Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのヘタリールオキシ置換フェニルアミノピリミジン化合物
本発明は、ヘタリールオキシ置換フェニルアミノピリミジン化合物、それらの製造方法、並びに、ヒトおよび動物における、疾患、特に心血管疾患の処置および／または予防に利用する医薬を製造するための、それらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘタリール（hetaryl）オキシ置換フェニルアミノピリミジン化合物、それらの製造方法、並びに、ヒトおよび動物における、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内カルシウム濃度の上昇は、血管の筋系の収縮の引き金となる主要因の１つである (Somlyo, A.P. and Himpens, B. FASEB J. 1989, 3, 2266-2276）。これは、主として、例えばフェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２などのアゴニストによりもたらされ、それらは、ホスファチジルイノシトールカスケードの刺激の後に、小胞体からのカルシウムの放出を引き起こす。細胞内カルシウムの上昇は、ミオシン分子のＭＬＣサブユニットをリン酸化するＭＬＣキナーゼ（ミオシン軽鎖キナーゼ）を活性化する（Kamm, K.H. and Stull, J.T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25, 593-603）。ＭＬＣのリン酸化は平滑筋の収縮を誘導し、細胞内カルシウム濃度の減少後のＭＬＣの脱リン酸化は、血管の弛緩をもたらす。
【０００３】
カルシウム依存性ＭＬＣリン酸化に加えて、中心的であるがカルシウム非依存性である、血管の緊張の調節メカニズムがさらに存在する。これは、Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼシグナル経路である（Noda, M. et al., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. et al., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. et al., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39)。例えばフェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２などのアゴニストのそれらの受容体への結合は、低分子Ｇタンパク質Ｒｈｏの活性化をもたらし、次いで、それは、Ｒｈｏキナーゼと相互作用し活性化する。活性化Ｒｈｏキナーゼは、ミオシンホスファターゼのサブユニットのリン酸化の後にこの酵素を阻害する。同時に、Ｒｈｏキナーゼは、ＭＬＣキナーゼによってもリン酸化される位置で、ＭＬＣをリン酸化する。ミオシンホスファターゼの阻害およびＭＬＣのリン酸化は、血管筋系の収縮を誘導する。対照的に、Ｒｈｏキナーゼの阻害は、血管の弛緩を導く。従って、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤は、血圧を下げ、冠血管の灌流を増加させる。
【０００４】
加えて、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞の増殖および転移の阻害を引き起こし (Itoh et al. Nat. Med. 1999, 5, 221; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652) 、血管新生を阻害する (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348 Vol. 2, 273)。
【０００５】
本発明による化合物に類似の構造は、他の効能から知られている。かくして、例えば、ＵＳ２００１／００２００３０Ａ１は、炎症性障害の処置用の置換チエノピリジン類およびチエノピリミジン類を開示しており、ＷＯ０２／３２８７２は、窒素性芳香族性環状化合物を新血管新生の阻害剤として開示している。
【０００６】
本発明による化合物に類似の構造は、さらに、ＷＯ０３／０６２２２５、ＷＯ０３／０６２２２７、ＷＯ０３／１０６４５０およびＷＯ０４／０３９７９６に、癌および心血管障害の処置用のＲｈｏキナーゼ阻害剤として記載されている。しかしながら、これらの化合物は、それらのインビボ特性、例えば、それらの肝臓における作用、それらの薬理作用およびそれらの代謝経路に関して、不利益があることが明らかになってきた。
【発明の開示】
【０００７】
従って、本発明の目的は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤として作用するが、上述の先行技術の不利益を有さない、さらなるヘタリールオキシ置換フェニルアミノピリミジン類を提供することであった。
【０００８】
本発明は、式
【化１】
式中、
Ｒ１は、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３は、水素、塩素、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；下記で与えられ、式（Ｉ）に包含される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でないならば、式（Ｉ）に包含される下記式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、実施態様として与えられ、式（Ｉ）に包含される下記の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１０】
それらの構造に依存して、本発明による化合物のいくつかは、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体として生じ得る限り、本発明は、全互変異性体を包含する。
【００１１】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１２】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１３】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアもしくは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１４】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成する本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。
【００１５】
好ましいのは、式中、
Ｒ１が、塩素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、水素、塩素、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００１６】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、塩素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、水素、塩素またはトリフルオロメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００１７】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、シアノ、メチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、塩素またはトリフルオロメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００１８】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、
式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ３は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させることを特徴とする。
【００１９】
この反応は、一般的に、水性塩酸溶液中、好ましくは７０℃ないし１１０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物を製造するために、例えば、さらなる基Ｒ１を、式（ＩＶ）
【化４】
（式中、Ｒ２は、上記定義の通りであり、そして、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素を表す）
の化合物に、有機金属反応、例えば、鈴木もしくは根岸反応、または当業者に知られている他のパラジウム触媒反応を介して、導入する。様々な基Ｒ１のための合成経路は、実験の部の実施例で詳細に記載する。続いて、当業者に知られている常套の方法を使用して、アシルおよびトシレート保護基を除去する。
【００２１】
式（ＩＶ）の化合物を製造するために、例えば、式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ２は、上記定義の通りである）
の化合物を、第１段階で、パラジウム／炭を用いて、エタノール中、５０℃、２バールの水素圧下で水素化し、塩素置換基を除去する。
【００２２】
第２段階で、塩化アセチルと、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下、０℃ないし室温の温度範囲で、大気圧で反応させることにより、アセチル保護基をアニリンに導入する。
【００２３】
第３段階で、次いで、基Ｘ１を導入する：
Ｘ１＝臭素の場合、氷酢酸とジクロロメタンの混合物中、臭素を添加することにより、−１０℃ないし１０℃の温度範囲で、大気圧で反応を実施する。
Ｘ１＝塩素の場合、Ｎ−クロロスクシンイミドを使用して、ＴＨＦ中、水性塩酸を添加することにより、室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で反応を実施する。
【００２４】
続く第４段階で、ブチルリチウム溶液を用いて、ＴＨＦ中、−７８℃ないし−５０℃の温度範囲で、大気圧で脱プロトン化し、続いてトルエンスルホニルクロリドと、ＴＨＦ中、室温に温めて反応させることにより、トシレート保護基をピロロピリジンのピロールの窒素に導入する。
【００２５】
式（Ｖ）の化合物を製造するために、例えば、式（ＶＩ）
【化６】
（式中、Ｒ２は、上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＶＩＩ）
【化７】
の化合物と反応させる。
【００２６】
反応は、溶媒無しで、塩基としての水酸化カリウムの存在下、融解状態で、２００℃ないし２８０℃の温度で、または、好ましくは、不活性溶媒中、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドまたはニトロベンゼン中、塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムの存在下、１２０℃ないし２８０℃の温度で実施する。
【００２７】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、それ自体が当業者に知られているか、または文献から分かる常套の方法により製造できる。
【００２８】
本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
【化８】
【００２９】
本発明による化合物は、予見できない有用な薬理スペクトルおよび薬物動態学的作用を有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明による化合物の医薬活性は、それらのＲｈｏキナーゼ阻害剤としての作用により説明できる。
本発明はまた、障害、好ましくは心血管障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用も提供する。
【００３０】
本発明による化合物は、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および冠血管の障害、不整脈、血栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作、末梢循環の閉塞症、くも膜下出血などの心血管障害の予防および／または処置、例えば血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防、および、動脈硬化症、アルツハーマー病、腎不全、緑内障、喘息性障害、ＣＯＰＤおよび泌尿器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全、骨粗鬆症、胃不全麻痺および失調症の予防および／または処置に適する。
【００３１】
本発明による化合物は、さらに、癌、特に腫瘍の予防および／または処置に使用できる。
本発明に関して、腫瘍の定義には、良性および悪性の腫瘍の両方が、従って、例えば、良性新形成、異形性、過形成および転移形成を伴う新形成も含まれる。さらなる腫瘍の例は、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血器官起源の腫瘍、神経組織、例えば脳の腫瘍、または、皮膚細胞の腫瘍である。腫瘍形成では、制御されない、または不適切に制御された細胞分裂が起こる。腫瘍は、局所的に限定され得るが、周囲の組織に浸潤し、次いでリンパ系または血流により、新しい場所に移ることもできる。従って、原発腫瘍および二次腫瘍がある。原発腫瘍は、それらが発見される器官で元々形成されたものである。二次腫瘍は、転移形成により他の器官に移り、次いで、それらの新しい場所で広がったものである。
【００３２】
本発明はまた、障害、特に上述の症候群の予防および／または処置のための、本発明による化合物の使用も提供する。
本発明はまた、障害、特に上述の症候群の予防および／または処置用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用も提供する。
【００３３】
本発明は、心血管的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の予防および／または処置の方法も提供する。
本発明はまた、特に上述の障害の予防および／または処置のための、１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせた本発明による化合物を含む医薬も提供する。
【００３４】
本発明による化合物は、全身的かつ／または局所的に作用できる。この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、ステントとして、またはインプラントとしてなど、適するやり方で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物は、適する投与形で投与できる。
【００３５】
経口投与に適するのは、本発明による化合物を迅速かつ／または修飾された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する、先行技術に準じて働く投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、本発明による化合物の放出を制御する、腸溶性、遅延溶解性または不溶性の被覆で被覆されたもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム（film）／ウエハー（wafer）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００３６】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内）、または、吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与には、適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌散剤の形態の、注射および点滴製剤である。
【００３７】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液、スプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与すべき錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪ローション）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤、ステントまたはインプラントである。
【００３８】
本発明による化合物は、それ自体知られているやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に許容し得る補助剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）、または、味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００３９】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬および上述の目的のためのそれらの使用も提供する。
【００４０】
一般に、ヒトの医学および獣医学の両方において、２４時間につき、全量で約０.０１ないし約７００、好ましくは０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの本発明による化合物を、必要に応じて複数の個別用量の形態で投与するのが、所望の結果を得るために有利であると判明した。個別用量は、本発明による化合物を、好ましくは約０.１ないし約８０、特に０.１ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００４１】
これにも関わらず、必要に応じて、即ち、体重、投与経路、活性化合物への個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく使用しても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日かけて数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００４２】
下記の試験および実施例中のパーセントは、断りのない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【実施例】
【００４３】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
【００４４】
ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＧＣＭＳの方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００４５】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００４６】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分、２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００４７】
方法４（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００４８】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００４９】
方法６（ＬＣ／ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００５０】
分取ＨＰＬＣ：カラム：YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μM, 250 mm x 30 mm；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０.００分３０％Ｂ→３.００分３０％Ｂ→３４.０分９５％Ｂ→３８.０分３０％Ｂ；温度：室温；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出
【００５１】
出発物質
実施例１Ａ
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化９】
(Antonini, Ippolito; Claudi, Francesco; Cristalli, Gloria; Franchetti, Palmarisa; Grifantini, Mario; Martelli, Sante; J. Med. Chem. 1982, 25(10), 1258-1261）３−クロロ過安息香酸５４０ｇ（２.３５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン６.１１ｌに溶解し、分離する水を除去する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、０℃に冷却する。ジクロロメタン１.００ｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B.; Synthesis 1996 (7), 877-882）１６３ｇ（１.３８ｍｏｌ）の溶液を、次いで添加し、温度を室温に上昇させる。２時間後、形成された沈殿が再溶解するような量のメタノールを添加する。混合物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）を通して濾過する。濃縮後、生成物画分を高真空下で乾燥する。
収量：１４５ｇ（理論値の７５％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２.０２分
MS (ESI pos.): m/z = 135 (M+H)+, 152 (M+NH4)+, 269 (2M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.58 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.42-12.64 (br. s, 1H).
【００５２】
実施例２Ａ
４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化１０】
示差熱分析の結果に基づき、記載する量の大きさの５倍より大きいスケールで反応を実施することは推奨されない。
トリフルオロ酢酸１６０ｍｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド２０.０ｇ（１４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温に冷却する。次いで、６５％強度の硝酸６９.３ｍｌを、ゆっくりと滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌しておく。混合物を氷に注ぎ、４５％強度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを８−９に合わせる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄する。記載したサイズの４つのバッチの粗生成物および同様に実施した１３ｇのバッチを合わせ、一緒に精製する。粗生成物を水に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを８−９に合わせる。１０分間撹拌した後、沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥する（Schneller, Stewart W.; Luo, Jiann-Kuan; J. Org. Chem. 1980, 45, 4045-4048.)。
収量：２９.７ｇ（理論値の２４％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）＋、１９７（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３５９（２Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.22-13.41 (br. s, 1H).
【００５３】
実施例３Ａ
６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化１１】
アルゴン雰囲気下、４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド５.００ｇ（２７.９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン１１.８ｍｌ（５５.８ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ２９０ｍｌに加える。室温で、クロロ蟻酸メチル１０.８ｍｌ（１４０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で終夜撹拌する。シリカゲルカートリッジを通して反応溶液を濾過し、カートリッジをジクロロメタン／メタノール１０：１で洗浄する。
収量：２.８ｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.00 (mc, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 12.79 (s, 1H).
【００５４】
実施例４Ａ
４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン
【化１２】
６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン６６４ｍｇ（３.３６ｍｍｏｌ）、粉末状炭酸カリウム１.３９ｇ（１０.１ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム８７７ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ１０ｍｌに懸濁する。混合物を脱気し、４−アミノ−２,６−ジフルオロフェノール塩酸塩９１５ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で４時間加熱する。酢酸エチルの添加後、セライトを通して混合物を吸引濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で３回震盪する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製する。
収量：３５６ｍｇ（理論値の３６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.84 (s, 2H), 6.28 (mc, 1H), 6.38-6.41 (m, 3H), 7.42 (mc, 1H), 12.02 (s, 1H).
【００５５】
実施例５Ａ
３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン
【化１３】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンと同様に、４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン４０８ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）の触媒的水素化により、表題化合物を得る。
収量：３６０ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.77 (br. s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.34-6.40 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 11.76 (br. s, 1H).
【００５６】
実施例６Ａ
Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化１４】
３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン１.６０ｇ（６.１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４５ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリエチルアミン２.５７ｍｌ（１８.４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０.８７ｍｌ（１２.３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、撹拌を０℃で２.５時間継続する。さらなるトリエチルアミン０.８６ｍｌ（６.１４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０.４４ｍｌ（６.１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間反応させる。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をエタノール４５ｍｌに取る。５.４Ｍナトリウムメトキシド溶液１.１４ｍｌ（６.１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１から１００：５）により精製する。
収量：１.０５ｇ（理論値の５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.10 (s, 3H), 6.28 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.53 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 10.40 (s, 1H), 11.83 (br. s, 1H).
【００５７】
実施例７Ａ
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝アセトアミド
【化１５】
Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド１.０５ｇ（３.４５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸３５ｍｌに溶解し、氷浴を使用して、約１０℃に冷却する。１Ｍ臭素のジクロロメタン溶液４.８ｍｌ（４.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で約３０分間撹拌し、固体の沈殿を得る。固体を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濃水酸化ナトリウム水溶液を使用して母液を中和し、酢酸エチルで抽出する。吸引濾過した結晶をＤＭＦ３ｍｌに溶解する。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。生成物をこれ以上精製せずに反応させる。
収量：１.３２ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８２、３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.10 (s, 3H), 6.33 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.22 (br. s, 1H).
【００５８】
実施例８Ａ
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド
【化１６】
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝アセトアミド１.３７ｇ（３.５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液１.６ｍｌ（４.０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を１５分間撹拌する。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド７５２ｍｇ（３.９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７.５ｍｌ中の溶液として滴下して添加する。反応溶液を室温に温まらせ、１時間撹拌する。次いで、混合物を酢酸エチルと０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／アセトン２０：１ないし１０：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：８５１ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝５３６、５３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.09 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.64 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.40 (s, 1H).
【００５９】
実施例９Ａ
Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化１７】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド８９５ｍｇ（１.６７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解する。混合物を脱気し、アルゴンを通す。２Ｍジメチル亜鉛のトルエン溶液２.５ｍｌ（５.０ｍｍｏｌ）および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／二塩化メチレン錯体６８ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱する。混合物を室温に冷却させ、酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸を添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／アセトン２０：１ないし１０：１）により精製する。
収量：７０２ｍｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.09 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
【００６０】
実施例１０Ａ
３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン
【化１８】
Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド６９０ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）を、エタノール２５ｍｌに溶解する。２０％強度水酸化ナトリウム水溶液１２.５ｍｌを添加し、反応混合物を９０℃で４.５時間加熱する。反応溶液を酢酸エチルと水とに分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これ以上精製せずに生成物を反応させる。
収量：４０２ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.42 (s, 3H), 5.72 (br. s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.33-6.45 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 11.32 (br. s, 1H).
【００６１】
実施例１１Ａ
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化１９】
０℃で、トリフルオロ酢酸無水物０.１６ｍｌ（１.１４ｍｍｏｌ）を、３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン２００ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.２１ｍｌ（１.５３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液に滴下して添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を滴下して添加することにより、反応を停止させる。懸濁液を室温に温まらせ、相を分離する。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。これにより固体を得、これ以上精製しない。
収量：２７０ｍｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６２】
実施例１２Ａ
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化２０】
Ｎ−クロロスクシンイミド２０４ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）および１Ｍ水性塩酸５０μｌを、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド２５０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。溶液を室温で終夜撹拌する。表題化合物が反応混合物から沈殿する。吸引濾過および乾燥により固体を得る。
収量：９０ｍｇ（理論値の３３％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.４５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９２、３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６３】
実施例１３Ａ
４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン
【化２１】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３ｍｌを、エタノール（５ｍｌ）中のＮ−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド９０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応を終夜撹拌する。溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する（２回、１０ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。これにより、固体を得、これ以上精製しない。
収量：６５ｍｇ（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝２.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９６、２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６４】
実施例１４Ａ
４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン
【化２２】
４−アミノ−２−フルオロフェノール０.７７ｇ（６.０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０.６８ｇ（６.０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、粉末状炭酸カリウム０.３５ｇ（２.５３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン１.００ｇ（５.０６ｍｍｏｌ）を、連続的に添加する。混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈する。セライト（登録商標）を通して懸濁液を吸引濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄する。重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム溶液で溶液を連続的に抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／アセトン５：１）により精製する。
収量：０.９５ｇ（理論値の６７％）
【００６５】
代替的製造方法：
ＤＭＳＯ２６ｍｌ中の６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン１.８０ｇ（９.１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３.７８ｇ（２７.３ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム３.１７ｇ（１８.２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気する。４−アミノ−２−フルオロフェノール２.３２ｇ（１８.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で４時間加熱する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を通して吸引濾過する。濾液を炭酸ナトリウムで２回、塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：２）により精製する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.０９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.52 (br. s, 2H), 6.21-6.30 (m, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 11.96 (br. s, 1H).
【００６６】
実施例１５Ａ
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン
【化２３】
４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン３.２ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）を、エタノールに５０℃で溶解する。次いで、溶液を室温に冷却させ、１０％パラジウム／炭２.４５ｇ（２.３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２バールの水素圧下で終夜水素化する。次いで、珪藻土を通して混合物を吸引濾過し、珪藻土をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。
収量：２.５ｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.45 (mc, 2H), 6.25 (mc, 2H), 6.40-6.55 (br. 2H), 7.05 (t, 1H), 7.33 (mc, 1H), 8.25 (d, 1H), 11.69 (s, 1H).
【００６７】
実施例１６Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化２４】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン塩酸塩５.００ｇ（１７.９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリエチルアミン９.９７ｍｌ（７１.５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル３.８１ｍｌ（５３.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を０℃でさらに２時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。少量のアセトンを使用して不溶性成分を溶解し、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をエタノール１００ｍｌに取る。５.４Ｍナトリウムメトキシド溶液３.３１ｍｌ（１７.９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１から１００：５）により精製する。
収量：３.９２ｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 6.22 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.80 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.21 (br. s, 1H), 11.72 (br. s, 1H).
【００６８】
実施例１７Ａ
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトアミド
【化２５】
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド４.００ｇ（１４.０ｍｍｏｌ）を氷酢酸２００ｍｌに溶解し、氷浴を使用して、約１０℃に冷却する。１Ｍ臭素のジクロロメタン溶液２１.０ｍｌ（２１.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０℃で約１５分間撹拌し、固体の沈殿を得る。固体を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄する。吸引濾過した結晶をＤＭＦ３０ｍｌに溶解する。溶液を酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌで３回抽出する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：３.４４ｇ（理論値の６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.０３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６４、３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 6.27 (dd, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 10.21 (br. s, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
【００６９】
実施例１８Ａ
３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）アニリン
【化２６】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン９９８ｍｇ（４.１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（ＴＨＦ中）２３０ｍｇ（５.７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で１時間撹拌する。さらなるｐ−トルエンスルホニルクロリド８６０ｍｇ（４.５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を６０℃でさらに１時間撹拌する。セライト（登録商標）を通して懸濁液を濾過し、セライトをＴＨＦおよび少量のジクロロメタン／メタノール１０：１で洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をさらに粗生成物として反応させる。
収量：１.６５ｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.３９分
【００７０】
実施例１９Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化２７】
３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）アニリン３.０２ｇ（７.６０ｍｍｏｌ）を、無水酢酸３０ｍｌに溶解し、５０℃で１時間撹拌する。次いで、揮発性成分を減圧下で除去し、トルエンを使用して共沸的に、過剰の試薬を繰り返し除去する。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で精製する。
収量：２.０４ｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6.55 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.34 (mc, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 10.26 (s, 1H).
【００７１】
実施例２０Ａ
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド
【化２８】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド４９０ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３５ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。次いで、臭素１１４μｌ（２.２３ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、１０％強度チオ硫酸ナトリウム溶液中の氷を添加する。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：アセトン：１０：１）により精製する。
収量：３６０ｍｇ（理論値の６２％）
【００７２】
代替的製造方法：
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトアミド３.２３ｇ（８.８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液３.９０ｍｌ（９.７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１.８６ｇ（９.７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌ中の溶液として滴下して添加する。反応溶液を室温に温まらせ、１時間撹拌する。次いで、重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：４.２２ｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５３分
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.50 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.23 (s, 1H).
【００７３】
実施例２１Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化２９】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム９７ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物に懸濁し、混合物を脱気する。［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／二塩化メチレン錯体１５.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン１０７μｌ（０.７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で２時間加熱する。後処理に、Extrelut シリカゲルカートリッジを通して、２ｍｌのジクロロメタン／メタノール１０：１を使用して、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で減らす。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：８３ｍｇ（理論値の４７％）
【００７４】
代替的製造方法：
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２.５ｍｌ）に溶解する。溶液を脱気し、アルゴンを通気する。２Ｍジメチル亜鉛のトルエン溶液０.２９ｍｌ（０.５８ｍｍｏｌ）および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／二塩化メチレン錯体７.９ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２.５時間加熱する。混合物を室温に冷却させ、酢酸および１Ｍ塩酸を添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：７７ｍｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.22 (s, 1H).
【００７５】
実施例２２Ａ
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化３０】
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシドと同様に、３−クロロ過安息香酸２４.２ｇ（１０８ｍｍｏｌ）を使用する３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B.; Synthesis 1996 (7), 877-882）１１.０ｇ（５４.１ｍｍｏｌ）の酸化により、表題化合物を得る。
収量：５.４ｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.25 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).
【００７６】
実施例２３Ａ
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化３１】
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド１.００ｇ（６.７５ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル５ｍｌに懸濁する。次いで、クロロホルム２ｍｌを添加し、混合物を還流温度で終夜加熱する。混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル／氷水に注ぐ。次いで、固体の炭酸ナトリウムを添加する。相を分離し、水相を酢酸エチルで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／メタノール＝４：１）により精製する。
収量：２００ｍｇ（理論値の１８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０５分
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).
【００７７】
実施例２４Ａ
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化３２】
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシドと同様に、３−クロロ過安息香酸２.４２ｇ（１０.７８ｍｍｏｌ）を使用する４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例２３Ａより）８９８ｍｇ（５.３９ｍｍｏｌ）の酸化により、表題化合物を得る。
収量：６８８ｍｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).
【００７８】
実施例２５Ａ
メチル４,６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化３３】
６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジンと同様に、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド６８８ｍｇ（３.７７ｍｍｏｌ）およびクロロ蟻酸メチル１.７８ｇ（１８.８４ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン０.６１ｇ（３.７７ｍｍｏｌ）から、表題化合物を得る。
収量：２１５ｍｇ（理論値の２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.40 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.77 (d, 1H).
【００７９】
実施例２６Ａ
４−［（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン
【化３４】
メチル−４,６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート３００ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）および粉末状炭酸カリウム３２０ｍｇ（２.３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ９ｍｌに懸濁する。混合物を脱気し、４−アミノ−２−フルオロフェノール４４２ｍｇ（３.４８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で４時間加熱する。酢酸エチルの添加後、セライト（登録商標）を通して混合物を吸引濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で３回震盪する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製する。
収量：１４２ｍｇ（理論値の４２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８０】
実施例２７Ａ
３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン
【化３５】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンと同様に、４−［（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン１４２ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の触媒的水素化により表題化合物を得る。
収量：１２５ｍｇ（理論値の１００％）
【００８１】
代替的製造方法：
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド２６７ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解する。２０％強度水性水酸化ナトリウム溶液５ｍｌを添加し、反応混合物を９０℃で終夜加熱する。溶媒の殆どを減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルに取り、炭酸ナトリウム溶液と共に震盪する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：１７０ｍｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５２分
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.41 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.40-6.56 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 11.26 (s, 1H).
【００８２】
実施例２８Ａ
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化３６】
０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（３.４８ｍｍｏｌ）０.５ｍｌを、無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン６５０ｍｇ（２.３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.６５ｍｌ（４.６４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を滴下して添加することにより、反応を停止させる。懸濁液を室温に温まらせ、相を分離する。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。これにより固体を得、これ以上精製しない。
収量：８３０ｍｇ（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.24 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 11.57 (s, 1H), 11.82 (br. s, 1H).
【００８３】
実施例２９Ａ
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化３７】
Ｎ−クロロスクシンイミド２３３ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド５４０ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。溶液を終夜撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する（２回、２０ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。これにより固体を得、これ以上精製しない。
収量：６３９ｍｇ（定量）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７４、３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.34 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 11.54 (s, 1H), 12.12 (br. s, 1H).
【００８４】
実施例３０Ａ
４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン
【化３８】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８ｍｌを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド６３７ｍｇ（１.７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応を終夜撹拌する。溶液を酢酸エチルで抽出する（２回、２０ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。これにより固体を得、それ以上精製しない。
収量：３９６ｍｇ（理論値の８１％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝１.７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７８、２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８５】
実施例３１Ａ
Ｎ−［４−（｛３−シクロプロピル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド
【化３９】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド５００ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４００ｍｇ（２.８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁する。溶液を脱気し、アルゴンで通気する。次いで、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／二塩化メチレン錯体３９ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（Wallace, Debra J.; Chen, Cheng-yi; Tetrahedron Lett. 2002, 43(39), 6987-6990) ２０７ｍｇ（２.４１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１１０℃で終夜加熱する。次いで、反応混合物をジクロロメタン／メタノール１０：１に溶解し、Extrelut カートリッジを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１９４ｍｇ（理論値の３９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 0.73-0.78 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.15 (tt, 1H), 2.34 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.24 (br. s, 1H).
【００８６】
実施例３２Ａ
４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン
【化４０】
Ｎ−［４−（｛３−シクロプロピル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド１９２ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）をエタノール７ｍｌに溶解する。２０％強度水性水酸化ナトリウム溶液３.５ｍｌを添加し、反応混合物を９０℃で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をこれ以上精製せずに反応させる。
収量：９９ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.57-0.64 (m, 2H), 0.77-0.85 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 1H), 5.37 (br. s, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 11.28 (br. s, 1H).
【００８７】
実施例３３Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化４１】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド１.００ｇ（１.９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８００ｍｇ（５.７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に懸濁する。溶液を脱気し、アルゴンで通気する。次いで、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／二塩化メチレン錯体７９ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルビニルボロネート０.８５ｍｌ（３.８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌する。重炭酸ナトリウム溶液の添加後、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／アセトン２０：１から１０：１）により精製する。
収量：８０１ｍｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.31 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.79-7.85 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 10.27 (br. s, 1H).
【００８８】
実施例３４Ａ
Ｎ−［４−（｛３−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド
【化４２】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド８２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌに溶解する。１０％パラジウム／炭１９ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、１.５気圧の水素雰囲気下で混合物を終夜水素化する。次いで、セライト（登録商標）を通して混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。生成物をこれ以上精製せずにさらに反応させる。
収量：６０ｍｇ（理論値の７３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.27 (t, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.81 (dq, 2H), 6.40 (dd, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.24 (br. s, 1H).
【００８９】
実施例３５Ａ
４−［（３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン
【化４３】
Ｎ−［４−（｛３−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド５０ｍｇ（０.１１ｍｍｌ）を、エタノール３ｍｌに溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを添加し、混合物を９０℃で終夜撹拌する。反応溶液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた粗生成物を、これ以上精製せずに反応させる。
収量：２４.８ｍｇ（理論値の８５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
実施例３６Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化４４】
０℃で、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド８９０ｍｇ（１.９１ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ２８ｍｌに入れる。１ＭボランのＴＨＦ溶液７.６５ｍｌ（７.６５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４ｍｌおよび３０％強度過酸化水素溶液１４ｍｌを、注意深く反応混合物に添加する。混合物を６０℃で１時間加熱する。後処理に、反応溶液を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液とに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／アセトン２０：１から６.５：１）により精製する。
収量：４７３ｍｇ（理論値の５１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.72 (q, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.26 (br. s, 1H).
【００９１】
実施例３７Ａ
２−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール
【化４５】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ−［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド４７０ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を、エタノール２５ｍｌに溶解する。２０％強度水性水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを添加し、反応混合物を９０℃で終夜撹拌する。溶媒の殆どを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取り、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配し、抽出する。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：２４８ｍｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.95 (t, 2H), 3.69 (q, 2H), 4.55 (t, 1H), 5.43 (br. s, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 11.37 (br. s, 1H).
【００９２】
実施例３８Ａ
２−｛４−［４−（アセチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化４６】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ−［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン２.０ｍｌに加える。ピリジン２５μｌ（０.３１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド１９.７ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。もう２回、同量のピリジンおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドを、２時間の間隔で添加する。反応が完了したら、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２６ｍｇ（理論値の３８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.28 (dd, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 10.24 (br. s, 1H).
【００９３】
実施例３９Ａ
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド
【化４７】
２−｛４−［４−（アセチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル４−メチルベンゼンスルホネート１５０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、メタノール６ｍｌに溶解する。５.４Ｍナトリウムメトキシド溶液０.１７ｍｌ（０.９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で終夜撹拌する。反応溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。得られた生成物をこれ以上精製せずに反応させる。
収量：５５ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 6.15 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 10.24 (s, 1H), 11.49 (br. s, 1H).
【００９４】
実施例４０Ａ
３−フルオロ−４−｛［３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝アニリン
【化４８】
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド６３ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍｌに溶解する。２０％強度水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを添加し、混合物を９０℃で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配する。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物をこれ以上精製せずに反応させる。
収量：４９ｍｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.03 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 5.39 (br. s, 2H), 6.10 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 11.37 (br. s, 1H).
【００９５】
実施例４１Ａ
Ｎ−［４−（｛３−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド（Ａ）およびＮ−｛４−［（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトアミド（Ｂ）
【化４９】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛２１.２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末７.６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛１８.４ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン４.８ｍｇ（０.０８７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２.６５ｍｇ（０.０２９ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップの付いた試験管に最初に入れる。アルゴン下で、ＤＭＦ１ｍｌおよび水０.０１ｍｌの脱気混合物を添加し、密封した容器を１００℃で１５時間加熱する。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、トシレート化（Ａ）および脱トシレート化化合物（Ｂ）の混合物を得、これ以上精製せずに反応させる。
収量：１０１ｍｇ（理論値の１７％Ａ、理論値の８２％Ｂ）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.４７分（Ｂ）；２.２９分（Ａ）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂ）、４６５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ａ）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 化合物 A): δ = 2.08 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
【００９６】
実施例４２Ａ
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５０】
Ｎ−［４−（｛３−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド３０ｍｇ（０.０６５ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍｌおよびＴＨＦ３ｍｌの混合物に溶解する。２０％強度水酸化ナトリウム水溶液１.５ｍｌを添加し、混合物を９０℃で終夜加熱する。次いで、さらに１ｍｌの２０％強度水酸化ナトリウム水溶液を添加し、さらに１ｍｌを６時間後に添加する。混合物を再度終夜撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をさらに精製せずに反応させる。
収量：１９ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.48 (br. s, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 12.7 (br. s, 1H).
【００９７】
実施例４３Ａ
Ｎ−［４−（｛３−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド（Ａ）およびＮ−｛４−［（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝アセトアミド（Ｂ）
【化５１】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド２.９０ｇ（５.４１ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛３９７ｍｇ（２.１６ｍｍｏｌ）、酢酸粉末１４１ｍｇ（２.１６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛３４３ｍｇ（２.９２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８９.９ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４９.５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を、最初に加える。アルゴン下、ＤＭＦ３３ｍｌおよび水０.３３ｍｌの脱気混合物を添加し、混合物を１００℃で２０時間加熱する。粗製混合物を短いシリカゲルカラム（移動相：ジクロロメタン：メタノール＝３：１）を通して濾過する。（Ａ）３７％および（Ｂ）３１％を含む５ｇの油状物である得られる生成物を、これ以上精製せずにさらに反応させる。分析量を分取ＨＰＬＣにより精製する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８６分（Ｂ）；２.６１分（Ａ）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂ）、４８３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ａ）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 化合物 A): δ = 2.10 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 化合物 B): δ = 2.11 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.99 (s, 1H).
【００９８】
実施例４４Ａ
４−（４−アミノ−２,６−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５２】
Ｎ−［４−（｛３−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミドおよびＮ−｛４−［（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝アセトアミドへの変換の粗生成物４.８ｇを、ＴＨＦ４０ｍｌおよびエタノール１５０ｍｌに懸濁する。２０％強度水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを添加し、混合物を９０℃で２０時間撹拌する。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、活性炭で澄ませる。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、結晶性残渣を得、これ以上精製せずに反応させる。分析サンプルをＨＰＬＣにより精製する。
収量：１.６０ｇ（理論値の６１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.84 (s, 2H), 6.41 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.92 (s, 1H).
【００９９】
実施例４５Ａ
Ｎ−［４−（｛３−シクロプロピル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド
【化５３】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド１.００ｇ（１.８６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（Wallace, Debra J.; Chen, Cheng-yi; Tetrahedron Lett. 2002, 43(39), 6987-6990）１.１２ｇ（１３.１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン５２.３ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム１.３９ｇ（６.５３ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍｌおよび水０.５ｍｌに懸濁する。溶液を脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）２０.９ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で１.５時間加熱する。冷却後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：６６６ｍｇ（理論値の７２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.73-0.80 (m, 2H), 0.86-0.94 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
【０１００】
実施例４６Ａ
４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン
【化５４】
Ｎ−［４−（｛３−シクロプロピル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド６２４ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）をエタノール１７ｍｌに溶解する。半ば濃縮した（semiconcentrated）水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応混合物を９０℃で１５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配する。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。これにより、結晶性の残渣を得る。
収量：３６０ｍｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.59-0.65 (m, 2H), 0.79-0.87 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 1H), 5.76 (br. s, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.34-6.43 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.39 (s, 1H).
【０１０１】
実施例４７Ａ
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化５５】
０℃で、１Ｍ臭素のジクロロメタン溶液４８５μｌ（４９０μｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌ中のＮ−｛３,５−ジフルオロ−４−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド２１５ｍｇ（４４０μｍｏｌ）の溶液に、滴下して添加する。１５分間０℃で撹拌した後、反応混合物を１０％強度チオ硫酸ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２４６ｍｇ（理論値の９８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.01 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 11.72 (s, 1H).
【０１０２】
実施例４８Ａ
４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン
【化５６】
ジオキサン（４Ｎ）中の塩化水素の混合物４.００ｍｌの中の、Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド２０１ｍｇ（２８０μｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌し、沈殿した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。固体残渣（１３１ｍｇ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解する。次いで、５％強度水酸化リチウム水溶液２.７ｍｌ（５.６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６０時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、合わせた有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５１ｍｇ（理論値の５１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ−Ｈ）−
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.79 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.39 (d, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 12.12 (s, 1H).
【０１０３】
実施例
実施例１
６−クロロ−Ｎ４−｛３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化５７】
３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン４１５ｍｇ（１.５１ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン３２１ｍｇ（１.９６ｍｍｏｌ）を水８ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸１.９６ｍｌを添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、ｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、水で洗浄する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１００：５）により精製する。
収量：５７５ｍｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.44 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 11.44 (br. s, 1H).
【０１０４】
実施例２
Ｎ４−｛３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化５８】
６−クロロ−Ｎ４−｛３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解する。トリエチルアミン３５μｌ（０.２５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭２６ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を大気圧下、水素雰囲気中で終夜水素化する。次いで、セライト（登録商標）を通して混合物を濾過し、セライトをメタノールで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３１ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.44 (s, 3H), 6.02 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.42 (br. s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 11.39 (br. s, 1H).
【０１０５】
実施例３
Ｎ４−｛３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化５９】
３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン１６０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１３８ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を、水３.５ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.７６ｍｌ（０.７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１００：３）により精製する。得られる生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製する。
収量：１１２ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.44 (s, 3H), 6.22 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.11 (br. s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 10.03 (s, 1H), 11.44 (br. s, 1H).
【０１０６】
実施例４
Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６０】
３,５−ジフルオロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン６５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン４７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの水／エタノール１：１に懸濁する。３７％強度塩酸２５μｌ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４０ｍｇ（理論値の３９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３９、４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.28 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.99 (br. s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
【０１０７】
実施例５
６−クロロ−Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６１】
３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン３５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン２４.５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、水２.５ｍｌに懸濁する。３７％強度塩酸１７μｌ（０.１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール（７Ｎアンモニア）１００：５）により精製する。
収量：３７ｍｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.40 (d, 3H), 6.03 (s, 1H), 6.17 (dd, 1H), 6.84 (br. s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 9.57 (s, 1H), 11.34 (br. s, 1H).
【０１０８】
実施例６
Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６２】
６−クロロ−Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解する。トリエチルアミン３６μｌ（０.２６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭２８ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を大気圧下、水素雰囲気中、終夜水素化する。次いで、セライト（登録商標）を通して混合物を濾過し、セライトをメタノールで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２４ｍｇ（理論値の５３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.41 (d, 3H), 6.02 (d, 1H), 6.16 (dd, 1H), 6.30 (br. s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.21-7.40 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.33 (br. s, 1H).
【０１０９】
実施例７
Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６３】
３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン１８４ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１７０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）を、水３.５ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.９３ｍｌ（０.９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１００：３）により精製する。
収量：２１２ｍｇ（理論値の７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.41 (s, 3H), 6.17 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 9.87 (s, 1H), 11.38 (br. s, 1H).
【０１１０】
実施例８
６−クロロ−Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６４】
３−フルオロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン６７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン４０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの水／エタノール１：１に懸濁する。３７％強度塩酸２５μｌ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５４ｍｇ（理論値の５３％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２.０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０５、４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.05 (s, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.84 (br. s, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 9.62 (s, 1H), 12.03 (br. s, 1H).
【０１１１】
実施例９
Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６５】
３−フルオロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン６７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン４７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を４ｍｌの水／エタノール１：１に懸濁する。３７％強度塩酸２５μｌ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４０ｍｇ（理論値の３６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３９、４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.28 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.99 (br. s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
【０１１２】
実施例１０
Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６６】
４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン６０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの水／エタノール１：１に懸濁する。３７％強度塩酸３６μｌ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：６８ｍｇ（理論値の５１％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝１.４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７１、３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.05 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.83 (br. s, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 9.12 (s, 1H), 12.07 (br. s, 1H).
【０１１３】
実施例１１
Ｎ４−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６７】
４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン１１４ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン９５ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、水３.５ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.５２ｍｌ（０.５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、さらに３０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを添加し、混合物をさらに６時間加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１００：３）により精製する。
収量：９４ｍｇ（理論値の５３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.59-0.65 (m, 2H), 0.77-0.85 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.95 (br. s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.25-7.41 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.83 (s, 1H), 11.38 (br. s, 1H).
【０１１４】
実施例１２
６−クロロ−Ｎ４−｛４−［（３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６８】
４−［（３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン５０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン３２ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。３７％強度塩酸２７μｌを添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２６ｍｇ（理論値の３３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.27 (t, 3H), 2.83 (q, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.83 (br. s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.24-7.37 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 9.57 (s, 1H), 11.36 (br. s, 1H).
【０１１５】
実施例１３
Ｎ４−｛４−［（３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６９】
４−［（３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン４５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン３４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。３７％強度塩酸２４μｌを添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、さらに７０ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンおよび３７％強度塩酸４０μｌを添加し、混合物を還流でさらに一夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを１０に合わせる。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１から１０：１）により精製する。得られる生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製する。
収量：９.６ｍｇ（理論値の１３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.28 (t, 3H), 2.83 (q, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.15 (br. s, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 9.88 (s, 1H), 11.40 (br. s, 1H).
【０１１６】
実施例１４
２−（４−｛４−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロフェノキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール
【化７０】
２−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン３０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。３７％強度塩酸２５μｌを添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。混合物を濃縮し、シリカゲルを通して濾過する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１６ｍｇ（理論値の２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.97 (t, 2H), 3.70 (dt, 2H), 4.52 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.84 (br. s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 9.58 (s, 1H), 11.41 (br. s, 1H).
【０１１７】
実施例１５
２−［４−（４−｛［２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール
【化７１】
２−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール１３０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１０７ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を、水６ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.６ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１００：３）により精製する。
収量：１７０ｍｇ（理論値の８０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.97 (t, 2H), 3.70 (dt, 2H), 4.58 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.10 (br. s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.46 (br. s, 1H).
【０１１８】
実施例１６
２−（４−｛４−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロフェノキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール
【化７２】
２−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール１３５ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン７９ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を、水６ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.６ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１０：１）により精製する。
収量：１５８ｍｇ（理論値の８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８８分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ−Ｈ）−
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.97 (t, 2H), 3.70 (dt, 2H), 4.58 (t, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.36 (br. s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 9.41 (s, 1H), 11.44 (br. s, 1H).
【０１１９】
実施例１７
Ｎ４−（３−フルオロ−４−｛［３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化７３】
３−フルオロ−４−｛［３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝アニリン５３ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン４２ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、水４ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.２３ｍｌ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、さらに２２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを添加し、混合物を再度終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、水で洗浄する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４５ｍｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.04 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.96 (br. s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.28-7.42 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.46 (br. s, 1H).
【０１２０】
実施例１８
４−（４−｛［２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７４】
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１９.０ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１９.６ｍｇ（０.０９９ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.１ｍｌ（０.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、エタノール３ｍｌおよびさらなる４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１９.６ｍｇ（０.０９９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃でさらに６時間撹拌する。混合物を僅かに濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１０：１）により精製する。
収量：２４ｍｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.39 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.04 (br. s, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 12.93 (br. s, 1H).
【０１２１】
実施例１９
４−（４−｛［２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７５】
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル４９.０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン３３.０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。２Ｎ塩酸０.１２ｍｌ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。濃縮した水酸化ナトリウム水溶液を使用して、混合物をアルカリ性にし、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４０ｍｇ（理論値の５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.05 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.89 (br. s, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.18-8.24 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 13.00 (br. s, 1H).
【０１２２】
実施例２０
４−｛４−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロフェノキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７６】
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル２００ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン１０４ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を水９ｍｌおよびエタノール４.５ｍｌに懸濁する。４Ｎ塩酸０.３３ｍｌ（１.３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で２時間加熱する。濃縮した水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をアルカリ性にし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物を結晶として得る。
収量：８１ｍｇ（理論値の３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.03 (d, 1H), 6.36 (br. s, 2H), 6.42 (d, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
【０１２３】
実施例２１
４−｛４−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２,６−ジフルオロフェノキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７７】
４−（４−アミノ−２,６−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル２５０ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン９２ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、水１０ｍｌおよびエタノール５ｍｌに懸濁する。４Ｎ塩酸０.３２ｍｌ（１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で２時間加熱する。濃縮した水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をアルカリ性にし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物を結晶として得る。
収量：１３８ｍｇ（理論値の５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.03 (d, 1H), 6.49 (br. s, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 12.98 (br. s, 1H).
【０１２４】
実施例２２
Ｎ４−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２,４−ジアミン
【化７８】
４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン３３０ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン３２０ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）を、水４ｍｌおよびエタノール２ｍｌに懸濁する。４Ｎ塩酸０.５５ｍｌ（２.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で１時間加熱する。次いで、さらなる４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１０７ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により混合物をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３４０ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.61-0.68 (m, 2H), 0.81-0.89 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.12 (br. s, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 10.05 (br. s, 1H), 11.48 (br. s, 1H).
【０１２５】
実施例２３
６−クロロ−Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化７９】
３,５−ジフルオロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン１６２ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン９０ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を６ｍｌの水／エタノール１：１に懸濁する。３７％強度塩酸５６μｌ（０.６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で３時間加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：７９ｍｇ（理論値の３４％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０５,４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.04 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 12.13 (br. s, 1H).
【０１２６】
実施例２４
Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化８０】
３,５−ジフルオロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン２００ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン８８ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を６ｍｌの水／エタノール１：１に懸濁する。３７％強度塩酸６９μｌ（０.８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で３時間加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：９３ｍｇ（理論値の３５％）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝１.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０５、４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.02 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.47 (br. s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.58 (s, 1H), 12.12 (br. s, 1H).
【０１２７】
実施例２５
Ｎ４−｛４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化８１】
４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン４７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン３５ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌおよびエタノール１ｍｌの混合物に懸濁する。１Ｍ塩酸０.１８ｍｌを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。固体を濾過し、水で洗浄する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１８ｍｇ（理論値の２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ−Ｈ）−
1H-NMR (CD3OD/CD2Cl2 1:1, 400 MHz): δ = 5.48 (s, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.06 (d, 1H).
【０１２８】
Ｂ．生理活性の評価
酵素の阻害を、組換えＲｈｏキナーゼＩＩを用いてインビトロアッセイで調べる。血管弛緩作用は、単離したウサギの伏在動脈の輪のフェニレフリン誘導収縮を使用して測定する。本発明による化合物の心血管障害の処置への適合性は、麻酔したラットに対する降圧効果を調べることにより立証できる。
【０１２９】
組換えＲｈｏキナーゼＩＩ（ＲＯＫα）の阻害
基質ペプチドへの３３Ｐホスフェートの取込みにより、Ｒｈｏキナーゼの活性を測定する。このために、購入できるＲｈｏキナーゼＩＩ（Upstate Biotechnology）を、３７℃で、Ｓ６ホスフェート−アクセプターペプチドの存在下、試験物質または溶媒対照と共に、１０分間予めインキュベートする。次いで、３３Ｐ標識化ＡＴＰの添加によりキナーゼ反応を開始させる。３７℃で２０分後、Ｈ３ＰＯ４の添加により反応を停止させる。アリコートを濾紙にピペットで載せ、濾紙を洗浄し、次いでシンチレーターで覆う。濾紙に結合した３３Ｐ標識化ペプチドの放射能を、Micro-Beta カウンターで測定する。ＩＣ５０値は、Ｒｈｏ−キナーゼに触媒されるペプチドへの３３Ｐの取込みが、溶媒対照と比較して５０％まで阻害される試験物質の濃度に相当する。実験データを下記の表Ａにまとめる。
【０１３０】
表Ａ：
【表２】
【０１３１】
インビトロの血管弛緩作用
単離したウサギの伏在動脈の個々の３ｍｍ幅の環を、クレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）溶液と共に５ｍｌの器官浴に導入する（３７℃、カルボゲン（carbogen）でガス供給）。血管の緊張を等尺的にモニターし、記録する。フェニレフリン３ｘ１０−８ｇ／ｍｌの添加により収縮を誘導し、４分後に再度洗浄する。数回の対照サイクルの後、環を調べようとする物質で予めインキュベートし、用量は各々のさらなるサイクルで増加するようにし、その後の収縮を最後の対照収縮の強度と比較する。対照値の強度を５０％まで低下させるのに必要な濃度（ＩＣ５０）を算出する。実験データを下記の表Ｂにまとめる。
【０１３２】
表Ｂ：
【表３】
【０１３３】
麻酔したラットにおける血圧の測定
体重３００−３５０ｇの雄の Wistar ラットを、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔する。気管切開に続き、カテーテルを大腿動脈に導入し、血圧を測定する。試験しようとする物質を、胃管を介して経口で、または大腿静脈を介して静脈内に、液剤として投与する。
【０１３４】
チトクロムＰ−４５０酵素の阻害（ＣＹＰアッセイ）
代謝的に重要なＰ４５０イソ酵素（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｄ６および３Ａ４）を阻害する潜在能力を、自動化されたやり方で、９６ウェル形式で調べる。使用する酵素供給源はヒト肝臓ミクロソームであり、ＣＹＰアイソフォーム選択的基質は、フェナセチン（ＣＹＰ１Ａ２）、ジクロフェナク（ＣＹＰ２Ｃ９）、デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）およびミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４）である。各標準物質からの問題の代謝物の形成を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、阻害剤濃度の関数として測定し、ＩＣ５０値を算出する。定めた物質濃度および潜在的阻害剤の６種の濃度での、代謝物形成に対する効果を調べる。正の対照として、調べる各々のＣＹＰアイソフォームの既知の阻害剤も各マイクロタイタープレートで試験する。加えて、ＣＹＰ３Ａ４アッセイの場合、阻害は、潜在的阻害剤をヒト肝臓ミクロソームとＮＡＤＰＨの存在下で予めインキュベートした後に行う。
【０１３５】
実験の詳細を表Ｃにまとめる：
表Ｃ：
【表４】
【０１３６】
マイクロタイタープレート（９６ウェル、容積２００μｌ）中のリン酸バッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７.４）の中でインキュベーションを実施する。各インキュベーションのインキュベーション時間およびタンパク質含有量は、使用する基質により左右され、表Ｃにまとめる。アセトニトリル（各々の内部標準を含む）１００μｌの添加に続き、沈殿したタンパク質をフィルタープレート上で遠心分離により除去する。上清を合わせ、サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０１３７】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明による化合物を、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、球面半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の寸法：上記参照）。打錠に使用する標準値は、打錠力１５ｋＮである。
【０１３８】
経口投与用の懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物１００ｍｇの単回用量は、経口懸濁液１０ｍｌに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel が完全に膨潤するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘタリール（hetaryl）オキシ置換フェニルアミノピリミジン化合物、それらの製造方法、並びに、ヒトおよび動物における、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内カルシウム濃度の上昇は、血管の筋系の収縮の引き金となる主要因の１つである (Somlyo, A.P. and Himpens, B. FASEB J. 1989, 3, 2266-2276）。これは、主として、例えばフェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２などのアゴニストによりもたらされ、それらは、ホスファチジルイノシトールカスケードの刺激の後に、小胞体からのカルシウムの放出を引き起こす。細胞内カルシウムの上昇は、ミオシン分子のＭＬＣサブユニットをリン酸化するＭＬＣキナーゼ（ミオシン軽鎖キナーゼ）を活性化する（Kamm, K.H. and Stull, J.T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25, 593-603）。ＭＬＣのリン酸化は平滑筋の収縮を誘導し、細胞内カルシウム濃度の減少後のＭＬＣの脱リン酸化は、血管の弛緩をもたらす。
【０００３】
カルシウム依存性ＭＬＣリン酸化に加えて、中心的であるがカルシウム非依存性である、血管の緊張の調節メカニズムがさらに存在する。これは、Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼシグナル経路である（Noda, M. et al., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. et al., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. et al., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39)。例えばフェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２などのアゴニストのそれらの受容体への結合は、低分子Ｇタンパク質Ｒｈｏの活性化をもたらし、次いで、それは、Ｒｈｏキナーゼと相互作用し活性化する。活性化Ｒｈｏキナーゼは、ミオシンホスファターゼのサブユニットのリン酸化の後にこの酵素を阻害する。同時に、Ｒｈｏキナーゼは、ＭＬＣキナーゼによってもリン酸化される位置で、ＭＬＣをリン酸化する。ミオシンホスファターゼの阻害およびＭＬＣのリン酸化は、血管筋系の収縮を誘導する。対照的に、Ｒｈｏキナーゼの阻害は、血管の弛緩を導く。従って、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤は、血圧を下げ、冠血管の灌流を増加させる。
【０００４】
加えて、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞の増殖および転移の阻害を引き起こし (Itoh et al. Nat. Med. 1999, 5, 221; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652) 、血管新生を阻害する (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348 Vol. 2, 273)。
【０００５】
本発明による化合物に類似の構造は、他の効能から知られている。かくして、例えば、ＵＳ２００１／００２００３０Ａ１は、炎症性障害の処置用の置換チエノピリジン類およびチエノピリミジン類を開示しており、ＷＯ０２／３２８７２は、窒素性芳香族性環状化合物を新血管新生の阻害剤として開示している。
【０００６】
本発明による化合物に類似の構造は、さらに、ＷＯ０３／０６２２２５、ＷＯ０３／０６２２２７、ＷＯ０３／１０６４５０およびＷＯ０４／０３９７９６に、癌および心血管障害の処置用のＲｈｏキナーゼ阻害剤として記載されている。しかしながら、これらの化合物は、それらのインビボ特性、例えば、それらの肝臓における作用、それらの薬理作用およびそれらの代謝経路に関して、不利益があることが明らかになってきた。
【発明の開示】
【０００７】
従って、本発明の目的は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤として作用するが、上述の先行技術の不利益を有さない、さらなるヘタリールオキシ置換フェニルアミノピリミジン類を提供することであった。
【０００８】
本発明は、式
【化１】
式中、
Ｒ１は、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３は、水素、塩素、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；下記で与えられ、式（Ｉ）に包含される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でないならば、式（Ｉ）に包含される下記式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、実施態様として与えられ、式（Ｉ）に包含される下記の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１０】
それらの構造に依存して、本発明による化合物のいくつかは、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体として生じ得る限り、本発明は、全互変異性体を包含する。
【００１１】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１２】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１３】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアもしくは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１４】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成する本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。
【００１５】
好ましいのは、式中、
Ｒ１が、塩素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、水素、塩素、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００１６】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、塩素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、水素、塩素またはトリフルオロメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００１７】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、シアノ、メチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、塩素またはトリフルオロメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００１８】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、
式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ３は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させることを特徴とする。
【００１９】
この反応は、一般的に、水性塩酸溶液中、好ましくは７０℃ないし１１０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物を製造するために、例えば、さらなる基Ｒ１を、式（ＩＶ）
【化４】
（式中、Ｒ２は、上記定義の通りであり、そして、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素を表す）
の化合物に、有機金属反応、例えば、鈴木もしくは根岸反応、または当業者に知られている他のパラジウム触媒反応を介して、導入する。様々な基Ｒ１のための合成経路は、実験の部の実施例で詳細に記載する。続いて、当業者に知られている常套の方法を使用して、アシルおよびトシレート保護基を除去する。
【００２１】
式（ＩＶ）の化合物を製造するために、例えば、式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ２は、上記定義の通りである）
の化合物を、第１段階で、パラジウム／炭を用いて、エタノール中、５０℃、２バールの水素圧下で水素化し、塩素置換基を除去する。
【００２２】
第２段階で、塩化アセチルと、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下、０℃ないし室温の温度範囲で、大気圧で反応させることにより、アセチル保護基をアニリンに導入する。
【００２３】
第３段階で、次いで、基Ｘ１を導入する：
Ｘ１＝臭素の場合、氷酢酸とジクロロメタンの混合物中、臭素を添加することにより、−１０℃ないし１０℃の温度範囲で、大気圧で反応を実施する。
Ｘ１＝塩素の場合、Ｎ−クロロスクシンイミドを使用して、ＴＨＦ中、水性塩酸を添加することにより、室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で反応を実施する。
【００２４】
続く第４段階で、ブチルリチウム溶液を用いて、ＴＨＦ中、−７８℃ないし−５０℃の温度範囲で、大気圧で脱プロトン化し、続いてトルエンスルホニルクロリドと、ＴＨＦ中、室温に温めて反応させることにより、トシレート保護基をピロロピリジンのピロールの窒素に導入する。
【００２５】
式（Ｖ）の化合物を製造するために、例えば、式（ＶＩ）
【化６】
（式中、Ｒ２は、上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＶＩＩ）
【化７】
の化合物と反応させる。
【００２６】
反応は、溶媒無しで、塩基としての水酸化カリウムの存在下、融解状態で、２００℃ないし２８０℃の温度で、または、好ましくは、不活性溶媒中、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドまたはニトロベンゼン中、塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムの存在下、１２０℃ないし２８０℃の温度で実施する。
【００２７】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、それ自体が当業者に知られているか、または文献から分かる常套の方法により製造できる。
【００２８】
本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
【化８】
【００２９】
本発明による化合物は、予見できない有用な薬理スペクトルおよび薬物動態学的作用を有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明による化合物の医薬活性は、それらのＲｈｏキナーゼ阻害剤としての作用により説明できる。
本発明はまた、障害、好ましくは心血管障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用も提供する。
【００３０】
本発明による化合物は、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および冠血管の障害、不整脈、血栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作、末梢循環の閉塞症、くも膜下出血などの心血管障害の予防および／または処置、例えば血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防、および、動脈硬化症、アルツハーマー病、腎不全、緑内障、喘息性障害、ＣＯＰＤおよび泌尿器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全、骨粗鬆症、胃不全麻痺および失調症の予防および／または処置に適する。
【００３１】
本発明による化合物は、さらに、癌、特に腫瘍の予防および／または処置に使用できる。
本発明に関して、腫瘍の定義には、良性および悪性の腫瘍の両方が、従って、例えば、良性新形成、異形性、過形成および転移形成を伴う新形成も含まれる。さらなる腫瘍の例は、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血器官起源の腫瘍、神経組織、例えば脳の腫瘍、または、皮膚細胞の腫瘍である。腫瘍形成では、制御されない、または不適切に制御された細胞分裂が起こる。腫瘍は、局所的に限定され得るが、周囲の組織に浸潤し、次いでリンパ系または血流により、新しい場所に移ることもできる。従って、原発腫瘍および二次腫瘍がある。原発腫瘍は、それらが発見される器官で元々形成されたものである。二次腫瘍は、転移形成により他の器官に移り、次いで、それらの新しい場所で広がったものである。
【００３２】
本発明はまた、障害、特に上述の症候群の予防および／または処置のための、本発明による化合物の使用も提供する。
本発明はまた、障害、特に上述の症候群の予防および／または処置用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用も提供する。
【００３３】
本発明は、心血管的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の予防および／または処置の方法も提供する。
本発明はまた、特に上述の障害の予防および／または処置のための、１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせた本発明による化合物を含む医薬も提供する。
【００３４】
本発明による化合物は、全身的かつ／または局所的に作用できる。この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、ステントとして、またはインプラントとしてなど、適するやり方で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物は、適する投与形で投与できる。
【００３５】
経口投与に適するのは、本発明による化合物を迅速かつ／または修飾された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する、先行技術に準じて働く投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、本発明による化合物の放出を制御する、腸溶性、遅延溶解性または不溶性の被覆で被覆されたもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム（film）／ウエハー（wafer）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００３６】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内）、または、吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与には、適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌散剤の形態の、注射および点滴製剤である。
【００３７】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液、スプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与すべき錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪ローション）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤、ステントまたはインプラントである。
【００３８】
本発明による化合物は、それ自体知られているやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に許容し得る補助剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）、または、味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００３９】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬および上述の目的のためのそれらの使用も提供する。
【００４０】
一般に、ヒトの医学および獣医学の両方において、２４時間につき、全量で約０.０１ないし約７００、好ましくは０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの本発明による化合物を、必要に応じて複数の個別用量の形態で投与するのが、所望の結果を得るために有利であると判明した。個別用量は、本発明による化合物を、好ましくは約０.１ないし約８０、特に０.１ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００４１】
これにも関わらず、必要に応じて、即ち、体重、投与経路、活性化合物への個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく使用しても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日かけて数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００４２】
下記の試験および実施例中のパーセントは、断りのない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【実施例】
【００４３】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
【００４４】
ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＧＣＭＳの方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００４５】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００４６】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分、２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００４７】
方法４（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００４８】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００４９】
方法６（ＬＣ／ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００５０】
分取ＨＰＬＣ：カラム：YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μM, 250 mm x 30 mm；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０.００分３０％Ｂ→３.００分３０％Ｂ→３４.０分９５％Ｂ→３８.０分３０％Ｂ；温度：室温；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出
【００５１】
出発物質
実施例１Ａ
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化９】
(Antonini, Ippolito; Claudi, Francesco; Cristalli, Gloria; Franchetti, Palmarisa; Grifantini, Mario; Martelli, Sante; J. Med. Chem. 1982, 25(10), 1258-1261）３−クロロ過安息香酸５４０ｇ（２.３５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン６.１１ｌに溶解し、分離する水を除去する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、０℃に冷却する。ジクロロメタン１.００ｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B.; Synthesis 1996 (7), 877-882）１６３ｇ（１.３８ｍｏｌ）の溶液を、次いで添加し、温度を室温に上昇させる。２時間後、形成された沈殿が再溶解するような量のメタノールを添加する。混合物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）を通して濾過する。濃縮後、生成物画分を高真空下で乾燥する。
収量：１４５ｇ（理論値の７５％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２.０２分
MS (ESI pos.): m/z = 135 (M+H)+, 152 (M+NH4)+, 269 (2M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.58 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.42-12.64 (br. s, 1H).
【００５２】
実施例２Ａ
４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化１０】
示差熱分析の結果に基づき、記載する量の大きさの５倍より大きいスケールで反応を実施することは推奨されない。
トリフルオロ酢酸１６０ｍｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド２０.０ｇ（１４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温に冷却する。次いで、６５％強度の硝酸６９.３ｍｌを、ゆっくりと滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌しておく。混合物を氷に注ぎ、４５％強度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを８−９に合わせる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄する。記載したサイズの４つのバッチの粗生成物および同様に実施した１３ｇのバッチを合わせ、一緒に精製する。粗生成物を水に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを８−９に合わせる。１０分間撹拌した後、沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥する（Schneller, Stewart W.; Luo, Jiann-Kuan; J. Org. Chem. 1980, 45, 4045-4048.)。
収量：２９.７ｇ（理論値の２４％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）＋、１９７（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３５９（２Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.22-13.41 (br. s, 1H).
【００５３】
実施例３Ａ
６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化１１】
アルゴン雰囲気下、４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド５.００ｇ（２７.９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン１１.８ｍｌ（５５.８ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ２９０ｍｌに加える。室温で、クロロ蟻酸メチル１０.８ｍｌ（１４０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で終夜撹拌する。シリカゲルカートリッジを通して反応溶液を濾過し、カートリッジをジクロロメタン／メタノール１０：１で洗浄する。
収量：２.８ｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.00 (mc, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 12.79 (s, 1H).
【００５４】
実施例４Ａ
４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン
【化１２】
６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン６６４ｍｇ（３.３６ｍｍｏｌ）、粉末状炭酸カリウム１.３９ｇ（１０.１ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム８７７ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ１０ｍｌに懸濁する。混合物を脱気し、４−アミノ−２,６−ジフルオロフェノール塩酸塩９１５ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で４時間加熱する。酢酸エチルの添加後、セライトを通して混合物を吸引濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で３回震盪する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製する。
収量：３５６ｍｇ（理論値の３６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.84 (s, 2H), 6.28 (mc, 1H), 6.38-6.41 (m, 3H), 7.42 (mc, 1H), 12.02 (s, 1H).
【００５５】
実施例５Ａ
３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン
【化１３】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンと同様に、４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン４０８ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）の触媒的水素化により、表題化合物を得る。
収量：３６０ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.77 (br. s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.34-6.40 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 11.76 (br. s, 1H).
【００５６】
実施例６Ａ
Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化１４】
３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン１.６０ｇ（６.１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４５ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリエチルアミン２.５７ｍｌ（１８.４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０.８７ｍｌ（１２.３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、撹拌を０℃で２.５時間継続する。さらなるトリエチルアミン０.８６ｍｌ（６.１４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０.４４ｍｌ（６.１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間反応させる。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をエタノール４５ｍｌに取る。５.４Ｍナトリウムメトキシド溶液１.１４ｍｌ（６.１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１から１００：５）により精製する。
収量：１.０５ｇ（理論値の５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.10 (s, 3H), 6.28 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.53 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 10.40 (s, 1H), 11.83 (br. s, 1H).
【００５７】
実施例７Ａ
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝アセトアミド
【化１５】
Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド１.０５ｇ（３.４５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸３５ｍｌに溶解し、氷浴を使用して、約１０℃に冷却する。１Ｍ臭素のジクロロメタン溶液４.８ｍｌ（４.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で約３０分間撹拌し、固体の沈殿を得る。固体を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濃水酸化ナトリウム水溶液を使用して母液を中和し、酢酸エチルで抽出する。吸引濾過した結晶をＤＭＦ３ｍｌに溶解する。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。生成物をこれ以上精製せずに反応させる。
収量：１.３２ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８２、３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.10 (s, 3H), 6.33 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.22 (br. s, 1H).
【００５８】
実施例８Ａ
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド
【化１６】
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝アセトアミド１.３７ｇ（３.５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液１.６ｍｌ（４.０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を１５分間撹拌する。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド７５２ｍｇ（３.９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７.５ｍｌ中の溶液として滴下して添加する。反応溶液を室温に温まらせ、１時間撹拌する。次いで、混合物を酢酸エチルと０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／アセトン２０：１ないし１０：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：８５１ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝５３６、５３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.09 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.64 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.40 (s, 1H).
【００５９】
実施例９Ａ
Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化１７】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド８９５ｍｇ（１.６７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解する。混合物を脱気し、アルゴンを通す。２Ｍジメチル亜鉛のトルエン溶液２.５ｍｌ（５.０ｍｍｏｌ）および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／二塩化メチレン錯体６８ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱する。混合物を室温に冷却させ、酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸を添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／アセトン２０：１ないし１０：１）により精製する。
収量：７０２ｍｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.09 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
【００６０】
実施例１０Ａ
３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン
【化１８】
Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド６９０ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）を、エタノール２５ｍｌに溶解する。２０％強度水酸化ナトリウム水溶液１２.５ｍｌを添加し、反応混合物を９０℃で４.５時間加熱する。反応溶液を酢酸エチルと水とに分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これ以上精製せずに生成物を反応させる。
収量：４０２ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.42 (s, 3H), 5.72 (br. s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.33-6.45 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 11.32 (br. s, 1H).
【００６１】
実施例１１Ａ
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化１９】
０℃で、トリフルオロ酢酸無水物０.１６ｍｌ（１.１４ｍｍｏｌ）を、３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン２００ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.２１ｍｌ（１.５３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液に滴下して添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を滴下して添加することにより、反応を停止させる。懸濁液を室温に温まらせ、相を分離する。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。これにより固体を得、これ以上精製しない。
収量：２７０ｍｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６２】
実施例１２Ａ
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化２０】
Ｎ−クロロスクシンイミド２０４ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）および１Ｍ水性塩酸５０μｌを、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド２５０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。溶液を室温で終夜撹拌する。表題化合物が反応混合物から沈殿する。吸引濾過および乾燥により固体を得る。
収量：９０ｍｇ（理論値の３３％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.４５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９２、３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６３】
実施例１３Ａ
４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン
【化２１】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３ｍｌを、エタノール（５ｍｌ）中のＮ−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド９０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応を終夜撹拌する。溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する（２回、１０ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。これにより、固体を得、これ以上精製しない。
収量：６５ｍｇ（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝２.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９６、２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６４】
実施例１４Ａ
４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン
【化２２】
４−アミノ−２−フルオロフェノール０.７７ｇ（６.０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０.６８ｇ（６.０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、粉末状炭酸カリウム０.３５ｇ（２.５３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン１.００ｇ（５.０６ｍｍｏｌ）を、連続的に添加する。混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈する。セライト（登録商標）を通して懸濁液を吸引濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄する。重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム溶液で溶液を連続的に抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／アセトン５：１）により精製する。
収量：０.９５ｇ（理論値の６７％）
【００６５】
代替的製造方法：
ＤＭＳＯ２６ｍｌ中の６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン１.８０ｇ（９.１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３.７８ｇ（２７.３ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム３.１７ｇ（１８.２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気する。４−アミノ−２−フルオロフェノール２.３２ｇ（１８.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で４時間加熱する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を通して吸引濾過する。濾液を炭酸ナトリウムで２回、塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：２）により精製する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.０９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.52 (br. s, 2H), 6.21-6.30 (m, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 11.96 (br. s, 1H).
【００６６】
実施例１５Ａ
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン
【化２３】
４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン３.２ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）を、エタノールに５０℃で溶解する。次いで、溶液を室温に冷却させ、１０％パラジウム／炭２.４５ｇ（２.３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２バールの水素圧下で終夜水素化する。次いで、珪藻土を通して混合物を吸引濾過し、珪藻土をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。
収量：２.５ｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.45 (mc, 2H), 6.25 (mc, 2H), 6.40-6.55 (br. 2H), 7.05 (t, 1H), 7.33 (mc, 1H), 8.25 (d, 1H), 11.69 (s, 1H).
【００６７】
実施例１６Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化２４】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン塩酸塩５.００ｇ（１７.９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリエチルアミン９.９７ｍｌ（７１.５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル３.８１ｍｌ（５３.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を０℃でさらに２時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。少量のアセトンを使用して不溶性成分を溶解し、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をエタノール１００ｍｌに取る。５.４Ｍナトリウムメトキシド溶液３.３１ｍｌ（１７.９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１から１００：５）により精製する。
収量：３.９２ｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 6.22 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.80 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.21 (br. s, 1H), 11.72 (br. s, 1H).
【００６８】
実施例１７Ａ
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトアミド
【化２５】
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド４.００ｇ（１４.０ｍｍｏｌ）を氷酢酸２００ｍｌに溶解し、氷浴を使用して、約１０℃に冷却する。１Ｍ臭素のジクロロメタン溶液２１.０ｍｌ（２１.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０℃で約１５分間撹拌し、固体の沈殿を得る。固体を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄する。吸引濾過した結晶をＤＭＦ３０ｍｌに溶解する。溶液を酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌで３回抽出する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：３.４４ｇ（理論値の６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.０３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６４、３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 6.27 (dd, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 10.21 (br. s, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
【００６９】
実施例１８Ａ
３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）アニリン
【化２６】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン９９８ｍｇ（４.１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（ＴＨＦ中）２３０ｍｇ（５.７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で１時間撹拌する。さらなるｐ−トルエンスルホニルクロリド８６０ｍｇ（４.５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を６０℃でさらに１時間撹拌する。セライト（登録商標）を通して懸濁液を濾過し、セライトをＴＨＦおよび少量のジクロロメタン／メタノール１０：１で洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をさらに粗生成物として反応させる。
収量：１.６５ｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.３９分
【００７０】
実施例１９Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化２７】
３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）アニリン３.０２ｇ（７.６０ｍｍｏｌ）を、無水酢酸３０ｍｌに溶解し、５０℃で１時間撹拌する。次いで、揮発性成分を減圧下で除去し、トルエンを使用して共沸的に、過剰の試薬を繰り返し除去する。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で精製する。
収量：２.０４ｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6.55 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.34 (mc, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 10.26 (s, 1H).
【００７１】
実施例２０Ａ
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド
【化２８】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド４９０ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３５ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。次いで、臭素１１４μｌ（２.２３ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、１０％強度チオ硫酸ナトリウム溶液中の氷を添加する。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：アセトン：１０：１）により精製する。
収量：３６０ｍｇ（理論値の６２％）
【００７２】
代替的製造方法：
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトアミド３.２３ｇ（８.８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液３.９０ｍｌ（９.７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１.８６ｇ（９.７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌ中の溶液として滴下して添加する。反応溶液を室温に温まらせ、１時間撹拌する。次いで、重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：４.２２ｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５３分
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.50 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.23 (s, 1H).
【００７３】
実施例２１Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化２９】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム９７ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物に懸濁し、混合物を脱気する。［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／二塩化メチレン錯体１５.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン１０７μｌ（０.７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で２時間加熱する。後処理に、Extrelut シリカゲルカートリッジを通して、２ｍｌのジクロロメタン／メタノール１０：１を使用して、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で減らす。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：８３ｍｇ（理論値の４７％）
【００７４】
代替的製造方法：
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２.５ｍｌ）に溶解する。溶液を脱気し、アルゴンを通気する。２Ｍジメチル亜鉛のトルエン溶液０.２９ｍｌ（０.５８ｍｍｏｌ）および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／二塩化メチレン錯体７.９ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２.５時間加熱する。混合物を室温に冷却させ、酢酸および１Ｍ塩酸を添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：７７ｍｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.22 (s, 1H).
【００７５】
実施例２２Ａ
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化３０】
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシドと同様に、３−クロロ過安息香酸２４.２ｇ（１０８ｍｍｏｌ）を使用する３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B.; Synthesis 1996 (7), 877-882）１１.０ｇ（５４.１ｍｍｏｌ）の酸化により、表題化合物を得る。
収量：５.４ｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.25 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).
【００７６】
実施例２３Ａ
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化３１】
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド１.００ｇ（６.７５ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル５ｍｌに懸濁する。次いで、クロロホルム２ｍｌを添加し、混合物を還流温度で終夜加熱する。混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル／氷水に注ぐ。次いで、固体の炭酸ナトリウムを添加する。相を分離し、水相を酢酸エチルで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／メタノール＝４：１）により精製する。
収量：２００ｍｇ（理論値の１８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０５分
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).
【００７７】
実施例２４Ａ
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化３２】
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシドと同様に、３−クロロ過安息香酸２.４２ｇ（１０.７８ｍｍｏｌ）を使用する４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例２３Ａより）８９８ｍｇ（５.３９ｍｍｏｌ）の酸化により、表題化合物を得る。
収量：６８８ｍｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).
【００７８】
実施例２５Ａ
メチル４,６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化３３】
６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジンと同様に、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド６８８ｍｇ（３.７７ｍｍｏｌ）およびクロロ蟻酸メチル１.７８ｇ（１８.８４ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン０.６１ｇ（３.７７ｍｍｏｌ）から、表題化合物を得る。
収量：２１５ｍｇ（理論値の２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.40 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.77 (d, 1H).
【００７９】
実施例２６Ａ
４−［（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン
【化３４】
メチル−４,６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート３００ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）および粉末状炭酸カリウム３２０ｍｇ（２.３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ９ｍｌに懸濁する。混合物を脱気し、４−アミノ−２−フルオロフェノール４４２ｍｇ（３.４８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で４時間加熱する。酢酸エチルの添加後、セライト（登録商標）を通して混合物を吸引濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で３回震盪する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製する。
収量：１４２ｍｇ（理論値の４２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８０】
実施例２７Ａ
３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン
【化３５】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンと同様に、４−［（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン１４２ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の触媒的水素化により表題化合物を得る。
収量：１２５ｍｇ（理論値の１００％）
【００８１】
代替的製造方法：
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド２６７ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解する。２０％強度水性水酸化ナトリウム溶液５ｍｌを添加し、反応混合物を９０℃で終夜加熱する。溶媒の殆どを減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルに取り、炭酸ナトリウム溶液と共に震盪する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：１７０ｍｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５２分
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.41 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.40-6.56 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 11.26 (s, 1H).
【００８２】
実施例２８Ａ
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化３６】
０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（３.４８ｍｍｏｌ）０.５ｍｌを、無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン６５０ｍｇ（２.３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.６５ｍｌ（４.６４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を滴下して添加することにより、反応を停止させる。懸濁液を室温に温まらせ、相を分離する。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。これにより固体を得、これ以上精製しない。
収量：８３０ｍｇ（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.24 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 11.57 (s, 1H), 11.82 (br. s, 1H).
【００８３】
実施例２９Ａ
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化３７】
Ｎ−クロロスクシンイミド２３３ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド５４０ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。溶液を終夜撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する（２回、２０ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。これにより固体を得、これ以上精製しない。
収量：６３９ｍｇ（定量）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７４、３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.34 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 11.54 (s, 1H), 12.12 (br. s, 1H).
【００８４】
実施例３０Ａ
４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン
【化３８】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８ｍｌを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド６３７ｍｇ（１.７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応を終夜撹拌する。溶液を酢酸エチルで抽出する（２回、２０ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。これにより固体を得、それ以上精製しない。
収量：３９６ｍｇ（理論値の８１％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝１.７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７８、２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８５】
実施例３１Ａ
Ｎ−［４−（｛３−シクロプロピル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド
【化３９】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド５００ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４００ｍｇ（２.８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁する。溶液を脱気し、アルゴンで通気する。次いで、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／二塩化メチレン錯体３９ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（Wallace, Debra J.; Chen, Cheng-yi; Tetrahedron Lett. 2002, 43(39), 6987-6990) ２０７ｍｇ（２.４１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１１０℃で終夜加熱する。次いで、反応混合物をジクロロメタン／メタノール１０：１に溶解し、Extrelut カートリッジを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１９４ｍｇ（理論値の３９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 0.73-0.78 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.15 (tt, 1H), 2.34 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.24 (br. s, 1H).
【００８６】
実施例３２Ａ
４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン
【化４０】
Ｎ−［４−（｛３−シクロプロピル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド１９２ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）をエタノール７ｍｌに溶解する。２０％強度水性水酸化ナトリウム溶液３.５ｍｌを添加し、反応混合物を９０℃で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をこれ以上精製せずに反応させる。
収量：９９ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.57-0.64 (m, 2H), 0.77-0.85 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 1H), 5.37 (br. s, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 11.28 (br. s, 1H).
【００８７】
実施例３３Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化４１】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド１.００ｇ（１.９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８００ｍｇ（５.７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に懸濁する。溶液を脱気し、アルゴンで通気する。次いで、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／二塩化メチレン錯体７９ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルビニルボロネート０.８５ｍｌ（３.８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌する。重炭酸ナトリウム溶液の添加後、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／アセトン２０：１から１０：１）により精製する。
収量：８０１ｍｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.31 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.79-7.85 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 10.27 (br. s, 1H).
【００８８】
実施例３４Ａ
Ｎ−［４−（｛３−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド
【化４２】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド８２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌに溶解する。１０％パラジウム／炭１９ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、１.５気圧の水素雰囲気下で混合物を終夜水素化する。次いで、セライト（登録商標）を通して混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。生成物をこれ以上精製せずにさらに反応させる。
収量：６０ｍｇ（理論値の７３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.27 (t, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.81 (dq, 2H), 6.40 (dd, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.24 (br. s, 1H).
【００８９】
実施例３５Ａ
４−［（３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン
【化４３】
Ｎ−［４−（｛３−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド５０ｍｇ（０.１１ｍｍｌ）を、エタノール３ｍｌに溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを添加し、混合物を９０℃で終夜撹拌する。反応溶液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた粗生成物を、これ以上精製せずに反応させる。
収量：２４.８ｍｇ（理論値の８５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
実施例３６Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化４４】
０℃で、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド８９０ｍｇ（１.９１ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ２８ｍｌに入れる。１ＭボランのＴＨＦ溶液７.６５ｍｌ（７.６５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４ｍｌおよび３０％強度過酸化水素溶液１４ｍｌを、注意深く反応混合物に添加する。混合物を６０℃で１時間加熱する。後処理に、反応溶液を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液とに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／アセトン２０：１から６.５：１）により精製する。
収量：４７３ｍｇ（理論値の５１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.72 (q, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.26 (br. s, 1H).
【００９１】
実施例３７Ａ
２−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール
【化４５】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ−［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド４７０ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を、エタノール２５ｍｌに溶解する。２０％強度水性水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを添加し、反応混合物を９０℃で終夜撹拌する。溶媒の殆どを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取り、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配し、抽出する。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：２４８ｍｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.95 (t, 2H), 3.69 (q, 2H), 4.55 (t, 1H), 5.43 (br. s, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 11.37 (br. s, 1H).
【００９２】
実施例３８Ａ
２−｛４−［４−（アセチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化４６】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ−［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン２.０ｍｌに加える。ピリジン２５μｌ（０.３１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド１９.７ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。もう２回、同量のピリジンおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドを、２時間の間隔で添加する。反応が完了したら、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２６ｍｇ（理論値の３８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.28 (dd, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 10.24 (br. s, 1H).
【００９３】
実施例３９Ａ
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド
【化４７】
２−｛４−［４−（アセチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル４−メチルベンゼンスルホネート１５０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、メタノール６ｍｌに溶解する。５.４Ｍナトリウムメトキシド溶液０.１７ｍｌ（０.９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で終夜撹拌する。反応溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。得られた生成物をこれ以上精製せずに反応させる。
収量：５５ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 6.15 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 10.24 (s, 1H), 11.49 (br. s, 1H).
【００９４】
実施例４０Ａ
３−フルオロ−４−｛［３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝アニリン
【化４８】
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド６３ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍｌに溶解する。２０％強度水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを添加し、混合物を９０℃で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配する。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物をこれ以上精製せずに反応させる。
収量：４９ｍｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.03 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 5.39 (br. s, 2H), 6.10 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 11.37 (br. s, 1H).
【００９５】
実施例４１Ａ
Ｎ−［４−（｛３−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド（Ａ）およびＮ−｛４−［（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトアミド（Ｂ）
【化４９】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛２１.２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末７.６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛１８.４ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン４.８ｍｇ（０.０８７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２.６５ｍｇ（０.０２９ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップの付いた試験管に最初に入れる。アルゴン下で、ＤＭＦ１ｍｌおよび水０.０１ｍｌの脱気混合物を添加し、密封した容器を１００℃で１５時間加熱する。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、トシレート化（Ａ）および脱トシレート化化合物（Ｂ）の混合物を得、これ以上精製せずに反応させる。
収量：１０１ｍｇ（理論値の１７％Ａ、理論値の８２％Ｂ）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.４７分（Ｂ）；２.２９分（Ａ）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂ）、４６５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ａ）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 化合物 A): δ = 2.08 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
【００９６】
実施例４２Ａ
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５０】
Ｎ−［４−（｛３−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド３０ｍｇ（０.０６５ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍｌおよびＴＨＦ３ｍｌの混合物に溶解する。２０％強度水酸化ナトリウム水溶液１.５ｍｌを添加し、混合物を９０℃で終夜加熱する。次いで、さらに１ｍｌの２０％強度水酸化ナトリウム水溶液を添加し、さらに１ｍｌを６時間後に添加する。混合物を再度終夜撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をさらに精製せずに反応させる。
収量：１９ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.48 (br. s, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 12.7 (br. s, 1H).
【００９７】
実施例４３Ａ
Ｎ−［４−（｛３−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド（Ａ）およびＮ−｛４−［（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝アセトアミド（Ｂ）
【化５１】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド２.９０ｇ（５.４１ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛３９７ｍｇ（２.１６ｍｍｏｌ）、酢酸粉末１４１ｍｇ（２.１６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛３４３ｍｇ（２.９２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８９.９ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４９.５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を、最初に加える。アルゴン下、ＤＭＦ３３ｍｌおよび水０.３３ｍｌの脱気混合物を添加し、混合物を１００℃で２０時間加熱する。粗製混合物を短いシリカゲルカラム（移動相：ジクロロメタン：メタノール＝３：１）を通して濾過する。（Ａ）３７％および（Ｂ）３１％を含む５ｇの油状物である得られる生成物を、これ以上精製せずにさらに反応させる。分析量を分取ＨＰＬＣにより精製する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８６分（Ｂ）；２.６１分（Ａ）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂ）、４８３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ａ）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 化合物 A): δ = 2.10 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 化合物 B): δ = 2.11 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.99 (s, 1H).
【００９８】
実施例４４Ａ
４−（４−アミノ−２,６−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５２】
Ｎ−［４−（｛３−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミドおよびＮ−｛４−［（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝アセトアミドへの変換の粗生成物４.８ｇを、ＴＨＦ４０ｍｌおよびエタノール１５０ｍｌに懸濁する。２０％強度水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを添加し、混合物を９０℃で２０時間撹拌する。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、活性炭で澄ませる。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、結晶性残渣を得、これ以上精製せずに反応させる。分析サンプルをＨＰＬＣにより精製する。
収量：１.６０ｇ（理論値の６１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.84 (s, 2H), 6.41 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.92 (s, 1H).
【００９９】
実施例４５Ａ
Ｎ−［４−（｛３−シクロプロピル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド
【化５３】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド１.００ｇ（１.８６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（Wallace, Debra J.; Chen, Cheng-yi; Tetrahedron Lett. 2002, 43(39), 6987-6990）１.１２ｇ（１３.１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン５２.３ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム１.３９ｇ（６.５３ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍｌおよび水０.５ｍｌに懸濁する。溶液を脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）２０.９ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で１.５時間加熱する。冷却後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：６６６ｍｇ（理論値の７２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.73-0.80 (m, 2H), 0.86-0.94 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
【０１００】
実施例４６Ａ
４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン
【化５４】
Ｎ−［４−（｛３−シクロプロピル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル］アセトアミド６２４ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）をエタノール１７ｍｌに溶解する。半ば濃縮した（semiconcentrated）水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応混合物を９０℃で１５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配する。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。これにより、結晶性の残渣を得る。
収量：３６０ｍｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.59-0.65 (m, 2H), 0.79-0.87 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 1H), 5.76 (br. s, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.34-6.43 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.39 (s, 1H).
【０１０１】
実施例４７Ａ
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化５５】
０℃で、１Ｍ臭素のジクロロメタン溶液４８５μｌ（４９０μｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌ中のＮ−｛３,５−ジフルオロ−４−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド２１５ｍｇ（４４０μｍｏｌ）の溶液に、滴下して添加する。１５分間０℃で撹拌した後、反応混合物を１０％強度チオ硫酸ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２４６ｍｇ（理論値の９８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.01 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 11.72 (s, 1H).
【０１０２】
実施例４８Ａ
４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン
【化５６】
ジオキサン（４Ｎ）中の塩化水素の混合物４.００ｍｌの中の、Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド２０１ｍｇ（２８０μｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌し、沈殿した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。固体残渣（１３１ｍｇ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解する。次いで、５％強度水酸化リチウム水溶液２.７ｍｌ（５.６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６０時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、合わせた有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５１ｍｇ（理論値の５１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ−Ｈ）−
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.79 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.39 (d, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 12.12 (s, 1H).
【０１０３】
実施例
実施例１
６−クロロ−Ｎ４−｛３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化５７】
３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン４１５ｍｇ（１.５１ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン３２１ｍｇ（１.９６ｍｍｏｌ）を水８ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸１.９６ｍｌを添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、ｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、水で洗浄する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１００：５）により精製する。
収量：５７５ｍｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.44 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 11.44 (br. s, 1H).
【０１０４】
実施例２
Ｎ４−｛３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化５８】
６−クロロ−Ｎ４−｛３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解する。トリエチルアミン３５μｌ（０.２５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭２６ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を大気圧下、水素雰囲気中で終夜水素化する。次いで、セライト（登録商標）を通して混合物を濾過し、セライトをメタノールで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３１ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.44 (s, 3H), 6.02 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.42 (br. s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 11.39 (br. s, 1H).
【０１０５】
実施例３
Ｎ４−｛３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化５９】
３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン１６０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１３８ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を、水３.５ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.７６ｍｌ（０.７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１００：３）により精製する。得られる生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製する。
収量：１１２ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.44 (s, 3H), 6.22 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.11 (br. s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 10.03 (s, 1H), 11.44 (br. s, 1H).
【０１０６】
実施例４
Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６０】
３,５−ジフルオロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン６５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン４７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの水／エタノール１：１に懸濁する。３７％強度塩酸２５μｌ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４０ｍｇ（理論値の３９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３９、４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.28 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.99 (br. s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
【０１０７】
実施例５
６−クロロ−Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６１】
３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン３５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン２４.５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、水２.５ｍｌに懸濁する。３７％強度塩酸１７μｌ（０.１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール（７Ｎアンモニア）１００：５）により精製する。
収量：３７ｍｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.40 (d, 3H), 6.03 (s, 1H), 6.17 (dd, 1H), 6.84 (br. s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 9.57 (s, 1H), 11.34 (br. s, 1H).
【０１０８】
実施例６
Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６２】
６−クロロ−Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解する。トリエチルアミン３６μｌ（０.２６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭２８ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を大気圧下、水素雰囲気中、終夜水素化する。次いで、セライト（登録商標）を通して混合物を濾過し、セライトをメタノールで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２４ｍｇ（理論値の５３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.41 (d, 3H), 6.02 (d, 1H), 6.16 (dd, 1H), 6.30 (br. s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.21-7.40 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.33 (br. s, 1H).
【０１０９】
実施例７
Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６３】
３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン１８４ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１７０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）を、水３.５ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.９３ｍｌ（０.９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１００：３）により精製する。
収量：２１２ｍｇ（理論値の７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.41 (s, 3H), 6.17 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 9.87 (s, 1H), 11.38 (br. s, 1H).
【０１１０】
実施例８
６−クロロ−Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６４】
３−フルオロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン６７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン４０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの水／エタノール１：１に懸濁する。３７％強度塩酸２５μｌ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５４ｍｇ（理論値の５３％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２.０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０５、４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.05 (s, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.84 (br. s, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 9.62 (s, 1H), 12.03 (br. s, 1H).
【０１１１】
実施例９
Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６５】
３−フルオロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン６７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン４７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を４ｍｌの水／エタノール１：１に懸濁する。３７％強度塩酸２５μｌ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４０ｍｇ（理論値の３６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３９、４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.28 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.99 (br. s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
【０１１２】
実施例１０
Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６６】
４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン６０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの水／エタノール１：１に懸濁する。３７％強度塩酸３６μｌ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：６８ｍｇ（理論値の５１％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝１.４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７１、３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.05 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.83 (br. s, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 9.12 (s, 1H), 12.07 (br. s, 1H).
【０１１３】
実施例１１
Ｎ４−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６７】
４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン１１４ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン９５ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、水３.５ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.５２ｍｌ（０.５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、さらに３０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを添加し、混合物をさらに６時間加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１００：３）により精製する。
収量：９４ｍｇ（理論値の５３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.59-0.65 (m, 2H), 0.77-0.85 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.95 (br. s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.25-7.41 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.83 (s, 1H), 11.38 (br. s, 1H).
【０１１４】
実施例１２
６−クロロ−Ｎ４−｛４−［（３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６８】
４−［（３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン５０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン３２ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。３７％強度塩酸２７μｌを添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２６ｍｇ（理論値の３３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.27 (t, 3H), 2.83 (q, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.83 (br. s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.24-7.37 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 9.57 (s, 1H), 11.36 (br. s, 1H).
【０１１５】
実施例１３
Ｎ４−｛４−［（３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６９】
４−［（３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロアニリン４５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン３４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。３７％強度塩酸２４μｌを添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、さらに７０ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンおよび３７％強度塩酸４０μｌを添加し、混合物を還流でさらに一夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを１０に合わせる。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１から１０：１）により精製する。得られる生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製する。
収量：９.６ｍｇ（理論値の１３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.28 (t, 3H), 2.83 (q, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.15 (br. s, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 9.88 (s, 1H), 11.40 (br. s, 1H).
【０１１６】
実施例１４
２−（４−｛４−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロフェノキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール
【化７０】
２−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン３０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。３７％強度塩酸２５μｌを添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。混合物を濃縮し、シリカゲルを通して濾過する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１６ｍｇ（理論値の２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.97 (t, 2H), 3.70 (dt, 2H), 4.52 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.84 (br. s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 9.58 (s, 1H), 11.41 (br. s, 1H).
【０１１７】
実施例１５
２−［４−（４−｛［２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール
【化７１】
２−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール１３０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１０７ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を、水６ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.６ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１００：３）により精製する。
収量：１７０ｍｇ（理論値の８０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.97 (t, 2H), 3.70 (dt, 2H), 4.58 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.10 (br. s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.46 (br. s, 1H).
【０１１８】
実施例１６
２−（４−｛４−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロフェノキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール
【化７２】
２−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール１３５ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン７９ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を、水６ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.６ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１０：１）により精製する。
収量：１５８ｍｇ（理論値の８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８８分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ−Ｈ）−
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.97 (t, 2H), 3.70 (dt, 2H), 4.58 (t, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.36 (br. s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 9.41 (s, 1H), 11.44 (br. s, 1H).
【０１１９】
実施例１７
Ｎ４−（３−フルオロ−４−｛［３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化７３】
３−フルオロ−４−｛［３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝アニリン５３ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン４２ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、水４ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.２３ｍｌ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、さらに２２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを添加し、混合物を再度終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、水で洗浄する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４５ｍｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.04 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.96 (br. s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.28-7.42 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.46 (br. s, 1H).
【０１２０】
実施例１８
４−（４−｛［２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７４】
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１９.０ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１９.６ｍｇ（０.０９９ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。１Ｎ塩酸０.１ｍｌ（０.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。次いで、エタノール３ｍｌおよびさらなる４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１９.６ｍｇ（０.０９９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃でさらに６時間撹拌する。混合物を僅かに濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｎアンモニア）１００：１ないし１０：１）により精製する。
収量：２４ｍｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.39 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.04 (br. s, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 12.93 (br. s, 1H).
【０１２１】
実施例１９
４−（４−｛［２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７５】
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル４９.０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン３３.０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。２Ｎ塩酸０.１２ｍｌ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜加熱する。濃縮した水酸化ナトリウム水溶液を使用して、混合物をアルカリ性にし、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４０ｍｇ（理論値の５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.05 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.89 (br. s, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.18-8.24 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 13.00 (br. s, 1H).
【０１２２】
実施例２０
４−｛４−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロフェノキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７６】
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル２００ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン１０４ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を水９ｍｌおよびエタノール４.５ｍｌに懸濁する。４Ｎ塩酸０.３３ｍｌ（１.３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で２時間加熱する。濃縮した水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をアルカリ性にし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物を結晶として得る。
収量：８１ｍｇ（理論値の３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.03 (d, 1H), 6.36 (br. s, 2H), 6.42 (d, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
【０１２３】
実施例２１
４−｛４−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２,６−ジフルオロフェノキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７７】
４−（４−アミノ−２,６−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル２５０ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン９２ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、水１０ｍｌおよびエタノール５ｍｌに懸濁する。４Ｎ塩酸０.３２ｍｌ（１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で２時間加熱する。濃縮した水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をアルカリ性にし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物を結晶として得る。
収量：１３８ｍｇ（理論値の５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.03 (d, 1H), 6.49 (br. s, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 12.98 (br. s, 1H).
【０１２４】
実施例２２
Ｎ４−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２,４−ジアミン
【化７８】
４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン３３０ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン３２０ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）を、水４ｍｌおよびエタノール２ｍｌに懸濁する。４Ｎ塩酸０.５５ｍｌ（２.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で１時間加熱する。次いで、さらなる４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１０７ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により混合物をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３４０ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.61-0.68 (m, 2H), 0.81-0.89 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.12 (br. s, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 10.05 (br. s, 1H), 11.48 (br. s, 1H).
【０１２５】
実施例２３
６−クロロ−Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化７９】
３,５−ジフルオロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン１６２ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン９０ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を６ｍｌの水／エタノール１：１に懸濁する。３７％強度塩酸５６μｌ（０.６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で３時間加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：７９ｍｇ（理論値の３４％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０５,４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.04 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 12.13 (br. s, 1H).
【０１２６】
実施例２４
Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化８０】
３,５−ジフルオロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］アニリン２００ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン８８ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を６ｍｌの水／エタノール１：１に懸濁する。３７％強度塩酸６９μｌ（０.８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で３時間加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：９３ｍｇ（理論値の３５％）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝１.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０５、４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.02 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.47 (br. s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.58 (s, 1H), 12.12 (br. s, 1H).
【０１２７】
実施例２５
Ｎ４−｛４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化８１】
４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン４７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン３５ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌおよびエタノール１ｍｌの混合物に懸濁する。１Ｍ塩酸０.１８ｍｌを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿を得る。固体を濾過し、水で洗浄する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１８ｍｇ（理論値の２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ−Ｈ）−
1H-NMR (CD3OD/CD2Cl2 1:1, 400 MHz): δ = 5.48 (s, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.06 (d, 1H).
【０１２８】
Ｂ．生理活性の評価
酵素の阻害を、組換えＲｈｏキナーゼＩＩを用いてインビトロアッセイで調べる。血管弛緩作用は、単離したウサギの伏在動脈の輪のフェニレフリン誘導収縮を使用して測定する。本発明による化合物の心血管障害の処置への適合性は、麻酔したラットに対する降圧効果を調べることにより立証できる。
【０１２９】
組換えＲｈｏキナーゼＩＩ（ＲＯＫα）の阻害
基質ペプチドへの３３Ｐホスフェートの取込みにより、Ｒｈｏキナーゼの活性を測定する。このために、購入できるＲｈｏキナーゼＩＩ（Upstate Biotechnology）を、３７℃で、Ｓ６ホスフェート−アクセプターペプチドの存在下、試験物質または溶媒対照と共に、１０分間予めインキュベートする。次いで、３３Ｐ標識化ＡＴＰの添加によりキナーゼ反応を開始させる。３７℃で２０分後、Ｈ３ＰＯ４の添加により反応を停止させる。アリコートを濾紙にピペットで載せ、濾紙を洗浄し、次いでシンチレーターで覆う。濾紙に結合した３３Ｐ標識化ペプチドの放射能を、Micro-Beta カウンターで測定する。ＩＣ５０値は、Ｒｈｏ−キナーゼに触媒されるペプチドへの３３Ｐの取込みが、溶媒対照と比較して５０％まで阻害される試験物質の濃度に相当する。実験データを下記の表Ａにまとめる。
【０１３０】
表Ａ：
【表２】
【０１３１】
インビトロの血管弛緩作用
単離したウサギの伏在動脈の個々の３ｍｍ幅の環を、クレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）溶液と共に５ｍｌの器官浴に導入する（３７℃、カルボゲン（carbogen）でガス供給）。血管の緊張を等尺的にモニターし、記録する。フェニレフリン３ｘ１０−８ｇ／ｍｌの添加により収縮を誘導し、４分後に再度洗浄する。数回の対照サイクルの後、環を調べようとする物質で予めインキュベートし、用量は各々のさらなるサイクルで増加するようにし、その後の収縮を最後の対照収縮の強度と比較する。対照値の強度を５０％まで低下させるのに必要な濃度（ＩＣ５０）を算出する。実験データを下記の表Ｂにまとめる。
【０１３２】
表Ｂ：
【表３】
【０１３３】
麻酔したラットにおける血圧の測定
体重３００−３５０ｇの雄の Wistar ラットを、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔する。気管切開に続き、カテーテルを大腿動脈に導入し、血圧を測定する。試験しようとする物質を、胃管を介して経口で、または大腿静脈を介して静脈内に、液剤として投与する。
【０１３４】
チトクロムＰ−４５０酵素の阻害（ＣＹＰアッセイ）
代謝的に重要なＰ４５０イソ酵素（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｄ６および３Ａ４）を阻害する潜在能力を、自動化されたやり方で、９６ウェル形式で調べる。使用する酵素供給源はヒト肝臓ミクロソームであり、ＣＹＰアイソフォーム選択的基質は、フェナセチン（ＣＹＰ１Ａ２）、ジクロフェナク（ＣＹＰ２Ｃ９）、デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）およびミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４）である。各標準物質からの問題の代謝物の形成を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、阻害剤濃度の関数として測定し、ＩＣ５０値を算出する。定めた物質濃度および潜在的阻害剤の６種の濃度での、代謝物形成に対する効果を調べる。正の対照として、調べる各々のＣＹＰアイソフォームの既知の阻害剤も各マイクロタイタープレートで試験する。加えて、ＣＹＰ３Ａ４アッセイの場合、阻害は、潜在的阻害剤をヒト肝臓ミクロソームとＮＡＤＰＨの存在下で予めインキュベートした後に行う。
【０１３５】
実験の詳細を表Ｃにまとめる：
表Ｃ：
【表４】
【０１３６】
マイクロタイタープレート（９６ウェル、容積２００μｌ）中のリン酸バッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７.４）の中でインキュベーションを実施する。各インキュベーションのインキュベーション時間およびタンパク質含有量は、使用する基質により左右され、表Ｃにまとめる。アセトニトリル（各々の内部標準を含む）１００μｌの添加に続き、沈殿したタンパク質をフィルタープレート上で遠心分離により除去する。上清を合わせ、サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０１３７】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明による化合物を、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、球面半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の寸法：上記参照）。打錠に使用する標準値は、打錠力１５ｋＮである。
【０１３８】
経口投与用の懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物１００ｍｇの単回用量は、経口懸濁液１０ｍｌに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel が完全に膨潤するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ１は、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３は、水素、塩素、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す、
の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、塩素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、水素、塩素またはトリフルオロメチルを表す、
請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、シアノ、メチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、塩素またはトリフルオロメチルを表す、
請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義する通りである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ３は、請求項１で定義する通りである）
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項５】
障害の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
勃起不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
心血管的に有効な量の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を使用する、心血管障害の処置および／または予防方法。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
心血管障害の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
勃起不全の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ１は、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３は、水素、塩素、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す、
の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、塩素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、水素、塩素またはトリフルオロメチルを表す、
請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、シアノ、メチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、塩素またはトリフルオロメチルを表す、
請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義する通りである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ３は、請求項１で定義する通りである）
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項５】
障害の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
勃起不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
心血管的に有効な量の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を使用する、心血管障害の処置および／または予防方法。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
心血管障害の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
勃起不全の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【公表番号】特表２００７−５３２５０２（Ｐ２００７−５３２５０２Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０６６９６（Ｐ２００７−５０６６９６）
【出願日】平成１７年３月３０日（２００５．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３２９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７７９０
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月３０日（２００５．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３２９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７７９０
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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