カルボシランデンドリマー及び抗ウイルス剤としてのそれらの使用
高分子に負の実効電荷を与える、好ましくはアニオン性の基で周辺が官能化されたカルボシラン構造を有する、好ましくはケイ素又はポリフェノール性の多官能コアから合成される高度に分岐された高分子。更に、本発明は、これらの合成手順、並びに抗ウイルス剤、抗細菌剤及び抗真菌剤としてのこれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
−多官能コアと、
−式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｒ’は、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）であり、
ｐは、１〜３に変わり、そして
Ｘは、次の式（ＩＩ）：
【化２】
の基であり、
ここで、Ｅは、ケイ素とアミン基の間にある結合基であり、
ｚは、１〜４に変わり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ２、−ＳＯ３Ｒ２又は−ＰＯ３（Ｒ２）２のリストを含む群から選択され、そして
Ｒ２は、水素又はアルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）である〕
で示される基の同一又は異なる単位から完全又は部分的になる外側層と
を含む、カルボシランデンドリマー。
【請求項２】
コアが、ケイ素又はポリフェノールである、請求項１記載のデンドリマー。
【請求項３】
ポリフェノール核が１，３，５−トリヒドロキシベンゼンである、請求項２記載のデンドリマー。
【請求項４】
ｐが１である、請求項１〜３のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項５】
Ｒ’がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項６】
Ｅが、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１０）又は基−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ３から選択され、Ｒ３が、トリアゾール又はフェノキシド基であり、そしてｘが１〜６に変わる、請求項１〜５のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項７】
Ｅのアリル基がプロピルである、請求項６記載のデンドリマー。
【請求項８】
Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項９】
Ｅが基−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ３であり、Ｒ３がトリアゾールであり、ｘが請求項６に定義されている、請求項１〜８のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１０】
ｘが４である、請求項９記載のデンドリマー。
【請求項１１】
Ｅが基−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ３であり、Ｒ３がフェノキシドであり、ｘが請求項６に定義されている、請求項１〜１０のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１２】
ｘが１である、請求項１１記載のデンドリマー。
【請求項１３】
Ｒ１が基−ＣＯＯＲ２である、請求項１〜１２のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１４】
Ｒ１が基−ＳＯ３Ｒ２である、請求項１〜１２のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１５】
Ｒ１が基−ＰＯ３（Ｒ２）２である、請求項１〜１２のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１６】
ｚが２である、請求項１〜１４のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１７】
ｚが１である、請求項１５記載のデンドリマー。
【請求項１８】
前記デンドリマーがアニオン性塩である、請求項１〜１７のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１９】
塩がＮａ＋である、請求項１８記載のデンドリマー。
【請求項２０】
前記デンドリマーが、式（ＩＩＩ）：
【化３】
〔式中、Ｎｕは多官能コアを表し、Ｒａはアルキル基（Ｃ１〜Ｃ６）であり、ｙは２〜６の値を有し、そしてＲは、請求項１〜１９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の末端基である〕
により示されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項２１】
前記デンドリマーが、以下の式（ＩＶ）：
【化４】
〔式中、Ｎｕは多官能コアを表し、Ｒａ、Ｒｂ及びＲＩＩは、同一又は異なってアルキル基（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、ｍは１〜３の値を有し、ｙは２〜６の値を有し、そしてＲは、請求項１〜１９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の末端基である〕
を有する少なくとも第一世代である、請求項１〜１９のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項２２】
前記デンドリマーが、以下の式（Ｖ）：
【化５】
〔式中、Ｎｕは多官能コアを表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲＩＩ及びＲＩＩＩは、同一又は異なってアルキル基（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、ｍ及びｎは、同一又は異なって１〜３の値を有し、ｙは２〜６の値を有し、そしてＲは、請求項１〜１９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の末端基である〕
を有する少なくとも第二世代である、請求項１〜１９のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項２３】
前記デンドリマーが、以下の式（ＶＩ）：
【化６】
〔式中、Ｎｕは多官能コアを表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲＩＩ、ＲＩＩＩ及びＲＩＶは、同一又は異なってアルキル基（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、ｍ、ｎ及びｑは、同一又は異なって１〜３の値を有し、ｙは２〜６の値を有し、そしてＲは、請求項１〜１９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の末端基である〕
を有する少なくとも第三世代である、請求項１〜１９のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項２４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、同一又は異なってアルキル基（Ｃ２〜Ｃ４）を表す、請求項２０〜２３のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項２５】
Ｒ’’、Ｒ’’’又はＲＩＶがメチル基である、請求項２０〜２４のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項２６】
下記式：
Ｅｔ３−Ｒ
〔式中、Ｅｔは、エチル基であり、そして
Ｒは、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の末端基、基−Ｓｉ（Ｒ’）３−ｐ［（ＣＨ２）４−Ｎ３］ｐ又は基−Ｓｉ（Ｒ’）３−ｐ［Ｅ−ＮＨ２］ｐであり、ここでＲ’はアルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）であり、ｐは１〜３の値を有し、そしてＥは、請求項１〜２５に記載された結合基である〕
で示される化合物。
【請求項２７】
−多官能コアと、
−基−Ｓｉ（Ｒ’）３−ｐ［（ＣＨ２）４−Ｎ３］ｐ又は基−Ｓｉ（Ｒ’）３−ｐ［Ｅ−ＮＨ２］ｐ（ここで、Ｒ’はアルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）であり、ｐは１〜３に変わり、そしてＥは、請求項１〜２６に記載された結合基である）の同一又は異なる単位で完全又は部分的になる外側層と
を含む、カルボシランデンドリマー。
【請求項２８】
ｐが１である、請求項２４記載の化合物又は請求項２５記載のデンドリマー。
【請求項２９】
Ｒ’がメチル基である、請求項２４若しくは２６記載の化合物又は請求項２５若しくは２６記載のデンドリマー。
【請求項３０】
Ｅが基−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ３であり、Ｒ３がトリアゾールであり、ｘが請求項６に定義されており、好ましくはｘが４である、請求項２４若しくは２６〜２７記載の化合物又は請求項２５〜２７のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項３１】
請求項１〜２５のいずれか１項記載のデンドリマーを得る方法であって、
多価コア及び末端−ＮＨ２基を含有するデンドリマーの、アルケン含有スルホネート基若しくはカルボン酸基へのマイケル型付加又は多価コア及び末端−ＮＨ２基を含有するデンドリマーとホルムアルデヒド及びジメチルホスホネートとの２工程反応を含む方法。
【請求項３２】
請求項１〜２５のいずれか１項記載のデンドリマーを得る方法であって、
末端−Ｓｉ−Ｈ基を含有するデンドリマーと、カルボン酸基、ホスホン酸基又はスルホン酸基で官能化されたアリルアミン誘導体とのヒドロシリル化を含む方法。
【請求項３３】
薬剤の調製のための、請求項１〜２５のいずれか１項記載のデンドリマーの使用。
【請求項３４】
ウイルス、細菌又は真菌により引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２５のいずれか１項記載のデンドリマーの使用。
【請求項３５】
疾患がＨＩＶにより引き起こされる、請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の少なくとも１つのデンドリマーと薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項３７】
別の作用物質（活性成分）を更に含む、請求項３４記載の組成物。
【請求項３８】
分子の輸送ビヒクルとしての、請求項１〜２５のいずれか１項記載のデンドリマーの使用。
【請求項１】
−多官能コアと、
−式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｒ’は、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）であり、
ｐは、１〜３に変わり、そして
Ｘは、次の式（ＩＩ）：
【化２】
の基であり、
ここで、Ｅは、ケイ素とアミン基の間にある結合基であり、
ｚは、１〜４に変わり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ２、−ＳＯ３Ｒ２又は−ＰＯ３（Ｒ２）２のリストを含む群から選択され、そして
Ｒ２は、水素又はアルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）である〕
で示される基の同一又は異なる単位から完全又は部分的になる外側層と
を含む、カルボシランデンドリマー。
【請求項２】
コアが、ケイ素又はポリフェノールである、請求項１記載のデンドリマー。
【請求項３】
ポリフェノール核が１，３，５−トリヒドロキシベンゼンである、請求項２記載のデンドリマー。
【請求項４】
ｐが１である、請求項１〜３のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項５】
Ｒ’がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項６】
Ｅが、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１０）又は基−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ３から選択され、Ｒ３が、トリアゾール又はフェノキシド基であり、そしてｘが１〜６に変わる、請求項１〜５のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項７】
Ｅのアリル基がプロピルである、請求項６記載のデンドリマー。
【請求項８】
Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項９】
Ｅが基−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ３であり、Ｒ３がトリアゾールであり、ｘが請求項６に定義されている、請求項１〜８のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１０】
ｘが４である、請求項９記載のデンドリマー。
【請求項１１】
Ｅが基−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ３であり、Ｒ３がフェノキシドであり、ｘが請求項６に定義されている、請求項１〜１０のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１２】
ｘが１である、請求項１１記載のデンドリマー。
【請求項１３】
Ｒ１が基−ＣＯＯＲ２である、請求項１〜１２のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１４】
Ｒ１が基−ＳＯ３Ｒ２である、請求項１〜１２のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１５】
Ｒ１が基−ＰＯ３（Ｒ２）２である、請求項１〜１２のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１６】
ｚが２である、請求項１〜１４のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１７】
ｚが１である、請求項１５記載のデンドリマー。
【請求項１８】
前記デンドリマーがアニオン性塩である、請求項１〜１７のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項１９】
塩がＮａ＋である、請求項１８記載のデンドリマー。
【請求項２０】
前記デンドリマーが、式（ＩＩＩ）：
【化３】
〔式中、Ｎｕは多官能コアを表し、Ｒａはアルキル基（Ｃ１〜Ｃ６）であり、ｙは２〜６の値を有し、そしてＲは、請求項１〜１９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の末端基である〕
により示されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項２１】
前記デンドリマーが、以下の式（ＩＶ）：
【化４】
〔式中、Ｎｕは多官能コアを表し、Ｒａ、Ｒｂ及びＲＩＩは、同一又は異なってアルキル基（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、ｍは１〜３の値を有し、ｙは２〜６の値を有し、そしてＲは、請求項１〜１９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の末端基である〕
を有する少なくとも第一世代である、請求項１〜１９のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項２２】
前記デンドリマーが、以下の式（Ｖ）：
【化５】
〔式中、Ｎｕは多官能コアを表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲＩＩ及びＲＩＩＩは、同一又は異なってアルキル基（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、ｍ及びｎは、同一又は異なって１〜３の値を有し、ｙは２〜６の値を有し、そしてＲは、請求項１〜１９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の末端基である〕
を有する少なくとも第二世代である、請求項１〜１９のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項２３】
前記デンドリマーが、以下の式（ＶＩ）：
【化６】
〔式中、Ｎｕは多官能コアを表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲＩＩ、ＲＩＩＩ及びＲＩＶは、同一又は異なってアルキル基（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、ｍ、ｎ及びｑは、同一又は異なって１〜３の値を有し、ｙは２〜６の値を有し、そしてＲは、請求項１〜１９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の末端基である〕
を有する少なくとも第三世代である、請求項１〜１９のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項２４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、同一又は異なってアルキル基（Ｃ２〜Ｃ４）を表す、請求項２０〜２３のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項２５】
Ｒ’’、Ｒ’’’又はＲＩＶがメチル基である、請求項２０〜２４のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項２６】
下記式：
Ｅｔ３−Ｒ
〔式中、Ｅｔは、エチル基であり、そして
Ｒは、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の末端基、基−Ｓｉ（Ｒ’）３−ｐ［（ＣＨ２）４−Ｎ３］ｐ又は基−Ｓｉ（Ｒ’）３−ｐ［Ｅ−ＮＨ２］ｐであり、ここでＲ’はアルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）であり、ｐは１〜３の値を有し、そしてＥは、請求項１〜２５に記載された結合基である〕
で示される化合物。
【請求項２７】
−多官能コアと、
−基−Ｓｉ（Ｒ’）３−ｐ［（ＣＨ２）４−Ｎ３］ｐ又は基−Ｓｉ（Ｒ’）３−ｐ［Ｅ−ＮＨ２］ｐ（ここで、Ｒ’はアルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）であり、ｐは１〜３に変わり、そしてＥは、請求項１〜２６に記載された結合基である）の同一又は異なる単位で完全又は部分的になる外側層と
を含む、カルボシランデンドリマー。
【請求項２８】
ｐが１である、請求項２４記載の化合物又は請求項２５記載のデンドリマー。
【請求項２９】
Ｒ’がメチル基である、請求項２４若しくは２６記載の化合物又は請求項２５若しくは２６記載のデンドリマー。
【請求項３０】
Ｅが基−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ３であり、Ｒ３がトリアゾールであり、ｘが請求項６に定義されており、好ましくはｘが４である、請求項２４若しくは２６〜２７記載の化合物又は請求項２５〜２７のいずれか１項記載のデンドリマー。
【請求項３１】
請求項１〜２５のいずれか１項記載のデンドリマーを得る方法であって、
多価コア及び末端−ＮＨ２基を含有するデンドリマーの、アルケン含有スルホネート基若しくはカルボン酸基へのマイケル型付加又は多価コア及び末端−ＮＨ２基を含有するデンドリマーとホルムアルデヒド及びジメチルホスホネートとの２工程反応を含む方法。
【請求項３２】
請求項１〜２５のいずれか１項記載のデンドリマーを得る方法であって、
末端−Ｓｉ−Ｈ基を含有するデンドリマーと、カルボン酸基、ホスホン酸基又はスルホン酸基で官能化されたアリルアミン誘導体とのヒドロシリル化を含む方法。
【請求項３３】
薬剤の調製のための、請求項１〜２５のいずれか１項記載のデンドリマーの使用。
【請求項３４】
ウイルス、細菌又は真菌により引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２５のいずれか１項記載のデンドリマーの使用。
【請求項３５】
疾患がＨＩＶにより引き起こされる、請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の少なくとも１つのデンドリマーと薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項３７】
別の作用物質（活性成分）を更に含む、請求項３４記載の組成物。
【請求項３８】
分子の輸送ビヒクルとしての、請求項１〜２５のいずれか１項記載のデンドリマーの使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【公表番号】特表２０１３−５１９７１１（Ｐ２０１３−５１９７１１Ａ）
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５３３６０（Ｐ２０１２−５５３３６０）
【出願日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２０１１／０７０１０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０１５２０
【国際公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（５１２２１４９０４）ユニベルシダッド デ アルカラ デ ヘナレス（ユーエーエイチ） (1)
【出願人】（５１２２１４９１５）ホスピタル ジェネラル ユニベルシタリオ グレゴリオ マラノン（エイチジーユージーエム） (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２０１１／０７０１０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０１５２０
【国際公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（５１２２１４９０４）ユニベルシダッド デ アルカラ デ ヘナレス（ユーエーエイチ） (1)
【出願人】（５１２２１４９１５）ホスピタル ジェネラル ユニベルシタリオ グレゴリオ マラノン（エイチジーユージーエム） (1)
【Ｆターム（参考）】
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