アデノシン受容体アクチベーターとしてのプリン誘導体
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義した通りである。]
の化合物およびその製造、および医薬としての使用。
【化１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義した通りである。]
の化合物およびその製造、および医薬としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造、および医薬としてのその使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の態様は、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、下に定義されている。]
の化合物またはその立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００３】
【表１】
【表２】
【表３】
【０００４】
塩および異性体
式(Ｉ)によって表される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することが可能である。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸(例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸)、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸(例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、および酪酸)、脂肪族ヒドロキシ酸(例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸)、ジカルボン酸(例えばマレイン酸またはコハク酸)、芳香族カルボン酸(例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ｐ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸)、芳香族ヒドロキシ酸(例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸)、桂皮酸(例えば３−(２−ナフタレニル)プロペン酸、ｐ−メトキシ桂皮酸、またはｐ−メチル桂皮酸)、およびスルホン酸(例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸)の塩を含む。これらの塩は、既知の塩形成法によって式Ｉの化合物から製造され得る。
【０００５】
立体異性体は、不斉炭素原子がある化合物である。該化合物は、個々の光学活性な異性体の形態で、またはその混合物、例えばジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、両方の個々の光学活性なＲおよびＳ異性体、ならびにその混合物を包含する。個別の異性体は、当業者に周知の方法によって、例えばキラル高速液体クロマトグラフィーによって、分割され得る。
【０００６】
互変異性体は、平衡状態で存在し、一方の異性体から他方へ容易に変換される、２種以上の構造異性体の一つである。
【０００７】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在し得る。“溶媒和物”という用語は、本発明の化合物と１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために本明細書で用いられる。“水和物”という用語は、該溶媒が水である場合に用いられる。
【０００８】
合成
本発明の別の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(i) 式(II)：
【化２】
[式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した通りであり；
Ｚは、Ｈまたは保護基であり；
Ｘは脱離基である。]
の化合物を、式(III)：
【化３】
[式中、Ｒ３は上記で定義した通りである。]
の化合物と反応させ、
保護基を除去し、得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を回収する；
段階を含む方法を提供する。
【０００９】
式(II)の化合物は、以下の通りに製造され得る。すなわち、式(IV)：
【化４】
[式中、Ｒ１およびＺは上記で定義した通りであり；
Ｌは脱離基またはその保護された誘導体を表す。]
の化合物を、２,６−ジハロプリン、例えば２,６−ジクロロプリンと反応させ、式(Ｖ)：
【化５】
[式中、Ｒ１およびＺは上記で定義した通りであり；
ＸおよびＸ２はハロゲンである。]
の化合物を得る。
式(Ｖ)の化合物を、慣用の条件下で、Ｒ２ＮＨ２と反応させ、式(II)の化合物を得る。
【００１０】
式(Ｉ)の化合物は、例えば下記および実施例で記載された反応および方法を用いて製造され得る。式(Ｉ)の化合物は、特許出願PCT/EP2005/011344に記載された方法によって製造され得る。該反応は、用いられる化合物および物質に適切な、かつ変換が行われるのに適当な溶媒中で行われ得る。分子上に存在する官能性は、意図された変換と一致するべきであることが、有機合成の当業者に理解されるだろう。これは、時には、本発明の望ましい化合物を得るために、合成段階の順序を変更する判断、または１つの特定のスキームを他から選択する判断を必要とする。
【００１１】
下記の反応スキームで示された合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、当業者に必要と理解される適当な保護基で十分に加工された形態で、または当業者に既知の方法によってその最終形態に後で加工され得る前駆体の形態で存在し得る。置換基はまた、合成段階を通して種々の段階で、または合成段階完了後に付加され得る。多くの場合において、一般的に用いられる官能基の操作は、１つの中間体を別の中間体に変換するために、または１つの式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換するために用いられ得る。このような操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸、およびアミドの分子内転化；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化などである。置換基はまた、一般的な反応を用いて、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化、または酸化を用いて付加され得る。このような操作は、当技術分野で周知であり、多くの参考文献がこのような操作の手順や方法を要約している。多くの官能基の操作のための有機合成の主要な文献における例や参考文献、ならびに有機合成の分野で一般的に用いられる他の変換を示した参考文献は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); および Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野における全ての合成経路の設計における他の主要な考察は、本発明で記載された化合物中に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択である。同一の分子内の複数の保護基は、所望の結果に応じて、これらの保護基が同一分子中の他の保護基を除去することなく除去されるよう選択されてもよいし、または、同一の反応段階を用いて幾つかの保護基が除去されるよう選択されてもよい。専門家のために多くの代替法を記載している権威ある文献は、Protective Groups In Organic Synthesis, Greene and Wuts, Eds., Wiley and Sons (1999)である。
【００１２】
薬学的使用
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、これらはアデノシンＡ２ａ受容体を活性化する、すなわちこれらはＡ２ａ受容体アゴニストとして作用する。Ａ２ａアゴニストとしてのその性質は、L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002)に記載された方法を用いて証明され得る。
【００１３】
下記の実施例の化合物は、上記の方法において、１.０μＭ未満のＫｉ値を有する。例えば、実施例６、１０および１５の化合物は、それぞれ０.００４、０.００５および０.００９μＭのＫｉ値を有する。
【００１４】
アデノシンＡ２ａ受容体の活性化に関して、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物(以下“本発明の薬物”と記載)は、アデノシンＡ２ａ受容体の活性化に対する応答が介在する状態、特に炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。本発明に従う処置は、対症療法であっても予防であってもよい。
【００１５】
従って、本発明の薬物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患の進行の軽減をもたらす、炎症または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺／気道／肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含む)、肺気腫、ならびに他の薬物治療(特に他の吸入薬治療)後の気道過敏症の増悪を含む。本発明はまた、例えば急性、アラキジン酸性、カタル性、クループ性、慢性または結核様気管支炎を含む、全てのタイプの、また全ての由来の気管支炎の処置に適応可能である。さらに、本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、気管支拡張症、全てのタイプの、または全ての由来の塵肺(しばしば気道閉塞を伴う、慢性または急性の、塵埃を繰り返し吸入することによって起こる炎症性、通常職業性の肺疾患)(例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石肺症、羽毛症(ptilosis)、鉄症、珪肺症、タバコ肺症、および綿肺症を含む)を含む。
【００１６】
本発明が適応可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の双方、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および微生物感染後に誘発される喘息を含む、全てのタイプの、または全ての由来の喘息を含む。喘息の処置はまた、例えば４才または５才未満の、喘鳴症候を示す、および「喘鳴幼児」(主要な医学的関心の確立された患者カテゴリーであって、現在ではしばしば喘息の初発または初期相と認識されている)と診断されるまたは診断され得る対象の処置を含むと理解されるべきである (簡便にするためにこの特定の喘息状態を“喘鳴幼児症候群”と言う)。
【００１７】
喘息の処置における予防的な有効性は、例えば急性喘息または気管支収縮発作の症候発作の頻度の減少または重症度の軽減、肺機能の改善、あるいは気道過敏症の改善によって、証明されるであろう。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作が起こったとき、該発作を制限するまたは阻止するための治療、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性を減少させることによって証明されるであろう。喘息における予防の利益は、特に、“モーニング・ディップ(morning dipping)”の傾向がある対象において明らかである。“モーニング・ディップ”は、相当数の喘息患者に一般的な喘息の症候として認識され、例えば約午前４時から６時の間の、すなわち通常全ての予め投与された喘息対症療法から実質的に時間の隔たりがある時間での喘息発作によって特徴付けられる。
【００１８】
その抗炎症性活性に関して、特に好酸球活性化の阻害に関して、本発明の薬物はまた、好酸球関連障害(例えば好酸球増加症)、特に気道の好酸球関連障害(例えば肺組織の病的な好酸球浸潤を含む)の処置に有用である。該障害は、気道および／または肺に影響がある場合の過好酸球増加症、ならびに、例えばレフラー症候群の後のまたはそれに付随した気道の好酸球関連障害、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)の寄生(局所的好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、および薬物反応によって引き起こされる気道に影響を与える好酸球関連障害を含む。
【００１９】
本発明の薬物はまた、皮膚の炎症またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、ヘルペス状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症および皮膚の他の炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。
【００２０】
本発明の薬物はまた、他の疾患または状態、特に炎症要素を有する疾患または状態の処置に用いられ得る。例えば眼の疾患および状態(例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎)、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するか、あるいは自己免疫要素または病因を有する炎症疾患(自己免疫性血液学的障害を含む)(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性急性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏症、間質性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎、および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群を有するおよび有さない、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む)の処置に用いられ得る。
【００２１】
さらに、本発明の薬物はまた、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、WO 05/107463に記載された糖尿病性腎症の処置に、そして、US 2005/182018に記載された移植された組織における炎症、WO 03/086408に記載された病原性生物によって引き起こされる炎症疾患、および、WO 03/029264に記載された心血管状態の軽減に用いられ得る。
【００２２】
本発明の薬物はまた、WO 00/078774に記載された通り、冠動脈狭窄の重症度を評価するために用いられ得る。また、本発明の薬物は、放射活性造影剤と組み合わせて、冠血管活性を造影するのに有用であり、また、WO 00/78779に記載された通り、血管形成術の補助的療法に有用である。
【００２３】
本発明の薬物はまた、WO 05/003150に記載された通り、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて、臓器の虚血と再還流障害を予防するのに有用であり、また、WO 03/090733に記載された通り、インテグリン・アンタゴニストと組み合わせて、血小板凝集を処置するのに有用である。
【００２４】
本発明の薬物はまた、AJP-Lung 290: 849-855 に記載された通り、気管支表皮細胞の創傷治癒を促進するのに有用である。
【００２５】
本発明の薬物で処置され得る他の疾患または状態は、糖尿病(例えば真性Ｉ型糖尿病および真性II型糖尿病)、下痢性疾患、虚血／再灌流障害、網膜症(例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発性網膜症)、眼圧上昇または眼の水性体液の分泌増加によって特徴付けられる状態(例えば緑内障)、再灌流由来の虚血性組織／臓器損傷、床ずれを含む。また、本発明の薬物は、睡眠促進剤として、脱髄性疾患(例えば多発性硬化症)を処置する薬物として、および脳出血の障害および脊髄虚血性再灌流障害などのための神経保護剤として用いられ得る。
【００２６】
炎症状態(例えば炎症性気道疾患)の阻害における本発明の薬物の有効性は、動物モデルで、例えば Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8; および Fozard et al (2002) European Journal of Pharmacological 438, 183-188に記載された、気道の炎症または他の炎症性状態のマウスまたはラットのモデルで証明され得る。
【００２７】
本発明の薬物はまた、他の薬物と組み合わせて、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗咳性薬物と組み合わせて、特に、例えば上記の閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば該薬物の治療活性の強化剤として、または、必要投与量を減少させるまたは該薬物の副作用の可能性を減少させるための手段として有用である。本発明の薬物は、固定化医薬組成物中で他の薬物と混合されてもよく、また、他の薬物と別個に、その前に、それと同時に、またはその後に投与されてもよい。
【００２８】
従って、本発明は、上記の本発明の薬物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、または抗咳性薬物との組み合わせ剤であって、該本発明の薬物と該薬物が同一のまたは異なる医薬組成物中で存在するものを含む。
【００２９】
適当な抗炎症性薬物は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフランカルボン酸モメタゾン、または、WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679 (特に実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827およびWO 04/66920に記載されたステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばDE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935およびWO 04/26248に記載されたもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばBIIL 284、CP-195543、DPC11870、ＬＴＢ４ エタノールアミド、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228およびUS 5451700に記載されたもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト(例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913およびL-648051を含む)；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、Arofylline (Almirall Prodesfarma)、PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (協和発酵工業)、ならびに、WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607およびWO 04/037805に記載されたもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載されたもの；およびβ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、特にフォルモテロール、カルモテロール、およびこれらの薬学的に許容される塩、ならびに、WO 00/75114(この文献は言及することによって本明細書に組み込まれる)の式Ｉの化合物(遊離形または塩形または溶媒和物)、好ましくはその実施例の化合物、特に、式：
【化６】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに、WO 04/16601の式Ｉの化合物(遊離形または塩形または溶媒和物)、さらに、EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/ 70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/93219、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US 2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140、WO 05/07908、US 2005/5159448、US 2005/171147、WO 05/077361、WO 05/084640、WO 05/089760、WO 05/090287、WO 05/090288、WO 05/092860、WO 05/092887、US 2005/182091、US 2005/209227、US 2005/215542、US 2005/215590、EP 1574501、US 05/256115、WO 05/102350およびUS 05/277632の化合物を含む。
【００３０】
適当な気管支拡張性薬物は、抗コリン作用薬、または抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウムの塩、およびCHF 4226 (Chiesi)、およびグリコピロレート、さらに、EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285およびWO 05/077361に記載されたものを含む。
【００３１】
適当なデュアル抗炎症および気管支拡張性薬物は、デュアルβ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリン・アンタゴニスト、例えばUS 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246、WO 04/74812、WO 04/089892およびUS 05/256114に開示されたものを含む。
【００３２】
適当な抗ヒスタミン性薬物は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにJP 2004107299、WO 03/099807およびWO 04/026841に開示されたものを含む。
【００３３】
本発明の薬物と、抗炎症性薬物の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５のアンタゴニスト、例えばSchering-Plough社のアンタゴニスト SC-351125、SCH-55700およびSCH-D、Takeda社のアンタゴニスト、例えば、塩化 Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム (TAK-770)、ならびに、US 6166037 (特に請求項１８および１９)、WO 00/66558 (特に請求項８)、WO 00/66559 (特に請求項９)、WO 04/018425およびWO 04/026873に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
【００３４】
前記の通り、本発明はまた、アデノシンＡ２ａ受容体の活性化が介在する状態、例えば炎症状態またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、該処置が必要な対象に、特にヒトに、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、アデノシンＡ２ａの活性化が介在する状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患を処置する医薬の製造に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を提供する。
【００３５】
製剤および投与
本発明の薬物は、適切な経路によって、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤で；非経腸で、例えば静脈内で；吸入によって、例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内へ、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚への局所へ、例えばアトピー性皮膚炎の処置において；または、直腸へ、例えば炎症性腸疾患の処置において、投与され得る。
【００３６】
さらなる態様において、本発明はまた、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、例えば、本明細書で記載した抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、抗咳性薬物といった併用治療薬を含んでもよい。該組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤を用いて、製剤業界で既知の技術を用いて製造され得る。従って、経口投与形は、錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形態をとり得る。吸入用組成物は、エアゾールまたは他の噴霧可能な製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。組成物がエアゾール製剤を含むとき、好ましくは、例えばヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばHFA134aまたはHFA227、またはこれらの混合物を含み、１種以上の当技術分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、および／または１種以上の増量剤、例えば乳糖を含んでもよい。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、好ましくは、例えば１０ミクロン以下の粒径を有する式Ｉの化合物を、所望により望ましい粒径分布の希釈剤または担体(例えば乳糖)、および湿気による製剤性能劣化を防ぐのを助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含んでもよい。組成物が霧状化製剤を含むとき、好ましくは、例えば、水、共溶媒(例えばエタノールまたはプロピレングリコール)および安定剤(界面活性剤であり得る)を含むビークル中に溶解されているか、または懸濁されている式(Ｉ)の化合物を含む。
【００３７】
本発明は、(Ａ)吸入可能な形態、例えばエアゾールまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子、例えば微粉末化された形態での式(Ｉ)の化合物；(Ｂ)吸入可能な形態の式(Ｉ)の化合物を含む吸入可能な医薬；(Ｃ)吸入デバイスと組み合わせた吸入可能な形態の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤；および(Ｄ)吸入可能な形態の式(Ｉ)の化合物を含む吸入デバイス、を含む。
【００３８】
本発明を行うのに用いられる式(Ｉ)の化合物の投与量は、例えば、処置されるべき特定の状態、望ましい効果および投与方法に依存して当然に変化する。一般的に、吸入による投与のための適当な１日投与量は、０.００５から１０mgの範囲であり、一方経口投与のための適当な１日投与量は、０.０５から１００mgである。
【００３９】
本発明は、下記の表に示した式(Ｉ)：
【化７】
の例によって説明される。
【００４０】
表１
【表４】
【表５】
【表６】
【００４１】
中間体化合物の製造
用いられる略号は、以下の通りである：ＣＤＩは１,１'−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフ質量分析であり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＩＰＡはイソプロピルアルコールであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【００４２】
中間体Ａ
(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩：
Ａ１： イミダゾール−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド：
乾燥ＤＣＭ(２０ml)中、ＣＤＩ(２.２９ｇ, １４mmol)およびトリエチルアミン(３.８ml, ２７mmol)を含む懸濁液を、５分かけて３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イルアミン 二塩酸塩(国際特許出願WO 01/94368に記載された手順を用いて製造)(２.８８ｇ, １３mmol)を少しずつ加えて処理する。該反応混合物を室温で４.５時間撹拌し、表題化合物をＤＣＭ中０.４３Ｍの溶液として得る。
【００４３】
Ａ２： (Ｒ)−１−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イルカルバモイル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル トリフルオロ酢酸塩：
トルエン／イソプロパノール(３０ml, ２：１混合物)中の、(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２ｇ, ６.４５mmol)の溶液に、イミダゾール−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド(Ａ１)(２５ml, ０.４３Ｍ溶液, １０.７５mmol)を加える。該反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(濃度勾配：０から１００％ アセトニトリル)で溶出し、表題化合物を得る。
MS (ES+) m/e 390.3 (MH+).
【００４４】
Ａ３： (Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩：
ＤＣＭ(１０ml)中の、(Ｒ)−１−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イルカルバモイル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩(２.１３ｇ, ４.２４mmol)の溶液を、ＴＦＡ(４ml)で処理する。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで溶媒を除去する。得られた粗製の物質をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(濃度勾配：０から１００％ アセトニトリル)で溶出し、表題化合物を得る。
【００４５】
中間体Ｃ
イミダゾール−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド：
ＤＣＭ(１００ml)中のＣＤＩ(１.１ｇ, ６.７７mmol)の溶液を、撹拌しながら、３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イルアミン(WO 9965895, EP 21973)(１ｇ, ５.６４mmol, ５０mlのＤＣＭ中)を３０分かけて滴下して処理する。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、表題化合物をＤＣＭ中１０mg/ml溶液として得る。該化合物を次の反応において溶液で用いる。この溶液は、種々の量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールを伴うイミダゾール−尿素中間体(Ｃ)からなる。イミダゾール−尿素中間体およびイソシアネート中間体は、共に尿素前駆体として適当であるので、この溶液を次の段階に用いる。
【００４６】
中間体Ｊ
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド：
Ｊ１： (１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エノール：
２,６−ジクロロプリン(１０ｇ, ５２.９０mmol)、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(１０ｇ, ７０.４０mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(３.２０ｇ, ３.５０mmol)およびポリマー担持トリフェニルホスフィン(３mmol/g, １１.６０ｇ, ３５.００mmol)を、オーブン乾燥フラスコに、アルゴン雰囲気下で入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(８０ml)を加え、該反応混合物を５分間穏やかに撹拌する。トリエチルアミン(２０ml)を加え、該反応混合物を５０℃で撹拌する。ＬＣＭＳにより１時間後に反応が完了したことが示された。該反応混合物を放冷し、濾過し、溶媒を真空で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ, ジクロロメタン／メタノール ２５：１)によって精製した後、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H),
MS (ES+) m/e 271 (MH+).
【００４７】
Ｊ２： 炭酸 (１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エニルエステル エチルエステル：
(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エノール(９.５ｇ, ３５.０５mmol)を、オーブン乾燥フラスコに、アルゴン雰囲気下で入れる。乾燥ＴＨＦ(２００ml)を加え、続いて乾燥ピリジン(５.５４ｇ, ７０.１mmol)を加える。クロロ蟻酸エチル(１５.２１ｇ, １４０.２mmol)を、温度が４０℃より高くならないように、ゆっくりと加え、該反応混合物を室温で撹拌する。ＬＣＭＳにより１時間後に反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２００ml)と水(２００ml)の層間に分配する。有機層を水(１５０ml)で、そして塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。メタノールから結晶化した後、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H),
MS (ES+) m/e 343 (MH+).
【００４８】
Ｊ３： ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エニル]−アミン：
炭酸 (１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エニルエステル エチルエステル(２.５ｇ, ７.２９mmol)、イミノジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル(１.７４ｇ, ８.０２mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(０.３３ｇ, ０.３６mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.２９ｇ, １.０９mmol)を、オーブン乾燥フラスコに、アルゴン雰囲気下で入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(３０ml)を加え、該反応混合物を室温で撹拌する。ＬＣＭＳにより３時間後に反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル／イソヘキサン ４：１)によって精製した後、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.70(s, 1H), 6.20(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.40(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.55(s, 18H),
MS (ES+) m/e 470 (MH+).
【００４９】
Ｊ４： (１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
表題化合物を、ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エニル]−アミンから、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＺＡの製造における中間体)を製造するために用いた手順と同様の手順を用いて製造する。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.35(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.55(m, 1H), 1.55(s, 18H),
MS (ES+) m/e 504 (MH+).
【００５０】
Ｊ５： (１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール トリフルオロ酢酸塩：
ＤＣＭ(４ml)中の、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(０.５５０ｇ, １.０９mmol)の溶液を、ＴＦＡ(２ml)で処理し、室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題生成物を得る。これをさらに精製することなく次の段階に用いる。
MS (ES+) m/e 304 (MH+).
【００５１】
Ｊ６： Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド：
ＴＨＦ(１０ml)中の(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール トリフルオロ酢酸塩(０.３０４ｇ, １.００mmol)の溶液を、ＤＩＰＥＡ(０.３８７ｇ, ３.００mmol)で処理し、続いて塩化プロピオニル(０.０９３ｇ, １.００mmol)で処理する。該反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ ＴＦＡ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製した後、表題化合物を得る。
MS (ES+) m/e 360 (MH+).
【００５２】
Ｊ７： Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(１６０mg, ０.４４mmol)を、ＴＨＦ(５ml)に、アルゴン雰囲気下で溶解する。ジイソプロピルアミン(６９mg, ０.５３mmol)を加え、続いて２,２−ジフェニルエチルアミン(９６mg, ０.４９mmol)を加え、該反応混合物を５０℃で撹拌する。ＬＣＭＳにより２時間後に反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ ＴＦＡ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製した後、表題化合物を得る。
1H NMR (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20 (t, 3H),
MS (ES+) m/e 521 (MH+).
【００５３】
中間体Ｊの最終化合物はまた、下記の工程を用いて製造され得る。
ＪＪ１： {２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタ−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン：
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(１３.０ｇ, ２７.６６mmol)を、ＴＨＦ(２５０ml)に、アルゴン雰囲気下で溶解する。ジイソプロピルアミン(４.２８ｇ, ３３.１９mmol)を加え、続いて２,２−ジフェニルエチルアミン(６.０ｇ, ３０.４３mmol)を加え、該反応混合物を５０℃で撹拌する。ＬＣＭＳにより１８時間後に反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、該反応混合物をジクロロメタン(２５０ml)と０.１Ｍ ＨＣｌ(２５０ml)の層間に分配する。有機層を水(２００ml)で、そして塩水(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.05(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 6.00(m, 1H), 5.70(m, 2H), 5.60(m, 1H), 5.20(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.40(s, 18H),
MS (ES+) m/e 631 (MH+).
【００５４】
ＪＪ２： (１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
ＴＨＦ(６０ml)中の{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタ−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(２.９ｇ, ４.６mmol)の溶液を、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド(１.１ｇ, ９.３mmol)および四酸化オスミウム(４％水溶液)(６ml)で処理し、該混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：ジクロロメタン(容量比０：１００)から徐々にメタノール：ジクロロメタン(容量比４：９６)へ変化させる濃度勾配系で溶出し、表題化合物を得る。
LCMS (エレクトロスプレー): m/z [MH+] 665.34
【００５５】
ＪＪ３： (１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール トリフルオロ酢酸塩：
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(１０.３ｇ, １５.５０mmol)を、ジクロロメタン(５０ml)に溶解する。ＴＦＡ(２５ml)を加え、該反応混合物を室温で撹拌する。ＬＣＭＳにより２時間後に反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る。
1H NMR (MeOD, 400 MHz); 7.90(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 4.65(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.50(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.15(m, 1H),
MS (ES+) m/e 465 (MH+).
【００５６】
ＪＪ４： Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド：
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール トリフルオロ酢酸塩(９.５０ｇ, １６.４２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(６.３６ｇ, ４９.２７mmol)を、フラスコに、乾燥ＴＨＦ(１５０ml)と共に入れる。塩化プロピオニル(１.５２ｇ, １６.４２mmol)を滴下し、該反応混合物を室温で撹拌する。ＬＣＭＳにより１時間後に反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２５０ml)と水(２５０ml)の層間に分配する。有機層を水(２００ml)で、そして塩水(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。該固体を１,２−ジクロロエタンから再結晶し、表題化合物を得る。
1H NMR (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20 (t, 3H),
MS (ES+) m/e 521 (MH+).
【００５７】
中間体Ｋ
シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド：
乾燥ＴＨＦ(１ml)中の(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩(１００mg, ０.２mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(０.１７ml, １mmol)およびシクロブタンカルボン酸塩化物(０.０２３ml, ０.２mmol)で処理し、該混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)：水(０.１％ＴＦＡ)(容量比０：１００)から徐々にアセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)：水(０.１％ＴＦＡ)(容量比１００：０)へ変化させる濃度勾配系で溶出し、表題化合物を得る(５１mg)。
LCMS (エレクトロスプレー): m/z [MH+] 547.26.
1H NMR (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.25(m, 8H), 7.20-7.15 (m, 2H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.90(m, 1H)
【００５８】
中間体Ｌ
{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル：
Ｌ１： 中間体Ｌ１の製造：
【化８】
ＴＨＦ(１００ml)中のベンジル カルバメート(４.０ｇ, ２７mmol)の冷却(０℃)した溶液を、アルゴン不活性雰囲気下で、ヨウ化カリウム(３.２ｇ, 油中３５％w/w分散液, ２８mmol)を１０分かけて少しずつ加えて処理する。該反応混合物を室温まで３０分かけて昇温する。その後、クロロ蟻酸ベンジル(５.０ｇ, ２９mmol)を加える。室温で２時間撹拌した後、反応を水(２０ml)でクエンチする。該ＴＨＦを真空で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃと２Ｍ ＨＣｌの層間に分配する。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られた油状物をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、１：３ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出し、生成物を得る。これをＤＣＭ／イソヘキサンから再結晶し、表題生成物を得る。
【００５９】
Ｌ２： 中間体Ｌ２の製造：
ＴＨＦ(２０ml)中、炭酸 (１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エニル エステル エチルエステル(Ｊ２)(２.０ｇ, ５.８３mmol)、中間体Ｌ１(２.２ｇ, ７.５８mmol)およびトリフェニルホスフィン(２２９mg, ０.９mmol)を含む溶液を、室温で３０分間撹拌する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(２３８mg, ０.３mmol)を加え、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０から１％ＭｅＯＨの濃度勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
【００６０】
Ｌ３： 中間体Ｌ３の製造：
この化合物を、２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタ−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(ＪＪ１)と同様に、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体Ｊ４)を中間体Ｌ２に置き換えることによって製造する。
【００６１】
Ｌ４： 中間体Ｌ４の製造：
この化合物を、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＪＪ２)と同様に、{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタ−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミンを中間体Ｌ３に置き換えることによって製造する。
【００６２】
Ｌ５： {(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
アセトニトリル(２ml)中の、中間体Ｌ４(１.０３ｇ, １.４mmol)および(３Ｒ)−(＋)−３−(Ｂｏｃ−アミノ)ピロリジン(１.０３ｇ, ５.５mmol)の懸濁液を、ヨウ化ナトリウム(約２mg)で処理し、次いで、Personal Chemistry Emrys(商標) Optimizer マイクロ波反応器中で、マイクロ波照射を用いて１６０℃で加熱する。１時間後、溶媒を真空で除去し、粗製の残渣をＤＣＭと０.２Ｍ ＨＣｌの層間に分配する。有機層を分離し、水性部分をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、水で、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、表題化合物を褐色の油状物として得る。
MS (ES+) m/e 745 (MH+).
【００６３】
Ｌ６： {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル：
ＭｅＯＨ(３ml)中の{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｌ５)(１.２４ｇ, １.７mmol)の溶液を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(５ml)で処理し、室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＨＣｌ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製を行う。フラクションを集め、ＭｅＣＮを真空で除去する。残りの水性部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、表題生成物を得る。
MS (ES+) m/e 649 (MH+).
【００６４】
中間体Ｖ
２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミン：
この化合物を、ヨウ化 ２−イソプロピル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウムから、Rahul Jain and Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の手順によって製造する。
1H NMR (MeOD, 400 MHz); 7.60(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.40(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.70(t, 2H), 1.45(d, 6H).
【実施例】
【００６５】
実施例の製造
実施例１
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド：
段階１： {(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
ＤＭＳＯ(８ml)中、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体Ｊ)(２.５ｇ, ４.８０mmol)および(３Ｒ)−(＋)−(３−Ｂｏｃ−アミノ)ピロリジン(２.５ｇ, １３.６mmol)を含む反応混合物を、１００℃で終夜加熱する。得られた混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＴＦＡ中０〜１００％ ＭｅＯＨ)によって精製し、表題生成物を得る。
【００６６】
段階２： Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド：
{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩(３.２２ｇ, ４.８０mmol)を、ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ ＨＣｌ(６０ml, ７５mmol)に溶解し、室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を最少量のＥｔＯＨ／飽和炭酸ナトリウム溶液に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水中０〜１００％ ＭｅＯＨ)によって精製し、表題生成物を得る。
【００６７】
段階３： Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド：
ＤＣＭ(１ml)中、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(０.０３ｇ, ０.０４mmol)を含む溶液を、ＴＥＡ(０.０１２ml, ０.０８８mmol))で処理し、続いて塩化メタンスルホニル(０.０３ml, ０.０４mmol)で処理する。該反応混合物を室温で終夜放置した後、溶媒を真空で除去する。逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＴＦＡ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製し、表題生成物を得る。
【００６８】
実施例２
シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド トリフルオロ酢酸塩：
段階１： シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド トリフルオロ酢酸塩：
ＮＭＰ／ＭｅＣＮ(０.５mlの１：１混合物)中、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(中間体Ｋ)(８０mg, ０.１５mmol)を含む溶液を、(Ｒ)−１−ベンジル−３−アミノピロリジン(１２９mg, ０.７３mmol)で処理し、続いてヨウ化ナトリウム(２２mg, ０.１５mmol)で処理する。該反応混合物を、Personal Chemistry Emrys(商標) Optimizer マイクロ波反応器中で、マイクロ波照射を用いて、２００℃で１３５分間加熱する。溶媒を真空で除去し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(０から１００％ アセトニトリルの濃度勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
【００６９】
段階２： シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド トリフルオロ酢酸塩：
ＥｔＯＨ(２ml)中の、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド トリフルオロ酢酸塩(５２mg, ０.０６mmol)の溶液を、水酸化パラジウム／炭素(２０％)(４７mg, ９０mol%)で処理し、続いて蟻酸アンモニウム(２０mg, ０.３２mmol)で処理し、４時間還流する。溶媒を真空で除去し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(０から１００％ アセトニトリルの濃度勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
【００７０】
実施例３
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩：
表題化合物を、実施例２と同様に、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(中間体Ｋ)を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体Ｊ)に置き換えることによって製造する。
【００７１】
実施例４
(Ｒ)−３−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩：
イソプロパノール(５ml)中、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩(実施例３)(０.６９３ｇ, １.０１mmol)を含む溶液に、ＴＥＡ(０.２８２ml, ２.０２mmol)を加え、続いてイミダゾール−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド(中間体Ｃ)(３０mlのＤＣＭ中１０mg/ml溶液, １.１１mmol)を加える。該反応混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を真空で除去し、粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＴＦＡ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製し、表題生成物を得る。
【００７２】
実施例５
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−シクロペンチルアミノ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩：
この化合物を、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例２の段階１)と同様に、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(中間体Ｋ)を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体Ｊ)に置き換え、かつ、(Ｒ)−１−ベンジル−３−アミノピロリジンをシクロペンチルアミンに置き換えることによって製造する。
【００７３】
実施例６
シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド塩酸塩：
段階１： (Ｓ)−３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(中間体Ｋ)(１２０mg, ０.２２mmol)、(Ｓ)−３−アミノ−１Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン(４０８mg, ２.２mmol)、ヨウ化ナトリウム(３３mg, ０.２２mmol)およびＮＭＰ／ＭｅＣＮ(０.５mlの１：１混合物)を含む反応混合物を、Personal Chemistry Emrys(商標) Optimizer マイクロ波反応器中で、マイクロ波照射を用いて、１６０℃で１９５分間加熱する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(０から１００％ アセトニトリルの濃度勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
【００７４】
段階２： シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド塩酸塩：
(Ｓ)−３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩(５５mg, ０.０７mmol)を、ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ ＨＣｌ(１ml)に溶解し、室温で２日間放置する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る。
【００７５】
実施例７
(Ｓ)−３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩：
ＩＰＡ(０.５ml)中の、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド塩酸塩(実施例２７)(２０mg, ０.０３mmol)およびＴＥＡ(９μｌ, ０.０６mmol)を、イミダゾール−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド(中間体Ｃ)(１.４１mlのＤＣＭ中１０mg/ml溶液)で処理し、室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＴＦＡ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を得る。
【００７６】
実施例８
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド塩酸塩：
段階１： (１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステル トリフルオロ酢酸塩：
ＴＨＦ(２ml)中の、{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体Ｌ)(０.１ｇ, ０.１５mmol)、ピリジン−３−イソシアネート(０.０２ｇ, ０.１７mmol)およびＴＥＡ(０.０１７ｇ, ０.１７mmol)を含む溶液を、室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＴＦＡ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製を行う。フラクションを集め、ＭｅＣＮを真空で除去する。残った水性部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、表題生成物を得る。
MS (ES+) m/e 769 (MH+).
【００７７】
段階２： １−{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−ピリジン−３−イル−ウレア：
エタノール(１ml)中の((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステル トリフルオロ酢酸塩(３５mg, ４６μmol)の溶液に、不活性なアルゴン雰囲気下で、１０％ パラジウム／炭素(１０mg)を加える。該反応混合物をアルゴンでパージし、正圧の水素雰囲気下に終夜置く。その後、該混合物をセライトで濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を集め、真空で濃縮し、表題化合物を得る。
MS (ES+) m/e 635 (MH+).
【００７８】
段階３： Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド塩酸塩：
ＴＨＦ(０.５ml)およびＮＭＰ(０.１ml)中の、１−{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−ピリジン−３−イル−ウレア(１１mg, １７μmol)およびＤＩＰＥＡ(７mg, ５４mmol)の溶液を、ＴＨＦ(０.１５ml)中の塩化アセチル(１.５mg, １９μmol)で処理する。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、粗生成物をＭｅＯＨに溶解する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、該反応混合物を終夜放置する。該反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＨＣｌ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製し、表題生成物を得る。
MS (ES+) m/e 678 (MH+)
【００７９】
実施例９および１０
これらの化合物、すなわち、
シクロプロパンカルボン酸 ((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド(実施例９)および
シクロブタンカルボン酸 ((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド(実施例１０)
を、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド塩酸塩(実施例８)と同様に、塩化アセチルを適切な酸塩化物に置き換えることによって製造する。
【００８０】
実施例１１
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド：
段階１： Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド：
この化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(ＪＪ４)と同様に、塩化プロピオニルを塩化トリメチルアセチルに置き換えることによって製造する。
【００８１】
段階２： Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド：
ＮＭＰ／ＭｅＣＮ(０.５mlの１：１混合物)中の、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(２０mg, ０.０４mmol)の溶液を、ヨウ化ナトリウム(６mg, ０.０４mmol)および(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミン(３４mg, ０.４mmol)で処理する。該反応混合物を、Personal Chemistry Emrys(商標) Optimizer マイクロ波反応器中で、マイクロ波照射を用いて、２００℃で３０分間加熱する。溶媒を真空で除去し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(０から１００％ アセトニトリルの濃度勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
【００８２】
実施例１２〜１４
これらの化合物、すなわち、
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩(実施例１２)、
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(実施例１３)、および
シクロプロパンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(実施例１４)
を、実施例１１と同様に、(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミンを適切なアミンに置き換えることによって製造する。
【００８３】
実施例１５
(Ｒ)−３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩：
この化合物を、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例２の段階１)と同様に、(Ｒ)−１−ベンジル−３−アミノピロリジンを、(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド(中間体Ａ)に置き換えることによって製造する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造、および医薬としてのその使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の態様は、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、下に定義されている。]
の化合物またはその立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００３】
【表１】
【表２】
【表３】
【０００４】
塩および異性体
式(Ｉ)によって表される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することが可能である。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸(例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸)、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸(例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、および酪酸)、脂肪族ヒドロキシ酸(例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸)、ジカルボン酸(例えばマレイン酸またはコハク酸)、芳香族カルボン酸(例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ｐ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸)、芳香族ヒドロキシ酸(例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸)、桂皮酸(例えば３−(２−ナフタレニル)プロペン酸、ｐ−メトキシ桂皮酸、またはｐ−メチル桂皮酸)、およびスルホン酸(例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸)の塩を含む。これらの塩は、既知の塩形成法によって式Ｉの化合物から製造され得る。
【０００５】
立体異性体は、不斉炭素原子がある化合物である。該化合物は、個々の光学活性な異性体の形態で、またはその混合物、例えばジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、両方の個々の光学活性なＲおよびＳ異性体、ならびにその混合物を包含する。個別の異性体は、当業者に周知の方法によって、例えばキラル高速液体クロマトグラフィーによって、分割され得る。
【０００６】
互変異性体は、平衡状態で存在し、一方の異性体から他方へ容易に変換される、２種以上の構造異性体の一つである。
【０００７】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在し得る。“溶媒和物”という用語は、本発明の化合物と１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために本明細書で用いられる。“水和物”という用語は、該溶媒が水である場合に用いられる。
【０００８】
合成
本発明の別の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(i) 式(II)：
【化２】
[式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した通りであり；
Ｚは、Ｈまたは保護基であり；
Ｘは脱離基である。]
の化合物を、式(III)：
【化３】
[式中、Ｒ３は上記で定義した通りである。]
の化合物と反応させ、
保護基を除去し、得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を回収する；
段階を含む方法を提供する。
【０００９】
式(II)の化合物は、以下の通りに製造され得る。すなわち、式(IV)：
【化４】
[式中、Ｒ１およびＺは上記で定義した通りであり；
Ｌは脱離基またはその保護された誘導体を表す。]
の化合物を、２,６−ジハロプリン、例えば２,６−ジクロロプリンと反応させ、式(Ｖ)：
【化５】
[式中、Ｒ１およびＺは上記で定義した通りであり；
ＸおよびＸ２はハロゲンである。]
の化合物を得る。
式(Ｖ)の化合物を、慣用の条件下で、Ｒ２ＮＨ２と反応させ、式(II)の化合物を得る。
【００１０】
式(Ｉ)の化合物は、例えば下記および実施例で記載された反応および方法を用いて製造され得る。式(Ｉ)の化合物は、特許出願PCT/EP2005/011344に記載された方法によって製造され得る。該反応は、用いられる化合物および物質に適切な、かつ変換が行われるのに適当な溶媒中で行われ得る。分子上に存在する官能性は、意図された変換と一致するべきであることが、有機合成の当業者に理解されるだろう。これは、時には、本発明の望ましい化合物を得るために、合成段階の順序を変更する判断、または１つの特定のスキームを他から選択する判断を必要とする。
【００１１】
下記の反応スキームで示された合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、当業者に必要と理解される適当な保護基で十分に加工された形態で、または当業者に既知の方法によってその最終形態に後で加工され得る前駆体の形態で存在し得る。置換基はまた、合成段階を通して種々の段階で、または合成段階完了後に付加され得る。多くの場合において、一般的に用いられる官能基の操作は、１つの中間体を別の中間体に変換するために、または１つの式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換するために用いられ得る。このような操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸、およびアミドの分子内転化；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化などである。置換基はまた、一般的な反応を用いて、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化、または酸化を用いて付加され得る。このような操作は、当技術分野で周知であり、多くの参考文献がこのような操作の手順や方法を要約している。多くの官能基の操作のための有機合成の主要な文献における例や参考文献、ならびに有機合成の分野で一般的に用いられる他の変換を示した参考文献は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); および Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野における全ての合成経路の設計における他の主要な考察は、本発明で記載された化合物中に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択である。同一の分子内の複数の保護基は、所望の結果に応じて、これらの保護基が同一分子中の他の保護基を除去することなく除去されるよう選択されてもよいし、または、同一の反応段階を用いて幾つかの保護基が除去されるよう選択されてもよい。専門家のために多くの代替法を記載している権威ある文献は、Protective Groups In Organic Synthesis, Greene and Wuts, Eds., Wiley and Sons (1999)である。
【００１２】
薬学的使用
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、これらはアデノシンＡ２ａ受容体を活性化する、すなわちこれらはＡ２ａ受容体アゴニストとして作用する。Ａ２ａアゴニストとしてのその性質は、L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002)に記載された方法を用いて証明され得る。
【００１３】
下記の実施例の化合物は、上記の方法において、１.０μＭ未満のＫｉ値を有する。例えば、実施例６、１０および１５の化合物は、それぞれ０.００４、０.００５および０.００９μＭのＫｉ値を有する。
【００１４】
アデノシンＡ２ａ受容体の活性化に関して、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物(以下“本発明の薬物”と記載)は、アデノシンＡ２ａ受容体の活性化に対する応答が介在する状態、特に炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。本発明に従う処置は、対症療法であっても予防であってもよい。
【００１５】
従って、本発明の薬物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患の進行の軽減をもたらす、炎症または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺／気道／肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含む)、肺気腫、ならびに他の薬物治療(特に他の吸入薬治療)後の気道過敏症の増悪を含む。本発明はまた、例えば急性、アラキジン酸性、カタル性、クループ性、慢性または結核様気管支炎を含む、全てのタイプの、また全ての由来の気管支炎の処置に適応可能である。さらに、本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、気管支拡張症、全てのタイプの、または全ての由来の塵肺(しばしば気道閉塞を伴う、慢性または急性の、塵埃を繰り返し吸入することによって起こる炎症性、通常職業性の肺疾患)(例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石肺症、羽毛症(ptilosis)、鉄症、珪肺症、タバコ肺症、および綿肺症を含む)を含む。
【００１６】
本発明が適応可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の双方、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および微生物感染後に誘発される喘息を含む、全てのタイプの、または全ての由来の喘息を含む。喘息の処置はまた、例えば４才または５才未満の、喘鳴症候を示す、および「喘鳴幼児」(主要な医学的関心の確立された患者カテゴリーであって、現在ではしばしば喘息の初発または初期相と認識されている)と診断されるまたは診断され得る対象の処置を含むと理解されるべきである (簡便にするためにこの特定の喘息状態を“喘鳴幼児症候群”と言う)。
【００１７】
喘息の処置における予防的な有効性は、例えば急性喘息または気管支収縮発作の症候発作の頻度の減少または重症度の軽減、肺機能の改善、あるいは気道過敏症の改善によって、証明されるであろう。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作が起こったとき、該発作を制限するまたは阻止するための治療、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性を減少させることによって証明されるであろう。喘息における予防の利益は、特に、“モーニング・ディップ(morning dipping)”の傾向がある対象において明らかである。“モーニング・ディップ”は、相当数の喘息患者に一般的な喘息の症候として認識され、例えば約午前４時から６時の間の、すなわち通常全ての予め投与された喘息対症療法から実質的に時間の隔たりがある時間での喘息発作によって特徴付けられる。
【００１８】
その抗炎症性活性に関して、特に好酸球活性化の阻害に関して、本発明の薬物はまた、好酸球関連障害(例えば好酸球増加症)、特に気道の好酸球関連障害(例えば肺組織の病的な好酸球浸潤を含む)の処置に有用である。該障害は、気道および／または肺に影響がある場合の過好酸球増加症、ならびに、例えばレフラー症候群の後のまたはそれに付随した気道の好酸球関連障害、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)の寄生(局所的好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、および薬物反応によって引き起こされる気道に影響を与える好酸球関連障害を含む。
【００１９】
本発明の薬物はまた、皮膚の炎症またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、ヘルペス状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症および皮膚の他の炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。
【００２０】
本発明の薬物はまた、他の疾患または状態、特に炎症要素を有する疾患または状態の処置に用いられ得る。例えば眼の疾患および状態(例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎)、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するか、あるいは自己免疫要素または病因を有する炎症疾患(自己免疫性血液学的障害を含む)(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性急性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏症、間質性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎、および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群を有するおよび有さない、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む)の処置に用いられ得る。
【００２１】
さらに、本発明の薬物はまた、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、WO 05/107463に記載された糖尿病性腎症の処置に、そして、US 2005/182018に記載された移植された組織における炎症、WO 03/086408に記載された病原性生物によって引き起こされる炎症疾患、および、WO 03/029264に記載された心血管状態の軽減に用いられ得る。
【００２２】
本発明の薬物はまた、WO 00/078774に記載された通り、冠動脈狭窄の重症度を評価するために用いられ得る。また、本発明の薬物は、放射活性造影剤と組み合わせて、冠血管活性を造影するのに有用であり、また、WO 00/78779に記載された通り、血管形成術の補助的療法に有用である。
【００２３】
本発明の薬物はまた、WO 05/003150に記載された通り、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて、臓器の虚血と再還流障害を予防するのに有用であり、また、WO 03/090733に記載された通り、インテグリン・アンタゴニストと組み合わせて、血小板凝集を処置するのに有用である。
【００２４】
本発明の薬物はまた、AJP-Lung 290: 849-855 に記載された通り、気管支表皮細胞の創傷治癒を促進するのに有用である。
【００２５】
本発明の薬物で処置され得る他の疾患または状態は、糖尿病(例えば真性Ｉ型糖尿病および真性II型糖尿病)、下痢性疾患、虚血／再灌流障害、網膜症(例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発性網膜症)、眼圧上昇または眼の水性体液の分泌増加によって特徴付けられる状態(例えば緑内障)、再灌流由来の虚血性組織／臓器損傷、床ずれを含む。また、本発明の薬物は、睡眠促進剤として、脱髄性疾患(例えば多発性硬化症)を処置する薬物として、および脳出血の障害および脊髄虚血性再灌流障害などのための神経保護剤として用いられ得る。
【００２６】
炎症状態(例えば炎症性気道疾患)の阻害における本発明の薬物の有効性は、動物モデルで、例えば Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8; および Fozard et al (2002) European Journal of Pharmacological 438, 183-188に記載された、気道の炎症または他の炎症性状態のマウスまたはラットのモデルで証明され得る。
【００２７】
本発明の薬物はまた、他の薬物と組み合わせて、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗咳性薬物と組み合わせて、特に、例えば上記の閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば該薬物の治療活性の強化剤として、または、必要投与量を減少させるまたは該薬物の副作用の可能性を減少させるための手段として有用である。本発明の薬物は、固定化医薬組成物中で他の薬物と混合されてもよく、また、他の薬物と別個に、その前に、それと同時に、またはその後に投与されてもよい。
【００２８】
従って、本発明は、上記の本発明の薬物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、または抗咳性薬物との組み合わせ剤であって、該本発明の薬物と該薬物が同一のまたは異なる医薬組成物中で存在するものを含む。
【００２９】
適当な抗炎症性薬物は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフランカルボン酸モメタゾン、または、WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679 (特に実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827およびWO 04/66920に記載されたステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばDE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935およびWO 04/26248に記載されたもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばBIIL 284、CP-195543、DPC11870、ＬＴＢ４ エタノールアミド、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228およびUS 5451700に記載されたもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト(例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913およびL-648051を含む)；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、Arofylline (Almirall Prodesfarma)、PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (協和発酵工業)、ならびに、WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607およびWO 04/037805に記載されたもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載されたもの；およびβ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、特にフォルモテロール、カルモテロール、およびこれらの薬学的に許容される塩、ならびに、WO 00/75114(この文献は言及することによって本明細書に組み込まれる)の式Ｉの化合物(遊離形または塩形または溶媒和物)、好ましくはその実施例の化合物、特に、式：
【化６】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに、WO 04/16601の式Ｉの化合物(遊離形または塩形または溶媒和物)、さらに、EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/ 70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/93219、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US 2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140、WO 05/07908、US 2005/5159448、US 2005/171147、WO 05/077361、WO 05/084640、WO 05/089760、WO 05/090287、WO 05/090288、WO 05/092860、WO 05/092887、US 2005/182091、US 2005/209227、US 2005/215542、US 2005/215590、EP 1574501、US 05/256115、WO 05/102350およびUS 05/277632の化合物を含む。
【００３０】
適当な気管支拡張性薬物は、抗コリン作用薬、または抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウムの塩、およびCHF 4226 (Chiesi)、およびグリコピロレート、さらに、EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285およびWO 05/077361に記載されたものを含む。
【００３１】
適当なデュアル抗炎症および気管支拡張性薬物は、デュアルβ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリン・アンタゴニスト、例えばUS 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246、WO 04/74812、WO 04/089892およびUS 05/256114に開示されたものを含む。
【００３２】
適当な抗ヒスタミン性薬物は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにJP 2004107299、WO 03/099807およびWO 04/026841に開示されたものを含む。
【００３３】
本発明の薬物と、抗炎症性薬物の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５のアンタゴニスト、例えばSchering-Plough社のアンタゴニスト SC-351125、SCH-55700およびSCH-D、Takeda社のアンタゴニスト、例えば、塩化 Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム (TAK-770)、ならびに、US 6166037 (特に請求項１８および１９)、WO 00/66558 (特に請求項８)、WO 00/66559 (特に請求項９)、WO 04/018425およびWO 04/026873に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
【００３４】
前記の通り、本発明はまた、アデノシンＡ２ａ受容体の活性化が介在する状態、例えば炎症状態またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、該処置が必要な対象に、特にヒトに、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、アデノシンＡ２ａの活性化が介在する状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患を処置する医薬の製造に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を提供する。
【００３５】
製剤および投与
本発明の薬物は、適切な経路によって、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤で；非経腸で、例えば静脈内で；吸入によって、例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内へ、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚への局所へ、例えばアトピー性皮膚炎の処置において；または、直腸へ、例えば炎症性腸疾患の処置において、投与され得る。
【００３６】
さらなる態様において、本発明はまた、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、例えば、本明細書で記載した抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、抗咳性薬物といった併用治療薬を含んでもよい。該組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤を用いて、製剤業界で既知の技術を用いて製造され得る。従って、経口投与形は、錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形態をとり得る。吸入用組成物は、エアゾールまたは他の噴霧可能な製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。組成物がエアゾール製剤を含むとき、好ましくは、例えばヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばHFA134aまたはHFA227、またはこれらの混合物を含み、１種以上の当技術分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、および／または１種以上の増量剤、例えば乳糖を含んでもよい。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、好ましくは、例えば１０ミクロン以下の粒径を有する式Ｉの化合物を、所望により望ましい粒径分布の希釈剤または担体(例えば乳糖)、および湿気による製剤性能劣化を防ぐのを助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含んでもよい。組成物が霧状化製剤を含むとき、好ましくは、例えば、水、共溶媒(例えばエタノールまたはプロピレングリコール)および安定剤(界面活性剤であり得る)を含むビークル中に溶解されているか、または懸濁されている式(Ｉ)の化合物を含む。
【００３７】
本発明は、(Ａ)吸入可能な形態、例えばエアゾールまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子、例えば微粉末化された形態での式(Ｉ)の化合物；(Ｂ)吸入可能な形態の式(Ｉ)の化合物を含む吸入可能な医薬；(Ｃ)吸入デバイスと組み合わせた吸入可能な形態の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤；および(Ｄ)吸入可能な形態の式(Ｉ)の化合物を含む吸入デバイス、を含む。
【００３８】
本発明を行うのに用いられる式(Ｉ)の化合物の投与量は、例えば、処置されるべき特定の状態、望ましい効果および投与方法に依存して当然に変化する。一般的に、吸入による投与のための適当な１日投与量は、０.００５から１０mgの範囲であり、一方経口投与のための適当な１日投与量は、０.０５から１００mgである。
【００３９】
本発明は、下記の表に示した式(Ｉ)：
【化７】
の例によって説明される。
【００４０】
表１
【表４】
【表５】
【表６】
【００４１】
中間体化合物の製造
用いられる略号は、以下の通りである：ＣＤＩは１,１'−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフ質量分析であり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＩＰＡはイソプロピルアルコールであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【００４２】
中間体Ａ
(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩：
Ａ１： イミダゾール−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド：
乾燥ＤＣＭ(２０ml)中、ＣＤＩ(２.２９ｇ, １４mmol)およびトリエチルアミン(３.８ml, ２７mmol)を含む懸濁液を、５分かけて３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イルアミン 二塩酸塩(国際特許出願WO 01/94368に記載された手順を用いて製造)(２.８８ｇ, １３mmol)を少しずつ加えて処理する。該反応混合物を室温で４.５時間撹拌し、表題化合物をＤＣＭ中０.４３Ｍの溶液として得る。
【００４３】
Ａ２： (Ｒ)−１−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イルカルバモイル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル トリフルオロ酢酸塩：
トルエン／イソプロパノール(３０ml, ２：１混合物)中の、(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２ｇ, ６.４５mmol)の溶液に、イミダゾール−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド(Ａ１)(２５ml, ０.４３Ｍ溶液, １０.７５mmol)を加える。該反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(濃度勾配：０から１００％ アセトニトリル)で溶出し、表題化合物を得る。
MS (ES+) m/e 390.3 (MH+).
【００４４】
Ａ３： (Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩：
ＤＣＭ(１０ml)中の、(Ｒ)−１−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イルカルバモイル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩(２.１３ｇ, ４.２４mmol)の溶液を、ＴＦＡ(４ml)で処理する。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで溶媒を除去する。得られた粗製の物質をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(濃度勾配：０から１００％ アセトニトリル)で溶出し、表題化合物を得る。
【００４５】
中間体Ｃ
イミダゾール−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド：
ＤＣＭ(１００ml)中のＣＤＩ(１.１ｇ, ６.７７mmol)の溶液を、撹拌しながら、３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イルアミン(WO 9965895, EP 21973)(１ｇ, ５.６４mmol, ５０mlのＤＣＭ中)を３０分かけて滴下して処理する。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、表題化合物をＤＣＭ中１０mg/ml溶液として得る。該化合物を次の反応において溶液で用いる。この溶液は、種々の量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールを伴うイミダゾール−尿素中間体(Ｃ)からなる。イミダゾール−尿素中間体およびイソシアネート中間体は、共に尿素前駆体として適当であるので、この溶液を次の段階に用いる。
【００４６】
中間体Ｊ
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド：
Ｊ１： (１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エノール：
２,６−ジクロロプリン(１０ｇ, ５２.９０mmol)、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(１０ｇ, ７０.４０mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(３.２０ｇ, ３.５０mmol)およびポリマー担持トリフェニルホスフィン(３mmol/g, １１.６０ｇ, ３５.００mmol)を、オーブン乾燥フラスコに、アルゴン雰囲気下で入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(８０ml)を加え、該反応混合物を５分間穏やかに撹拌する。トリエチルアミン(２０ml)を加え、該反応混合物を５０℃で撹拌する。ＬＣＭＳにより１時間後に反応が完了したことが示された。該反応混合物を放冷し、濾過し、溶媒を真空で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ, ジクロロメタン／メタノール ２５：１)によって精製した後、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H),
MS (ES+) m/e 271 (MH+).
【００４７】
Ｊ２： 炭酸 (１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エニルエステル エチルエステル：
(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エノール(９.５ｇ, ３５.０５mmol)を、オーブン乾燥フラスコに、アルゴン雰囲気下で入れる。乾燥ＴＨＦ(２００ml)を加え、続いて乾燥ピリジン(５.５４ｇ, ７０.１mmol)を加える。クロロ蟻酸エチル(１５.２１ｇ, １４０.２mmol)を、温度が４０℃より高くならないように、ゆっくりと加え、該反応混合物を室温で撹拌する。ＬＣＭＳにより１時間後に反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２００ml)と水(２００ml)の層間に分配する。有機層を水(１５０ml)で、そして塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。メタノールから結晶化した後、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H),
MS (ES+) m/e 343 (MH+).
【００４８】
Ｊ３： ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エニル]−アミン：
炭酸 (１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エニルエステル エチルエステル(２.５ｇ, ７.２９mmol)、イミノジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル(１.７４ｇ, ８.０２mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(０.３３ｇ, ０.３６mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.２９ｇ, １.０９mmol)を、オーブン乾燥フラスコに、アルゴン雰囲気下で入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(３０ml)を加え、該反応混合物を室温で撹拌する。ＬＣＭＳにより３時間後に反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル／イソヘキサン ４：１)によって精製した後、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.70(s, 1H), 6.20(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.40(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.55(s, 18H),
MS (ES+) m/e 470 (MH+).
【００４９】
Ｊ４： (１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
表題化合物を、ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エニル]−アミンから、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＺＡの製造における中間体)を製造するために用いた手順と同様の手順を用いて製造する。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.35(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.55(m, 1H), 1.55(s, 18H),
MS (ES+) m/e 504 (MH+).
【００５０】
Ｊ５： (１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール トリフルオロ酢酸塩：
ＤＣＭ(４ml)中の、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(０.５５０ｇ, １.０９mmol)の溶液を、ＴＦＡ(２ml)で処理し、室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題生成物を得る。これをさらに精製することなく次の段階に用いる。
MS (ES+) m/e 304 (MH+).
【００５１】
Ｊ６： Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド：
ＴＨＦ(１０ml)中の(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール トリフルオロ酢酸塩(０.３０４ｇ, １.００mmol)の溶液を、ＤＩＰＥＡ(０.３８７ｇ, ３.００mmol)で処理し、続いて塩化プロピオニル(０.０９３ｇ, １.００mmol)で処理する。該反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ ＴＦＡ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製した後、表題化合物を得る。
MS (ES+) m/e 360 (MH+).
【００５２】
Ｊ７： Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(１６０mg, ０.４４mmol)を、ＴＨＦ(５ml)に、アルゴン雰囲気下で溶解する。ジイソプロピルアミン(６９mg, ０.５３mmol)を加え、続いて２,２−ジフェニルエチルアミン(９６mg, ０.４９mmol)を加え、該反応混合物を５０℃で撹拌する。ＬＣＭＳにより２時間後に反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ ＴＦＡ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製した後、表題化合物を得る。
1H NMR (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20 (t, 3H),
MS (ES+) m/e 521 (MH+).
【００５３】
中間体Ｊの最終化合物はまた、下記の工程を用いて製造され得る。
ＪＪ１： {２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタ−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン：
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(１３.０ｇ, ２７.６６mmol)を、ＴＨＦ(２５０ml)に、アルゴン雰囲気下で溶解する。ジイソプロピルアミン(４.２８ｇ, ３３.１９mmol)を加え、続いて２,２−ジフェニルエチルアミン(６.０ｇ, ３０.４３mmol)を加え、該反応混合物を５０℃で撹拌する。ＬＣＭＳにより１８時間後に反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、該反応混合物をジクロロメタン(２５０ml)と０.１Ｍ ＨＣｌ(２５０ml)の層間に分配する。有機層を水(２００ml)で、そして塩水(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.05(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 6.00(m, 1H), 5.70(m, 2H), 5.60(m, 1H), 5.20(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.40(s, 18H),
MS (ES+) m/e 631 (MH+).
【００５４】
ＪＪ２： (１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
ＴＨＦ(６０ml)中の{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタ−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(２.９ｇ, ４.６mmol)の溶液を、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド(１.１ｇ, ９.３mmol)および四酸化オスミウム(４％水溶液)(６ml)で処理し、該混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：ジクロロメタン(容量比０：１００)から徐々にメタノール：ジクロロメタン(容量比４：９６)へ変化させる濃度勾配系で溶出し、表題化合物を得る。
LCMS (エレクトロスプレー): m/z [MH+] 665.34
【００５５】
ＪＪ３： (１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール トリフルオロ酢酸塩：
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(１０.３ｇ, １５.５０mmol)を、ジクロロメタン(５０ml)に溶解する。ＴＦＡ(２５ml)を加え、該反応混合物を室温で撹拌する。ＬＣＭＳにより２時間後に反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る。
1H NMR (MeOD, 400 MHz); 7.90(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 4.65(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.50(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.15(m, 1H),
MS (ES+) m/e 465 (MH+).
【００５６】
ＪＪ４： Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド：
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール トリフルオロ酢酸塩(９.５０ｇ, １６.４２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(６.３６ｇ, ４９.２７mmol)を、フラスコに、乾燥ＴＨＦ(１５０ml)と共に入れる。塩化プロピオニル(１.５２ｇ, １６.４２mmol)を滴下し、該反応混合物を室温で撹拌する。ＬＣＭＳにより１時間後に反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２５０ml)と水(２５０ml)の層間に分配する。有機層を水(２００ml)で、そして塩水(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。該固体を１,２−ジクロロエタンから再結晶し、表題化合物を得る。
1H NMR (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20 (t, 3H),
MS (ES+) m/e 521 (MH+).
【００５７】
中間体Ｋ
シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド：
乾燥ＴＨＦ(１ml)中の(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩(１００mg, ０.２mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(０.１７ml, １mmol)およびシクロブタンカルボン酸塩化物(０.０２３ml, ０.２mmol)で処理し、該混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)：水(０.１％ＴＦＡ)(容量比０：１００)から徐々にアセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)：水(０.１％ＴＦＡ)(容量比１００：０)へ変化させる濃度勾配系で溶出し、表題化合物を得る(５１mg)。
LCMS (エレクトロスプレー): m/z [MH+] 547.26.
1H NMR (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.25(m, 8H), 7.20-7.15 (m, 2H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.90(m, 1H)
【００５８】
中間体Ｌ
{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル：
Ｌ１： 中間体Ｌ１の製造：
【化８】
ＴＨＦ(１００ml)中のベンジル カルバメート(４.０ｇ, ２７mmol)の冷却(０℃)した溶液を、アルゴン不活性雰囲気下で、ヨウ化カリウム(３.２ｇ, 油中３５％w/w分散液, ２８mmol)を１０分かけて少しずつ加えて処理する。該反応混合物を室温まで３０分かけて昇温する。その後、クロロ蟻酸ベンジル(５.０ｇ, ２９mmol)を加える。室温で２時間撹拌した後、反応を水(２０ml)でクエンチする。該ＴＨＦを真空で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃと２Ｍ ＨＣｌの層間に分配する。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られた油状物をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、１：３ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出し、生成物を得る。これをＤＣＭ／イソヘキサンから再結晶し、表題生成物を得る。
【００５９】
Ｌ２： 中間体Ｌ２の製造：
ＴＨＦ(２０ml)中、炭酸 (１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタ−２−エニル エステル エチルエステル(Ｊ２)(２.０ｇ, ５.８３mmol)、中間体Ｌ１(２.２ｇ, ７.５８mmol)およびトリフェニルホスフィン(２２９mg, ０.９mmol)を含む溶液を、室温で３０分間撹拌する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(２３８mg, ０.３mmol)を加え、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０から１％ＭｅＯＨの濃度勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
【００６０】
Ｌ３： 中間体Ｌ３の製造：
この化合物を、２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタ−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(ＪＪ１)と同様に、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体Ｊ４)を中間体Ｌ２に置き換えることによって製造する。
【００６１】
Ｌ４： 中間体Ｌ４の製造：
この化合物を、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＪＪ２)と同様に、{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタ−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミンを中間体Ｌ３に置き換えることによって製造する。
【００６２】
Ｌ５： {(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
アセトニトリル(２ml)中の、中間体Ｌ４(１.０３ｇ, １.４mmol)および(３Ｒ)−(＋)−３−(Ｂｏｃ−アミノ)ピロリジン(１.０３ｇ, ５.５mmol)の懸濁液を、ヨウ化ナトリウム(約２mg)で処理し、次いで、Personal Chemistry Emrys(商標) Optimizer マイクロ波反応器中で、マイクロ波照射を用いて１６０℃で加熱する。１時間後、溶媒を真空で除去し、粗製の残渣をＤＣＭと０.２Ｍ ＨＣｌの層間に分配する。有機層を分離し、水性部分をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、水で、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、表題化合物を褐色の油状物として得る。
MS (ES+) m/e 745 (MH+).
【００６３】
Ｌ６： {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル：
ＭｅＯＨ(３ml)中の{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｌ５)(１.２４ｇ, １.７mmol)の溶液を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(５ml)で処理し、室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＨＣｌ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製を行う。フラクションを集め、ＭｅＣＮを真空で除去する。残りの水性部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、表題生成物を得る。
MS (ES+) m/e 649 (MH+).
【００６４】
中間体Ｖ
２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミン：
この化合物を、ヨウ化 ２−イソプロピル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウムから、Rahul Jain and Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の手順によって製造する。
1H NMR (MeOD, 400 MHz); 7.60(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.40(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.70(t, 2H), 1.45(d, 6H).
【実施例】
【００６５】
実施例の製造
実施例１
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド：
段階１： {(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
ＤＭＳＯ(８ml)中、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体Ｊ)(２.５ｇ, ４.８０mmol)および(３Ｒ)−(＋)−(３−Ｂｏｃ−アミノ)ピロリジン(２.５ｇ, １３.６mmol)を含む反応混合物を、１００℃で終夜加熱する。得られた混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＴＦＡ中０〜１００％ ＭｅＯＨ)によって精製し、表題生成物を得る。
【００６６】
段階２： Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド：
{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩(３.２２ｇ, ４.８０mmol)を、ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ ＨＣｌ(６０ml, ７５mmol)に溶解し、室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を最少量のＥｔＯＨ／飽和炭酸ナトリウム溶液に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水中０〜１００％ ＭｅＯＨ)によって精製し、表題生成物を得る。
【００６７】
段階３： Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド：
ＤＣＭ(１ml)中、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(０.０３ｇ, ０.０４mmol)を含む溶液を、ＴＥＡ(０.０１２ml, ０.０８８mmol))で処理し、続いて塩化メタンスルホニル(０.０３ml, ０.０４mmol)で処理する。該反応混合物を室温で終夜放置した後、溶媒を真空で除去する。逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＴＦＡ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製し、表題生成物を得る。
【００６８】
実施例２
シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド トリフルオロ酢酸塩：
段階１： シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド トリフルオロ酢酸塩：
ＮＭＰ／ＭｅＣＮ(０.５mlの１：１混合物)中、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(中間体Ｋ)(８０mg, ０.１５mmol)を含む溶液を、(Ｒ)−１−ベンジル−３−アミノピロリジン(１２９mg, ０.７３mmol)で処理し、続いてヨウ化ナトリウム(２２mg, ０.１５mmol)で処理する。該反応混合物を、Personal Chemistry Emrys(商標) Optimizer マイクロ波反応器中で、マイクロ波照射を用いて、２００℃で１３５分間加熱する。溶媒を真空で除去し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(０から１００％ アセトニトリルの濃度勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
【００６９】
段階２： シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド トリフルオロ酢酸塩：
ＥｔＯＨ(２ml)中の、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド トリフルオロ酢酸塩(５２mg, ０.０６mmol)の溶液を、水酸化パラジウム／炭素(２０％)(４７mg, ９０mol%)で処理し、続いて蟻酸アンモニウム(２０mg, ０.３２mmol)で処理し、４時間還流する。溶媒を真空で除去し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(０から１００％ アセトニトリルの濃度勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
【００７０】
実施例３
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩：
表題化合物を、実施例２と同様に、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(中間体Ｋ)を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体Ｊ)に置き換えることによって製造する。
【００７１】
実施例４
(Ｒ)−３−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩：
イソプロパノール(５ml)中、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩(実施例３)(０.６９３ｇ, １.０１mmol)を含む溶液に、ＴＥＡ(０.２８２ml, ２.０２mmol)を加え、続いてイミダゾール−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド(中間体Ｃ)(３０mlのＤＣＭ中１０mg/ml溶液, １.１１mmol)を加える。該反応混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を真空で除去し、粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＴＦＡ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製し、表題生成物を得る。
【００７２】
実施例５
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−シクロペンチルアミノ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩：
この化合物を、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例２の段階１)と同様に、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(中間体Ｋ)を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体Ｊ)に置き換え、かつ、(Ｒ)−１−ベンジル−３−アミノピロリジンをシクロペンチルアミンに置き換えることによって製造する。
【００７３】
実施例６
シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド塩酸塩：
段階１： (Ｓ)−３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(中間体Ｋ)(１２０mg, ０.２２mmol)、(Ｓ)−３−アミノ−１Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン(４０８mg, ２.２mmol)、ヨウ化ナトリウム(３３mg, ０.２２mmol)およびＮＭＰ／ＭｅＣＮ(０.５mlの１：１混合物)を含む反応混合物を、Personal Chemistry Emrys(商標) Optimizer マイクロ波反応器中で、マイクロ波照射を用いて、１６０℃で１９５分間加熱する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(０から１００％ アセトニトリルの濃度勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
【００７４】
段階２： シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド塩酸塩：
(Ｓ)−３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩(５５mg, ０.０７mmol)を、ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ ＨＣｌ(１ml)に溶解し、室温で２日間放置する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る。
【００７５】
実施例７
(Ｓ)−３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩：
ＩＰＡ(０.５ml)中の、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド塩酸塩(実施例２７)(２０mg, ０.０３mmol)およびＴＥＡ(９μｌ, ０.０６mmol)を、イミダゾール−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド(中間体Ｃ)(１.４１mlのＤＣＭ中１０mg/ml溶液)で処理し、室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＴＦＡ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を得る。
【００７６】
実施例８
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド塩酸塩：
段階１： (１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステル トリフルオロ酢酸塩：
ＴＨＦ(２ml)中の、{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体Ｌ)(０.１ｇ, ０.１５mmol)、ピリジン−３−イソシアネート(０.０２ｇ, ０.１７mmol)およびＴＥＡ(０.０１７ｇ, ０.１７mmol)を含む溶液を、室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＴＦＡ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製を行う。フラクションを集め、ＭｅＣＮを真空で除去する。残った水性部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、表題生成物を得る。
MS (ES+) m/e 769 (MH+).
【００７７】
段階２： １−{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−ピリジン−３−イル−ウレア：
エタノール(１ml)中の((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステル トリフルオロ酢酸塩(３５mg, ４６μmol)の溶液に、不活性なアルゴン雰囲気下で、１０％ パラジウム／炭素(１０mg)を加える。該反応混合物をアルゴンでパージし、正圧の水素雰囲気下に終夜置く。その後、該混合物をセライトで濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を集め、真空で濃縮し、表題化合物を得る。
MS (ES+) m/e 635 (MH+).
【００７８】
段階３： Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド塩酸塩：
ＴＨＦ(０.５ml)およびＮＭＰ(０.１ml)中の、１−{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−ピリジン−３−イル−ウレア(１１mg, １７μmol)およびＤＩＰＥＡ(７mg, ５４mmol)の溶液を、ＴＨＦ(０.１５ml)中の塩化アセチル(１.５mg, １９μmol)で処理する。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、粗生成物をＭｅＯＨに溶解する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、該反応混合物を終夜放置する。該反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水−０.１％ＨＣｌ中０〜１００％ アセトニトリル)によって精製し、表題生成物を得る。
MS (ES+) m/e 678 (MH+)
【００７９】
実施例９および１０
これらの化合物、すなわち、
シクロプロパンカルボン酸 ((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド(実施例９)および
シクロブタンカルボン酸 ((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド(実施例１０)
を、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド塩酸塩(実施例８)と同様に、塩化アセチルを適切な酸塩化物に置き換えることによって製造する。
【００８０】
実施例１１
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド：
段階１： Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド：
この化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(ＪＪ４)と同様に、塩化プロピオニルを塩化トリメチルアセチルに置き換えることによって製造する。
【００８１】
段階２： Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド：
ＮＭＰ／ＭｅＣＮ(０.５mlの１：１混合物)中の、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(２０mg, ０.０４mmol)の溶液を、ヨウ化ナトリウム(６mg, ０.０４mmol)および(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミン(３４mg, ０.４mmol)で処理する。該反応混合物を、Personal Chemistry Emrys(商標) Optimizer マイクロ波反応器中で、マイクロ波照射を用いて、２００℃で３０分間加熱する。溶媒を真空で除去し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(０から１００％ アセトニトリルの濃度勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
【００８２】
実施例１２〜１４
これらの化合物、すなわち、
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩(実施例１２)、
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(実施例１３)、および
シクロプロパンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(実施例１４)
を、実施例１１と同様に、(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミンを適切なアミンに置き換えることによって製造する。
【００８３】
実施例１５
(Ｒ)−３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩：
この化合物を、シクロブタンカルボン酸 {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例２の段階１)と同様に、(Ｒ)−１−ベンジル−３−アミノピロリジンを、(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸 (３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド(中間体Ａ)に置き換えることによって製造する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の式(Ｉ)：
【化１】
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が以下の表の通りである化合物。
【表１】
【表２】
【表３】
【請求項２】
医薬として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗咳性薬物と組み合わせた請求項１に記載の化合物であって、該化合物および該薬物が同一のまたは異なる医薬組成物中に存在している当該化合物。
【請求項４】
所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、活性成分として請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
さらに、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗咳性薬物を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アデノシンＡ２ａ受容体の活性化が介在する状態を処置する医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
炎症性または閉塞性気道疾患を処置する医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
遊離形または塩形の請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、
(i) 式(II)：
【化２】
[式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義した通りであり；
Ｚは、Ｈまたは保護基であり；
Ｘは脱離基である。]
の化合物を、式(III)：
【化３】
[式中、Ｒ３は請求項１で定義した通りである。]
の化合物と反応させ、
(ii) 保護基を除去し、得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を回収すること；
を含む方法。
【請求項１】
遊離形または塩形の式(Ｉ)：
【化１】
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が以下の表の通りである化合物。
【表１】
【表２】
【表３】
【請求項２】
医薬として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗咳性薬物と組み合わせた請求項１に記載の化合物であって、該化合物および該薬物が同一のまたは異なる医薬組成物中に存在している当該化合物。
【請求項４】
所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、活性成分として請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
さらに、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗咳性薬物を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アデノシンＡ２ａ受容体の活性化が介在する状態を処置する医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
炎症性または閉塞性気道疾患を処置する医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
遊離形または塩形の請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、
(i) 式(II)：
【化２】
[式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義した通りであり；
Ｚは、Ｈまたは保護基であり；
Ｘは脱離基である。]
の化合物を、式(III)：
【化３】
[式中、Ｒ３は請求項１で定義した通りである。]
の化合物と反応させ、
(ii) 保護基を除去し、得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を回収すること；
を含む方法。
【公表番号】特表２００９−５３４３３５（Ｐ２００９−５３４３３５Ａ）
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０５７７６（Ｐ２００９−５０５７７６）
【出願日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００３４３２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２１９１７
【国際公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００３４３２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２１９１７
【国際公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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