てんかんおよび他のＣＮＳ障害の処置のための、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストと抗てんかん薬との組み合わせ
本発明は、被験体にＮＭＤＡレセプターアンタゴニストと抗てんかん薬（ＡＥＤ）とを含有する組み合わせを投与することによって、ＣＮＳ関連障害（例えば、てんかん、痙攣障害、発作障害、および疼痛）を処置するための方法および組成物に関する。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤は、各々の治療上の利益を最大限にする一方で各々の所望されない副作用を低下させる、制御放出形態または持続放出形態で提供され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＣＮＳ関連状態（例えば、てんかん、発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）障害、および痙攣障害）を処置するための組み合わせおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
てんかんは、集団の約０．５％〜１．０％で発症する状態であり、再発性、無熱性発作（ｕｎｐｒｏｖｏｋｅｄ ｓｅｉｚｕｒｅ）によって特徴付けられる脳障害である。これらの発作の間の、大脳のニューロンの過剰な、および／または過同期的な異常な活動は、重篤な脳損傷を引き起こし得るので、てんかんと診断される患者は、代表的には直ちに処置される。
【０００３】
てんかん、ならびに他の発作障害および痙攣障害は、代表的に、種々の薬物（ナトリウムチャネルインヒビター、カルシウムチャネルインヒビター、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、ＧＡＢＡ調節因子、ベンゾジアゼピン、およびグルタミン酸放出インヒビターが挙げられる）で処置される。しかし、これらの状態の処置のために利用可能な多くの治療様式は、代表的に、緩徐な効果および重篤な消耗性の副作用を伴う。これらの副作用としては、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）活動の低調（例えば、疲労、傾眠、および認知上の問題）、異常視覚、皮膚の発疹、および肝不全が挙げられ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、てんかん、発作障害、疼痛、および抑うつ障害を処置するための組成物および処方物が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
一般に、本発明は、ＣＮＳ関連状態（例えば、てんかん、痙攣障害、発作障害、および疼痛）の処置を必要とする被験体にＮＭＤＡレセプターアンタゴニストと抗てんかん薬（ＡＥＤ）とを含有する組み合わせを投与することによって、そのＣＮＳ関連状態を処置するための方法および組成物を提供する。本明細書において記載される組み合わせの投与は、ＣＮＳ関連状態に伴う症状またはＣＮＳ関連状態から生じる症状（例えば、てんかん、頭痛、疼痛、ニューロパシー、大脳虚血、痴呆、運動障害、多発性硬化症、および精神障害が挙げられる）の軽減および防止をもたらす。
【０００６】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤は、各々の治療上の利益を最大限にする一方で各々の所望されない副作用を低下させる、即時放出成分を含むかまたは含まない、制御放出形態または持続放出形態で提供され得る。これらの薬物が、制御放出成分または持続放出成分の利益なしで、経口形態で提供される場合、これらは、数分から数時間の時間をかけて放出されて、体液へと移送される。
【０００７】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤は、代表的に被験体に投与される量と同様の量で投与され得る。必要に応じて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤の量は、代表的に被験体に投与される量より多い量、もしくはより少ない量で投与され得る。例えば、患者の応答に（有害な効果を含め）正の影響を及ぼすために必要なメマンチンの量は、本明細書において記載される改善された処方を用いずに投与される代表的な１０〜２０ｍｇ／日ではなく、２．５〜８０ｍｇ／日であり得る。より高用量の本発明のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、非神経因性疼痛のような状態に対して利用され得る一方、ＡＥＤと組み合わされる場合、より低用量のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、患者に治療効果を達成するのに十分であり得る。必要に応じて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤの両方の、単独療法として投与される場合の各薬剤の量に対してより低い量またはより減少した量が、単位投与において利用される。
【０００８】
本明細書中で使用される場合、「Ｃ」とは、患者サンプルのような生物学的サンプル（例えば、血液、血清、および脳脊髄液）における、活性薬学的成分の濃度をいう。生物学的サンプルにおける薬物の濃度は、当該分野において公知の任意の標準的アッセイ法によって決定され得る。用語「Ｃｍａｘ」とは、生物学的サンプル中の所与の用量の薬物によって達成される最大濃度をいう。用語「Ｃｍｅａｎ」とは、長期にわたるサンプル中の薬物の平均濃度をいう。ＣｍａｘおよびＣｍｅａｎはさらに、薬物の投与に対する特定の時間をいうために定義され得る。特定の患者サンプル型において最大濃度（「Ｃｍａｘ」）に達するために必要な時間は、「Ｔｍａｘ」と称される。薬剤の組み合わせは、長期にわたる活性薬剤の濃度の割合の変動性を低下させ、したがって治療利益を最大限しながら、副作用を最小限にする処方で、投与される。
【０００９】
所望される場合、非用量増大性の、１日２回または１日１回の形態で、投薬形態が提供される。このような場合、時間の関数としての濃度変化（ｄＣ／ｄＴ）が、薬物を用量増大する必要性を低下または排除するように変更されるように、濃度の傾斜（またはＴｍａｘ効果）が低下され得る。ｄＣ／ｄＴの低下は、例えば、相対的に比例する様式でＴｍａｘを増加させることによって達成され得る。したがって、Ｔｍａｘ値の２倍の増加は、ｄＣ／ｄＴを約１／２に減少させ得る。したがって、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、即時放出（いわゆる、ＩＲ）投薬形態に対して大きく減少したｄＣ／ｄＴで、それに伴ってＴｍａｘを遅延させた状態で、放出されるように提供され得る。薬学的組成物は、２４時間、１６時間、８時間、４時間、２時間、または少なくとも１時間までのＴｍａｘのシフトを提供するように処方され得る。それに伴うｄＣ／ｄＴの減少は、約０．０５倍、約０．１０倍、約０．２５倍、約０．５倍、または少なくとも０．８倍であり得る。特定の実施形態において、これは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両方の、３０％未満、５０％未満、７５％未満、９０％未満または９５％未満を、このような投与の１時間以内に、循環中または神経系中に放出することによって達成される。
【００１０】
組み合わせにおける２つの薬剤の濃度の比は、「Ｃｒａｔｉｏ」と称される。これは、薬物の組み合わせが、放出、循環系もしくはＣＮＳへ移送、代謝、および排出される場合に増減し得る。本発明の目的は、本明細書中において記載される組み合わせについてのＣｒａｔｉｏを安定化させることである。望ましくは、Ｃｒａｔｉｏは、長期にわたって変化せず、その対応する変動「Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒ」は、ほぼ０である。
【００１１】
したがって、本発明は、各薬剤の別々の投与に伴う有害な作用を減少させるための用量最適化または放出の改変のための、組み合わせの処方物に特徴を有する。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＡＥＤとの組み合わせは、以下に記載されるように、相加的または相乗的な応答をもたらし得る。
【００１２】
したがって、一局面において、本発明は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、抗てんかん薬（ＡＥＤ）である第二の薬剤、および必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストまたは第二の薬剤のうちの少なくとも１つは、持続放出投薬形態で提供される。
【００１３】
本発明のさらなる局面において、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤは、単一の薬学的組成物として処方される。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤は、制御放出処方物として提供され得る。
【００１４】
別の局面において、本発明は、ＣＮＳ関連状態を予防または処置する方法に特徴を有する。この方法は、このような方法を必要とする被験体に、治療有効量の、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストと、ＡＥＤである第二の薬剤とを含む、組合せを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この組み合わせ中の上記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストまたは上記第二の薬剤のうちの少なくとも１つは、持続放出投薬形態で提供される。
【００１５】
所望される場合、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、同量のアンタゴニストの即時放出（ＩＲ）処方物について観察される速度よりも遅い速度で、被験体サンプル中に放出される。この放出速度は、０〜Ｔｍａｘの期間内での規定される期間にわたるｄＣ／ｄＴとして、ＩＲ処方物に対して測定される。このｄＣ／ｄＴ速度は、ＩＲ処方物の速度に対して約８０％未満である。いくつかの実施形態において、このｄＣ／ｄＴ速度は、ＩＲ処方物の速度に対して約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満である。同様に、ＡＥＤもまた、同量のＩＲ処方物について観察される速度よりも遅い速度で、患者サンプル中に放出され得る。この放出速度は、０〜Ｔｍａｘの期間内での規定される期間にわたるｄＣ／ｄＴとして、ＩＲ処方物に対して測定される。このｄＣ／ｄＴ速度は、ＩＲ処方物の速度に対して約８０％未満（例えば、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満）である。
【００１６】
本発明の上記の局面の全てにおいて、所望される場合、薬学的組成物におけるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの少なくとも５０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または本質的に全ては、制御放出投薬形態で提供され得る。いくつかの実施形態において、このＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの少なくとも９９％は、この薬学的組成物の被験体への導入の１時間後に、持続放出投薬形態のままである。このＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、このＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが被験体に導入された約２時間後から、少なくとも８時間後まで、少なくとも１２時間後まで、少なくとも１６時間後まで、少なくとも２４時間後まで、約１．６、約１．５、約１．４、約１．３またはそれ未満のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有し得る。
【００１７】
本発明の上記の局面の全てにおいて、第二の薬剤がまた、制御放出投薬形態で提供され得る。したがって、ＡＥＤの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または本質的に全てが、制御放出投薬処方物として提供され得る。このように提供される場合、この第二の薬剤は、この第二の薬剤が被験体に導入された約２時間後から、少なくとも６時間後まで、少なくとも８時間後まで、少なくとも１２時間後まで、少なくとも１６時間後まで、少なくとも２４時間後まで、約１．６、約１．５、約１．４、約１．３、またはそれ未満のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有する。
【００１８】
必要に応じて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤のＣｒａｔｉｏ．ｖａｒは、この薬剤が定常状態に達した後において、または投与後の最初の２４時間の間、１００％未満（例えば、７０％未満、５０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満）である。いくつかの実施形態において、Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒは、同じ活性薬学的成分のＩＲ投与に対して、投与後の最初の４時間、最初の６時間、最初の８時間、または最初の１２時間にわたって、約９０％未満（例えば、約７５％未満または５０％未満）である。
【００１９】
本発明に従って処置され得るＣＮＳ関連状態は、例えば、本明細書において記載される組み合わせおよび方法を使用して処置され得る発作関連状態（例えば、てんかん、発作障害、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神経因性疼痛）であり得る。他のＣＮＳ関連状態としては、てんかん、発作障害、またはこのような障害に関連する症状の任意の形態が挙げられる。てんかん状態としては、以下が挙げられる：複雑部分てんかん、単純部分てんかん（ｓｉｍｐｌｅ ｐａｒｔｉａｌ）、二次性全身てんかんを伴う部分てんかん（ｐａｒｔｉａｌｓ ｗｉｔｈ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｇｅｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）、全身てんかん（アプサンス、大発作（強直性間代性）、強直性、無緊張性、ミオクローヌス、新生児痙攣、および乳児痙攣を含む）。さらなる特定のてんかん症候群は、若年性間代性筋痙攣性てんかん、レノックス−ガストー、側頭葉内側（ｍｅｓｉａｌ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂｅ）てんかん、夜行性前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、および進行性ミオクローヌスてんかんである。
【００２０】
本発明の組み合わせはまた、以下を含む他の障害の処置および予防のために有用である：頭痛、脳血管疾患、運動ニューロン疾患、痴呆、神経変性疾患、脳卒中、運動障害、失調性症候群、交感神経系の障害、頭部神経障害、ミエロパシー（ｍｙｅｌｏｐｅｔｈｉｅｓ）、外傷性脳傷害および外傷性脊髄傷害、放射線脳傷害、多発性硬化症、髄膜炎後症候群（ｐｏｓｔ−ｍｅｎｅｎｇｉｔｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、プリオン病（ｐｒｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、脊髄炎、神経根炎、ニューロパシー、疼痛症候群、軸索性脳損傷、脳症、慢性疲労症候群、精神障害、ならびに薬物依存。
【００２１】
本発明の上記の局面の全てにおいて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、以下のアミノアダマンチン誘導体であり得る：メマンチン（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン）、リマンタジン（１−（１−アミノエチル）アダマンタン）、またはアマンタジン（１−アミノ−アダマンタン）であり得る。第二の薬剤は、ＧＡＢＡトランスアミナーゼ（ｔｒａｎｓｍａｍｉｎａｓｅ）インヒビター、ＧＡＢＡ再（取り込み）インヒビター、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、ベンゾジアゼピン、またはナトリウムチャネルインヒビターであり得る。あるいは、第二の薬剤は、以下であり得る：γ−ビニルＧＡＢＡ、β−アラニン、塩酸グバシン、ニペコ酸、塩酸リルゾール、ＳＫＦ ８９９７６Ａ塩酸塩、（Ｓ）−ＳＮＡＰ ５１１４、ＴＡＣＡ、チアガビン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、ゾニサミド、クロナゼパム、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ギャバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロレクレゾール、メタルビタール、オキサジナン−ジオン（ｏｘａｚｉｎａｎｅ−ｄｉｏｎｅ）、フェノバルビトン、フェノバルビタール、プリミドン、トルガビド、トピラメート、バルプロミド、またはゾニサミド。あるいは、第二の薬剤は、以下である：アヘン麻薬剤（例えば、モルフィン、コデイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、メペリジン、プロポキシフェン、トラマドール、ブトルファノール、ブプレノルフィン、およびフェンタニル）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、アセトアミノフェン、ケトロラク（ｋｅｔｏｒａｌａｃ）、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキサン、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびアセチルサリチル酸）、麻酔薬（例えば、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、プリロカイン、メピバカイン、クロロプロカイン、ロピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、およびベンゾカイン）。したがって、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、メマンチンであり得、一方第二の薬剤は、オキシカルバゼピン、ギャバペンチン、ラモトリジン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、またはビガバトリンであり得る。
【００２２】
好ましい実施形態において、メマンチンは、トピラメートと組み合わせられ、そしてこの組み合わせは、慢性侵害受容痛を処置するために使用される。
【００２３】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、第二の薬剤または両薬剤は、経口送達、非経口送達、直腸送達、口腔送達、経皮パッチ送達、経鼻送達、局所送達、部分局所（ｓｕｂｔｏｐｉｃａｌ）送達、経上皮送達、皮下送達、または吸入送達のために処方され得る。したがって、本明細書において記載される薬剤は、懸濁液、カプセル、錠剤、坐剤、ローション、パッチ、またはデバイス（例えば、皮下に埋め込み可能な、送達デバイスまたは吸入ポンプ）として処方され得る。所望される場合、ＮＭＤＡアンタゴニストおよびＡＥＤは、単一の組成物中で混合され得る。あるいは、この２つの薬剤は、別々の処方物で、連続的に、または互いに１時間以内、２時間以内、３時間以内、６時間以内、１２時間以内、または２４時間以内に送達される。別々に投与される場合、この２つの薬剤は、同じ投与経路または異なる投与経路によって、１日３回、１日２回、１日１回、またはさらに、２日に１回、投与され得る。
【００２４】
必要に応じて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび第二の薬剤は、単位投薬形態で提供される。
【００２５】
所望される場合、薬学的組成中のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの量は、このＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが第二の薬剤の非存在下で投与される場合にＣＮＳ関連状態の処置に対して同じ治療効果を得るために単位投与において必要とされるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの量よりも、少ない。あるいは、薬学的組成物中の第二の薬剤の量は、この第二の薬剤がＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの非存在下で投与される場合にＣＮＳ関連状態の処置に対して同じ治療効果を得るために単位投与において必要とされる第二の薬剤の量よりも、少ない。必要に応じて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが第二の薬剤の非存在下でヒト被験体に投与される場合に、この被験体に対して毒性である用量で薬学的組成物中に存在する。所望される場合、第二の薬剤は、第二の薬剤がＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの非存在下でヒト被験体に投与される場合に、この被験体に対して毒性である用量で薬学的組成物中に存在する。
【００２６】
別に規定されない場合、本明細書において使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において記載される方法および材料と類似または等価な方法および材料が、本発明の実施および試験において使用され得るが、適切な方法および材料は、以下に記載される。本明細書において記述される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が、本明細書において参考として援用される。矛盾する場合は、本明細書（定義を含む）が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は、ただの説明であり、限定することを意図しない。全ての部およびパーセンテージは、別に特定されない限り、重量によるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＣＮＳ関連状態（例えば、てんかん、頭痛、急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー、脳虚血、痴呆、運動障害、多発性硬化症、および精神障害が挙げられる）を処置または予防するための方法および組成物を提供する。組み合わせは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである第一の成分および抗てんかん薬（ＡＥＤ）である第二の成分を含む。この組み合わせは、処置されるべきＣＮＳ関連状態に関連する症状が、軽減されるか、または予防されるか、あるいはＣＮＳ関連状態の進行が減速するように、投与される。望ましくは、これらの２つの薬剤のいずれか、またはさらに、両薬剤は、持続放出のために処方され、それによって、治療的に有効であるために十分に高いが、被験体におけるいずれかの成分の過剰なレベルに伴う有害事象を回避するために十分に低い、所望の期間にわたる濃度および最適な濃度比を提供する。
【００２８】
（ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト）
任意のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、本発明の方法および組成物に使用され得る（特に、本発明の組み合わせにおいて使用される場合に非毒性であるＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト）。用語「非毒性」は、相対的な感覚で使用され、ヒトへの投与に関して米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって承認されているか、または確立された規制基準および実施に沿って、ヒトもしくは動物への投与に関してＦＤＡもしくはいずれかの国の同様の監督官庁による承認が可能な、任意の物質を示すことを意図される。
【００２９】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、アミノアダマンタン化合物であり得る。この化合物としては、例えば、メマンチン（１−アミノ−３，５−ジメチルアタマンタン）、リマンタジン（１−（１−アミノエチル）アダマンタン）、アマンタジン（１−アミノ−アダマンタン）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。メマンチンは、例えば、米国特許第３，３９１，１４２号、同第５，８９１，８８５号、同第５，９１９，８２６号、および同第６，１８７，３３８号に記載されている。アマンタジンは、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｎ．３，１５２，１８０、同５，８９１，８８５、同５，９１９，８２６，および、同６，１８７，３３８に記載されている。さらなるアミノアダマンタン化合物は、例えば、米国特許第４，３４６，１１２号、同第５，０６１，７０３号、同第５，３３４，６１８号、同第６，４４４，７０２号、同第６，６２０，８４５号、および同第６，６６２，８４５号に記載されている。これらの特許の全ては、本明細書によって参考として援用される。
【００３０】
利用され得るさらなるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとしては、例えば、以下が挙げられる：ケタミン、エリプロデイル、イフェンプロジル、ジゾシルピン、ネラメキサン、レマセミド、イアモトリジン（ｉａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、リルゾール、アプチガネル、フェンシクリジン、フルピルチン、セルフォテル（ｃｅｌｆｏｔｅｌ）、フェルバメート、スペルミン、スペルミジン、レベモパミル、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）およびその代謝産物、デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、それらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、または前述のいずれかの代謝前駆体。
【００３１】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、即時放出（いわゆる、ＩＲ）投薬形態に対して、顕著に低下したｄＣ／ｄＴで（付随するＴｍａｘの遅延を伴って）放出されるように、提供され得る。薬学的組成物は、２４時間まで、１６時間まで、８時間まで、４時間まで、２時間まで、または少なくとも１時間までのＴｍａｘのシフトを提供するように処方され得る。付随するｄＣ／ｄＴの低下は、約０．０５倍、約０．１０倍、約０．２５倍、約０．５倍、または少なくとも０．８倍までであり得る。さらに、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが被験体に導入された後、約２時間〜少なくとも８時間の間、約２以下のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを生じる速度で放出されるように提供され得る。薬学的組成物は、１ｍｇ／日と８０ｍｇ／日との間、５ｍｇ／日と４０ｍｇ／日との間、または１０ｍｇ／日と２０ｍｇ／日との間の範囲の量でメマンチンを提供するように；２５ｍｇ／日と５００ｍｇ／日との間、２５ｍｇ／日と３００ｍｇ／日との間、または１００ｍｇ／日と３００ｍｇ／日との間の範囲の量でアダマンチンを提供するように；１〜５０００ｍｇ／日、１〜１０００ｍｇ／日、および１００〜８００ｍｇ／日、または２００〜５００ｍｇ／日の範囲の量でデキストロメトルファンを提供するように、処方され得る。小児用投与は、代表的に、成人に対して決定された量より少ない。
【００３２】
表１は、メマンチン、アマンタジン、およびリマンタジンの例示的薬物動態特性（例えば、ＴｍａｘおよびＴ１／２）を示す。
【００３３】
（表１ 選択されたＮＭＤＡｒアンタゴニストについての、ヒトにおける薬物動態およびＴｏｘ）
【００３４】
【表１】
（抗てんかん薬（ＡＥＤ））
適切な抗てんかん剤としては、例えば、ナトリウムチャネルを阻害する薬剤、ＧＡＢＡレセプターを調節する薬剤、またはカルシウム電流もしくはＴカレント（Ｔ ｃｕｒｒｅｎｔ）を減少させる薬剤が挙げられる。例示的な抗てんかん剤は、以下である：ＧＡＢＡトランスアミナーゼインヒビター（例えば、γ−ビニルＧＡＢＡ（例えば、Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３４：１８２−１８６，１９８４に記載））、ＧＡＢＡ再（取り込み）インヒビター（例えば、β−アラニン、塩酸グバシン、ニペコ酸、塩酸リルゾール、ＳＫＦ ８９９７６Ａ塩酸塩、（Ｓ）−ＳＮＡＰ ５１１４、ＴＡＣＡ、チアガビン）、およびナトリウムチャネルインヒビター（例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、ゾニサミド）である。他の例示的なＡＥＤは、クロナゼパム、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ギャバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロセクレゾール、メタルビタール、オキサジナン−ジオン、フェノバルビトン、フェノバルビタール、プリミドン、トルガビド、トピラメート、およびバルプロミドである。
【００３５】
組み合わせ中におけるオキシカルバゼピンの用量は、代表的に、成人においては、約４００ｍｇ／日と約１６００ｍｇ／日との間での範囲であるか、または約１０００ｍｇ／日と１４００ｍｇ／日の間の範囲であり、そして小児においては、約１０ｍｇ／ｋｇ／日と３０ｍｇ／日との間であるか、または約１５ｍｇ／ｋｇ／日と２５ｍｇ／日との間の範囲である。組み合わせ中におけるゾニサミドの用量は、代表的に、成人においては、約５０ｍｇ／日と約４００ｍｇ／日との間での範囲であるか、または約２００ｍｇ／日と３００ｍｇ／日の間の範囲であり、そして小児においては、約２ｍｇ／ｋｇ／日と８ｍｇ／日との間の範囲であるか、または約４ｍｇ／ｋｇ／日と６ｍｇ／日との間の範囲である。組み合わせ中におけるギャバペンチンの用量は、代表的に、成人においては、約６００ｍｇ／日と約３２００ｍｇ／日との間の範囲であるか、または約１８００ｍｇ／日と２８００ｍｇ／日の間の範囲であり、そして小児においては、約２０ｍｇ／ｋｇ／日と６０ｍｇ／日との間の範囲であるか、または約３０ｍｇ／ｋｇ／日と５０ｍｇ／日との間の範囲である。組み合わせ中におけるビガバトリンの用量は、代表的に、成人においては、約７５０ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日の間の範囲であるか、または約１０００ｍｇ／日と２０００ｍｇ／日との間の範囲であり、そして小児においては、約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜１５０ｍｇ／日の間の範囲であり、そして約７５ｍｇ／ｋｇ／日と１００ｍｇ／日との間の範囲である。
【００３６】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストまたはＡＥＤの用量はまた、医師用卓上参考書（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ｄｅｓｋ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を使用して決定され得る。
【００３７】
（表２ 選択されたＡＥＤについてのヒトにおける薬物動態）
【００３８】
【表２】
本明細書において開示される特定の組み合わせに加えて、第一のＮＭＤＡｒアンタゴニストと抗てんかん剤から作られる組み合わせは、選択されたＮＭＤＡｒアンタゴニストと１つ以上の抗てんかん剤との試験組み合わせの、てんかんの症状を減少させる能力を、試験によって同定され得る。好ましい組み合わせは、各薬剤が別個に試験された場合に同じ抗てんかん効果を得るために必要とされる同量のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび／または抗てんかん剤に対して、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび／または抗てんかん剤のより低い治療有効量を示す組み合わせである。
【００３９】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤの量および割合は、治療利益を最大限にし、かつ毒性もしくは安全上の懸念を最小限にするために、都合よく変化する。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、その通常の有効量の２０％〜２００％の間の範囲に及び得、そしてＡＥＤは、その通常の有効量の２０％と２００％との間の範囲に及び得る。正確な割合は、処置されるべき状態に従って変動し得る。一例において、メマンチンの量は、２．５ｍｇ／日と４０ｍｇ／日との間の範囲に及び、そしてトピラメートの量は、２５ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間の範囲に及ぶ。
【００４０】
本明細書において開示される特定の組み合わせに加えて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、アミノアダマンタン化合物）とＡＥＤとから作られた組み合わせは、試験組み合わせの、発作関連状態または疼痛関連状態の症状を減少させる能力を試験することによって同定され得る（実施例１および２を参照のこと）。
【００４１】
特定の範囲については、医師または他の適切な医療従事者は、代表的に、所与の患者に対して、その患者の性別、年齢、体重、病理学的状態、および他のパラメータに従って、最良の投薬量を決定する。いくつかの症例では、患者を処置するために、薬のパッケージ挿入物に記述されている範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。これらの症例は、処方する医師または獣医にとって明らかである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせは、治療レベルを達成する一方、即時放出処方物に通常伴う衰弱性の副作用を最小限にする。さらに、ピーク血漿レベルを得るための時間の遅れ、および潜在的に、治療的に有効な血漿レベルにある時間が長期であることの結果として、投薬頻度は、例えば、１日１回または２回の投薬に減少され得、これによって、患者のコンプライアンスおよび指示順守度が上昇する。
【００４３】
したがって、本発明の組み合わせは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤを、両薬剤の効力を改善し、かつ所望されない副作用を回避する組み合わせで投与することを可能にする。例えば、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの投与に伴う精神および認知の欠損を含む副作用は、Ｔｍａｘをより長期にシフトさせ、それによって薬物のｄＣ／ｄＴを低下させる制御放出法の使用を介して、重症度および頻度が減少され得る。薬物のｄＣ／ｄＴの低下は、Ｔｍａｘを増加させるだけでなく、Ｔｍａｘにおける薬物濃度を低下させ、Ｃｍａｘ／Ｃｍｅａｎ比を低下させて、所与の時間にわたって、処置されるべき被験体により一定な量の薬物を提供し、そして投与に伴う有害事象を減少させる。同様に、やはり制御放出法を介して、ＡＥＤの使用に伴う副作用の重症度および頻度が減少され得る。
【００４４】
特定の実施形態において、上記組み合わせは、相加的効果を提供する。この相加性は、活性薬剤を組み合わせることによって、制御放出技術を必要とすることなく達成される。他の実施形態において、特に、併用される活性薬物成分の薬物動態プロフィールが同様でない場合、制御放出処方物は、活性薬剤の薬物動態を最適化して、長期にわたるＣｒａｔｉｏの変動性を低下させる。規定される期間にわたるＣｒａｔｉｏ変動性の低下は、その時間にわたるそれらの薬剤の効果の協調を可能にし、組み合わせの有効性を最大限にする。Ｃｒａｔｉｏ変動性（「Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒ」）は、所与の期間にわたって得られる一連のＣｒａｔｉｏの標準偏差を、それらのＣｒａｔｉｏの平均で割り、１００％を乗算したものとして定義される。図２Ａ〜２Ｅおよび表３で示されるように、制御放出処方物のＣｒａｔｉｏは、任意の有意な期間（投与直後および定常状態を含む）にわたる同じ薬剤の組み合わせのＩＲ投与よりも一定している。これは、本発明の制御放出処方物の、ＩＲ投与と比較してより低いＣｒａｔｉｏ．ｖａｒによって証明される。図２Ｄおよび２Ｅに含まれるデータを、以下の表にまとめる。
【００４５】
（表３ 即時放出（ＩＲ）投与および制御放出（ＣＲ）処方物におけるメマンチンラモトリジンＣｒａｔｉｏデータ）
【００４６】
【表３】
（投与様式）
本発明の組み合わせは、局所様式もしくは全身様式のいずれかで、またはデポー形式もしくは徐放形式のいずれかで、投与され得る。好ましい実施形態において、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤は、（本明細書において記載されるような）制御された持続放出を提供するように処方され得る。例えば、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両方の制御放出を提供する薬学的組成物は、所望の薬剤（単数もしくは複数）と、被験体に投与される場合に、個々の薬剤を特定の期間、目標の速度で放出させる１種以上のさらなる成分とを組み合わせることによって、調製され得る。これらの薬剤は、好ましくは、経口形態、経皮形態または鼻腔内形態で送達され得る。
【００４７】
上記２つの成分は、好ましくは、組み合わせ中の第一および第二の成分からの所望の効果を提供する様式で投与される。必要に応じて、この第一および第二の薬剤は、被験体に導入される前に、単一の処方物に混合される。この組み合わせは、都合良くは、適切な量の第一および第二の薬剤を含む単位用量に細分され得る。単位投薬形態は、例えば、カプセルまたは錠剤そのものであり得るか、または適切な数のこのような組成物の梱包された形態であり得る。単位投薬形態中の活性成分の量は、処置されるべき条件の特定の必要性に従って、変動し得るかまたは調節され得る。
【００４８】
あるいは、組み合わせ中のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤは、それらが被験体に導入される後まで混合されなくともよい。したがって、用語「組み合わせ」は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤが別々の処方物中に提供されて、順次投与される実施形態を包含する。例えば、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＡＥＤとは、互いに、２日以内、１日以内、１８時間以内、１２時間以内、１時間以内、半時間以内、１５分以内、またはそれ未満の時間内で、別々に被験体に投与され得る。各薬剤は、被験体に別々に投与される複数の単一のカプセルまたは錠剤で提供され得る。あるいは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＡＥＤとは、薬学的組成物中で互いに分離され、したがって、それらは、この薬学的組成物が被験体に導入された後まで混合されない。この混合は、被験体への投与直前に起こっても、被験体へのこの組み合わせの投与のずっと前に起こってもよい。
【００４９】
所望される場合、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＡＥＤとは、他の治療様式（例えば、薬物処置レジメン、外科的処置レジメン、または他の介入処置レジメン）とともに被験体に投与され得る。この組み合わせが非薬物処置を含む場合、この非薬物処置は、組合せと他の治療様式との共作用からの有益な効果が達成される限り、任意の適切な時間に実行され得る。例えば、適切な場合、この有益な効果は、治療剤の投与から非薬物処置が一時的に除かれる場合（おそらく、数日または数週間まで）でも、なお達成される。
【００５０】
（特定の投与経路のための処方物）
組み合わせは、特定の送達の型に対して最適化されている薬学的組成物として提供され得る。例えば、経口送達のための薬学的組成物は、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアを使用して処方される。このキャリアは、組み合わせ中の薬剤が、例えば、被験体による経口摂取のための錠剤、丸剤、カプセル、溶液、懸濁液、徐放性処方物；粉末、液体、またはゲルとして処方されることを可能にする。
【００５１】
あるいは、本発明の組成物は、多くのストラテジー（米国特許第５，１８６，９３８号、同第６，１８３，７７０号、同第４，８６１，８００号、およびＷＯ ８９／０９０５１に記載されるものが挙げられる）を介して経皮的に投与され得る。パッチの形態の組み合わせの薬物を提供することは、これらの薬剤が比較的高い皮膚流動性を有することを考慮すると、特に有用である。
【００５２】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび／または第二の薬剤の組み合わせを含む薬学的組成物はまた、加圧パック（噴霧器）から、または乾燥粉末吸入器からのエアロゾルスプレー調製物で送達され得る。噴霧器において使用され得る適切な噴霧剤としては、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、および二酸化炭素が挙げられる。投薬量は、加圧エアロゾルの場合、規定された量の化合物を送達するための弁を提供することによって決定され得る。
【００５３】
吸入またはガス注入のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体組成物もしくは固体組成物は、上記のような、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくは、この組成物は局所作用および全身性作用のための、経口経路、鼻腔内経路、または呼吸経路によって投与される。好ましくは無菌の薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧器から直接的に吸い込まれ得るか、または噴霧器は、フェイスマスク、テント、または間欠性の陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で処方物を送達するデバイスから、好ましくは経口的もしくは経鼻的に、投与され得る。
【００５４】
いくつかの実施形態において、例えば、組成物は、ＣＮＳへの嗅覚経路を通って活性薬剤の移送を可能にする吸入によるのではなく、篩板へと、鼻腔内的に投与され得、そして全身投与を減少させる。この投与経路のために一般的に使用されるデバイスは、米国特許第６，７１５，４８５号に包含される。この経路を介して送達された組成物は、ＣＮＳ用量の増加、または特定の薬物に関連する全身性の毒性の危険性を低下させる、総身体負荷量の低下を可能にし得る。
【００５５】
他の投与様式に適切なさらなる処方物としては、直腸カプセルまたは坐剤が挙げられる。坐剤については、伝統的な結合剤およびキャリアとしては、例えば、ポリアルキレングリコールもしくはトリグリセリドが挙げられる；このような坐剤は、０．５％〜１０％（好ましくは１％〜２％）の範囲で活性成分を含む混合物から形成され得る。
【００５６】
組み合わせは、必要に応じて、継続的な長期送達を提供する管での送達のため（例えば、３０日まで、６０日まで、９０日まで、１８０日まで、または１年までの送達のため）に処方され得る。例えば、この管は、生体適合性材料（例えば、チタン）中に提供され得る。長期送達処方物は、慢性状態を有する被験体において、改善された患者のコンプライアンスを確実にするために、および組み合わせの安定性を増強するために、特に有用である。
【００５７】
継続的な長期送達のための処方物は、例えば、米国特許第６，７９７，２８３号、同第６，７６４，６９７号、同第６，６３５，２６８号、および同第６，６４８，０８３号において提供されている。
【００５８】
所望される場合、組み合わせは、キットの形態で提供され得る。このキットは、このキットを使用するための指示書をさらに備え得る。いくつかの実施形態において、キットは、１つ以上の容器中にＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを備え、そして別個に、１つ以上の容器中に、ＡＥＤを備える。他の実施形態において、このキットは、１つ以上の容器中において混合されているＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＡＥＤとの組み合わせを提供する。このキットは、発作または疼痛関連の状態を処置するための、治療有効量の薬物を備える。
【００５９】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤は、制御された持続放出形態で提供され得る。一例において、少なくとも５０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはさらに９９％を超えるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、持続放出投薬形態で提供される。放出プロフィールは、すなわち、所望の時間にわたるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストまたはＡＥＤの放出の長さは、都合良くは、所与の急性もしくは慢性定常状態血清濃度プロフィールを達成するための所望の時間範囲についてのＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを計算することによって、所与の時間に対して決定され得る。したがって、被験体（例えば、ヒトのような哺乳動物）に対する投与において、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、このような投与の約１時間後、１．５時間後、２時間後から、少なくとも６時間後、少なくとも８時間後、少なくとも９時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１８時間後、少なくとも２１時間後、少なくとも２４時間後に、約２．５、２、１．５、または１．０のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有する。所望される場合、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの放出は、単相性または多相性（例えば、二相性）であり得る。さらに、ＡＥＤは、被験体への投与の約１時間後、１．５時間後、２時間後から、少なくとも６時間後、少なくとも８時間後、少なくとも９時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１８時間後、少なくとも２１時間後、少なくとも２４時間後に、約２．５、約２、約１．５、約１．０のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有する持続放出組成物として処方され得る。当業者は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤ、ならびに当該分野で公知の処方方法もしくは下記の処方方法を使用して、所望の放出プロフィールを有する組み合せを調製し得る。
【００６０】
表１および表２に示されるように、上記薬物分類の両方の薬物動態特性は、約３時間〜６０時間超で変動する。したがって本発明の一局面は、急性投与および慢性投与の両方についての最適な治療的利益のために、長期（好ましくは、８時間〜２４時間）にわたってほぼ一定の濃度プロフィールを達成し、それによって両成分を一定の比率および時間に維持する適切な処方物を選択することである。
【００６１】
好ましいＣｒａｔｉｏ．ｖａｒ値は、約１００％、約７０％、約５０％、約３０％、約２０％、約１０％未満である。好ましいＣｒａｔｉｏ．ｖａｒ値は、投与後最初の４時間、６時間、８時間、１２時間にわたって、同じ活性薬学的成分のＩＲ投与の値の約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約７５％、または約９０％未満である。
【００６２】
この一定な計測可能なプロフィールを送達する処方物はまた、多様な吸収速度および／もしくは排出半減期を有する薬物についての、急性の比率から所望の慢性の比率までの単相性の勾配を達成することを可能にする。この型の組成物、およびこれらの組成物を用いて患者を処置する方法は、本発明の実施形態である。以下のように、所望の放出プロフィールを達成するための種々の方法が存在する。
【００６３】
第一の成分、第二の成分または両成分が持続放出処方物中に提供される組み合せを調製するための適切な方法としては、米国特許第４，６０６，９０９号（本明細書によって参考として援用される）に記載される方法が挙げられる。この参考文献は、複数の個別にコーティングもしくはマイクロカプセル化された単位が、動物の胃の中でのこの処方物（例えば、丸剤もしくは錠剤）の崩壊によって利用可能になる、制御放出複数単位処方物を記載する（例えば、第３段第２６行〜第５段第１０行、および第６段第２９〜第９段第１６行を参照のこと）。これらの個別にコーティングもしくはマイクロカプセル化された単位の各々は、多少溶けにくい活性物質の粒子を含む、断面が実質的に均一なコアを含む。このコアは、胃の条件に実質的に耐性であるが小腸内に行き渡る条件下では侵食され得るコーティングで、覆われている。
【００６４】
組み合わせは、あるいは、例えば米国特許第４，７６９，０２７号に開示される方法を使用して処方され得る。したがって、持続放出処方物は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを含む水浸透性のポリマーマトリックスでコーティングされ得、次に、内部に水溶性の粒子状の孔形成材料を分散させた水透過性のフィルムでさらにコーティングされ得る、薬学的に受容可能な材料（例えば、糖／デンプン、塩、および蝋）の小球を含む。
【００６５】
この組み合わせの一方または両方の成分は、さらに、米国特許第４，８９７，２６８号に記載されるように調製され得る。この特許は、生体適合性の、生分解性マイクロカプセル送達システムに関する。したがって、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、ある量のメマンチンを、例えば、種々の速度で生分解する種々のコポリマー賦形剤中に個別にマイクロカプセル化することによって得られる自由流動性球状粒子のブレンドを含む組成物として処方され得、したがって、所定の速度で循環中にメマンチンを放出する。これらの粒子の量は、コポリマー賦形剤が、コア活性成分が投与後迅速に放出させ、したがって初期の間に活性成分を送達するような量であり得る。粒子の第二の量は、このような型の賦形剤が、マイクロカプセル化された成分の送達が、初期量の送達の低下し始めるときに開始するような量である。成分の第三の量は、さらに異なる賦形剤でマイクロカプセル化され得、第二の量の送達が低下し始める時に送達開始する、る。送達の速度は、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）カプセル化におけるラクチド／グリコリド比を変動させることによって変更され得る。使用され得る他のポリマーとしては、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトンおよびこれらのコポリマー、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブテレートおよびこれらのコポリマー、ポリマレアミド、コポリアキサレート（ｃｏｐｏｌｙａｘａｌａｔｅ）、ならびに多糖類が挙げられる。
【００６６】
あるいは、組み合わせは、米国特許第５，３９５，６２６号に記載されるように調製され得る。この特許は、多層の制御放出薬物投薬形態に特徴を有する。この投薬形態は、複数のコーティングされた粒子を含み、この粒子の各々は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび／またはＡＥＤを含むコアの周囲に複数の層を有する。これによって、コアおよび少なくとも１つの他の薬物活性層を含む薬物は、制御放出障壁層でさらにコーティングされ、それによって、この多層コーティング粒子から、少なくとも２層の水溶性薬物の制御放出層を提供する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される組み合わせの第一の成分および第二の成分は、単一または別個の薬学的組成物内に提供される。「薬学的または薬理学的に受容可能」とは、必要に応じて動物またはヒトに投与された場合に、有害反応、アレルギー性反応、または他の都合の悪い反応を生じない分子実体および組成物を包含する。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および因子の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の媒体または因子が活性成分と非適合性である場合を除いて、治療組成物においてその使用が企図される。補足的な活性成分がまた、この組成物に組み込まれ得る。「薬学的に受容可能な塩」は、酸付加塩を含み、これは、例えば塩酸もしくはリン酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸によって形成される。遊離カルボキシル基によって形成される塩はまた、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄のような無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基から得られ得る。
【００６８】
薬学的組成物または薬理学的組成物の調製は、本開示を考慮すれば、当業者に公知である。処方および投与のための一般的技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版」（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）に見出される。錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、糖剤、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、およびエアロゾルは、このような処方物の例である。
【００６９】
例として、当該分野で公知のさらなる方法を使用して、持続放出性経口処方物が調製され得る。例えば、活性薬学的成分のいずれかまたは両方の適切な持続放出形態は、マトリックス錠剤組成物であり得る。適切なマトリックス形成材料としては、例えば、以下が挙げられる：蝋（例えば、カルナウバ蝋、蜜蝋、パラフィンワックス、セレシン（ｃｅｒｅｓｉｎｅ）、シェラックワックス、脂肪酸、および脂肪アルコール）、油、硬化油、または脂肪（例えば、硬化菜種油、ヒマシ油、牛脂、パーム油、およびダイズ油）、およびポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレングリコール）。他の適切なマトリックス錠剤形成材料は、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース（他のキャリアおよび充填剤を含む）である。錠剤はまた、顆粒化、コーティングされた粉末、またはペレットを含み得る。錠剤はまた、多層であり得る。多層の錠剤は、活性成分が大きく異なる薬物動態プロフィールを有する場合、特に好ましい。必要に応じて、完成した錠剤は、コーティングされていてもされていなくてもよい。
【００７０】
コーティング組成物は、代表的に、不溶性のマトリックスポリマー（コーティング組成物の約１５重量％〜８５重量％）、および水溶性材料（例えば、コーティング組成物の約１５重量％〜８５重量％）を含む。必要に応じて、腸溶性ポリマー（コーティング組成物の約１重量％〜９９重量％）が使用され得るか、または含まれ得る。適切な水溶性材料としては、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、および糖（例えば、ラクトース、スクロース、フルクトース、マンニトールなど）のようなモノマー材料、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、有機酸（例えば、フマル酸、コハク酸、乳酸および酒石酸）、ならびにこれらの混合物が挙げられる。適切な腸溶性ポリマーとしては、カルボキシル基を含有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、シェラック、ゼイン、およびポリメタクリレートが挙げられる。
【００７１】
コーティング組成物は、コーティングブレンドの特性（例えば、主成分もしくは成分の混合物のガラス遷移温度、またはコーティング組成物を適用するために使用される溶媒）に従って、可塑化され得る。適切な可塑化剤は、コーティング組成物の０重量％〜５０重量％で添加され得、そして、例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル、およびヒマシ油を含み得る。所望される場合、コーティング組成物は、充填剤を含み得る。充填剤の量は、コーティング組成物の総重量に基づいて１重量％〜約９９重量％であり得、そして不溶性材料（例えば、二酸化珪素、二酸化チタン、滑石、カオリン、アルミナ、デンプン、粉末セルロース、ＭＣＣ、またはポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ））であり得る。
【００７２】
コーティング組成物は、有機溶媒もしくは水性溶媒中の溶液もしくはラテックスとして、またはそれらの混合物として適用され得る。溶液が適用される場合、溶媒は、溶解された固体の総重量に基づいて、約２５重量％〜約９９重量％までの量で存在し得る。適切な溶媒は、水、低級アルコール、低級塩素化炭化水素、ケトン、またはそれらの混合物である。ラテックスが適用される場合、溶媒は、ラテックス中のポリマー材料の量に基づいて、約２５重量％〜約９７重量％までの量で存在する。溶媒は、主に水であり得る。
【００７３】
本明細書において記載される薬学的組成物はまた、キャリア（例えば、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤）を含み得る。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および因子の使用は、当該分野で周知である。薬学的に受容可能な塩（例えば、鉱物塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、または硫酸塩）、ならびに有機酸の塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、または安息香酸塩））もまた、この組成物に使用され得る。組成物はまた、液体（例えば、水、生理食塩水、グリセロール、およびエタノール）、ならびに浸潤剤、乳濁剤、またはｐＨ緩衝化剤のような物質を含み得る。リポソーム（例えば、米国特許第５，４２２，１２０号、ＷＯ ９５／１３７９６、ＷＯ ９１／１４４４５またはＥＰ ５２４，９６８ Ｂ１に記載されるもの）もまた、キャリアとして使用され得る。
【００７４】
制御放出処方物を作製するためのさらなる方法は、例えば、米国特許第５，４２２，１２３号、同第５，６０１，８４５号、同第５，９１２，０１３号、および同第６，１９４，０００号（これらの全ては、本明細書によって参考として援用される）に記載される。
【００７５】
経皮パッチで送達するための調製は、当該分野で公知の方法を使用して行われ得る。この方法としては、例えば、米国特許第５，１８６，９３８号、および同第６，１８３，７７０号、同第４，８６１，８００号、および同第４，２８４，４４４号で一般的に記載されているものが挙げられる。パッチは、多くのＡＥＤに伴う吸収の問題に起因して、この場合に特に有用な実施形態である。パッチは、１２時間、２４時間、３日間、および７日間の期間にわたって皮膚透過性活性成分の放出を制御するために作製され得る。一例において、日量の２倍過剰のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、ＡＥＤとともに不揮発性流体中に置かれる。本明細書において利用される薬剤の量を考慮すると、好ましい放出は、１２時間〜７２時間である。
【００７６】
この形態の経皮調製物は、１％〜５０％の活性成分を含む。本発明の組成物は、粘性の、不揮発性の液体の形態で提供される。好ましくは、組み合わせの両メンバーとも、少なくとも１０−９モル／ｃｍ２／時の皮膚透過速度を有する。少なくとも５％の活性物質が、２４時間以内に皮膚を通って流入する。特定の処方物の皮膚を通る透過は、当該分野における標準的方法によって測定され得る（例えば、Ｆｒａｎｚら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．６４：１９４−１９５（１９７５））。
【００７７】
いくつかの実施形態において、例えば、組成物は、活性成分を嗅覚経路を介してＣＮＳへと移送することを可能にする吸入によるのではなく、鼻腔内的に脳へと送達され得、そして全身投与を減少させる。この投与経路のために一般的に使用されるデバイスは、米国特許第６，７１５，４８５号に包含される。この経路を介して送達される組成物は、ＣＮＳ用量の増加、または特定の薬物に関連する全身性の毒性の危険性を低下させる、総身体負荷量の低下を可能にし得る。
【００７８】
皮下埋め込みデバイスにおける送達のための薬学的組成物の調製は、当該分野で公知の方法（例えば、米国特許第３，９９２，５１８号、同第５，６６０，８４８号、および同第５，７５６，１１５号に記載される方法）を使用して実行され得る。
【００７９】
（組み合わせによる処置に適切な適応）
ＣＮＳ関連状態（例えば、てんかん、発作障害、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神経因性疼痛）を有するか、またはその危険を有する任意の被験体は、本明細書中において記載される組み合わせおよび方法を使用して処置され得る。てんかん状態としては、以下が挙げられる：複雑部分てんかん、単純部分てんかん、二次性全身てんかんを伴う部分てんかん、全身てんかん（アプサンス、大発作（強直性間代性）、強直性、無緊張性、ミオクローヌス、新生児痙攣、および乳児痙攣を含む）。さらなる特定のてんかん症候群は、若年性間代性筋痙攣性てんかん、レノックス−ガストー、側頭葉内側てんかん、夜行性前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、および進行性ミオクローヌスてんかんである。本発明の組み合わせはまた、以下を含む他の障害の処置および予防のために有用である：頭痛（例えば、片頭痛、緊張性頭痛、および群発性頭痛）、脳血管疾患、運動ニューロン疾患（例えば、ＡＬＳ、脊髄運動神経萎縮、テイ−サックス、サンドホフ病、家族性痙性対麻痺）、痴呆（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、前頭側頭痴呆、血管性痴呆、正常圧水頭症、ＨＤ、およびＭＣＩ）、神経変性疾患（例えば、家族性アルツハイマー病、プリオン関連の疾患、小脳性運動失調、フリードライヒ失調症（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ’ｓ ａｔａｘｉａ）、ＳＣＡ、ウィルソン病、ＲＰ、ＡＬＳ、副腎脳白質ジストロフィ、メンケズ症候群（Ｍｅｎｋｅ’ｓ Ｓｘ）、皮質下梗塞を伴う大脳常染色体優性動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、脊髄性筋萎縮症、家族性ＡＬＳ、筋ジストロフィ、シャルコー−マリー−ツース病、神経線維腫症、フォン・ヒッペル−リンダウ、脆弱Ｘ、痙性対麻痺、結節硬化症、およびワルデンベルグ症候群（Ｗａｒｄｅｎｂｕｒｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、脳卒中（例えば、血栓性、塞栓症、血栓塞栓性、出血性（ｈｅｍｍｏｒｈａｇｉｃ）、血管収縮性（ｖｅｎｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｖｅ）、および静脈性）、運動障害（例えば、ＰＤ、失調症、良性本態性振せん、遅発性失調症、遅発性ジスキネジー、およびツレット症候群）、失調性症候群、交感神経系の障害（例えば、シャイ−ドレーガー、オリーブ橋小脳変性、線条体黒質変性、ＰＤ、ＨＤ、ギヤン−バレー、カウザルギー、複合限局性疼痛症候群（Ｉ型およびＩＩ型）、糖尿病性、およびアルコール性ニューロパシー）、頭部神経障害（例えば、三叉神経障害、三叉神経痛、メニエール症候群、舌咽神経痛（ｇｌｏｓｓｏｐｈａｒａｎｇｅｌａ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、嚥下困難、発声障害、および頭部神経麻痺）、ミエロパシー（ｍｙｅｌｏｐｅｔｈｉｅｓ）、外傷性脳傷害および外傷性脊髄傷害、放射線脳傷害、多発性硬化症、髄膜炎後症候群、プリオン病、脊髄炎、神経根炎、ニューロパシー（例えば、ギヤン−バレー、異常蛋白血症を伴う糖尿病、トランスサイレチン誘発性ニューロパシー、ＨＩＶに伴うニューロパシー、ライム病に伴うニューロパシー、帯状疱疹に伴うニューロパシー、手根管症候群、足根管症候群、アミロイド誘発性ニューロパシー、らい性ニューロパシー、ベル麻痺、圧迫性ニューロパシー、サルコイドーシス誘発性ニューロパシー、頭側多発性神経炎、重金属誘発性ニューロパシー、遷移金属誘発性ニューロパシー、薬物誘発性ニューロパシー）、疼痛症候群（例えば、急性、慢性、神経因性、侵害受容性、中枢性、および炎症性）、軸索性脳損傷、脳症、慢性疲労症候群、精神障害（例えば、パニック症候群、全般性不安障害、全ての型の恐怖症候群、躁病、躁うつ病、軽躁、単極性うつ病、うつ病、ストレス障害、ＰＴＳＤ、身体表現性障害、人格障害、精神病、および統合失調症）、ならびに薬物依存（例えば、アルコール、精神刺激薬（例えば、クラック、コカイン、スピード、メタドン（ｍｅｔｈ））、オピオイド、およびニコチン）。これらの状態のいずれかが、本明細書において記載される方法および組成物を使用して処置され得る。
【００８０】
組合せを用いた被験体の処置は、当該分野で公知の方法を使用してモニタリングされ得る。この組合せを使用した処置の効力は、好ましくは、被験体の症状を定量的な方法で（例えば、再発の頻度の減少、または症状の持続的悪化についての時間の延長に注目することによって）検査することによって評価される。首尾良い処置においては、被験体の状態は改善される（すなわち、再発の頻度が減少するか、または持続的進行までの時間が延長する）。
【００８１】
本発明は、以下の非限定的実施例において説明される。
【実施例】
【００８２】
（実施例１：最適な定常状態濃度比（Ｃｒａｔｉｏ，ｓｓ）を決定するためのインビボでの方法）
適切な発作モデル（例えば、マウス電気ショックモデル）において、メマンチンを用いた用量範囲研究を行い、ＥＤ５０を決定する（約１２μｍである）。ＡＥＤ（例えば、トピラメート）に対するＥＤ５０を、同様の様式で決定する（約５μｍである）。等興奮（ｉｓｏｂｏｌｉｃ）実験は、これらの薬物を、それらのＥＤＸＸの分画を合わせて、ＥＤ１００になるまで足す（すなわち、ＥＤ５０：ＥＤ５０、ＥＤ２５：ＥＤ７５など）。データのプロットを構築する。グラフ上でＥＤ５０の点の間の直線下にある実験点は、相乗作用を示し、線上の点は相加的効果を示し、線より上の点は抑制性効果を示す。等興奮線からの最大偏差点が最適比である。これは、最適な定常状態比（Ｃｒａｔｉｏ，ｓｓ）であり、そしてこれを、成分の半減期に基づいて調整する。同様のプロトコルを多岐にわたる検証用動物モデルにおいて適用する。
【００８３】
（実施例２：ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＡＥＤとの組み合わせ）
本発明の組成物に関して、代表的な組み合わせの範囲および比を、以下に提供する。これらの範囲は、本明細書において記載される処方ストラテジーに基づく。
【００８４】
（組み合わせ療法に関する成体の投薬量および比）
【００８５】
【表４】
（実施例３：メマンチンおよびゾニサミドの放出プロフィール）
メマンチンとトピラメートとの組み合わせについて、放出の割合を以下の表に示す。累積分画は、処方物マトリックスから血清環境もしくは腸環境に放出された薬物物質の量である（例えば、米国特許第４，８３９，１７７号）。
【００８６】
【表５】
（実施例４：メマンチンとトピラメートとの組み合わせを含む錠剤）
メマンチンおよびトピラメートの投与のための持続放出投薬形態を、３種の個別の区分として調製する。３種の個別の圧縮錠は、各々、異なる放出プロフィールを有し、続いてこの３種の錠剤をゼラチンカプセルへとカプセルに入れ、次いで閉鎖し、そしてこのカプセルを密封する。３種の錠剤の成分は、以下の通りである。
【００８７】
【表６】
個々の薬物粒子、および他のコア成分の、流動床造粒機を使用して行われ得るような湿式造粒によって錠剤を調製するか、または成分混合物の直接的圧縮によって錠剤を調製する。錠剤１は、即時放出投薬形態であり、活性薬剤を投与後１〜２時間以内に放出する。これは、現在の投薬形態のｄＣ／ｄＴ効果を回避するため、メマンチンを含まない。錠剤２および錠剤３は、従来のコーティング技術（例えば、噴霧コーティングなど）を使用して行われ得るように、遅延放出性コーティング材料によってコーティングされている。上記の表に列挙される特定の成分は、他の機能的に等価な成分に置き換えられ得る（例えば、希釈液、結合剤、潤滑剤、充填剤、コーティングなど）。
【００８８】
患者へのカプセルの経口投与は、三相を有する放出プロフィールを生じる（実質的に即時である、第一の錠剤からのトピラメートの初期放出、主に投与の３時間〜５時間後に起こる、第二の錠剤からのメマンチンおよびトピラメートの放出、そして主に投与の７時間〜９時間後に起こる、第三の錠剤からのメマンチンおよびトピラメートの放出）。
【００８９】
（実施例５：メマンチンとゾニサミドとの組み合わせを含むビーズ）
錠剤の代わりに薬物含有ビーズを使用することを除いて、実施例４の方法を繰り返す。不活性支持材料（例えば、ラクトース）を第一の（即時放出）パルスを提供する薬物でコーティングすることによって、ビーズの第一の分画を調製する。即時放出ビーズを、約３時間〜７時間を中心とする薬物放出を提供するのに十分な量の、腸溶性コーティング材料でコーティングすることによって、ビーズの第二の分画を調製する。ビーズの第一の分画のゾニサミド用量の半分を有する即時放出ビーズを、約７時間〜１２時間を中心とする薬物放出を提供するのに十分な、大量の腸溶性コーティング材料でコーティングすることによって、ビーズの第三の分画を調製する。ビーズのこの３つの群は、実施例４におけるように、緩衝剤の存在下で、単一の錠剤へとカプセル化され得るかまたは圧縮され得る。あるいは、薬物コーティングラクトースビーズの代わりに、薬物粒子の３つの群が提供され、上記のようにコーティングされ得る。
【００９０】
（実施例６：ＩＲラモトリジン処方物のおよびＣＲラモトリジン処方物の放出プロフィール）
例示的なヒトＰＫ放出プロフィールおよびＣｒａｔｉｏのグラフを、図２Ａ〜２Ｅに示す。実施例５と同様に作製された２つの制御放出性組み合わせ生成物についての、現在市販されている製品であるＩＲ投与物と比較した場合の放出プロフィールおよびＣｒａｔｉｏを示す。ＩＲ投与については、経口用量は、２０ｍｇメマンチンｂ．ｉ．ｄ．および２００ｍｇラモトリジンｑｄである。ＣＲ処方物１については、２２．５ｍｇメマンチンおよび５０ｍｇラモトリジンを、１２時間にわたって一定速度で活性薬物を放出する制御放出経口送達処方物で提供する。ＣＲ処方物２は、メマンチン量が４５ｍｇであることのみ、ＣＲ処方物１と異なる。これらのＣＲ生成物は、２つの活性成分について、ほぼ一定のＣｒａｔｉｏを維持し、計算されるＣｒａｔｉｏ．ｖａｒは、２時間〜２４時間、および１９２時間〜２４０時間の範囲に及ぶ時間にわたって、２３％および１６％である。
【００９１】
所望の放出プロフィールを達成することに加えて、この組み合わせ処方物は、より高用量のＮＭＤＡｒアンタゴニストを用いてさえ、ｄＣ／ｄＴおよびＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎの好ましい低下を示し、したがって、本発明は、別の方法では必要となり得る段階的増加なしに、治療効果の増大のために、より大用量を提供し得る。さらに、増加した用量により、治療薬剤のより低頻度の投与が可能になる。
【００９２】
【表７】
（実施例７：メマンチンおよびギャバペンチンの持続放出を提供するパッチ）
上記のように、ＮＭＤＡアンタゴニストの持続放出処方物は、局所投与のために処方される。メマンチン経皮パッチ処方物は、例えば、米国特許第６，７７０，２９５号および同第６，７４６，６８９号において記載されるように、調製されている。
【００９３】
接着性アクリル酸中の薬物の調製のため、５ｇのメマンチンおよび４ｇのギャバペンチンを、１１ｇのエタノールに溶解し、この混合物を２０ｇのＤｕｒｏｔａｋ ３８７−２２８７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）に添加する。この薬物ゲルを、コーティング機（例えば、ＲＫ Ｐｒｉｎｔ Ｃｏａｔ Ｉｎｓｔｒ．Ｌｔｄ，Ｔｙｐｅ ＫＣＣ ２０２ ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｏａｔｅｒ）を用いて、裏打ち膜（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０１２；３Ｍ Ｃｏｒｐ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）上にコーティングする。浸潤層の厚さは、４００μｍである。この薄層を、室温で２０分間、次いで４０℃で３０分間乾燥させる。ポリエステル放出ライナーを、乾燥した薬物ゲル上に積層する。このシートをパッチへと切断し、使用するまで（袋にパックして）２℃〜８℃で保存する。このパッチ中のメマンチンの濃度は、５．６ｍｇ／ｃｍ２と８ｍｇ／ｃｍ２との間の範囲であり、一方ギャバペンチンは、４．４ｍｇ／ｃｍ２と６．５ｍｇ／ｃｍ２との間の範囲である。
【００９４】
図３Ｂ〜３Ｅは、即時放出プロフィールと本実施例の予測される２４時間プロフィールとを比較するグラフである。図３Ｆおよび図３Ｇは、長期にわたる、よりなだらかな反応として、制御放出パッチにおけるＣｒａｔｉｏの改善を示す。これらのグラフは、成分のほぼ一定な注入の利点、ならびに正確な定常状態比（Ｃｒａｔｉｏ，ｓｓ）を確立することの重要性、そして最適な治療効果を達成するように投薬形態濃度を改変することの重要性を示す。
【００９５】
さらなる実施形態は、特許請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図１は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの制御放出がｄＣ／ｄｔの低下をもたらすことを示すグラフである。
【図２−１】図２Ａは、ＩＲ投与についての２４時間および１０日間にわたるＡＰＩ濃度を示す、一連のグラフである。メマンチンは、２０ｍｇ ｂｉｄ（Ｔｍａｘ ３時間、Ｔ１／２ ６０時間）で提供され、そしてラモトリジンは、２００ｍｇ ｑｄ（Ｔｍａｘ ２時間、Ｔ１／２ １２時間）で提供される。
【図２−２】図２Ｂは、ＣＲ処方物１についての２４時間および１０日間にわたるＡＰＩ濃度を示す、一連のグラフである。メマンチンは、２２．５ｍｇ ｑｄ（Ｔｍａｘ １２時間、Ｔ１／２ ６０時間）で提供される一方、ラモトリジンは、５０ｍｇ ｑｄ（Ｔｍａｘ １２時間、Ｔ１／２ １２時間）で提供される。
【図２−３】図２Ｃは、ＣＲ処方物２についての２４時間および１０日間にわたるＡＰＩ濃度を示す、一連のグラフである。メマンチンは、４５ｍｇ ｑｄ（Ｔｍａｘ １２時間、Ｔ１／２ ６０時間）で提供される一方、ラモトリジンは、５０ｍｇ ｑｄ（Ｔｍａｘ １２時間、Ｔ１／２ １２時間）で提供される。
【図２−４】図２Ｄは、ＩＲ投与およびＣＲ処方物１についての、メマンチン濃度に対するラモトリジン濃度の比を示すグラフである。
【図２−５】図２Ｅは、ＩＲ投与およびＣＲ処方物２についての、メマンチン濃度に対するラモトリジン濃度の比を示すグラフである。
【図３−１】図３Ａは、ＩＲ、およびＣＲ処方物としての、ギャバペンチンおよびメマンチンの薬物動態特性をまとめた表である。
【図３−２】図３Ｂ〜３Ｇは、ＩＲ、およびＣＲ処方物としてのメマンチンとギャバペンチンの、ＰＫプロフィールおよびＣｒａｔｉｏを示すグラフである。
【図３−３】図３Ｂ〜３Ｇは、ＩＲ、およびＣＲ処方物としてのメマンチンとギャバペンチンの、ＰＫプロフィールおよびＣｒａｔｉｏを示すグラフである。
【図３−４】図３Ｂ〜３Ｇは、ＩＲ、およびＣＲ処方物としてのメマンチンとギャバペンチンの、ＰＫプロフィールおよびＣｒａｔｉｏを示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＣＮＳ関連状態（例えば、てんかん、発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）障害、および痙攣障害）を処置するための組み合わせおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
てんかんは、集団の約０．５％〜１．０％で発症する状態であり、再発性、無熱性発作（ｕｎｐｒｏｖｏｋｅｄ ｓｅｉｚｕｒｅ）によって特徴付けられる脳障害である。これらの発作の間の、大脳のニューロンの過剰な、および／または過同期的な異常な活動は、重篤な脳損傷を引き起こし得るので、てんかんと診断される患者は、代表的には直ちに処置される。
【０００３】
てんかん、ならびに他の発作障害および痙攣障害は、代表的に、種々の薬物（ナトリウムチャネルインヒビター、カルシウムチャネルインヒビター、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、ＧＡＢＡ調節因子、ベンゾジアゼピン、およびグルタミン酸放出インヒビターが挙げられる）で処置される。しかし、これらの状態の処置のために利用可能な多くの治療様式は、代表的に、緩徐な効果および重篤な消耗性の副作用を伴う。これらの副作用としては、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）活動の低調（例えば、疲労、傾眠、および認知上の問題）、異常視覚、皮膚の発疹、および肝不全が挙げられ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、てんかん、発作障害、疼痛、および抑うつ障害を処置するための組成物および処方物が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
一般に、本発明は、ＣＮＳ関連状態（例えば、てんかん、痙攣障害、発作障害、および疼痛）の処置を必要とする被験体にＮＭＤＡレセプターアンタゴニストと抗てんかん薬（ＡＥＤ）とを含有する組み合わせを投与することによって、そのＣＮＳ関連状態を処置するための方法および組成物を提供する。本明細書において記載される組み合わせの投与は、ＣＮＳ関連状態に伴う症状またはＣＮＳ関連状態から生じる症状（例えば、てんかん、頭痛、疼痛、ニューロパシー、大脳虚血、痴呆、運動障害、多発性硬化症、および精神障害が挙げられる）の軽減および防止をもたらす。
【０００６】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤は、各々の治療上の利益を最大限にする一方で各々の所望されない副作用を低下させる、即時放出成分を含むかまたは含まない、制御放出形態または持続放出形態で提供され得る。これらの薬物が、制御放出成分または持続放出成分の利益なしで、経口形態で提供される場合、これらは、数分から数時間の時間をかけて放出されて、体液へと移送される。
【０００７】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤は、代表的に被験体に投与される量と同様の量で投与され得る。必要に応じて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤の量は、代表的に被験体に投与される量より多い量、もしくはより少ない量で投与され得る。例えば、患者の応答に（有害な効果を含め）正の影響を及ぼすために必要なメマンチンの量は、本明細書において記載される改善された処方を用いずに投与される代表的な１０〜２０ｍｇ／日ではなく、２．５〜８０ｍｇ／日であり得る。より高用量の本発明のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、非神経因性疼痛のような状態に対して利用され得る一方、ＡＥＤと組み合わされる場合、より低用量のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、患者に治療効果を達成するのに十分であり得る。必要に応じて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤの両方の、単独療法として投与される場合の各薬剤の量に対してより低い量またはより減少した量が、単位投与において利用される。
【０００８】
本明細書中で使用される場合、「Ｃ」とは、患者サンプルのような生物学的サンプル（例えば、血液、血清、および脳脊髄液）における、活性薬学的成分の濃度をいう。生物学的サンプルにおける薬物の濃度は、当該分野において公知の任意の標準的アッセイ法によって決定され得る。用語「Ｃｍａｘ」とは、生物学的サンプル中の所与の用量の薬物によって達成される最大濃度をいう。用語「Ｃｍｅａｎ」とは、長期にわたるサンプル中の薬物の平均濃度をいう。ＣｍａｘおよびＣｍｅａｎはさらに、薬物の投与に対する特定の時間をいうために定義され得る。特定の患者サンプル型において最大濃度（「Ｃｍａｘ」）に達するために必要な時間は、「Ｔｍａｘ」と称される。薬剤の組み合わせは、長期にわたる活性薬剤の濃度の割合の変動性を低下させ、したがって治療利益を最大限しながら、副作用を最小限にする処方で、投与される。
【０００９】
所望される場合、非用量増大性の、１日２回または１日１回の形態で、投薬形態が提供される。このような場合、時間の関数としての濃度変化（ｄＣ／ｄＴ）が、薬物を用量増大する必要性を低下または排除するように変更されるように、濃度の傾斜（またはＴｍａｘ効果）が低下され得る。ｄＣ／ｄＴの低下は、例えば、相対的に比例する様式でＴｍａｘを増加させることによって達成され得る。したがって、Ｔｍａｘ値の２倍の増加は、ｄＣ／ｄＴを約１／２に減少させ得る。したがって、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、即時放出（いわゆる、ＩＲ）投薬形態に対して大きく減少したｄＣ／ｄＴで、それに伴ってＴｍａｘを遅延させた状態で、放出されるように提供され得る。薬学的組成物は、２４時間、１６時間、８時間、４時間、２時間、または少なくとも１時間までのＴｍａｘのシフトを提供するように処方され得る。それに伴うｄＣ／ｄＴの減少は、約０．０５倍、約０．１０倍、約０．２５倍、約０．５倍、または少なくとも０．８倍であり得る。特定の実施形態において、これは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両方の、３０％未満、５０％未満、７５％未満、９０％未満または９５％未満を、このような投与の１時間以内に、循環中または神経系中に放出することによって達成される。
【００１０】
組み合わせにおける２つの薬剤の濃度の比は、「Ｃｒａｔｉｏ」と称される。これは、薬物の組み合わせが、放出、循環系もしくはＣＮＳへ移送、代謝、および排出される場合に増減し得る。本発明の目的は、本明細書中において記載される組み合わせについてのＣｒａｔｉｏを安定化させることである。望ましくは、Ｃｒａｔｉｏは、長期にわたって変化せず、その対応する変動「Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒ」は、ほぼ０である。
【００１１】
したがって、本発明は、各薬剤の別々の投与に伴う有害な作用を減少させるための用量最適化または放出の改変のための、組み合わせの処方物に特徴を有する。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＡＥＤとの組み合わせは、以下に記載されるように、相加的または相乗的な応答をもたらし得る。
【００１２】
したがって、一局面において、本発明は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、抗てんかん薬（ＡＥＤ）である第二の薬剤、および必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストまたは第二の薬剤のうちの少なくとも１つは、持続放出投薬形態で提供される。
【００１３】
本発明のさらなる局面において、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤは、単一の薬学的組成物として処方される。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤は、制御放出処方物として提供され得る。
【００１４】
別の局面において、本発明は、ＣＮＳ関連状態を予防または処置する方法に特徴を有する。この方法は、このような方法を必要とする被験体に、治療有効量の、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストと、ＡＥＤである第二の薬剤とを含む、組合せを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この組み合わせ中の上記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストまたは上記第二の薬剤のうちの少なくとも１つは、持続放出投薬形態で提供される。
【００１５】
所望される場合、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、同量のアンタゴニストの即時放出（ＩＲ）処方物について観察される速度よりも遅い速度で、被験体サンプル中に放出される。この放出速度は、０〜Ｔｍａｘの期間内での規定される期間にわたるｄＣ／ｄＴとして、ＩＲ処方物に対して測定される。このｄＣ／ｄＴ速度は、ＩＲ処方物の速度に対して約８０％未満である。いくつかの実施形態において、このｄＣ／ｄＴ速度は、ＩＲ処方物の速度に対して約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満である。同様に、ＡＥＤもまた、同量のＩＲ処方物について観察される速度よりも遅い速度で、患者サンプル中に放出され得る。この放出速度は、０〜Ｔｍａｘの期間内での規定される期間にわたるｄＣ／ｄＴとして、ＩＲ処方物に対して測定される。このｄＣ／ｄＴ速度は、ＩＲ処方物の速度に対して約８０％未満（例えば、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満）である。
【００１６】
本発明の上記の局面の全てにおいて、所望される場合、薬学的組成物におけるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの少なくとも５０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または本質的に全ては、制御放出投薬形態で提供され得る。いくつかの実施形態において、このＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの少なくとも９９％は、この薬学的組成物の被験体への導入の１時間後に、持続放出投薬形態のままである。このＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、このＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが被験体に導入された約２時間後から、少なくとも８時間後まで、少なくとも１２時間後まで、少なくとも１６時間後まで、少なくとも２４時間後まで、約１．６、約１．５、約１．４、約１．３またはそれ未満のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有し得る。
【００１７】
本発明の上記の局面の全てにおいて、第二の薬剤がまた、制御放出投薬形態で提供され得る。したがって、ＡＥＤの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または本質的に全てが、制御放出投薬処方物として提供され得る。このように提供される場合、この第二の薬剤は、この第二の薬剤が被験体に導入された約２時間後から、少なくとも６時間後まで、少なくとも８時間後まで、少なくとも１２時間後まで、少なくとも１６時間後まで、少なくとも２４時間後まで、約１．６、約１．５、約１．４、約１．３、またはそれ未満のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有する。
【００１８】
必要に応じて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤のＣｒａｔｉｏ．ｖａｒは、この薬剤が定常状態に達した後において、または投与後の最初の２４時間の間、１００％未満（例えば、７０％未満、５０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満）である。いくつかの実施形態において、Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒは、同じ活性薬学的成分のＩＲ投与に対して、投与後の最初の４時間、最初の６時間、最初の８時間、または最初の１２時間にわたって、約９０％未満（例えば、約７５％未満または５０％未満）である。
【００１９】
本発明に従って処置され得るＣＮＳ関連状態は、例えば、本明細書において記載される組み合わせおよび方法を使用して処置され得る発作関連状態（例えば、てんかん、発作障害、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神経因性疼痛）であり得る。他のＣＮＳ関連状態としては、てんかん、発作障害、またはこのような障害に関連する症状の任意の形態が挙げられる。てんかん状態としては、以下が挙げられる：複雑部分てんかん、単純部分てんかん（ｓｉｍｐｌｅ ｐａｒｔｉａｌ）、二次性全身てんかんを伴う部分てんかん（ｐａｒｔｉａｌｓ ｗｉｔｈ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｇｅｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）、全身てんかん（アプサンス、大発作（強直性間代性）、強直性、無緊張性、ミオクローヌス、新生児痙攣、および乳児痙攣を含む）。さらなる特定のてんかん症候群は、若年性間代性筋痙攣性てんかん、レノックス−ガストー、側頭葉内側（ｍｅｓｉａｌ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂｅ）てんかん、夜行性前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、および進行性ミオクローヌスてんかんである。
【００２０】
本発明の組み合わせはまた、以下を含む他の障害の処置および予防のために有用である：頭痛、脳血管疾患、運動ニューロン疾患、痴呆、神経変性疾患、脳卒中、運動障害、失調性症候群、交感神経系の障害、頭部神経障害、ミエロパシー（ｍｙｅｌｏｐｅｔｈｉｅｓ）、外傷性脳傷害および外傷性脊髄傷害、放射線脳傷害、多発性硬化症、髄膜炎後症候群（ｐｏｓｔ−ｍｅｎｅｎｇｉｔｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、プリオン病（ｐｒｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、脊髄炎、神経根炎、ニューロパシー、疼痛症候群、軸索性脳損傷、脳症、慢性疲労症候群、精神障害、ならびに薬物依存。
【００２１】
本発明の上記の局面の全てにおいて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、以下のアミノアダマンチン誘導体であり得る：メマンチン（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン）、リマンタジン（１−（１−アミノエチル）アダマンタン）、またはアマンタジン（１−アミノ−アダマンタン）であり得る。第二の薬剤は、ＧＡＢＡトランスアミナーゼ（ｔｒａｎｓｍａｍｉｎａｓｅ）インヒビター、ＧＡＢＡ再（取り込み）インヒビター、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、ベンゾジアゼピン、またはナトリウムチャネルインヒビターであり得る。あるいは、第二の薬剤は、以下であり得る：γ−ビニルＧＡＢＡ、β−アラニン、塩酸グバシン、ニペコ酸、塩酸リルゾール、ＳＫＦ ８９９７６Ａ塩酸塩、（Ｓ）−ＳＮＡＰ ５１１４、ＴＡＣＡ、チアガビン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、ゾニサミド、クロナゼパム、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ギャバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロレクレゾール、メタルビタール、オキサジナン−ジオン（ｏｘａｚｉｎａｎｅ−ｄｉｏｎｅ）、フェノバルビトン、フェノバルビタール、プリミドン、トルガビド、トピラメート、バルプロミド、またはゾニサミド。あるいは、第二の薬剤は、以下である：アヘン麻薬剤（例えば、モルフィン、コデイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、メペリジン、プロポキシフェン、トラマドール、ブトルファノール、ブプレノルフィン、およびフェンタニル）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、アセトアミノフェン、ケトロラク（ｋｅｔｏｒａｌａｃ）、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキサン、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびアセチルサリチル酸）、麻酔薬（例えば、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、プリロカイン、メピバカイン、クロロプロカイン、ロピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、およびベンゾカイン）。したがって、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、メマンチンであり得、一方第二の薬剤は、オキシカルバゼピン、ギャバペンチン、ラモトリジン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、またはビガバトリンであり得る。
【００２２】
好ましい実施形態において、メマンチンは、トピラメートと組み合わせられ、そしてこの組み合わせは、慢性侵害受容痛を処置するために使用される。
【００２３】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、第二の薬剤または両薬剤は、経口送達、非経口送達、直腸送達、口腔送達、経皮パッチ送達、経鼻送達、局所送達、部分局所（ｓｕｂｔｏｐｉｃａｌ）送達、経上皮送達、皮下送達、または吸入送達のために処方され得る。したがって、本明細書において記載される薬剤は、懸濁液、カプセル、錠剤、坐剤、ローション、パッチ、またはデバイス（例えば、皮下に埋め込み可能な、送達デバイスまたは吸入ポンプ）として処方され得る。所望される場合、ＮＭＤＡアンタゴニストおよびＡＥＤは、単一の組成物中で混合され得る。あるいは、この２つの薬剤は、別々の処方物で、連続的に、または互いに１時間以内、２時間以内、３時間以内、６時間以内、１２時間以内、または２４時間以内に送達される。別々に投与される場合、この２つの薬剤は、同じ投与経路または異なる投与経路によって、１日３回、１日２回、１日１回、またはさらに、２日に１回、投与され得る。
【００２４】
必要に応じて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび第二の薬剤は、単位投薬形態で提供される。
【００２５】
所望される場合、薬学的組成中のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの量は、このＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが第二の薬剤の非存在下で投与される場合にＣＮＳ関連状態の処置に対して同じ治療効果を得るために単位投与において必要とされるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの量よりも、少ない。あるいは、薬学的組成物中の第二の薬剤の量は、この第二の薬剤がＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの非存在下で投与される場合にＣＮＳ関連状態の処置に対して同じ治療効果を得るために単位投与において必要とされる第二の薬剤の量よりも、少ない。必要に応じて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが第二の薬剤の非存在下でヒト被験体に投与される場合に、この被験体に対して毒性である用量で薬学的組成物中に存在する。所望される場合、第二の薬剤は、第二の薬剤がＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの非存在下でヒト被験体に投与される場合に、この被験体に対して毒性である用量で薬学的組成物中に存在する。
【００２６】
別に規定されない場合、本明細書において使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において記載される方法および材料と類似または等価な方法および材料が、本発明の実施および試験において使用され得るが、適切な方法および材料は、以下に記載される。本明細書において記述される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が、本明細書において参考として援用される。矛盾する場合は、本明細書（定義を含む）が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は、ただの説明であり、限定することを意図しない。全ての部およびパーセンテージは、別に特定されない限り、重量によるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＣＮＳ関連状態（例えば、てんかん、頭痛、急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー、脳虚血、痴呆、運動障害、多発性硬化症、および精神障害が挙げられる）を処置または予防するための方法および組成物を提供する。組み合わせは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである第一の成分および抗てんかん薬（ＡＥＤ）である第二の成分を含む。この組み合わせは、処置されるべきＣＮＳ関連状態に関連する症状が、軽減されるか、または予防されるか、あるいはＣＮＳ関連状態の進行が減速するように、投与される。望ましくは、これらの２つの薬剤のいずれか、またはさらに、両薬剤は、持続放出のために処方され、それによって、治療的に有効であるために十分に高いが、被験体におけるいずれかの成分の過剰なレベルに伴う有害事象を回避するために十分に低い、所望の期間にわたる濃度および最適な濃度比を提供する。
【００２８】
（ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト）
任意のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、本発明の方法および組成物に使用され得る（特に、本発明の組み合わせにおいて使用される場合に非毒性であるＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト）。用語「非毒性」は、相対的な感覚で使用され、ヒトへの投与に関して米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって承認されているか、または確立された規制基準および実施に沿って、ヒトもしくは動物への投与に関してＦＤＡもしくはいずれかの国の同様の監督官庁による承認が可能な、任意の物質を示すことを意図される。
【００２９】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、アミノアダマンタン化合物であり得る。この化合物としては、例えば、メマンチン（１−アミノ−３，５−ジメチルアタマンタン）、リマンタジン（１−（１−アミノエチル）アダマンタン）、アマンタジン（１−アミノ−アダマンタン）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。メマンチンは、例えば、米国特許第３，３９１，１４２号、同第５，８９１，８８５号、同第５，９１９，８２６号、および同第６，１８７，３３８号に記載されている。アマンタジンは、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｎ．３，１５２，１８０、同５，８９１，８８５、同５，９１９，８２６，および、同６，１８７，３３８に記載されている。さらなるアミノアダマンタン化合物は、例えば、米国特許第４，３４６，１１２号、同第５，０６１，７０３号、同第５，３３４，６１８号、同第６，４４４，７０２号、同第６，６２０，８４５号、および同第６，６６２，８４５号に記載されている。これらの特許の全ては、本明細書によって参考として援用される。
【００３０】
利用され得るさらなるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとしては、例えば、以下が挙げられる：ケタミン、エリプロデイル、イフェンプロジル、ジゾシルピン、ネラメキサン、レマセミド、イアモトリジン（ｉａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、リルゾール、アプチガネル、フェンシクリジン、フルピルチン、セルフォテル（ｃｅｌｆｏｔｅｌ）、フェルバメート、スペルミン、スペルミジン、レベモパミル、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）およびその代謝産物、デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、それらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、または前述のいずれかの代謝前駆体。
【００３１】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、即時放出（いわゆる、ＩＲ）投薬形態に対して、顕著に低下したｄＣ／ｄＴで（付随するＴｍａｘの遅延を伴って）放出されるように、提供され得る。薬学的組成物は、２４時間まで、１６時間まで、８時間まで、４時間まで、２時間まで、または少なくとも１時間までのＴｍａｘのシフトを提供するように処方され得る。付随するｄＣ／ｄＴの低下は、約０．０５倍、約０．１０倍、約０．２５倍、約０．５倍、または少なくとも０．８倍までであり得る。さらに、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが被験体に導入された後、約２時間〜少なくとも８時間の間、約２以下のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを生じる速度で放出されるように提供され得る。薬学的組成物は、１ｍｇ／日と８０ｍｇ／日との間、５ｍｇ／日と４０ｍｇ／日との間、または１０ｍｇ／日と２０ｍｇ／日との間の範囲の量でメマンチンを提供するように；２５ｍｇ／日と５００ｍｇ／日との間、２５ｍｇ／日と３００ｍｇ／日との間、または１００ｍｇ／日と３００ｍｇ／日との間の範囲の量でアダマンチンを提供するように；１〜５０００ｍｇ／日、１〜１０００ｍｇ／日、および１００〜８００ｍｇ／日、または２００〜５００ｍｇ／日の範囲の量でデキストロメトルファンを提供するように、処方され得る。小児用投与は、代表的に、成人に対して決定された量より少ない。
【００３２】
表１は、メマンチン、アマンタジン、およびリマンタジンの例示的薬物動態特性（例えば、ＴｍａｘおよびＴ１／２）を示す。
【００３３】
（表１ 選択されたＮＭＤＡｒアンタゴニストについての、ヒトにおける薬物動態およびＴｏｘ）
【００３４】
【表１】
（抗てんかん薬（ＡＥＤ））
適切な抗てんかん剤としては、例えば、ナトリウムチャネルを阻害する薬剤、ＧＡＢＡレセプターを調節する薬剤、またはカルシウム電流もしくはＴカレント（Ｔ ｃｕｒｒｅｎｔ）を減少させる薬剤が挙げられる。例示的な抗てんかん剤は、以下である：ＧＡＢＡトランスアミナーゼインヒビター（例えば、γ−ビニルＧＡＢＡ（例えば、Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３４：１８２−１８６，１９８４に記載））、ＧＡＢＡ再（取り込み）インヒビター（例えば、β−アラニン、塩酸グバシン、ニペコ酸、塩酸リルゾール、ＳＫＦ ８９９７６Ａ塩酸塩、（Ｓ）−ＳＮＡＰ ５１１４、ＴＡＣＡ、チアガビン）、およびナトリウムチャネルインヒビター（例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、ゾニサミド）である。他の例示的なＡＥＤは、クロナゼパム、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ギャバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロセクレゾール、メタルビタール、オキサジナン−ジオン、フェノバルビトン、フェノバルビタール、プリミドン、トルガビド、トピラメート、およびバルプロミドである。
【００３５】
組み合わせ中におけるオキシカルバゼピンの用量は、代表的に、成人においては、約４００ｍｇ／日と約１６００ｍｇ／日との間での範囲であるか、または約１０００ｍｇ／日と１４００ｍｇ／日の間の範囲であり、そして小児においては、約１０ｍｇ／ｋｇ／日と３０ｍｇ／日との間であるか、または約１５ｍｇ／ｋｇ／日と２５ｍｇ／日との間の範囲である。組み合わせ中におけるゾニサミドの用量は、代表的に、成人においては、約５０ｍｇ／日と約４００ｍｇ／日との間での範囲であるか、または約２００ｍｇ／日と３００ｍｇ／日の間の範囲であり、そして小児においては、約２ｍｇ／ｋｇ／日と８ｍｇ／日との間の範囲であるか、または約４ｍｇ／ｋｇ／日と６ｍｇ／日との間の範囲である。組み合わせ中におけるギャバペンチンの用量は、代表的に、成人においては、約６００ｍｇ／日と約３２００ｍｇ／日との間の範囲であるか、または約１８００ｍｇ／日と２８００ｍｇ／日の間の範囲であり、そして小児においては、約２０ｍｇ／ｋｇ／日と６０ｍｇ／日との間の範囲であるか、または約３０ｍｇ／ｋｇ／日と５０ｍｇ／日との間の範囲である。組み合わせ中におけるビガバトリンの用量は、代表的に、成人においては、約７５０ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日の間の範囲であるか、または約１０００ｍｇ／日と２０００ｍｇ／日との間の範囲であり、そして小児においては、約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜１５０ｍｇ／日の間の範囲であり、そして約７５ｍｇ／ｋｇ／日と１００ｍｇ／日との間の範囲である。
【００３６】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストまたはＡＥＤの用量はまた、医師用卓上参考書（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ｄｅｓｋ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を使用して決定され得る。
【００３７】
（表２ 選択されたＡＥＤについてのヒトにおける薬物動態）
【００３８】
【表２】
本明細書において開示される特定の組み合わせに加えて、第一のＮＭＤＡｒアンタゴニストと抗てんかん剤から作られる組み合わせは、選択されたＮＭＤＡｒアンタゴニストと１つ以上の抗てんかん剤との試験組み合わせの、てんかんの症状を減少させる能力を、試験によって同定され得る。好ましい組み合わせは、各薬剤が別個に試験された場合に同じ抗てんかん効果を得るために必要とされる同量のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび／または抗てんかん剤に対して、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび／または抗てんかん剤のより低い治療有効量を示す組み合わせである。
【００３９】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤの量および割合は、治療利益を最大限にし、かつ毒性もしくは安全上の懸念を最小限にするために、都合よく変化する。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、その通常の有効量の２０％〜２００％の間の範囲に及び得、そしてＡＥＤは、その通常の有効量の２０％と２００％との間の範囲に及び得る。正確な割合は、処置されるべき状態に従って変動し得る。一例において、メマンチンの量は、２．５ｍｇ／日と４０ｍｇ／日との間の範囲に及び、そしてトピラメートの量は、２５ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間の範囲に及ぶ。
【００４０】
本明細書において開示される特定の組み合わせに加えて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、アミノアダマンタン化合物）とＡＥＤとから作られた組み合わせは、試験組み合わせの、発作関連状態または疼痛関連状態の症状を減少させる能力を試験することによって同定され得る（実施例１および２を参照のこと）。
【００４１】
特定の範囲については、医師または他の適切な医療従事者は、代表的に、所与の患者に対して、その患者の性別、年齢、体重、病理学的状態、および他のパラメータに従って、最良の投薬量を決定する。いくつかの症例では、患者を処置するために、薬のパッケージ挿入物に記述されている範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。これらの症例は、処方する医師または獣医にとって明らかである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせは、治療レベルを達成する一方、即時放出処方物に通常伴う衰弱性の副作用を最小限にする。さらに、ピーク血漿レベルを得るための時間の遅れ、および潜在的に、治療的に有効な血漿レベルにある時間が長期であることの結果として、投薬頻度は、例えば、１日１回または２回の投薬に減少され得、これによって、患者のコンプライアンスおよび指示順守度が上昇する。
【００４３】
したがって、本発明の組み合わせは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤを、両薬剤の効力を改善し、かつ所望されない副作用を回避する組み合わせで投与することを可能にする。例えば、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの投与に伴う精神および認知の欠損を含む副作用は、Ｔｍａｘをより長期にシフトさせ、それによって薬物のｄＣ／ｄＴを低下させる制御放出法の使用を介して、重症度および頻度が減少され得る。薬物のｄＣ／ｄＴの低下は、Ｔｍａｘを増加させるだけでなく、Ｔｍａｘにおける薬物濃度を低下させ、Ｃｍａｘ／Ｃｍｅａｎ比を低下させて、所与の時間にわたって、処置されるべき被験体により一定な量の薬物を提供し、そして投与に伴う有害事象を減少させる。同様に、やはり制御放出法を介して、ＡＥＤの使用に伴う副作用の重症度および頻度が減少され得る。
【００４４】
特定の実施形態において、上記組み合わせは、相加的効果を提供する。この相加性は、活性薬剤を組み合わせることによって、制御放出技術を必要とすることなく達成される。他の実施形態において、特に、併用される活性薬物成分の薬物動態プロフィールが同様でない場合、制御放出処方物は、活性薬剤の薬物動態を最適化して、長期にわたるＣｒａｔｉｏの変動性を低下させる。規定される期間にわたるＣｒａｔｉｏ変動性の低下は、その時間にわたるそれらの薬剤の効果の協調を可能にし、組み合わせの有効性を最大限にする。Ｃｒａｔｉｏ変動性（「Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒ」）は、所与の期間にわたって得られる一連のＣｒａｔｉｏの標準偏差を、それらのＣｒａｔｉｏの平均で割り、１００％を乗算したものとして定義される。図２Ａ〜２Ｅおよび表３で示されるように、制御放出処方物のＣｒａｔｉｏは、任意の有意な期間（投与直後および定常状態を含む）にわたる同じ薬剤の組み合わせのＩＲ投与よりも一定している。これは、本発明の制御放出処方物の、ＩＲ投与と比較してより低いＣｒａｔｉｏ．ｖａｒによって証明される。図２Ｄおよび２Ｅに含まれるデータを、以下の表にまとめる。
【００４５】
（表３ 即時放出（ＩＲ）投与および制御放出（ＣＲ）処方物におけるメマンチンラモトリジンＣｒａｔｉｏデータ）
【００４６】
【表３】
（投与様式）
本発明の組み合わせは、局所様式もしくは全身様式のいずれかで、またはデポー形式もしくは徐放形式のいずれかで、投与され得る。好ましい実施形態において、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤は、（本明細書において記載されるような）制御された持続放出を提供するように処方され得る。例えば、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両方の制御放出を提供する薬学的組成物は、所望の薬剤（単数もしくは複数）と、被験体に投与される場合に、個々の薬剤を特定の期間、目標の速度で放出させる１種以上のさらなる成分とを組み合わせることによって、調製され得る。これらの薬剤は、好ましくは、経口形態、経皮形態または鼻腔内形態で送達され得る。
【００４７】
上記２つの成分は、好ましくは、組み合わせ中の第一および第二の成分からの所望の効果を提供する様式で投与される。必要に応じて、この第一および第二の薬剤は、被験体に導入される前に、単一の処方物に混合される。この組み合わせは、都合良くは、適切な量の第一および第二の薬剤を含む単位用量に細分され得る。単位投薬形態は、例えば、カプセルまたは錠剤そのものであり得るか、または適切な数のこのような組成物の梱包された形態であり得る。単位投薬形態中の活性成分の量は、処置されるべき条件の特定の必要性に従って、変動し得るかまたは調節され得る。
【００４８】
あるいは、組み合わせ中のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤは、それらが被験体に導入される後まで混合されなくともよい。したがって、用語「組み合わせ」は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤが別々の処方物中に提供されて、順次投与される実施形態を包含する。例えば、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＡＥＤとは、互いに、２日以内、１日以内、１８時間以内、１２時間以内、１時間以内、半時間以内、１５分以内、またはそれ未満の時間内で、別々に被験体に投与され得る。各薬剤は、被験体に別々に投与される複数の単一のカプセルまたは錠剤で提供され得る。あるいは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＡＥＤとは、薬学的組成物中で互いに分離され、したがって、それらは、この薬学的組成物が被験体に導入された後まで混合されない。この混合は、被験体への投与直前に起こっても、被験体へのこの組み合わせの投与のずっと前に起こってもよい。
【００４９】
所望される場合、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＡＥＤとは、他の治療様式（例えば、薬物処置レジメン、外科的処置レジメン、または他の介入処置レジメン）とともに被験体に投与され得る。この組み合わせが非薬物処置を含む場合、この非薬物処置は、組合せと他の治療様式との共作用からの有益な効果が達成される限り、任意の適切な時間に実行され得る。例えば、適切な場合、この有益な効果は、治療剤の投与から非薬物処置が一時的に除かれる場合（おそらく、数日または数週間まで）でも、なお達成される。
【００５０】
（特定の投与経路のための処方物）
組み合わせは、特定の送達の型に対して最適化されている薬学的組成物として提供され得る。例えば、経口送達のための薬学的組成物は、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアを使用して処方される。このキャリアは、組み合わせ中の薬剤が、例えば、被験体による経口摂取のための錠剤、丸剤、カプセル、溶液、懸濁液、徐放性処方物；粉末、液体、またはゲルとして処方されることを可能にする。
【００５１】
あるいは、本発明の組成物は、多くのストラテジー（米国特許第５，１８６，９３８号、同第６，１８３，７７０号、同第４，８６１，８００号、およびＷＯ ８９／０９０５１に記載されるものが挙げられる）を介して経皮的に投与され得る。パッチの形態の組み合わせの薬物を提供することは、これらの薬剤が比較的高い皮膚流動性を有することを考慮すると、特に有用である。
【００５２】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび／または第二の薬剤の組み合わせを含む薬学的組成物はまた、加圧パック（噴霧器）から、または乾燥粉末吸入器からのエアロゾルスプレー調製物で送達され得る。噴霧器において使用され得る適切な噴霧剤としては、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、および二酸化炭素が挙げられる。投薬量は、加圧エアロゾルの場合、規定された量の化合物を送達するための弁を提供することによって決定され得る。
【００５３】
吸入またはガス注入のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体組成物もしくは固体組成物は、上記のような、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくは、この組成物は局所作用および全身性作用のための、経口経路、鼻腔内経路、または呼吸経路によって投与される。好ましくは無菌の薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧器から直接的に吸い込まれ得るか、または噴霧器は、フェイスマスク、テント、または間欠性の陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で処方物を送達するデバイスから、好ましくは経口的もしくは経鼻的に、投与され得る。
【００５４】
いくつかの実施形態において、例えば、組成物は、ＣＮＳへの嗅覚経路を通って活性薬剤の移送を可能にする吸入によるのではなく、篩板へと、鼻腔内的に投与され得、そして全身投与を減少させる。この投与経路のために一般的に使用されるデバイスは、米国特許第６，７１５，４８５号に包含される。この経路を介して送達された組成物は、ＣＮＳ用量の増加、または特定の薬物に関連する全身性の毒性の危険性を低下させる、総身体負荷量の低下を可能にし得る。
【００５５】
他の投与様式に適切なさらなる処方物としては、直腸カプセルまたは坐剤が挙げられる。坐剤については、伝統的な結合剤およびキャリアとしては、例えば、ポリアルキレングリコールもしくはトリグリセリドが挙げられる；このような坐剤は、０．５％〜１０％（好ましくは１％〜２％）の範囲で活性成分を含む混合物から形成され得る。
【００５６】
組み合わせは、必要に応じて、継続的な長期送達を提供する管での送達のため（例えば、３０日まで、６０日まで、９０日まで、１８０日まで、または１年までの送達のため）に処方され得る。例えば、この管は、生体適合性材料（例えば、チタン）中に提供され得る。長期送達処方物は、慢性状態を有する被験体において、改善された患者のコンプライアンスを確実にするために、および組み合わせの安定性を増強するために、特に有用である。
【００５７】
継続的な長期送達のための処方物は、例えば、米国特許第６，７９７，２８３号、同第６，７６４，６９７号、同第６，６３５，２６８号、および同第６，６４８，０８３号において提供されている。
【００５８】
所望される場合、組み合わせは、キットの形態で提供され得る。このキットは、このキットを使用するための指示書をさらに備え得る。いくつかの実施形態において、キットは、１つ以上の容器中にＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを備え、そして別個に、１つ以上の容器中に、ＡＥＤを備える。他の実施形態において、このキットは、１つ以上の容器中において混合されているＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＡＥＤとの組み合わせを提供する。このキットは、発作または疼痛関連の状態を処置するための、治療有効量の薬物を備える。
【００５９】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ＡＥＤまたは両薬剤は、制御された持続放出形態で提供され得る。一例において、少なくとも５０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはさらに９９％を超えるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、持続放出投薬形態で提供される。放出プロフィールは、すなわち、所望の時間にわたるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストまたはＡＥＤの放出の長さは、都合良くは、所与の急性もしくは慢性定常状態血清濃度プロフィールを達成するための所望の時間範囲についてのＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを計算することによって、所与の時間に対して決定され得る。したがって、被験体（例えば、ヒトのような哺乳動物）に対する投与において、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、このような投与の約１時間後、１．５時間後、２時間後から、少なくとも６時間後、少なくとも８時間後、少なくとも９時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１８時間後、少なくとも２１時間後、少なくとも２４時間後に、約２．５、２、１．５、または１．０のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有する。所望される場合、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの放出は、単相性または多相性（例えば、二相性）であり得る。さらに、ＡＥＤは、被験体への投与の約１時間後、１．５時間後、２時間後から、少なくとも６時間後、少なくとも８時間後、少なくとも９時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１８時間後、少なくとも２１時間後、少なくとも２４時間後に、約２．５、約２、約１．５、約１．０のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有する持続放出組成物として処方され得る。当業者は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＡＥＤ、ならびに当該分野で公知の処方方法もしくは下記の処方方法を使用して、所望の放出プロフィールを有する組み合せを調製し得る。
【００６０】
表１および表２に示されるように、上記薬物分類の両方の薬物動態特性は、約３時間〜６０時間超で変動する。したがって本発明の一局面は、急性投与および慢性投与の両方についての最適な治療的利益のために、長期（好ましくは、８時間〜２４時間）にわたってほぼ一定の濃度プロフィールを達成し、それによって両成分を一定の比率および時間に維持する適切な処方物を選択することである。
【００６１】
好ましいＣｒａｔｉｏ．ｖａｒ値は、約１００％、約７０％、約５０％、約３０％、約２０％、約１０％未満である。好ましいＣｒａｔｉｏ．ｖａｒ値は、投与後最初の４時間、６時間、８時間、１２時間にわたって、同じ活性薬学的成分のＩＲ投与の値の約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約７５％、または約９０％未満である。
【００６２】
この一定な計測可能なプロフィールを送達する処方物はまた、多様な吸収速度および／もしくは排出半減期を有する薬物についての、急性の比率から所望の慢性の比率までの単相性の勾配を達成することを可能にする。この型の組成物、およびこれらの組成物を用いて患者を処置する方法は、本発明の実施形態である。以下のように、所望の放出プロフィールを達成するための種々の方法が存在する。
【００６３】
第一の成分、第二の成分または両成分が持続放出処方物中に提供される組み合せを調製するための適切な方法としては、米国特許第４，６０６，９０９号（本明細書によって参考として援用される）に記載される方法が挙げられる。この参考文献は、複数の個別にコーティングもしくはマイクロカプセル化された単位が、動物の胃の中でのこの処方物（例えば、丸剤もしくは錠剤）の崩壊によって利用可能になる、制御放出複数単位処方物を記載する（例えば、第３段第２６行〜第５段第１０行、および第６段第２９〜第９段第１６行を参照のこと）。これらの個別にコーティングもしくはマイクロカプセル化された単位の各々は、多少溶けにくい活性物質の粒子を含む、断面が実質的に均一なコアを含む。このコアは、胃の条件に実質的に耐性であるが小腸内に行き渡る条件下では侵食され得るコーティングで、覆われている。
【００６４】
組み合わせは、あるいは、例えば米国特許第４，７６９，０２７号に開示される方法を使用して処方され得る。したがって、持続放出処方物は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを含む水浸透性のポリマーマトリックスでコーティングされ得、次に、内部に水溶性の粒子状の孔形成材料を分散させた水透過性のフィルムでさらにコーティングされ得る、薬学的に受容可能な材料（例えば、糖／デンプン、塩、および蝋）の小球を含む。
【００６５】
この組み合わせの一方または両方の成分は、さらに、米国特許第４，８９７，２６８号に記載されるように調製され得る。この特許は、生体適合性の、生分解性マイクロカプセル送達システムに関する。したがって、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、ある量のメマンチンを、例えば、種々の速度で生分解する種々のコポリマー賦形剤中に個別にマイクロカプセル化することによって得られる自由流動性球状粒子のブレンドを含む組成物として処方され得、したがって、所定の速度で循環中にメマンチンを放出する。これらの粒子の量は、コポリマー賦形剤が、コア活性成分が投与後迅速に放出させ、したがって初期の間に活性成分を送達するような量であり得る。粒子の第二の量は、このような型の賦形剤が、マイクロカプセル化された成分の送達が、初期量の送達の低下し始めるときに開始するような量である。成分の第三の量は、さらに異なる賦形剤でマイクロカプセル化され得、第二の量の送達が低下し始める時に送達開始する、る。送達の速度は、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）カプセル化におけるラクチド／グリコリド比を変動させることによって変更され得る。使用され得る他のポリマーとしては、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトンおよびこれらのコポリマー、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブテレートおよびこれらのコポリマー、ポリマレアミド、コポリアキサレート（ｃｏｐｏｌｙａｘａｌａｔｅ）、ならびに多糖類が挙げられる。
【００６６】
あるいは、組み合わせは、米国特許第５，３９５，６２６号に記載されるように調製され得る。この特許は、多層の制御放出薬物投薬形態に特徴を有する。この投薬形態は、複数のコーティングされた粒子を含み、この粒子の各々は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび／またはＡＥＤを含むコアの周囲に複数の層を有する。これによって、コアおよび少なくとも１つの他の薬物活性層を含む薬物は、制御放出障壁層でさらにコーティングされ、それによって、この多層コーティング粒子から、少なくとも２層の水溶性薬物の制御放出層を提供する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される組み合わせの第一の成分および第二の成分は、単一または別個の薬学的組成物内に提供される。「薬学的または薬理学的に受容可能」とは、必要に応じて動物またはヒトに投与された場合に、有害反応、アレルギー性反応、または他の都合の悪い反応を生じない分子実体および組成物を包含する。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および因子の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の媒体または因子が活性成分と非適合性である場合を除いて、治療組成物においてその使用が企図される。補足的な活性成分がまた、この組成物に組み込まれ得る。「薬学的に受容可能な塩」は、酸付加塩を含み、これは、例えば塩酸もしくはリン酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸によって形成される。遊離カルボキシル基によって形成される塩はまた、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄のような無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基から得られ得る。
【００６８】
薬学的組成物または薬理学的組成物の調製は、本開示を考慮すれば、当業者に公知である。処方および投与のための一般的技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版」（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）に見出される。錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、糖剤、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、およびエアロゾルは、このような処方物の例である。
【００６９】
例として、当該分野で公知のさらなる方法を使用して、持続放出性経口処方物が調製され得る。例えば、活性薬学的成分のいずれかまたは両方の適切な持続放出形態は、マトリックス錠剤組成物であり得る。適切なマトリックス形成材料としては、例えば、以下が挙げられる：蝋（例えば、カルナウバ蝋、蜜蝋、パラフィンワックス、セレシン（ｃｅｒｅｓｉｎｅ）、シェラックワックス、脂肪酸、および脂肪アルコール）、油、硬化油、または脂肪（例えば、硬化菜種油、ヒマシ油、牛脂、パーム油、およびダイズ油）、およびポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレングリコール）。他の適切なマトリックス錠剤形成材料は、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース（他のキャリアおよび充填剤を含む）である。錠剤はまた、顆粒化、コーティングされた粉末、またはペレットを含み得る。錠剤はまた、多層であり得る。多層の錠剤は、活性成分が大きく異なる薬物動態プロフィールを有する場合、特に好ましい。必要に応じて、完成した錠剤は、コーティングされていてもされていなくてもよい。
【００７０】
コーティング組成物は、代表的に、不溶性のマトリックスポリマー（コーティング組成物の約１５重量％〜８５重量％）、および水溶性材料（例えば、コーティング組成物の約１５重量％〜８５重量％）を含む。必要に応じて、腸溶性ポリマー（コーティング組成物の約１重量％〜９９重量％）が使用され得るか、または含まれ得る。適切な水溶性材料としては、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、および糖（例えば、ラクトース、スクロース、フルクトース、マンニトールなど）のようなモノマー材料、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、有機酸（例えば、フマル酸、コハク酸、乳酸および酒石酸）、ならびにこれらの混合物が挙げられる。適切な腸溶性ポリマーとしては、カルボキシル基を含有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、シェラック、ゼイン、およびポリメタクリレートが挙げられる。
【００７１】
コーティング組成物は、コーティングブレンドの特性（例えば、主成分もしくは成分の混合物のガラス遷移温度、またはコーティング組成物を適用するために使用される溶媒）に従って、可塑化され得る。適切な可塑化剤は、コーティング組成物の０重量％〜５０重量％で添加され得、そして、例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル、およびヒマシ油を含み得る。所望される場合、コーティング組成物は、充填剤を含み得る。充填剤の量は、コーティング組成物の総重量に基づいて１重量％〜約９９重量％であり得、そして不溶性材料（例えば、二酸化珪素、二酸化チタン、滑石、カオリン、アルミナ、デンプン、粉末セルロース、ＭＣＣ、またはポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ））であり得る。
【００７２】
コーティング組成物は、有機溶媒もしくは水性溶媒中の溶液もしくはラテックスとして、またはそれらの混合物として適用され得る。溶液が適用される場合、溶媒は、溶解された固体の総重量に基づいて、約２５重量％〜約９９重量％までの量で存在し得る。適切な溶媒は、水、低級アルコール、低級塩素化炭化水素、ケトン、またはそれらの混合物である。ラテックスが適用される場合、溶媒は、ラテックス中のポリマー材料の量に基づいて、約２５重量％〜約９７重量％までの量で存在する。溶媒は、主に水であり得る。
【００７３】
本明細書において記載される薬学的組成物はまた、キャリア（例えば、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤）を含み得る。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および因子の使用は、当該分野で周知である。薬学的に受容可能な塩（例えば、鉱物塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、または硫酸塩）、ならびに有機酸の塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、または安息香酸塩））もまた、この組成物に使用され得る。組成物はまた、液体（例えば、水、生理食塩水、グリセロール、およびエタノール）、ならびに浸潤剤、乳濁剤、またはｐＨ緩衝化剤のような物質を含み得る。リポソーム（例えば、米国特許第５，４２２，１２０号、ＷＯ ９５／１３７９６、ＷＯ ９１／１４４４５またはＥＰ ５２４，９６８ Ｂ１に記載されるもの）もまた、キャリアとして使用され得る。
【００７４】
制御放出処方物を作製するためのさらなる方法は、例えば、米国特許第５，４２２，１２３号、同第５，６０１，８４５号、同第５，９１２，０１３号、および同第６，１９４，０００号（これらの全ては、本明細書によって参考として援用される）に記載される。
【００７５】
経皮パッチで送達するための調製は、当該分野で公知の方法を使用して行われ得る。この方法としては、例えば、米国特許第５，１８６，９３８号、および同第６，１８３，７７０号、同第４，８６１，８００号、および同第４，２８４，４４４号で一般的に記載されているものが挙げられる。パッチは、多くのＡＥＤに伴う吸収の問題に起因して、この場合に特に有用な実施形態である。パッチは、１２時間、２４時間、３日間、および７日間の期間にわたって皮膚透過性活性成分の放出を制御するために作製され得る。一例において、日量の２倍過剰のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、ＡＥＤとともに不揮発性流体中に置かれる。本明細書において利用される薬剤の量を考慮すると、好ましい放出は、１２時間〜７２時間である。
【００７６】
この形態の経皮調製物は、１％〜５０％の活性成分を含む。本発明の組成物は、粘性の、不揮発性の液体の形態で提供される。好ましくは、組み合わせの両メンバーとも、少なくとも１０−９モル／ｃｍ２／時の皮膚透過速度を有する。少なくとも５％の活性物質が、２４時間以内に皮膚を通って流入する。特定の処方物の皮膚を通る透過は、当該分野における標準的方法によって測定され得る（例えば、Ｆｒａｎｚら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．６４：１９４−１９５（１９７５））。
【００７７】
いくつかの実施形態において、例えば、組成物は、活性成分を嗅覚経路を介してＣＮＳへと移送することを可能にする吸入によるのではなく、鼻腔内的に脳へと送達され得、そして全身投与を減少させる。この投与経路のために一般的に使用されるデバイスは、米国特許第６，７１５，４８５号に包含される。この経路を介して送達される組成物は、ＣＮＳ用量の増加、または特定の薬物に関連する全身性の毒性の危険性を低下させる、総身体負荷量の低下を可能にし得る。
【００７８】
皮下埋め込みデバイスにおける送達のための薬学的組成物の調製は、当該分野で公知の方法（例えば、米国特許第３，９９２，５１８号、同第５，６６０，８４８号、および同第５，７５６，１１５号に記載される方法）を使用して実行され得る。
【００７９】
（組み合わせによる処置に適切な適応）
ＣＮＳ関連状態（例えば、てんかん、発作障害、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神経因性疼痛）を有するか、またはその危険を有する任意の被験体は、本明細書中において記載される組み合わせおよび方法を使用して処置され得る。てんかん状態としては、以下が挙げられる：複雑部分てんかん、単純部分てんかん、二次性全身てんかんを伴う部分てんかん、全身てんかん（アプサンス、大発作（強直性間代性）、強直性、無緊張性、ミオクローヌス、新生児痙攣、および乳児痙攣を含む）。さらなる特定のてんかん症候群は、若年性間代性筋痙攣性てんかん、レノックス−ガストー、側頭葉内側てんかん、夜行性前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、および進行性ミオクローヌスてんかんである。本発明の組み合わせはまた、以下を含む他の障害の処置および予防のために有用である：頭痛（例えば、片頭痛、緊張性頭痛、および群発性頭痛）、脳血管疾患、運動ニューロン疾患（例えば、ＡＬＳ、脊髄運動神経萎縮、テイ−サックス、サンドホフ病、家族性痙性対麻痺）、痴呆（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、前頭側頭痴呆、血管性痴呆、正常圧水頭症、ＨＤ、およびＭＣＩ）、神経変性疾患（例えば、家族性アルツハイマー病、プリオン関連の疾患、小脳性運動失調、フリードライヒ失調症（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ’ｓ ａｔａｘｉａ）、ＳＣＡ、ウィルソン病、ＲＰ、ＡＬＳ、副腎脳白質ジストロフィ、メンケズ症候群（Ｍｅｎｋｅ’ｓ Ｓｘ）、皮質下梗塞を伴う大脳常染色体優性動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、脊髄性筋萎縮症、家族性ＡＬＳ、筋ジストロフィ、シャルコー−マリー−ツース病、神経線維腫症、フォン・ヒッペル−リンダウ、脆弱Ｘ、痙性対麻痺、結節硬化症、およびワルデンベルグ症候群（Ｗａｒｄｅｎｂｕｒｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、脳卒中（例えば、血栓性、塞栓症、血栓塞栓性、出血性（ｈｅｍｍｏｒｈａｇｉｃ）、血管収縮性（ｖｅｎｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｖｅ）、および静脈性）、運動障害（例えば、ＰＤ、失調症、良性本態性振せん、遅発性失調症、遅発性ジスキネジー、およびツレット症候群）、失調性症候群、交感神経系の障害（例えば、シャイ−ドレーガー、オリーブ橋小脳変性、線条体黒質変性、ＰＤ、ＨＤ、ギヤン−バレー、カウザルギー、複合限局性疼痛症候群（Ｉ型およびＩＩ型）、糖尿病性、およびアルコール性ニューロパシー）、頭部神経障害（例えば、三叉神経障害、三叉神経痛、メニエール症候群、舌咽神経痛（ｇｌｏｓｓｏｐｈａｒａｎｇｅｌａ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、嚥下困難、発声障害、および頭部神経麻痺）、ミエロパシー（ｍｙｅｌｏｐｅｔｈｉｅｓ）、外傷性脳傷害および外傷性脊髄傷害、放射線脳傷害、多発性硬化症、髄膜炎後症候群、プリオン病、脊髄炎、神経根炎、ニューロパシー（例えば、ギヤン−バレー、異常蛋白血症を伴う糖尿病、トランスサイレチン誘発性ニューロパシー、ＨＩＶに伴うニューロパシー、ライム病に伴うニューロパシー、帯状疱疹に伴うニューロパシー、手根管症候群、足根管症候群、アミロイド誘発性ニューロパシー、らい性ニューロパシー、ベル麻痺、圧迫性ニューロパシー、サルコイドーシス誘発性ニューロパシー、頭側多発性神経炎、重金属誘発性ニューロパシー、遷移金属誘発性ニューロパシー、薬物誘発性ニューロパシー）、疼痛症候群（例えば、急性、慢性、神経因性、侵害受容性、中枢性、および炎症性）、軸索性脳損傷、脳症、慢性疲労症候群、精神障害（例えば、パニック症候群、全般性不安障害、全ての型の恐怖症候群、躁病、躁うつ病、軽躁、単極性うつ病、うつ病、ストレス障害、ＰＴＳＤ、身体表現性障害、人格障害、精神病、および統合失調症）、ならびに薬物依存（例えば、アルコール、精神刺激薬（例えば、クラック、コカイン、スピード、メタドン（ｍｅｔｈ））、オピオイド、およびニコチン）。これらの状態のいずれかが、本明細書において記載される方法および組成物を使用して処置され得る。
【００８０】
組合せを用いた被験体の処置は、当該分野で公知の方法を使用してモニタリングされ得る。この組合せを使用した処置の効力は、好ましくは、被験体の症状を定量的な方法で（例えば、再発の頻度の減少、または症状の持続的悪化についての時間の延長に注目することによって）検査することによって評価される。首尾良い処置においては、被験体の状態は改善される（すなわち、再発の頻度が減少するか、または持続的進行までの時間が延長する）。
【００８１】
本発明は、以下の非限定的実施例において説明される。
【実施例】
【００８２】
（実施例１：最適な定常状態濃度比（Ｃｒａｔｉｏ，ｓｓ）を決定するためのインビボでの方法）
適切な発作モデル（例えば、マウス電気ショックモデル）において、メマンチンを用いた用量範囲研究を行い、ＥＤ５０を決定する（約１２μｍである）。ＡＥＤ（例えば、トピラメート）に対するＥＤ５０を、同様の様式で決定する（約５μｍである）。等興奮（ｉｓｏｂｏｌｉｃ）実験は、これらの薬物を、それらのＥＤＸＸの分画を合わせて、ＥＤ１００になるまで足す（すなわち、ＥＤ５０：ＥＤ５０、ＥＤ２５：ＥＤ７５など）。データのプロットを構築する。グラフ上でＥＤ５０の点の間の直線下にある実験点は、相乗作用を示し、線上の点は相加的効果を示し、線より上の点は抑制性効果を示す。等興奮線からの最大偏差点が最適比である。これは、最適な定常状態比（Ｃｒａｔｉｏ，ｓｓ）であり、そしてこれを、成分の半減期に基づいて調整する。同様のプロトコルを多岐にわたる検証用動物モデルにおいて適用する。
【００８３】
（実施例２：ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＡＥＤとの組み合わせ）
本発明の組成物に関して、代表的な組み合わせの範囲および比を、以下に提供する。これらの範囲は、本明細書において記載される処方ストラテジーに基づく。
【００８４】
（組み合わせ療法に関する成体の投薬量および比）
【００８５】
【表４】
（実施例３：メマンチンおよびゾニサミドの放出プロフィール）
メマンチンとトピラメートとの組み合わせについて、放出の割合を以下の表に示す。累積分画は、処方物マトリックスから血清環境もしくは腸環境に放出された薬物物質の量である（例えば、米国特許第４，８３９，１７７号）。
【００８６】
【表５】
（実施例４：メマンチンとトピラメートとの組み合わせを含む錠剤）
メマンチンおよびトピラメートの投与のための持続放出投薬形態を、３種の個別の区分として調製する。３種の個別の圧縮錠は、各々、異なる放出プロフィールを有し、続いてこの３種の錠剤をゼラチンカプセルへとカプセルに入れ、次いで閉鎖し、そしてこのカプセルを密封する。３種の錠剤の成分は、以下の通りである。
【００８７】
【表６】
個々の薬物粒子、および他のコア成分の、流動床造粒機を使用して行われ得るような湿式造粒によって錠剤を調製するか、または成分混合物の直接的圧縮によって錠剤を調製する。錠剤１は、即時放出投薬形態であり、活性薬剤を投与後１〜２時間以内に放出する。これは、現在の投薬形態のｄＣ／ｄＴ効果を回避するため、メマンチンを含まない。錠剤２および錠剤３は、従来のコーティング技術（例えば、噴霧コーティングなど）を使用して行われ得るように、遅延放出性コーティング材料によってコーティングされている。上記の表に列挙される特定の成分は、他の機能的に等価な成分に置き換えられ得る（例えば、希釈液、結合剤、潤滑剤、充填剤、コーティングなど）。
【００８８】
患者へのカプセルの経口投与は、三相を有する放出プロフィールを生じる（実質的に即時である、第一の錠剤からのトピラメートの初期放出、主に投与の３時間〜５時間後に起こる、第二の錠剤からのメマンチンおよびトピラメートの放出、そして主に投与の７時間〜９時間後に起こる、第三の錠剤からのメマンチンおよびトピラメートの放出）。
【００８９】
（実施例５：メマンチンとゾニサミドとの組み合わせを含むビーズ）
錠剤の代わりに薬物含有ビーズを使用することを除いて、実施例４の方法を繰り返す。不活性支持材料（例えば、ラクトース）を第一の（即時放出）パルスを提供する薬物でコーティングすることによって、ビーズの第一の分画を調製する。即時放出ビーズを、約３時間〜７時間を中心とする薬物放出を提供するのに十分な量の、腸溶性コーティング材料でコーティングすることによって、ビーズの第二の分画を調製する。ビーズの第一の分画のゾニサミド用量の半分を有する即時放出ビーズを、約７時間〜１２時間を中心とする薬物放出を提供するのに十分な、大量の腸溶性コーティング材料でコーティングすることによって、ビーズの第三の分画を調製する。ビーズのこの３つの群は、実施例４におけるように、緩衝剤の存在下で、単一の錠剤へとカプセル化され得るかまたは圧縮され得る。あるいは、薬物コーティングラクトースビーズの代わりに、薬物粒子の３つの群が提供され、上記のようにコーティングされ得る。
【００９０】
（実施例６：ＩＲラモトリジン処方物のおよびＣＲラモトリジン処方物の放出プロフィール）
例示的なヒトＰＫ放出プロフィールおよびＣｒａｔｉｏのグラフを、図２Ａ〜２Ｅに示す。実施例５と同様に作製された２つの制御放出性組み合わせ生成物についての、現在市販されている製品であるＩＲ投与物と比較した場合の放出プロフィールおよびＣｒａｔｉｏを示す。ＩＲ投与については、経口用量は、２０ｍｇメマンチンｂ．ｉ．ｄ．および２００ｍｇラモトリジンｑｄである。ＣＲ処方物１については、２２．５ｍｇメマンチンおよび５０ｍｇラモトリジンを、１２時間にわたって一定速度で活性薬物を放出する制御放出経口送達処方物で提供する。ＣＲ処方物２は、メマンチン量が４５ｍｇであることのみ、ＣＲ処方物１と異なる。これらのＣＲ生成物は、２つの活性成分について、ほぼ一定のＣｒａｔｉｏを維持し、計算されるＣｒａｔｉｏ．ｖａｒは、２時間〜２４時間、および１９２時間〜２４０時間の範囲に及ぶ時間にわたって、２３％および１６％である。
【００９１】
所望の放出プロフィールを達成することに加えて、この組み合わせ処方物は、より高用量のＮＭＤＡｒアンタゴニストを用いてさえ、ｄＣ／ｄＴおよびＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎの好ましい低下を示し、したがって、本発明は、別の方法では必要となり得る段階的増加なしに、治療効果の増大のために、より大用量を提供し得る。さらに、増加した用量により、治療薬剤のより低頻度の投与が可能になる。
【００９２】
【表７】
（実施例７：メマンチンおよびギャバペンチンの持続放出を提供するパッチ）
上記のように、ＮＭＤＡアンタゴニストの持続放出処方物は、局所投与のために処方される。メマンチン経皮パッチ処方物は、例えば、米国特許第６，７７０，２９５号および同第６，７４６，６８９号において記載されるように、調製されている。
【００９３】
接着性アクリル酸中の薬物の調製のため、５ｇのメマンチンおよび４ｇのギャバペンチンを、１１ｇのエタノールに溶解し、この混合物を２０ｇのＤｕｒｏｔａｋ ３８７−２２８７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）に添加する。この薬物ゲルを、コーティング機（例えば、ＲＫ Ｐｒｉｎｔ Ｃｏａｔ Ｉｎｓｔｒ．Ｌｔｄ，Ｔｙｐｅ ＫＣＣ ２０２ ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｏａｔｅｒ）を用いて、裏打ち膜（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０１２；３Ｍ Ｃｏｒｐ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）上にコーティングする。浸潤層の厚さは、４００μｍである。この薄層を、室温で２０分間、次いで４０℃で３０分間乾燥させる。ポリエステル放出ライナーを、乾燥した薬物ゲル上に積層する。このシートをパッチへと切断し、使用するまで（袋にパックして）２℃〜８℃で保存する。このパッチ中のメマンチンの濃度は、５．６ｍｇ／ｃｍ２と８ｍｇ／ｃｍ２との間の範囲であり、一方ギャバペンチンは、４．４ｍｇ／ｃｍ２と６．５ｍｇ／ｃｍ２との間の範囲である。
【００９４】
図３Ｂ〜３Ｅは、即時放出プロフィールと本実施例の予測される２４時間プロフィールとを比較するグラフである。図３Ｆおよび図３Ｇは、長期にわたる、よりなだらかな反応として、制御放出パッチにおけるＣｒａｔｉｏの改善を示す。これらのグラフは、成分のほぼ一定な注入の利点、ならびに正確な定常状態比（Ｃｒａｔｉｏ，ｓｓ）を確立することの重要性、そして最適な治療効果を達成するように投薬形態濃度を改変することの重要性を示す。
【００９５】
さらなる実施形態は、特許請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図１は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの制御放出がｄＣ／ｄｔの低下をもたらすことを示すグラフである。
【図２−１】図２Ａは、ＩＲ投与についての２４時間および１０日間にわたるＡＰＩ濃度を示す、一連のグラフである。メマンチンは、２０ｍｇ ｂｉｄ（Ｔｍａｘ ３時間、Ｔ１／２ ６０時間）で提供され、そしてラモトリジンは、２００ｍｇ ｑｄ（Ｔｍａｘ ２時間、Ｔ１／２ １２時間）で提供される。
【図２−２】図２Ｂは、ＣＲ処方物１についての２４時間および１０日間にわたるＡＰＩ濃度を示す、一連のグラフである。メマンチンは、２２．５ｍｇ ｑｄ（Ｔｍａｘ １２時間、Ｔ１／２ ６０時間）で提供される一方、ラモトリジンは、５０ｍｇ ｑｄ（Ｔｍａｘ １２時間、Ｔ１／２ １２時間）で提供される。
【図２−３】図２Ｃは、ＣＲ処方物２についての２４時間および１０日間にわたるＡＰＩ濃度を示す、一連のグラフである。メマンチンは、４５ｍｇ ｑｄ（Ｔｍａｘ １２時間、Ｔ１／２ ６０時間）で提供される一方、ラモトリジンは、５０ｍｇ ｑｄ（Ｔｍａｘ １２時間、Ｔ１／２ １２時間）で提供される。
【図２−４】図２Ｄは、ＩＲ投与およびＣＲ処方物１についての、メマンチン濃度に対するラモトリジン濃度の比を示すグラフである。
【図２−５】図２Ｅは、ＩＲ投与およびＣＲ処方物２についての、メマンチン濃度に対するラモトリジン濃度の比を示すグラフである。
【図３−１】図３Ａは、ＩＲ、およびＣＲ処方物としての、ギャバペンチンおよびメマンチンの薬物動態特性をまとめた表である。
【図３−２】図３Ｂ〜３Ｇは、ＩＲ、およびＣＲ処方物としてのメマンチンとギャバペンチンの、ＰＫプロフィールおよびＣｒａｔｉｏを示すグラフである。
【図３−３】図３Ｂ〜３Ｇは、ＩＲ、およびＣＲ処方物としてのメマンチンとギャバペンチンの、ＰＫプロフィールおよびＣｒａｔｉｏを示すグラフである。
【図３−４】図３Ｂ〜３Ｇは、ＩＲ、およびＣＲ処方物としてのメマンチンとギャバペンチンの、ＰＫプロフィールおよびＣｒａｔｉｏを示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、以下：
（ａ）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト；
（ｂ）第二の薬剤；および
（ｃ）薬学的に受容可能なキャリアを含有し、
ここで、該薬剤は抗てんかん薬（ＡＥＤ）であり、該ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストまたは該第二の薬剤のうちの少なくとも１つは、持続放出投薬形態で提供される、薬学的組成物。
【請求項２】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、ＩＲ処方物に対して約８０％未満の速度のｄＣ／ｄＴを有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、該ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが被験体に導入された後、およそ２時間〜少なくとも１２時間、およそ１．６以下のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストと前記第二のＡＥＤとの相対的Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒが、投与後２時間から１２時間まで１００％未満である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストと前記第二のＡＥＤとの相対的Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒが、投与後２時間から１２時間まで、対応するＩＲ処方物の約７０％未満である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記第二の薬剤が、ＧＡＢＡトランスアミナーゼインヒビター、ＧＡＢＡ再（取り込み）インヒビター、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、ベンゾジアゼピン、またはナトリウムチャネルインヒビターである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、メマンチンであり、そして前記第二の薬剤が、オキシカルバゼピン、ギャバペンチン、ラモトリジン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、またはビガバトリンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記薬学的組成物が、経口送達、経鼻送達、非経口送達、部分局所送達、経上皮送達、経皮パッチ送達、皮下送達、または吸入送達のために処方される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記薬学的組成物が、懸濁液、カプセル、錠剤、坐剤、ローション、またはパッチとして処方される、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、メマンチンであり、前記第二の薬剤が、トピラメートである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
ＣＮＳ関連状態を処置するための方法であって、該処置を必要とする被験体に、治療有効量のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストと第二の薬剤とを含む組合せを投与する工程を包含し、ここで、該第二の薬剤はＡＥＤであり、該ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、持続放出投薬形態で提供される、方法。
【請求項１２】
前記ＣＮＳ関連状態が、てんかん、発作障害、または痙攣障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび前記第二の薬剤が、同時に投与されるか、または連続的に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび前記第二の薬剤が、単一組成物として投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＣＮＳ関連状態が、慢性侵害受容痛である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストがメマンチンであり、そして前記第二の薬剤がトピラメートである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１】
薬学的組成物であって、以下：
（ａ）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト；
（ｂ）第二の薬剤；および
（ｃ）薬学的に受容可能なキャリアを含有し、
ここで、該薬剤は抗てんかん薬（ＡＥＤ）であり、該ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストまたは該第二の薬剤のうちの少なくとも１つは、持続放出投薬形態で提供される、薬学的組成物。
【請求項２】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、ＩＲ処方物に対して約８０％未満の速度のｄＣ／ｄＴを有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、該ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが被験体に導入された後、およそ２時間〜少なくとも１２時間、およそ１．６以下のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストと前記第二のＡＥＤとの相対的Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒが、投与後２時間から１２時間まで１００％未満である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストと前記第二のＡＥＤとの相対的Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒが、投与後２時間から１２時間まで、対応するＩＲ処方物の約７０％未満である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記第二の薬剤が、ＧＡＢＡトランスアミナーゼインヒビター、ＧＡＢＡ再（取り込み）インヒビター、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、ベンゾジアゼピン、またはナトリウムチャネルインヒビターである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、メマンチンであり、そして前記第二の薬剤が、オキシカルバゼピン、ギャバペンチン、ラモトリジン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、またはビガバトリンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記薬学的組成物が、経口送達、経鼻送達、非経口送達、部分局所送達、経上皮送達、経皮パッチ送達、皮下送達、または吸入送達のために処方される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記薬学的組成物が、懸濁液、カプセル、錠剤、坐剤、ローション、またはパッチとして処方される、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、メマンチンであり、前記第二の薬剤が、トピラメートである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
ＣＮＳ関連状態を処置するための方法であって、該処置を必要とする被験体に、治療有効量のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストと第二の薬剤とを含む組合せを投与する工程を包含し、ここで、該第二の薬剤はＡＥＤであり、該ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、持続放出投薬形態で提供される、方法。
【請求項１２】
前記ＣＮＳ関連状態が、てんかん、発作障害、または痙攣障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび前記第二の薬剤が、同時に投与されるか、または連続的に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび前記第二の薬剤が、単一組成物として投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＣＮＳ関連状態が、慢性侵害受容痛である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストがメマンチンであり、そして前記第二の薬剤がトピラメートである、請求項１１に記載の方法。
【図１】
【図２−１】
【図２−２】
【図２−３】
【図２−４】
【図２−５】
【図３−１】
【図３−２】
【図３−３】
【図３−４】
【図２−１】
【図２−２】
【図２−３】
【図２−４】
【図２−５】
【図３−１】
【図３−２】
【図３−３】
【図３−４】
【公表番号】特表２００７−５２２２４８（Ｐ２００７−５２２２４８Ａ）
【公表日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５３３５０（Ｐ２００６−５５３３５０）
【出願日】平成１７年２月１４日（２００５．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００４８１９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７９７７３
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（５０５３５７３３９）ニューロモレキュラー・インコーポレイテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＵＲＯＭＯＬＥＣＵＬＡＲ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月１４日（２００５．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００４８１９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７９７７３
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（５０５３５７３３９）ニューロモレキュラー・インコーポレイテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＵＲＯＭＯＬＥＣＵＬＡＲ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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