ＴＲＰＡ１の活性抑制剤、ＴＲＰＡ１の活性抑制方法および外用剤
【課題】ＴＲＰＡ１の活性抑制剤および皮膚に対する刺激性が低い外用剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子を示す）で表される化合物を含有するＴＲＰＡ１の活性抑制剤、ならびに前記活性抑制剤を含有する外用剤。
【解決手段】式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子を示す）で表される化合物を含有するＴＲＰＡ１の活性抑制剤、ならびに前記活性抑制剤を含有する外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＡ１の活性抑制剤、ＴＲＰＡ１の活性抑制方法および外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚に直接適用される化粧料などの皮膚外用剤、皮膚に接触することがある頭髪外用剤などの外用剤に清涼化剤、パラベン類、アルカリ剤などが含まれている場合、使用者によっては、前記外用剤を用いたときに、皮膚に不快な刺激を感じることがある。
【０００３】
例えば、前記パラベン類やアルカリ剤は、一過性受容体電位チャネルの１つであるＴＲＰＡ１を活性化し、活性化されたＴＲＰＡ１を介して不快な刺激を引き起こすことが、本発明者らによって見出されている（例えば、特許文献１〜３参照）。
【０００４】
しかしながら、近年、使用者の安全意識の高まりから、このような不快な刺激を与えないか、または不快な刺激が少ない外用剤が好まれる傾向にある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００８−７９５２８号公報
【特許文献２】特開２００９−８２０５３号公報
【特許文献３】特開２００９−２２５７３３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、ＴＲＰＡ１の活性を効果的に抑制するＴＲＰＡ１の活性抑制剤を提供することを目的とする。また、本発明は、ＴＲＰＡ１の活性を効果的に抑制するＴＲＰＡ１の活性抑制方法を提供することを目的とする。さらに、本発明は、皮膚に対する不快な刺激が少ない外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明の要旨は、
（１）ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制剤であって、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子を示す）
で表される化合物を含有することを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制剤、
（２）ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制方法であって、式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子を示す）
で表される化合物をＴＲＰＡ１と接触させることを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制方法、ならびに
（３）ＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤であって、前記（１）に記載のＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有することを特徴とする外用剤
に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制剤は、ＴＲＰＡ１の活性を効果的に抑制するという優れた効果を奏する。また、本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制方法は、ＴＲＰＡ１の活性を効果的に抑制するという優れた効果を奏する。さらに、本発明の外用剤は、皮膚に対する不快な刺激が少ないという優れた効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】試験例１において、試料の種類と抑制率との関係を調べた結果を示すグラフである。
【図２】試験例２において、試料と抑制率との関係を調べた結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
１．ＴＲＰＡ１の活性抑制剤
本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制剤（以下、「活性抑制剤」という）は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化３】
【００１６】
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子を示す）
で表される化合物を含有することを特徴とする。
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＡ１アゴニストによるＴＲＰＡ１の活性化を抑制してＴＲＰＡ１の活性を抑制する。したがって、本発明の活性抑制剤は、前記式（Ｉ）で表される化合物を含有しているので、当該活性抑制剤をＴＲＰＡ１と接触させることにより、ＴＲＰＡ１の活性を抑制することができる。
【００１８】
式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基である。アルキル基の炭素数は、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、１以上であり、当該活性抑制剤をヒトに用いる場合において、ヒトの皮膚に対する十分な親和性を確保する観点から、４以下、好ましくは３以下である。前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。Ｒ1のなかでは、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させるとともに、当該活性抑制剤をヒトに用いる場合において、ヒトの皮膚に対する十分な親和性を確保する観点から、メチル基が好ましい。
【００１９】
式（Ｉ）において、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水酸基、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基である。アルキル基は、前記Ｒ1におけるアルキル基と同様である。Ｒ2およびＲ3のなかでは、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させるとともに、当該活性抑制剤をヒトに用いる場合において、ヒトの皮膚に対する十分な親和性を確保する観点から、メチル基が好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）において、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子である。Ｒ4のなかでは、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させるとともに、当該活性抑制剤をヒトに用いる場合において、ヒトの皮膚に対する十分な親和性を確保する観点から、酸素原子であることが好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）で表される化合物のなかでは、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチル基であり、Ｒ4が酸素原子である１，８−シネオールが好ましい。
【００２２】
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、ユーカリオイルを蒸留すること、ローリエ、ヨモギ、バジリコ、ニガヨモギ、ローズマリー、セージなどから得られる抽出物を蒸留することなどにより単離することができる。
【００２３】
本発明の活性抑制剤における式（Ｉ）で表される化合物の含有量は、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、０．０００１質量％以上が好ましく、０．００１質量％以上がより好ましく、当該活性抑制剤をヒトに用いる場合において、ヒトの皮膚に対する十分な親和性を確保する観点から、１００質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましい。
【００２４】
本発明の活性抑制剤は、本発明の目的が妨げられない範囲内で、例えば、水、ｐＨ調整剤、キレート化剤、安定化剤などの他の成分を含有していてもよい。なお、本発明の活性抑制剤が前記成分を含有する場合、本発明の目的が妨げられない範囲で、本発明の活性抑制剤中において、式（Ｉ）で表される化合物と前記成分とが複合体を形成していてもよい。
【００２５】
前記ＴＲＰＡ１の活性としては、例えば、細胞におけるイオン流束の調節能、細胞における膜電位の調節能などが挙げられる。細胞におけるイオン流束の調節能としては、例えば、細胞外から細胞内への陽イオンの輸送能などが挙げられる。また、細胞における膜電位の調節能としては、例えば、電流の発生能などが挙げられる。これらの活性は、ＴＲＰＡ１アゴニストがＴＲＰＡ１に結合して当該ＴＲＰＡ１が活性化することによって発現される。前記陽イオンとしては、例えば、カルシウムイオン、ナトリウムイオンなどが挙げられる。
【００２６】
また、前記ＴＲＰＡ１アゴニストとしては、例えば、メントール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、アルカリ剤（例えば、アンモニア、モノエタノールアミン、水酸化カリウムなど）、アリルイソチオシアネート、メチルパラベン、アリシン、イシリン、過酸化水素、ブラジキニン、アクロレイン、香油成分（例えば、シトラール、オイゲノール、シンナムアルデヒドなど）などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００２７】
前記ＴＲＰＡ１の活性に対する本発明の活性抑制剤の抑制作用は、例えば、ＴＲＰＡ１を発現する細胞（以下、「ＴＲＰＡ１発現細胞」という）内におけるカルシウムイオン濃度、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内における電流などに基づいて評価することができる。
【００２８】
ＴＲＰＡ１発現細胞内におけるカルシウムイオン濃度を用いる場合、前記抑制作用は、例えば、
（Ａ１） ＴＲＰＡ１発現細胞と被験物質（活性抑制剤）とＴＲＰＡ１アゴニストとを接触させ、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内におけるカルシウムイオン濃度〔「カルシウムイオン濃度（Ａ）」という〕を測定するステップ、
（Ａ２） ＴＲＰＡ１発現細胞とＴＲＰＡ１アゴニストとを接触させ、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内におけるカルシウムイオン濃度〔「カルシウムイオン濃度（Ｂ）」という〕を測定するステップ、および
（Ａ３） 前記ステップ（Ａ１）で得られたカルシウムイオン濃度（Ａ）と前記ステップ（Ａ２）で得られたカルシウムイオン濃度（Ｂ）とを比較するステップ
を行なうことにより評価することができる（「評価法Ａ」という）。前記ステップ（Ａ３）において、カルシウムイオン濃度（Ｂ）と比べてカルシウムイオン濃度（Ａ）が減少している場合、当該被験物質は、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を有すると評価することができる。また、前記カルシウムイオン濃度（Ａ）とカルシウムイオン濃度（Ｂ）との間の差が大きいほど、当該被験物質は、高い抑制作用を有すると評価することができる。
【００２９】
前記カルシウムイオン濃度は、例えば、カルシウムキレート化剤に基づく蛍光試薬（以下、「蛍光カルシウム指示薬」ともいう）をＴＲＰＡ１発現細胞に導入し、当該細胞内のカルシウムイオンに前記蛍光カルシウム指示薬を結合させ、カルシウムイオンと結合した蛍光カルシウム指示薬の蛍光強度を調べる方法などによって測定することができる。前記蛍光カルシウム指示薬としては、カルシウムイオンと結合し、蛍光カルシウム指示薬の量によってその蛍光特性が変化するのであれば特に限定されないが、例えば、ＦＵＲＡ ２、ＦＵＲＡ ２−ＡＭ、Ｆｌｕｏ−３などが挙げられる。
【００３０】
ＴＲＰＡ１発現細胞内における電流を用いる場合、前記抑制作用は、例えば、
（Ｂ１） ＴＲＰＡ１発現細胞と被験物質（活性抑制剤）とＴＲＰＡ１アゴニストとを接触させ、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内における一定電位下での電流〔「電流（Ａ）」という〕を測定するステップ、
（Ｂ２） ＴＲＰＡ１発現細胞とＴＲＰＡ１アゴニストとを接触させ、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内における前記（１）における電位と同じ電位下での電流〔「電流（Ｂ）」という〕を測定するステップ、および
（Ｂ３） 前記ステップ（Ｂ１）で得られた電流（Ａ）と前記ステップ（Ｂ２）で得られた電流（Ｂ）とを比較するステップ
を行なうことにより評価することができる（「評価法Ｂ」という）。前記ステップ（Ｂ３）において、電流（Ｂ）と比べて電流（Ａ）が小さい場合、当該被験物質は、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を有すると評価することができる。また、前記電流（Ａ）と電流（Ｂ）との間の差が大きいほど、当該被験物質は、高い抑制作用を有すると評価することができる。前記電流は、例えば、パッチクランプ法などによって測定することができる。
【００３１】
本発明の活性抑制剤によれば、皮膚における不快な刺激感との関連性があるＴＲＰＡ１の活性を抑制することから、皮膚における不快な刺激を抑制することができる。したがって、本発明の活性抑制剤は、皮膚における不快な刺激を感じやすい敏感肌に対して用いられる外用剤に好適に用いることができる。
【００３２】
２．ＴＲＰＡ１の活性抑制方法
本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制方法（以下、「活性抑制方法」という）は、ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制方法であって、式（Ｉ）で表される化合物をＴＲＰＡ１と接触させることを特徴とする。
【００３３】
本発明の活性抑制方法によれば、式（Ｉ）で表される化合物が用いられているので、例えば、ヒトの皮膚に存在する感覚神経に含まれるＴＲＰＡ１、口腔などの粘膜下に存在する感覚神経に含まれるＴＲＰＡ１などの活性を効果的に抑制することができる。
【００３４】
式（Ｉ）で表される化合物とＴＲＰＡ１との接触は、ＴＲＰＡ１を含む部位、例えば、皮膚を構成する細胞に式（Ｉ）で表される化合物を供給することによって行なうことができる。
【００３５】
前記ＴＲＰＡ１と接触させる式（Ｉ）で表される化合物の量は、本発明の活性抑制方法の適用対象などによって異なることから、一概には決定することができないので、本発明の活性抑制方法の適用対象などに応じて適宜設定することが好ましい。前記ＴＲＰＡ１と接触させる式（Ｉ）で表される化合物の量は、例えば、本発明の活性抑制方法の適用対象が皮膚に存在する感覚神経に含まれるＴＲＰＡ１である場合、通常、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、皮膚１０ｃｍ2あたり、好ましくは１０μｇ以上、より好ましくは１００μｇ以上であり、皮膚への負荷を抑制する観点から、好ましくは１００ｍｇ以下、より好ましくは１０ｍｇ以下である。
【００３６】
ＴＲＰＡ１の活性に対する本発明の活性抑制方法による抑制作用は、前記活性抑制剤によるＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用の評価と同様の手法によって評価することができる。
【００３７】
本発明の活性抑制方法は、皮膚における不快な刺激感との関連性があるＴＲＰＡ１の活性を抑制することから、例えば、当該活性抑制方法を皮膚と接触したときに不快な刺激を与える可能性がある成分を含む外用剤を使用するときに、式（Ｉ）で表される化合物と前記外用剤とを併用して当該活性抑制方法を行なうことにより、皮膚における細胞に含まれるＴＲＰＡ１の活性を抑制し、不快な刺激を抑制することができる。したがって、本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制方法は、敏感肌を有するヒトが前記外用剤の使用する際に適用するのに好適である。
【００３８】
３．外用剤
本発明の外用剤は、ＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤であって、前記ＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有することを特徴とする。
【００３９】
本発明の外用剤は、前記活性抑制剤を含有しているので、ＴＲＰＡ１の活性化を抑制する。したがって、本発明の外用剤によれば、ＴＲＰＡ１を活性化する成分による不快な刺激などのＴＲＰＡ１の活性化に基づく不快な刺激を低減することができる。本発明の外用剤は、好ましくは敏感肌用外用剤である。
【００４０】
本明細書において、「敏感肌」とは、皮膚のバリア機能が低下しており、平均的な肌では反応しない物質、刺激などに対しても過敏に反応し、肌のかゆみ、肌のかさつきなどの状態が生じやすい傾向がある肌をいう。
【００４１】
また、本明細書において、「ＴＲＰＡ１を活性化する成分」とは、ＴＲＰＡ１アゴニストのうち、外用剤に用いることができる成分をいう。かかるＴＲＰＡ１を活性化する成分としては、例えば、前記評価法Ａと同様の操作を行なったときに、ステップ（Ａ３）において、カルシウムイオン濃度（Ｂ）と比べ、カルシウムイオン濃度（Ａ）が増加していることを示す成分、前記評価法Ｂを行なったときに、ステップ（Ｂ３）において、電流（Ｂ）と比べ、電流（Ａ）が大きいことを示す成分などが挙げられる。前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分としては、例えば、メントール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、アルカリ剤（例えば、アンモニア、モノエタノールアミン、水酸化カリウムなど）、アリルイソチオシアネート、メチルパラベン、アリシン、イシリン、過酸化水素、アクロレイン、香油成分（例えば、シトラール、オイゲノール、シンナムアルデヒドなど）などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４２】
本発明の外用剤中の前記活性抑制剤に含まれる式（Ｉ）で表される化合物のなかでは、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチル基であり、Ｒ4が酸素原子である１，８−シネオールが好ましい。
【００４３】
本発明の外用剤の剤形は、本発明の外用剤の用途などに応じて適宜選択することができる。本発明の外用剤の剤形としては、例えば、ローション、クリーム、フォーム、乳液、ジェル、パック、粉剤、エアゾール剤、貼付剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４４】
本発明の外用剤には、皮膚に直接適用される化粧料などの皮膚外用剤、皮膚に接触することがある頭髪外用剤などが包含される。
【００４５】
前記皮膚外用剤としては、例えば、ボディーローション、デオドラント化粧料（例えば、デオドラントローション、デオドラントジェル、デオドラントスプレー、デオドラントロールオン、デオドラントペーパーなど）、化粧水、乳液、スキンケアクリーム、トニック、スティック化粧料、リップ、皮膚脱色剤（ボディーブリーチング剤）、洗浄料（例えば、ボディーシャンプー、クレンジング剤、洗顔剤、固形石鹸など）、シート化粧料（例えば、拭き取り用シート、シートパック剤など）、貼付剤（例えば、パップ剤など）、髭剃り用化粧料（例えば、シェービングジェルなど）などが挙げられる。
【００４６】
また、前記頭髪外用剤としては、例えば、洗髪用化粧料（例えば、シャンプー、リンスなど）、育毛剤、ヘアカラー、ヘアブリーチ、パーマ液、ヘアスタイリング剤（例えば、ヘアトニックなど）などが挙げられる。
【００４７】
本発明の外用剤における前記活性抑制剤の含有量は、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類や量、外用剤の用途などによって異なることから、一概には決定することができないので、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類や量、外用剤の用途などに応じて適宜設定することが好ましい。通常、本発明の外用剤における前記活性抑制剤の含有量は、本発明の外用剤における式（Ｉ）で表される化合物の含有量が、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、好ましくは０．０００１質量％以上、より好ましくは０．００１質量％以上、さらに好ましくは０．０５質量％以上、特に好ましくは０．１質量％以上となり、皮膚に対する負荷を抑制する観点から、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは８質量％以下となるように調整されることが望ましい。
【００４８】
前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分に対する前記活性抑制剤の量は、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類や量、外用剤の用途などによって異なることから、一概には決定することができないので、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類や量、外用剤の用途などに応じて適宜設定することが好ましい。通常、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分に対する前記活性抑制剤の量は、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分１００質量部あたりの式（Ｉ）に示される化合物の量が、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分による不快な刺激を抑制する観点から、好ましくは１質量部以上、より好ましくは１０質量部以上となり、適度な冷感を得る観点から、好ましくは５００質量部以下、より好ましくは２００質量部以下となるように調整されることが望ましい。
【００４９】
本発明の外用剤には、上記「ＴＲＰＡ１を活性化する成分」の他に、本発明の目的が妨げられない範囲で、例えば、ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外の高級アルコール、ロウ、炭化水素油、脂肪酸、油脂、エステル油、シリコーン油などの油剤；陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤などの界面活性剤；ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外の多価アルコール、糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体などの保湿剤；増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外のｐＨ調整剤、ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外の香料、色素、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン、アミノ酸、ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外の防腐剤、水などの成分が配合されていてもよい。
【００５０】
前記油剤としては、例えば、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ミツロウ、コメヌカロウ、セラックロウ、鯨ロウ、ラノリンなどのロウ；セレシン、軽質イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、合成スクワラン、植物性スクワラン、スクワラン、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、流動イソパラフィン、流動パラフィン、ポリエチレン末、ポリエチレンワックス、フィッシャー・トロプシュワックス、ワセリンなどの炭化水素油；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコールなどの高級アルコール；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、ラノリン酸、イソステアリン酸などの脂肪酸；ヤシ油、パーム油、水素添加パーム油、アボカド油、ゴマ油、オリーブ油、ククイナッツ油、ブドウ粒子油、サフラワー油、アーモンド油、トウモロコシ油、綿実油、ヒマワリ種子油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、マカデミアナッツ油、メドウフォーム油、ローズヒップ油、ホホバ油などの油脂；オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸セチル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチル、２−エチルヘキサン酸セトステアリル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル、トリイソパルミチン酸グリセリル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、オクタン酸イソセチル、オクタン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸オクチルドデシル、イソノナン酸イソノニル、ジメチルオクタン酸オクチルドデシルなどのエステル油；メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、メチルシクロポリシロキサン、アルコール変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、エポキシ変性シリコーンなどのシリコーン油などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記油剤は、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００５１】
前記界面活性剤としては、例えば、高級脂肪酸石鹸、アルキル硫酸エステル塩、アルキルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルリン酸エステル、アルキルエーテルカルボン酸塩、アシルメチルタウリン塩、Ｎ−アシル−Ｎ−メチル−β−アラニン塩、Ｎ−アシルグリシン塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルカルボン酸塩、アルキルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルスルホコハク酸およびその塩、Ｎ−アシルサルコシンおよびその塩、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド硫酸塩などの陰イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、脂肪酸アミドアミン塩、エステル含有３級アミン塩などのアミン塩、モノアルキル型４級アンモニウム塩、ジアルキル型４級アンモニウム塩、トリアルキル型４級アンモニウム塩、ベンザルコニウム型４級アンモニウム塩などのアルキル４級アンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩などの環式４級アンモニウム塩、塩化ベンゼエトニウムなどの陽イオン界面活性剤；ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ヒマシ油、硬化ヒマシ油およびこれらのアルキレンオキシド付加物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルホルムアルデヒド縮合物、ポリオキシエチレンステロールおよびその誘導体、ポリオキシエチレンラノリンおよびその誘導体、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、シュガーエステル類などの非イオン界面活性剤；アルキルグリシン塩、カルボキシメチルグリシン塩、Ｎ−アシルアミノエチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルグリシン塩などのグリシン型両性界面活性剤、アルキルアミノプロピオン酸塩、アルキルイミノジプロピオン酸塩などのアミノプロピオン酸型両性界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタインなどのアミノ酢酸ベタイン型両性界面活性剤、アルキルヒドロキシスルホベタインなどのスルホベタイン型両性界面活性剤などの両性界面活性剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記界面活性剤は、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００５２】
前記保湿剤としては、例えば、ジグリセリン、ポリグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ヘプタンジオール、１，２−オクタンジオール、１，２−ノナンジオール、１，２−デカンジオールなどの多価アルコール；ソルビトール、マンニトール、グルコース、ショ糖、フルクトース、キシリトール、ラクトース、マルトース、マルチトール、トレハロースなどの糖；ヒアルロン酸、加水分解ヒアルロン酸、ヒアルロン酸プロピレングリコールなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記保湿剤は、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００５３】
前記増粘剤としては、例えば、アラビアガム、トラガントガム、グァーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、アルギン酸、寒天、ペクチン、カラヤガム、アイリスモス、クインスシード、ゼラチン、セラック、ロジン、カゼインなどの天然高分子化合物；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセロース、アルギン酸ナトリウム、エステルガム、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロースなどの半合成高分子化合物；ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、ポリビニルメチルセルロース、ポリアミド樹脂、アクリレーツ／メタクリル酸ポリオキシエチレンセチルエーテルコポリマー、アクリレーツ／メタクリル酸ポリオキシエチレンステアリルエーテルコポリマー、アクリレーツ／メタクリル酸ポリオキシエチレンべへニルエーテルコポリマー、アクリレーツ／イタコン酸ポリオキシエチレンセチルエーテルコポリマー、アクリレーツ／イタコン酸ポリオキシエチレンステアリルエーテルコポリマー、アクリレーツ／メタクリル酸ポリオキシエチレンステアリルエーテルクロスポリマー、アクリル酸アルキル／ネオデカン酸ビニルクロスポリマーなどの合成高分子化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記増粘剤は、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００５４】
前記酸化防止剤としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸アルミニウム、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルカリウム、アスコルビン酸リン酸エステルアルミニウム、アスコルビン酸硫酸エステルナトリウム、アスコルビン酸硫酸エステルカリウム、アスコルビン酸硫酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸硫酸エステルカルシウム、アスコルビン酸硫酸エステルアルミニウムなどのアスコルビン酸および／またはその誘導体；スクアレン、サポニン、リモニン、カメリアゲニン、ホパン、ラノステロール、ファシクロール、ウルソール酸、オレオノール酸、ベツリン酸などのトリテルペン；トコフェロール、酢酸トコフェロール、アスタキサンチン、コエンザイムＱ１０、白金コロイドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記酸化防止剤は、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００５５】
前記キレート剤としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸およびその塩、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸およびその塩、クエン酸およびその塩、グルコン酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フィチン酸およびその塩、ポリリン酸およびその塩などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記キレート剤は、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００５６】
なお、前記活性抑制剤に含まれる式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチル基であり、Ｒ4が酸素原子である１，８−シネオールである場合、かかる活性抑制剤は、ヒトの皮膚に清涼感を与える。したがって、前記１，８−シネオールを含有する活性抑制剤は、本発明の外用剤において、清涼化剤として用いることもできる。
【００５７】
例えば、清涼化剤としてメントールなどのＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤に、前記１，８−シネオールを含有する活性抑制剤をさらに配合した場合、ＴＲＰＡ１の活性化に基づく不快な刺激を抑制することができる。また、清涼化剤として、メントールなどのＴＲＰＡ１を活性化する成分の代わりに、前記１，８−シネオールを含有する活性抑制剤を外用剤に配合した場合、ＴＲＰＡ１の活性化に基づく不快な刺激を抑制することができ、しかもヒトの皮膚に清涼感を与えることができる。したがって、本発明の外用剤には、前記活性抑制剤に含まれる式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチル基であり、Ｒ4が酸素原子である１，８−シネオールを好適に用いることができる。
【００５８】
前記１，８−シネオールを含有する活性抑制剤は、本発明の外用剤であるシート化粧料に用いられる支持体に含浸させた場合であっても、また、前記１，８−シネオールを含有する活性抑制剤は、貼付剤などに用いられる支持体上に形成された粘着性の膏体層に配合させた場合であっても、ＴＲＰＡ１の活性化に基づく不快な刺激を抑制することができる。
【００５９】
前記支持体は、ヒトの皮膚の凹凸や伸縮に適応する柔軟な素材からなることが好ましい。前記支持体としては、例えば、織布、不織布、フィルムなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記支持体は、ヒトの皮膚への貼付または皮膚上での拭き取りが容易であることから、伸縮性を有することが好ましい。前記織布および不織布の材料としては、例えば、綿、黄麻マニラ麻、羊毛、絹繊維、羽毛繊維などの天然繊維；ビスコースレーヨン繊維などの再生繊維；アセテート繊維、トリアセテート繊維、プロミックス繊維などの半合成繊維；ポリアミド繊維、アクリル繊維、ポリエステル繊維などの合成繊維などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記フィルムの材料としては、例えば、ポリアミド；ポリエステル；アクリル樹脂；ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン；ポリ塩化ビニルなどの合成樹脂などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記支持体は、前記シート化粧料または貼付剤の用途などに応じて適宜選択することができる。
【００６０】
前記支持体の厚さは、前記シート化粧料または前記貼付剤の用途などによって異なることから、一概には決定することができないので、前記シート化粧料または前記貼付剤の用途などに応じて適宜設定することが好ましい。通常、前記支持体の厚さは、使い易さを確保する観点から、好ましくは０．１〜２．５ｍｍ、より好ましくは０．５〜２ｍｍである。
【００６１】
以上説明したように、本発明の外用剤によれば、ヒトの皮膚に対する不快な刺激を低減することができる。
【実施例】
【００６２】
以下に実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
【００６３】
（実施例１）
式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチル基であり、Ｒ4が酸素原子である１，８−シネオールをその濃度が５ｍＭとなるように２５℃で溶媒Ａ〔組成：１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭヘペス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）〕に溶解させ、活性抑制剤を得た。
【００６４】
得られた活性抑制剤に対して、ＴＲＰＡ１のアゴニストであるメントールをその濃度が１ｍＭとなるように２５℃で溶解させ、試料を得た。
【００６５】
（比較例１）
実施例１において、１，８−シネオールの代わりに、ＴＲＰＡ１のアンタゴニストであるルテニウムレッドを用い、当該ルテニウムレッドの濃度が１０μＭとなるように２５℃で溶媒Ａに溶解させたことを除き、実施例１と同様に操作を行ない、試料を得た。
【００６６】
（比較例２）
実施例１において、１，８−シネオールの代わりに、ＴＲＰＡ１の活性との関連性がない対照としてのグリセリンを用い、当該グリセリンの濃度が５ｍＭとなるように２５℃で溶媒Ａに溶解させたことを除き、実施例１と同様に操作を行ない、試料を得た。
【００６７】
（製造例１）
ヒトＴＲＰＡ１をコードするｃＤＮＡ〔配列番号：１（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＮＭ＿００７３３２）に示される塩基配列の６３位〜３８８８位のポリヌクレオチド〕を、哺乳動物細胞用ベクター〔インビトロジェン社製、商品名：ｐｃＤＮＡ３．１（＋）〕のクローニングサイトに挿入し、ヒトＴＲＰＡ１発現ベクターを得た。得られたヒトＴＲＰＡ１発現ベクター１μｇと、遺伝子導入用試薬〔インビトロジェン社製、商品名：ＰＬＵＳ Ｒｅａｇｅｎｔ（プラスリージェント）、カタログ番号：１１５１４−０１５〕６μｌとを混合し、混合物Ｉを得た。また、遺伝子導入用カチオン性脂質〔インビトロジェン社製、商品名：リポフェクタミン（登録商標）、カタログ番号：１８３２４−０１２〕４μｌと、血清使用量低減培地〔インビトロジェン社製、商品名：ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（カタログ番号：１１０５８０２１）２００μｌとを混合し、混合物ＩＩを得た。
【００６８】
また、５体積％二酸化炭素雰囲気中、３７℃に維持された直径３５ｍｍのシャーレ上の１０質量％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地中において、５×１０５細胞のＨＥＫ２９３細胞を７０％のコンフルエンシーになるまで培養した。
【００６９】
得られた細胞培養物に、前記混合物Ｉと混合物ＩＩとを添加することにより、ＨＥＫ２９３細胞に前記ヒトＴＲＰＡ１発現ベクターを導入し、ＴＲＰＡ１発現細胞を得た。
【００７０】
（試験例１）
製造例１で得られたＴＲＰＡ１発現細胞を、細胞内カルシウムイオン測定用試薬であるＦＵＲＡ ２−ＡＭ（インビトロジェン社製）を最終濃度５μＭで含む１０質量％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地中、室温で６０分間インキュベーションすることにより、前記ＴＲＰＡ１発現細胞にＦＵＲＡ ２−ＡＭを導入し、ＦＵＲＡ ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞を得た。
【００７１】
得られたＦＵＲＡ ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞を循環定温チャンバー付蛍光測定装置〔浜松ホトニクス（株）製、商品名：ＡＲＧＵＳ−５０〕の各チャンバーに入れた。その後、チャンバー中のＦＵＲＡ ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞を、溶媒Ａ〔組成：１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭヘペス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）〕で洗浄した。
【００７２】
つぎに、洗浄後のＦＵＲＡ ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞が入ったチャンバーにＴＲＰＡ１のアゴニストを入れ、ＦＵＲＡ ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞と前記アゴニストとを混合した。なお、前記アゴニストとして、１ｍＭメントールを含有する溶媒Ａを用いた。
【００７３】
その後、チャンバーにおいて、励起波長３４０ｎｍにおけるＴＲＰＡ１発現細胞に導入され、かつ細胞内のカルシウムイオンに結合したＦＵＲＡ ２−ＡＭに基づく蛍光の強度（以下、「蛍光強度340nm」という）および励起波長３８０ｎｍにおけるＴＲＰＭ１発現細胞に導入されたＦＵＲＡ ２−ＡＭに基づく蛍光の強度（以下、「蛍光強度380nm」という）を測定した。
【００７４】
測定された蛍光強度340nmおよび蛍光強度380nmから、Δ蛍光強度比アゴニストを算出した。前記Δ蛍光強度比試料は、式（ＩＩ）：
【００７５】
【数１】
【００７６】
に基づいて算出した。なお、前記対照は、溶媒Ａである。
【００７７】
また、前記アゴニストを単独で用いる代わりに、前記アゴニストと被験試料（実施例１で得られた試料、比較例１で得られた試料または比較例２で得られた試料）とを組み合わせて用いたことを除き、前記アゴニストを用いた場合と同様にして蛍光強度340nmおよび蛍光強度380nmを測定した。
【００７８】
測定された蛍光強度340nmおよび蛍光強度380nmから、Δ蛍光強度比アゴニストを算出した。前記Δ蛍光強度比アゴニスト＋被験試料は、式（ＩＩＩ）：
【００７９】
【数２】
【００８０】
に基づいて算出した。
【００８１】
算出されたΔ蛍光強度比アゴニストとΔ蛍光強度比アゴニスト＋被験試料とから、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制率を算出した。なお、抑制率は、式（ＩＶ）：
【００８２】
抑制率（％）＝（Δ蛍光強度比アゴニスト−Δ蛍光強度比アゴニスト＋被験試料）／Δ蛍光強度比アゴニスト×１００ （ＩＶ）
【００８３】
にしたがって算出した。
【００８４】
試験例１において、試料の種類と抑制率との関係を調べた結果を図１に示す。図中、１は実施例１で得られた試料を用いたときの抑制率、２は比較例１で得られた試料を用いたときの抑制率、３は比較例２で得られた試料を用いたときの抑制率を示す。
【００８５】
図１に示された結果から、実施例１で得られた試料を用いたときの抑制率（図中、１）は、約４０％であることがわかる。対照としてのグリセリンが含まれた比較例２で得られた試料を用いたときの抑制率（図中、３）は、０％以下であることから、実施例１で得られた試料に含まれる１，８−シネオールは、ブロッカーとして働き、メントールによって引き起こされるＴＲＰＡ１の活性化により発現するＴＲＰＡ１の活性を抑制することが示唆される。また、１，８−シネオールによるＴＲＰＡ１の活性に対する抑制率（図中、１）は、ＴＲＰＡ１の既知のアンタゴニストによるＴＲＰＡ１の活性に対する抑制率（図中、２）と同程度であることがわかる。
【００８６】
これらの結果から、式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチル基であり、Ｒ4が酸素原子である１，８−シネオールは、ＴＲＰＡ１の活性を抑制することがわかる。
【００８７】
（試験例２）
試験例１において、メントールの代わりに、ＴＲＰＡ１に対する既知のアゴニストであるアリルイソチオシアナートを用い、当該アリルイソチオシアナートの濃度が２０μＭとなるように調整したことを除き、試験例１と同様の操作を行ない、実施例１で得られた試料を用いたときの抑制率を算出した。
【００８８】
試験例２において、試料と抑制率との関係を調べた結果を図２に示す。図中、１は実施例１で得られた試料を用いたときの抑制率を示す。
【００８９】
図２に示された結果から、実施例１で得られた試料を用いたときの抑制率（図中、１）は、約２５％であることがわかる。したがって、実施例１で得られた試料に含まれる１，８−シネオールは、ブロッカーとして働き、アリルイソチオシアナートによって引き起こされるＴＲＰＡ１の活性化により発現するＴＲＰＡ１の活性を抑制することが示唆される。
【００９０】
（実施例２）
式（Ｉ）で表される化合物のうち、１，８−シネオール以外の化合物と、メントールとを当該化合物の濃度が５ｍＭとなり、メントールの濃度が１ｍＭとなるように２５℃で溶媒Ａに溶解させ、試料を得る。
【００９１】
（試験例３）
試験例１において、実施例１で得られた試料の代わりに、実施例２で得られた試料を用い、試験例１と同様の操作を行ない、実施例２で得られた試料を用いたときの抑制率を算出する。
【００９２】
その結果、実施例１で得られた試料を用いたときと同様の結果が得られる。
【００９３】
以上の結果から、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＡ１の活性を抑制することから、ＴＲＰＡ１の活性抑制剤として有用であることが示唆される。また、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＡ１の活性を抑制してＴＲＰＡ１の活性に基づく不快な刺激を抑制することから、外用剤、特に、敏感肌用外用剤に用いるのに好適であることが示唆される。
【００９４】
（実施例３および比較例３）
メントール、エタノールおよび１,８−シネオールを、それぞれの濃度が１体積％、１０体積％および０．５体積％となるように２５℃で精製水に溶解させ、試料を得た（実施例３）。
【００９５】
一方、実施例３において、１，８−シネオールを用いなかったことを除き、実施例３と同様に操作を行ない、試料を得た（比較例３）。
【００９６】
（実施例４および比較例４）
エタノールおよび１,８−シネオール、それぞれの濃度が５０体積％および０．５体積％となるように２５℃で精製水に溶解させ、試料を得た（実施例４）。
【００９７】
一方、実施例４において、１，８−シネオールを用いなかったことを除き、実施例と同様に操作を行ない、試料を得た（比較例４）。
【００９８】
（実施例５および比較例５）
アンモニア、エタノールおよび１，８−シネオールを、それぞれの濃度が１体積％、１０体積％および０．５体積％となるように２５℃で精製水に溶解させ、試料を得た（実施例５）。
【００９９】
一方、実施例５において、１，８−シネオールを用いなかったことを除き、実施例と同様に操作を行ない、試料を得た（比較例５）。
【０１００】
（試験例４）
（１）スティンガーの選択
目の下周辺を中心に顔を洗った健常な男性８６名の被験者を、室温２５℃、相対湿度４５〜６０％の試験室内で５分間馴化させた。
【０１０１】
つぎに、０．２体積％オクタノール水溶液７５０μＬを不織布〔三昭紙業（株）製、品番：ＫＰ９５６０、縦１ｃｍ×横３ｃｍ〕に含浸させ、試験用シートを得た。
【０１０２】
一方、前記０．２体積％オクタノール水溶液の代わりに、１０体積％エタノール水溶液７５０μＬを用いたことを除き、前記と同様にして対照用シートを得た。
【０１０３】
前記試験用シートおよび対照用シートを、それぞれ両目の目の下に貼付した。貼付時から２．５分間、５分間および８分間経過時における刺激の強さに対して、以下の刺激の評価方法にしたがって、それぞれ、順に、スティンギングスコアＳA2.5、ＳA5およびＳA8をつけた。
【０１０４】
また、貼付時から１０分間経過時における刺激の強さ評価の終了後、両目の目の下から試験用シートおよび対照用シートそれぞれを除去した。その後、試験用シートおよび対照用シートそれぞれの除去時から１週間以上の期間の経過後、前記試験用シートおよび対照用シートそれぞれを、両目の目の下に貼付し、前記と同様にして、貼付時から２．５分間、５分間および８分間経過時における刺激の強さに対して、それぞれ、順に、スティンギングスコアＳB2.5、ＳB5およびＳB8をつけた。
【０１０５】
被験者ごとに、スティンギングスコアＳA2.5〜ＳA8より最大値ＳAmaxを集計するとともに、スティンギングスコアＳB2.5〜ＳB8より最大値ＳＢmaxを集計し、各被験者の最大値ＳAmaxと最大値ＳＢmaxとの平均値を求めた。
【０１０６】
〔刺激の評価方法〕
以下の評価基準に基づいて、各被験者が、各時間の経過時に試験用シートおよび対照用シートのそれぞれについて刺激の強さを評価した。
【０１０７】
［評価基準］
０点：刺激をまったく感じない。
１点：かすかな刺激を感じる。
２点：「かすかな刺激」と「はっきりとした刺激」との中間の強さの刺激を感じる。
３点：はっきりとした刺激を感じる。
４点：「はっきりとした刺激」と「我慢できない刺激」との中間の強さの刺激を感じる。
５点：我慢できない刺激を感じる。
【０１０８】
〔スティンガーの選択〕
被験者のなかから、試験用シートについて、前記平均値が３以上であり、かつ対照シートについて、前記平均値が１以下である被験者をスティンガーとして採用した。
【０１０９】
（２）顔におけるスティンギングテスト
前記（１）において、前記（１）で選ばれたスティンガーを被験者とし、実施例３〜５および比較例３〜５で得られた各試料を用い、前記（１）と同様にして刺激の強さを評価した。その結果を表１に示す。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
表１に示された結果から、メントールおよびエタノールと１,８−シネオールとを併用したときのスティンギングスコアの平均値（実施例３参照）は、１,８−シネオールを用いず、メントールおよびエタノールを用いたときのスティンギングスコアの平均値（比較例３参照）と比べて、小さいことがわかる。また、エタノールと１,８−シネオールとを併用したときのスティンギングスコアの平均値（実施例４参照）は、１,８−シネオールを用いず、エタノールを用いたときのスティンギングスコアの平均値（比較例４参照）と比べて、小さいことがわかる。さらに、アンモニアおよびエタノールと１,８−シネオールとを併用したときのスティンギングスコアの平均値（実施例５参照）は、１,８−シネオールを用いず、アンモニアおよびエタノールを用いたときのスティンギングスコアの平均値（比較例５参照）と比べて、小さいことがわかる。これらの結果から、１，８−シネオールによれば、メントール、エタノールまたはアンモニアがＴＲＰＡ１を活性化させることにより引き起こされる不快な刺激を抑制することができることが示唆される。したがって、１，８−シネオールは、ＴＲＰＡ１の活性を抑制してＴＲＰＡ１の活性に基づく不快な刺激を抑制することから、外用剤、特に、敏感肌用外用剤に用いるのに好適であることが示唆される。
【０１１２】
（試験例５）
試験例４において、１，８−シネオールの代わりに、式（Ｉ）で表される化合物のうちの１，８−シネオール以外の化合物を用いることを除き、試験例４同様の操作を行ない、刺激の強さを評価した。その結果、１，８−シネオールを用いたときと同様の結果が得られる。
【０１１３】
以上の結果から、式（Ｉ）で表される化合物は、メントール、エタノールまたはアンモニアがＴＲＰＡ１を活性化させることにより引き起こされる不快な刺激を抑制することができることが示唆される。したがって、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＡ１の活性を抑制してＴＲＰＡ１の活性に基づく不快な刺激を抑制することから、外用剤、特に、敏感肌用外用剤に用いるのに好適であることが示唆される。
【０１１４】
（実施例６〜１０および比較例６〜１０）
表２に記載の組成となるように、各成分を混合し、エアゾールスプレーの原液を調製した。得られた原液と噴射剤である液化石油ガスとを、原液／噴射剤（体積比）が５／９５となるようにステムよりエアゾール容器に充填し、ステムに適したボタンを装着してエアゾールスプレーを得た（実施例６および比較例６）。
【０１１５】
【表２】
【０１１６】
また、表３に記載の組成となるように、各成分を混合し、化粧水（実施例７および比較例７）を調製した。
【０１１７】
【表３】
【０１１８】
表４に記載の組成となるように、各成分を混合し、洗浄料（実施例８および比較例８）を調製した。
【０１１９】
【表４】
【０１２０】
表５に記載の組成となるように、各成分を混合し、洗浄料（実施例９および比較例９）を調製した。
【０１２１】
【表５】
【０１２２】
表６に記載の組成となるように、各成分を混合し、貼付剤（膏体）（実施例１０および比較例１０）を調製した。
【０１２３】
【表６】
【０１２４】
（試験例６）
頸部の耳下部を濡れタオルで拭き、皮脂汚れなどを除去した被験者８名を、室温２３〜２７℃、相対湿度４５〜６０％の試験室内で約１０分間安静に待機させた。
【０１２５】
〔エアゾールスプレーのスティンギングテスト〕
実施例６で得られた原液および比較例６で得られた原液のいずれを用いたかを被験者に知らせずに、以下の操作を行なった。
【０１２６】
実施例６で得られた原液と噴射剤とが入ったエアゾール容器の噴霧部から左側の頸部（耳下）の皮膚までの間に内径３ｃｍの円筒体（長さ１０ｃｍ）を設置した。つぎに、前記円筒の内側に位置する左側の頚部（耳下）の皮膚に向けてエアゾール容器内の内容物を１秒間噴霧した。噴霧終了時から１分間、３分間、５分間、７分間、１０分間、１３分間、１７分間および２０分間経過時における刺激の強さに対して、以下の刺激の評価方法にしたがって、それぞれ、順に、スティンギングスコアＳ1、Ｓ3、Ｓ5、Ｓ7、Ｓ10、Ｓ13、Ｓ17およびＳ20をつけた。
【０１２７】
一方、実施例６で得られた原液の代わりに比較例６で得られた原液を用いたことおよび右側の頸部（耳下）の皮膚に向けてエアゾール容器内の内容物を噴霧したことを除き、前記と同様の操作を行ない、スティンギングスコアＳ1、Ｓ3、Ｓ5、Ｓ7、Ｓ10、Ｓ13、Ｓ17およびＳ20をつけた。
【０１２８】
〔その他の外用剤のスティンギングテスト〕
実施例７、９〜１０および比較例７、９〜１０で得られた各外用剤１０００μＬを不織布〔フタムラ化学工業（株）製、商品名：ＴＣＦ＃４０４ＷＪ−Ｍ、縦３ｃｍ×横３ｃｍ〕に含浸させ、試験用シートを得た。
【０１２９】
なお、実施例８および比較例８で得られた各外用剤については、まず、外用剤の濃度が５質量％となるように精製水に溶解し、水溶液を得た。得られた水溶液１０００μＬを不織布〔フタムラ化学工業（株）製、商品名：ＴＣＦ＃４０４ＷＪ−Ｍ、縦３ｃｍ×横３ｃｍ〕に含浸させ、試験用シートを得た。
【０１３０】
つぎに、実施例で得られた試験用シートおよび比較例で得られた試験用シートのいずれを用いたかを被験者に知らせずに、外用剤の種類ごとに以下の操作を行なった。
【０１３１】
実施例７〜１０で得られた各試験用シートを左側の頸部（耳下）に貼付した。貼付時から１分間、３分間および５分間経過時における刺激の強さに対して、以下の刺激の評価方法にしたがって、それぞれ、それぞれ、順に、スティンギングスコアＳ1、Ｓ3およびＳ5をつけた。
【０１３２】
貼付時から５分間経過時における刺激の強さの評価後、左側の頸部（耳下）から試験用シートを除去した。そして、ひきつづき、試験用シートの貼付時から７分間、１０分間、１３分間、１７分間および２０分間経過時における刺激の強さに対して、以下の刺激の評価方法にしたがって、それぞれ、順に、スティンギングスコアＳ7、Ｓ10、Ｓ13、Ｓ17およびＳ20をつけた。
【０１３３】
実施例７〜１０で得られた各試験用シートの代わりに比較例７〜１０で得られた各試験用シートを用いたことおよび各試験用シートを右側の頸部（耳下）に貼付したことを除き、前記と同様の操作を行ない、スティンギングスコアＳ1、Ｓ3、Ｓ5、Ｓ7、Ｓ10、Ｓ13、Ｓ17およびＳ20をつけた。
【０１３４】
〔スティングングスコアの集計〕
実施例６〜１０および比較例６〜１０で得られた各外用剤について、被験者ごとに、スティンギングスコアＳ1〜Ｓ20より最大値Ｓmaxを集計し、各被験者の最大値Ｓmaxの平均値を求めた。
【０１３５】
〔刺激の評価方法〕
試験例４と同じ評価基準に基づいて、各被験者が、各時間の経過時に試験用シートについて刺激の強さを評価した。その結果を表２〜６に併記する。
【０１３６】
表２〜６に示された結果から、メントールと１,８−シネオールとを併用したときのエアゾールスプレー（実施例６）のスティンギングスコアの平均値は、１,８−シネオールを用いず、メントールを用いたときのエアゾールスプレー（比較例６）のスティンギングスコアの平均値と比べて、小さいことがわかる。また、１，３−ブチレングリコールおよびエタノールと１,８−シネオールとを併用したときの化粧水（実施例７）のスティンギングスコアの平均値は、１,８−シネオールを用いず、１，３−ブチレングリコールおよびエタノールを用いたときの化粧水（比較例７）のスティンギングスコアの平均値と比べて、小さいことがわかる。さらに、１，３−ブチレングリコールおよび水酸化カリウムと１,８−シネオールとを併用したときの洗浄料（実施例８）のスティンギングスコアの平均値は、１,８−シネオールを用いず、１，３−ブチレングリコールおよび水酸化カリウムを用いたときの洗浄料（比較例８）のスティンギングスコアの平均値と比べて、小さいことがわかる。また、１，３−ブチレングリコールと１,８−シネオールとを併用したときの洗浄料（実施例９）のスティンギングスコアの平均値は、１,８−シネオールを用いず、１，３−ブチレングリコールを用いたときの洗浄料（比較例９）のスティンギングスコアの平均値と比べて、小さいことがわかる。また、メントールと１,８−シネオールとを併用したときの貼付剤（実施例１０）のスティンギングスコアの平均値は、１,８−シネオールを用いず、メントールを用いたときの貼付剤（比較例１０）のスティンギングスコアの平均値と比べて、小さいことがわかる。
【０１３７】
これらの結果から、１，８−シネオールによれば、メントール、エタノール、１，３−ブチレングリコールまたは水酸化カリウムがＴＲＰＡ１を活性化させることにより引き起こされる不快な刺激を抑制することができることが示唆される。
【０１３８】
したがって、１，８−シネオールは、ＴＲＰＡ１の活性を抑制してＴＲＰＡ１の活性に基づく不快な刺激を抑制することから、外用剤、特に、敏感肌用外用剤に用いるのに好適であることが示唆される。なお、１，８−シネオールは、洗浄後のヒトの皮膚に清涼感を与えることから、１,８−シネオールは、不快な刺激を抑制し、かつヒトの皮膚に清涼感を与える成分として、外用剤、特に、敏感肌用外用剤に用いるのに好適であることが示唆される。
【０１３９】
（実施例１１および比較例１１）
表７に記載の組成となるように、各成分を混合し、毛髪脱色剤の第１剤および第２剤を調製した。
【０１４０】
【表７】
【０１４１】
（試験例７）
（１）スティンガーの選択
特開２００７−１９１４１２号公報に記載の方法により、アルカリ剤に敏感な被験者を選定した。その後、頸部の耳下部を濡れタオルで拭き、皮脂汚れなどを除去した被験者８名を、室温２３〜２７℃、相対湿度４５〜６０％の試験室内で５分間安静に待機させた。
【０１４２】
表７に記載の組成からなる毛髪脱色剤の第１剤と第２剤とを、第１剤／第２剤（質量比）が８０／２０となるように混合し、毛髪脱色剤を調製した。
【０１４３】
つぎに、被験者の頸部の正中線から左方向に外れた皮膚分節Ｃ２〜Ｃ３付近の約３ｃｍ×３ｃｍ四方の領域内に実施例１１で得られた毛髪脱色剤１ｇを塗布した。塗布時から1分間、３分間、５分間、７分間１０分間、１３分間、１５分間および２０分間経過時における刺激の強さに対して、以下の刺激の評価方法にしたがって、それぞれ、順に、スティンギングスコアＳ1、Ｓ3、Ｓ5、Ｓ7、Ｓ10、Ｓ13、Ｓ17およびＳ20をつけた。
【０１４４】
一方、被験者の頸部の正中線からから右方向に外れた皮膚分節Ｃ２〜Ｃ３付近の約３ｃｍ×３ｃｍ四方の領域内に比較例１１で得られた毛髪脱色剤１ｇを塗布したことを除き、前記と同様の操作を行ない、スティンギングスコアＳ1、Ｓ3、Ｓ5、Ｓ7、Ｓ10、Ｓ13、Ｓ17およびＳ20をつけた。
【０１４５】
実施例１１および比較例１１で得られた各毛髪脱色剤について、被験者ごとに、スティンギングスコアＳ1〜Ｓ20より最大値Ｓmaxを集計し、各被験者の最大値Ｓmaxの平均値を求めた。
【０１４６】
〔刺激の評価方法〕
試験例４と同じ評価基準に基づいて、各被験者が、各時間の経過時に毛髪脱色剤について刺激の強さを評価した。その結果を表７に併記する。
【０１４７】
表７に示された結果から、アンモニアとモノエタノールアミンと過酸化水素と１,８−シネオールとを併用したときの毛髪脱色剤（実施例１１）のスティンギングスコアの平均値は、１,８−シネオールを用いず、アンモニアとモノエタノールアミンと過酸化水素とを用いたときの毛髪脱色剤（比較例１１）のスティンギングスコアの平均値と比べて、小さいことがわかる。これらの結果から、１,８−シネオールによれば、アンモニア、モノエタノールアミンおよび過酸化水素がＴＲＰＡ１を活性化させることにより引き起こされる不快な刺激を抑制することができることが示唆される。したがって、１，８−シネオールは、ＴＲＰＡ１の活性を抑制してＴＲＰＡ１の活性に基づく不快な刺激を抑制することから、外用剤、特に、敏感肌用外用剤に用いるのに好適であることが示唆される。
【０１４８】
（処方例）
以下、本発明に係る外用剤の処方例を示す。なお、原料名中のカッコ内の「Ｅ．Ｏ．」はオキシエチレン基を示す。また、「Ｅ．Ｏ．」の前に記載されている数字はオキシエチレン基の付加モル数を示す。
（処方例１ 敏感肌用化粧水）
下記原料を下記組成となるように混合し、敏感肌用化粧水とした。
１，８−シネオール ０．１質量％
ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） １．０質量％
グリセリン １．５質量％
１，３−ブチレングリコール １５．０質量％
クエン酸 ０．０５質量％
クエン酸ナトリウム ０．１質量％
１，２−オクタンジオール ０．２質量％
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１４９】
（処方例２ 敏感肌用乳液）
下記原料を下記組成となるように混合し、敏感肌用乳液とした。
１，８−シネオール ０．１質量％
流動パラフィン １５．０質量％
ミツロウ ２．０質量％
ラノリン １．５質量％
セスキオレイン酸ソルビタン ２．５質量％
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル １．０質量％
１，２−オクタンジオール ０．０５質量％
１，３−ブチレングリコール １３．０質量％
キサンタンガム ０．５質量％
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５０】
（処方例３ 敏感肌用クリーム）
下記原料を下記組成となるように混合し、敏感肌用クリームとした。
１，８−シネオール ０．３質量％
ステアリルアルコール ５．０質量％
ステアリン酸 ２．０質量％
ワセリン ５．０質量％
スクワラン ５．０質量％
トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル １．０質量％
ホホバ油 １．０質量％
オリーブ油 １．０質量％
１．３−ブチレングリコール １５．０質量％
プロピレングリコールモノステアリン酸エステル ２．５質量％
ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ３．０質量％
トリエタノールアミン １．０質量％
１，２−ヘキサンジオール ０．１５質量％
１，２−オクタンジオール ０．１質量％
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５１】
（処方例４ デオドラントジェル）
下記原料を下記組成となるように混合し、デオドラントジェルとした。
１，８−シネオール ０．５質量％
メントール ０．５質量％
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．２質量％
水酸化カリウム ０．０２質量％
イソノナン酸イソノニル １．５質量％
トリクロサン ０．１質量％
エタノール ３０．０質量％
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５２】
（処方例５ シェービングジェル）
下記原料を下記組成となるように混合し、シェービングジェルとした。
カルボキシビニルポリマー ０．６質量％
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．１質量％
水酸化ナトリウム ０．２５質量％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） ０．５質量％
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ３．０質量％
グリセリン ３．０質量％
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−３２） ３．０質量％
７０質量％ソルビット液 ５．０質量％
アクリルアミド・アクリル酸・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体液
０．１質量％
メントール ０．４質量％
１，８−シネオール ０．４質量％
エタノール ２．０質量％
パラオキシ安息香酸メチル 適量
エデト酸塩 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５３】
（処方例６ 化粧水）
下記原料を下記組成となるように混合し、化粧水とした。
１，８−シネオール ０．３質量％
１，３−ブチレングリコール ６．０質量％
グリセリン ４．０質量％
加水分解ヒアルロン酸 ０．１質量％
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン ２−デシルテトラデシルエーテル
０．２質量％
フェノキシエタノール ０．３質量％
香料 適量
エタノール ３．０質量％
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５４】
（処方例７ デオドラントロールオン）
下記原料を下記組成となるように混合し、デオドラントロールオンとした。
１，８−シネオール ０．３質量％
メントール ０．１質量％
トリクロサン ０．１質量％
クロルヒドロキシルアルミニウム １０．０質量％
イソノナン酸イソノニル １．０質量％
ヒドロキシプロピルセルロース １．０質量％
エタノール ６０．０質量％
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５５】
（処方例８ 拭き取り用シート化粧料）
不織布１ｇに下記組成からなる組成物５ｇを含浸させて、拭き取り用シート化粧料とした。
［拭き取り用シート組成物］
１，８−シネオール ０．３質量％
メントール ０．１質量％
タルク １０．０質量％
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン ２−デシルテトラデシルエーテル
０．２質量％
エタノール ４０．０質量％
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５６】
（処方例９ スキンケアジェル）
下記原料を下記組成となるように混合し、スキンケアジェルとした。
１，８−シネオール ０．５質量％
１，３−ブチレングリコール １０．０質量％
グリセリン ３．０質量％
ジプロピレングリコール ５．０質量％
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．４質量％
キサンタンガム ０．０１質量％
水酸化カリウム ０．１５質量％
デカメチルポリシロキサン ５．０質量％
トリメチルグリシン １０．０質量％
１．２−ペンタンジオール ０．１質量％
グリセリンモノ２−エチルヘキシルエーテル ０．０５質量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１質量％
エタノール ３．０質量％
エデト酸二ナトリウム 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５７】
（処方例１０ スキンケアクリーム）
下記原料を下記組成となるように混合し、スキンケアクリームとした。
流動パラフィン ５．０質量％
パラフィン ５．０質量％
水素添加パーム油 ３．０質量％
ベヘニルアルコール ３．０質量％
ステアリン酸 １．０質量％
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ５．０質量％
キサンタンガム ０．０５質量％
カルボキシビニルポリマー ０．４質量％
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １．５質量％
ステアリン酸グリセリル ０．５質量％
１，３−ブチレングリコール １０．０質量％
１，２−オクタンジオール ０．２質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
グリセリンモノ−２−エチルヘキシルエーテル ０．３５質量％
グリセリン ５．０質量％
水酸化カリウム 適量
トコフェロール 適量
エデト酸ニナトリウム 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５８】
（処方例１１ ボディー用化粧水）
下記原料を下記組成となるように混合し、ボディー用化粧水とした。
１，８−シネオール ０．５質量％
メントール ０．５質量％
１，３−ブチレングリコール ５．０質量％
ナイロン粉末 ５．０質量％
エタノール ５０．０質量％
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５９】
（処方例１２ トニック）
下記原料を下記組成となるように混合し、トニックとした。
１，８−シネオール ０．５質量％
メントール ０．５質量％
Ｄ−パントテニルアルコール ０．２質量％
ニコチン酸アミド ０．１質量％
酢酸ｄｌ−α−トコフェロール ０．１質量％
カンファー ０．００１質量％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） ０．３質量％
乳酸ナトリウム ０．５質量％
クエン酸 ０．０５質量％
エタノール ５０．０質量％
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１６０】
（処方例１３ デオドラントスプレー）
下記組成からなる原液と、下記組成からなる噴射剤とを質量比（原液／噴射剤）が５／９５となるようにステムよりエアゾール容器に充填し、ステムに適したボタンを装着してデオドラントスプレーとした。
（原液の組成）
タルク ２０．０質量％
無水ケイ酸 ２０．０質量％
クロルヒドロキシアルミニウム １０．０質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
メントール １．５質量％
トリクロサン ０．１質量％
ジメチルポリシロキサン １５．０質量％
香料 適量
ミリスチン酸イソプロピル 残部
（噴射剤の組成）
ＬＰＧ １００．０質量％
【０１６１】
（処方例１４ デオドラントスティック）
下記原料を下記組成となるように混合し、デオドラントスティックとした。
イソプロピルメチルフェノール ０．２質量％
硫酸アルミニウムカリウム ２０．０質量％
クロロヒドロキシアルミニウム １０．０質量％
ステアリルアルコール ５．０質量％
モノステアリン酸グリセリン ３．０質量％
無水ケイ酸 ３５．０質量％
キャンデリラロウ ０．５質量％
ヒマシ油 ０．１質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
シトラール ０．０４質量％
オイゲノール ０．０５質量％
デカメチルシクロペンタシロキサン 残部
合計 １００．０質量％
【０１６２】
（処方例１５ リップ）
下記原料を下記組成となるように混合し、リップとした。
ステアリン酸イソセチル ２５．０質量％
パラフィン ２０．０質量％
トリオクタノイン １０．０質量％
セレシン ５．０質量％
マイクロクリスタリンワックス ５．０質量％
ワセリン １．０質量％
シトラール ０．０４質量％
オイゲノール ０．０５質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
流動パラフィン 残部
合計 １００．０質量％
【０１６３】
（処方例１６ クレンジング剤）
下記原料を下記組成となるように混合し、クレンジング剤とした。
ポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリル
３．０質量％
ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸グリセリル ２．０質量％
Ｎ−［３−アルキル（１２，１４）オキシ−２−ヒドロキシプロピル］
−Ｌ−アルギニン塩酸塩
０．２質量％
１，３−ブチレングリコール ５．０質量％
１，２−オクタンジオール ０．１質量％
１，８−シネオール ０．３質量％
リン酸二水素ナトリウム 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
酢酸トコフェロール 適量
フェノキシエタノール 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１６４】
（処方例１７ 洗顔料）
下記原料を下記組成となるように混合し、洗顔料とした。
３０質量％ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン液 ３．０質量％
ラウリン酸 ５．０質量％
ミリスチン酸 ６．０質量％
パルミチン酸 ４．０質量％
ステアリン酸 ９．０質量％
ジステアリン酸ポリエチレングリコール（１５０Ｅ．Ｏ．）
５．０質量％
１０質量％ビニルピロリドン・ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド
・ラウリルジメチルアミノプロピルメタクリルアミドクロリド共重合体液
１０．０質量％
ポリエチレングリコール ２０．０質量％
プロピレングリコール ３．０質量％
グリセリン ５．０質量％
１，２−オクタンジオール ０．５質量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５質量％
水酸化カリウム ５．０質量％
１，８−シネオール ０．６質量％
エデト酸塩 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１６５】
（処方例１８ ボディーシャンプー)
下記原料を下記組成となるように混合し、ボディーシャンプーとした。
ラウリン酸 ５．０質量％
ミリスチン酸 ７．０質量％
プロピレングリコール ４．０質量％
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ３．５質量％
水酸化カリウム ３．６質量％
亜硫酸ソーダ ０．０３質量％
パラオキシ安息香酸メチル ０．３質量％
フェノキシエタノール ０．８質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
エデト酸塩 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１６６】
（処方例１９ シャンプー）
下記原料を下記組成となるように混合し、シャンプーとした。
ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム ６．０質量％
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ２．０質量％
ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸ナトリウム ３．０質量％
スルホコハク酸ラウリル二ナトリウム １．０質量％
ヤシ油脂肪酸ジアタノールアミド ５．０質量％
塩化Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル］
ヒドロキシエチルセルロース
０．２質量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．２質量％
メントール １．０質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
エタノール ３．０質量％
塩化ナトリウム 適量
エデト酸塩 適量
安息香酸ナトリウム 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１６７】
（処方例２０ ヘアカラー）
下記原料を下記組成となるように混合し、ヘアカラーの第１剤および第２剤とした。使用時には、第１剤と第２剤とを、質量比（第１剤／第２剤）が８０／２０となるように混合し、ヘアカラーとした。なお、以下において、各成分のパーセンテージは、ヘアカラー（第１剤と第２剤との混合物）における各成分のパーセンテージを意味する。
［第１剤］
セチルアルコール ５．０質量％
ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ５．０質量％
１，３−ブチレングリコール ３．０質量％
モノエタノールアミン １４．０質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
パラアミノフェノール 適量
レゾルシン 適量
精製水 残部
第１剤の合計 ８０．０質量％
［第２剤］
３５体積％過酸化水素 ９．０質量％
精製水 １１．０質量％
第２剤の合計 ２０．０質量％
［ヘアカラー］
第１剤と第２剤の合計 １００．０質量％
【０１６８】
（処方例２１ 貼付剤）
下記組成からなる膏体を支持体上に、塗布し、貼付剤とした。
［貼付剤の膏体の組成］
ポリアクリル酸 ５．０質量％
ポリアクリル酸ナトリウム ２．０質量％
グリセリン １５．０質量％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．７質量％
サリチル酸メチル ０．２質量％
メントール ０．５質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＡ１の活性抑制剤、ＴＲＰＡ１の活性抑制方法および外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚に直接適用される化粧料などの皮膚外用剤、皮膚に接触することがある頭髪外用剤などの外用剤に清涼化剤、パラベン類、アルカリ剤などが含まれている場合、使用者によっては、前記外用剤を用いたときに、皮膚に不快な刺激を感じることがある。
【０００３】
例えば、前記パラベン類やアルカリ剤は、一過性受容体電位チャネルの１つであるＴＲＰＡ１を活性化し、活性化されたＴＲＰＡ１を介して不快な刺激を引き起こすことが、本発明者らによって見出されている（例えば、特許文献１〜３参照）。
【０００４】
しかしながら、近年、使用者の安全意識の高まりから、このような不快な刺激を与えないか、または不快な刺激が少ない外用剤が好まれる傾向にある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００８−７９５２８号公報
【特許文献２】特開２００９−８２０５３号公報
【特許文献３】特開２００９−２２５７３３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、ＴＲＰＡ１の活性を効果的に抑制するＴＲＰＡ１の活性抑制剤を提供することを目的とする。また、本発明は、ＴＲＰＡ１の活性を効果的に抑制するＴＲＰＡ１の活性抑制方法を提供することを目的とする。さらに、本発明は、皮膚に対する不快な刺激が少ない外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明の要旨は、
（１）ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制剤であって、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子を示す）
で表される化合物を含有することを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制剤、
（２）ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制方法であって、式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子を示す）
で表される化合物をＴＲＰＡ１と接触させることを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制方法、ならびに
（３）ＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤であって、前記（１）に記載のＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有することを特徴とする外用剤
に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制剤は、ＴＲＰＡ１の活性を効果的に抑制するという優れた効果を奏する。また、本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制方法は、ＴＲＰＡ１の活性を効果的に抑制するという優れた効果を奏する。さらに、本発明の外用剤は、皮膚に対する不快な刺激が少ないという優れた効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】試験例１において、試料の種類と抑制率との関係を調べた結果を示すグラフである。
【図２】試験例２において、試料と抑制率との関係を調べた結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
１．ＴＲＰＡ１の活性抑制剤
本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制剤（以下、「活性抑制剤」という）は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化３】
【００１６】
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子を示す）
で表される化合物を含有することを特徴とする。
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＡ１アゴニストによるＴＲＰＡ１の活性化を抑制してＴＲＰＡ１の活性を抑制する。したがって、本発明の活性抑制剤は、前記式（Ｉ）で表される化合物を含有しているので、当該活性抑制剤をＴＲＰＡ１と接触させることにより、ＴＲＰＡ１の活性を抑制することができる。
【００１８】
式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基である。アルキル基の炭素数は、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、１以上であり、当該活性抑制剤をヒトに用いる場合において、ヒトの皮膚に対する十分な親和性を確保する観点から、４以下、好ましくは３以下である。前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。Ｒ1のなかでは、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させるとともに、当該活性抑制剤をヒトに用いる場合において、ヒトの皮膚に対する十分な親和性を確保する観点から、メチル基が好ましい。
【００１９】
式（Ｉ）において、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水酸基、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基である。アルキル基は、前記Ｒ1におけるアルキル基と同様である。Ｒ2およびＲ3のなかでは、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させるとともに、当該活性抑制剤をヒトに用いる場合において、ヒトの皮膚に対する十分な親和性を確保する観点から、メチル基が好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）において、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子である。Ｒ4のなかでは、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させるとともに、当該活性抑制剤をヒトに用いる場合において、ヒトの皮膚に対する十分な親和性を確保する観点から、酸素原子であることが好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）で表される化合物のなかでは、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチル基であり、Ｒ4が酸素原子である１，８−シネオールが好ましい。
【００２２】
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、ユーカリオイルを蒸留すること、ローリエ、ヨモギ、バジリコ、ニガヨモギ、ローズマリー、セージなどから得られる抽出物を蒸留することなどにより単離することができる。
【００２３】
本発明の活性抑制剤における式（Ｉ）で表される化合物の含有量は、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、０．０００１質量％以上が好ましく、０．００１質量％以上がより好ましく、当該活性抑制剤をヒトに用いる場合において、ヒトの皮膚に対する十分な親和性を確保する観点から、１００質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましい。
【００２４】
本発明の活性抑制剤は、本発明の目的が妨げられない範囲内で、例えば、水、ｐＨ調整剤、キレート化剤、安定化剤などの他の成分を含有していてもよい。なお、本発明の活性抑制剤が前記成分を含有する場合、本発明の目的が妨げられない範囲で、本発明の活性抑制剤中において、式（Ｉ）で表される化合物と前記成分とが複合体を形成していてもよい。
【００２５】
前記ＴＲＰＡ１の活性としては、例えば、細胞におけるイオン流束の調節能、細胞における膜電位の調節能などが挙げられる。細胞におけるイオン流束の調節能としては、例えば、細胞外から細胞内への陽イオンの輸送能などが挙げられる。また、細胞における膜電位の調節能としては、例えば、電流の発生能などが挙げられる。これらの活性は、ＴＲＰＡ１アゴニストがＴＲＰＡ１に結合して当該ＴＲＰＡ１が活性化することによって発現される。前記陽イオンとしては、例えば、カルシウムイオン、ナトリウムイオンなどが挙げられる。
【００２６】
また、前記ＴＲＰＡ１アゴニストとしては、例えば、メントール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、アルカリ剤（例えば、アンモニア、モノエタノールアミン、水酸化カリウムなど）、アリルイソチオシアネート、メチルパラベン、アリシン、イシリン、過酸化水素、ブラジキニン、アクロレイン、香油成分（例えば、シトラール、オイゲノール、シンナムアルデヒドなど）などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００２７】
前記ＴＲＰＡ１の活性に対する本発明の活性抑制剤の抑制作用は、例えば、ＴＲＰＡ１を発現する細胞（以下、「ＴＲＰＡ１発現細胞」という）内におけるカルシウムイオン濃度、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内における電流などに基づいて評価することができる。
【００２８】
ＴＲＰＡ１発現細胞内におけるカルシウムイオン濃度を用いる場合、前記抑制作用は、例えば、
（Ａ１） ＴＲＰＡ１発現細胞と被験物質（活性抑制剤）とＴＲＰＡ１アゴニストとを接触させ、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内におけるカルシウムイオン濃度〔「カルシウムイオン濃度（Ａ）」という〕を測定するステップ、
（Ａ２） ＴＲＰＡ１発現細胞とＴＲＰＡ１アゴニストとを接触させ、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内におけるカルシウムイオン濃度〔「カルシウムイオン濃度（Ｂ）」という〕を測定するステップ、および
（Ａ３） 前記ステップ（Ａ１）で得られたカルシウムイオン濃度（Ａ）と前記ステップ（Ａ２）で得られたカルシウムイオン濃度（Ｂ）とを比較するステップ
を行なうことにより評価することができる（「評価法Ａ」という）。前記ステップ（Ａ３）において、カルシウムイオン濃度（Ｂ）と比べてカルシウムイオン濃度（Ａ）が減少している場合、当該被験物質は、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を有すると評価することができる。また、前記カルシウムイオン濃度（Ａ）とカルシウムイオン濃度（Ｂ）との間の差が大きいほど、当該被験物質は、高い抑制作用を有すると評価することができる。
【００２９】
前記カルシウムイオン濃度は、例えば、カルシウムキレート化剤に基づく蛍光試薬（以下、「蛍光カルシウム指示薬」ともいう）をＴＲＰＡ１発現細胞に導入し、当該細胞内のカルシウムイオンに前記蛍光カルシウム指示薬を結合させ、カルシウムイオンと結合した蛍光カルシウム指示薬の蛍光強度を調べる方法などによって測定することができる。前記蛍光カルシウム指示薬としては、カルシウムイオンと結合し、蛍光カルシウム指示薬の量によってその蛍光特性が変化するのであれば特に限定されないが、例えば、ＦＵＲＡ ２、ＦＵＲＡ ２−ＡＭ、Ｆｌｕｏ−３などが挙げられる。
【００３０】
ＴＲＰＡ１発現細胞内における電流を用いる場合、前記抑制作用は、例えば、
（Ｂ１） ＴＲＰＡ１発現細胞と被験物質（活性抑制剤）とＴＲＰＡ１アゴニストとを接触させ、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内における一定電位下での電流〔「電流（Ａ）」という〕を測定するステップ、
（Ｂ２） ＴＲＰＡ１発現細胞とＴＲＰＡ１アゴニストとを接触させ、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内における前記（１）における電位と同じ電位下での電流〔「電流（Ｂ）」という〕を測定するステップ、および
（Ｂ３） 前記ステップ（Ｂ１）で得られた電流（Ａ）と前記ステップ（Ｂ２）で得られた電流（Ｂ）とを比較するステップ
を行なうことにより評価することができる（「評価法Ｂ」という）。前記ステップ（Ｂ３）において、電流（Ｂ）と比べて電流（Ａ）が小さい場合、当該被験物質は、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を有すると評価することができる。また、前記電流（Ａ）と電流（Ｂ）との間の差が大きいほど、当該被験物質は、高い抑制作用を有すると評価することができる。前記電流は、例えば、パッチクランプ法などによって測定することができる。
【００３１】
本発明の活性抑制剤によれば、皮膚における不快な刺激感との関連性があるＴＲＰＡ１の活性を抑制することから、皮膚における不快な刺激を抑制することができる。したがって、本発明の活性抑制剤は、皮膚における不快な刺激を感じやすい敏感肌に対して用いられる外用剤に好適に用いることができる。
【００３２】
２．ＴＲＰＡ１の活性抑制方法
本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制方法（以下、「活性抑制方法」という）は、ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制方法であって、式（Ｉ）で表される化合物をＴＲＰＡ１と接触させることを特徴とする。
【００３３】
本発明の活性抑制方法によれば、式（Ｉ）で表される化合物が用いられているので、例えば、ヒトの皮膚に存在する感覚神経に含まれるＴＲＰＡ１、口腔などの粘膜下に存在する感覚神経に含まれるＴＲＰＡ１などの活性を効果的に抑制することができる。
【００３４】
式（Ｉ）で表される化合物とＴＲＰＡ１との接触は、ＴＲＰＡ１を含む部位、例えば、皮膚を構成する細胞に式（Ｉ）で表される化合物を供給することによって行なうことができる。
【００３５】
前記ＴＲＰＡ１と接触させる式（Ｉ）で表される化合物の量は、本発明の活性抑制方法の適用対象などによって異なることから、一概には決定することができないので、本発明の活性抑制方法の適用対象などに応じて適宜設定することが好ましい。前記ＴＲＰＡ１と接触させる式（Ｉ）で表される化合物の量は、例えば、本発明の活性抑制方法の適用対象が皮膚に存在する感覚神経に含まれるＴＲＰＡ１である場合、通常、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、皮膚１０ｃｍ2あたり、好ましくは１０μｇ以上、より好ましくは１００μｇ以上であり、皮膚への負荷を抑制する観点から、好ましくは１００ｍｇ以下、より好ましくは１０ｍｇ以下である。
【００３６】
ＴＲＰＡ１の活性に対する本発明の活性抑制方法による抑制作用は、前記活性抑制剤によるＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用の評価と同様の手法によって評価することができる。
【００３７】
本発明の活性抑制方法は、皮膚における不快な刺激感との関連性があるＴＲＰＡ１の活性を抑制することから、例えば、当該活性抑制方法を皮膚と接触したときに不快な刺激を与える可能性がある成分を含む外用剤を使用するときに、式（Ｉ）で表される化合物と前記外用剤とを併用して当該活性抑制方法を行なうことにより、皮膚における細胞に含まれるＴＲＰＡ１の活性を抑制し、不快な刺激を抑制することができる。したがって、本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制方法は、敏感肌を有するヒトが前記外用剤の使用する際に適用するのに好適である。
【００３８】
３．外用剤
本発明の外用剤は、ＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤であって、前記ＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有することを特徴とする。
【００３９】
本発明の外用剤は、前記活性抑制剤を含有しているので、ＴＲＰＡ１の活性化を抑制する。したがって、本発明の外用剤によれば、ＴＲＰＡ１を活性化する成分による不快な刺激などのＴＲＰＡ１の活性化に基づく不快な刺激を低減することができる。本発明の外用剤は、好ましくは敏感肌用外用剤である。
【００４０】
本明細書において、「敏感肌」とは、皮膚のバリア機能が低下しており、平均的な肌では反応しない物質、刺激などに対しても過敏に反応し、肌のかゆみ、肌のかさつきなどの状態が生じやすい傾向がある肌をいう。
【００４１】
また、本明細書において、「ＴＲＰＡ１を活性化する成分」とは、ＴＲＰＡ１アゴニストのうち、外用剤に用いることができる成分をいう。かかるＴＲＰＡ１を活性化する成分としては、例えば、前記評価法Ａと同様の操作を行なったときに、ステップ（Ａ３）において、カルシウムイオン濃度（Ｂ）と比べ、カルシウムイオン濃度（Ａ）が増加していることを示す成分、前記評価法Ｂを行なったときに、ステップ（Ｂ３）において、電流（Ｂ）と比べ、電流（Ａ）が大きいことを示す成分などが挙げられる。前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分としては、例えば、メントール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、アルカリ剤（例えば、アンモニア、モノエタノールアミン、水酸化カリウムなど）、アリルイソチオシアネート、メチルパラベン、アリシン、イシリン、過酸化水素、アクロレイン、香油成分（例えば、シトラール、オイゲノール、シンナムアルデヒドなど）などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４２】
本発明の外用剤中の前記活性抑制剤に含まれる式（Ｉ）で表される化合物のなかでは、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチル基であり、Ｒ4が酸素原子である１，８−シネオールが好ましい。
【００４３】
本発明の外用剤の剤形は、本発明の外用剤の用途などに応じて適宜選択することができる。本発明の外用剤の剤形としては、例えば、ローション、クリーム、フォーム、乳液、ジェル、パック、粉剤、エアゾール剤、貼付剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４４】
本発明の外用剤には、皮膚に直接適用される化粧料などの皮膚外用剤、皮膚に接触することがある頭髪外用剤などが包含される。
【００４５】
前記皮膚外用剤としては、例えば、ボディーローション、デオドラント化粧料（例えば、デオドラントローション、デオドラントジェル、デオドラントスプレー、デオドラントロールオン、デオドラントペーパーなど）、化粧水、乳液、スキンケアクリーム、トニック、スティック化粧料、リップ、皮膚脱色剤（ボディーブリーチング剤）、洗浄料（例えば、ボディーシャンプー、クレンジング剤、洗顔剤、固形石鹸など）、シート化粧料（例えば、拭き取り用シート、シートパック剤など）、貼付剤（例えば、パップ剤など）、髭剃り用化粧料（例えば、シェービングジェルなど）などが挙げられる。
【００４６】
また、前記頭髪外用剤としては、例えば、洗髪用化粧料（例えば、シャンプー、リンスなど）、育毛剤、ヘアカラー、ヘアブリーチ、パーマ液、ヘアスタイリング剤（例えば、ヘアトニックなど）などが挙げられる。
【００４７】
本発明の外用剤における前記活性抑制剤の含有量は、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類や量、外用剤の用途などによって異なることから、一概には決定することができないので、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類や量、外用剤の用途などに応じて適宜設定することが好ましい。通常、本発明の外用剤における前記活性抑制剤の含有量は、本発明の外用剤における式（Ｉ）で表される化合物の含有量が、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、好ましくは０．０００１質量％以上、より好ましくは０．００１質量％以上、さらに好ましくは０．０５質量％以上、特に好ましくは０．１質量％以上となり、皮膚に対する負荷を抑制する観点から、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは８質量％以下となるように調整されることが望ましい。
【００４８】
前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分に対する前記活性抑制剤の量は、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類や量、外用剤の用途などによって異なることから、一概には決定することができないので、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類や量、外用剤の用途などに応じて適宜設定することが好ましい。通常、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分に対する前記活性抑制剤の量は、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分１００質量部あたりの式（Ｉ）に示される化合物の量が、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分による不快な刺激を抑制する観点から、好ましくは１質量部以上、より好ましくは１０質量部以上となり、適度な冷感を得る観点から、好ましくは５００質量部以下、より好ましくは２００質量部以下となるように調整されることが望ましい。
【００４９】
本発明の外用剤には、上記「ＴＲＰＡ１を活性化する成分」の他に、本発明の目的が妨げられない範囲で、例えば、ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外の高級アルコール、ロウ、炭化水素油、脂肪酸、油脂、エステル油、シリコーン油などの油剤；陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤などの界面活性剤；ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外の多価アルコール、糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体などの保湿剤；増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外のｐＨ調整剤、ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外の香料、色素、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン、アミノ酸、ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外の防腐剤、水などの成分が配合されていてもよい。
【００５０】
前記油剤としては、例えば、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ミツロウ、コメヌカロウ、セラックロウ、鯨ロウ、ラノリンなどのロウ；セレシン、軽質イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、合成スクワラン、植物性スクワラン、スクワラン、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、流動イソパラフィン、流動パラフィン、ポリエチレン末、ポリエチレンワックス、フィッシャー・トロプシュワックス、ワセリンなどの炭化水素油；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコールなどの高級アルコール；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、ラノリン酸、イソステアリン酸などの脂肪酸；ヤシ油、パーム油、水素添加パーム油、アボカド油、ゴマ油、オリーブ油、ククイナッツ油、ブドウ粒子油、サフラワー油、アーモンド油、トウモロコシ油、綿実油、ヒマワリ種子油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、マカデミアナッツ油、メドウフォーム油、ローズヒップ油、ホホバ油などの油脂；オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸セチル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチル、２−エチルヘキサン酸セトステアリル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル、トリイソパルミチン酸グリセリル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、オクタン酸イソセチル、オクタン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸オクチルドデシル、イソノナン酸イソノニル、ジメチルオクタン酸オクチルドデシルなどのエステル油；メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、メチルシクロポリシロキサン、アルコール変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、エポキシ変性シリコーンなどのシリコーン油などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記油剤は、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００５１】
前記界面活性剤としては、例えば、高級脂肪酸石鹸、アルキル硫酸エステル塩、アルキルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルリン酸エステル、アルキルエーテルカルボン酸塩、アシルメチルタウリン塩、Ｎ−アシル−Ｎ−メチル−β−アラニン塩、Ｎ−アシルグリシン塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルカルボン酸塩、アルキルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルスルホコハク酸およびその塩、Ｎ−アシルサルコシンおよびその塩、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド硫酸塩などの陰イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、脂肪酸アミドアミン塩、エステル含有３級アミン塩などのアミン塩、モノアルキル型４級アンモニウム塩、ジアルキル型４級アンモニウム塩、トリアルキル型４級アンモニウム塩、ベンザルコニウム型４級アンモニウム塩などのアルキル４級アンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩などの環式４級アンモニウム塩、塩化ベンゼエトニウムなどの陽イオン界面活性剤；ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ヒマシ油、硬化ヒマシ油およびこれらのアルキレンオキシド付加物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルホルムアルデヒド縮合物、ポリオキシエチレンステロールおよびその誘導体、ポリオキシエチレンラノリンおよびその誘導体、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、シュガーエステル類などの非イオン界面活性剤；アルキルグリシン塩、カルボキシメチルグリシン塩、Ｎ−アシルアミノエチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルグリシン塩などのグリシン型両性界面活性剤、アルキルアミノプロピオン酸塩、アルキルイミノジプロピオン酸塩などのアミノプロピオン酸型両性界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタインなどのアミノ酢酸ベタイン型両性界面活性剤、アルキルヒドロキシスルホベタインなどのスルホベタイン型両性界面活性剤などの両性界面活性剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記界面活性剤は、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００５２】
前記保湿剤としては、例えば、ジグリセリン、ポリグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ヘプタンジオール、１，２−オクタンジオール、１，２−ノナンジオール、１，２−デカンジオールなどの多価アルコール；ソルビトール、マンニトール、グルコース、ショ糖、フルクトース、キシリトール、ラクトース、マルトース、マルチトール、トレハロースなどの糖；ヒアルロン酸、加水分解ヒアルロン酸、ヒアルロン酸プロピレングリコールなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記保湿剤は、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００５３】
前記増粘剤としては、例えば、アラビアガム、トラガントガム、グァーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、アルギン酸、寒天、ペクチン、カラヤガム、アイリスモス、クインスシード、ゼラチン、セラック、ロジン、カゼインなどの天然高分子化合物；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセロース、アルギン酸ナトリウム、エステルガム、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロースなどの半合成高分子化合物；ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、ポリビニルメチルセルロース、ポリアミド樹脂、アクリレーツ／メタクリル酸ポリオキシエチレンセチルエーテルコポリマー、アクリレーツ／メタクリル酸ポリオキシエチレンステアリルエーテルコポリマー、アクリレーツ／メタクリル酸ポリオキシエチレンべへニルエーテルコポリマー、アクリレーツ／イタコン酸ポリオキシエチレンセチルエーテルコポリマー、アクリレーツ／イタコン酸ポリオキシエチレンステアリルエーテルコポリマー、アクリレーツ／メタクリル酸ポリオキシエチレンステアリルエーテルクロスポリマー、アクリル酸アルキル／ネオデカン酸ビニルクロスポリマーなどの合成高分子化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記増粘剤は、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００５４】
前記酸化防止剤としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸アルミニウム、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルカリウム、アスコルビン酸リン酸エステルアルミニウム、アスコルビン酸硫酸エステルナトリウム、アスコルビン酸硫酸エステルカリウム、アスコルビン酸硫酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸硫酸エステルカルシウム、アスコルビン酸硫酸エステルアルミニウムなどのアスコルビン酸および／またはその誘導体；スクアレン、サポニン、リモニン、カメリアゲニン、ホパン、ラノステロール、ファシクロール、ウルソール酸、オレオノール酸、ベツリン酸などのトリテルペン；トコフェロール、酢酸トコフェロール、アスタキサンチン、コエンザイムＱ１０、白金コロイドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記酸化防止剤は、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００５５】
前記キレート剤としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸およびその塩、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸およびその塩、クエン酸およびその塩、グルコン酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フィチン酸およびその塩、ポリリン酸およびその塩などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記キレート剤は、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００５６】
なお、前記活性抑制剤に含まれる式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチル基であり、Ｒ4が酸素原子である１，８−シネオールである場合、かかる活性抑制剤は、ヒトの皮膚に清涼感を与える。したがって、前記１，８−シネオールを含有する活性抑制剤は、本発明の外用剤において、清涼化剤として用いることもできる。
【００５７】
例えば、清涼化剤としてメントールなどのＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤に、前記１，８−シネオールを含有する活性抑制剤をさらに配合した場合、ＴＲＰＡ１の活性化に基づく不快な刺激を抑制することができる。また、清涼化剤として、メントールなどのＴＲＰＡ１を活性化する成分の代わりに、前記１，８−シネオールを含有する活性抑制剤を外用剤に配合した場合、ＴＲＰＡ１の活性化に基づく不快な刺激を抑制することができ、しかもヒトの皮膚に清涼感を与えることができる。したがって、本発明の外用剤には、前記活性抑制剤に含まれる式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチル基であり、Ｒ4が酸素原子である１，８−シネオールを好適に用いることができる。
【００５８】
前記１，８−シネオールを含有する活性抑制剤は、本発明の外用剤であるシート化粧料に用いられる支持体に含浸させた場合であっても、また、前記１，８−シネオールを含有する活性抑制剤は、貼付剤などに用いられる支持体上に形成された粘着性の膏体層に配合させた場合であっても、ＴＲＰＡ１の活性化に基づく不快な刺激を抑制することができる。
【００５９】
前記支持体は、ヒトの皮膚の凹凸や伸縮に適応する柔軟な素材からなることが好ましい。前記支持体としては、例えば、織布、不織布、フィルムなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記支持体は、ヒトの皮膚への貼付または皮膚上での拭き取りが容易であることから、伸縮性を有することが好ましい。前記織布および不織布の材料としては、例えば、綿、黄麻マニラ麻、羊毛、絹繊維、羽毛繊維などの天然繊維；ビスコースレーヨン繊維などの再生繊維；アセテート繊維、トリアセテート繊維、プロミックス繊維などの半合成繊維；ポリアミド繊維、アクリル繊維、ポリエステル繊維などの合成繊維などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記フィルムの材料としては、例えば、ポリアミド；ポリエステル；アクリル樹脂；ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン；ポリ塩化ビニルなどの合成樹脂などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記支持体は、前記シート化粧料または貼付剤の用途などに応じて適宜選択することができる。
【００６０】
前記支持体の厚さは、前記シート化粧料または前記貼付剤の用途などによって異なることから、一概には決定することができないので、前記シート化粧料または前記貼付剤の用途などに応じて適宜設定することが好ましい。通常、前記支持体の厚さは、使い易さを確保する観点から、好ましくは０．１〜２．５ｍｍ、より好ましくは０．５〜２ｍｍである。
【００６１】
以上説明したように、本発明の外用剤によれば、ヒトの皮膚に対する不快な刺激を低減することができる。
【実施例】
【００６２】
以下に実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
【００６３】
（実施例１）
式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチル基であり、Ｒ4が酸素原子である１，８−シネオールをその濃度が５ｍＭとなるように２５℃で溶媒Ａ〔組成：１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭヘペス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）〕に溶解させ、活性抑制剤を得た。
【００６４】
得られた活性抑制剤に対して、ＴＲＰＡ１のアゴニストであるメントールをその濃度が１ｍＭとなるように２５℃で溶解させ、試料を得た。
【００６５】
（比較例１）
実施例１において、１，８−シネオールの代わりに、ＴＲＰＡ１のアンタゴニストであるルテニウムレッドを用い、当該ルテニウムレッドの濃度が１０μＭとなるように２５℃で溶媒Ａに溶解させたことを除き、実施例１と同様に操作を行ない、試料を得た。
【００６６】
（比較例２）
実施例１において、１，８−シネオールの代わりに、ＴＲＰＡ１の活性との関連性がない対照としてのグリセリンを用い、当該グリセリンの濃度が５ｍＭとなるように２５℃で溶媒Ａに溶解させたことを除き、実施例１と同様に操作を行ない、試料を得た。
【００６７】
（製造例１）
ヒトＴＲＰＡ１をコードするｃＤＮＡ〔配列番号：１（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＮＭ＿００７３３２）に示される塩基配列の６３位〜３８８８位のポリヌクレオチド〕を、哺乳動物細胞用ベクター〔インビトロジェン社製、商品名：ｐｃＤＮＡ３．１（＋）〕のクローニングサイトに挿入し、ヒトＴＲＰＡ１発現ベクターを得た。得られたヒトＴＲＰＡ１発現ベクター１μｇと、遺伝子導入用試薬〔インビトロジェン社製、商品名：ＰＬＵＳ Ｒｅａｇｅｎｔ（プラスリージェント）、カタログ番号：１１５１４−０１５〕６μｌとを混合し、混合物Ｉを得た。また、遺伝子導入用カチオン性脂質〔インビトロジェン社製、商品名：リポフェクタミン（登録商標）、カタログ番号：１８３２４−０１２〕４μｌと、血清使用量低減培地〔インビトロジェン社製、商品名：ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（カタログ番号：１１０５８０２１）２００μｌとを混合し、混合物ＩＩを得た。
【００６８】
また、５体積％二酸化炭素雰囲気中、３７℃に維持された直径３５ｍｍのシャーレ上の１０質量％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地中において、５×１０５細胞のＨＥＫ２９３細胞を７０％のコンフルエンシーになるまで培養した。
【００６９】
得られた細胞培養物に、前記混合物Ｉと混合物ＩＩとを添加することにより、ＨＥＫ２９３細胞に前記ヒトＴＲＰＡ１発現ベクターを導入し、ＴＲＰＡ１発現細胞を得た。
【００７０】
（試験例１）
製造例１で得られたＴＲＰＡ１発現細胞を、細胞内カルシウムイオン測定用試薬であるＦＵＲＡ ２−ＡＭ（インビトロジェン社製）を最終濃度５μＭで含む１０質量％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地中、室温で６０分間インキュベーションすることにより、前記ＴＲＰＡ１発現細胞にＦＵＲＡ ２−ＡＭを導入し、ＦＵＲＡ ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞を得た。
【００７１】
得られたＦＵＲＡ ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞を循環定温チャンバー付蛍光測定装置〔浜松ホトニクス（株）製、商品名：ＡＲＧＵＳ−５０〕の各チャンバーに入れた。その後、チャンバー中のＦＵＲＡ ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞を、溶媒Ａ〔組成：１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭヘペス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）〕で洗浄した。
【００７２】
つぎに、洗浄後のＦＵＲＡ ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞が入ったチャンバーにＴＲＰＡ１のアゴニストを入れ、ＦＵＲＡ ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞と前記アゴニストとを混合した。なお、前記アゴニストとして、１ｍＭメントールを含有する溶媒Ａを用いた。
【００７３】
その後、チャンバーにおいて、励起波長３４０ｎｍにおけるＴＲＰＡ１発現細胞に導入され、かつ細胞内のカルシウムイオンに結合したＦＵＲＡ ２−ＡＭに基づく蛍光の強度（以下、「蛍光強度340nm」という）および励起波長３８０ｎｍにおけるＴＲＰＭ１発現細胞に導入されたＦＵＲＡ ２−ＡＭに基づく蛍光の強度（以下、「蛍光強度380nm」という）を測定した。
【００７４】
測定された蛍光強度340nmおよび蛍光強度380nmから、Δ蛍光強度比アゴニストを算出した。前記Δ蛍光強度比試料は、式（ＩＩ）：
【００７５】
【数１】
【００７６】
に基づいて算出した。なお、前記対照は、溶媒Ａである。
【００７７】
また、前記アゴニストを単独で用いる代わりに、前記アゴニストと被験試料（実施例１で得られた試料、比較例１で得られた試料または比較例２で得られた試料）とを組み合わせて用いたことを除き、前記アゴニストを用いた場合と同様にして蛍光強度340nmおよび蛍光強度380nmを測定した。
【００７８】
測定された蛍光強度340nmおよび蛍光強度380nmから、Δ蛍光強度比アゴニストを算出した。前記Δ蛍光強度比アゴニスト＋被験試料は、式（ＩＩＩ）：
【００７９】
【数２】
【００８０】
に基づいて算出した。
【００８１】
算出されたΔ蛍光強度比アゴニストとΔ蛍光強度比アゴニスト＋被験試料とから、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制率を算出した。なお、抑制率は、式（ＩＶ）：
【００８２】
抑制率（％）＝（Δ蛍光強度比アゴニスト−Δ蛍光強度比アゴニスト＋被験試料）／Δ蛍光強度比アゴニスト×１００ （ＩＶ）
【００８３】
にしたがって算出した。
【００８４】
試験例１において、試料の種類と抑制率との関係を調べた結果を図１に示す。図中、１は実施例１で得られた試料を用いたときの抑制率、２は比較例１で得られた試料を用いたときの抑制率、３は比較例２で得られた試料を用いたときの抑制率を示す。
【００８５】
図１に示された結果から、実施例１で得られた試料を用いたときの抑制率（図中、１）は、約４０％であることがわかる。対照としてのグリセリンが含まれた比較例２で得られた試料を用いたときの抑制率（図中、３）は、０％以下であることから、実施例１で得られた試料に含まれる１，８−シネオールは、ブロッカーとして働き、メントールによって引き起こされるＴＲＰＡ１の活性化により発現するＴＲＰＡ１の活性を抑制することが示唆される。また、１，８−シネオールによるＴＲＰＡ１の活性に対する抑制率（図中、１）は、ＴＲＰＡ１の既知のアンタゴニストによるＴＲＰＡ１の活性に対する抑制率（図中、２）と同程度であることがわかる。
【００８６】
これらの結果から、式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチル基であり、Ｒ4が酸素原子である１，８−シネオールは、ＴＲＰＡ１の活性を抑制することがわかる。
【００８７】
（試験例２）
試験例１において、メントールの代わりに、ＴＲＰＡ１に対する既知のアゴニストであるアリルイソチオシアナートを用い、当該アリルイソチオシアナートの濃度が２０μＭとなるように調整したことを除き、試験例１と同様の操作を行ない、実施例１で得られた試料を用いたときの抑制率を算出した。
【００８８】
試験例２において、試料と抑制率との関係を調べた結果を図２に示す。図中、１は実施例１で得られた試料を用いたときの抑制率を示す。
【００８９】
図２に示された結果から、実施例１で得られた試料を用いたときの抑制率（図中、１）は、約２５％であることがわかる。したがって、実施例１で得られた試料に含まれる１，８−シネオールは、ブロッカーとして働き、アリルイソチオシアナートによって引き起こされるＴＲＰＡ１の活性化により発現するＴＲＰＡ１の活性を抑制することが示唆される。
【００９０】
（実施例２）
式（Ｉ）で表される化合物のうち、１，８−シネオール以外の化合物と、メントールとを当該化合物の濃度が５ｍＭとなり、メントールの濃度が１ｍＭとなるように２５℃で溶媒Ａに溶解させ、試料を得る。
【００９１】
（試験例３）
試験例１において、実施例１で得られた試料の代わりに、実施例２で得られた試料を用い、試験例１と同様の操作を行ない、実施例２で得られた試料を用いたときの抑制率を算出する。
【００９２】
その結果、実施例１で得られた試料を用いたときと同様の結果が得られる。
【００９３】
以上の結果から、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＡ１の活性を抑制することから、ＴＲＰＡ１の活性抑制剤として有用であることが示唆される。また、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＡ１の活性を抑制してＴＲＰＡ１の活性に基づく不快な刺激を抑制することから、外用剤、特に、敏感肌用外用剤に用いるのに好適であることが示唆される。
【００９４】
（実施例３および比較例３）
メントール、エタノールおよび１,８−シネオールを、それぞれの濃度が１体積％、１０体積％および０．５体積％となるように２５℃で精製水に溶解させ、試料を得た（実施例３）。
【００９５】
一方、実施例３において、１，８−シネオールを用いなかったことを除き、実施例３と同様に操作を行ない、試料を得た（比較例３）。
【００９６】
（実施例４および比較例４）
エタノールおよび１,８−シネオール、それぞれの濃度が５０体積％および０．５体積％となるように２５℃で精製水に溶解させ、試料を得た（実施例４）。
【００９７】
一方、実施例４において、１，８−シネオールを用いなかったことを除き、実施例と同様に操作を行ない、試料を得た（比較例４）。
【００９８】
（実施例５および比較例５）
アンモニア、エタノールおよび１，８−シネオールを、それぞれの濃度が１体積％、１０体積％および０．５体積％となるように２５℃で精製水に溶解させ、試料を得た（実施例５）。
【００９９】
一方、実施例５において、１，８−シネオールを用いなかったことを除き、実施例と同様に操作を行ない、試料を得た（比較例５）。
【０１００】
（試験例４）
（１）スティンガーの選択
目の下周辺を中心に顔を洗った健常な男性８６名の被験者を、室温２５℃、相対湿度４５〜６０％の試験室内で５分間馴化させた。
【０１０１】
つぎに、０．２体積％オクタノール水溶液７５０μＬを不織布〔三昭紙業（株）製、品番：ＫＰ９５６０、縦１ｃｍ×横３ｃｍ〕に含浸させ、試験用シートを得た。
【０１０２】
一方、前記０．２体積％オクタノール水溶液の代わりに、１０体積％エタノール水溶液７５０μＬを用いたことを除き、前記と同様にして対照用シートを得た。
【０１０３】
前記試験用シートおよび対照用シートを、それぞれ両目の目の下に貼付した。貼付時から２．５分間、５分間および８分間経過時における刺激の強さに対して、以下の刺激の評価方法にしたがって、それぞれ、順に、スティンギングスコアＳA2.5、ＳA5およびＳA8をつけた。
【０１０４】
また、貼付時から１０分間経過時における刺激の強さ評価の終了後、両目の目の下から試験用シートおよび対照用シートそれぞれを除去した。その後、試験用シートおよび対照用シートそれぞれの除去時から１週間以上の期間の経過後、前記試験用シートおよび対照用シートそれぞれを、両目の目の下に貼付し、前記と同様にして、貼付時から２．５分間、５分間および８分間経過時における刺激の強さに対して、それぞれ、順に、スティンギングスコアＳB2.5、ＳB5およびＳB8をつけた。
【０１０５】
被験者ごとに、スティンギングスコアＳA2.5〜ＳA8より最大値ＳAmaxを集計するとともに、スティンギングスコアＳB2.5〜ＳB8より最大値ＳＢmaxを集計し、各被験者の最大値ＳAmaxと最大値ＳＢmaxとの平均値を求めた。
【０１０６】
〔刺激の評価方法〕
以下の評価基準に基づいて、各被験者が、各時間の経過時に試験用シートおよび対照用シートのそれぞれについて刺激の強さを評価した。
【０１０７】
［評価基準］
０点：刺激をまったく感じない。
１点：かすかな刺激を感じる。
２点：「かすかな刺激」と「はっきりとした刺激」との中間の強さの刺激を感じる。
３点：はっきりとした刺激を感じる。
４点：「はっきりとした刺激」と「我慢できない刺激」との中間の強さの刺激を感じる。
５点：我慢できない刺激を感じる。
【０１０８】
〔スティンガーの選択〕
被験者のなかから、試験用シートについて、前記平均値が３以上であり、かつ対照シートについて、前記平均値が１以下である被験者をスティンガーとして採用した。
【０１０９】
（２）顔におけるスティンギングテスト
前記（１）において、前記（１）で選ばれたスティンガーを被験者とし、実施例３〜５および比較例３〜５で得られた各試料を用い、前記（１）と同様にして刺激の強さを評価した。その結果を表１に示す。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
表１に示された結果から、メントールおよびエタノールと１,８−シネオールとを併用したときのスティンギングスコアの平均値（実施例３参照）は、１,８−シネオールを用いず、メントールおよびエタノールを用いたときのスティンギングスコアの平均値（比較例３参照）と比べて、小さいことがわかる。また、エタノールと１,８−シネオールとを併用したときのスティンギングスコアの平均値（実施例４参照）は、１,８−シネオールを用いず、エタノールを用いたときのスティンギングスコアの平均値（比較例４参照）と比べて、小さいことがわかる。さらに、アンモニアおよびエタノールと１,８−シネオールとを併用したときのスティンギングスコアの平均値（実施例５参照）は、１,８−シネオールを用いず、アンモニアおよびエタノールを用いたときのスティンギングスコアの平均値（比較例５参照）と比べて、小さいことがわかる。これらの結果から、１，８−シネオールによれば、メントール、エタノールまたはアンモニアがＴＲＰＡ１を活性化させることにより引き起こされる不快な刺激を抑制することができることが示唆される。したがって、１，８−シネオールは、ＴＲＰＡ１の活性を抑制してＴＲＰＡ１の活性に基づく不快な刺激を抑制することから、外用剤、特に、敏感肌用外用剤に用いるのに好適であることが示唆される。
【０１１２】
（試験例５）
試験例４において、１，８−シネオールの代わりに、式（Ｉ）で表される化合物のうちの１，８−シネオール以外の化合物を用いることを除き、試験例４同様の操作を行ない、刺激の強さを評価した。その結果、１，８−シネオールを用いたときと同様の結果が得られる。
【０１１３】
以上の結果から、式（Ｉ）で表される化合物は、メントール、エタノールまたはアンモニアがＴＲＰＡ１を活性化させることにより引き起こされる不快な刺激を抑制することができることが示唆される。したがって、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＡ１の活性を抑制してＴＲＰＡ１の活性に基づく不快な刺激を抑制することから、外用剤、特に、敏感肌用外用剤に用いるのに好適であることが示唆される。
【０１１４】
（実施例６〜１０および比較例６〜１０）
表２に記載の組成となるように、各成分を混合し、エアゾールスプレーの原液を調製した。得られた原液と噴射剤である液化石油ガスとを、原液／噴射剤（体積比）が５／９５となるようにステムよりエアゾール容器に充填し、ステムに適したボタンを装着してエアゾールスプレーを得た（実施例６および比較例６）。
【０１１５】
【表２】
【０１１６】
また、表３に記載の組成となるように、各成分を混合し、化粧水（実施例７および比較例７）を調製した。
【０１１７】
【表３】
【０１１８】
表４に記載の組成となるように、各成分を混合し、洗浄料（実施例８および比較例８）を調製した。
【０１１９】
【表４】
【０１２０】
表５に記載の組成となるように、各成分を混合し、洗浄料（実施例９および比較例９）を調製した。
【０１２１】
【表５】
【０１２２】
表６に記載の組成となるように、各成分を混合し、貼付剤（膏体）（実施例１０および比較例１０）を調製した。
【０１２３】
【表６】
【０１２４】
（試験例６）
頸部の耳下部を濡れタオルで拭き、皮脂汚れなどを除去した被験者８名を、室温２３〜２７℃、相対湿度４５〜６０％の試験室内で約１０分間安静に待機させた。
【０１２５】
〔エアゾールスプレーのスティンギングテスト〕
実施例６で得られた原液および比較例６で得られた原液のいずれを用いたかを被験者に知らせずに、以下の操作を行なった。
【０１２６】
実施例６で得られた原液と噴射剤とが入ったエアゾール容器の噴霧部から左側の頸部（耳下）の皮膚までの間に内径３ｃｍの円筒体（長さ１０ｃｍ）を設置した。つぎに、前記円筒の内側に位置する左側の頚部（耳下）の皮膚に向けてエアゾール容器内の内容物を１秒間噴霧した。噴霧終了時から１分間、３分間、５分間、７分間、１０分間、１３分間、１７分間および２０分間経過時における刺激の強さに対して、以下の刺激の評価方法にしたがって、それぞれ、順に、スティンギングスコアＳ1、Ｓ3、Ｓ5、Ｓ7、Ｓ10、Ｓ13、Ｓ17およびＳ20をつけた。
【０１２７】
一方、実施例６で得られた原液の代わりに比較例６で得られた原液を用いたことおよび右側の頸部（耳下）の皮膚に向けてエアゾール容器内の内容物を噴霧したことを除き、前記と同様の操作を行ない、スティンギングスコアＳ1、Ｓ3、Ｓ5、Ｓ7、Ｓ10、Ｓ13、Ｓ17およびＳ20をつけた。
【０１２８】
〔その他の外用剤のスティンギングテスト〕
実施例７、９〜１０および比較例７、９〜１０で得られた各外用剤１０００μＬを不織布〔フタムラ化学工業（株）製、商品名：ＴＣＦ＃４０４ＷＪ−Ｍ、縦３ｃｍ×横３ｃｍ〕に含浸させ、試験用シートを得た。
【０１２９】
なお、実施例８および比較例８で得られた各外用剤については、まず、外用剤の濃度が５質量％となるように精製水に溶解し、水溶液を得た。得られた水溶液１０００μＬを不織布〔フタムラ化学工業（株）製、商品名：ＴＣＦ＃４０４ＷＪ−Ｍ、縦３ｃｍ×横３ｃｍ〕に含浸させ、試験用シートを得た。
【０１３０】
つぎに、実施例で得られた試験用シートおよび比較例で得られた試験用シートのいずれを用いたかを被験者に知らせずに、外用剤の種類ごとに以下の操作を行なった。
【０１３１】
実施例７〜１０で得られた各試験用シートを左側の頸部（耳下）に貼付した。貼付時から１分間、３分間および５分間経過時における刺激の強さに対して、以下の刺激の評価方法にしたがって、それぞれ、それぞれ、順に、スティンギングスコアＳ1、Ｓ3およびＳ5をつけた。
【０１３２】
貼付時から５分間経過時における刺激の強さの評価後、左側の頸部（耳下）から試験用シートを除去した。そして、ひきつづき、試験用シートの貼付時から７分間、１０分間、１３分間、１７分間および２０分間経過時における刺激の強さに対して、以下の刺激の評価方法にしたがって、それぞれ、順に、スティンギングスコアＳ7、Ｓ10、Ｓ13、Ｓ17およびＳ20をつけた。
【０１３３】
実施例７〜１０で得られた各試験用シートの代わりに比較例７〜１０で得られた各試験用シートを用いたことおよび各試験用シートを右側の頸部（耳下）に貼付したことを除き、前記と同様の操作を行ない、スティンギングスコアＳ1、Ｓ3、Ｓ5、Ｓ7、Ｓ10、Ｓ13、Ｓ17およびＳ20をつけた。
【０１３４】
〔スティングングスコアの集計〕
実施例６〜１０および比較例６〜１０で得られた各外用剤について、被験者ごとに、スティンギングスコアＳ1〜Ｓ20より最大値Ｓmaxを集計し、各被験者の最大値Ｓmaxの平均値を求めた。
【０１３５】
〔刺激の評価方法〕
試験例４と同じ評価基準に基づいて、各被験者が、各時間の経過時に試験用シートについて刺激の強さを評価した。その結果を表２〜６に併記する。
【０１３６】
表２〜６に示された結果から、メントールと１,８−シネオールとを併用したときのエアゾールスプレー（実施例６）のスティンギングスコアの平均値は、１,８−シネオールを用いず、メントールを用いたときのエアゾールスプレー（比較例６）のスティンギングスコアの平均値と比べて、小さいことがわかる。また、１，３−ブチレングリコールおよびエタノールと１,８−シネオールとを併用したときの化粧水（実施例７）のスティンギングスコアの平均値は、１,８−シネオールを用いず、１，３−ブチレングリコールおよびエタノールを用いたときの化粧水（比較例７）のスティンギングスコアの平均値と比べて、小さいことがわかる。さらに、１，３−ブチレングリコールおよび水酸化カリウムと１,８−シネオールとを併用したときの洗浄料（実施例８）のスティンギングスコアの平均値は、１,８−シネオールを用いず、１，３−ブチレングリコールおよび水酸化カリウムを用いたときの洗浄料（比較例８）のスティンギングスコアの平均値と比べて、小さいことがわかる。また、１，３−ブチレングリコールと１,８−シネオールとを併用したときの洗浄料（実施例９）のスティンギングスコアの平均値は、１,８−シネオールを用いず、１，３−ブチレングリコールを用いたときの洗浄料（比較例９）のスティンギングスコアの平均値と比べて、小さいことがわかる。また、メントールと１,８−シネオールとを併用したときの貼付剤（実施例１０）のスティンギングスコアの平均値は、１,８−シネオールを用いず、メントールを用いたときの貼付剤（比較例１０）のスティンギングスコアの平均値と比べて、小さいことがわかる。
【０１３７】
これらの結果から、１，８−シネオールによれば、メントール、エタノール、１，３−ブチレングリコールまたは水酸化カリウムがＴＲＰＡ１を活性化させることにより引き起こされる不快な刺激を抑制することができることが示唆される。
【０１３８】
したがって、１，８−シネオールは、ＴＲＰＡ１の活性を抑制してＴＲＰＡ１の活性に基づく不快な刺激を抑制することから、外用剤、特に、敏感肌用外用剤に用いるのに好適であることが示唆される。なお、１，８−シネオールは、洗浄後のヒトの皮膚に清涼感を与えることから、１,８−シネオールは、不快な刺激を抑制し、かつヒトの皮膚に清涼感を与える成分として、外用剤、特に、敏感肌用外用剤に用いるのに好適であることが示唆される。
【０１３９】
（実施例１１および比較例１１）
表７に記載の組成となるように、各成分を混合し、毛髪脱色剤の第１剤および第２剤を調製した。
【０１４０】
【表７】
【０１４１】
（試験例７）
（１）スティンガーの選択
特開２００７−１９１４１２号公報に記載の方法により、アルカリ剤に敏感な被験者を選定した。その後、頸部の耳下部を濡れタオルで拭き、皮脂汚れなどを除去した被験者８名を、室温２３〜２７℃、相対湿度４５〜６０％の試験室内で５分間安静に待機させた。
【０１４２】
表７に記載の組成からなる毛髪脱色剤の第１剤と第２剤とを、第１剤／第２剤（質量比）が８０／２０となるように混合し、毛髪脱色剤を調製した。
【０１４３】
つぎに、被験者の頸部の正中線から左方向に外れた皮膚分節Ｃ２〜Ｃ３付近の約３ｃｍ×３ｃｍ四方の領域内に実施例１１で得られた毛髪脱色剤１ｇを塗布した。塗布時から1分間、３分間、５分間、７分間１０分間、１３分間、１５分間および２０分間経過時における刺激の強さに対して、以下の刺激の評価方法にしたがって、それぞれ、順に、スティンギングスコアＳ1、Ｓ3、Ｓ5、Ｓ7、Ｓ10、Ｓ13、Ｓ17およびＳ20をつけた。
【０１４４】
一方、被験者の頸部の正中線からから右方向に外れた皮膚分節Ｃ２〜Ｃ３付近の約３ｃｍ×３ｃｍ四方の領域内に比較例１１で得られた毛髪脱色剤１ｇを塗布したことを除き、前記と同様の操作を行ない、スティンギングスコアＳ1、Ｓ3、Ｓ5、Ｓ7、Ｓ10、Ｓ13、Ｓ17およびＳ20をつけた。
【０１４５】
実施例１１および比較例１１で得られた各毛髪脱色剤について、被験者ごとに、スティンギングスコアＳ1〜Ｓ20より最大値Ｓmaxを集計し、各被験者の最大値Ｓmaxの平均値を求めた。
【０１４６】
〔刺激の評価方法〕
試験例４と同じ評価基準に基づいて、各被験者が、各時間の経過時に毛髪脱色剤について刺激の強さを評価した。その結果を表７に併記する。
【０１４７】
表７に示された結果から、アンモニアとモノエタノールアミンと過酸化水素と１,８−シネオールとを併用したときの毛髪脱色剤（実施例１１）のスティンギングスコアの平均値は、１,８−シネオールを用いず、アンモニアとモノエタノールアミンと過酸化水素とを用いたときの毛髪脱色剤（比較例１１）のスティンギングスコアの平均値と比べて、小さいことがわかる。これらの結果から、１,８−シネオールによれば、アンモニア、モノエタノールアミンおよび過酸化水素がＴＲＰＡ１を活性化させることにより引き起こされる不快な刺激を抑制することができることが示唆される。したがって、１，８−シネオールは、ＴＲＰＡ１の活性を抑制してＴＲＰＡ１の活性に基づく不快な刺激を抑制することから、外用剤、特に、敏感肌用外用剤に用いるのに好適であることが示唆される。
【０１４８】
（処方例）
以下、本発明に係る外用剤の処方例を示す。なお、原料名中のカッコ内の「Ｅ．Ｏ．」はオキシエチレン基を示す。また、「Ｅ．Ｏ．」の前に記載されている数字はオキシエチレン基の付加モル数を示す。
（処方例１ 敏感肌用化粧水）
下記原料を下記組成となるように混合し、敏感肌用化粧水とした。
１，８−シネオール ０．１質量％
ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） １．０質量％
グリセリン １．５質量％
１，３−ブチレングリコール １５．０質量％
クエン酸 ０．０５質量％
クエン酸ナトリウム ０．１質量％
１，２−オクタンジオール ０．２質量％
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１４９】
（処方例２ 敏感肌用乳液）
下記原料を下記組成となるように混合し、敏感肌用乳液とした。
１，８−シネオール ０．１質量％
流動パラフィン １５．０質量％
ミツロウ ２．０質量％
ラノリン １．５質量％
セスキオレイン酸ソルビタン ２．５質量％
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル １．０質量％
１，２−オクタンジオール ０．０５質量％
１，３−ブチレングリコール １３．０質量％
キサンタンガム ０．５質量％
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５０】
（処方例３ 敏感肌用クリーム）
下記原料を下記組成となるように混合し、敏感肌用クリームとした。
１，８−シネオール ０．３質量％
ステアリルアルコール ５．０質量％
ステアリン酸 ２．０質量％
ワセリン ５．０質量％
スクワラン ５．０質量％
トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル １．０質量％
ホホバ油 １．０質量％
オリーブ油 １．０質量％
１．３−ブチレングリコール １５．０質量％
プロピレングリコールモノステアリン酸エステル ２．５質量％
ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ３．０質量％
トリエタノールアミン １．０質量％
１，２−ヘキサンジオール ０．１５質量％
１，２−オクタンジオール ０．１質量％
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５１】
（処方例４ デオドラントジェル）
下記原料を下記組成となるように混合し、デオドラントジェルとした。
１，８−シネオール ０．５質量％
メントール ０．５質量％
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．２質量％
水酸化カリウム ０．０２質量％
イソノナン酸イソノニル １．５質量％
トリクロサン ０．１質量％
エタノール ３０．０質量％
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５２】
（処方例５ シェービングジェル）
下記原料を下記組成となるように混合し、シェービングジェルとした。
カルボキシビニルポリマー ０．６質量％
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．１質量％
水酸化ナトリウム ０．２５質量％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） ０．５質量％
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ３．０質量％
グリセリン ３．０質量％
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−３２） ３．０質量％
７０質量％ソルビット液 ５．０質量％
アクリルアミド・アクリル酸・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体液
０．１質量％
メントール ０．４質量％
１，８−シネオール ０．４質量％
エタノール ２．０質量％
パラオキシ安息香酸メチル 適量
エデト酸塩 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５３】
（処方例６ 化粧水）
下記原料を下記組成となるように混合し、化粧水とした。
１，８−シネオール ０．３質量％
１，３−ブチレングリコール ６．０質量％
グリセリン ４．０質量％
加水分解ヒアルロン酸 ０．１質量％
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン ２−デシルテトラデシルエーテル
０．２質量％
フェノキシエタノール ０．３質量％
香料 適量
エタノール ３．０質量％
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５４】
（処方例７ デオドラントロールオン）
下記原料を下記組成となるように混合し、デオドラントロールオンとした。
１，８−シネオール ０．３質量％
メントール ０．１質量％
トリクロサン ０．１質量％
クロルヒドロキシルアルミニウム １０．０質量％
イソノナン酸イソノニル １．０質量％
ヒドロキシプロピルセルロース １．０質量％
エタノール ６０．０質量％
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５５】
（処方例８ 拭き取り用シート化粧料）
不織布１ｇに下記組成からなる組成物５ｇを含浸させて、拭き取り用シート化粧料とした。
［拭き取り用シート組成物］
１，８−シネオール ０．３質量％
メントール ０．１質量％
タルク １０．０質量％
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン ２−デシルテトラデシルエーテル
０．２質量％
エタノール ４０．０質量％
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５６】
（処方例９ スキンケアジェル）
下記原料を下記組成となるように混合し、スキンケアジェルとした。
１，８−シネオール ０．５質量％
１，３−ブチレングリコール １０．０質量％
グリセリン ３．０質量％
ジプロピレングリコール ５．０質量％
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．４質量％
キサンタンガム ０．０１質量％
水酸化カリウム ０．１５質量％
デカメチルポリシロキサン ５．０質量％
トリメチルグリシン １０．０質量％
１．２−ペンタンジオール ０．１質量％
グリセリンモノ２−エチルヘキシルエーテル ０．０５質量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１質量％
エタノール ３．０質量％
エデト酸二ナトリウム 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５７】
（処方例１０ スキンケアクリーム）
下記原料を下記組成となるように混合し、スキンケアクリームとした。
流動パラフィン ５．０質量％
パラフィン ５．０質量％
水素添加パーム油 ３．０質量％
ベヘニルアルコール ３．０質量％
ステアリン酸 １．０質量％
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ５．０質量％
キサンタンガム ０．０５質量％
カルボキシビニルポリマー ０．４質量％
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １．５質量％
ステアリン酸グリセリル ０．５質量％
１，３−ブチレングリコール １０．０質量％
１，２−オクタンジオール ０．２質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
グリセリンモノ−２−エチルヘキシルエーテル ０．３５質量％
グリセリン ５．０質量％
水酸化カリウム 適量
トコフェロール 適量
エデト酸ニナトリウム 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５８】
（処方例１１ ボディー用化粧水）
下記原料を下記組成となるように混合し、ボディー用化粧水とした。
１，８−シネオール ０．５質量％
メントール ０．５質量％
１，３−ブチレングリコール ５．０質量％
ナイロン粉末 ５．０質量％
エタノール ５０．０質量％
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１５９】
（処方例１２ トニック）
下記原料を下記組成となるように混合し、トニックとした。
１，８−シネオール ０．５質量％
メントール ０．５質量％
Ｄ−パントテニルアルコール ０．２質量％
ニコチン酸アミド ０．１質量％
酢酸ｄｌ−α−トコフェロール ０．１質量％
カンファー ０．００１質量％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） ０．３質量％
乳酸ナトリウム ０．５質量％
クエン酸 ０．０５質量％
エタノール ５０．０質量％
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１６０】
（処方例１３ デオドラントスプレー）
下記組成からなる原液と、下記組成からなる噴射剤とを質量比（原液／噴射剤）が５／９５となるようにステムよりエアゾール容器に充填し、ステムに適したボタンを装着してデオドラントスプレーとした。
（原液の組成）
タルク ２０．０質量％
無水ケイ酸 ２０．０質量％
クロルヒドロキシアルミニウム １０．０質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
メントール １．５質量％
トリクロサン ０．１質量％
ジメチルポリシロキサン １５．０質量％
香料 適量
ミリスチン酸イソプロピル 残部
（噴射剤の組成）
ＬＰＧ １００．０質量％
【０１６１】
（処方例１４ デオドラントスティック）
下記原料を下記組成となるように混合し、デオドラントスティックとした。
イソプロピルメチルフェノール ０．２質量％
硫酸アルミニウムカリウム ２０．０質量％
クロロヒドロキシアルミニウム １０．０質量％
ステアリルアルコール ５．０質量％
モノステアリン酸グリセリン ３．０質量％
無水ケイ酸 ３５．０質量％
キャンデリラロウ ０．５質量％
ヒマシ油 ０．１質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
シトラール ０．０４質量％
オイゲノール ０．０５質量％
デカメチルシクロペンタシロキサン 残部
合計 １００．０質量％
【０１６２】
（処方例１５ リップ）
下記原料を下記組成となるように混合し、リップとした。
ステアリン酸イソセチル ２５．０質量％
パラフィン ２０．０質量％
トリオクタノイン １０．０質量％
セレシン ５．０質量％
マイクロクリスタリンワックス ５．０質量％
ワセリン １．０質量％
シトラール ０．０４質量％
オイゲノール ０．０５質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
流動パラフィン 残部
合計 １００．０質量％
【０１６３】
（処方例１６ クレンジング剤）
下記原料を下記組成となるように混合し、クレンジング剤とした。
ポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリル
３．０質量％
ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸グリセリル ２．０質量％
Ｎ−［３−アルキル（１２，１４）オキシ−２−ヒドロキシプロピル］
−Ｌ−アルギニン塩酸塩
０．２質量％
１，３−ブチレングリコール ５．０質量％
１，２−オクタンジオール ０．１質量％
１，８−シネオール ０．３質量％
リン酸二水素ナトリウム 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
酢酸トコフェロール 適量
フェノキシエタノール 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１６４】
（処方例１７ 洗顔料）
下記原料を下記組成となるように混合し、洗顔料とした。
３０質量％ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン液 ３．０質量％
ラウリン酸 ５．０質量％
ミリスチン酸 ６．０質量％
パルミチン酸 ４．０質量％
ステアリン酸 ９．０質量％
ジステアリン酸ポリエチレングリコール（１５０Ｅ．Ｏ．）
５．０質量％
１０質量％ビニルピロリドン・ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド
・ラウリルジメチルアミノプロピルメタクリルアミドクロリド共重合体液
１０．０質量％
ポリエチレングリコール ２０．０質量％
プロピレングリコール ３．０質量％
グリセリン ５．０質量％
１，２−オクタンジオール ０．５質量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５質量％
水酸化カリウム ５．０質量％
１，８−シネオール ０．６質量％
エデト酸塩 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１６５】
（処方例１８ ボディーシャンプー)
下記原料を下記組成となるように混合し、ボディーシャンプーとした。
ラウリン酸 ５．０質量％
ミリスチン酸 ７．０質量％
プロピレングリコール ４．０質量％
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ３．５質量％
水酸化カリウム ３．６質量％
亜硫酸ソーダ ０．０３質量％
パラオキシ安息香酸メチル ０．３質量％
フェノキシエタノール ０．８質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
エデト酸塩 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１６６】
（処方例１９ シャンプー）
下記原料を下記組成となるように混合し、シャンプーとした。
ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム ６．０質量％
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ２．０質量％
ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸ナトリウム ３．０質量％
スルホコハク酸ラウリル二ナトリウム １．０質量％
ヤシ油脂肪酸ジアタノールアミド ５．０質量％
塩化Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル］
ヒドロキシエチルセルロース
０．２質量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．２質量％
メントール １．０質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
エタノール ３．０質量％
塩化ナトリウム 適量
エデト酸塩 適量
安息香酸ナトリウム 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【０１６７】
（処方例２０ ヘアカラー）
下記原料を下記組成となるように混合し、ヘアカラーの第１剤および第２剤とした。使用時には、第１剤と第２剤とを、質量比（第１剤／第２剤）が８０／２０となるように混合し、ヘアカラーとした。なお、以下において、各成分のパーセンテージは、ヘアカラー（第１剤と第２剤との混合物）における各成分のパーセンテージを意味する。
［第１剤］
セチルアルコール ５．０質量％
ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ５．０質量％
１，３−ブチレングリコール ３．０質量％
モノエタノールアミン １４．０質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
パラアミノフェノール 適量
レゾルシン 適量
精製水 残部
第１剤の合計 ８０．０質量％
［第２剤］
３５体積％過酸化水素 ９．０質量％
精製水 １１．０質量％
第２剤の合計 ２０．０質量％
［ヘアカラー］
第１剤と第２剤の合計 １００．０質量％
【０１６８】
（処方例２１ 貼付剤）
下記組成からなる膏体を支持体上に、塗布し、貼付剤とした。
［貼付剤の膏体の組成］
ポリアクリル酸 ５．０質量％
ポリアクリル酸ナトリウム ２．０質量％
グリセリン １５．０質量％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．７質量％
サリチル酸メチル ０．２質量％
メントール ０．５質量％
１，８−シネオール ０．５質量％
精製水 残部
合計 １００．０質量％
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制剤であって、式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子を示す）
で表される化合物を含有することを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制剤。
【請求項２】
ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制方法であって、式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子を示す）
で表される化合物をＴＲＰＡ１と接触させることを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制方法。
【請求項３】
ＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤であって、請求項１に記載のＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有することを特徴とする外用剤。
【請求項１】
ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制剤であって、式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子を示す）
で表される化合物を含有することを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制剤。
【請求項２】
ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制方法であって、式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基、Ｒ4は酸素原子または硫黄原子を示す）
で表される化合物をＴＲＰＡ１と接触させることを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制方法。
【請求項３】
ＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤であって、請求項１に記載のＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有することを特徴とする外用剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−６２３０４（Ｐ２０１２−６２３０４Ａ）
【公開日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４５２３（Ｐ２０１１−５４５２３）
【出願日】平成２３年３月１１日（２０１１．３．１１）
【出願人】（３９００１１４４２）株式会社マンダム (305)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月１１日（２０１１．３．１１）
【出願人】（３９００１１４４２）株式会社マンダム (305)
【Ｆターム（参考）】
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