異により影響されない一方、ＡＴＰ(又はその非加水分解性のアナログ)の阻害作用が損なわれる。これらの結果により、ＰＡＲＰ-１のみが、ＡＴＰによる調節に感受性であることが示される。Ｚｎ2+フィンガー２におけるアルギニン-１３８のイソロイシンへの変異は、ＡＴＰの阻害作用について無視できる効果しか有さず、Ｚｎ2+フィンガー１のアルギニン-３４が、ＰＡＲＰ-１とのＡＴＰ相互作用の部位であるという発明者らの観察を確かにする。
【０１１１】
実施例２
Ｊｕｒｋａｔ細胞核のＰＡＲＰ-１活性についてのＡＴＰの効果
２×１０5Ｊｕｒｋａｔ細胞に相当する核を、様々な濃度のＡＴＰの存在下でインキュベートした。ＰＡＲＰ活性を、ビオチン化-ＮＡＤ(終濃度５μＭ)を混合し、そして１０分間インキュベートすることによりアッセイした。タンパク質を８％ＳＤＳ-ＰＡＧＥゲル上で分離した後に、ニトロセルロースにブロットされた標識タンパク質を、ストレプトアビジン-ＨＰＯ複合体(１μｇ/ｍｌ)でインキュベートし、そしてＸ線蛍光撮影により検出する。３回の結果を濃度測定単位として表した。
【０１１２】
単離Ｊｕｒｋａｔ細胞核のＰＡＲＰ-１活性に対する過度に加えられたＡＴＰ(又はその非加水分解性アナログ)の作用を図２に示す。ＰＡＲＰ-１活性が迅速に阻害されることは明らかであり、このことは、単離された酵素について報告された阻害よりもずっと大きい。なぜなら、純粋な酵素についてのＡＴＰのＫｉは２〜２.５ｍＭ(３)であるが、核では１ｍＭのＡＴＰがすでにＰＡＲＰ-１を８０％阻害しているからである。この違いは、核における構造的に連携されているＰＡＲＰ-１の高い感受性のため、又は拡散性のｄｓＤＮＡ-ｓがある程度失われているため生じうる(Kunら、(2002) J Biol Chem 277:39066-39069; Kunら、(2004) Biochemistry 43:210-216) 拡散性のｄｓＤＮＡ‐ｓの消失は、核の単離のあいだに生じうる。
【０１１３】
実施例３
Ｊｕｒｋａｔ細胞核のＰＡＲＰ-１活性のＡＴＰ感受性に対するＢＣＮＵの効果
４００ｎＭのＢＣＮＵで３０分間プレインキュベートを行うという点を変更して、三回の実験を図２に記載されるように行った。一つ目の棒グラフは、ＢＣＮＵで処理されていない核のＰＡＲＰ活性を示す。
【０１１４】
ＰＡＲＰ-１活性化及びＡＴＰによる病態生理的に重要なプロセスの抑制に対して、ＢＣＮＵによるＤＮＡ損傷の結果が図３に示される。ＰＡＲＰ-１活性によりアッセイされる場合、ＢＣＮＵによるＤＮＡ損傷に対する応答は、外部から加えられたＡＴＰによって完全に除かれ、ＢＣＮＵの作用が、標的癌細胞の生体エネルギーの競合に左右されるということが示される。
【０１１５】
実施例４
Ｊｕｒｋａｔ核抽出物のグリコヒドロラーゼ活性についてのＡＴＰの効果
ポリ(ＡＤＰ-リボシル化)-ＰＡＲＰ-１(上に記載される様に、２μｇのタンパク質を、５０μＭのビオチン化ーＮＡＤとインキュベートする)を９６ウェルプレートの壁に結合させる(Kannannら、(1989) Nucl. Acid. Res. 17:5404)。Ｊｕｒｋａｔ細胞核抽出液 (50μgのタンパク質)を、横軸に示される様々な時間のあいだ１０ｍＭのＡＴＰの存在下(白丸-白丸)で、又は非存在下(黒丸‐黒丸)のいずれかでインキュベートした。ウェルに結合したＰＡＲの残りの量を、Ｔｒｅｖｉｇｅｎアッセイで三回試験した(縦軸)。
【０１１６】
Ｊｕｒｋａｔ細胞抽出物が長鎖ポリマー(５０ＡＤＰ‐リボース・ユニット)を含むポリＡＤＰ‐リボシル化ＰＡＲＰ‐１とインキュベートされる場合、ポリマーの崩壊は明らかである。このことは、細胞抽出物中にＰＡＲＧ活性が存在することの結果である(図４)。８ｍＭのＡＴＰを加えることは、ＰＡＲＧ活性を有意に促進する。
【０１１７】
実施例５
精製ＰＡＲＧのＡＴＰ感受性に対するＰＡＲポリマーの鎖長の効果
短鎖ＰＡＲ‐ＰＡＲＰ分子(Δ-Δ)又は長鎖ＰＡＲ-ＰＡＲＰ分子(黒丸-黒丸)が、当該方法に記載されるように調製され、そしてアッセイウェルの壁の表面に結合された。精製されたＰＡＲＧ(１５ｍＵ／アッセイ)を、様々な濃度のＡＴＰの存在下で当該壁に加え、そして４５分間インキュベートした。結合された量のポリマーを実験で３回測定した(短鎖について０分の値は、０.５ＯＤであり、そして長鎖ポリマーについての０分の値は１.８ＯＤであった)。
【０１１８】
ＰＡＲＧへの感受性に関して長鎖ＡＤＰリボースオリゴマーと短鎖ＡＤＰリボースオリゴマーとの間の違いが、図５に示され、これから、短鎖オリゴマーの崩壊がＡＴＰにより促進されず、長鎖オリゴマー(平均鎖長５０ＡＤＰＲ)の崩壊のみが促進されるということが明らかである。
【０１１９】
実施例６
基質(ＰＡＲ)濃度の関数としてのＰＡＲＧ活性についてのＡＴＰの効果
ＰＡＲＧ(１５ｍＵ／アッセイ)を、６ｍＭのＡＴＰの存在下又は不存在下で４５分間、32Ｐ‐ＰＡＲ(長鎖ポリマー)の様々な濃度とインキュベートし、そして遊離32Ｐ‐ＡＤＰリボースの量をＴＬＣにより、そしてプレートから切り出された部分をオートラジオグフィーにより液体シンチレーションすることにより測定した。実験を３回行う。
【０１２０】
ＰＡＲＧ触媒反応の次に、図６に示される様に3Ｈ‐ＡＤＰリボースの遊離を計測し、長鎖ポリマーが基質である場合、ＰＡＲＧのエキソヌクレオチダーゼ活性の活性化を示す。
【０１２１】
実施例７
固形腫瘍直腸癌の治療における化合物の使用
固形腫瘍直腸癌を患う対象を、以下の式：
【化１４】
で表される治療有効量の化合物で治療した。ここで、当該化合物は経口又は非経口的に投与される。 数日後、当該癌の症状は顕著に軽くなった。
【０１２２】
実施例８
固形腫瘍大腸癌の治療における化合物の使用
実施例７の方法が、癌を患う患者に以下の式：
【化１５】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１２３】
実施例９
固形腫瘍大腸がんの治療における化合物の使用
実施例７の方法が、癌を患う患者に、以下の式：
【化１６】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１２４】
実施例１０
固形腫瘍大腸がんの治療における化合物の使用
実施例７の方法が、癌を患う患者に、以下の式：
【化１７】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１２５】
実施例１１
固形腫瘍大腸がんの治療における化合物の使用
実施例７の方法が、癌を患う患者に、以下の式：
【化１８】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１２６】
実施例１２
固形腫瘍大腸がんの治療における化合物の使用
実施例７の方法が、癌を患う患者に、以下の式：
【化１９】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１２７】
実施例１３
炎症の治療における化合物の使用
炎症を患う患者は、以下の式：
【化２０】
で表される治療有効量の化合物で治療される。ここで、当該化合物は経口又は非経口投与により投与される。数日後、炎症の症状は顕著に軽くなった。
【０１２８】
実施例１４
炎症の治療における化合物の使用
実施例１３の方法が、炎症を患う患者に、以下の式：
【化２１】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１２９】
実施例１５
炎症の治療における化合物の使用
実施例１３の方法が、炎症を患う患者に、以下の式：
【化２２】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３０】
実施例１６
炎症の治療における化合物の使用
実施例１３の方法が、炎症を患う患者に、以下の式：
【化２３】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３１】
実施例１７
炎症の治療における化合物の使用
実施例１３の方法が、炎症を患う患者に、以下の式：
【化２４】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３２】
実施例１８
炎症の治療における化合物の使用
実施例１３の方法が、炎症を患う患者に、以下の式：
【化２５】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３３】
実施例１９
ＣＭＳ疾患の治療における化合物の使用
ＣＮＳ疾患を患う患者を、以下の式：
【化２６】
で表される治療有効量の化合物で治療する。ここで、当該化合物を経口又は非経口投与により投与した。数日後、ＣＮＳ疾患の症状は顕著に軽くなった。
【０１３４】
実施例２０
ＣＮＳ疾患の治療における化合物の使用
実施例１９の方法が、ＣＮＳ疾患を患う患者に、以下の式：
【化２７】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３５】
実施例２１
ＣＮＳ疾患の治療における化合物の使用
実施例１９の方法が、ＣＮＳ疾患を患う患者に、以下の式：
【化２８】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３６】
実施例２２
ＣＮＳ疾患の治療における化合物の使用
実施例１９の方法が、ＣＮＳ疾患を患う患者に、以下の式：
【化２９】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３７】
実施例２３
ＣＮＳ疾患の治療における化合物の使用
実施例１９の方法が、ＣＮＳ疾患を患う患者に、以下の式：
【化３０】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３８】
実施例２４
ＣＮＳ疾患の治療における化合物の使用
実施例１９の方法が、ＣＮＳ疾患を患う患者に、以下の式：
【化３１】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３９】
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲において特に記載されている。当該特徴及び本発明の利点の更なる理解は、本発明の原理が使用される例示的実施態様を記載する以下の詳細な記載、並びに添付の図面を参照することにより進むであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】図１は、ＰＡＲＰ-１の野生型、アルギニン-３４変異体、及びアルギニン-１３８変異体の酵素活性を示すグラフである。
【図２】図２は、Ｊｕｒｋａｔ細胞核のＰＡＲＰ-１活性に対するＡＴＰの効果を示すグラフである。
【図３】図３は、Ｊｕｒｋａｔ細胞核のＡＴＰ感受性ＰＡＲＰ-１に対するＢＣＮＵの効果を示すグラフである。
【図４】図４は、Ｊｕｒｋａｔ細胞核抽出物のグリコヒドロラーゼ活性対するＡＴＰの効果を示すグラフである。
【図５】図５は、精製ＰＡＲＧのＡＴＰ感受性についてのＰＡＲポリマーの鎖長の効果を示すグラフである。
【図６】図６は、基質(ＰＡＲ)濃度の関数としての、ＰＡＲＧ活性についてのＡＴＰの効果を示すグラフである。
【図７】図７は、芳香族πシステムとＰＡＲＰ-１のカチオン性グアニジニウム部分との間の相互作用の態様を示す。ここでＸ＝ＯＨ又はＮＨ2である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は以下の：
(ｉ) 哺乳動物においてＰＡＲＰ-１活性を調節する４〜約３５個の炭素原子を有する有効量の芳香族有機化合物、ここで、(ａ)当該芳香族有機化合物が、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン３４部分に結合でき、そして(ｂ)当該芳香族有機化合物が、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系が、当該ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用し、(ｃ)当該芳香族化合物が、窒素原子を含む複素環を含み、(ｄ)、当該環がカルボニル部分を含まない、並びに
(ｉｉ)医薬として許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤
を含む医薬組成物に関する。好ましくは、本発明の組成物は、ＰＡＲＰ活性を阻害する。
【０００２】
クロスリファレンス
本出願は、２００５年６月１０日に出願された米国仮特許出願第６０/６８９,１７８号の優先権を主張し、当該文献は、その全てを本明細書に援用される。
【０００３】
連邦支援研究についての陳述
本発明は、その一部においてＮＩＨ助成金ＨＬ５９６９３及びＨＬ３５５６１の合衆国政府の支援を得てなされた。
【背景技術】
【０００４】
ＰＡＲＰ(ポリ-ＡＤＰリボース・ポリメラーゼ)は、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、ＤＮＡ塩基除去修復を含む様々なＤＮＡ関連の機能に寄与し、そして、テロメア長、及び染色体安定性にも影響を与える(d'Adda di Fagagnaら、1999、Nature Gen.、23(1): 76-80)。酸化ストレス誘導性のＰＡＲＰの過剰活性化は、ＮＡＤ+を消費し、そして結果としてＡＴＰを消費し、結果的に細胞機能障害又はネクローシスをもたらす。この細胞自殺メカニズムは、脳卒中、心筋虚血、糖尿病、糖尿病性心血管機能障害、ショック、外傷性中枢神経系傷害、関節炎、大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、及び様々な形態の炎症の病理学的機序に関与してきた。ＰＡＲＰは、幾つかの転写因子の機能に関与し、当該機能を調節すると示されてきた。ＰＡＲＰの多様な機能は、ＰＡＲＰを、様々なタイプの癌及び神経変性疾患を含む様々な重篤な病気に対する標的とした。
【０００５】
ＰＡＲＰ阻害治療は、様々な疾患を治療する有効なアプローチを示す。癌患者において、ＰＡＲＰ阻害は、放射及び化学療法の治療有効性を増加させうる。ＰＡＲＰの標的化により、腫瘍細胞のＤＮＡ複製、並びに薬剤抵抗性の発達が妨げられうる。このことは、癌治療に対して腫瘍細胞をより感受性にしうる。ＰＡＲＰ阻害剤は、広範囲の腫瘍(例えば、神経膠腫、黒色腫、リンパ腫、直腸癌、頭部及び頸部腫瘍)に対する様々な化学治療薬(例えば、メチル化試薬、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、シスプラチンなど)、並びに放射線の効果を増大させる能力を示した。
【０００６】
女性の乳癌の発生率は、１９９１年において人口１００,０００人あたり１００.５症例から、２００１年において人口１００,０００人あたり１１７.２症例へと増加し、１年あたり平均で１.４％増加した。ＢＲＣＡ１及び２遺伝子に欠陥を有する女性は、最大８５％の危険性となる７０歳までに乳癌を発達させる危険性を有する。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２に欠陥を有するヒトにおいて腫瘍細胞の殺傷に有効である可能性がある。ＰＡＲＰ阻害剤は、これらの遺伝子に変異を有する患者の特定集合(the specific subset)の助けとなる可能性を有する。これらの変異は、患者を早期発症性癌にかかりやすくし、そして乳房、子宮、前立腺、及び膵臓癌において見つかってきた。
【０００７】
ＰＡＲＰ阻害剤は、直腸癌及び胃癌、並びに黒色腫及び神経膠腫などの多くの癌の治療を改善するために、他の化学療法薬、例えばイリノテカン又はテモゾロミドなどの他の化学療法薬と組み合わせることができる。ＰＡＲＰ阻害剤は、進行性直腸癌を治療するためにイリノテカンと組み合わせることができる。約１４６０００の直腸癌の新たな症例が、米国において２００４年に予見されており、そしてこのうち６０〜７０％がかなり進行した段階にあると予期されている。
【０００８】
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰの触媒部位の天然の基質であるＮＡＤと競合的に結合するベンズアミドのアナログとして設計された。当該アナログは、ＮＡＤ部位での強力な阻害剤である様々な環上ベンズアミドアナログ(つまりラクタム)を含む。しかしながら、ベンズアミドアナログを用いるアプローチは、ｉｎ ｖｉｖｏの効果において限定的であった。これらのベンズアミド及びラクタムは、至る所に存在する他のＮＡＤを利用する酵素に結合でき、そして副作用をもたらしそして、細胞の生存性、代謝性、及びＤＮＡ合成に影響を与える。一例として、Milanら(1984) "Inhibitors of Poly (Adenosine Diphosphate Ribose) Synthesis: Effect on Other Metabolic Processes"、Science 223: 589-91を参照のこと。こうして、ＰＡＲＰ活性を阻害する化合物であって、強力かつ信頼できる効果を、ＰＡＲＰ活性を阻害する点について少ない副作用で発揮し、そして関連疾患及び病気を治療する化合物について必要性が残る。
【０００９】
従って、本発明は、ＰＡＲＰ媒介性疾患を患う哺乳動物においてＰＡＲＰ活性を調節する組成物及び方法を提供する。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は以下の：
(ｉ) 哺乳動物においてＰＡＲＰ-１活性を調節する４〜約３５個の炭素原子を有する有効量の芳香族有機化合物、ここで、(ａ)当該芳香族有機化合物が、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン３４部分に結合でき、そして(ｂ)当該芳香族有機化合物が、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系が、当該ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４残基(the specific arginine-34 residue)の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用し、(ｃ)当該芳香族化合物が、窒素原子を含む複素環を含み、(ｄ)、当該環がカルボニル部分を含まない、並びに
(ｉｉ)医薬として許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤
を含む医薬組成物に関する。好ましくは、本発明の組成物は、ＰＡＲＰ活性を阻害する。
【００１１】
本発明は、哺乳動物においてＰＡＲＰ-１活性を調節する方法であって、哺乳動物に４〜約３５個の炭素原子を有する有効量の芳香族有機化合物を投与することを含み、ここで、当該有機化合物は、当該ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガーに位置するアルギニン-３４部分を結合でき、そして当該芳香族有機化合物は、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４残基の正荷電の(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用し、当該芳香族化合物は窒素原子を含む複素環を含み、当該環は、カルボニル部分を含まず、そしてラクタム構造を含まず、そしてベンズアミドアナログではなく、そしてＮＡＤのアナログではない、前記方法に関する。本発明の化合物は、ＡＴＰ結合部位を介して作用し、そしてＮＡＤ部位と相互作用してもしなくてもよい。好ましくは、本発明の方法は、ＰＡＲＰ活性を阻害する。
【００１２】
本発明は、具体的に、哺乳動物においてＰＡＲＰ-１活性を調節する方法であって、哺乳動物に以下の式Ｉ：
【化１】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換される水酸基、置換アミン、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれる]
で表される有効量の芳香族有機化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグを投与することを含み、ここで、当該有機化合物が、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガーに位置するアルギニン-３４部分を結合でき、そして当該芳香族有機化合物が電子供与能を有し、その結果そのπ電子系が当該ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用する、前記方法に関する。好ましくは、本発明の当該方法はＰＡＲＰ活性を阻害する。
【００１３】
好ましい実施態様では、本発明は、以下の式Ｉ：
【化２】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2がＨである]
で表される化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラックに関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、哺乳動物においてＰＡＲＰ-１活性を調節する方法であって、哺乳動物に以下の式ＩＩ：
【化３】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、場合により置換される水酸基、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるアミン、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール 及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれ；
ＸはＨ、Ｎ-オキシド又は場合により置換されるアルキルである]
で表される芳香族有機化合物又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグの有効量を投与することを含み、ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン-３４部分に結合でき、そしてここで当該芳香族有機化合物が電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンクフィンガー１の特異アルギニン３４残基の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用する、前記方法に関する。好ましくは本発明の当該方法は、ＰＡＲＰ活性を阻害する。
【００１５】
好ましい実施態様では、本発明は、以下の式ＩＩａ：
【化４】
[式中、Ｒ1及びＸはＨであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立してハロ、好ましくはヨード、水酸基、ニトロ、ニトロソ、及び場合により置換されるアミン、例えばアミノアルキルからなる群から選ばれる]
で示される式ＩＩの化合物のサブセット、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグに関する。
【００１６】
式ＩＩａの化合物の特に好ましい群は、Ｒ2がアルキルアミン、好ましくはプロピルアミンである化合物である。
【００１７】
式ＩＩaの別の好ましい化合物のクラスは、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5がハロゲン、好ましくはヨウ素である化合物である。
【００１８】
式ＩＩａの化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5が水酸基である化合物である。
【００１９】
本発明の１の態様は、ＰＡＲＰ媒介性の疾患を治療する方法であって、治療を必要とする対象に治療有効量の４〜約３５個の炭素原子を有する芳香族有機化合物を投与することを含み、ここで当該芳香族有機化合物が、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン３４部分に結合でき、そして当該芳香族有機化合物が電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、当該ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用し、当該芳香族化合物が窒素原子を含む複素環を含む場合、当該芳香族化合物が、窒素原子を含む芳香環を含み、当該環がカルボニル部分を含まない、前記方法である。
【００２０】
本発明の別の態様は、ＰＡＲＰ媒介性疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、以下の式Ｉ：
【化５】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換される水酸基、置換アミン、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれる]
で表される芳香族有機化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグの治療有効量を投与することを含み、ここで、当該芳香族有機化合物が、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン-３４部分に結合でき、 そしてここで、当該芳香族有機化合物は、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用する、前記方法である。
【００２１】
本発明の別の態様は、ＰＡＲＰ媒介性疾患の治療法法であって、治療を必要とする対象に、式ＩＩ：
【化６】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、場合により置換される水酸基、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるアミン、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール、及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シックロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘは、Ｈ、Ｎ-オキシド、又は場合により置換されるアルキルである]
で表される芳香族有機化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグの治療有効量を投与することを含み、ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン-３４部分に結合でき、そしてここで当該芳香族有機化合物が電子供与能を有し、その結果当該π電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特異アルギニン-３４の正荷電(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用する、前記方法に関する。
【００２２】
本発明の特に好ましい化合物の例として、非限定的に以下の：
【化７】
が挙げられる。
【００２３】
援用
本明細書中で言及される全ての文献及び特許出願は、各個々の文献又は特許出願が具体的かつ個別に援用されると記載されるのと同程度に本明細書に援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書に使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖及び分枝鎖アルキル基であって、１〜８個の炭素原子を有する基を指す。代表的なアルキル基として、メチル(Ｍｅ)、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(ｔＢｕ)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。置換アルキルとして、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルなどが挙げられる。置換アルキルは、例えば置換又は非置換Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ8ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はＣ4-Ｃ10ヘテロアリールへテロアリールで置換されたアルキルにより表される。
【００２５】
「アミノアルキル」という用語は、-ＣＨ2-Ｒ-ＮＨ2[基中、Ｒは上で定義されるアルキル基である]を指す。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環を指し、二環及び三環のシクロアルキル構造を含む。代表的なシクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００２７】
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を指す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを表す。本発明の最も好ましい実施態様として、ハロ基としてヨードが上げられる。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、複素単環及び複素多環の不飽和又は芳香環構造を指す。複素環構造の例として、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、１-Ｈ-テトラゾール-５-イル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(チアナフテニル)などが挙げられる。この様な部分は、場合により、１以上の適切な置換基、例えば、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ)；低級アルキル；ＯＨ；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＯ2Ｈ；Ｏ-低級アルキル；フェニル；フェニル-低級アルキル；ＣＯ2ＣＨ3；ＣＯＮＨ2；ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2；ＮＨ2；ＳＯ2ＮＨ2；ＯＣＨＦ2；ＣＦ3；ＯＣＦ3などから選ばれる置換基により場合により置換されてもよい。この様な部分は、融合環構造又はブリッジ、例えばＯＣＨ2-Ｏ、により場合により置換されてもよい。
【００２９】
「阻害する」及びその文法的活用、例えば「阻害性」、という用語は、ＰＡＲＰ活性の完全な低下を必要とすることを予定していない。このような低下は、阻害効果、例えば化合物Ｉ、ＩＩ、及び/又はその好ましい本発明の実施態様などの阻害剤の不存在下における分子活性の好ましくは、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、そしてより好ましくは少なくとも約９５％の低下である。最も好ましくは、当該用語は、活性の観測可能な又は計測可能な低下のことを指す。治療シナリオでは、好ましくは、阻害は、治療される病気の治療的及び/又は予防的有効性をもたらすために十分である。「阻害しない」というフレーズ又はその文法的活用は、活性について効果の完全な欠如を必要としない。当該用語は、例えば、化合物Ｉ、ＩＩ及び/又は本発明の好ましい実施態様の存在下で、ＰＡＲＰ活性の約２０％、約１０％、そして好ましくは約５％未満の低下が存在する状況を指す。
【００３０】
「医薬として許容される塩」という用語は、生物学的効果及び本発明に使用される化合物の性質を保持し、かつ生物学的に又はその他の点で不所望であることはない塩を指す。例えば、医薬として許容される塩は、癌の治療において本発明の化合物の有利な効果を妨げることはない。
【００３１】
「医薬として許容されるプロドラッグ」という用語は、その薬理学的効果を示す前に、生理学的条件下で又は加溶媒分解により、特定の化合物、又はこの様な化合物の医薬として許容される塩へと変換されうる化合物を指す。一般的に、プロドラッグは、改善された化学安定性、改善された患者許容性及びコンプライアンス、改善された生物学的利用能、延長された作用期間、改善された組織選択性、改善された剤形(例えば水溶性の増加)、及び/又は副作用(例えば毒性)の低下といった目的で剤形される。
【００３２】
「医薬として活性な代謝物」という用語は、体内での特定の化合物又はその塩の代謝を通して産生される医薬として活性な生成物を指す。体内に入った後に、多くの薬剤は、化学反応の基質となり、当該反応は、薬剤の物理的性質及び生物的効果を変化しうる。しかしながら、幾つかの場合、薬剤の代謝は、治療効果に必要とされる。
【００３３】
「治療有効量」という用語は、治療又は予防有効性を達成するために有効な量を指す。治療有効性という用語は、治療される基礎疾患の根絶又は寛解を意味する。また、治療有効性は、基礎疾患に付随する生理的症状の１以上を根絶又は寛解することを達成し、その結果改善が患者において観察されるものの、当該患者はいまだ基礎疾患にかかっていてもよい。予防有効性について、当該組成物は、特定の疾患を発達させる危険性のある患者に、又は疾患の生理学的症状を報告する患者に対して、当該疾患の診断がなされていないにも関わらず投与されてもよい。特定の適用について有効である実際の量は、患者(例えば年齢、体重など)、治療される病気、及び投与経路に左右されるであろう。有効量の決定は、当業者の能力の範囲内である。ヒトにおいて使用するための有効量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトへの用量は、動物において有効であると分かった循環及び/又は胃腸濃度を達成するように剤形できる。
【００３４】
ＰＡＲＰ阻害剤の組成物及び方法
本発明は、ＰＡＲＰ-１酵素のＺｎ2+フィンガー１に位置するアルギニン-３４に有機分子を結合させることによるＰＡＲＰ-１の阻害方法に関する。タンパク質中のアルギニン残基が、ＡＴＰ検知に関与でき(Oguraら、(2004) J. Struct. Biol. 146: 106-112)、そしてアルギニン残基が、特定の触媒機能を割り当てられることなくＰＡＲＰ-１のＺｎ2+フィンガーの両方において同定されることは知られていた(Molinetら 、(1993) EMBO J. 12:2109-2117; Ikeyamaら、(1990) J. Biol. Chem. 265:21907-21913)。アルギニン-３４の点突然変異分析により、ＰＡＲＰ-１のＺｎ2+フィンガー１においてアルギニン-３４のアルギニンをグリシンなどの他のアミノ酸に置換することはＰＡＲＰ-１の全体としての酵素活性に影響しないが、ＡＴＰによる阻害作用が失われるということが示される。ＰＡＲＰ-１のＺｎ2+フィンガー２におけるアルギニン１３８のロイシンへの変異は、ＡＴＰによる阻害作用に対し無視できるほどの効果しか与えずＺｎ2+フィンガー１のアルギニン-３４は、ＰＡＲＰ-１とＡＴＰとが相互作用する部位であるという意見を確かめた。
【００３５】
アルギニンのグアニジン部分が、カチオン-π相互作用において、カチオンとして中心的な重要性を担うということが知られている (Zachariasら、(2002) Trends in pharmacological Sciences 23:281-287; Woodsら、(2004) J. Proteome Res. 3:478-484)。本発明のある態様は、５-ヨード-６-ヒドロキシベンゾピロン又は５-ヨード-６-アミノベンゾピロンのいずれかを例として用いて、図７に記載される様に候補分子のπシステムとアルギニンのグアニジン部分との間のカチオン性-π相互作用によるＰＡＲＰ-１の阻害に関する。電子供与置換基で芳香環を置換することは、環中の電子密度を増加させ、次にカチオン性のπと、アルギニンのグアニジン部分との間の相互作用を増加させ、それにより、この様な有機芳香族分子を用いることによってＰＡＲＰ-１の阻害を高める。ＰＡＲＰ分子の活性の阻害は、これらの分子の活性化を低減することを含む。
【００３６】
ＰＡＲＰ-１のジンクフィンガー１におけるアルギニン-３４での阻害部位は、ＮＡＤ触媒部位でＰＡＲＰ-１を阻害する必要性を取り除き、そうしてＮＡＤ触媒部位で競合するベンズアミド又はアナログラクタムを用いる必要性を取り除き、それによりｉｎ ｖｉｖｏでの欠点を避ける。アルギニン-３４部位での新たな電子供与性阻害剤は、新たなクラスであり、その特徴は、当該阻害剤がベンズアミド又はラクタム基を意図的に含まないということである。本発明の化合物は、置換１,２-ベンゾピロン、インドール、又はベンズイミダゾールであり、これらは、第三の環と融合を含まず(つまり、三環ではない)、そしてラクタム環を含まず、そしてベンズアミドアナログではない(つまりベンズアミドコアを有さない)。
【００３７】
アルギニン-３４カチオンと相互作用するπ電子ドナーとして作用できる芳香族分子は、２個のカテゴリーに分けることができる：(１)相互作用阻害剤(好ましくは、抗癌剤の候補である)、及び(２)細胞の代謝要求に従ってＰＡＲＰを一時的に調節する芳香基を有する生理的に生じる分子。芳香族化合物の選別は、アルギニン-３４部位との反応性により決定でき、そして芳香族系の改変は、その反応性により決定できる。一般的に、アルギニン-３４との反応性についての動力学的証拠は、ＡＴＰの反応性についての相加的抑制からなる(T.C. Chou及び P. Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27 (1984))。
【００３８】
本発明の幾つかの好ましい実施態様では、アルギニン-３４カチオンと相互作用する芳香族πシステムとして、１,２-ベンゾピロン(クマリン)(例えば、式Ｉ)、場合によりヨウ素で置換されるインドール(式ＩＩ)、又は場合によりヨウ素で置換されるベンズイミダゾール(式ＩＩＩ)が挙げられる：
【化８】
【００３９】
記載される様に、式中の可変部として様々な部分又は官能基は、１以上の適切な置換基により、場合により置換されてもよい。代表的な置換基として、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ)、低級アルキル、-ＯＨ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-Ｏ-低級アルキル、-フェニル、-フェニル-低級アルキル、-ＣＯ2ＣＨ3、-ＣＯＮＨ2、-ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2、-ＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ2、ハロアルキル(例えば、-ＣＦ3、-ＣＨ2ＣＦ3)、-Ｏ-ハロアルキル(例えば、-ＯＣＦ3、-ＯＣＨＦ2)などが挙げられる。好ましくは、ハロゲンはヨード基である。
【００４０】
本発明は、式Ｉ、その好ましい実施態様、式ＩＩ及び／又はその好ましい実施態様を含む４〜約３５個の炭素原子を有する芳香族有機化合物を用いて、哺乳動物においてＰＡＲＰ-１活性を調節、好ましくは阻害する方法であって、ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン-３４部分に結合でき、そして当該芳香族有機化合物は、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンクフィンガー１の特異アルギニン-３４残基の正荷電(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用でき、ここで当該芳香族化合物が窒素原子を含む複素環を含む場合、当該環はカルボニル部分を含むことはない、前記方法に関する。本発明は、この様な化合物の治療又は予防的使用、並びにＰＡＲＰ活性化に関与する疾患及び障害を治療する方法に関する。
【００４１】
本発明の別の態様は、ＰＡＰＲ媒介性疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の以下の式Ｉ：
【化９】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換される水酸基、置換アミン、場合により置換されるニトロ、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれる]
で表される芳香族有機化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグを投与すること含み、ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＰＲ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン-３４部分を結合でき、そしてここで当該芳香族有機化合物は、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンクフィンガー-１の特異アルギニン-３４の正荷電(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用し、そしてここで当該芳香族有機化合物は、ラクタム基を含まず、またラクタム又はベンズアミド置換基も有さない、前記方法である。
【００４２】
式Ｉの好ましい実施態様は、以下の：
【化１０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2はＨである]
で表される芳香族有機化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグである。
【００４３】
本発明の別の態様は、ＰＡＲＰ媒介性疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、以下の式ＩＩ：
【化１１】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、場合により置換される水酸基、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるアミン、場合により置換されるニトロ、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれ；Ｘは、Ｈ、Ｎ-オキシド又は場合により置換されるアルキルである]
で表される治療有効量の芳香族有機化合物、又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグを投与することを含み、ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー-１に位置するアルギニン-３４を結合でき、そしてここで当該芳香族有機化合物が電子供与能を有し、その結果そのπ電子系は、ＰＡＲＰ-１のジンクフィンガー-１の特異アルギニン-３４残基の正荷電(カチオン性)グアニジニウム部分と相互作用する、前記方法である。
【００４４】
好ましい実施態様では、式ＩＩの化合物のサブセットが、以下の式ＩＩａ：
【化１２】
[式中、Ｒ1及びＸはＨであり、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、ヨード、水酸基、ニトロ、ニトロソ、及び場合により置換されるアミン、例えばアミノアルキルからなる群から選ばれる]
で表される芳香族有機化合物、又は塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、又はプロドラッグである。
【００４５】
式ＩＩａの化合物の特に好ましい群は、Ｒ2がアルキルアミンであり、好ましくはプロピルアミンである化合物である。
【００４６】
式ＩＩａの化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5がハロゲン、好ましくはヨウ素である化合物である。
【００４７】
式ＩＩａの化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5が水酸基である化合物である。
【００４８】
本発明の特に好ましい化合物の例として、非限定的に、以下の：
【化１３】
が挙げられる。
【００４９】
本発明の化合物は、互変異性の現象を示してもよい。式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩａは、全ての互変異性体を表していない一方、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩａが、記載された化合物の任意の互変異性体を表すことを意図し、そして化学式の作図により表現された具体的化合物にのみ限定されることはない。本発明の化合物の幾つかは、１の立体異性体(つまり、他の立体異性体を実質的に含まない)、ラセミ体、及び/又はエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物として存在してもよい。この様な１の立体異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内であると意図される。好ましくは、光学的に活性である本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。
【００５０】
さらに、当該式は、同定された構造の溶媒和形態並びに非溶媒和形態にまで及ぶことを意図する。例えば、式Ｉは、水和及び非水和形態で表された構造の化合物を含む。溶媒和物の他の例として、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンと組み合わせた構造が挙げられる。式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩａの化合物に加えて、本発明は、医薬として許容されるプロドラッグ、医薬として活性な代謝物、及び医薬として許容されるこの様な化合物及び代謝物の塩を含む。
【００５１】
本明細書に記載される化合物は、当該技術分野に知られている技術を用いて合成できる。様々な置換基は、１,２-ベンゾピロン、インドール、及びベンズイミダゾールの芳香核に導入できる。一般的に、アミノ置換基は、標準のニトロ化技術を用い、続いてこの様なニトロ基をアミノ基へと還元することにより導入できる。芳香核上のアミノ基は、ジアゾ化され、そしてＳａｎｄｍｅｙｅｒ型の反応過程により、様々な他の基、例えばハロゲン及び水酸基などへと変換される。さらに、ハロゲン付加は、水酸基及びアミノ置換芳香環上で直接行われて、二置換の例を与える。さらに、ハロゲン基は、有機金属などの試薬により置換されて、アルキル基を導入する脱離基として使用することができる。
【００５２】
ポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)
ポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼは、ポリ(ＡＤＰ-リボース)シンターゼ及びポリＡＤＰ-リボシルトランスフェラーゼとしても知られている。ＰＡＲＰは、筋肉、心臓、及び脳細胞を含む様々な組織の核に位置する酵素である。ＰＡＲＰは、核タンパク質に(並びにＰＡＲＰにも）結合でき、そしてそれによりこれらのタンパク質の活性を改変できるポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリマーの形成を触媒する。酵素は、ＤＮＡ修復を高める役割を果たし、そしておそらく核のクロマチンを調節する役割を果たす(例えば、総説としてD. D'amoursら、"Poly (ADP-ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions," Biochem. J. 342: 249-268 (1999)を参照のこと)。
【００５３】
ＰＡＲＰ-１は、Ｎ末端ＤＮＡ結合ドメイン(ＤＢＤ)、自己修復ドメイン及びＣ-末端触媒ドメイン、並びにＰＡＲＰ-１と相互作用する様々な細胞タンパク質を含む。Ｎ-末端ＤＮＡ結合ドメインは、２個のジンクフィンガーモチーフを含む。転写エンハンサー因子１(ＴＥＦ-１)、レチノイドＸ受容体α、ＤＮＡポリメラーゼα、Ｘ線修復交差相補因子-１(ＸＲＣＣ１)及びＰＡＲＰ-１自身は、ＰＡＲＰ１とこのドメインで相互作用する。自己修飾ドメインは、タンパク質-タンパク質相互作用モジュールのうちの一つであるＢＲＣＴモチーフを含む。このモチーフは、通常ＢＲＣＡ１(乳癌罹患性タンパク質１)のＣ末端において見られ、そしてＤＮＡ修復、組換え、及び細胞周期チェックポイントの制御に関する様々なタンパク質中に存在する。ＰＯＵ-ホメオドメイン含有オクタマー転写因子-１(Ｏｃｔ-１)、ＹｉｎＹａｎｇ(ＹＹ)１及びユビキチン結合酵素９(ubc9)は、ＰＡＲＰ-１のＢＲＣＴモチーフと相互作用できる。
【００５４】
ＰＡＲＰファミリーの遺伝子のうち１５超のメンバーは、哺乳動物ゲノムに存在する。ＰＡＲＰファミリータンパク質、及びポリ(ＡＤＰ)リボースをＡＤＰ-リボースへと分解するポリ(ＡＤＰ-リボース)グリコヒドロラーゼ(ＰＡＲＧ)は、ＤＮＡ損傷応答及び転写調節を含む様々な細胞調節機能に関与し、そして発癌及び多くの点で癌の生物学に関与しうる。
【００５５】
幾つかのＰＡＲＰファミリータンパク質が同定されてきた。タンキラーゼ(Tankylase)は、テロメア調節因子１(ＴＲＦ-１)のタンパク質と相互作用するタンパク質として発見され、そしてテロメア調節に関与する。ボールト(Ｖａｕｌｔ)ＰＡＲＰ(ＶＰＡＲＰ)は、核-細胞質トランスポーターとして働くボールト複合体中の成分である。ＰＡＲＰ-２、ＰＡＲＰ-３、及び２,３,７,８-テトラクロロジベンゾ-ｐ-ジオキシン誘導性ＰＡＲＰ(ＴｉＰＡＲＰ)が同定されてきた。その結果ポリ(ＡＤＰ-リボース)代謝は、様々な細胞調節機能に関しうる。
【００５６】
当該遺伝子ファミリーの最も研究されたファミリーはＰＡＲＰ１である。ＰＡＲＰ１遺伝子産物は、細胞核において高レベルで発現し、そして活性化についてはＤＮＡ損傷に左右される。理論に束縛されることなく、ＰＡＲＰ１は、アミノ末端のＤＮＡ結合ドメインを通して一本鎖又は二本鎖のほつれに結合すると信じられている。当該結合は、カルボキシ末端の触媒ドメインを活性化し、そして標的分子のＡＤＰ-リボースのポリマーの形成をもたらす。ＰＡＲＰ１はそれ自身、中心に位置する自己修飾ドメインのため、ポリＡＤＰ-リボシル化の標的である。ＰＡＲＰ１のリボシル化は、ＤＮＡからのＰＡＲＰ１分子の乖離を引き起こす。結合の全過程、リボシル化、及び乖離は、かなり迅速に生じる。このＰＡＲＰ１のＤＮＡ損傷部位への一過性の結合は、ＤＮＡ修復機構のリクルートをもたらすか、又は修復機構のリクルートに十分な期間の間の組換えを抑制するように作用しうるということが示唆されてきた。
【００５７】
Bauerら(Int. J. Oncol. 8, 239, 1996)は、癌細胞におけるポリＡＤＰリボシル化が、Ｃａ2+-Ｍｇ2+依存性のＤＮＡｓｅを阻害し、それにより未制御の癌複製を許容するようになると報告した。(ＰＰＡＲ-１阻害による)ＤＮＡｓｅの阻害解除は、癌細胞に特異的であるＤＮＡ破壊を開始し、そして癌細胞にのみアポトーシスを誘導する。生理的に存在するｄｓＤＮＡは、損傷ＤＮＡよりもずっと優れたＰＡＲＰ-１の補酵素であり、そうしてＰＡＲＰ-１を、無傷の細胞において生理学的機能性クロマチン調節因子(physiologically operative chromatin regulator)とする。当該調節因子は、癌の表現形では違うように機能する(Kunら、J. Biol. Chem. 277, 39066, 2002)。
【００５８】
ＰＡＲＰ-１のＮ末端ＤＢＤは、ヒトＰＡＲＰにおいて開始メチオニンからスレオニン-３７３に至るまで伸張している。当該ドメインは、約４２ｋＤａの分子量を有し、そして２個のジンクフィンガーを含み、そして２個のヘリックス-ターンヘリックスモチーフを含む。ＰＡＲＰのＤＢＤはまた、高い割合の塩基性残基を含み、これは、酵素とＤＮＡとの相互作用に関連しうる。ＰＡＲＰは、亜鉛分子に特異的に結合する金属酵素である。亜鉛結合部位は、トリプシンを用いたタンパク質の限定的タンパク質分解から得られる２９ｋＤａのＰＡＲＰ断片に関連している。ＰＡＲＰと亜鉛との関連は、当該酵素がジンクフィンガーを有することを示唆する。当該ジンクフィンガーは、クローン化されたｃＤＮＡの配列分析をすることにより後で確認された。ジンクフィンガー１(Ｆ１)は、システイン-２１から開始し、そしてシステイン-５６で終わる。一方ジンクフィンガー２(Ｆ２)は、システイン-１２５〜システイン-１６２の間で見られる。D'amoursら、Op.Cit(1999)を参照のこと。
【００５９】
１の作用メカニズムにより限定されることを意図せず、本発明の１の態様は、ポリＡＤＰリボース環(つまり、その分解部位)上での及び特異的にポリＡＤＰ-リボース合成部位でのＡＴＰの二様式性の作用に関する。当該態様は、ポリＡＤＰリボシル化の阻害に関与する単離細胞核に対するＡＴＰの作用、並びにタンパク質が結合されたポリＡＤＰ-リボース鎖の分解を調節する特異的グリコヒドロラーゼに対するＡＴＰの作用を利用する。単離された細胞核は、ＡＴＰによるポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼの阻害と、ＡＴＰによるポリ(ＡＤＰ-リボース)グリコハイドラーゼの活性化の両方に応答し、細胞系に酵素学的結果が表されるということが示される。
【００６０】
ＰＡＲＰ-１のＺｎ2+フィンガー１での生理的濃度のＡＴＰ(又はその非加水分解性のアナログ)によって、ＰＡＲＰ-１が阻害されるということが示された(Kunら、Biochemistry 43, 210, 2004)。ＡＴＰはＮＡＤ触媒部位には存在しない。当該阻害部位は、さらに、ＡＴＰ部位を指摘するために、両方のＺｎ2+フィンガーのアルギニン残基をアミノ酸変異させることにより、阻害部位がさらに同定された(Bauerら、Int. J. Mol. Med. 2005、受理済み、近刊)。当該ＡＴＰ部位は、Ｚｎ2+フィンガー１におけるアルギニン-３４であると発見された。アルギニン残基が、「反応性」ホスフェート(例えばＡＴＰ) (Zachariasら、Trends in Pharmacol. Sci. 23, 281, 2002)及び芳香族(電子供与体) (Woods、J. Proteomic Res. 3, 478, 2004) と反応でき、当該ＡＴＰ「部位」は、Ｚｎ2+フィンガー１においてアルギニン-３４を通した反応性を介して、ＰＡＲＰ-１を阻害する芳香族の部位を同定しうる。こうして、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、アルギニン-３４との相互作用により同定可能であり、そしてＡＴＰ阻害の加法性により動力学的に同定可能である。本発明のアルギニン-３４選択的ＰＡＲＰ-１阻害剤は、癌の特徴的な生物化学的表現形である癌の高いＰＡＲＰ-１活性のため、腫瘍細胞に直接作用することができる。
【００６１】
ＰＡＲＰ媒介性の疾患
本発明の１の態様は、ＰＡＲＰ媒介性疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、４〜３５個の炭素原子を有し、式Ｉ、その好ましい実施態様、式ＩＩ及び／又は上記その好ましい実施態様を含む治療有効量の芳香族有機化合物を投与することを含む方法である。ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー１に位置するアルギニン３４部位に結合でき、そして当該芳香族有機化合物は、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系が、ＰＡＲＰ-１のジンクフィンガー１の特異アルギニン-３４残基の正荷電(カチオン性)グアニジン部分と接触し、ここで、当該芳香族化合物が窒素原子を含む複素環を含む場合、当該環はカルボニル部位を含むことはない、前記治療方法である。
【００６２】
様々なＰＡＲＰ媒介性疾患は、非限定的に、副腎皮質癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆汁管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、成年性中枢神経系脳腫瘍、若年性中枢神経系脳腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、頸部癌、若年性非ホジキンリンパ腫、大腸及び直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍群(Ewing'ｓ family of tumors)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン疾患、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、若年性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非-ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔及び副鼻癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔及び口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、陰茎癌、下垂体癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫(成年軟組織癌)、黒色腫皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。
【００６３】
ＰＡＲＰ媒介性疾患として、癌の血管新生、炎症、変性疾患、ＣＮＳ疾患、自己免疫疾患、及びウイルス性疾患、例えばＨＩＶが挙げられる。本明細書に記載される化合物は、病原体への細胞応答の調節に有効である。本発明は、他のＰＡＲＰ媒介性疾患、例えばウイルス疾患を治療する方法も提供する。ウイルス疾患の幾つかは、非限定的に、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、１型及び２型ヒト単純ヘルペスウイルス、及びヒトサイトメガロウイルス(ＣＭＶ)であり、危険なＨＩＶの同時感染である。
【００６４】
他のＰＡＲＰ媒介性疾患は、非限定的に、炎症性腸障害、関節炎、高血糖、糖尿病、内毒素ショック又は敗血症性ショック、末梢神経損傷、皮膚老化、てんかん、ストローク、
パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、統合失調症、慢性疼痛、虚血、低酸素の後の神経細胞脱落、アルツハイマー病、粥状動脈硬化、骨関節炎、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、骨格筋の変性疾患、例えば、複製老化、加齢黄斑変性、免疫老化、及び他の免疫老化病が挙げられる。幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物及び方法は、血管形成又は炎症の調節、好ましくは阻害に使用される。
【００６５】
ＰＡＲＰ媒介性疾患の幾つかの例が本明細書に記載されるが、本発明の範囲を制限することはなく、当該技術分野に知られている他のＰＡＲＰ媒介性疾患が存在してもよく、そして本発明の範囲内である。
【００６６】
癌の例
癌の例として、非限定的に、リンパ腫、癌腫及びホルモン依存性腫瘍(例えば、乳房、前立腺又は卵巣癌)が挙げられる。成人又は小児のいずれかにおいて治療されうる異常な細胞増殖性の病気又は癌として、固相腫瘍/悪性腫瘍、局所進行性腫瘍、ヒト軟部肉腫、転移癌が挙げられ、リンパ性腫瘍転移、血液細胞悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫、急性及び慢性白血病、及びリンパ腫、頭頚部癌、例えば口癌、喉頭癌及び甲状腺癌、肺癌、例えば小細胞癌及び非小細胞癌、乳癌、例えば小細胞癌及び腺管癌、消化管癌、例えば食道癌、胃癌、結腸癌、直腸結腸癌、及び結腸直腸の新生物に付随するポリープ、膵癌、肝癌、泌尿器癌、例えば膀胱癌及び前立腺癌、女性生殖器の悪性腫瘍、例えば卵巣癌、子宮癌(子宮内膜癌を含む)、及び卵胞の固形腫瘍、腎癌、例えば腎細胞癌、脳癌、例えば内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、アストロサイトの脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移性腫瘍細胞侵襲、骨癌、例えば骨腫、皮膚癌、例えば悪性黒色腫、ヒト皮膚ケラチノサイトの腫瘍増殖、扁平上皮癌、基底細胞癌、血管周囲細胞腫及びカポジ肉腫が挙げられる。
【００６７】
本発明の幾つかの好ましい実施態様では、癌として、結腸腺癌、食道腺癌、肝臓肝細胞癌、扁平上皮癌、膵臓腺癌、膵島腫瘍、直腸腺癌、胃腸間質性腫瘍、胃腺癌、副腎皮質癌、濾胞性癌腫、乳頭癌、乳癌、腺管癌、小葉癌、乳管癌、粘液性癌、葉状腫瘍、卵巣腺癌、子宮内膜腺癌、粒状細胞腫瘍(granulose cell tumor)、粘液性嚢胞性癌、頚部腺癌、外陰部扁平上皮癌、基底細胞癌、前立腺腺癌、骨巨細胞腫、骨骨肉腫、喉頭癌腫、肺腺癌、腎癌、膀胱癌、及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
【００６８】
本発明のさらに好ましい実施態様では、癌として、子宮内膜のミュラー管混合腫瘍、管及び小葉タイプの浸潤性癌腫、ウィルムス腫瘍、卵巣のミュラー管混合腫瘍、漿液の嚢胞腺癌、卵巣腺癌(漿液性乳頭状腺癌)、卵巣腺癌(分泌型類内膜腺癌)、転移性浸潤性乳房小葉癌、精巣精上皮腫、前立腺良性結節状過形成、肺扁平上皮癌、肺大細胞癌、肺腺癌、子宮内膜腺癌(類子宮内膜型)、浸潤性腺管癌、皮膚基底細胞癌、乳房浸潤性小葉癌、線維嚢胞性疾患、線維腺腫、神経膠腫、慢性骨髄性白血病、肝臓肝細胞癌、粘液性癌、シュワン腫、腎臓移行上皮癌、橋本病、転移性浸潤性乳房腺管癌、食道腺癌、胸腺腫、葉状腫瘍、直腸腺癌、骨肉腫、結腸腺癌、甲状腺乳頭癌、平滑筋腫、及び胃腺癌が挙げられる。
【００６９】
炎症の例
炎症の例として、非限定的に、全身性炎症性の病気及び単球の遊走及び誘引に局所的に付随する病気、白血球及び／又は好中球が挙げられる。炎症は、病原体の感染(グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、ウイルス、真菌、及び寄生虫、例えば原核生物及び蠕虫類)、移植片拒絶(例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、又は角膜などの固形組織の拒絶、並びに移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)を含む骨髄移植の拒絶)、又は局在化慢性又は急性自己免疫又はアレルギー反応から生じる。自己免疫疾患として、急性急性糸球体腎炎；リウマチ様又は反応性関節炎；慢性糸球体腎炎；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎及び壊死性腸炎；顆粒球輸血に付随する症候群；炎症性皮膚病、例えば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬；全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、及び糖尿病の幾つかの型が挙げられるか、又は対象の自己免疫系が攻撃する任意の他の自己免疫状態は、病原組織破壊をもたらす。アレルギー反応として、アレルギー性喘息、慢性気管支炎、急性及び遅延型過敏症が挙げられる。全身性炎症性疾患状態として、外傷、熱傷、虚血の後の再灌流(例えば、心臓、脳、腸、又は末梢脈管構造における血栓の発生、例えば心筋梗塞及び脳卒中)、敗血症、急性呼吸促迫症候群又は多臓器障害が挙げられる。炎症細胞のリクルートが、動脈硬化プラークにも生じる。
【００７０】
幾つかの好ましい実施例では、炎症として、非ホジキンリンパ腫、ウェゲナー肉芽腫症、橋本病、肝細胞癌、胸腺萎縮症、慢性膵炎、関節リウマチ、反応性リンパ組織増生、骨関節炎、潰瘍性大腸炎、乳頭癌、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性胆嚢炎、慢性胆嚢炎、硬変、慢性唾液腺炎、腹膜炎、急性膵炎、慢性膵炎、慢性胃炎、腺筋症、子宮内膜症、急性子宮頚管炎、慢性子宮頚管炎、リンパ様過形成、多発性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病に対する続発性肥大、原発性ＩｇＡ腎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、肺気腫、慢性腎盂腎炎、及び慢性膀胱炎が挙げられる。
【００７１】
内分泌及び神経内分泌障害の例
内分泌障害の例として、副腎、乳房、生殖腺、膵臓、副甲状腺、下垂体、甲状腺の障害、低身長症などが挙げられる。副腎障害として、非限定的にアジソン病、多毛症、癌、多発性内分泌腫瘍症、先天性副腎過形成、及び褐色細胞腫が挙げられる。乳房障害として、非限定的に、乳癌、線維嚢胞性乳腺疾患、及び女性化乳房が挙げられる。生殖腺障害として、非限定的に先天性副腎過形成、多嚢胞性卵巣症候群、及びターナー症候群が挙げられる。膵臓障害として、非限定的に、(Ｉ型及びＩＩ型)糖尿病、低血糖、及びインスリン抵抗性が挙げられる。副甲状腺障害として、非限定的に、副甲状腺機能亢進、及び副甲状腺機能低下症が挙げられる。下垂体疾患として、非限定的に、先端巨大症、クッシング症候群、尿崩症、トルコ鞍空洞症候群、下垂体機能低下症、及びプロラクチン産生腺腫が挙げられる。甲状腺疾患として、非限定的に、癌、甲状腺腫、甲状腺機能亢進性、甲状腺機能低下性、小結節、甲状腺炎、及びウィルソン症候群が挙げられる。神経内分泌障害の例として、非限定的に、うつ病及びホルモン不均衡に関連する不安障害、生理の際のてんかん、閉経、月経性片頭痛、生殖内分泌疾患、胃腸障害、例えば、腸内分泌腺腫瘍たとえば、カルチノイド、ガストリン産生腫瘍、及びソマトスタチン産生腫瘍、食道アカラシア、及びヒルシュスプルング病が挙げられる。幾つかの実施態様では、内分泌及び神経内分泌障害として、結節状過形成、橋本病、膵島腫瘍、及び乳頭癌が挙げられる。
【００７２】
小児における内分泌及び神経内分泌障害として、成長障害の内分泌学的病気及び尿崩症が挙げられる。成長遅延は、脳下垂体の先天性異所性位置又は形成不全/発育不全、全前脳症、中隔視神経異形成症及び基底脳ヘルニアで観察されうる。後天性疾患、例えば、頭蓋咽頭腫、視覚性/視床下部神経膠腫は、小人症、及び間脳症候群を呈する。思春期早発症及び過剰発育は、以下の病気：くも膜嚢胞、水頭症、視床下部過誤腫及び胚細胞腫において見られる。下垂体腺種による成長ホルモン及び副腎皮質刺激ホルモンの過剰分泌は、病理学的高身長症及び小児における体幹肥満をもたらしうる。尿崩症は、ランゲルハルス細胞の組織球増殖症、結核、胚細胞腫、下垂体茎の外傷後/外科的傷害後及び低酸素虚血性脳症などの浸潤性プロセスの次に生じる。
【００７３】
栄養及び代謝障害の例
栄養及び代謝障害の例として、非限定的に、アスパルチルグルコサミン尿症、ビオチニダーゼ欠損症、唐鎖不全糖タンパク質症候群(ＣＤＧＳ)、クリグラー・ナジャー症候群、シスチン症、尿崩症、ファブリー病、脂肪酸代謝障害、ガラクトース血症、ゴーシェ病、グルコース-６-リン酸脱水素酵素(Ｇ６ＰＤ)、グルタル酸性尿、フルラー症候群、フルラーシェイエ症候群、ハンター症候群、低リン血症、Ｉ-セル病(I-cell)、クラッベ病、乳酸アシドーシス、長鎖３ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症(ＬＣＨＡＤ)、リソソーム蓄積症、マンノース症、メープルシロップ尿症、マルトー-ラミー症候群、異染性白質萎縮症、ミトコンドリア病、モルキオ症候群、ムコ多糖症、神経-代謝性疾患、ニーマン-ピック病、有機物酸血症、プリン症、フェニルケトン尿症(ＰＫＵ)、ポンペ病、偽-フルラー症候群、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、サンドホフ病、サンフィリポ病、シャイエ症候群、ｓｌｙ病、テイサックス病、トリメチルアミン尿症(魚臭症候群)、尿素サイクル異常症、ビタミンＤ欠乏性くる病、筋の代謝疾患、遺伝性代謝疾患、酸塩基平衡異常、アシドーシス、アルカローシス、アルカプトン尿症、α-マンノース症、アミロイド症、貧血、鉄欠乏、アスコルビン酸欠乏症、ビタミン欠乏症、脚気、ビオチニダーゼ欠損症、欠乏性糖タンパク質症候群、カルニチン障害、シスチン症、シスチン尿症、ファブリー病、脂肪酸酸化障害、フコシドーシス、ガラクトース血症、ゴーシェ病、ギルバート病、グルコースリン酸脱水素酵素欠損症、グルタル酸血症(glutaric academia)、糖原病、ハートナップ病、ヘモクロマトーシス、ヘモシデローシス、肝レンズ核変性症、ヒスチジン尿症、ホモシスチン尿症、高ビリルビン血症、高カルシウム血症、高インスリン症、高カリウム血症、高脂血症、高シュウ酸尿症、ビタミンＡ過剰症、低カルシウム血症、低血糖症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症(hypophosphotasia)、インスリン抵抗性、ヨード欠損症、鉄過剰症、黄疸、慢性特発性リー病(leigh disease)、レッシュ・ナイハン症候群、ロイシン代謝障害、リソソーム蓄積症、マグネシウム欠乏症、メープルシロップ尿症、ＭＥＬＡＳ症候群、メンケス捻転毛症候群、内臓脂肪症候群、ムコリピドーシス、ムコポリサッカブリドーシス(mucopolysacchabridosis)、ニーマン・ピック病、肥満症、オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ欠乏性疾患、骨軟化症、ペラグラ、ペルオキシソーム病、ポルフィリン症、赤血球新生、ポルフィリー(porphyries)、早老症、偽-ゴーシェ病、レフサム病、ライ症候群、くる病、サンドホフ病、タンジール病、テイ-サックス病、テトラヒドロビオプテリン欠損症、トリメチルアミン尿症(魚匂症候群)、チロシン血症、尿素サイクル障害、水分電解質不均衡、ウェルニッケ脳症、ビタミンＡ欠乏症、ビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＢ欠乏症、ウォルマン病、及びツェルウェガー症候群が挙げられる。
【００７４】
幾つかの好ましい実施態様では、代謝疾患は、糖尿病及び肥満を含む。
【００７５】
血液リンパ系の例
血液リンパ系として、血液疾患及びリンパ系疾患が挙げられる。「血液疾患」として、造血細胞又は組織に影響する疾患、障害、又は病気が挙げられる。血液疾患疾患として、異常血液含量又は機能に付随する疾患、障害、又は病気が挙げられる。血液学的障害の例として、癌の化学療法処置又は骨髄照射から生じる障害、悪性貧血、出血性 貧血、溶血性貧血、再生不良性貧血、鎌状赤血球貧血、鉄芽球性貧血、慢性感染症、例えば、マラリア、トリパノソーマ症、ＨＩＶ、肝炎ウイルス又は他のウイルスに付随する貧血、髄欠乏により引き起こされる骨髄癆性貧血、貧血から生じる腎不全、赤血球増加症、伝染性単核球症(ＩＭ)、急性非リンパ性白血病(ＡＮＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)、急性骨髄単球性白血病 (ＡＭＭｏＬ)、真正赤血球増加症、リンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病、ウィルム腫瘍、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、血友病、高いリスクの血栓症に付随する障害、疱疹、サラセミア、抗体媒介性障害、例えば輸血反応及び赤芽球症、赤血球に対する機械的外傷、例えば、微小血管症性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫斑病及び播種性血管内凝固、プラスモディウムなどの寄生虫による感染症、例えば鉛中毒などのによる化学的損傷、及び脾機能亢進が挙げられる。
【００７６】
リンパ系疾患として非限定的に、リンパ節炎、リンパ管拡張症、リンパ管炎、リンパ浮腫、リンパ嚢腫、リンパ球増殖性疾患、皮膚粘膜リンパ節症候群、細網内皮症、脾臓疾患、胸腺過形成、胸腺腫瘍、結核、リンパ節、偽リンパ腫、及びリンパ管異常が挙げられる。
【００７７】
幾つかの好ましい実施例において、血液リンパ系の障害として、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、及び反応性リンパ組織増生が挙げられる。
【００７８】
ＣＮＳ疾患の例
ＣＮＳ疾患の例として、非限定的に、神経変性疾患、薬物乱用、例えばコカイン乱用、多発性硬化症、統合失調症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、脱髄性 遺伝病、脊髄損傷、ウイルス-誘発性脱髄、進行性多巣性白質脳症、ヒトＴ細胞白血病ウイルス(ＨＴＬＶＩ)付随性脊髄症、及び栄養性代謝疾患が挙げられる。
【００７９】
幾つかの好ましい実施態様では、中枢神経疾患としてパーキンソン病、アルツハイマー病、コカイン乱用、及び統合失調症が挙げられる。
【００８０】
神経変性疾患の例
本発明の方法における神経変性疾患として非限定的に、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺 (スティール-リチャードソン症候群)、多系統変性(シャイ・ドレーガー症候群)、運動ニューロン疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、変性運動失調(degenerative ataxias)、大脳皮質基底核変性症、グアムにおける筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症の合併症、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン障害(synucleinopathies)、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マシャド・ジョセフ病/３型脊髄小脳失調症及びオリーブ橋小脳変性症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、延髄性及び仮性球麻痺、脊髄性及び球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ヴェランダー病、テイサックス病、サンドホフ病、家族性痙性病、ウオールフアルト・クーゲルベルク・ウエランダー病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、及びプリオン病(例えば、クロイツフェルト-ヤコブ、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、クールー病及び致死性家族性不眠症)、アレキサンダー病、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レウィー小体認知症、マシャド・ジョセフ病、脊髄小脳失調症3型、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、レフサム病、シルダー病、スピールマイヤー・フォークト-シェーグレン-バッテン病、スティール-リチャードソン-オルツェウスキー病、及び脊髄癆が挙げられる。
【００８１】
尿路障害の例
本発明の方法における尿路障害として、非限定的に、腎臓、尿管、膀胱、及び尿道の障害が挙げられる。例えば、尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎、先天性腎無形成、水腎症、多発性嚢胞腎、多嚢胞腎、低い尿路閉塞、膀胱外反症及び尿道上裂、尿道下裂、細菌尿、前立腺炎、腎臓内及び末梢性膿瘍、良性前立腺肥大、腎細胞癌、移行上皮癌、ウィルム腫瘍、尿毒症、及び糸球体腎炎である。
【００８２】
呼吸器疾患の例
呼吸器疾患及び病気として非限定的に、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、腺癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌、大細胞癌、嚢胞性線維症(ＣＦ)、呼吸困難、肺気腫、喘鳴、肺高血圧症、肺線維症、応答性亢進気道、高いアデノシン又はアデノシン受容体レベル、肺気管支収縮、肺炎症及びアレルギー、及び界面活性物質の枯渇、慢性気管支炎、気管支収縮、呼吸困難、肺軌道の閉塞及び妨害、心臓機能についてのアデノシンテスト、肺血管収縮、呼吸閉塞、急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、特定の薬、例えばアデノシン及びアデノシン・レベル増大薬、の投与、及び上室性頻拍(ＳＶＴ)を治療するための他の薬剤の投与、及びアデノシン・ストレス試験の投与、乳児性呼吸促迫症候群 (乳児性ＲＤＳ)、疼痛、アレルギー疾患、肺界面活性物質の低下、ユビキノンレベルの低下、又は慢性気管支炎などが挙げられる。
【００８３】
女性生殖系の障害の例
女性生殖系の障害の例として、外陰部、腟、子宮頚部、子宮体、卵管、及び卵巣の疾患が挙げられる。その一例として、付属器疾患、例えば、卵管疾患、卵巣疾患、平滑筋腫、粘液性嚢胞性癌、漿液嚢胞腺癌、傍卵巣嚢胞、及び骨盤内炎症性疾患；子宮内膜症；生殖器腫瘍、例えば卵管腫瘍、子宮腫瘍、腟腫瘍、外陰腫瘍、及び卵巣腫瘍；鎖陰；性器ヘルペス；不妊症；性機能不全、例えば性交疼痛症、及び不能；結核；子宮疾患、例えば頚部病、子宮内膜増殖症、子宮内膜炎、子宮留血腫、子宮出血、子宮腫瘍、子宮脱、子宮破裂、及び子宮内反症；腟疾患、例えば性交疼痛症、腟留血症、腟瘻、腟腫瘍、腟炎、腟分泌物、及びカンジダ症、又は外陰腟；外陰部疾患、例えば萎縮症外陰部、そう痒、外陰腫瘍、外陰部炎、及びカンジダ症；並びに泌尿生殖器疾患、例えば泌尿生殖器奇形及び泌尿生殖器腫瘍が挙げられる。
【００８４】
男性生殖系の障害の例
男性生殖系の障害として、非限定的に、精巣上体炎;生殖系腫瘍、例えば陰茎腫瘍、前立腺腫瘍、及び精巣腫瘍；血瘤；性器ヘルペス；水瘤；不妊症；陰茎疾患、例えば亀頭炎、尿道下裂、ペイロニー病、陰茎腫瘍、包茎、及び持続勃起症；前立腺疾患、例えば前立腺肥大、前立腺腫瘍、及び前立腺炎；器質性性機能不全、例えば性交疼痛症、及び不能；精索ねじれ；精液瘤；精巣疾患、例えば、停留精巣、精巣炎、及び精巣腫瘍；結核；精索静脈瘤；泌尿生殖器疾患、例えば泌尿生殖器奇形、及び泌尿生殖器腫瘍；並びにフルニエ壊疽が挙げられる。
【００８５】
心血管障害(ＣＶＳ)の例
心血管障害として、虚血を引き起こすか、又は心臓の再灌流により引き起こされる障害が挙げられる。例として、非限定的に、粥状動脈硬化、冠動脈疾患、肉芽腫性心筋炎、慢性心筋炎(非-肉芽腫性)、一次肥大型心筋症、末梢血管病(ＰＡＤ)、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心停止により引き起こされる心血管組織の損傷、心臓バイパスにより引き起こされる心血管組織損傷、心原性ショック、及び当業者により知られている関連のある病気、又は心臓又は脈管構造の組織損傷又は機能不全に関与する病気が挙げられ、特に非限定的に、ＰＡＲＰ活性化に関連する組織損傷が挙げられる。本発明の幾つかの好ましい実施態様では、ＣＶＳ疾患として、粥状動脈硬化、肉芽腫性心筋炎、心筋梗塞、心臓弁膜症に続発する心筋線維症、梗塞を伴わない心筋線維症、一次肥大型心筋症、及び慢性心筋炎(非-肉芽腫性)が挙げられる。
【００８６】
治療方法
本発明により提供される方法は、式Ｉ、ＩＩの化合物、及び/又はその好ましい実施態様の投与を含みうる。当該化合物は、他の治療と組み合わせて投与されうる。本発明の組成物と一緒に投与されうる治療薬の選択は、ある程度、治療される病気に左右されよう。例えば、急性骨髄性白血病の治療では、本発明のある実施態様である化合物は、放射線治療、モノクローナル抗体治療、化学療法、骨髄移植、又はそれらの組合せと組み合わせて使用することができる。
【００８７】
ＰＡＲＰ阻害剤の有効な治療量は、ＰＡＲＰ酵素の阻害に関する薬理活性に影響を及ぼすために、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに投与される。そのようなものとして、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、動物において、様々な疾患及び病気、例えば、ネクローシス又はアポトーシス、脳虚血及び再灌流損傷のため生じる細胞損傷又は細胞死、又は神経変性疾患から生じる神経組織損傷、を治療又は予防するのに有用でありうる。さらに、本発明の化合物は、当該ＰＡＲＰ阻害剤の有効量を動物に投与することにより、当該動物の循環器障害を治療するために使用することもできる。さらに、本発明の化合物は、癌を治療するために、そして腫瘍細胞を放射線増感又は化学増感するために使用することができる。
【００８８】
本発明の幾つかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、損傷ニューロンを刺激し、神経の再生を促進し、神経変性症を予防し、及び/又は神経障害を治療するために使用することができる。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ活性を阻害し、そうして、動物における神経組織損傷、特に癌、循環器疾患、脳虚血、及び再灌流傷害、又は神経変性製疾患を治療するために有用である。本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、心臓組織損傷の治療のために有用であり、特に、心臓虚血から生じる損傷の治療に有用であり、又は患者の再灌流傷害により引き起こされうる。本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、心臓組織損傷、特に心臓虚血から生じるか、又は患者における再灌流傷害により引き起こされる損傷に有用でありうる。本発明の化合物は、以下の：冠動脈疾患、例えば、粥状動脈硬化；狭心症；心筋梗塞；心筋虚血及び心停止；心臓バイパス；及び心原性ショックからなる群から選ばれる心臓血管障害を治療するために特に有用でありうる。
【００８９】
別の態様では、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、癌を治療するため、そして腫瘍細胞を放射線増感及び/又は化学増感するために使用できる。本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、「抗癌剤」であり、当該用語は「抗腫瘍細胞増殖剤」及び「抗新生物薬」を包含する。例えば、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、癌治療に有用であり、そして癌の腫瘍細胞を放射線増感及び/又は化学増感するのに有用である。
【００９０】
放射線増感剤は、癌性細胞の電磁放射腺の毒性効果に対する癌性細胞の感受性を増加させると知られている。多くの癌治療プロトコルは、現在、Ｘ線の電磁放射により活性化される放射腺増感剤を使用する。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例として、非限定的に以下の： メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５-ブロモデオキシウリジン(ＢＵｄＲ)、５-ヨードデオキシウリジン(ＩＵｄＲ)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(ＦｕｄＲ)、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、及びそれらの治療的に有効なアナログ及び誘導体が挙げられる。
【００９１】
癌の光線力学的治療(ＰＤＴ)は、感作剤の放射活性化因子として可視光を使用する。光線力学的照射増感剤の例として、非限定的に以下の：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズ・エチオポリルフィリンＳｎＥＴ２、フェオボルビド-α、バクテリオクロロフィル-α、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛 フタロシアニン、及びこれらの治療的に有効なアナログ及び誘導体が挙げられる。
【００９２】
放射線増感剤は、１以上のほかのＰＡＲＰ阻害剤、例えば非限定的に、標的細胞への放射線増感剤の取り込みを促進するＰＡＲＰ阻害剤；治療薬及び/又は酸素の標的細胞への流入を調節するＰＡＲＰ阻害剤の有効量と組み合わせて投与することができる。同様に、化学増感剤は、癌性細胞の化学療法化合物に対する毒性効果を増大させると知られている。ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用されうる化学療法薬の例として、非限定的に、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダカルバジン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン (α、β、γ)、インターロイキン２、イリノテカン(innotecan)、パクリタキセル、ストレプトゾトシン、テモゾロミド、トポテカン、及びそれらの治療有効な類似体及び誘導体が挙げられる。さらに、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用できるほかの治療薬として、非限定的に、５-フルオロウラシル、ロイコボリン、５'アミノ-５'デオキシチミジン、酸素、カーボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン(例えば、フルオソール-ＤＡ)、２,３-ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャネル遮断薬、ペントキシフィリン、血管新生抑制化合物、ヒドララジン、及びＬ-ＢＳＯが挙げられる。
【００９３】
製剤、投与経路、及び有効用量
本発明の別の態様は、式Ｉ、その好ましい態様である式ＩＩ、及び/又は式ＩＩａの化合物を含む医薬組成物の製剤及び投与経路に関する。この様な医薬組成物は、上で詳細に記載される方法で癌を治療するために使用できる。
【００９４】
式Ｉの化合物、その好ましい実施態様である式ＩＩ及び/又はＩＩａの化合物は、プロドラッグとして提供されてもよく、及び/又は投与後にｉｎ ｖｉｖｏでその形態へと変換されよい。つまり、化合物又はその医薬として許容される塩は、本発明において使用する製剤の開発に使用されてもよい。さらに、幾つかの実施態様では、化合物は、１以上のほかの化合物、又は１以上のほかの形態と組み合わせて使用されてもよい。２個の形態は、同じ投与ユニット、例えば１のクリーム、坐剤、錠剤、カプセル、又は飲み物に溶解される１袋入りの粉末剤形されてもよいし、又は各々の形態は、別々のユニットに、例えば、２つのクリーム、２つの坐剤、２つの錠剤、２つのカプセル、１つの錠剤と当該錠剤を溶解するための液体、並びに１袋入りの粉末と当該粉末を溶解するための液体などに剤形されてもよい。
【００９５】
式Ｉ、その好ましい実施態様である式ＩＩ及び/又はＩＩａの化合物と、他の活性薬を含む組成物は、有効であってもよい。当該２個の化合物及び/又は化合物の形態は、例えば１のクリーム、坐剤、錠剤、カプセル、又は飲み物中に溶解される１袋入りの粉末中に一緒に剤形されてもよいし；又は各形態は、別々のユニット中、例えば２つのクリーム、坐剤、錠剤、２つのカプセル、１の錠剤と当該錠剤を溶解する液体、１袋入りの粉末と当該粉末を溶解するための液体に剤形されてもよい。
【００９６】
一般的な塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムイオンなどの無機イオンの塩である。この様な塩としては、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸などとの塩を含む。さらに、本発明に使用される化合物が、カルボキシ基又は他の酸性基を含む場合、無機又は有機塩基との医薬として許容される添加塩へと変換されてもよい。適切な塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシル-アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００９７】
経口投与では、化合物は、当該技術分野に周知の医薬として許容される担体と活性化合物を組み合わせることにより容易に剤形できる。この様な担体は、本発明の化合物が、治療をうける患者により経口摂取される錠剤、例えば、咀嚼錠剤、咀嚼錠、ピル、糖衣錠、カプセル、ロゼンジ、ハードキャンディ、液体、ゲル、シロップ、スラリー、粉末、懸濁液、エリキシル剤、ウェーハ、として剤形されることを可能にする。一般的に、本発明の化合物は、所望の単位用量を提供するために十分な量で、経口投与形態の全体の組成物の重量あたり約０.５％、約５％、約１０％、約２０％、又は約３０％から約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％の範囲の濃度レベルで含まれよう。
【００９８】
水性懸濁液は、医薬として許容される賦形剤、例えば懸濁化剤(例えばメチルセルロース)、湿潤剤(例えば、レシチン、リゾレシチン及び/又は長鎖脂肪アルコール)、並びに着色料、保存料、香味料などと供に式Ｉ、その好ましい実施態様である式ＩＩ及び/又はＩＩａの化合物を含んでもよい。
【００９９】
幾つかの実施態様では、オイル又は非水性溶媒が、例えば大きな親油性部分が存在することから、化合物を溶液にするために必要とされうる。或いは、乳濁液、懸濁液、又は他の調製品、例えば、リポソーム調製品が使用されてもよい。リポソーム調製品に関して、病気の治療用のリポソームを調製するための任意の既知の方法が使用されてもよい。例えば、本明細書に援用されるBanghamら、J.Mol.Biol, 23: 238-252 (1965) 及びSzoka ら、Proc. Natl. Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978)を参照のこと。リガンドは、これらの組成物が特定の作用部位へと運ばれるようにリポソームへと取り付けられてもよい。本発明の化合物は、可溶化、投与及び/又は特定の集合においてコンプライアンスを容易にするため、食品、例えば、クリーム、チーズ、バター、サラダドレッシング、又はアイスクリームに組み込まれてもよい。
【０１００】
経口用の医薬製剤は、固体賦形剤として得ることができ、場合により、得られた混合物を粉砕し、そして望まれる場合、適した補助剤を加えた後に粉末混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠の中心部を得た。適切な賦形剤は、特に、砂糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトール；香味剤、セルロース調製品、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン(ＰＶＰ) などの増量剤である。所望される場合、崩壊剤が加えられてもよく、例えば架橋ポリビニルピロリドン、アガー、又はアルギン酸、又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどが加えられてもよい。本化合物は、徐放製剤として剤形されてもよい。
【０１０１】
糖衣錠中心部に適切なコーティングを与えることができる。この目的のために、濃縮糖溶液が使用されてもよく、当該溶液は、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニル ピロリドン、カルボポール・ゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含みうる。染料又は色素は、識別のため、又は活性化合物の用量の異なる組合せを特徴決定するため、錠剤または糖衣錠皮膜に加えられてもよい。
【０１０２】
経口投与に用いることができる医薬製剤として、ゼラチン製の押し込み型カプセル、並びにゼラチンとグリコール又はソルビトールなどの可塑剤から作られた密封型のソフトカプセルが挙げられる。押し込み型のカプセルは、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤、及び/又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び場合により安定剤と混合して活性成分を含んでもよい。ソフトカプセルでは、活性化合物は、適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの中に溶解又は懸濁されてもよい。さらに、安定剤が加えられてもよい。全ての経口投与用の製剤は、投与に適した用量であるべきである。
【０１０３】
注射液では、本発明の阻害剤は、水溶液中に、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液、又は生理食塩水緩衝液などの生理的に適した緩衝液中に剤形されうる。この様な組成物は、１以上の賦形剤、例えば、保存剤、可溶化剤、増量剤、潤滑剤、安定剤、アルブミンなどを含む。剤形方法は、Remington's Pharmaceutical Sciences, last edition, Mack Publishing Co., Easton に開示されるように、当該技術分野に知られている。これらの化合物は、経粘膜投与、頬側投与、吸入投与、非経口投与、経皮投与、及び直腸投与用に剤形されてもよい。
【０１０４】
上に記載された製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として剤形されてもよい。この様な長期間作用性製剤は、埋め込み又は経皮デリバリー(例えば皮下又は筋中)、筋中注射、又は経皮パッチの使用により投与されうる。こうして、例えば、化合物は、適切なポリマー又は疎水性物質(例えば、許容できる油におけるエマルジョンとして)又はイオン交換樹脂と剤形されてもよいし、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として剤形されてもよい。
【０１０５】
本発明での使用に適した医薬組成物として、活性成分が有効量で、つまり本明細書に記載される少なくとも１の癌において治療及び/又は予防効果を達成するために効果的な量で存在する組成物を含む。個別の適用についての実際の有効量は、治療される病気(単数又は複数)、対照の病気、製剤、及び投与経路、並びに当業者に知られている他の因子に左右されよう。式Ｉ、その好ましい実施態様である式ＩＩ及び/又はＩＩａの化合物の有効量の決定は、本明細書の開示に照らして当業者の能力の範囲内であり、そして通常行われる最適化技術を用いて決定されよう。
【０１０６】
以下の製法及び実施例は、本発明を説明するのに役立つ。以下に記載される実施例は、本発明の範囲を制限又は狭めることを少しも意図しない。さらに、多くの変更及び修飾が、添付の特許請求の範囲の本質又は範囲から逸脱することなくなされ、そしてこの様な変更及び修飾は、本発明の範囲内であると予期されるということが、当業者に認められる。
【実施例】
【０１０７】
ＰＡＲＰ-１は、以前に報告されたように仔ウシ胸腺から精製した(Molinetら、(1993) EMBO J. 12:2109-2117)。或いは、組換えＰＡＲＰ-１は、Pharmingenの説明書に従って構築されたヒトＰＡＲＰ-１を発現する組換えバキュロウイルスで感染されたソドプテラ・フジペルダ(Sodoptera Fugiperda)(Ｓｆ９)から単離される。ＰＡＲＰ-１のＲ３４Ｇ及びＲ１３８ｉｌのアミノ酸置換変異体のｃＤＮＡは、メガプライマー法(Kannannら、(1989) Nucl Acid Res 17:5404)により作成した。変異遺伝子を、トランスファーベクターｐＶ１３９２へとクローニングし、そして組換えウイルスをPharmingenのBaculogold技術により作成する。変異タンパク質をSf9細胞中で発現させ、精製し、そして報告されるようにアッセイした(Huangら、(2004) Biochemistry 43:217-223; Kirstenら, (2004) Methods in Molecular Biology 287、Epigenetics Protocols 137-149)。
【０１０８】
ポリ(ＡＤＰ-リボース)グリコヒドロラーゼ(ＰＡＲＧ)をBiomol又はAlexis Coから購入した。当該酵素の性能は等しい。Jurkat細胞を報告されたように培養し(Budayら、(1996) J Biol Chem 271:6159-6163)、そして核は、報告された方法により調製した(Smirnovaら、(2000) J Biol Chem 275:9377-9384)。ＰＡＲＰ-１についての酵素アッセイを報告されるように行った(deMurcia (2000) From DNA-damageand and Stress Signalling to Cell Death: Poly ADP-ribosylation Reactions)。スペルミンを補助因子として合成された長鎖(Kunら、(2004) Biochemistry 43:210-216)、又は補助因子がヒストンＨ１である短鎖を含むポリＡＤＰ-リボシル化ＰＡＲＰ-１を基質として用いて、ＰＡＲＧ活性を分析した。ポリＡＤＰ-リボースは、3Ｈ又はビオチン化ＮＡＤのいずれかで標識されている。ＰＡＲＧ活性を、ＴＬＣにより遊離3Ｈ-ＡＤＰ-リボースを分析することにより(Kirsten ら、(1991) Exp cell Res 194:1-8)(ＰＥＩ-セルロースシート上で、０.９Ｍ酢酸と０.３Ｍ・ＬｉＣｌを溶媒として用いてクロマトグラフィーを行った)、又は残りのビオチン化(ＡＤＰ-リボース)nを免疫測定することにより (Bakondiら、(2004) Exp Dermatol 13:170-178)、定量的に計測した。 他の試薬は全て、最高の分析用純度の試薬である。
【０１０９】
実施例１
野生型ＰＡＲＰ-１、アルギニン-３４及びアルギニン-１３８変異ＰＡＲＰ-１の酵素活性
アッセイを(Kunら、(2004) Biochemistry, 43:210-216)に報告された様に３回行った(２００μＭ 3Ｈ標識ＮＡＤ+、２８ ｄｐｍ／ｐｍｏｌ、０.５pmolのＰＡＲＰ-１、３ｍＭスペルミン、ｐＨ７.３、ｔ＝７.５分)。ＡＴＰがその非加水分解性アナログにより置換される場合に、理想的な結果が得られる(Kunら、(2004) Biochemistry、43:210-216)。
【０１１０】
ＰＡＲＰ-１のＺｎ2+フィンガー１において、アルギニン-３４をグリシンに置換した場合の効果を図１に示す。ＰＡＲＰ-１の全体の酵素活性が、この変異により影響されない一方、ＡＴＰ(又はその非加水分解性のアナログ)の阻害作用が損なわれる。これらの結果により、ＰＡＲＰ-１のみが、ＡＴＰによる調節に感受性であることが示される。Ｚｎ2+フィンガー２におけるアルギニン-１３８のイソロイシンへの変異は、ＡＴＰの阻害作用について無視できる効果しか有さず、Ｚｎ2+フィンガー１のアルギニン-３４が、ＰＡＲＰ-１とのＡＴＰ相互作用の部位であるという発明者らの観察を確かにする。
【０１１１】
実施例２
Ｊｕｒｋａｔ細胞核のＰＡＲＰ-１活性についてのＡＴＰの効果
２×１０5Ｊｕｒｋａｔ細胞に相当する核を、様々な濃度のＡＴＰの存在下でインキュベートした。ＰＡＲＰ活性を、ビオチン化-ＮＡＤ(終濃度５μＭ)を混合し、そして１０分間インキュベートすることによりアッセイした。タンパク質を８％ＳＤＳ-ＰＡＧＥゲル上で分離した後に、ニトロセルロースにブロットされた標識タンパク質を、ストレプトアビジン-ＨＰＯ複合体(１μｇ/ｍｌ)でインキュベートし、そしてＸ線蛍光撮影により検出する。３回の結果を濃度測定単位として表した。
【０１１２】
単離Ｊｕｒｋａｔ細胞核のＰＡＲＰ-１活性に対する過度に加えられたＡＴＰ(又はその非加水分解性アナログ)の作用を図２に示す。ＰＡＲＰ-１活性が迅速に阻害されることは明らかであり、このことは、単離された酵素について報告された阻害よりもずっと大きい。なぜなら、純粋な酵素についてのＡＴＰのＫｉは２〜２.５ｍＭ(３)であるが、核では１ｍＭのＡＴＰがすでにＰＡＲＰ-１を８０％阻害しているからである。この違いは、核における構造的に連携されているＰＡＲＰ-１の高い感受性のため、又は拡散性のｄｓＤＮＡ-ｓがある程度失われているため生じうる(Kunら、(2002) J Biol Chem 277:39066-39069; Kunら、(2004) Biochemistry 43:210-216) 拡散性のｄｓＤＮＡ‐ｓの消失は、核の単離のあいだに生じうる。
【０１１３】
実施例３
Ｊｕｒｋａｔ細胞核のＰＡＲＰ-１活性のＡＴＰ感受性に対するＢＣＮＵの効果
４００ｎＭのＢＣＮＵで３０分間プレインキュベートを行うという点を変更して、三回の実験を図２に記載されるように行った。一つ目の棒グラフは、ＢＣＮＵで処理されていない核のＰＡＲＰ活性を示す。
【０１１４】
ＰＡＲＰ-１活性化及びＡＴＰによる病態生理的に重要なプロセスの抑制に対して、ＢＣＮＵによるＤＮＡ損傷の結果が図３に示される。ＰＡＲＰ-１活性によりアッセイされる場合、ＢＣＮＵによるＤＮＡ損傷に対する応答は、外部から加えられたＡＴＰによって完全に除かれ、ＢＣＮＵの作用が、標的癌細胞の生体エネルギーの競合に左右されるということが示される。
【０１１５】
実施例４
Ｊｕｒｋａｔ核抽出物のグリコヒドロラーゼ活性についてのＡＴＰの効果
ポリ(ＡＤＰ-リボシル化)-ＰＡＲＰ-１(上に記載される様に、２μｇのタンパク質を、５０μＭのビオチン化ーＮＡＤとインキュベートする)を９６ウェルプレートの壁に結合させる(Kannannら、(1989) Nucl. Acid. Res. 17:5404)。Ｊｕｒｋａｔ細胞核抽出液 (50μgのタンパク質)を、横軸に示される様々な時間のあいだ１０ｍＭのＡＴＰの存在下(白丸-白丸)で、又は非存在下(黒丸‐黒丸)のいずれかでインキュベートした。ウェルに結合したＰＡＲの残りの量を、Ｔｒｅｖｉｇｅｎアッセイで三回試験した(縦軸)。
【０１１６】
Ｊｕｒｋａｔ細胞抽出物が長鎖ポリマー(５０ＡＤＰ‐リボース・ユニット)を含むポリＡＤＰ‐リボシル化ＰＡＲＰ‐１とインキュベートされる場合、ポリマーの崩壊は明らかである。このことは、細胞抽出物中にＰＡＲＧ活性が存在することの結果である(図４)。８ｍＭのＡＴＰを加えることは、ＰＡＲＧ活性を有意に促進する。
【０１１７】
実施例５
精製ＰＡＲＧのＡＴＰ感受性に対するＰＡＲポリマーの鎖長の効果
短鎖ＰＡＲ‐ＰＡＲＰ分子(Δ-Δ)又は長鎖ＰＡＲ-ＰＡＲＰ分子(黒丸-黒丸)が、当該方法に記載されるように調製され、そしてアッセイウェルの壁の表面に結合された。精製されたＰＡＲＧ(１５ｍＵ／アッセイ)を、様々な濃度のＡＴＰの存在下で当該壁に加え、そして４５分間インキュベートした。結合された量のポリマーを実験で３回測定した(短鎖について０分の値は、０.５ＯＤであり、そして長鎖ポリマーについての０分の値は１.８ＯＤであった)。
【０１１８】
ＰＡＲＧへの感受性に関して長鎖ＡＤＰリボースオリゴマーと短鎖ＡＤＰリボースオリゴマーとの間の違いが、図５に示され、これから、短鎖オリゴマーの崩壊がＡＴＰにより促進されず、長鎖オリゴマー(平均鎖長５０ＡＤＰＲ)の崩壊のみが促進されるということが明らかである。
【０１１９】
実施例６
基質(ＰＡＲ)濃度の関数としてのＰＡＲＧ活性についてのＡＴＰの効果
ＰＡＲＧ(１５ｍＵ／アッセイ)を、６ｍＭのＡＴＰの存在下又は不存在下で４５分間、32Ｐ‐ＰＡＲ(長鎖ポリマー)の様々な濃度とインキュベートし、そして遊離32Ｐ‐ＡＤＰリボースの量をＴＬＣにより、そしてプレートから切り出された部分をオートラジオグフィーにより液体シンチレーションすることにより測定した。実験を３回行う。
【０１２０】
ＰＡＲＧ触媒反応の次に、図６に示される様に3Ｈ‐ＡＤＰリボースの遊離を計測し、長鎖ポリマーが基質である場合、ＰＡＲＧのエキソヌクレオチダーゼ活性の活性化を示す。
【０１２１】
実施例７
固形腫瘍直腸癌の治療における化合物の使用
固形腫瘍直腸癌を患う対象を、以下の式：
【化１４】
で表される治療有効量の化合物で治療した。ここで、当該化合物は経口又は非経口的に投与される。 数日後、当該癌の症状は顕著に軽くなった。
【０１２２】
実施例８
固形腫瘍大腸癌の治療における化合物の使用
実施例７の方法が、癌を患う患者に以下の式：
【化１５】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１２３】
実施例９
固形腫瘍大腸がんの治療における化合物の使用
実施例７の方法が、癌を患う患者に、以下の式：
【化１６】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１２４】
実施例１０
固形腫瘍大腸がんの治療における化合物の使用
実施例７の方法が、癌を患う患者に、以下の式：
【化１７】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１２５】
実施例１１
固形腫瘍大腸がんの治療における化合物の使用
実施例７の方法が、癌を患う患者に、以下の式：
【化１８】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１２６】
実施例１２
固形腫瘍大腸がんの治療における化合物の使用
実施例７の方法が、癌を患う患者に、以下の式：
【化１９】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１２７】
実施例１３
炎症の治療における化合物の使用
炎症を患う患者は、以下の式：
【化２０】
で表される治療有効量の化合物で治療される。ここで、当該化合物は経口又は非経口投与により投与される。数日後、炎症の症状は顕著に軽くなった。
【０１２８】
実施例１４
炎症の治療における化合物の使用
実施例１３の方法が、炎症を患う患者に、以下の式：
【化２１】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１２９】
実施例１５
炎症の治療における化合物の使用
実施例１３の方法が、炎症を患う患者に、以下の式：
【化２２】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３０】
実施例１６
炎症の治療における化合物の使用
実施例１３の方法が、炎症を患う患者に、以下の式：
【化２３】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３１】
実施例１７
炎症の治療における化合物の使用
実施例１３の方法が、炎症を患う患者に、以下の式：
【化２４】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３２】
実施例１８
炎症の治療における化合物の使用
実施例１３の方法が、炎症を患う患者に、以下の式：
【化２５】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３３】
実施例１９
ＣＭＳ疾患の治療における化合物の使用
ＣＮＳ疾患を患う患者を、以下の式：
【化２６】
で表される治療有効量の化合物で治療する。ここで、当該化合物を経口又は非経口投与により投与した。数日後、ＣＮＳ疾患の症状は顕著に軽くなった。
【０１３４】
実施例２０
ＣＮＳ疾患の治療における化合物の使用
実施例１９の方法が、ＣＮＳ疾患を患う患者に、以下の式：
【化２７】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３５】
実施例２１
ＣＮＳ疾患の治療における化合物の使用
実施例１９の方法が、ＣＮＳ疾患を患う患者に、以下の式：
【化２８】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３６】
実施例２２
ＣＮＳ疾患の治療における化合物の使用
実施例１９の方法が、ＣＮＳ疾患を患う患者に、以下の式：
【化２９】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３７】
実施例２３
ＣＮＳ疾患の治療における化合物の使用
実施例１９の方法が、ＣＮＳ疾患を患う患者に、以下の式：
【化３０】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３８】
実施例２４
ＣＮＳ疾患の治療における化合物の使用
実施例１９の方法が、ＣＮＳ疾患を患う患者に、以下の式：
【化３１】
で表される化合物が投与されるという点を変更して繰り返される。
同様の結果が得られる。
【０１３９】
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲において特に記載されている。当該特徴及び本発明の利点の更なる理解は、本発明の原理が使用される例示的実施態様を記載する以下の詳細な記載、並びに添付の図面を参照することにより進むであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】図１は、ＰＡＲＰ-１の野生型、アルギニン-３４変異体、及びアルギニン-１３８変異体の酵素活性を示すグラフである。
【図２】図２は、Ｊｕｒｋａｔ細胞核のＰＡＲＰ-１活性に対するＡＴＰの効果を示すグラフである。
【図３】図３は、Ｊｕｒｋａｔ細胞核のＡＴＰ感受性ＰＡＲＰ-１に対するＢＣＮＵの効果を示すグラフである。
【図４】図４は、Ｊｕｒｋａｔ細胞核抽出物のグリコヒドロラーゼ活性対するＡＴＰの効果を示すグラフである。
【図５】図５は、精製ＰＡＲＧのＡＴＰ感受性についてのＰＡＲポリマーの鎖長の効果を示すグラフである。
【図６】図６は、基質(ＰＡＲ)濃度の関数としての、ＰＡＲＧ活性についてのＡＴＰの効果を示すグラフである。
【図７】図７は、芳香族πシステムとＰＡＲＰ-１のカチオン性グアニジニウム部分との間の相互作用の態様を示す。ここでＸ＝ＯＨ又はＮＨ2である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物においてＰＡＲＰ‐１活性を調節する方法であって、哺乳動物に、４〜約３５個の炭素原子を有する芳香族有機化合物の有効量を投与することを含み、ここで、当該芳香族有機化合物がＰＡＲＰ‐１酵素のジンクフィンガー-１に位置するアルギニン-３４部分に結合でき、そしてここで当該芳香族有機化合物が電子供与能を有し、その結果そのπ電子系が、ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特定のアルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性の)グアニジン部分と相互作用し、ここで当該芳香族化合物が、窒素原子を含む複素環を含む場合、当該環はカルボニル部分を含まず、かつラクタム構造を含まず、そして置換基がベンズアミド又はラクタム構造を含まない、前記方法。
【請求項２】
前記芳香族有機化合物が、以下の式Ｉ：
【化１】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換される水酸基、置換アミン、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれる]
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物又はプロドラッグ、並びに以下の式ＩＩ：
【化２】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、場合により置換される水酸基、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるアミン、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれ；
ＸはＨ、Ｎ-オキシド又は場合により置換されるアルキルである]
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物又はプロドラッグからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
当該調節が阻害性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
当該阻害が不可逆的である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
以下の式：
【化３】
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項６】
以下の式ＩＩａ：
【化４】
[式中
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、ヨード、水酸基、ニトロ、ニトロソ、及び場合により置換されるアミンからなる群から選ばれる]
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5が水素であり、Ｒ3が水酸基であり、そしてＲ4がヨードである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5が水素であり、Ｒ4が水酸基であり、そしてＲ3がヨードである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり、Ｒ5がヨードであり、そしてＲ4が水酸基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がアミノプロピルであり、Ｒ3がヨードであり、そしてＲ4が水酸基であり、そしてＲ5が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がアミノプロピルであり、Ｒ3が水素であり、そしてＲ4が水酸基であり、そしてＲ5がヨードである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項５又は６に記載される少なくとも１の化合物の有効量を、医薬として許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤と含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＡＲＰ媒介性疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、４〜約３５の炭素原子を有する芳香族有機化合物の治療有効量を投与することを含み、ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー-１に位置するアルギニン-３４部分に結合でき、そしてここで当該芳香族有機化合物は、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系が、ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特定のアルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性の)グアニジニウム部分と相互作用し、ここで当該芳香族化合物が、窒素原子を含む複素環を含む場合、当該環は、カルボニル部分を含まず、かつラクタム構造を含まず、そして置換基がベンズアミド又はラクタム構造を含まない、前記方法。
【請求項１４】
芳香族有機化合物が、以下の式Ｉ：
【化５】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換される水酸基、置換アミン、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれる]
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物又はプロドラッグ、並びに以下の式ＩＩ：
【化６】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、場合により置換される水酸基、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるアミン、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれ；
ＸはＨ、Ｎ-オキシド又は場合により置換されるアルキルである]
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物又はプロドラッグからなる群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１】
哺乳動物においてＰＡＲＰ‐１活性を調節する方法であって、哺乳動物に、４〜約３５個の炭素原子を有する芳香族有機化合物の有効量を投与することを含み、ここで、当該芳香族有機化合物がＰＡＲＰ‐１酵素のジンクフィンガー-１に位置するアルギニン-３４部分に結合でき、そしてここで当該芳香族有機化合物が電子供与能を有し、その結果そのπ電子系が、ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特定のアルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性の)グアニジン部分と相互作用し、ここで当該芳香族化合物が、窒素原子を含む複素環を含む場合、当該環はカルボニル部分を含まず、かつラクタム構造を含まず、そして置換基がベンズアミド又はラクタム構造を含まない、前記方法。
【請求項２】
前記芳香族有機化合物が、以下の式Ｉ：
【化１】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換される水酸基、置換アミン、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれる]
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物又はプロドラッグ、並びに以下の式ＩＩ：
【化２】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、場合により置換される水酸基、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるアミン、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれ；
ＸはＨ、Ｎ-オキシド又は場合により置換されるアルキルである]
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物又はプロドラッグからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
当該調節が阻害性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
当該阻害が不可逆的である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
以下の式：
【化３】
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項６】
以下の式ＩＩａ：
【化４】
[式中
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、ヨード、水酸基、ニトロ、ニトロソ、及び場合により置換されるアミンからなる群から選ばれる]
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5が水素であり、Ｒ3が水酸基であり、そしてＲ4がヨードである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5が水素であり、Ｒ4が水酸基であり、そしてＲ3がヨードである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり、Ｒ5がヨードであり、そしてＲ4が水酸基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がアミノプロピルであり、Ｒ3がヨードであり、そしてＲ4が水酸基であり、そしてＲ5が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がアミノプロピルであり、Ｒ3が水素であり、そしてＲ4が水酸基であり、そしてＲ5がヨードである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項５又は６に記載される少なくとも１の化合物の有効量を、医薬として許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤と含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＡＲＰ媒介性疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、４〜約３５の炭素原子を有する芳香族有機化合物の治療有効量を投与することを含み、ここで当該芳香族有機化合物は、ＰＡＲＰ-１酵素のジンクフィンガー-１に位置するアルギニン-３４部分に結合でき、そしてここで当該芳香族有機化合物は、電子供与能を有し、その結果そのπ電子系が、ＰＡＲＰ-１のジンク-１フィンガーの特定のアルギニン-３４残基の正に荷電された(カチオン性の)グアニジニウム部分と相互作用し、ここで当該芳香族化合物が、窒素原子を含む複素環を含む場合、当該環は、カルボニル部分を含まず、かつラクタム構造を含まず、そして置換基がベンズアミド又はラクタム構造を含まない、前記方法。
【請求項１４】
芳香族有機化合物が、以下の式Ｉ：
【化５】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換される水酸基、置換アミン、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれる]
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物又はプロドラッグ、並びに以下の式ＩＩ：
【化６】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、場合により置換される水酸基、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるアミン、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるＣ4-Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキルからなる群から選ばれ；
ＸはＨ、Ｎ-オキシド又は場合により置換されるアルキルである]
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物又はプロドラッグからなる群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００８−５４３７８６（Ｐ２００８−５４３７８６Ａ）
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１６０３０（Ｐ２００８−５１６０３０）
【出願日】平成１８年６月１２日（２００６．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３５８７３
【国際公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（５０７４０１２５８）バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１２日（２００６．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３５８７３
【国際公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（５０７４０１２５８）バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド (13)
【Ｆターム（参考）】
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