ＰＤＥ７インヒビターの新規用途
【課題】本発明は神経障害性疼痛の医薬組成物又は治療方法を提供する。
【解決手段】本発明は神経障害性疼痛の治療のための医薬製造におけるホスホジエステラーゼ７(ＰＤＥ７)インヒビターの使用、及びＰＤＥ７インヒビターを使用する神経障害性疼痛の治療方法に関する。
【解決手段】本発明は神経障害性疼痛の治療のための医薬製造におけるホスホジエステラーゼ７(ＰＤＥ７)インヒビターの使用、及びＰＤＥ７インヒビターを使用する神経障害性疼痛の治療方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害性疼痛治療用の医薬を製造するためのＰＤＥ７インヒビターの使用。
【請求項２】
前記ＰＤＥ７インヒビターが選択的ＰＤＥ７インヒビターである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＰＤＥ７インヒビターが、以下の式(Ｉ)、(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)：
【化１】
[式中、
ａ) Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、同じであるか又は異なっていて、そして以下の：
- Ｎ(但し、該基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の２を超える基が窒素原子を同時に表すことはない。)、又は、
- Ｃ-Ｒ1｛基中、Ｒ1は、以下の：
- Ｑ１、
- 低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニル、ここでこれらの基は、未置換であるか又は１若しくは数個のＱ２基で置換されており、又は
- Ｘ5-Ｒ5基(基中、Ｘ5は：
- 単結合、
- Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断された、低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレンであって、これら基の炭素原子が、未置換であるか、又はＳＲ6、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7、＝Ｏ、＝Ｓ若しくは＝Ｎ-Ｒ6(基中、Ｒ6及びＲ7は、同じであるか又は異なっていて、そして水素又は低級アルキルから選ばれる。)から選ばれる同一か異なっている１又は数個の基で置換されている低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレン
から選択され、そして、Ｒ5は：
- アリール；ヘテロアリール；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；又は二環式基(当該基は、未置換であるか、又はＱ３、ヘテロアリール、若しくは場合によってＱ３で置換された低級アルキルから選択される１又は数個の基で置換されている)から選択される。)から選択される。｝
から選択され、
ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、同じであるか又は異なっていて：
- 水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、
- ＯＲ2、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ2、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2、ＳＲ2、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ2、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、ＮＲ3Ｒ4、Ｑ-Ｒ2、Ｑ-ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ2-Ｑ-ＮＲ3Ｒ4、又はＮＲ3-Ｑ-Ｒ2
から選択され、ここで、Ｑは、Ｃ(＝ＮＲ)、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)又はＳＯ2から選択され、Ｒは、水素、ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2又は低級アルキルから選択され、そして、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同じであるか又は異なっていて、以下の：
- 水素、
- Ｃ(＝Ｏ)で場合によって分断された低級アルキル；Ｑ４-アリール；Ｑ４-ヘテロアリール；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたＱ４-シクロアルキル；又は、Ｃ(＝Ｏ)で、若しくはＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたＱ４-シクロアルケニル(ここでＱ４は、(ＣＨ2)n；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１個のヘテロ原子で分断された低級アルキル；低級アルケニル；又は低級アルキニルから選ばれ、当該基が、低級アルキル、ＯＲ'又はＮＲ'Ｒ”で場合によって置換され、ここで、Ｒ'及びＲ”は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、３又は４から選択される整数である。)から選択される基であり、
ここで当該基は、未置換であるか、又は、低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＲ6、ＣＯＯＲ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ6Ｒ7若しくはＳＯ2ＮＲ6Ｒ7から選択される１又は数個の基で置換されており、ここで、Ｒ6及びＲ7は、同じであるか又は異なっていて、水素か、又は、ＯＲ、ＣＯＯＲ若しくはＮＲＲ8から選択される１又は２個の基で場合によって置換された低級アルキルから選択され、ここで、Ｒ及びＲ8は、水素又は低級アルキルであり、そして、
Ｒ6とＲ7、及び／又は、Ｒ3とＲ4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環を形成することができ、当該環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することもあり、そして、当該環は以下の：
- (ＣＨ2)n-Ｑ５(ここで、ｎは、０、１、２及び３から選択される整数であり、そして、Ｑ５は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することがあり、そして低級アルキルで置換されることもある４〜８員ヘテロ環である。)、又は、
- ＯＲ'、ＮＲ'Ｒ”、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ”又はＣＯＯＲ'で場合によって置換された低級アルキル｛Ｒ'及びＲ”は、同じであるか又は異なっていて：そして以下の：
- Ｈ、又は
- ＯＲ又はＣＯＯＲ(Ｒは水素又は低級アルキルである。)で場合によって置換された低級アルキル
から選択され、そして、Ｒ'とＲ”は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することがある４〜８員ヘテロ環を形成することができる。｝で置換されることができ；又は、
- Ｘ1及びＸ2の両方がＣ-Ｒ1を表すときは、その２つの置換基Ｒ1は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子を含み、そしてＯ、Ｓ又はＮから選択される第２のヘテロ原子を場合によって含む、５員複素環を形成することができ；
ｂ) Ｘは、Ｏ又はＮＲ9であり、ここで、Ｒ9は：
- 水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、
- 低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、未置換であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ＯＲ10；ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ10Ｒ11(Ｒ10及びＲ11は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択される。)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル
から選択され；
ｃ) Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮ-Ｒ12から選択され、ここで、Ｒ12は以下の：
- 水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、
- 低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、未置換であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ＯＲ10；ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ10Ｒ11(Ｒ10及びＲ11は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択される。)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル
から選択され；
ｄ) Ｚは、ＣＨ-ＮＯ2、Ｏ、Ｓ又はＮＲ13から選ばれ、ここで、Ｒ13は以下の：
- 水素；ＣＮ；ＯＨ；ＮＨ2；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15；ＯＲ14；又は、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又はＯＲ14、ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ14Ｒ15から選択される同じであるか又は異なっている１又は数個の基で置換された低級アルキル
から選択され；
Ｒ14及びＲ15は、独立して水素又は低級アルキルから選択され、又は、Ｒ14とＲ15は、それらが連結する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有することがありかつ低級アルキルで置換されることがある４〜８員複素環を形成することができ、或いは、
- ＹがＮ-Ｒ12で、かつＺがＮ-Ｒ13であるときは、一緒になって-ＣＨ＝Ｎ-基又は-Ｃ＝Ｃ-基を形成することがあり、
- ＸがＮ-Ｒ9で、かつＺがＮ-Ｒ13であるときは、Ｒ9とＲ13は、一緒になって-ＣＨ＝Ｎ-基又は-Ｃ＝Ｃ-基を形成することがあり；
ｅ) Ｚ1は、Ｈ、ＣＨ3又はＮＲ16Ｒ17から選ばれ、ここで、Ｒ16及びＲ17は、同じであるか又は異なっていて、そして以下の：
- 水素；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15；ＯＲ14；又は、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又はＯＲ14、ＣＯＯＲ14若しくはＮＲ14Ｒ15から選択される１又は数個の基で置換された低級アルキル
から選択され、
Ｒ14及びＲ15は、水素又は低級アルキルから選ばれ、そして、
Ｒ14とＲ15、及び／又は、Ｒ16とＲ17は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有することがありかつ低級アルキルで置換されることがある４〜８員複素環を形成することができ；
ｆ) Ａは：
【化２】
から選ばれる環であって、ここで、
- Ａ1、Ａ2、Ａ4、Ａ5及びＡ6は、同じであるか又は異なっていて、そしてＯ、Ｓ、Ｃ、Ｃ(＝Ｏ)、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ-Ｒ18から選択され、ここで、Ｒ18は以下の：
- 水素；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又は、アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；ＣＮ；ＮＲ19Ｒ20；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20；ＯＲ19；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19若しくはＣ(＝Ｏ)ＯＲ19(Ｒ19及びＲ20は、同一であるか又は異なっていて、そして水素又は低級アルキルから選択される。)で置換された低級アルキル
から選択され；
- Ａ3は、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｃ(＝Ｏ)、ＳＯ若しくはＳＯ2から、又は、Ａ1及び／又はＡ2がＣ(＝Ｏ)であるとき若しくはＹがＯ若しくはＳであるときは、Ｎ-Ｒ18(Ｒ18は上で定義された通りである。)から選択され；
- *は、環Ａと、Ｘ及び／又はＹを含有する主環との間で共有される炭素原子を表し；
- 環Ａの各々の炭素原子は、未置換であるか、又は、ＯＲ21、ＮＲ21Ｒ22、ＣＯＯＲ21若しくはＣＯＮＲ21Ｒ22で場合によって置換された低級アルキル；低級ハロアルキル；ＣＮ；Ｆ；＝Ｏ；ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20；ＯＲ19；ＳＲ19；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ19；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20若しくはＮＲ19Ｒ20から選択される同一か異なっている１又は２個の基で置換され、ここで、Ｒ19及びＲ20は同一か又は異なっていて、水素か、又はＯＲ21、ＮＲ21Ｒ22、ＣＯＯＲ21若しくはＣＯＮＲ21Ｒ22で場合によって置換された低級アルキルから選択され、ここで、Ｒ21及びＲ22は、同一か異なっていて、水素又は低級アルキルから選択され、そして、
Ｒ19とＲ20、及び／又は、Ｒ21とＲ22は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環を形成することができ；
- 環Ａの隣接しない２原子は、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１個のヘテロ原子で分断されることがある２、３又は４炭素原子鎖によって結合されることもあり；
但し：
- Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5及びＡ6基の２を超える基が同時にヘテロ原子を表すことはなく；
- 環Ａは、ｓｐ2混成状態にある炭素原子を２を超えて含有せず；
- ＸがＯであるときは、Ｘ2は、Ｃ-Ｒ1(基中、Ｒ1は
- ＣＮで又はＣＮとＣＨ3で置換されたチエニル、
- ＣＮ、Ｃｌ又はＮＯ2で又はＣＮとＦで置換されたフェニル、
- Ｂｒ、
- Ｆ
である。)ではない。]
で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体又はその異性体及びその医薬として許容される誘導体である、請求項１又は請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記ＰＤＥ７インヒビターが、５'-(３-(カルボキシ)プロポキシ-８'-クロロスピロ［シクロへキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オン又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記ＰＤＥ７インヒビターが、以下の式(ＩＶ)：
【化３】
[式中、
ｍは０、１又は２であり；
ＸはＯ、Ｓ又はＮ-ＣＮであり；
ＲはＦ、Ｃｌ又はＣＮであり；
ＡはＣ1-4アルキル基で任意に置換されるＣ3-6シクロアルキレン基であり；そして、
Ｂは単結合又はＣ1-2アルキレン基である]
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項６】
前記ＰＤＥ７インヒビターが、以下の：
シス-３-［(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ［シクロへキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸；
トランス-３-［(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ［シクロへキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸；
から選択される化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記ＰＤＥ７インヒビターが、抗体、抗体リガンド結合ドメイン又はポリヌクレオチドである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項８】
前記ＰＤＥ７インヒビターが、第二の薬理学的に活性な化合物と組合わせて別個に、連続的に、又は同時に使用する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記組合わせにおける第二の薬理学的に活性な化合物が、以下の：
・オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン又はペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチン又はゾメピラック；
・バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール又はチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム又はトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ1アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン又はクロルシクリジン；
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロン又はジクロルアルフェナゾンなどの鎮静剤；
・骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール又はオルフレナジン；
・ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル又は(-)-(Ｒ)-６-｛２-［４-(３-フルオロフェニル)-４-ヒドロキシ-１-ピペリジニル］-１-ヒドロキシエチル-３,４-ジヒドロ-２(１Ｈ)-キノリノンを含むＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン((＋)-３-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)又はその代謝産物デキストロルファン((＋)-３-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリン・キニーネ、シス-４-(ホスホノメチル)-２-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ-３２３１(モルヒデックス(ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ)(商標)；モルヒネとデキストロメトルファンとの併用製剤)、トピラメート、ネラメキサン又はペルジンフォテル；；
・アルファ-アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン、モダフィニル、又は４-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-(５-メタンスルホンアミド-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノール-２-イル)-５-(２-ピリジル)キナゾリン；
・三環性抗うつ剤、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン又はノルトリプチリン；
・抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート又はバルプロ酸；
・タキキニン(ＮＫ)アンタゴニスト、特に、ＮＫ-３、ＮＫ-２又はＮＫ-１アンタゴニスト、例えば、(αＲ,９Ｒ)-７-［３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル］-８,９,１０,１１-テトラヒドロ-９-メチル-５-(４-メチルフェニル)-７Ｈ-［１,４］ジアゾシノ［２,１-ｇ］［１,７］ナフチリジン-６,１３-ジオン(ＴＡＫ-６３７)、５-［［(２Ｒ,３Ｓ)-２-［(１Ｒ)-１-［３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ-３-(４-フルオロフェニル)-４-モルホリニル］-メチル］-１,２-ジヒドロ-３Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-オン(ＭＫ-８６９)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント又は３-［［２-メトキシ-５-(トリフルオロメトキシ)フェニル］-メチルアミノ］-２-フェニルピペリジン(２Ｓ,３Ｓ)；
・ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；
・ＣＯＸ-２選択的インヒビター、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
・神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロピリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドア、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキシオン(Ｍｉｒａｘｉｏｎ)(商標)又はサリゾタン；
・バニロイド受容体アゴニスト(例えば、レジンフェラトキシン)又はアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン)；
・ベータ-アドレナリン作動薬、例えば、プロプラノロール；
・局所麻酔剤、例えば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
・５-ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、５-ＨＴ1B/1Dアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン又はリザトリプタン；
・５-ＨＴ2A受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ(＋)-(２,３-ジメトキシ-フェニル)-１-［２-(４-フルオロフェニルエチル)］-４-ピペリジンメタノール(ＭＤＬ-１００９０７)；
・コリン作動性(ニコチン性)鎮痛剤、例えば、イスプロニクリン(ＴＣ-１７３４)、(Ｅ)-Ｎ-メチル-４-(３-ピリジニル)-３-ブテン-１-アミン(ＲＪＲ-２４０３)、(Ｒ)-５-(２-アゼチジニルメトキシ)-２-クロロピリジン(ＡＢＴ-５９４)又はニコチン；
・トラマドール(Ｔｒａｍａｄｏｌ)(商標)；
・ＰＤＥＶインヒビター、例えば、５-［２-エトキシ-５-(４-メチル-１-ピペラジニル-スルホニル)フェニル］-１-メチル-３-ｎ-プロピル-１,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン(シルデナフィル)、(６Ｒ,１２ａＲ)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロ-２-メチル-６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ［２',１'：６,１］-ピリド［３,４-ｂ］インドール-１,４-ジオン(ＩＣ-３５１又はタダラフィル)、２-［２-エトキシ-５-(４-エチル-ピペラジン-１-イル-１-スルホニル)-フェニル］-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ［５,１-ｆ］［１,２,４］トリアジン-４-オン(バルデナフィル)、５-(５-アセチル-２-ブトキシ-３-ピリジニル)-３-エチル-２-(１-エチル-３-アゼチジニル)-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、５-(５-アセチル-２-プロポキシ-３-ピリジニル)-３-エチル-２-(１-イソプロピル-３-アゼチジニル)-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、５-［２-エトキシ-５-(４-エチルピペラジン-１-イルスルホニル)ピリジン-３-イル］-３-エチル-２-［２-メトキシエチル］-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、４-［(３-クロロ-４-メトキシベンジル)アミノ］-２-［(２Ｓ)-２-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１-イル］-Ｎ-(ピリミジン-２-イルメチル)ピリミジン-５-カルボキサミド、３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６,７-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)-Ｎ-［２-(１-メチルピロリジン-２-イル)エチル］-４-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・カンナビノイド；
・代謝調節型グルタメート・サブタイプ１受容体(ｍＧｌｕＲ１)アンタゴニスト；
・セロトニン再吸収インヒビター、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチン・デスメチル代謝物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ,ｌ-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン及びトラゾドン；
・ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再吸収インヒビター、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン(ヴィヴァラン(Ｖｉｖａｌａｎ)(商標))、取分け、選択的ノルアドレナリン再吸収インヒビター、例えば、レボキセチン、特に、(Ｓ,Ｓ)-レボキセチン；
・二重セロトニン-ノルアドレナリン再吸収インヒビター、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン；
・誘発性一酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)インヒビター、例えば、Ｓ-［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-Ｌ-ホモシステイン、Ｓ-［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-４,４-ジオキソ-Ｌ-システイン、Ｓ-［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-２-メチル-Ｌ-システイン、(２Ｓ,５Ｚ)-２-アミノ-２-メチル-７-［(１-イミノエチル)アミノ］-５-ヘプテン酸、２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)-ブチル］チオ］-５-クロロ-３-ピリジンカルボニトリル；２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-４-クロロベンゾニトリル、(２Ｓ,４Ｒ)-２-アミノ-４-［［２-クロロ-５-(トリフルオロメチル)フェニル］チオ］-５-チアゾールブタノール、２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-６-(トリフルオロメチル)-３-ピリジンカルボニトリル、２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-５-クロロベンゾニトリル、Ｎ-［４-［２-(３-クロロベンジルアミノ)エチル］フェニル］チオフェン-２-カルボキサミジン、又はグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ・インヒビター、例えば、ドネペジル；
・プロスタグランジンＥ2サブタイプ４(ＥＰ４)アンタゴニスト、例えば、Ｎ-［(｛２-［４-(２-エチル-４,６-ジメチル-１Ｈ-イミダゾ［４,５-ｃ］ピリジン-１-イル)フェニル］エチル｝アミノ)-カルボニル］-４-メチルベンゼンスルホンアミド又は４-［(１Ｓ)-１-(｛［５-クロロ-２-(３-フルオロフェノキシ)ピリジン-３-イル］カルボニル｝アミノ)エチル］安息香酸；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、１-(３-ビフェニル-４-イルメチル-４-ヒドロキシ-クロマン-７-イル)-シクロペンタンカルボン酸(ＣＰ-１０５６９６)、５-［２-(２-カルボキシエチル)-３-［６-(４-メトキシフェニル)-５Ｅ-ヘキセニル)オキシフェノキシ］吉草酸(ＯＮＯ-４０５７)又はＤＰＣ-１１８７０；
・５-リポキシゲナーゼ・インヒビター、例えば、ジロートン、６-［(３-フルオロ-５-［４-メトキシ-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル］)フェノキシ-メチル］-１-メチル-２-キノロン(ＺＤ-２１３８)、又は２,３,５-トリメチル-６-(３-ピリジルメチル)-１,４-ベンゾキノン(ＣＶ-６５０４)；
・ナトリウム・チャネル遮断剤、例えば、リドカイン；
・５-ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
及びその医薬として許容される塩及び溶媒和物から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
哺乳動物対象における神経障害性疼痛の治療方法であって、ＰＤＥ７インヒビターの治療有効量を当該対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
前記ＰＤＥ７インヒビターが請求項３〜７のいずれか１項に定義される化合物であるか、又は請求項８又は９に定義される組合わせで提供される、請求項１０に記載の治療方法。
【請求項１】
神経障害性疼痛治療用の医薬を製造するためのＰＤＥ７インヒビターの使用。
【請求項２】
前記ＰＤＥ７インヒビターが選択的ＰＤＥ７インヒビターである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＰＤＥ７インヒビターが、以下の式(Ｉ)、(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)：
【化１】
[式中、
ａ) Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、同じであるか又は異なっていて、そして以下の：
- Ｎ(但し、該基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の２を超える基が窒素原子を同時に表すことはない。)、又は、
- Ｃ-Ｒ1｛基中、Ｒ1は、以下の：
- Ｑ１、
- 低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニル、ここでこれらの基は、未置換であるか又は１若しくは数個のＱ２基で置換されており、又は
- Ｘ5-Ｒ5基(基中、Ｘ5は：
- 単結合、
- Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断された、低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレンであって、これら基の炭素原子が、未置換であるか、又はＳＲ6、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7、＝Ｏ、＝Ｓ若しくは＝Ｎ-Ｒ6(基中、Ｒ6及びＲ7は、同じであるか又は異なっていて、そして水素又は低級アルキルから選ばれる。)から選ばれる同一か異なっている１又は数個の基で置換されている低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレン
から選択され、そして、Ｒ5は：
- アリール；ヘテロアリール；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；又は二環式基(当該基は、未置換であるか、又はＱ３、ヘテロアリール、若しくは場合によってＱ３で置換された低級アルキルから選択される１又は数個の基で置換されている)から選択される。)から選択される。｝
から選択され、
ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、同じであるか又は異なっていて：
- 水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、
- ＯＲ2、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ2、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2、ＳＲ2、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ2、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、ＮＲ3Ｒ4、Ｑ-Ｒ2、Ｑ-ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ2-Ｑ-ＮＲ3Ｒ4、又はＮＲ3-Ｑ-Ｒ2
から選択され、ここで、Ｑは、Ｃ(＝ＮＲ)、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)又はＳＯ2から選択され、Ｒは、水素、ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2又は低級アルキルから選択され、そして、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同じであるか又は異なっていて、以下の：
- 水素、
- Ｃ(＝Ｏ)で場合によって分断された低級アルキル；Ｑ４-アリール；Ｑ４-ヘテロアリール；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたＱ４-シクロアルキル；又は、Ｃ(＝Ｏ)で、若しくはＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたＱ４-シクロアルケニル(ここでＱ４は、(ＣＨ2)n；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１個のヘテロ原子で分断された低級アルキル；低級アルケニル；又は低級アルキニルから選ばれ、当該基が、低級アルキル、ＯＲ'又はＮＲ'Ｒ”で場合によって置換され、ここで、Ｒ'及びＲ”は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、３又は４から選択される整数である。)から選択される基であり、
ここで当該基は、未置換であるか、又は、低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＲ6、ＣＯＯＲ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ6Ｒ7若しくはＳＯ2ＮＲ6Ｒ7から選択される１又は数個の基で置換されており、ここで、Ｒ6及びＲ7は、同じであるか又は異なっていて、水素か、又は、ＯＲ、ＣＯＯＲ若しくはＮＲＲ8から選択される１又は２個の基で場合によって置換された低級アルキルから選択され、ここで、Ｒ及びＲ8は、水素又は低級アルキルであり、そして、
Ｒ6とＲ7、及び／又は、Ｒ3とＲ4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環を形成することができ、当該環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することもあり、そして、当該環は以下の：
- (ＣＨ2)n-Ｑ５(ここで、ｎは、０、１、２及び３から選択される整数であり、そして、Ｑ５は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することがあり、そして低級アルキルで置換されることもある４〜８員ヘテロ環である。)、又は、
- ＯＲ'、ＮＲ'Ｒ”、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ”又はＣＯＯＲ'で場合によって置換された低級アルキル｛Ｒ'及びＲ”は、同じであるか又は異なっていて：そして以下の：
- Ｈ、又は
- ＯＲ又はＣＯＯＲ(Ｒは水素又は低級アルキルである。)で場合によって置換された低級アルキル
から選択され、そして、Ｒ'とＲ”は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することがある４〜８員ヘテロ環を形成することができる。｝で置換されることができ；又は、
- Ｘ1及びＸ2の両方がＣ-Ｒ1を表すときは、その２つの置換基Ｒ1は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子を含み、そしてＯ、Ｓ又はＮから選択される第２のヘテロ原子を場合によって含む、５員複素環を形成することができ；
ｂ) Ｘは、Ｏ又はＮＲ9であり、ここで、Ｒ9は：
- 水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、
- 低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、未置換であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ＯＲ10；ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ10Ｒ11(Ｒ10及びＲ11は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択される。)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル
から選択され；
ｃ) Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮ-Ｒ12から選択され、ここで、Ｒ12は以下の：
- 水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、
- 低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、未置換であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ＯＲ10；ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ10Ｒ11(Ｒ10及びＲ11は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択される。)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル
から選択され；
ｄ) Ｚは、ＣＨ-ＮＯ2、Ｏ、Ｓ又はＮＲ13から選ばれ、ここで、Ｒ13は以下の：
- 水素；ＣＮ；ＯＨ；ＮＨ2；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15；ＯＲ14；又は、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又はＯＲ14、ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ14Ｒ15から選択される同じであるか又は異なっている１又は数個の基で置換された低級アルキル
から選択され；
Ｒ14及びＲ15は、独立して水素又は低級アルキルから選択され、又は、Ｒ14とＲ15は、それらが連結する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有することがありかつ低級アルキルで置換されることがある４〜８員複素環を形成することができ、或いは、
- ＹがＮ-Ｒ12で、かつＺがＮ-Ｒ13であるときは、一緒になって-ＣＨ＝Ｎ-基又は-Ｃ＝Ｃ-基を形成することがあり、
- ＸがＮ-Ｒ9で、かつＺがＮ-Ｒ13であるときは、Ｒ9とＲ13は、一緒になって-ＣＨ＝Ｎ-基又は-Ｃ＝Ｃ-基を形成することがあり；
ｅ) Ｚ1は、Ｈ、ＣＨ3又はＮＲ16Ｒ17から選ばれ、ここで、Ｒ16及びＲ17は、同じであるか又は異なっていて、そして以下の：
- 水素；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15；ＯＲ14；又は、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又はＯＲ14、ＣＯＯＲ14若しくはＮＲ14Ｒ15から選択される１又は数個の基で置換された低級アルキル
から選択され、
Ｒ14及びＲ15は、水素又は低級アルキルから選ばれ、そして、
Ｒ14とＲ15、及び／又は、Ｒ16とＲ17は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有することがありかつ低級アルキルで置換されることがある４〜８員複素環を形成することができ；
ｆ) Ａは：
【化２】
から選ばれる環であって、ここで、
- Ａ1、Ａ2、Ａ4、Ａ5及びＡ6は、同じであるか又は異なっていて、そしてＯ、Ｓ、Ｃ、Ｃ(＝Ｏ)、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ-Ｒ18から選択され、ここで、Ｒ18は以下の：
- 水素；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又は、アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；ＣＮ；ＮＲ19Ｒ20；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20；ＯＲ19；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19若しくはＣ(＝Ｏ)ＯＲ19(Ｒ19及びＲ20は、同一であるか又は異なっていて、そして水素又は低級アルキルから選択される。)で置換された低級アルキル
から選択され；
- Ａ3は、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｃ(＝Ｏ)、ＳＯ若しくはＳＯ2から、又は、Ａ1及び／又はＡ2がＣ(＝Ｏ)であるとき若しくはＹがＯ若しくはＳであるときは、Ｎ-Ｒ18(Ｒ18は上で定義された通りである。)から選択され；
- *は、環Ａと、Ｘ及び／又はＹを含有する主環との間で共有される炭素原子を表し；
- 環Ａの各々の炭素原子は、未置換であるか、又は、ＯＲ21、ＮＲ21Ｒ22、ＣＯＯＲ21若しくはＣＯＮＲ21Ｒ22で場合によって置換された低級アルキル；低級ハロアルキル；ＣＮ；Ｆ；＝Ｏ；ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20；ＯＲ19；ＳＲ19；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ19；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20若しくはＮＲ19Ｒ20から選択される同一か異なっている１又は２個の基で置換され、ここで、Ｒ19及びＲ20は同一か又は異なっていて、水素か、又はＯＲ21、ＮＲ21Ｒ22、ＣＯＯＲ21若しくはＣＯＮＲ21Ｒ22で場合によって置換された低級アルキルから選択され、ここで、Ｒ21及びＲ22は、同一か異なっていて、水素又は低級アルキルから選択され、そして、
Ｒ19とＲ20、及び／又は、Ｒ21とＲ22は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環を形成することができ；
- 環Ａの隣接しない２原子は、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１個のヘテロ原子で分断されることがある２、３又は４炭素原子鎖によって結合されることもあり；
但し：
- Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5及びＡ6基の２を超える基が同時にヘテロ原子を表すことはなく；
- 環Ａは、ｓｐ2混成状態にある炭素原子を２を超えて含有せず；
- ＸがＯであるときは、Ｘ2は、Ｃ-Ｒ1(基中、Ｒ1は
- ＣＮで又はＣＮとＣＨ3で置換されたチエニル、
- ＣＮ、Ｃｌ又はＮＯ2で又はＣＮとＦで置換されたフェニル、
- Ｂｒ、
- Ｆ
である。)ではない。]
で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体又はその異性体及びその医薬として許容される誘導体である、請求項１又は請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記ＰＤＥ７インヒビターが、５'-(３-(カルボキシ)プロポキシ-８'-クロロスピロ［シクロへキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オン又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記ＰＤＥ７インヒビターが、以下の式(ＩＶ)：
【化３】
[式中、
ｍは０、１又は２であり；
ＸはＯ、Ｓ又はＮ-ＣＮであり；
ＲはＦ、Ｃｌ又はＣＮであり；
ＡはＣ1-4アルキル基で任意に置換されるＣ3-6シクロアルキレン基であり；そして、
Ｂは単結合又はＣ1-2アルキレン基である]
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項６】
前記ＰＤＥ７インヒビターが、以下の：
シス-３-［(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ［シクロへキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸；
トランス-３-［(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ［シクロへキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸；
から選択される化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記ＰＤＥ７インヒビターが、抗体、抗体リガンド結合ドメイン又はポリヌクレオチドである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項８】
前記ＰＤＥ７インヒビターが、第二の薬理学的に活性な化合物と組合わせて別個に、連続的に、又は同時に使用する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記組合わせにおける第二の薬理学的に活性な化合物が、以下の：
・オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン又はペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチン又はゾメピラック；
・バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール又はチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム又はトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ1アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン又はクロルシクリジン；
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロン又はジクロルアルフェナゾンなどの鎮静剤；
・骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール又はオルフレナジン；
・ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル又は(-)-(Ｒ)-６-｛２-［４-(３-フルオロフェニル)-４-ヒドロキシ-１-ピペリジニル］-１-ヒドロキシエチル-３,４-ジヒドロ-２(１Ｈ)-キノリノンを含むＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン((＋)-３-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)又はその代謝産物デキストロルファン((＋)-３-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリン・キニーネ、シス-４-(ホスホノメチル)-２-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ-３２３１(モルヒデックス(ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ)(商標)；モルヒネとデキストロメトルファンとの併用製剤)、トピラメート、ネラメキサン又はペルジンフォテル；；
・アルファ-アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン、モダフィニル、又は４-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-(５-メタンスルホンアミド-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノール-２-イル)-５-(２-ピリジル)キナゾリン；
・三環性抗うつ剤、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン又はノルトリプチリン；
・抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート又はバルプロ酸；
・タキキニン(ＮＫ)アンタゴニスト、特に、ＮＫ-３、ＮＫ-２又はＮＫ-１アンタゴニスト、例えば、(αＲ,９Ｒ)-７-［３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル］-８,９,１０,１１-テトラヒドロ-９-メチル-５-(４-メチルフェニル)-７Ｈ-［１,４］ジアゾシノ［２,１-ｇ］［１,７］ナフチリジン-６,１３-ジオン(ＴＡＫ-６３７)、５-［［(２Ｒ,３Ｓ)-２-［(１Ｒ)-１-［３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ-３-(４-フルオロフェニル)-４-モルホリニル］-メチル］-１,２-ジヒドロ-３Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-オン(ＭＫ-８６９)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント又は３-［［２-メトキシ-５-(トリフルオロメトキシ)フェニル］-メチルアミノ］-２-フェニルピペリジン(２Ｓ,３Ｓ)；
・ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；
・ＣＯＸ-２選択的インヒビター、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
・神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロピリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドア、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキシオン(Ｍｉｒａｘｉｏｎ)(商標)又はサリゾタン；
・バニロイド受容体アゴニスト(例えば、レジンフェラトキシン)又はアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン)；
・ベータ-アドレナリン作動薬、例えば、プロプラノロール；
・局所麻酔剤、例えば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
・５-ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、５-ＨＴ1B/1Dアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン又はリザトリプタン；
・５-ＨＴ2A受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ(＋)-(２,３-ジメトキシ-フェニル)-１-［２-(４-フルオロフェニルエチル)］-４-ピペリジンメタノール(ＭＤＬ-１００９０７)；
・コリン作動性(ニコチン性)鎮痛剤、例えば、イスプロニクリン(ＴＣ-１７３４)、(Ｅ)-Ｎ-メチル-４-(３-ピリジニル)-３-ブテン-１-アミン(ＲＪＲ-２４０３)、(Ｒ)-５-(２-アゼチジニルメトキシ)-２-クロロピリジン(ＡＢＴ-５９４)又はニコチン；
・トラマドール(Ｔｒａｍａｄｏｌ)(商標)；
・ＰＤＥＶインヒビター、例えば、５-［２-エトキシ-５-(４-メチル-１-ピペラジニル-スルホニル)フェニル］-１-メチル-３-ｎ-プロピル-１,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン(シルデナフィル)、(６Ｒ,１２ａＲ)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロ-２-メチル-６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ［２',１'：６,１］-ピリド［３,４-ｂ］インドール-１,４-ジオン(ＩＣ-３５１又はタダラフィル)、２-［２-エトキシ-５-(４-エチル-ピペラジン-１-イル-１-スルホニル)-フェニル］-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ［５,１-ｆ］［１,２,４］トリアジン-４-オン(バルデナフィル)、５-(５-アセチル-２-ブトキシ-３-ピリジニル)-３-エチル-２-(１-エチル-３-アゼチジニル)-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、５-(５-アセチル-２-プロポキシ-３-ピリジニル)-３-エチル-２-(１-イソプロピル-３-アゼチジニル)-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、５-［２-エトキシ-５-(４-エチルピペラジン-１-イルスルホニル)ピリジン-３-イル］-３-エチル-２-［２-メトキシエチル］-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、４-［(３-クロロ-４-メトキシベンジル)アミノ］-２-［(２Ｓ)-２-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１-イル］-Ｎ-(ピリミジン-２-イルメチル)ピリミジン-５-カルボキサミド、３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６,７-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)-Ｎ-［２-(１-メチルピロリジン-２-イル)エチル］-４-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・カンナビノイド；
・代謝調節型グルタメート・サブタイプ１受容体(ｍＧｌｕＲ１)アンタゴニスト；
・セロトニン再吸収インヒビター、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチン・デスメチル代謝物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ,ｌ-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン及びトラゾドン；
・ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再吸収インヒビター、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン(ヴィヴァラン(Ｖｉｖａｌａｎ)(商標))、取分け、選択的ノルアドレナリン再吸収インヒビター、例えば、レボキセチン、特に、(Ｓ,Ｓ)-レボキセチン；
・二重セロトニン-ノルアドレナリン再吸収インヒビター、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン；
・誘発性一酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)インヒビター、例えば、Ｓ-［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-Ｌ-ホモシステイン、Ｓ-［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-４,４-ジオキソ-Ｌ-システイン、Ｓ-［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-２-メチル-Ｌ-システイン、(２Ｓ,５Ｚ)-２-アミノ-２-メチル-７-［(１-イミノエチル)アミノ］-５-ヘプテン酸、２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)-ブチル］チオ］-５-クロロ-３-ピリジンカルボニトリル；２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-４-クロロベンゾニトリル、(２Ｓ,４Ｒ)-２-アミノ-４-［［２-クロロ-５-(トリフルオロメチル)フェニル］チオ］-５-チアゾールブタノール、２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-６-(トリフルオロメチル)-３-ピリジンカルボニトリル、２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-５-クロロベンゾニトリル、Ｎ-［４-［２-(３-クロロベンジルアミノ)エチル］フェニル］チオフェン-２-カルボキサミジン、又はグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ・インヒビター、例えば、ドネペジル；
・プロスタグランジンＥ2サブタイプ４(ＥＰ４)アンタゴニスト、例えば、Ｎ-［(｛２-［４-(２-エチル-４,６-ジメチル-１Ｈ-イミダゾ［４,５-ｃ］ピリジン-１-イル)フェニル］エチル｝アミノ)-カルボニル］-４-メチルベンゼンスルホンアミド又は４-［(１Ｓ)-１-(｛［５-クロロ-２-(３-フルオロフェノキシ)ピリジン-３-イル］カルボニル｝アミノ)エチル］安息香酸；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、１-(３-ビフェニル-４-イルメチル-４-ヒドロキシ-クロマン-７-イル)-シクロペンタンカルボン酸(ＣＰ-１０５６９６)、５-［２-(２-カルボキシエチル)-３-［６-(４-メトキシフェニル)-５Ｅ-ヘキセニル)オキシフェノキシ］吉草酸(ＯＮＯ-４０５７)又はＤＰＣ-１１８７０；
・５-リポキシゲナーゼ・インヒビター、例えば、ジロートン、６-［(３-フルオロ-５-［４-メトキシ-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル］)フェノキシ-メチル］-１-メチル-２-キノロン(ＺＤ-２１３８)、又は２,３,５-トリメチル-６-(３-ピリジルメチル)-１,４-ベンゾキノン(ＣＶ-６５０４)；
・ナトリウム・チャネル遮断剤、例えば、リドカイン；
・５-ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
及びその医薬として許容される塩及び溶媒和物から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
哺乳動物対象における神経障害性疼痛の治療方法であって、ＰＤＥ７インヒビターの治療有効量を当該対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
前記ＰＤＥ７インヒビターが請求項３〜７のいずれか１項に定義される化合物であるか、又は請求項８又は９に定義される組合わせで提供される、請求項１０に記載の治療方法。
【図１】
【公開番号】特開２００６−２４１１５９（Ｐ２００６−２４１１５９Ａ）
【公開日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００６−５３４１５（Ｐ２００６−５３４１５）
【出願日】平成１８年２月２８日（２００６．２．２８）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３４１５（Ｐ２００６−５３４１５）
【出願日】平成１８年２月２８日（２００６．２．２８）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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