ＳＭＯ阻害剤としてのピリダジン誘導体
本発明は、一般に腫瘍形成、癌、新生組織形成、および非悪性過増殖性障害を含み、これらに限定されないヘッジホッグ経路に関連する病状の診断および処置に関連する新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、その使用方法およびその製造方法を含み、ここで、かかる化合物は一般に治療における薬剤として薬理学的に有用であり、その作用機序が、ヘッジホッグおよびＳｍｏシグナル伝達経路を阻害する薬剤を使用する、その腫瘍形成、腫瘍増殖および腫瘍生存の阻害方法である場合を含む。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒ１はＣ６−１４アリール基、または５−１４員ヘテロアリール基であり、これらは、非置換であるか、または１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ８、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は独立してＣ１−８アルキル、またはＣ１−８アルキルＯＨであるか、またはＲ２およびＲ３はＣ３−１４シクロアルキル基を形成し；
Ｌは結合、Ｃ１−８アルキレン、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯＮＲ９−、−Ｃ１−８アルキルＯＨ−、Ｃ１−８ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ＸおよびＷは独立してＮ、またはＣＲ５であり、そして、ＸまたはＷの少なくとも１個がＮであり；
Ｒ７はＣ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、または３−１４員シクロヘテロアルキル基であり；
Ｒ４はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、３−１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ、ＮＲ６Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ８、Ｃ１−８ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−８アルキルＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、ＯＣＦ３、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ６、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６であり、これは、置換されているかまたは非置換であってよく；
ＺはＣ１−８アルキル、ＣＮ、ＯＨ、またはハロゲンであり；
ｍおよびｐは独立して０−３であり；
Ｙは結合、Ｃ１−８アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−であり；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−８アルキルまたはＨであり；
Ｒ６およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、３−１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ１−８アルコキシであるか、または一原子上にあるＲ６およびＲ８はヘテロ原子含有環を形成でき；そして
ここで、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、非置換であるか、または１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、３−１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−８ハロアルキル、カルボキシ(carbox)Ｃ１−８アルキル、またはＳＯ２Ｃ１−８アルキル、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ７が
【化２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化３】
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が
【化４】
であり、そしてＲ１が
【化５】
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＣ(Ｏ)ＯＣ１−８アルキル、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ８、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−８アルキルＲ６、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)(ＯＨ)、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、またはＣ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)ＯＨであり；そして
Ｒ６およびＲ８が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、または３−１４員シクロヘテロアルキル基である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換されていなくても１個以上のメチル、エチル、イソプロピル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、メトキシ、またはＣＦ３で置換されていてもよく；
Ｒ４が、場合によりピペラジニル、モルホリニル、またはピリジニルで置換されていてよいＣ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣ(Ｏ)ＮＣＨ２ＣＨ３であり；そして
ｐが０、１、または２である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がメチル、フェニル、ピリジニル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ６−１４アリール、Ｃ(Ｏ)ＮＣ６−１４アリールＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)−５−１４員ヘテロアリール基、Ｃ(Ｏ)−３−１４員シクロヘテロアルキル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−８アルキルＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−８アルキルＣＦ３、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、置換されていなくても置換されていてもよい
【化６】
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３がＣ１−８アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３がＣＨ３である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−Ｃ(ＯＨ)−、または結合である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸおよびＷの両方ともＮであり、そしてＺがＣＨ３であり、そしてｍが１である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が
【化７】
であり、
Ｒ４がＣ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、ＣＦ３、またはＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３である、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式(Ｉａ)：
【化８】
〔式中、
Ｒ１１はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、３−１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−８ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−８アルキルＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＣＦ３、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１３、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１３、ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１３、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３であり、これは、置換されているかまたは非置換であってよく；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、またはＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、３−１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ１−８アルコキシであるか、または一原子上のＲ１３とＲ１４はヘテロ原子含有環を形成でき；そして
ここで、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、非置換であるか、または１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、３−１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−８ハロアルキル、カルボキシ(carbox)Ｃ１−８アルキル、またはＳＯ２Ｃ１−８アルキル、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１または１５に記載の治療有効量の式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
Smoothened阻害に関連する疾患、障害または症候群の処置方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物またはそのプロドラッグまたは式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
疾患、障害または症候群が、ヒトを含む動物である対象における癌および炎症から成る群から選択される過増殖である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ここに記載する疾患状態の予防または処置に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ここに記載する任意の１種以上の使用のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
経口投与に適する形態の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
次のものから選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物：
２−[(Ｒ)−４−(４,５−ジメチル−６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−{(Ｒ)−４−[６−(ヒドロキシル(Hyrdoxyl)−フェニル−メチル０−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[(Ｒ)−４−(４,５−ジメチル−６−ピリジン−４−イルメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[(Ｒ)−４−(４,５−ジメチル−６−ピリジン−２−イルメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[(Ｒ)−４−(６−ベンジル−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[４−(６−ベンジル−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[(Ｓ)−４−(６−ベンジル−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[(Ｒ)−４−(６−ベンジル−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−２−エチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[４−(４−ベンジル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピリダジン−１−イル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[(Ｒ)−４−(４−ベンジル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピリダジン−１−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
１−[(Ｒ)−４−(６−ベンジル−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−エタノン；および
２−[(Ｒ)−４−(６−ベンジル−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−１,２−ジオール。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒ１はＣ６−１４アリール基、または５−１４員ヘテロアリール基であり、これらは、非置換であるか、または１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ８、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は独立してＣ１−８アルキル、またはＣ１−８アルキルＯＨであるか、またはＲ２およびＲ３はＣ３−１４シクロアルキル基を形成し；
Ｌは結合、Ｃ１−８アルキレン、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯＮＲ９−、−Ｃ１−８アルキルＯＨ−、Ｃ１−８ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ＸおよびＷは独立してＮ、またはＣＲ５であり、そして、ＸまたはＷの少なくとも１個がＮであり；
Ｒ７はＣ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、または３−１４員シクロヘテロアルキル基であり；
Ｒ４はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、３−１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ、ＮＲ６Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ８、Ｃ１−８ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−８アルキルＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、ＯＣＦ３、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ６、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６であり、これは、置換されているかまたは非置換であってよく；
ＺはＣ１−８アルキル、ＣＮ、ＯＨ、またはハロゲンであり；
ｍおよびｐは独立して０−３であり；
Ｙは結合、Ｃ１−８アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−であり；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−８アルキルまたはＨであり；
Ｒ６およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、３−１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ１−８アルコキシであるか、または一原子上にあるＲ６およびＲ８はヘテロ原子含有環を形成でき；そして
ここで、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、非置換であるか、または１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、３−１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−８ハロアルキル、カルボキシ(carbox)Ｃ１−８アルキル、またはＳＯ２Ｃ１−８アルキル、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ７が
【化２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化３】
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が
【化４】
であり、そしてＲ１が
【化５】
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＣ(Ｏ)ＯＣ１−８アルキル、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ８、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−８アルキルＲ６、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)(ＯＨ)、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、またはＣ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)ＯＨであり；そして
Ｒ６およびＲ８が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、または３−１４員シクロヘテロアルキル基である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換されていなくても１個以上のメチル、エチル、イソプロピル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、メトキシ、またはＣＦ３で置換されていてもよく；
Ｒ４が、場合によりピペラジニル、モルホリニル、またはピリジニルで置換されていてよいＣ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣ(Ｏ)ＮＣＨ２ＣＨ３であり；そして
ｐが０、１、または２である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がメチル、フェニル、ピリジニル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ６−１４アリール、Ｃ(Ｏ)ＮＣ６−１４アリールＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)−５−１４員ヘテロアリール基、Ｃ(Ｏ)−３−１４員シクロヘテロアルキル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−８アルキルＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−８アルキルＣＦ３、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、置換されていなくても置換されていてもよい
【化６】
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３がＣ１−８アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３がＣＨ３である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−Ｃ(ＯＨ)−、または結合である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸおよびＷの両方ともＮであり、そしてＺがＣＨ３であり、そしてｍが１である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が
【化７】
であり、
Ｒ４がＣ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、ＣＦ３、またはＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３である、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式(Ｉａ)：
【化８】
〔式中、
Ｒ１１はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、３−１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−８ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−８アルキルＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＣＦ３、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１３、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１３、ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１３、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３であり、これは、置換されているかまたは非置換であってよく；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、またはＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、３−１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ１−８アルコキシであるか、または一原子上のＲ１３とＲ１４はヘテロ原子含有環を形成でき；そして
ここで、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、非置換であるか、または１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリール基、３−１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−８ハロアルキル、カルボキシ(carbox)Ｃ１−８アルキル、またはＳＯ２Ｃ１−８アルキル、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１または１５に記載の治療有効量の式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
Smoothened阻害に関連する疾患、障害または症候群の処置方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物またはそのプロドラッグまたは式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
疾患、障害または症候群が、ヒトを含む動物である対象における癌および炎症から成る群から選択される過増殖である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ここに記載する疾患状態の予防または処置に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ここに記載する任意の１種以上の使用のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
経口投与に適する形態の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
次のものから選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物：
２−[(Ｒ)−４−(４,５−ジメチル−６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−{(Ｒ)−４−[６−(ヒドロキシル(Hyrdoxyl)−フェニル−メチル０−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[(Ｒ)−４−(４,５−ジメチル−６−ピリジン−４−イルメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[(Ｒ)−４−(４,５−ジメチル−６−ピリジン−２−イルメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[(Ｒ)−４−(６−ベンジル−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[４−(６−ベンジル−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[(Ｓ)−４−(６−ベンジル−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[(Ｒ)−４−(６−ベンジル−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−２−エチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[４−(４−ベンジル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピリダジン−１−イル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
２−[(Ｒ)−４−(４−ベンジル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピリダジン−１−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−２−オール；
１−[(Ｒ)−４−(６−ベンジル−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−エタノン；および
２−[(Ｒ)−４−(６−ベンジル−４,５−ジメチル−ピリダジン−３−イル)−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イル]−プロパン−１,２−ジオール。
【公表番号】特表２０１１−５２８３２９（Ｐ２０１１−５２８３２９Ａ）
【公表日】平成２３年１１月１７日（２０１１．１１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１７９２５（Ｐ２０１１−５１７９２５）
【出願日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９１３８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００７１２０
【国際公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１１月１７日（２０１１．１１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９１３８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００７１２０
【国際公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]