ｐ−ヒドロキシ−ミルナシプランの立体異性体およびその使用方法
本発明は、一般的に、パラ−ヒドロキシ−ミルナシプランのエナンチオマーまたはその同種のものに関する。生物学的アッセイによって、ラセミ型パラ−ヒドロキシ−ミルナシプランは、セロトニン摂取およびノルエピネフリン摂取の阻害がほぼ等しい（ノルエピネフリンでは、ＩＣ５０＝２８．６ｎＭ、セロトニンでは、ＩＣ５０＝２１．７ｎＭ）ことが明らかになった。興味深いことに、（＋）パラ−ヒドロキシ−ミルナシプランは、セロトニン摂取よりもノルエピネフリン摂取をより強く阻害する（ノルエピネフリンでは、ＩＣ５０＝１０．３ｎＭ、セロトニンでは、ＩＣ５０＝２２ｎＭ）。対照的に、（−）パラ−ヒドロキシ−ミルナシプランは、ノルエピネフリン摂取よりもセロトニン摂取をより強く阻害する（ノルエピネフリンでは、ＩＣ５０＝８８．５ｎＭ、セロトニンでは、ＩＣ５０＝４０．３ｎＭ）。本発明はまた、上記化合物の塩およびプロドラッグ形状にも関連する。いくつかの態様において、本発明の化合物および薬学的に許容される添加剤を組み合わせて、患者に投与するための製剤を調製する。最終的に、本発明は、種々の苦痛、例えば、鬱病、慢性痛、または線維筋痛症を患う哺乳動物を治療するための方法であって、本発明の化合物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ（化１）で表される、単離された化合物。
【化１】
式中、Ｘは、それぞれ個別に、Ｏ、Ｓ、またはＮＲを表し、
Ｒは、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ホルミル、アシル、シリル、（アルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ１は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ（arylakylamino）、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ（arylakylthio）、ニトロ、アジド、アルキルセレノ、ホルミル、アシル、カルボキシル、シリル、シリルオキシ、（アルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ２は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ３は、それぞれ個別に、Ｈ，アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ４は、１〜４回存在する、または存在しない、
Ｒ４は、もし存在すれば、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ（arylakylamino）、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ（arylakylthio）、ニトロ、アジド、アルキルセレノ、ホルミル、アシル、カルボキシル、シリル、シリルオキシ、（アルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ８０は、それぞれ個別に、アリール、シクロアルキル，シクロアルケニル、ヘテロアシル、またはポリシクリル部分を表し、
ｍは、それぞれ個別に、０〜８の間の整数であり、そして
化合物は、単一のエナンチオマーであり;または、
それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【請求項２】
式Ｂ（化２）で表される、単離された化合物。
【化２】
式中、Ｘは、それぞれ個別に、Ｏ、Ｓ、またはＮＲを表し、
Ｒは、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ホルミル、アシル、シリル、（アルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ１は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ（arylakylamino）、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ（arylakylthio）、ニトロ、アジド、アルキルセレノ、ホルミル、アシル、カルボキシル、シリル、シリルオキシ、（アルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ２は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ３は、それぞれ個別に、Ｈ，アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ４は、１〜４回存在する、または存在しない、
Ｒ４は、もし存在すれば、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ（arylakylamino）、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ（arylakylthio）、ニトロ、アジド、アルキルセレノ、ホルミル、アシル、カルボキシル、シリル、シリルオキシ、（アルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ８０は、それぞれ個別に、アリール、シクロアルキル，シクロアルケニル、ヘテロアシル、またはポリシクリル部分を表し、
ｍは、それぞれ個別に、０〜８の間の整数であり、そして
化合物は、単一のエナンチオマーであり;または、
それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【請求項３】
ＸはＯを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲはＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１はＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２はＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３はアルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は存在しない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
ＸはＯを表し、ＲはＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸはＯを表し、ＲはＨを表し、Ｒ１はＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸはＯを表し、ＲはＨを表し、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２はＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸはＯを表し、ＲはＨを表し、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２はＨを表し、Ｒ３はアルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸはＯを表し、ＲはＨを表し、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２はＨを表し、Ｒ３はアルキルを表し、Ｒ４は存在しない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸはＯを表し、ＲはＨを表し、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２はＨを表し、Ｒ３はエチルを表し、Ｒ４は存在しない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、製剤。
【請求項１６】
請求項１または２に記載の化合物、ならびに鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、抗抑鬱剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗片頭痛薬、抗ムスカリン作動薬、抗不安剤、鎮静剤、催眠薬、抗精神病薬、気管支拡張剤、抗喘息薬、心臓血管薬、コルチコステロイド、ドーパミン作動薬、電解液、胃腸薬、筋弛緩剤、栄養剤、ビタミン剤、副交感神経作動薬、刺激剤、抗ナルコレプシー薬、および食思減退薬からなる群から選択される化合物を含む、製剤。
【請求項１７】
請求項１または２に記載の化合物、ならびにアセクロフェナク、アセトアミノフェン、アドメキセチン（adomexetine）、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アマンタジン、アムシノニド、アミノシクロプロパン、アミトリプチリン、アモロジピン（amolodipine）、アモキサピン、アンフェタミン、アリピラゾール、アスピリン、アトモキセチン、アザセロトニン（azasetron）、アザタジン、ベクロメタソン、ベナクチジン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ビシファジン（bicifadine）、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、ブトリプチリン、カフェイン、カルバマゼピン、カルビドーパ、カリソプロドール、セレコシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、サリチル酸コリン、シタロプラム、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、コデイン、コルチコステロン、コルチゾン、シクロペンザプリン、シプロヘプタジン、デメキシプチリン（demexiptiline）、デシプラミン、デソモルフィン（desomorphine）、デキサメタゾン、デキサナビノール、デキストロアンフェタミンスルフェート、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサール、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルフィン、ジメタクリン、ジバルプロキセス、ジザトリプタン（dizatriptan）、ドラセトロン、ドネペジル、ドチエピン、ドキセピン、デュロキセチン、エルゴタミン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトスクシミド、エトドラク、フェモキセチン、フェナメート、フェノプロフェン、フェンタニル、フルジアゼパム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルビプロフェン、フルタゾラム、フルボキサミン、フロバトリプタン、ガバペンチン、ガランタミン、ゲピロン、ギンコビルボア（ginko bilboa）、グラニセトロン、ハロペリドール、フペルジンＡ，ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イミプラミン、インディプロン、インドメタシン、インドプロフェン、イプリンドール、イプサピロン、ケタセリン、ケトプロフェン、ケトロラク、レソピトロン（lesopitron）、レボドーパ、リパーゼ、ロフェプラミン、ロラゼパム、ロクサピン、マプロチリン、マチンドール、メフェナム酸、メラトニン、メリトラセン、メマンチン、メペリジン、メプロバメート、メサラミン、メタプラミン、メタキサロン、メタドン、メタドンメタンフェタミン、メトカルバモール、メチルドーパ、メチルフェニデート、メチルサリチラート、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミフェプリストン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モダフィニル、モリンドン、モルフィン、モルフィンヒドロクロリド、ナブメトン、ナドロール、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ニューロンチン、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オランザピン、オルサラジン、オンダンセトロン、オピプラモール、オルフェナドリン、オキサフロザン（oxaflozane）、オキサプラジン（oxaprazin）、オキサゼパム、オキシトリプタン、オキシコドン、オキシモルフォン、パンクレリパーゼ、パレコシブ（parecoxib）、パロキセチン、ペモリン、ペンタゾシン、ペプシン、ペルフェナジン、フェナセチン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ホスファチジルセリン、ピモジド、ピルリンドール、ピロキシカム、ピゾチフェン、ピゾチリン、パラミペキソール（pramipexole）、プレドニソロン、プレドニソン、プレガバリン、プロパノロール、プロピゼピン（propizepine）、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、キヌプラミン（quinupramine）、レボキシチン、レセルピン、リスペリドン（risperidone）、リタンセリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコシブ、ロピニロール、ロチゴチン、サルサレート、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、スルファサラジン、スリンダク、スマトリプタン、タクリン、テマゼパム、テトラベノジン（tetrabenozine）、チアジド、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、チアシピロン（tiasipirone）、チザニジン、トフェナシン、トルメチン、トロキサトン、トピラメート、トラマドール、トラゾドン、トリアゾラム、トリフルオロペラジン、トリメトベンズアミド、トリミブラミン、トロピセトロン、バルデコシブ（valdecoxib）、バルプロ酸、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビタミンＥ、ジメルジン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、およびゾピクロンからなる群から選択される化合物を含む、製剤。
【請求項１８】
鬱病を患う哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１または２に記載の化合物の治療的有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
線維筋痛症候群を患う哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１または２に記載の化合物の治療的有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
機能的体細胞性障害、例えば、鬱病、線維筋痛症候群、慢性疲労症候群、痛み、注意欠陥多動性障害、および内臓痛症候群（VPS）、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）、機能性消化不良、間質性膀胱炎、本態性外陰痛（essential vulvodynia）、尿道症候群、睾丸痛、ならびに抑鬱性障害（主要な抑鬱性障害、胸腺機能不全, 非定型の鬱病）および不安障害（全身性不安障害、恐怖症, 強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害）、月経前不快性障害、顎関節障害、非定型の顔面痛、片頭痛、ならびに緊張性頭痛を含む精神的障害を患う哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１または２に記載の化合物の治療的有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
前記哺乳動物が霊長類、ウマ、イヌ、ネコである、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物は、経口投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物は、静脈投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物は、舌下投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物は、眼から投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物は、経皮投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物は、直腸投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物は、膣投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物は、局所投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物は、筋内投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物は、皮下投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物は、頬側投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物は、経鼻投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項３５】
選択的セロトニン再摂取抑制剤および請求項１または２に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３６】
選択的ノルエピネフリン再摂取抑制剤、および請求項１または２に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３７】
選択的セロトニン再摂取抑制剤、選択的ノルエピネフリン再摂取抑制剤、および請求項１または２に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３８】
選択的ノルエピネフリン再摂取抑制剤は、ミルナシプランである、請求項３６または３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記請求項１または２に記載の化合物は、ＣＳ１７１３である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記請求項１または２に記載の化合物は、ＣＳ１７１４である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物は、ＣＳ１８１４をさらに含む、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
選択的セロトニン再摂取抑制剤およびＣＳ１８１４を含む組成物。
【請求項４３】
選択的ノルエピネフリン再摂取抑制剤およびＣＳ１８１４を含む組成物。
【請求項４４】
選択的セロトニン再摂取抑制剤、選択的ノルエピネフリン再摂取抑制剤およびＣＳ１８１４を含む組成物。
【請求項１】
式Ａ（化１）で表される、単離された化合物。
【化１】
式中、Ｘは、それぞれ個別に、Ｏ、Ｓ、またはＮＲを表し、
Ｒは、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ホルミル、アシル、シリル、（アルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ１は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ（arylakylamino）、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ（arylakylthio）、ニトロ、アジド、アルキルセレノ、ホルミル、アシル、カルボキシル、シリル、シリルオキシ、（アルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ２は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ３は、それぞれ個別に、Ｈ，アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ４は、１〜４回存在する、または存在しない、
Ｒ４は、もし存在すれば、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ（arylakylamino）、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ（arylakylthio）、ニトロ、アジド、アルキルセレノ、ホルミル、アシル、カルボキシル、シリル、シリルオキシ、（アルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ８０は、それぞれ個別に、アリール、シクロアルキル，シクロアルケニル、ヘテロアシル、またはポリシクリル部分を表し、
ｍは、それぞれ個別に、０〜８の間の整数であり、そして
化合物は、単一のエナンチオマーであり;または、
それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【請求項２】
式Ｂ（化２）で表される、単離された化合物。
【化２】
式中、Ｘは、それぞれ個別に、Ｏ、Ｓ、またはＮＲを表し、
Ｒは、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ホルミル、アシル、シリル、（アルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ１は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ（arylakylamino）、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ（arylakylthio）、ニトロ、アジド、アルキルセレノ、ホルミル、アシル、カルボキシル、シリル、シリルオキシ、（アルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ２は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ３は、それぞれ個別に、Ｈ，アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ４は、１〜４回存在する、または存在しない、
Ｒ４は、もし存在すれば、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ（arylakylamino）、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ（arylakylthio）、ニトロ、アジド、アルキルセレノ、ホルミル、アシル、カルボキシル、シリル、シリルオキシ、（アルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８０を表し、
Ｒ８０は、それぞれ個別に、アリール、シクロアルキル，シクロアルケニル、ヘテロアシル、またはポリシクリル部分を表し、
ｍは、それぞれ個別に、０〜８の間の整数であり、そして
化合物は、単一のエナンチオマーであり;または、
それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【請求項３】
ＸはＯを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲはＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１はＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２はＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３はアルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は存在しない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
ＸはＯを表し、ＲはＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸはＯを表し、ＲはＨを表し、Ｒ１はＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸはＯを表し、ＲはＨを表し、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２はＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸはＯを表し、ＲはＨを表し、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２はＨを表し、Ｒ３はアルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸはＯを表し、ＲはＨを表し、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２はＨを表し、Ｒ３はアルキルを表し、Ｒ４は存在しない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸはＯを表し、ＲはＨを表し、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２はＨを表し、Ｒ３はエチルを表し、Ｒ４は存在しない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、製剤。
【請求項１６】
請求項１または２に記載の化合物、ならびに鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、抗抑鬱剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗片頭痛薬、抗ムスカリン作動薬、抗不安剤、鎮静剤、催眠薬、抗精神病薬、気管支拡張剤、抗喘息薬、心臓血管薬、コルチコステロイド、ドーパミン作動薬、電解液、胃腸薬、筋弛緩剤、栄養剤、ビタミン剤、副交感神経作動薬、刺激剤、抗ナルコレプシー薬、および食思減退薬からなる群から選択される化合物を含む、製剤。
【請求項１７】
請求項１または２に記載の化合物、ならびにアセクロフェナク、アセトアミノフェン、アドメキセチン（adomexetine）、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アマンタジン、アムシノニド、アミノシクロプロパン、アミトリプチリン、アモロジピン（amolodipine）、アモキサピン、アンフェタミン、アリピラゾール、アスピリン、アトモキセチン、アザセロトニン（azasetron）、アザタジン、ベクロメタソン、ベナクチジン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ビシファジン（bicifadine）、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、ブトリプチリン、カフェイン、カルバマゼピン、カルビドーパ、カリソプロドール、セレコシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、サリチル酸コリン、シタロプラム、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、コデイン、コルチコステロン、コルチゾン、シクロペンザプリン、シプロヘプタジン、デメキシプチリン（demexiptiline）、デシプラミン、デソモルフィン（desomorphine）、デキサメタゾン、デキサナビノール、デキストロアンフェタミンスルフェート、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサール、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルフィン、ジメタクリン、ジバルプロキセス、ジザトリプタン（dizatriptan）、ドラセトロン、ドネペジル、ドチエピン、ドキセピン、デュロキセチン、エルゴタミン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトスクシミド、エトドラク、フェモキセチン、フェナメート、フェノプロフェン、フェンタニル、フルジアゼパム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルビプロフェン、フルタゾラム、フルボキサミン、フロバトリプタン、ガバペンチン、ガランタミン、ゲピロン、ギンコビルボア（ginko bilboa）、グラニセトロン、ハロペリドール、フペルジンＡ，ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イミプラミン、インディプロン、インドメタシン、インドプロフェン、イプリンドール、イプサピロン、ケタセリン、ケトプロフェン、ケトロラク、レソピトロン（lesopitron）、レボドーパ、リパーゼ、ロフェプラミン、ロラゼパム、ロクサピン、マプロチリン、マチンドール、メフェナム酸、メラトニン、メリトラセン、メマンチン、メペリジン、メプロバメート、メサラミン、メタプラミン、メタキサロン、メタドン、メタドンメタンフェタミン、メトカルバモール、メチルドーパ、メチルフェニデート、メチルサリチラート、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミフェプリストン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モダフィニル、モリンドン、モルフィン、モルフィンヒドロクロリド、ナブメトン、ナドロール、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ニューロンチン、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オランザピン、オルサラジン、オンダンセトロン、オピプラモール、オルフェナドリン、オキサフロザン（oxaflozane）、オキサプラジン（oxaprazin）、オキサゼパム、オキシトリプタン、オキシコドン、オキシモルフォン、パンクレリパーゼ、パレコシブ（parecoxib）、パロキセチン、ペモリン、ペンタゾシン、ペプシン、ペルフェナジン、フェナセチン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ホスファチジルセリン、ピモジド、ピルリンドール、ピロキシカム、ピゾチフェン、ピゾチリン、パラミペキソール（pramipexole）、プレドニソロン、プレドニソン、プレガバリン、プロパノロール、プロピゼピン（propizepine）、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、キヌプラミン（quinupramine）、レボキシチン、レセルピン、リスペリドン（risperidone）、リタンセリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコシブ、ロピニロール、ロチゴチン、サルサレート、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、スルファサラジン、スリンダク、スマトリプタン、タクリン、テマゼパム、テトラベノジン（tetrabenozine）、チアジド、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、チアシピロン（tiasipirone）、チザニジン、トフェナシン、トルメチン、トロキサトン、トピラメート、トラマドール、トラゾドン、トリアゾラム、トリフルオロペラジン、トリメトベンズアミド、トリミブラミン、トロピセトロン、バルデコシブ（valdecoxib）、バルプロ酸、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビタミンＥ、ジメルジン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、およびゾピクロンからなる群から選択される化合物を含む、製剤。
【請求項１８】
鬱病を患う哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１または２に記載の化合物の治療的有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
線維筋痛症候群を患う哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１または２に記載の化合物の治療的有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
機能的体細胞性障害、例えば、鬱病、線維筋痛症候群、慢性疲労症候群、痛み、注意欠陥多動性障害、および内臓痛症候群（VPS）、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）、機能性消化不良、間質性膀胱炎、本態性外陰痛（essential vulvodynia）、尿道症候群、睾丸痛、ならびに抑鬱性障害（主要な抑鬱性障害、胸腺機能不全, 非定型の鬱病）および不安障害（全身性不安障害、恐怖症, 強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害）、月経前不快性障害、顎関節障害、非定型の顔面痛、片頭痛、ならびに緊張性頭痛を含む精神的障害を患う哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１または２に記載の化合物の治療的有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
前記哺乳動物が霊長類、ウマ、イヌ、ネコである、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物は、経口投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物は、静脈投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物は、舌下投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物は、眼から投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物は、経皮投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物は、直腸投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物は、膣投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物は、局所投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物は、筋内投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物は、皮下投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物は、頬側投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物は、経鼻投与される、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項３５】
選択的セロトニン再摂取抑制剤および請求項１または２に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３６】
選択的ノルエピネフリン再摂取抑制剤、および請求項１または２に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３７】
選択的セロトニン再摂取抑制剤、選択的ノルエピネフリン再摂取抑制剤、および請求項１または２に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３８】
選択的ノルエピネフリン再摂取抑制剤は、ミルナシプランである、請求項３６または３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記請求項１または２に記載の化合物は、ＣＳ１７１３である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記請求項１または２に記載の化合物は、ＣＳ１７１４である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物は、ＣＳ１８１４をさらに含む、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
選択的セロトニン再摂取抑制剤およびＣＳ１８１４を含む組成物。
【請求項４３】
選択的ノルエピネフリン再摂取抑制剤およびＣＳ１８１４を含む組成物。
【請求項４４】
選択的セロトニン再摂取抑制剤、選択的ノルエピネフリン再摂取抑制剤およびＣＳ１８１４を含む組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【公表番号】特表２００６−５０３９２０（Ｐ２００６−５０３９２０Ａ）
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０１８９５（Ｐ２００５−５０１８９５）
【出願日】平成１５年１０月２２日（２００３．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３３６８１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９３２０
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【出願人】（５０５１５２０５５）コレジウム ファーマシューティカル， インク． (2)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＬＬＥＧＩＵＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】４００ Ｈｉｇｈｌａｎｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ， ＲＩ ０２８６４ （ＵＳ）．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月２２日（２００３．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３３６８１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９３２０
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【出願人】（５０５１５２０５５）コレジウム ファーマシューティカル， インク． (2)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＬＬＥＧＩＵＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】４００ Ｈｉｇｈｌａｎｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ， ＲＩ ０２８６４ （ＵＳ）．
【Ｆターム（参考）】
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