説明

アリールピペラジン誘導体およびその使用

式（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は明細書に定義されたとおりある）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。また、医薬組成物、その化合物を使用する方法および製造する方法も提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】


｛式中、
ｍは、１〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
Ａｒは、場合により置換されていてもよいインドリル；場合により置換されていてもよいインダゾリル；場合により置換されていてもよいアザインドリル；場合により置換されていてもよいアザインダゾリル；場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−インドリル；場合により置換されていてもよいベンゾチオフェニル；場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリル；場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾリル；場合により置換されていてもよいベンゾチアゾリル；場合により置換されていてもよいキノリニル；場合により置換されていてもよいイソキノリニル；場合により置換されていてもよいナフタレニル；または、場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘ、ＹおよびＺのうち一つはＮであり且つ他はＣＲａであるか、または、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲａ［式中、各々のＲａは、独立して水素またはＲ７である］であり；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル；またはアミン保護基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；または、Ｒ１は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち一つならびにそれらの結合している原子と一緒になって六員飽和環を形成でき；または、Ｒ２ならびにＲ３およびＲ４のうち一つは、それらの結合している原子と一緒になって六員飽和環を形成でき；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして、
各々のＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；シアノ；または、
−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｂ［式中、
ｐおよびｑは、各々独立して０または１であり、
ＡおよびＢは、各々独立して−Ｏ−、−ＮＨ−または結合であり；そして、
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；またはヘテロ−Ｃ１−６アルキルである］
である｝
で示されるアリール−およびヘテロアリール−置換ピペラジン化合物または薬学的に許容されるその塩に関するものである。
【０００２】
本発明はさらに、式Ｉで示される同じアリール−およびへテロアリール−置換ピペラジン化合物を使用する方法に関するものである。特に本発明化合物は、モノアミン再取り込みインヒビターに関連する疾患の処置に有用である。
【０００３】
モノアミンの欠乏は、抑うつ、抗不安およびその他の障害と長く結びつけられてきた（例えば、Charney et al., J. Clin. Psychiatry(1998)59, 1-14；Delgado et al., J. Clin. Psychiatry(2000)67, 7-11；Resser et al., Depress, Anxiety(2000)12(Suppl 1)2-19；およびHirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry(2000)61, 4-6を参照されたい）。特に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）およびノルエピネフリンは、気分調節において重要な役割を果たす主要な調節性神経伝達物質として認識されている。フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムおよびエスシタロプラムといった選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）は、抑うつ障害の処置を提供している（Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry(1999)7, 69-84）。レボキセチン、アトモキセチン、デシプラミンおよびノルトリプチリンといったノルアドレナリンまたはノルエピネフリン再取り込みインヒビターは、抑うつ、注意欠陥多動性障害の有効な処置を提供している（Scates et al., Ann. Pharmacother. (2000)34, 1302-1312；Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. (1997)340, 249-258）。
【０００４】
セロトニンおよびノルエピネフリン神経伝達の亢進は、セロトニンまたはノルエピネフリン単独の神経伝達の亢進に比較して、抑うつおよび抗不安障害の薬物療法において相乗的であることが認識されている（Thase et al., Br. J. Psychiatry (2001)178, 234, 241；Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003)23, 78-86）。セロトニンおよびノルエピネフリン両者の二重再取り込みインヒビター、例えばデュロキセチン、ミルナシプランおよびベンラファキシンが、抑うつおよび抗不安障害の処置のために現在開発中である（Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry (2003)5(1)19-28；Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003)12(4)531-543）。セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込みインヒビターは、さらに、統合失調症およびその他の精神病、ジスキネジア、薬物嗜癖、認知障害、アルツハイマー病、強迫性行動、注意欠陥障害、パニック障害、社会恐怖、摂食障害、例えば肥満、食欲不振、過食症および「無茶食い」、ストレス、高血糖、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、発作性疾患、例えばてんかんの潜在的処置、ならびに卒中、脳損傷、脳虚血、頭部外傷および出血によって起こる神経損傷に関連する状態の処置を提供する。セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込みインヒビターは、さらに、尿路の障害および病態、ならびに疼痛および炎症の潜在的処置を提供する。
【０００５】
最近になって、ノルエピネフリン、セロトニン、およびドパミンの再取り込みを阻害する「三重再取り込み」インヒビター（「広域抗うつ薬」）が、うつ病の処置およびその他のＣＮＳ適応に有用であると認識された（Beer et al., J. Clinical Pharmacology(2004) 44:1360-1367；Skolnick et al., Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14;461(2-3):99-104）。
【０００６】
したがって、セロトニン再取り込みインヒビター、ノルエピネフリン再取り込みインヒビター、ドパミン再取り込みインヒビター、ならびに／あるいはセロトニン、ノルエピネフリンおよび／またはドパミンの二重再取り込みインヒビター、あるいはノルエピネフリン、セロトニン、およびドパミンの三重再取り込みインヒビターとして有効な化合物、ならびに係る化合物の製造方法、ならびに抑うつ、抗不安、尿生殖器、疼痛、およびその他の障害の処置における係る化合物の使用方法に対する必要性がある。本発明はこの必要性を満足させる。
【０００７】
本発明の一つの側面は、式Ｉ：
【化２】


｛式中、
ｍは、１〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
Ａｒは、場合により置換されていてもよいインドリル；
場合により置換されていてもよいインダゾリル；
場合により置換されていてもよいアザインドリル；
場合により置換されていてもよいアザインダゾリル；
場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−インドリル；
場合により置換されていてもよいベンゾチオフェニル；
場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリル；
場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾリル；
場合により置換されていてもよいベンゾチアゾリル；
場合により置換されていてもよいキノリニル；
場合により置換されていてもよいイソキノリニル；
場合により置換されていてもよいナフタレニル；または、
場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘ、ＹおよびＺのうち一つはＮであり且つ他はＣＲａであるか、またはＸ、ＹおよびＺはＣＲａ［式中、各々のＲａは、独立して水素またはＲ７である］であり；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル；またはアミン保護基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
または、Ｒ１は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち一つならびにそれらの結合している原子と一緒になって六員飽和環を形成でき；
または、Ｒ２ならびにＲ３およびＲ４のうち一つは、それらの結合している原子と一緒になって六員飽和環を形成でき；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして、
各々のＲ７は独立して、
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
シアノ；または、
−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｂ［式中、
ｐおよびｑは、各々独立して、０または１であり；
ＡおよびＢは、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−または結合であり；そして、
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；または、
ヘテロ−Ｃ１−６アルキルである］
である｝
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００８】
さらに本発明は、医薬組成物、前記化合物を使用する方法および製造する方法を提供する。
【０００９】
特に明記のない限り、明細書および請求項を含む本出願で使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書および付記する請求項で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそれに反する旨を記載していない限り、複数の指示対象を包含するという事に留意せねばならない。
【００１０】
「アゴニスト」は、他の化合物またはレセプター部位の活性を増強する化合物を指す。
【００１１】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみから成る一価直線状または分岐飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、即ちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、オクチル、ドデシル等を包含するがこれらに限定される訳ではない。「分岐アルキル」は、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００１２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直線状飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する分岐飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１３】
「アルコキシ」は、式：−ＯＲ［式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル部分である］で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を包含するが、これらに限定される訳ではない。
【００１４】
「アルコキシアルキル」は、式：−Ｒ'−Ｒ”［式中、Ｒ'はアルキレンであり、そしてＲ”は本明細書に定義されるアルコキシである］で示される部分を意味する。例としてのアルコキシアルキル基には、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルがある。
【００１５】
「アルキルカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ［式中、Ｒ'は本明細書に定義されるアルキルである］で示される部分を意味する。
【００１６】
「アルキルスルホニル」は、式：−ＳＯ２−Ｒ'［式中、Ｒ'は本明細書に定義されるアルキルである］で示される部分を意味する。
【００１７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式：−Ｒｂ−ＳＯ２−Ｒａ［式中、Ｒａはアルキルであり、そしてＲｂは本明細書に定義されるアルキレンである］で示される部分を意味する。例としてのアルキルスルホニルアルキル基には、例として、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピル等がある。
【００１８】
「アルキルスルホニルオキシ」は、式：Ｒａ−ＳＯ２−Ｏ−［式中、Ｒａは本明細書に定義されるアルキルである］で示される部分を意味する。
【００１９】
「アンタゴニスト」は、他の化合物またはレセプター部位の作用を低下させるかまたは妨げる化合物を指す。
【００２０】
「アリール」は、単環、二環または三環式芳香環より成る一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。アリール部分の例には、場合により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等があり、これらの部分的に水素化された誘導体も包含するが、それらに限定されない。
【００２１】
「アリールオキシ」は、式：−ＯＲ［式中、Ｒは本明細書に定義されるアリール部分である］で示される部分を意味する。
【００２２】
互換的に使用され得る「アリールアルキル」および「アラルキル」は、基：−ＲａＲｂ［式中、Ｒａはアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書に定義されるアリール基である］を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００２３】
「アラルコキシ」は、式：−ＯＲ［式中、Ｒは本明細書に定義されるアラルキル部分である］で示される部分を意味する。
【００２４】
「アザインドール」は、式：
【化３】


［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち任意の１または２個はＮ（アザ）であり、他は炭素である］
で示される基を意味する。「アザインドール」は、本明細書でヘテロアリールについて定義されているように、場合により、１、２および３位、ならびに窒素ではない４〜７位のうち任意の位置で置換されていてもよい。したがって「アザインドール」は、上の式［式中、Ｘ２およびＸ４はＮである］で示される「ピロロピリミジン」；上の式［式中、Ｘ１およびＸ３はＮである］で示される「ピロロピリミジン」；上の式［式中、Ｘ１およびＸ４はＮである］で示される「ピロロピラジン」；上の式［式中、Ｘ１はＮである］で示される「ピロロピリジン」；上の式［式中、Ｘ２はＮである］で示される「ピロロピリジン」；上の式［式中、Ｘ３はＮである］で示される「ピロロピリジン」；および上の式［式中、Ｘ４はＮである］で示される「ピロロピリジン」を包含する。
【００２５】
「アザインダゾール」は、式：
【化４】


［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち任意の１または２個はＮ（アザ）であり、他は炭素である］
で示される基を意味する。「アザインダゾール」は、本明細書でヘテロアリールについて定義されているように、場合により、１、２および３位、ならびに窒素ではない４〜７位のうち任意の位置で置換されていてもよい。したがって「アザインダゾール」は、上の式［式中、Ｘ２およびＸ４はＮである］で示される「ピラゾロピリミジン」；上の式［式中、Ｘ１およびＸ３はＮである］で示される「ピラゾロピリミジン」；上の式［式中、Ｘ１およびＸ４はＮである］で示される「ピラゾロピラジン」；上の式［式中、Ｘ１はＮである］で示される「ピラゾロピリジン」；上の式［式中、Ｘ２はＮである］で示される「ピラゾロピリジン」；上の式［式中、Ｘ３はＮである］で示される「ピラゾロピリジン」；および上の式［式中、Ｘ４はＮである］で示される「ピラゾロピリジン」を包含する。
【００２６】
「シアノアルキル」は、式：−Ｒ'−Ｒ”［式中、Ｒ'は本明細書に定義されるアルキレンであり、そしてＲ”は、シアノまたはニトリルである］で示される部分を意味する。
【００２７】
「シクロアルキル」は、単環または二環式環より成る一価飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは場合により、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、特に記載の無い限り、各々の置換基は独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等があり、それらの部分不飽和誘導体も包含するが、これらに限定されない。
【００２８】
互換的に使用され得る「シクロアルキルオキシ」および「シクロアルコキシ」は、式：−ＯＲ［式中、Ｒは本明細書に定義されるシクロアルキルである］で示される基を意味する。例としてのシクロアルキルオキシには、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等がある。
【００２９】
「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ'−Ｒ”［式中、Ｒ'はアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書に定義されるシクロアルキルである］で示される部分を意味する。
【００３０】
互換的に使用され得る「シクロアルキルアルキルオキシ」および「シクロアルキルアルコキシ」は、式：−ＯＲ［式中、Ｒは本明細書に定義されるシクロアルキルアルキルである］で示される基を意味する。例としてのシクロアルキルアルキルオキシには、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ等がある。
【００３１】
「ヘテロアルキル」は、分岐Ｃ４−Ｃ７アルキルを含む、本明細書に定義されるアルキル基を意味し、ここで、このヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているという了解の下に、１、２または３個の水素原子は、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ［式中、ｎは、０〜２の整数である］より成る群から独立して選ばれる置換基に置き換わっており、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；そして、ｎが０である時、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１または２である時、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等があるが、これらに限定される訳ではない。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、このヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるという了解の下に、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１、２、または３個の環上ヘテロ原子を含み、残りの環上原子はＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環上原子を有する単環、二環または三環式基を意味する。ヘテロアリール環は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、場合により置換されていてもよい、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等があり、これらの部分的に水素化された誘導体も包含するが、それらに限定される訳ではない。
【００３３】
互換的に使用され得る「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアラルキル」は、基：−ＲａＲｂ［式中、Ｒａはアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書に定義されるヘテロアリール基である］を意味する。
【００３４】
互換的に使用され得る「ハロ」および「ハロゲン」という語は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００３５】
「ハロアルキル」は、１以上の水素が同じまたは異なるハロゲンに置き換わっている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。例としてのハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）等がある。
【００３６】
「ハロアルコキシ」は、式：−ＯＲ［式中、Ｒは、本明細書に定義されるハロアルキル部分である］で示される部分を意味する。ハロアルコキシ部分の例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等があるが、これらに限定されない。
【００３７】
「ヒドロキシアルキル」はヘテロアルキルのサブセットを指し、特に、１個以上の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義されるアルキル部分を意味し、但し、同じ炭素原子が１個以上のヒドロキシ基を担持することはない。代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルがあるが、これらに限定される訳ではない。
【００３８】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環上原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環上原子がアルキレン基を形成している飽和環を意味する。
【００３９】
「ヘテロシクリル」は、１、２、または３もしくは４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選ばれる）を含む１〜３個の環より成る、一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は場合により、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例には、場合により置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等があるが、これらに限定される訳ではない。
【００４０】
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」（インドール−１−イル、インドール−２−イルおよびインドール３−イルなどのインドリル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イルおよび２，３−ジヒドロインドール−３−イルなどの２，３−ジヒドロインドリル、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イルおよびインダゾール−３−イルなどのインダゾリル、ベンゾイミダゾール−１−イルおよびベンゾイミダゾール−２−イルなどのベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェン−２−イルおよびベンゾチオフェン−３−イルなどのベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびキノリニルを包含する）または「ヘテロシクリル」に関連して使用される場合の「場合により置換されていてもよい」は、場合により、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、場合により置換されていてもよいチエニル、場合により置換されていてもよいピラゾリル、場合により置換されていてもよいピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；または−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−Ｒｇ［式中、ｑは、０または１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、各々独立して水素またはアルキルであり、そして各々のＲｉは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシである］から選ばれる１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で、独立して置換されていてもよい、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを意味する。
【００４１】
「脱離基」は、合成有機化学において通常それに付随している意義を有する基、即ち、置換反応条件下で置換され得る原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されていてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等があるが、これらに限定される訳ではない。
【００４２】
「調節因子」は、標的と相互作用する分子を意味する。この相互作用には、本明細書に定義されるアゴニスト、アンタゴニスト等があるが、これらに限定される訳ではない。
【００４３】
「場合による」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が起こるかも知れないが起こらなければならない訳ではなく、その記載が、当該事象または状況が起こる事例および起こらない事例を包含することを意味する。
【００４４】
「疾患」および「病態」は、任意の疾患、状態、症状、障害または適応性を意味する。
【００４５】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、その溶媒がそれと共に記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を包含する。それに反する旨の記載がない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００４６】
「薬学的に許容される」は、それが、一般的に安全、非毒性、且つ生物学的にもその他の点でも有害でない医薬組成物を製造する際に有用であることを意味し、獣医学的およびヒトの薬学的使用に許容できることを包含する。
【００４７】
或る化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書に定義される薬学的に許容される塩であって、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸によって形成されるか；または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等の有機酸によって形成される酸付加塩；あるいは、
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換わっているか；または、有機もしくは無機塩基に配位している場合に形成される塩、がある。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等がある。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムがある。
【００４８】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
【００４９】
当然の事ながら、薬学的に許容される塩に対する全ての言及は、本明細書に定義される、同じ酸付加塩の溶媒付加型（溶媒和物）または結晶型（多形）を包含する。
【００５０】
「保護基（protective group）」または「保護基（protecting group）」は、合成化学において通常それに関係する意義において、化学反応が、別の非保護反応部位で選択的に行われるよう、多官能性化合物における一つの反応部位を選択的に遮断する基を意味する。本発明の或るプロセスは、反応体中に存在する反応性窒素および／または酸素原子を遮断する保護基に依拠している。例えば、用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は本明細書において互換的に使用され、合成操作の間、窒素原子を望ましくない反応から保護する意図を持つこれらの有機基を指す。例としての窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等があるが、これらに限定される訳ではない。当業者は、容易な除去のため、および後の反応に耐える能力のために、基を如何にして選択したらよいかを知悉しているであろう。
【００５１】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加型を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固体状態における一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、そのようにして溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１以上の水分子と、水がその物質中でＨ２Ｏとしてその分子状態を維持できる物質のうちの一つとの結びつきによって形成され、そのような結びつきは１以上の水和物を形成できる。
【００５２】
「対象」は、哺乳動物または非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳綱の任意の成員を意味し、ヒト；ヒト以外の霊長類、例えばチンパンジーおよびその他の類人猿ならびにサルの種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；飼い慣らされた動物、例えばウサギ、イヌ、およびネコ；齧歯類、例えばラット、マウス、およびモルモットを包含する実験動物；等を包含するが、これらに限定される訳ではない。非哺乳類の例にはトリ等があるが、これに限定されない。「対象」という語は特定の年齢および性別を意味するものではない。
【００５３】
セロトニン、ノルエピネフリンおよび／またはドパミン神経伝達に関連する「病態」は、抑うつおよび抗不安障害、ならびに統合失調症およびその他の精神病、ジスキネジア、薬物嗜癖、認知障害、アルツハイマー病、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、強迫性行動、パニック障害、社会恐怖、摂食障害、例えば肥満、食欲不振、過食症および「無茶食い」、ストレス、高血糖、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、発作性疾患、例えばてんかん、ならびに、卒中、脳損傷、脳虚血、頭部外傷、出血に起因する神経損傷に関連する状態、ならびに尿路の障害および病態の処置を包含する。セロトニン、ノルエピネフリンおよび／またはドパミン神経伝達に関連する「病態」はさらに、対象における炎症状態を包含する。本発明化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎およびその他の関節炎状態を包含する（但しこれらに限定されない）関節炎の処置に有用である。
【００５４】
本明細書で使用する「抑うつ」は、大うつ病、長期うつ病、気分変調、ならびに、悲哀感、絶望、落胆、「憂うつ（blues）」、メランコリー、低い自己評価感、罪悪感および自責感、人間同士の交流からの離脱、ならびに摂食および睡眠障害といった身体症状を特徴とする、憂うつな気分の精神状態を包含するが、これらに限定される訳ではない。
【００５５】
本明細書で使用する「不安」は、現実でない、想像上の、または誇張された危険もしくは被害の予想に対する精神生理学的反応に関連する、不愉快または望ましくない感情状態、ならびに、身体的随伴症状、例えば心拍数増加、呼吸数変化、発汗、震え、虚弱および疲労、切迫した危険の感情、無力感、不安および緊張を包含するが、これらに限定される訳ではない。
【００５６】
「尿路の症状」と互換的に使用される「尿路の障害」または「尿路疾患」は、尿路における病理学的変化を意味する。尿路障害の例には、緊張性失禁、切迫性失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意促迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症等があるが、これらに限定されない。
【００５７】
「尿路の症状」と互換的に使用される「尿路に関連する病態」または「尿路病態」または「尿路疾患」は、尿路における病理学的変化、または、異常な尿貯留もしくは排尿を引き起こす、膀胱平滑筋もしくはその神経支配の機能不全を意味する。尿路の症状には、過活動膀胱（排尿筋過活動とも言う）、排尿開口部閉塞、排尿開口部機能不全、および骨盤過敏症があるが、これらに限定されない。
【００５８】
「過活動膀胱」または「排尿筋過活動」には、尿意促迫、頻尿、膀胱容量の変化、失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋過反射（神経因性膀胱）、排尿筋不安定等として症状が現れる変化があるが、これらに限定されない。
【００５９】
「排尿開口部閉塞」には、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流速、排尿開始困難、尿意促迫、恥骨上疼痛等があるが、これらに限定されない。
【００６０】
「排尿開口部機能不全」には、尿道過可動性、内因性括約筋不全、混合型尿失禁、腹圧性尿失禁等があるが、これらに限定されない。
【００６１】
「骨盤過敏症」には、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、睾丸痛、過活動膀胱等があるが、これらに限定されない。
【００６２】
「疼痛」は、特化した神経終末の刺激がもたらす、多少限局した不快、苦痛、または苦悩の感覚を意味する。電撃痛、幻肢痛、刺すような疼痛、急性疼痛、炎症痛、神経障害性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害等を包含する（但しこれらに限定されない）多くの型の疼痛がある（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA）。疼痛処置の到達点は、処置対象が知覚する疼痛の重篤度を低下させることである。
【００６３】
「神経障害性疼痛」は、機能障害および／または病理学的変化による疼痛ならびに末梢神経系の非炎症病変を意味する。神経障害性疼痛の例には、温熱性または機械的痛覚過敏、温熱性または機械的異痛症、糖尿病性疼痛、エントラップメント疼痛等があるが、これらに限定されない。
【００６４】
「治療有効量」は、或る病態を処置するために対象に投与する時、そのような病態の処置を奏功させるに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、その化合物、処置される病態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢および相対的健康状態、投与経路および投与形態、担当している医師または獣医師の判断、およびその他の因子に依存して変わる。
【００６５】
「上に定義される」および「本明細書に定義される」という語は、可変対象を指す場合、言及によってその可変対象の最も広い定義、ならびに、もし存在するならば好ましい、より好ましい、および最も好ましい定義を包含する。
【００６６】
病態を「処置する」または「処置」は、
（ｉ）病態を予防する、即ち、当該病態に暴露され得るまたは罹患し易いが、その病態の症状を未だ経験していないまたは表出していない対象において、その病態の臨床症状を発現しないようにさせる、
（ii）病態を阻害する、即ち、当該病態またはその臨床症状の発現を阻む、または、
（iii）病態を軽減する、即ち、当該病態またはその臨床症状の一時的または永続的な後退を惹起する、
ことを包含する。
【００６７】
化学反応に言及した場合の「処理する」、「接触させる」および「反応させる」という語は、２またはそれ以上の試薬を適当な条件下で添加または混合して、示されたおよび／または所望の生成物を生成することを意味する。示されたおよび／または所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された二つの試薬の組み合わせによって直接もたらされる訳では必ずしもなく、即ち、その混合物中に生成される１以上の中間体があり、それが最終的に、示されたおよび／または所望の生成物の形成を導くことがある。
【００６８】
一般に、本出願で使用される命名法は、AUTONOM（登録商標）v.4.0、ＩＵＰＡＣ体系的命名法創出のためのBeilstein Instituteコンピューターシステムに基づいている。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン２．２を用いて作成された。本明細書に記載の構造において炭素、酸素または窒素原子上に出現するオープンな原子価は、水素原子の存在を示す。
【００６９】
化学構造中にキラル炭素が存在する場合は常に、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が当該構造に包含されることを意図している。
【００７０】
本明細書中で特定される全ての特許および刊行物は、引用によりその全体を本明細書の一部とする。
【００７１】
本発明は、式Ｉ：
【化５】


｛式中、
ｍは、１〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
Ａｒは、
場合により置換されていてもよいインドリル；
場合により置換されていてもよいインダゾリル；
場合により置換されていてもよいアザインドリル；
場合により置換されていてもよいアザインダゾリル；
場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−インドリル；
場合により置換されていてもよいベンゾチオフェニル；
場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリル；
場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾリル；
場合により置換されていてもよいベンゾチアゾリル；
場合により置換されていてもよいキノリニル；
場合により置換されていてもよいイソキノリニル；
場合により置換されていてもよいナフタレニル；または、
場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘ、ＹおよびＺのうち一つはＮであり且つ他はＣＲａであるか、または、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲａ［式中、各々のＲａは、独立して水素またはＲ７である］であり；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル；またはアミン保護基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；または、
Ｒ１は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち一つならびにそれらの結合している原子と一緒になって六員飽和環を形成でき；または、
Ｒ２ならびにＲ３およびＲ４のうち一つは、それらの結合している原子と一緒になって六員飽和環を形成でき；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして、
各々のＲ７は、独立して、
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
シアノ；または、
−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｂ［式中、
ｐおよびｑは、各々独立して０または１であり、
ＡおよびＢは、各々独立して−Ｏ−、−ＮＨ−または結合であり；そして、
Ｒｂは、
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；または、
ヘテロ−Ｃ１−６アルキルである］
である｝
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７２】
或る態様では、本発明化合物は、式Ｉａまたは式Ｉｂ：
【化６】


［式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【００７３】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲａである。
【００７４】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、ｍは１である。
【００７５】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、各々場合により置換されていてもよい、インドリル；インダゾリル；アザインドリル；２，３−ジヒドロ−インドリル；ベンゾチオフェニル；キノリニル；イソキノリニル；ナフタレニル；またはフェニルである。
【００７６】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、インドリル；インダゾリル；アザインドリル；アザインダゾリル；２，３−ジヒドロ−インドリル；ベンゾチオフェニル；キノリニル；またはイソキノリニルである。
【００７７】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいナフタレニル；または、場合により置換されていてもよいフェニルである。
【００７８】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、各々場合により置換されていてもよい、インドリル；インダゾリル；アザインドリル；アザインダゾリル；または、２，３−ジヒドロ−インドリルである。
【００７９】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいインドリルである。
【００８０】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいインダゾリルである。
【００８１】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいアザインドリルである。
【００８２】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェニルである。
【００８３】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである。
【００８４】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。
【００８５】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。
【００８６】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいキノリニルである。
【００８７】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいイソキノリニルである。
【００８８】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいナフタレニルである。
【００８９】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−インドリルである。
【００９０】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいアザインダゾリルである。
【００９１】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいフェニルである。
【００９２】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、各々場合により置換されていてもよい、インドール−４−イル、インドール−５−イルまたはインドール−６−イルである。
【００９３】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、各々場合により置換されていてもよい、インドール−５−イルまたはインドール−６−イルである。
【００９４】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいインドール−５−イルである。
【００９５】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいインダゾール−５−イルである。
【００９６】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン−５−イルである。
【００９７】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいナフタレン−２−イルである。
【００９８】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいキノリン−６−イルである。
【００９９】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいイソキノリン−６−イルである。
【０１００】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。
【０１０１】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはシアノで１回または２回置換されていてもよいフェニルである。
【０１０２】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、ｎは０である。
【０１０３】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【０１０４】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素である。
【０１０５】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ｒ１は水素である。
【０１０６】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素である。
【０１０７】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【０１０８】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、そしてｍは１である。
【０１０９】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、ｍは１であり、そしてＸ、ＹおよびＺはＣＲａである。
【０１１０】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、ｍは１であり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲａであり、そして各々のＲａは水素である。
【０１１１】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、ｍは１であり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲａであり、各々のＲａは水素であり、そしてｎは０である。
【０１１２】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、ｍは１であり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲａであり、各々のＲａは水素であり、ｎは０であり、そしてＡｒは、場合により置換されていてもよいインドール−５−イルである。
【０１１３】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される或る態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、ｍは１であり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲａであり、各々のＲａは水素であり、ｎは０であり、そしてＡｒは、場合により置換されていてもよいインダゾール−５−イルである。
【０１１４】
本発明の或る態様では、本化合物は、式II：
【化７】


［式中、
ｎは、０〜５であり；そして、
Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１１５】
或る態様では、本発明化合物は、式IIａまたは式IIｂ：
【化８】


［式中、
ｎは、０〜５であり；そして、
Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１１６】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、各々場合により置換されていてもよい、インドリル；インダゾリル；アザインドリル；２，３−ジヒドロ−インドリル；ベンゾチオフェニル；キノリニル；イソキノリニル；ナフタレニル；またはフェニルである。
【０１１７】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、インドリル；インダゾリル；アザインドリル；アザインダゾリル；２，３−ジヒドロ−インドリル；ベンゾチオフェニル；キノリニル；またはイソキノリニルである。
【０１１８】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいナフタレニル；または、場合により置換されていてもよいフェニルである。
【０１１９】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、各々場合により置換されていてもよい、インドリル；インダゾリル；アザインドリル；アザインダゾリル；または、２，３−ジヒドロ−インドリルである。
【０１２０】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいインドリルである。
【０１２１】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいインダゾリルである。
【０１２２】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいアザインドリルである。
【０１２３】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェニルである。
【０１２４】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである。
【０１２５】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。
【０１２６】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。
【０１２７】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいキノリニルである。
【０１２８】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいイソキノリニルである。
【０１２９】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいナフタレニルである。
【０１３０】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−インドリルである。
【０１３１】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいアザインダゾリルである。
【０１３２】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいフェニルである。
【０１３３】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、各々場合により置換されていてもよい、インドール−４−イル、インドール−５−イルまたはインドール−６−イルである。
【０１３４】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、各々場合により置換されていてもよい、インドール−５−イルまたはインドール−６−イルである。
【０１３５】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいインドール−５−イルである。
【０１３６】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいインダゾール−５−イルである。
【０１３７】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン−５−イルである。
【０１３８】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいナフタレン−２−イルである。
【０１３９】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいキノリン−６−イルである。
【０１４０】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいイソキノリン−６−イルである。
【０１４１】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ａｒは、場合により置換されていてもよいピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。
【０１４２】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、ｎは０である。
【０１４３】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ｒ１は水素である。
【０１４４】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素である。
【０１４５】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【０１４６】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ｒ１は水素であり、そしてｎは０である。
【０１４７】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、そしてＡｒは、場合により置換されていてもよいインドール−５−イルである。
【０１４８】
式II、IIａまたはIIｂで示される或る態様では、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、そしてＡｒは、場合により置換されていてもよいインダゾール−５−イルである。
【０１４９】
本発明の或る態様では、本化合物は、式III：
【化９】


［式中、
ｎは、０〜５であり；
ｒは、０〜３であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
シアノ；または、
−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｂであり；そして、
Ｒ１、Ｒ７、ｐ、ｑ、Ａ、ＢおよびＲｂは、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１５０】
或る態様では、本発明化合物は、式IIIａまたは式IIIｂ：
【化１０】


［式中、ｎ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１５１】
本発明の或る態様では、本化合物は、式IV：
【化１１】


［式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１５２】
或る態様では、本発明化合物は、式IVａまたは式IVｂ：
【化１２】


［式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１５３】
本発明の或る態様では、本化合物は、式Ｖ：
【化１３】


［式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１５４】
或る態様では、本発明化合物は、式Ｖａまたは式Ｖｂ：
【化１４】


［式中、ｎ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１５５】
本発明の或る態様では、本化合物は、式VI：
【化１５】


［式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１５６】
或る態様では、本発明化合物は、式VIａまたは式VIｂ：
【化１６】


［式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１５７】
本発明の或る態様では、本化合物は、式VII：
【化１７】


［式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１５８】
或る態様では、本発明化合物は、式VIIａまたは式VIIｂ：
【化１８】


［式中、ｎ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１５９】
本発明の或る態様では、本化合物は、式VIII：
【化１９】


［式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１６０】
或る態様では、本発明化合物は、式VIIIａまたは式VIIIｂ：
【化２０】


［式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書に定義のとおりである］
を有する。
【０１６１】
式III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、またはVIIIｂのいずれかを有する或る態様では、Ｒ１は水素である。
【０１６２】
式III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、またはVIIIｂのいずれかを有する或る態様では、Ｒ８は水素である。
【０１６３】
式III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、またはVIIIｂのいずれかを有する或る態様では、Ｒ９は水素である。
【０１６４】
式III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、またはVIIIｂのいずれかを有する或る態様では、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。
【０１６５】
式III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、またはVIIIｂのいずれかを有する或る態様では、ｒは、０または１である。
【０１６６】
式III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、またはVIIIｂのいずれかを有する或る態様では、ｒは、０または１であり、そしてＲ１０は、ハロ、シアノまたはＣ１−６アルコキシである。
【０１６７】
式III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、またはVIIIｂのいずれかを有する或る態様では、Ｒ９は、ハロ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【０１６８】
式III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、またはVIIIｂのいずれかを有する或る態様では、ｎは０である。
【０１６９】
式III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、またはVIIIｂのいずれかを有する或る態様では、ｎは０であり、そしてＲ１は水素である。
【０１７０】
式III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、またはVIIIｂのいずれかを有する或る態様では、ｎは０であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ８は水素であり、そしてＲ９は水素である。
【０１７１】
式III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、またはVIIIｂのいずれかを有する或る態様では、ｎは０であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素であり、そしてｒは０または１である。
【０１７２】
式III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、またはVIIIｂのいずれかを有する或る態様では、ｎは０であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素であり、ｒは０または１であり、そしてＲ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはシアノである。
【０１７３】
本明細書中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲａのいずれかがアルキルであるか、またはアルキル部分を含む時、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、即ちＣ１−Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１７４】
本発明方法による代表的化合物を表１に示す。
【表１】













【０１７５】
本発明化合物は、下に示し説明する例示的合成反応スキームに示される様々な方法によって製造できる。
【０１７６】
これらの化合物の製造に使用される出発材料および試薬は一般に、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co.,から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような文献に開示される方法に従い、当業者の知悉する方法によって製造される。以下の合成反応スキームは本発明化合物が合成され得る幾つかの方法の例に過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の修飾を施すことが可能であり、また、本出願に含まれる内容を参照した当業者にそれらが示唆されるであろう。
【０１７７】
合成反応スキームの出発材料および中間体は所望により、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む（但しこれらに限定される訳ではない）慣用技術を用いて単離精製できる。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む慣用手段を用いて特性決定できる。
【０１７８】
特にそれに反する旨の記載がない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは不活性雰囲気下に大気圧下で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度で、そして最も好ましく且つ簡便には、ほぼ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で実施する。
【０１７９】
下のスキームＡは、本発明化合物［式中、ＰＧは保護基であり、そしてｎ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に定義のとおりである］の製造に使用可能な１つの合成手順を説明するものである。
【０１８０】
【化２１】

【０１８１】
スキームＡにおいて、アラルキルピペラジン化合物ａを、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンと共にＰｄＣｌ２［（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ］２またはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒を用いて、アリールブロミド化合物ｂとのブッフバルド反応に付し、アリールピペラジン化合物ｃを得る。化合物ｂは、例えばブロモインドール、ブロモインダゾール、ブロモベンゾチオフェン、ブロモキノリン、ブロモイソキノリン、ブロモナフタレン、ブロモフェニル等を含み得る。
【０１８２】
工程２では、アリールピペラジン化合物ｃを脱保護して化合物ｄを得てもよい。化合物ｃおよびｄは、本発明による式Ｉの化合物である。
【０１８３】
或る態様では、さらなる工程（示されていない）を実施してピペラジン化合物ｄの遊離第二アミンをアルキル化し、Ｒ１がアルキルである式Ｉの化合物を得てもよい。
【０１８４】
スキームＡの手順に関して数多くの変法が可能であり、それらは当業者には極めて明白である。本発明化合物を製造するための具体的な詳細を下記の実施例の項に記載する。
【０１８５】
本発明化合物は、セロトニン神経伝達、ノルエピネフリン神経伝達および／またはドパミン神経伝達に関連する疾患または状態の処置に使用できる。このような疾患および状態には、抑うつおよび抗不安障害、ならびに統合失調症およびその他の精神病、ジスキネジア、薬物嗜癖、認知障害、アルツハイマー病、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、強迫性行動、パニック障害、社会恐怖、摂食障害、例えば肥満、食欲不振、過食症および「無茶食い」、ストレス、高血糖、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、発作性疾患、例えばてんかん、ならびに、卒中、脳損傷、脳虚血、頭部外傷および出血によって生ずる神経学的損傷に関連する状態の処置がある。
【０１８６】
本発明化合物はさらに、尿路の障害および病態、例えば緊張性失禁、切迫性失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意促迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症の処置に使用できる。
【０１８７】
本発明化合物はさらに、インビボで抗炎症および／または鎮痛性を有し、したがって、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中心性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性障害、間質性膀胱炎、癌の疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後障害（骨折およびスポーツ障害を含む）、および、過敏性腸症候群などの機能性腸障害に関連する疼痛、を包含する（但しこれらに限定される訳ではない）多岐にわたる原因による疼痛状態に関連する病態の処置に用途を見いだせると期待できる。
【０１８８】
本発明化合物はさらに、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身エリテマトーデスおよび若年性関節炎を包含する（但しこれらに限定されない）関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎およびその他の関節炎状態の処置に有用である。
【０１８９】
本発明は、少なくとも一つの本発明化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体、ならびに場合によりその他の治療的および／または予防的成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【０１９０】
一般に、本発明化合物は、類似の用途を提供する物質の容認された任意の投与様式により、治療有効量で投与される。好適な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の力価、投与経路および形態、投与が目指す適応、ならびに関わっている医師の好みおよび経験といった数多くの因子に依存し、典型的には一日に１〜５００mg、好ましくは一日に１〜１００mg、そして最も好ましくは一日に１〜３０mgである。このような疾患の処置の分野における通常の知識を有する者は、過度の実験を行うことなく、個人の知識および本出願内容に依拠して、与えられた疾患のための本発明化合物の治療有効量を確認できるであろう。
【０１９１】
本発明化合物は、経口（バッカルおよび舌下を包含する）、直腸内、鼻内、局所、肺内、腟内、または非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下および静脈内を包含する）投与に適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態を包含する剤型で投与できる。好ましい投与様式は一般に、都合の良い毎日の投与レジメンを用いた経口投与であり、それは罹患程度に従って調節できる。
【０１９２】
１以上の慣用の佐剤、担体、または希釈剤と合した本発明化合物または化合物群を、医薬組成物および単位投薬形態の形とすることができる。この医薬組成物および単位投薬形態は、さらなる活性化合物または成分を伴うまたは伴わない、慣用的な比率の慣用成分を含み、そして単位投薬形態は、使用を意図する日用量範囲に応じた適切な有効量の活性成分を含有できる。医薬組成物は、固体、例えば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、散剤、持続放出製剤、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用充填カプセル剤；または、直腸もしくは膣投与のための坐剤の形態；または、非経口使用のための無菌注射溶液の形態として使用できる。したがって、錠剤あたり活性成分約１ミリグラム、またはより広範に約０．０１〜約１００ミリグラムを含有する製剤が、好適な代表的単位投薬形態である。
【０１９３】
本発明化合物は多岐にわたる経口投与剤型に製剤化することができる。医薬組成物および剤型は、本発明化合物もしくは化合物群またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含み得る。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかとすることができる。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、および分散性顆粒を包含する。固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても働き得る１以上の物質であってよい。散剤において、担体は一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤においては、一般に活性成分を、必要な結合能を有する担体と、適当な比率で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。散剤および錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。好適な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等があるが、これらに限定される訳ではない。「調製物」という語は、担体を伴うまたは伴わない活性成分がそれに関係している担体に取り囲まれているカプセルを提供する、担体としてカプセル化材料を伴う活性化合物の調合物を包含することを意図している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤（lozenge）が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤（lozenge）は、固体形態として経口投与に好適となり得る。
【０１９４】
経口投与に好適なその他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態調製物、または、使用直前に液体形態調製物へと変換することを意図している固体形態調製物がある。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液として製造でき、または、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアラビアゴムを含有できる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適当な着色料、香料、安定剤、および増粘剤を添加することによって製造できる。水性懸濁剤は、粘着性材料、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその他の周知の懸濁化剤を添加した水に、微粉化した活性成分を分散させることによって製造できる。固体形態調製物には、液剤、懸濁剤、および乳剤があり、活性成分に加えて着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。
【０１９５】
本発明化合物は非経口投与用（例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入による）に調合でき、アンプル、充填済みシリンジ、少量輸液の単位投薬形態で、または保存剤を添加した多用量容器で提供できる。この組成物は、油性または水性媒質中の懸濁剤、液剤、または乳剤、例えば水性ポリエチレングリコール溶液といった形態をとることができる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒または媒質の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）があり、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤および／または分散剤といった製剤用物質を含有させることができる。或いは、活性成分は、無菌固体の無菌的単離により得られる、または、適当な媒質、例えば無菌の発熱性物質不含水で使用前に構成するための、溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。
【０１９６】
本発明化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして、上皮に局所適用するために製剤化できる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤によって製剤化できる。ローション剤は、水性または油性基剤によって製剤化でき、一般に１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色料をも含有する。口への局所投与に好適な製剤には、風味付き基剤、通常は蔗糖およびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性物質を含むトローチ剤（lozenge）；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたは蔗糖およびアラビアゴム中に活性成分を含むトローチ剤（pastille）；ならびに適当な液体担体中に活性成分を含む洗口剤がある。
【０１９７】
本発明化合物は、坐剤として投与するために製剤化できる。まず低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリド混合物またはカカオ脂を融解し、活性成分を例えば撹拌によって均一に分散させる。次に、融解させた均一な混合物を都合の良いサイズの鋳型に注ぎ、放冷し、固化させる。
【０１９８】
本発明化合物は、膣投与のために製剤化できる。活性成分に加えて当分野で公知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー剤が適当である。
【０１９９】
本化合物は鼻内投与のために製剤化できる。液剤または懸濁剤を、例えば点鼻器、ピペットまたはスプレーを用いる慣用手段によって鼻腔に直接適用する。この製剤は単回投与型または複数回投与型で提供され得る。点鼻器またはピペットである後者の場合、これは、前もって定められた適切な体積の溶液または懸濁液を患者が投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば定量噴霧スプレーポンプによって達成できる。
【０２００】
本発明化合物は、特に気道への、そして鼻内投与を包含する、エアロゾル投与のために製剤化できる。本化合物は一般に例えばおよそ５ミクロンまたはそれ以下の小さな粒子径を有する。このような粒子径は、当分野で公知の手段、例えば微粉化によって達成できる。活性成分は、適当な推進剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素またはその他の適当な気体と共に加圧パックに入れて提供される。エアロゾルはさらに、レシチンのような界面活性剤を含有するのが好都合となり得る。薬物の用量は定量バルブによって調節できる。或いは活性成分は、乾燥粉末、例えば適当な粉末基剤、例えば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）に入れた本化合物の粉末混合物の形態で提供できる。この粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、例えば、当該粉末がそこから吸入器によって投与される、ゼラチンもしくはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジに入った単位投薬形態で提供され得る。
【０２０１】
所望により、活性成分の持続または制御放出投与に適合させた腸溶被覆を施した製剤を製造できる。例えば、本発明化合物を経皮または皮下薬物デリバリー器具に入れて製剤化することができる。これらのデリバリーシステムは、当該化合物の持続放出が必要な場合、そして処置レジメンに対する患者のコンプライアンスが不可欠である場合に有利である。経皮デリバリーシステム中の化合物はしばしば皮膚粘着性固体支持体に付着させる。目的化合物はまた、浸透促進剤、例えばAzone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と合することもできる。持続放出デリバリーシステムは、手術または注射によって皮下層内部に皮下挿入する。この皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に当該化合物を内包している。
【０２０２】
この薬学的調製物は、好ましくは単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ化された調製物、別個の量の調製物が入ったパッケージ、例えばパケット化された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末であってよい。さらに、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）自身であってよく、または、パッケージ化された適当な数の、これら任意のものであってもよい。
【０２０３】
その他の好適な薬学的担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin編, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明化合物を含有する代表的な医薬製剤を下に記載する。
【０２０４】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。下記の略語を実施例において使用することがある。
【０２０５】
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｔＢｕＯＨ tert−ブタノール
ｇｃ ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ｈｐｌｃ 高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【０２０６】
実施例１
５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
この実施例の合成手順を、以下のスキームＣに概説する。
【０２０７】
【化２２】

【０２０８】
工程１ ５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ １３０mL中の５−ブロモ−インドール（５．１２ｇ、２６．１mmol）の撹拌溶液に、−７８℃で、ＬＨＭＤＳ（２８．７mL、ＴＨＦ中１．０M、２８．７mmol）を滴下した。添加の間、内部温度を−６０℃より低く維持した。冷却浴を取り外し、撹拌溶液を室温に温めた。６時間後、水を加え、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール（７．５６ｇ、９８％）を無色の油状物として得た；MS (M+H) = 311.
【０２０９】
工程２ ベンジル−４−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ねじ蓋管内のキシレン（７．０mL）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５４ｇ、０．２mmol）、ＮａＯｔＢｕ（０．６４ｇ、６．６mmol）の混合物に、ｔＢｕ３Ｐ（０．０４９ｇ、０．２mmol）を加えた。１０分後、キシレン（７．０mL）中の５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール（１．３０ｇ、４．４mmol）の溶液及びキシレン（８．０mL）中の３−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３４ｇ、４．８mmol）の溶液を加えた。混合物を８０℃に３０分間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルに取り、セライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中２％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ベンジル−４−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６５ｇ、７４％）を淡黄色の固体として得た；MS (M+H) = 506.
【０２１０】
工程３ ３−ベンジル−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ ２０mL中の３−ベンジル−４−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６１ｇ、３．２mmol）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（３．５mL、ＴＨＦ中１．０M、３．５mmol）を加えた。１５分後、水を加えて溶液をクエンチし、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ベンジル−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１７ｇ、９３％）を白色の泡状物として得た；MS (M+H) = 392.
【０２１１】
工程４ ５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
塩化メチレン１０mL中の３−ベンジル−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３０９ｇ、０．８mmol）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１６．５ｇ、８０mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ピペラジンを得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中８％〜８０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ６０：１０：１の混合物）により精製して、５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（０．１７ｇ、７５％）を黄色の固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) ae 8.14 (bs, 1H), 7.36 (dt, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26-7.03 (m, 7H), 6.51-6.49 (m, 1H), 3.6 (ddd, J = 10.5, 8.2, 3.4 Hz, 1H), 3.26-2.94 (m, 6H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 1H); MS (M+H) = 292.
【０２１２】
工程１及び３を省略し、工程２において、５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドールを、ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（０．４２ｇ、１．８mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、２−ベンジル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン（０．１７ｇ）を油状物として調製した；1H NMR (300 MHz, CDCl3) ae 7.33-7.26 (m, 3H), 7.23-7.11 (m, 3H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.27-3.07 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.84 (ddd, J = 12.2, 3.7, 1.1 Hz, 1H) ), 2.60 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 1.55 (bs, 1H); MS (M+H) = 322.
【０２１３】
工程１及び３を省略し、工程２において、５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドールを、ブロモベンゼン（０．３７ｇ、２．４mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、２−ベンジル−１−フェニル−ピペラジン（０．２６ｇ）を油状物として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) ae 7.34-7.21 (m, 4H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.0-6.96 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.20-2.83 (m, 6H), 2.61 (dd, J = 13.0, 3.2 Hz), 1.72 (bs, 1H); MS (M+H) = 353.
【０２１４】
工程１及び３を省略し、工程２において、５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドールを、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．３６ｇ、１．７mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−２−ベンジル−ピペラジン（０．３２ｇ）を泡状物として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) ae 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27-7.01 (m, 3H), 7.20-7.07 (m, 4H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 3H), 3.07-2.87 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 1.70 (bs, 1H); MS (M+H) = 309.
【０２１５】
工程１において、５−ブロモ−１−１Ｈ−インドールを、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．６４ｇ、８．３mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１４ｇ）を淡黄色の固体として調製した；1H NMR (300 MHz, CDCl3) ae 9.74 (bs, 1H), 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.27-2.97 (m, 5H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H); MS (M+H) = 293.
【０２１６】
工程１において、５−ブロモ−１−１Ｈ−インドールを、５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．６５ｇ、３．１mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．２２ｇ）を白色の固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) ae 8.33 (bs, 1H), 7.27-7.04 (m, 6H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 13.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.25-2.80 (m, 7H), 2.66 (dd, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 2.0 (bs, 1H); MS (M+H) = 310.
【０２１７】
工程１において、５−ブロモ−１−１Ｈ−インドールを、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．０３ｇ、５．２mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．１８ｇ）を白色の泡状物として調製した；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ae 12.81 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 H, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.28-7.04 (m, 4H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.31 (bs, 1H), 3.07-3.96 (m, 重複, 2H), 2.84-2.81 (m, 4H), 2.65 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H); MS (M+H) = 293.
【０２１８】
工程１において、５−ブロモ−１−１Ｈ−インドールを、４−ブロモ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１５．３mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、４−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（０．１６）を白色の泡状物として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) ae 8.23 (bs, 1H), 7.21-7.07 (m, 6H), 7.00-6.93 (2H), 6.76 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.23-3.03 (m, 4H), 2.95 (dd, J = 13.1, 11.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.1, 11.0, 1H), 2.64 (dd, J = 13.2, 3.1 Hz, 1H); MS (M+H) = 292.
【０２１９】
工程１において、５−ブロモ−１−１Ｈ−インドールを、６−ブロモ−１Ｈ−インドール（０．５０ｇ、２５．５mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、６−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（０．２３ｇ）を無色の泡状物として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) ae 8.05 (bs, 1h), 7.60 (d, J = 9.4, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.19-7.06 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.51-6.49 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.29-3.11 (m, 3H), 3.10-2.83 (m, 3H), 2.65 (dd, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H); MS (M+H) = 292.
【０２２０】
工程１において、５−ブロモ−１−１Ｈ−インドールを、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（０．３５ｇ、１．７mmol、Soll, Richard M. Eur. J. Med. Chem. Chim Ther. 1990, 25, 191により記載のＮ−メチル化を用いて調製）に置き換えたことを除いては、同様にして、５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（０．２８ｇ）を調製した。MS (M+H) = 306.
【０２２１】
工程１及び３を省略し、工程２において、５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドールを、４−ブロモ−フェニル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４６ｇ、１．６mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、［４−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル−アミン（０．０５ｇ）を調製した；1H NMR (300, MHz, CDCl3) ae 7.24-7.13 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 4H), 6.65 (d, J = 8.7, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 重複, 2H), 3.08 (dd, 重複, J = 12.5, 2.8 Hz, 1H), 2.91-2.73 (m, 重複, 2H), 2.83 (s, 重複, 3H), 2.51 (dd, J = 13.8, 10.8 Hz, 1H); MS (M+H) = 282.
【０２２２】
工程１及び３を省略し、工程２において、５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドールを、１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼン（０．３０ｇ、１．６mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、２−ベンジル−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを調製した；1H NMR (300, MHz, DMSO-d6) ae 8.34 (bs, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.35-7.13 (m, 3H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.33-3.06 (m, 5H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 15.4, 11.0 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 15.4, 3.5 Hz, 1H); MS (M+H) = 283.
【０２２３】
工程１及び３を省略し、工程２において、５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドールを、６−ブロモ−キノリン（０．３３ｇ、１．６mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、６−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（０．１８ｇ）を調製した；1H NMR (300, MHz, CDCl3) ae 8.81 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.40 ), 7.40 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.30-7.11 (m, 6H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.65-2.94 (m, 3H), 3.33-3.20 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 13.2, 11.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1H); MS (M+H) = 304.
【０２２４】
工程１及び３を省略し、工程２において、５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドールを、６−ブロモ−イソキノリン（０．３３ｇ、１．６mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、６−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン（０．３０ｇ）を調製した；1H NMR (300, MHz, CDCl3) ae 9.03 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m,, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.40-3.18 (m, 3H), 3.06-2.90 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 1H); MS (M+H) = 304.
【０２２５】
工程１及び３を省略し、工程２において、５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドールを、２−ブロモ−ナフタレン（０．３４ｇ、１．６mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、２−ベンジル−１−ナフタレン−２−イル−ピペラジン（０．１４ｇ）を調製した；1H NMR (300 MHz, CDCl3) ae 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, 重複, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, 重複, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 6H), 7.21-7.12 (m, 3H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.43-3.20 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 13.0, 10.9 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13.0, 3.2 Hz, 1H); MS (M+H) = 303.
【０２２６】
工程１において、５−ブロモ−１−１Ｈ−インドールを、５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール（１．１３ｇ、４．９mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール（０．１０ｇ）を調製した；1H NMR (300 MHz, CDCl3) ae 8.25 (bs, 1H), 7.27-7.12 (m, 5H), 7.11-7.12 (m, 3H), 6.54 (dd, J = 3.1, 2.1, 1H), 3.64-3.05 (m, 1H), 3.24-2.94 (m, 5H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H); MS (M+H) = 326.
【０２２７】
工程１において、５−ブロモ−１−１Ｈ−インドールを、５−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．５０ｇ、２．２０mmol）に置き換えたことを除いては、同様にして、５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．１７ｇ）を調製した；1H NMR (300 MHz, CDCl3) ae 8.28 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.27-2.98 (m, 5H), 2.88-2.67 (m, 3H); MS (M+H) = 322.
【０２２８】
実施例１の手順により調製したさらなる化合物を表１に示す。
【０２２９】
実施例２
５−（２−ベンジル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
この実施例の合成手順を、以下のスキームＤに概説する。
【０２３０】
【化２３】

【０２３１】
ＴＨＦ ３０mL中の３−ベンジル−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３９ｇ、１．０mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．５mL、ＴＨＦ中１．０M）を加えた。溶液を２時間温めて還流し、次に室温に冷却し、飽和ロッシェル塩（Rochelle's salt）５０mLをゆっくりと加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９４：５：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、５−（２−ベンジル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（０．２１ｇ、７６％）を得た；1H NMR (300, MHz, CDCl3) ae 8.14 (bs, 1H), 7.37 (J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26-7.05 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2,82-2.70 (m, 重複, 2H), 2.64 (dd, J = 13.2, 7.7, 1H), 2.53-2.36 (m, 3H), 2.30 (s, 3H); MS (+H) = 306).
【０２３２】
実施例３
５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
この実施例の合成手順を、以下のスキームＥに概説する。
【０２３３】
【化２４】

【０２３４】
工程１ ４−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ ２．５mL中の３−ベンジル−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１７ｇ、０．４mmol）の溶液に、粉末ＫＯＨ（０．０６０ｇ、１．１mmol）、続いてＤＭＦ中のＩ２（０．１１ｇ、０．４mmol）を加えた。溶液を４５分間撹拌し、次に１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を直ちにＤＭＦ ２mLに取り、６０％ＮａＨ（０．０２ｇ、０．５mmol）で処理した。２０分後、溶液をベンゼンスルホニルクロリド（０．０７mL、０．５mmol）で処理した。３０分間の攪拌後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２３ｇ、８３％）を白色の泡状物として得た；MS (M+H) = 658.
【０２３５】
工程２ ４−（１−ベンゼンスルホニル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２３ｇ、０．４mmol）、ＣｕＣＮ（０．１３ｇ、１．４mmol）、Ｐｄ２（ジベンジリデンアセトン）３（０．０１７ｇ、０．０２mmol）、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０４０ｇ、０．０７mmol）の混合物を１，４ジオキサン５mLに取り、１時間温めて還流した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中１５〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１−ベンゼンスルホニル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２０ｇ、９７％）を白色の泡状物として得た；MS (M+H) = 557.
【０２３６】
工程３ ３−ベンジル−４−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ １０mL中の４−（１−ベンゼンスルホニル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３７ｇ、０．７mmol）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ ２mL中のＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ、２．０mmol）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次に溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ベンジル−４−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２３ｇ、８５％）を白色の泡状物として得た；MS (M+H) = 417.
【０２３７】
工程４ ５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
Ｂｏｃ基を、実施例１の工程４の手順を用いて、３−ベンジル−４−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから除去して、５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（０．１３ｇ、７６％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (300, MHz, CDCl3) ae 8.57 (bs, 1H), 7.67 (d, J = 2.7, Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.20-7.06 (m, 4H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 3H), 3.09-2.84 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 1H); MS (M+H) = 317.
【０２３８】
実施例４
５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
この実施例の合成手順を、以下のスキームＧに概説する。
【０２３９】
【化２５】

【０２４０】
工程１ ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ ４０mL中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．１１ｇ、１０．７mmol）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．５６ｇ、１１．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により残留物を精製して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．５９ｇ、９５％）を白色の固体として得た；MS (M+H) = 298.
【０２４１】
工程２ ５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
実施例１の工程２及び４の手順に従って、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４８ｇ、１．６mmol）を、３−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとカップリングさせて、５−（２−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、次にそれを、ＴＦＡを用いた反応により脱保護して、５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．１６ｇ）を黄色の泡状物として得た；1H NMR (300, MHz, CDCl3) ae 7.24-7.10 (m, 3H), 7.17-1.01 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 3H), 3.20-2.69 (m, 7H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 10.5, 13.6 Hz, 1H); MS (M+H) = 294.
【０２４２】
実施例５
製剤
種々の経路によるデリバリーのための薬学的調製物を、以下の表に示すように製剤化する。この表で使用される、「活性成分」または「活性化合物」は、１以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０２４３】
【表２】

【０２４４】
成分を混合し、各々約１００mgが入るカプセルに分注する。１カプセルは総日用量に近似する。
【０２４５】
【表３】

【０２４６】
成分を合し、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次いでこの調合物を乾燥し、適当な打錠機を用いて錠剤とする（活性化合物約２０mgを含有）。
【０２４７】
【表４】

【０２４８】
成分を混合し、経口投与のための懸濁剤とする。
【０２４９】
【表５】

【０２５０】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次いで充分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加え、等張溶液を作製する。この溶液を、残りの注射用水で規定重量とし、０．２ミクロンのメンブレンフィルターで濾過し、無菌条件下で包装する。
【０２５１】
【表６】

【０２５２】
成分を一緒に融解し、蒸気浴上で混合し、総重量２．５ｇが入る鋳型に注ぐ。
【０２５３】
【表７】

【０２５４】
水を除く全ての成分を合し、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、約６０℃の充分量の水を激しく撹拌しながら加えて成分を乳化し、次いで水を適量加えて約１００ｇとする。
【０２５５】
鼻内スプレー製剤
活性化合物約０．０２５〜０．５パーセントを含有する幾つかの水性懸濁液を鼻内スプレー製剤として製造する。この製剤は、場合により不活性成分、例えば微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等を含有していてもよい。塩酸を加えてｐＨを調節できる。この鼻内スプレー製剤は、典型的には、作動あたり約５０〜１００マイクロリットルの製剤をデリバリーする鼻内スプレー定量ポンプを介してデリバリーされ得る。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４スプレーである。
【０２５６】
実施例６
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用する、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）アンタゴニストのスクリーニング
【０２５７】
この実施例のスクリーニングアッセイを用いて、［３Ｈ］−シタロプラムとの競合によりｈＳＥＲＴトランスポーターにおけるリガンドの親和性を決定した。
【０２５８】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、発光を刺激するため、放射性リガンドをビーズシンチラントのごく近傍に持ってくることによって奏功する。このアッセイにおいては、レセプターを有する膜をＳＰＡビーズに前もってカップリングさせ、適当な放射性リガンドとこのトランスポーターの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例した。結合していない放射性リガンドは、シンチラントの遠方にあることの結果として、シグナルを生成しなかった（エネルギー移動の欠如）。
【０２５９】
組換えｈＳＥＲＴを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８および２mM Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ高グルコース）に維持し、５％ＣＯ２と共に３７℃でインキュベートした。細胞を、１〜２分間ＰＢＳを用いて培養フラスコから遊離させた。続いてこの細胞を１０００ｇで５分間遠心し、膜の調製に使用する前にＰＢＳに再懸濁した。
【０２６０】
５０mM ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４）の膜調製緩衝液を用いて細胞膜を調製した。単一の立方体から細胞膜を調製した（計７．５ｘ１０９細胞）。ポリトロンを用いて細胞をホモジナイズした（中等度に設定し４秒間のバースト）。次にホモジネートを４８０００ｘｇで１５分間遠心し、その後上清を取り除いて廃棄し、ペレットを新鮮な緩衝液に再懸濁した。２回目の遠心の後、ペレットを再度ホモジナイズし、アッセイ中に決定された最終体積とした。典型的には、膜部分を３mg/ml（ｗ：ｖ）にアリコート化し、−８０℃で保存した。
【０２６１】
シンチレーション近接アッセイのＩＣ５０／Ｋｉを決定するため、５０mMＴｒｉｓ−ＨＣｌおよび３００mMＮａＣｌ、（ｐＨ７．４）緩衝液を利用した。本発明化合物を、連続希釈プロトコルを用いてBeckman Biomek 2000により、１０mM〜０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。次に被験化合物を移し（２０μl/ウェル）、［３Ｈ］−シタロプラム放射性リガンドを５０μl/ウェル添加した。ウェルあたり０．７mg ＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（Ｃａｔ＃ＲＰＱ０２８２Ｖ）を加え、膜およびビーズを１０μg：０．７mgの比率で調製した。１３０μlの膜：ビーズ混合物をアッセイプレートに添加した。この混合物を室温で１時間放置し、次いで、一般的シンチレーション近接アッセイ計数プロトコル設定のPackard TopCount LCSでカウントした（エネルギー範囲：低、効率モード：標準、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインディケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０２６２】
各々の被験化合物について阻害％を算出した［（最大濃度における分あたりの化合物のカウント（ＣＰＭ）−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ＊１００］。以下の式：
【数１】


［式中、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異結合、ｘ＝被験化合物の濃度（M）であり、そしてｎ＝ヒル傾斜である］
を使用するＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ／Ｘｌｆｉｔによる反復非線形曲線当てはめ技術を用いて、５０％阻害を産む濃度（ＩＣ５０）を決定した。Cheng-Prusoff法に従って各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を決定し、次いでＫｉの負の対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０２６３】
上の方法を使用して、本発明化合物がヒトセロトニントランスポーターに対する親和性を有することが見いだされた。例えば、６−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリンは、上のアッセイを使用するとおよそ９．８７のｐＫｉを示した。
【０２６４】
実施例７
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用する、ヒトノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）において活性な化合物のスクリーニング
【０２６５】
［３Ｈ］−ニソキセチンとの競合によりｈＮＥＴトランスポーターに対するリガンドの親和性を決定するため、このアッセイを利用した。上記実施例のｈＳＥＲＴアッセイと同様に、レセプターを有する膜をＳＰＡビーズに前もってカップリングさせ、適当な放射性リガンドとこのトランスポーターの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例し、非結合放射性リガンドはシグナルを生成しなかった。
【０２６６】
組換えｈＮＥＴ（クローン：ＨＥＫ−ｈＮＥＴ＃２）を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８および２mM Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ高グルコース）に維持し、５％ＣＯ２と共に３７℃でインキュベートした。細胞を、１〜２分間ＰＢＳを用いて培養フラスコから遊離させた。続いてこの細胞を１０００ｇで５分間遠心し、膜の調製に使用する前にＰＢＳに再懸濁した。
【０２６７】
５０mM ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４）の膜調製緩衝液を用いて細胞膜を調製した。単一の立方体から細胞膜を調製した（計７．５ｘ１０９細胞）。ポリトロンを用いて細胞をホモジナイズした（中等度に設定し４秒間のバースト）。次にホモジネートを４８０００ｘｇで１５分間遠心し、その後上清を取り除いて廃棄し、ペレットを新鮮な緩衝液に再懸濁した。２回目の遠心の後、ペレットを再度ホモジナイズし、アッセイ中に決定された最終体積とした。典型的には、膜部分を３〜６mg/ml（ｗ：ｖ）にアリコート化し、−８０℃で保存した。
【０２６８】
シンチレーション近接アッセイのＩＣ５０／Ｋｉ決定のため、３［Ｈ］ニソキセチン放射性リガンド（Amersham Ｃａｔ．＃ＴＲＫ９４２またはPerkin Elmer Ｃａｔ．＃ＮＥＴ１０８４。比活性：７０〜８７Ci/mmol、保存液濃度：１．２２ｅ−５M、最終濃度：８．２５ｅ−９M）、および５０mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ、３００mMＮａＣｌ、（ｐＨ７．４）緩衝液を利用した。本発明化合物を、連続希釈プロトコルを用いてBeckman Biomek 2000により、１０mM〜０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。次に被験化合物を移し（２０μl/ウェル）、放射性リガンドを５０μl/ウェル添加した。ウェルあたり０．７mg ＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（Ｃａｔ＃ＲＰＱ０２８２Ｖ）を加え、膜およびビーズを１０μg：０．７mgの比率で調製した。１３０μlの膜：ビーズ混合物をアッセイプレートに添加した。この混合物を室温で１時間放置し、次いで、一般的ＳＰＡ計数プロトコル設定のPackard TopCount LCSでカウントした（エネルギー範囲：低、効率モード：標準、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインディケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０２６９】
各々の被験化合物について阻害％を算出した［（最大濃度における化合物のＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ＊１００］。以下の式：
【数２】


［式中、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異結合、ｘ＝被験化合物の濃度（M）であり、そしてｎ＝ヒル傾斜である］
を使用するＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ／Ｘｌｆｉｔによる反復非線形曲線当てはめ技術を用いて、５０％阻害を産む濃度（ＩＣ５０）を決定した。Cheng-Prusoff法に従って各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を決定し、次いでＫｉの負の対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０２７０】
上の方法を使用して、本発明化合物がヒトノルエピネフリントランスポーターに対する親和性を有することが見いだされた。例えば、５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドールは、上のアッセイを使用するとおよそ８．１９のｐＫｉを示した。
【０２７１】
実施例８
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用する、ヒトドパミントランスポーターにおいて活性な化合物のスクリーニング
【０２７２】
このアッセイを用いて、［３Ｈ］−バノキセリンとの競合によりドパミントランスポーターに対するリガンドの親和性を決定した。
【０２７３】
組換えｈＤＡＴを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８および２mM Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ高グルコース）に維持し、５％ＣＯ２と共に３７℃でインキュベートした。白色の不透明なCell-Tak被覆した９６ウェルプレートにウェルあたりおよそ３００００細胞（ＰＢＳ中）を入れることにより、実験の４時間前に細胞を撒いた。ＥＬｘ４０５プレート洗浄器を用いて余分な緩衝液を細胞プレートから吸引した。
【０２７４】
シンチレーション近接アッセイのＩＣ５０／Ｋｉ決定のため、３［Ｈ］バノキセリン（ＣＢＲ１２９０９）放射性リガンド、比活性およそ５９Ci/mmol、保存液濃度４００nM、および５０mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ、３００mMＮａＣｌ、（ｐＨ７．４）緩衝液を使用した。本発明化合物を、１０点希釈プロトコルを用いてBeckman Biomek 2000により、１０mM〜０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。この混合物を室温で３０分間放置し、次いで、一般的ＳＰＡ計数プロトコル設定、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインディケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフのPackard TopCount LCSでカウントした。
【０２７５】
各々の被験化合物について阻害％を算出した［（最大濃度における化合物のＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ＊１００］。以下の式：
【数３】


［式中、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異結合、ｘ＝被験化合物の濃度（M）であり、そしてｎ＝ヒル傾斜である］
を使用するＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ／Ｘｌｆｉｔによる反復非線形曲線当てはめ技術を用いて、５０％阻害を産む濃度（ＩＣ５０）を決定した。Cheng-Prusoff法に従って各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を決定し、次いでＫｉの負の対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０２７６】
上の方法を使用して、本発明化合物がヒトドパミントランスポーターに対する親和性を有することが見いだされた。例えば、５−（２−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドは、上のアッセイを使用するとおよそ８．５４のｐＫｉを示した。
【０２７７】
本発明を具体的な態様に関連して記載してきたが、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変化が施され、そして同等物に置き換え得ることを、当業者は理解すべきである。さらに、特定の状況、材料、合成物、プロセス、プロセス工程または工程群に適合させるため、本発明の目的とする精神および範囲に対して多くの改変を施すことができる。このような改変の全ては本明細書に付記する特許請求の範囲内にあることが意図されている。
【０２７８】
【表８】

























【０２７９】
１）ＳｐＫｉ／４）ＳＩＣ５０ 実施例６（シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用する、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）アンタゴニストのスクリーニング）を参照されたい。
２）ＮｐＫｉ／５）ＮＩＣ５０ 実施例７（シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用する、ヒトノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）において活性な化合物のスクリーニング）を参照されたい。
３）ＤｐＫｉ／６）ＤＩＣ５０ 実施例８（シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用する、ヒトドパミントランスポーターにおいて活性な化合物のスクリーニング）を参照されたい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２６】


｛式中、
ｍは、１〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
Ａｒは、場合により置換されていてもよいインドリル；
場合により置換されていてもよいインダゾリル；
場合により置換されていてもよいアザインドリル；
場合により置換されていてもよいアザインダゾリル；
場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−インドリル；
場合により置換されていてもよいベンゾチオフェニル；
場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリル；
場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾリル；
場合により置換されていてもよいベンゾチアゾリル；
場合により置換されていてもよいキノリニル；
場合により置換されていてもよいイソキノリニル；
場合により置換されていてもよいナフタレニル；または、
場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘ、ＹおよびＺのうち一つはＮであり且つ他はＣＲａであるか、またはＸ、ＹおよびＺはＣＲａ［式中、各々のＲａは、独立して水素またはＲ７である］であり；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル；またはアミン保護基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
または、Ｒ１は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち一つならびにそれらの結合している原子と一緒になって六員飽和環を形成でき；
または、Ｒ２ならびにＲ３およびＲ４のうち一つは、それらの結合している原子と一緒になって六員飽和環を形成でき；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして、
各々のＲ７は、独立して、
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
シアノ；または、
−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｂ［式中、
ｐおよびｑは、各々独立して、０または１であり；
ＡおよびＢは、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−または結合であり；そして、
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；または、
ヘテロ−Ｃ１−６アルキルである］
である｝
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａｒが、
場合により置換されていてもよいインドリル；
場合により置換されていてもよいインダゾリル；
場合により置換されていてもよいアザインドリル；
場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−インドリル；
場合により置換されていてもよいベンゾチオフェニル；
場合により置換されていてもよいキノリニル；
場合により置換されていてもよいイソキノリニル；
場合により置換されていてもよいナフタレニル；または、
場合により置換されていてもよいフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、
場合により置換されていてもよいインドリル；
場合により置換されていてもよいインダゾリル；
場合により置換されていてもよいアザインドリル；
場合により置換されていてもよいアザインダゾリル；
場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−インドリル；
場合により置換されていてもよいベンゾチオフェニル；
場合により置換されていてもよいキノリニル；または、
場合により置換されていてもよいイソキノリニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、
場合により置換されていてもよいナフタレニル；または、
場合により置換されていてもよいフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、
場合により置換されていてもよいインドリル；
場合により置換されていてもよいインダゾリル；
場合により置換されていてもよいアザインドリル；
場合により置換されていてもよいアザインダゾリル；または、
場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−インドリルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいインドリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいインダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいアザインドリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいキノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいイソキノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいナフタレニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−インドリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいアザインダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒが、各々場合により置換されていてもよい、インドール−４−イル、インドール−５−イルまたはインドール−６−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒが、各々場合により置換されていてもよい、インドール−５−イルまたはインドール−６−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいインドール−５−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいインダゾール−５−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン−５−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいナフタレン−２−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいキノリン−６−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいイソキノリン−６−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ、ＹおよびＺがＣＲａである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが０または１である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいインドール−５−イルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいインダゾール−５−イルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
化合物が、式II：
【化２７】


［式中、
ｎは、０〜５であり；そして、
Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は、請求項１に記載のとおりである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が、式III：
【化２８】


［式中、
ｎは、０〜５であり；
ｒは、０〜３であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
シアノ；または、
−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｂであり；そして、
Ｒ１、Ｒ７、ｐ、ｑ、Ａ、ＢおよびＲｂは、請求項１に記載のとおりである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が、式IV：
【化２９】


［式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項３９に記載のとおりである］
を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
化合物が、式Ｖ：
【化３０】


［式中、
ｎは、０〜５であり；
ｒは、０〜３であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
シアノ；または、
−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｂであり；そして、
Ｒ１、Ｒ７、ｐ、ｑ、Ａ、ＢおよびＲｂは、請求項１に記載のとおりである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が、式VI：
【化３１】


［式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項４１に記載のとおりである］
を有する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が、式VII：
【化３２】


［式中、
ｎは、０〜５であり；
ｒは、０〜３であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
シアノ；または、
−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｂであり；そして、
Ｒ１、Ｒ７、ｐ、ｑ、Ａ、ＢおよびＲｂは、請求項１に記載のとおりである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が、式VIII：
【化３３】


［式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項４３に記載のとおりである］
を有する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が、
【表９】














より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４７】
セロトニン、ノルエピネフリンもしくはドパミン神経伝達、またはそれらの組み合わせによって仲介される、抑うつ、不安、またはそれらの組み合わせを処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項４８】
セロトニン、ノルエピネフリンもしくはドパミン神経伝達、またはそれらの組み合わせによって仲介される、抑うつ、不安、またはそれらの組み合わせを処置する医薬を製造するための、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
本明細書上記の発明。
【公表番号】特表２０１０−５００９８５（Ｐ２０１０−５００９８５Ａ）
【公表日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２４１７０（Ｐ２００９−５２４１７０）
【出願日】平成１９年８月７日（２００７．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５８１５８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１９９７１
【国際公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．　ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ　ＲＯＣＨＥ　ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】

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