説明

キナーゼ阻害剤としてのオキシインドール

本発明は、式（Ｉ）のオキシインドール、プロテインキナーゼの活性化剤または阻害剤としてのそれらの使用、それらを製造する方法、疾患を治療する薬物を調製するためのそれらの使用、ならびに医薬組成物を製造するためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、オキシインドール、プロテインキナーゼの活性化剤または阻害剤としてのそれらの使用、それらを製造する方法、疾患を治療する薬物を調製するためのそれらの使用、ならびに医薬組成物を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、細胞外シグナルへの応答、および細胞周期チェックポイントなどの重要な細胞活動のためのシグナル伝達通路に関係している。特定のプロテインキナーゼの抑制または活性化は、これらのシグナル伝達経路に介入する手段、例えば細胞外シグナルの効果を遮断する、細胞周期チェックポイントからある細胞を外すなどの手段を提供する。プロテインキナーゼの活性における異常は、様々な病態学的または臨床的状態に関連しており、その際プロテインキナーゼにより媒介されるシグナル伝達における異常が存在する。このような状態には、細胞周期調節における異常に関連しているもの、または細胞外シグナルに応答しているもの、例えば免疫障害、自己免疫および免疫不全疾患；乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌などが含まれ得る過剰増殖性疾患が含まれる。
【０００３】
Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路の異常活性化は、腫瘍形成の過程すなわち正常細胞から悪性細胞への変換の一因となっている。ＭＡＰＫシグナル伝達モジュールがどのようにして増殖を開始するか、あるいはアポトーシス応答を阻害するか、多くの分子的細部が解明されており、こうして増殖と細胞死との生体恒常性バランスがどのように乱され得るかを説明している。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２としても知られるＭＫＫ１およびＭＫＫ２は、このシグナル伝達カスケードにおける重要な要素である。ＭＥＫはＲａｆキナーゼリン酸化により活性化され、その結果それらの真正（ｂｏｎａ ｆｉｄｅ）基質であるＥＲＫ１およびＥＲＫ２がリン酸化され、活性化される。発癌性Ｒａｓ突然変異、作動体キナーゼＢ−Ｒａｆにおける突然変異、ならびに成長因子の過剰発現および突然変異さえもが、ＭＡＰＫ経路の永続的な活性化につながる恐れがあり、有望な抗癌治療剤としての、Ｒａｆ、ＭＥＫ、またはＥＲＫレベルにおけるＭＡＰＫ経路阻害剤の可能性を正当化している。
【０００４】
したがって、純化されたキナーゼタンパク質を調節する活性のある化合物、例えばこの化合物が存在すると特定の基質についてリン酸化の調節が行われる化合物は、哺乳動物における癌、腫瘍成長、関節硬化症、老年性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、炎症性疾患などのプロテインキナーゼ依存性疾患および状態を治療するのに使用することができる。
【０００５】
アミノ−オキシインドールは、例えば国際公開第９９５２８６９号、国際公開第９９６２８８２号、国際公開第０４０２６８２９号、国際公開第０４００９５４６号、国際公開第０４００９５４７号、欧州特許第１０４８６０号、米国特許第４１４５４２２号、国際公開第０３０２７１０２号、および国際公開第０１４９２８７号から知られている。３−(１−アミノ−２−フェニルエチリデン)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンは、Ｗｅｎｋｅｒｔ,Ｅ.ら、Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.(１９５８)、８０、４８９９〜４９０３から知られ、３−(アミノフェニルメチレン)−１,３−ジヒドロインドール−２−オンは、Ｓｔａｕｓｓ,Ｕ.ら、Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ(１９７２)、５５(３)、７７１〜７８０から知られている。
【０００６】
推定上のＭＥＫ阻害剤として記述される化合物は、例えば国際公開第０３０６２１９１号、国際公開第０４０５６７８９号、国際公開第０３０７７９１４号、国際公開第０３０７７８５５号、国際公開第０４０４１８１１号、および国際公開第０４０４８３８６号から知られている。
【０００７】
したがって、有利な治療剤における必要性がまだ存続しているので、本発明の好ましい目的は、新たな医薬的に活性な化合物を提供することであった。本発明の特に好ましい目標は、特にＲａｆ、ＭＥＫ、ＰＫＢ、Ｔｉｅ２、ＰＤＧＦＲ、Ｍｅｔ、ＳＧＫ１、ＩＧＦ１Ｒ、およびＶＥＧＦＲの群から選択される１種または複数のプロテインキナーゼの、有効な調節剤を提供することであった。
【０００８】
（発明の簡単な説明）
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＰＫＢ、Ｔｉｅ２、ＰＤＧＦＲ、Ｍｅｔ、ＳＧＫ１、ＩＧＦ１ＲおよびＶＥＧＦＲの群から選択される１種または複数のプロテインキナーゼの有効な調節剤(活性化剤または阻害剤)として作用するとき、医薬活性を示す。
【０００９】
したがって、本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物
【００１０】
【化１】



【００１１】
（式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｐであり、
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡｒ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、または（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ８）Ａであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立にＨ、Ａ、Ａｒ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＡｒ、ＮＡｒ２、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ８、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−モルホリン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、Ｏ−ピペリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソピペラジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソモルホリン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソピロリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＮ（Ｒ８）２Ａ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡｒ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＮ（Ｒ８）２Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ８）Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、または（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ８）Ａであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ａ、またはＡ−Ａｒであり、
Ａは、Ｈａｌにより場合によって置換される直鎖もしくは分岐アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａｒは、アリールであり、
Ｈｅｔは、ヘテロアリールであり、
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦであり、
ｎ、ｐは、互いに独立に０〜５であり、
ｍは、０〜２であり、
ただし、残基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７の１つはＨ以外であること、また３−(１−アミノ−２−フェニルエチリデン)−１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンを除くことを前提とする。）、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
【００１２】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉによる化合物（式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｐであり、
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＡｒ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡｒ、または（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ８）Ａであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立にＨ、Ａ、Ａｒ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＡｒ、ＮＡｒ２、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ８、ＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−モルホリン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、Ｏ−ピペリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソピペラジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソモルホリン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソピロリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、またはＮ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ａ、またはＡ−Ａｒであり、
Ａは、Ｈａｌにより場合によって置換される直鎖もしくは分岐アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａｒは、アリールであり、
Ｈｅｔは、ヘテロアリールであり、
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦであり、
ｎ、ｐは、互いに独立に０〜５であり、
ｍは、０〜２であり、
ただし、残基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７の１つはＨ以外であること、また３−（１−アミノ−２−フェニルエチリデン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを除くことを前提とする。）、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
【００１３】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉによる化合物（式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｐであり、
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ８）２、または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＡｒであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立にＨ、Ａ、Ａｒ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＡｒ、ＮＡｒ２、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ８、ＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ａ、またはＡ−Ａｒであり、
Ａは、Ｈａｌにより場合によって置換される直鎖もしくは分岐アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａｒは、アリールであり、
Ｈｅｔは、ヘテロアリールであり、
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦであり、
ｎ、ｐは、互いに独立に０〜５であり、
ｍは、０〜２であり、
ただし、残基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７の１つはＨ以外であること、また３−（１−アミノ−２−フェニルエチリデン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを除くことを前提とする。）、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
【００１４】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉによる化合物（式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐは、０〜５であり、
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈａｌである。）、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
【００１５】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉによる化合物（式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐは、０〜５であり、
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈａｌである。）、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
【００１６】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉによる化合物（式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐは、０〜５であり、
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＡまたはＡｒであり、
ただし、３−（１−アミノ−２−フェニルエチリデン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを除くことを前提とする。）、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
【００１７】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉによる化合物（式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐは、０〜５であり、
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈａｌであり、
Ｒ７は、ＨａｌまたはＯＲ８であり、
Ｒ８は、ＨまたはＡである。）、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
【００１８】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉによる化合物（式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐは、０〜５であり、
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈａｌであり、
Ｒ７は、ＨａｌまたはＯＲ８であり、
Ｒ８は、ＨまたはＡである。）、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
【００１９】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉによる化合物（式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐは、０〜５であり、
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈａｌであり、
Ｒ７は、ＨａｌまたはＯＲ８であり、
Ｒ８は、ＨまたはＡである。）、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
【００２０】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉによる化合物（式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐは、０であり、
Ｒ１は、フェニルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７は、ＨａｌまたはＯＲ８であり、
Ｒ８は、ＨまたはＡである。）、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
【００２１】
本発明の特に好ましい実施形態は、
ａ）３−（アミノフェニルメチレン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｂ）３−（アミノフェニルメチレン）−５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｃ）３−［アミノ（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｄ）３−［アミノ（４−ヨードフェニル）メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｅ）３−（アミノ（４−ヨードフェニル）メチレン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｆ）３−（アミノ（４−ヨードフェニル）メチレン）−５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｇ）３−［アミノ（３−ヨードフェニル）メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｈ）３−（アミノ（３−ヨードフェニル）メチレン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｉ）３−（アミノ（３−ヨードフェニル）メチレン）−５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｊ）３−（アミノ（３−ヨードフェニル）メチレン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｋ）３−（アミノフェニルメチレン）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｌ）３−（アミノ（４−ヨードフェニル）メチレン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｍ）３−（アミノ（４−ヨードフェニル）メチレン）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｎ）３−（アミノ（３−ヨードフェニル）メチレン）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｏ）３−［アミノ（４−メトキシフェニル）メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｐ）３−（アミノ（４−メトキシフェニル）メチレン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｑ）３−（アミノ（４−メトキシフェニル）メチレン）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｒ）３−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）メチレン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｓ）３−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）メチレン）−５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｔ）３−（アミノフェニルメチレン）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
ｕ）３−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）メチレン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｖ）３−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）メチレン）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｗ）３−（アミノ−（４−メトキシフェニル）メチレン）−５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｘ）３−［アミノ−（４−フルオロフェニル）メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｙ）３−（アミノ−（４−フルオロフェニル）メチレン）−５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｚ）３−（アミノ−（４−メトキシフェニル）メチレン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
からなる群から選択される式Ｉによる化合物、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
【００２２】
本発明による化合物の適切な塩および医薬的に許容できる塩は、従来の無毒性塩であり、有機酸塩(例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩)、無機酸塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩)、またはアミノ酸(例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸)との塩などの酸付加塩、あるいはアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩、マグネシウム塩)などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩(例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩)が含まれる。
【００２３】
用語「医薬的に使用できる誘導体」または「医薬的に許容できる誘導体」は、例えば本発明による化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味すると解釈される。この用語は本発明の化合物の医薬的に許容できる任意の誘導体、例えば、哺乳動物に投与すると本発明の化合物またはその活性な代謝産物を(直接的にまたは間接的に)もたらすことが可能なエステルまたはアミドを指す。このような誘導体は、必要以上の実験を行わずに、また生理学的機能性誘導体について教示する範囲まで参照により本明細書に組み込まれているＢｕｒｇｅｒ'ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌ.１：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照して、当業者には明らかである。
【００２４】
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで変性されている本発明の化合物であり、かつ生体内で速やかに分解され、こうして本発明による活性成分を放出する本発明の化合物を、例えば意味すると解釈される。
【００２５】
これらには、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１〜６７（１９９５）に記載されている、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００２６】
本発明はまた、本発明による化合物の混合物、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における、例えば２つのジアステレオマーの混合物にも関する。これらは特に好ましい立体異性化合物の混合物である。
【００２７】
さらに、本発明は、本発明による化合物の多形相、例えば非晶質および結晶質多形相を含む。
【００２８】
本明細書において使用している用語「溶媒和物」は、溶質および溶媒により形成される化学量論的に変動する錯体を指すのが好ましい。したがって化合物の溶媒和物は、化合物上への不活性溶媒分子の付加体であり、それらの相互吸引力により形成されるものを意味すると解釈される。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。使用される溶媒は、医薬的に許容できる溶媒であることが好ましい。適切な医薬的に許容できる溶媒の例には、限定されずに、水、エタノール、および酢酸が含まれる。使用される溶媒は水であることが最も好ましい。溶媒和物は、例えば一水和物、二水和物またはアルコラートである。
【００２９】
本明細書において記述される化合物のいくつかは、１つまたは複数のキラル原子を含有でき、またはさもなければ２種以上の立体異性体（これらは通常鏡像異性体および／またはジアステレオマーである）として存在可能であろう。したがって、本発明の化合物には、立体異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、ならびに精製した立体異性体、特に精製した鏡像異性体、または立体異性体富化混合物、特に鏡像異性体富化混合物が含まれる。やはり本発明の範囲内に含まれるものは、本発明の化合物の個々の異性体、ならびにそれらの任意の全体的もしくは部分的平衡混合物である。本発明は、上記の式により表される化合物の個々の異性体であって、１つまたは複数のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物としての異性体も包含する。また、本発明の化合物のすべての互変異性体および互変異性体の混合物も、本発明の化合物の範囲内に含まれ、好ましくはそれらに対応する式および下位式も含まれると理解される。
【００３０】
得られたラセミ化合物は、それ自体知られている方法によって機械的または化学的に異性体に分割することができる。ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によって、ラセミ混合物から形成することが好ましい。適切な分割剤の例は、ＤおよびＬ形の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸などの光学活性酸、またはβ−カンファースルホン酸などの種々の光学活性カンファースルホン酸である。やはり有利なものは、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムの助けによる鏡像異性体分割である。適切な溶離剤の一例はへキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
【００３１】
ジアステレオマーの分割は、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶出などの標準的精製方法により行うこともできる。
【００３２】
既に光学活性のある出発物質を使用して、上述の方法により本発明の光学活性化合物を得ることももちろん可能である。
【００３３】
特に指示していない限り、本発明の化合物を参照することには、それに対応する下位式を参照することが含まれるのが好ましいと理解されたい。使用および組成物を含む下記の実施形態が、本発明の化合物に関して言及していても、下位式にも適用可能であることが好ましいことも理解されたい。
【００３４】
本明細書において使用している用語「基（ｇｒｏｕｐ）」、「残基（ｒｅｓｉｄｕｅ）」および「ラジカル（ｒａｄｉｃａｌ）」、あるいは「基（ｇｒｏｕｐｓ）」、「残基（ｒｅｓｉｄｕｅｓ）」および「ラジカル（ｒａｄｉｃａｌｓ）」は、当技術分野で通例であるように、通常はそれぞれ同義語として使用している。
【００３５】
本明細書において使用している用語「場合によって（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記述される事象が生じても生じなくてもよく、また生じる事象および生じない事象が両方とも含まれることを意味する。
【００３６】
本明細書において使用している用語「置換される（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、名指した置換基による置換を指すことが好ましく、特に指示していない限り多重の置換度を許容している。
【００３７】
本発明の主題は、特に本発明の化合物であって、１種もしくは複数の置換基または基が、好ましくはその置換基または基の主要部分が、好ましいとして、より好ましいとして、より一層好ましいとして、あるいは特に好ましいとして示されている意味を有する本発明の化合物である。
【００３８】
本明細書において使用している用語「ハロゲン」または「ｈａｌ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指すことが好ましい。
【００３９】
本明細書において使用している用語「Ａ」または「アルキル」は、場合によってＨ原子１〜５個がＦおよび／またはＣｌで置き換えられ多重の置換度を許容している、炭素原子１〜１２個を有する直鎖または分岐炭化水素を指すことが好ましい。本明細書において使用している「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが含まれるがそれらに限定されない。
【００４０】
本明細書において使用している用語「シクロアルキル」は、１つまたは複数の環が互いに結合され、それぞれの環が炭素原子３〜７個を有することが好ましく、アルキルリンカー、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーを場合によって有しそれを通して環を結合できる非芳香族環状炭化水素環系を指すことが好ましい。場合によって、「シクロアルキル」においてＨ原子１〜５個がＦおよび／またはＣｌで置き換えられ、多重の置換度を許容している。アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基は上記において定義した通りである。例示的な「シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロペプチルが含まれるが、それらに限定されない。
【００４１】
本明細書において使用している用語「Ａｒ」または「アリール」は、ベンゼン環またはベンゼン環系を指すことが好ましく、Ａ、Ａｒ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＡｒ、ＮＡｒ２、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ８、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−モルホリン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、Ｏ−ピペリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソピペラジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソモルホリン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソピロリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＮ（Ｒ８）２Ａ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡｒ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＮ（Ｒ８）２Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ８）Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ８）Ａなどにより場合によって置換され、多重の置換度を許容している。「アリール」基の例には、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、アントラシル、フェナントラシルならびにそれらの置換された誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
【００４２】
本明細書において使用している用語「Ｈｅｔ」または「ヘテロアリール」は、単環式５〜７員芳香環を、または２つのこのような単環式５〜７員芳香環を含む縮合二環式芳香環系を指すことが好ましい。これらのヘテロアリール環は、１つまたは複数の窒素、硫黄、および／または酸素ヘテロ原子を含み、その場合Ｎ−オキシドならびに硫黄オキシドおよびジオキシドが、許容できるヘテロ原子による置換であり、Ａ、Ａｒ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＡｒ、ＮＡｒ２、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ８、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−モルホリン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、Ｏ−ピペリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソピペラジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソモルホリン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソピロリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＮ（Ｒ８）２Ａ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡｒ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＮ（Ｒ８）２Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ８）Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ８）Ａなどからなる群から選択される１種または複数の置換基により場合によって置換できる。「ヘテロアリール」部分の例には、フラニル、チオフェニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００４３】
化合物、特に本発明による化合物を定義するため本明細書において使用している命名法は、化学的化合物および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ機構の規則に全般的に基づいている。
【００４４】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉによる化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩによる芳香族またはヘテロ芳香族ニトリル
【００４５】
【化２】



【００４６】
（式中、Ｒ１、Ｒ７およびＸは上記において定義した通りである。）を式ＩＩＩによる直鎖または分岐アルコール
【００４７】
【化３】



【００４８】
（式中、Ｒ９は（ＣＨ２）ｑであり、ｑは１〜１０である。）と反応させること、
次いで、式ＩＶによる生成物
【００４９】
【化４】



【００５０】
（式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ９およびＸは上記において定義した通りである。）を、式Ｖによる化合物
【００５１】
【化５】



【００５２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記において定義した通りである。）と反応させること、あるいは
ｂ）式Ｉの化合物を単離すること、かつ／または酸もしくは塩基で処理して、その塩を得ること
を特徴とする方法である。
【００５３】
式Ｉによる化合物の生理学的に許容できる塩は、酸もしくは塩基との記述された反応により得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／または処理することによっても得ることができる。
【００５４】
製造方法のさらに詳細な説明については、実施例１および下記の好ましい条件の一般的説明も参照されたい。
【００５５】
すべての未精製生成物は、それぞれメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたは石油エーテルを含有する溶媒混合物を使用して、標準的クロマトグラフィーに掛けた。
【００５６】
式Ｉの化合物は、かつまたそれらを調製する出発物質も、実施例中に記述される方法によって調製され、あるいはそれ自体知られている方法によって、文献において（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋなどの標準的著作において）記述される方法と寸分違わないように、知られており前記反応に適している反応条件下で調製される。本明細書においてそれ自体知られている変形形態を用いることもできるが、ここではより詳細には言及しない。
【００５７】
本特許請求の方法のための出発物質は、所望される場合その場で生成させ、反応混合物からそれらを単離することをせず、その代りそれらをさらに式Ｉの化合物に直ちに変換してもよい。他方、反応を段階的に実行することは可能である。
【００５８】
本化合物の反応は、それぞれの反応条件下で不活性であることが好ましい適切な溶媒の存在において実施することが好ましい。適切な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；トリエチルアミンなどのアミン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物もしくは水との混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適切な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミド、およびスルホキシド、またはこれらの混合物である。より好ましいものは、１，４−ジオキサン、１−ブタノールおよびトリエチルアミンである。
【００５９】
上述のように、反応ステップおよび使用される条件に応じて、反応温度は約−１００℃と３００℃の間、より好ましくは０℃と２５０℃の間であり、マイクロ波中での照射を含むことが好ましい。
【００６０】
反応時間は一般に、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に応じて数分と数日の間の範囲にある。適切な反応時間は、当技術分野で知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上記に示した反応温度に基づいて、適切な反応時間は一般に１０分と４８時間の間の範囲に存在する。
【００６１】
式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えば好ましくは不活性な、エタノールなどの溶媒中における当量の塩基および酸の反応とそれに続く蒸発によって関連の酸付加塩に変換することができる。この反応に適した酸は、特に生理学的に許容できる塩をもたらすものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸；塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；例えば正リン酸などのリン酸；スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アリール化脂肪族、芳香族または複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、へキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−ホスフェート、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、またはラウリル硫酸を使用することが可能である。
【００６２】
生理学的に許容できない酸による塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物を単離し、かつ／または精製するのに使用することができる。
【００６３】
他方、式Ｉの化合物は、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、あるいは対応するアンモニウム塩に変換することができる。適切な塩は、さらに置換されたアンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
【００６４】
所望される場合、式Ｉの遊離塩基を、その分子内にさらなる酸性基が存在しない限り、水酸化ナトリウム、酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの強塩基で処理することによってそれらの塩から放出することができる。式Ｉの化合物が遊離の酸基を有する場合、塩基で処理することにより同様に塩形成を達成することができる。適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または第一級、第二級または第三級アミンの形態における有機塩基である。
【００６５】
本明細書において記述しているすべての反応ステップの後には、１つまたは複数の後処理手順および／または単離手順が場合によって続くことができる。適切なこのような手順は当技術分野において、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的著作から知られている。このような手順の例には、溶媒蒸発、蒸留、晶出、分別晶出、抽出手順、洗浄手順、温浸手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー、ならびに乾燥手順、特に真空中および／または高温における乾燥手順が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
増殖性疾患は、細胞内シグナル伝達系の異常、またはいくつかのタンパク質のシグナル伝達機序に起因している。細胞制御が行われる主要な機序の１つは、膜を越えての細胞外シグナルの導入によってであり、それが次に細胞内の生化学的経路を調節する。タンパク質のリン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子へ伝播され、最終的に細胞応答をもたらす１つの過程を表す。これらのシグナル伝達カスケードは高度に制御され、また多くのプロテインキナーゼならびにホスファターゼ（脱リン酸酵素）が存在することから明らかであるように、しばしば重なり合っている。タンパク質のリン酸化は、主としてセリン、トレオニンまたはチロシン残基で起こり、したがってプロテインキナーゼは、それらのリン酸化部位の特異性によって分類されている、すなわちセリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼである。リン酸化が細胞内のこのような偏在性過程であるため、またこれらの経路の活性により細胞表現型が大きく影響されるため、現在いくつかの疾患状態および／または疾患を、キナーゼカスケードの分子成分における異常活性化または機能性突然変異のいずれかに帰することが可能であると考えられる。異常には、シグナル伝達カスケードにおける１種または複数のシグナル伝達タンパク質の固有活性の変化、または細胞濃度の変化のいずれかが含まれる。細胞は、それ自身の受容体に結合する成長因子を生成できて、オートクラインループ（ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｌｏｏｐ）をもたらし、それが増殖を継続的に刺激する。細胞内シグナル伝達タンパク質の突然変異または過剰発現は、細胞内における仮性の分裂促進性シグナルにつながる恐れがある。したがって、それらの活性を調節することができるキナーゼタンパク質および化合物の特性付けにかなりの関心が向けられてきている（総説について、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ.＆.Ｔｈｅｒａｐ.、２０００、８８：２２９〜２７９を参照）。
【００６７】
チロシンキナーゼは、酵素の１種であり、タンパク質基質におけるチロシン残基へのアデノシン三リン酸末端ホスフェートの移動について触媒作用をする。チロシンキナーゼは、基質リン酸化により、いくつかの細胞機能についてのシグナル伝達において極めて重大な役割を果たすと考えられる。シグナル伝達の正確な機序は未だ明らかではないが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発癌および細胞分化における重要な寄与因子であることが示されている。チロシンキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼ、または非受容体型チロシンキナーゼとして分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有するが、非受容体型チロシンキナーゼは専ら細胞内にある。
【００６８】
チロシンキナーゼは、異なった生物活性を有する様々な膜貫通受容体からなる。すなわち、受容体型チロシンキナーゼの約２０個の異なったサブファミリーが特定されている。ＨＥＲサブファミリーとして知られる１つのチロシンキナーゼサブファミリーはＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。このサブファミリーの受容体からのリガンドには、上皮性成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン（セルロース）、およびヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）が含まれる。これらの受容体型チロシンキナーゼの他のサブファミリーはインスリンサブファミリーであり、これにはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒが含まれる。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−αおよび−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キット、およびＦＬＫ−ＩＩが含まれる。さらに、ＦＬＫファミリーがあり、これはキナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）、およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなる。ＰＤＧＦおよびＦＬＫファミリーは、２群の間に類似性があるため、通常一緒に考察する。受容体型チロシンキナーゼの詳細な考察については、参照として本明細書により組み込まれているＰｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ７（６）：３３４〜３３９、１９９４を参照されたい。
【００６９】
非受容体型チロシンキナーゼは、同様に、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫを含む、様々なサブファミリーからなる。それぞれのこれらのサブファミリーは、異なった受容体にさらに細別される。例えばＳｒｃサブファミリーは最大のサブファミリーの１つである。それには、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋが含まれる。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は、腫瘍形成に関連付けられている。非受容体型チロシンキナーゼのより詳細な考察については、参照として本明細書により組み込まれているＢｏｌｅｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：２０２５〜２０３１（１９９３）を参照されたい。
【００７０】
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼの両方が、細胞シグナル伝達経路に関連しており、癌、乾癬、および高度免疫応答を含む数多くの病原性状態を招くものである。種々の受容体型チロシンキナーゼ、およびそれらに結合する成長因子が、いくつかのものは間接的に血管新生を促進できるが（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２９：８９５〜８９８、１９９５）、血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の役割を果たすことが示されている。これらの受容体型チロシンキナーゼの１つは、ＦＬＫ−１とも呼ばれる胎児肝臓キナーゼ−１である。ＦＬＫ−１のヒト類似体は、キナーゼインサートドメインを含む受容体ＫＤＲであり、これは高い親和力でＶＥＧＦに結合するので、血管内皮細胞成長因子受容体２またはＶＥＧＦＲ−２としても知られる。最後に、この受容体のマウスバージョンがＮＹＫとも呼ばれている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８（１）：１１〜１５、１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲはリガンド受容体対であり、それぞれ血管形成（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）、および血管新生と呼ばれる、血管内皮細胞の増殖、ならびに血管の形成および新生に重大な役割を果たしている。
【００７１】
血管新生は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の過剰活性により特徴付けられる。ＶＥＧＦは実際にリガンドのファミリーからなる（ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９〜２７０、１９９６）。ＶＥＧＦは高親和力膜貫通チロシンキナーゼ受容体ＫＤＲ、および関連するｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（Ｆｌｔ−１、または血管内皮細胞成長因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる）と結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験により、それぞれの受容体が血管新生の異なった態様に寄与していることが示される。ＫＤＲはＶＥＧＦの分裂促進機能を媒介するが、Ｆｌｔ−１は、細胞接着に関連するものなどの非分裂促進機能を調節するように見える。したがってＫＤＲを阻害することにより、分裂促進性ＶＥＧＦ活性のレベルが調節される。実際に、腫瘍成長が、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管新生効果を受けやすいことが示されている（Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２、８４１〜８４４頁、１９９３）。
【００７２】
したがって、チロシン阻害剤により固形腫瘍を治療することができる。これらの腫瘍は、それらの成長を維持するのに必要な血管を形成するため血管新生に依存しているからである。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳、尿生殖器管、リンパ系、胃、咽喉および肺の癌腫（肺腺癌および小細胞肺癌を含む）が含まれる。さらなる例には、Ｒａｆ活性化癌遺伝子（例えばＫ−Ｒａｓ、Ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が観察される癌腫が含まれる。このような癌腫には、膵癌および乳癌が含まれる。したがって、これらのチロシンキナーゼ阻害剤は、これらの酵素に起因する増殖性疾患の予防および治療に適している。ＶＥＧＦの血管新生活性は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは、糖尿病性網膜症において網膜内または網膜付近に発生する血管新生活性の原因となる。網膜におけるこの血管成長は、視覚の縮退、それが極まると失明につながる。眼球ＶＥＧＦｍＲＮＡおよびタンパク質レベルが、霊長類において網膜静脈の閉塞、およびマウスにおいてｐＯ２レベルの低下などの状態により上昇し、新血管新生につながる。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体の眼球内注入、またはＶＥＧＦ受容体免疫融合は、霊長類およびげっ歯類モデルの両方で眼球新血管新生を阻害する。ヒト糖尿病性網膜症においてＶＥＧＦの誘発理由の如何にかかわらず、眼球ＶＥＧＦの阻害はこの疾患を治療するのに適している。
【００７３】
ＶＥＧＦの発現は、動物およびヒトの腫瘍の壊死野に隣接する低酸素領域においても著しく増加する。さらに、ＶＥＧＦは、癌遺伝子Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、および突然変異株ｐ５３（このすべてが癌との戦いにおいて関連している）の発現により上方制御される。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおいてヒト腫瘍の成長を阻害する。培養においてこの同一の腫瘍細胞はＶＥＧＦを発現し続けるが、抗体はそれらの有糸分裂速度が低下しない。したがって、腫瘍由来ＶＥＧＦは、オートクライン分裂促進因子としては機能しない。したがって、ＶＥＧＦは、そのパラクライン血管内皮細胞走化性および分裂促進性活性により血管新生を促進することによって、生体における腫瘍成長の一因となる。これらのモノクローナル抗体は、無胸腺マウスにおいて通常はあまり十分に血管化されないヒト大腸癌の成長も阻害し、接種細胞から生じる腫瘍の数を減少させる。
【００７４】
ＶＥＧＦ結合構造Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、切断されて細胞質チロシンキナーゼドメインをなくしているが、膜固定部を保持しているマウスＫＤＲ受容体同族体の発現は、おそらく膜貫通上皮細胞ＶＥＧＦ受容体のヘテロ二量体形成の優位抑制型機序によって、マウスにおける移植可能なグリア芽細胞腫の成長を、事実上停止させる。
【００７５】
ヌードマウスにおいて通常固形腫瘍として成長する胚幹細胞は、両ＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合、検出できる腫瘍を発生させない。総合して考えると、これらのデータは、固形腫瘍の成長におけるＶＥＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害性は、病態学的血管新生に関係しており、これらの受容体は、腫瘍成長が血管新生に依存していることが知られているので（Ｗｅｉｄｎｅｒら、Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ．Ｍｅｄ.、３２４、１〜８頁、１９９１）、血管新生が全病態、例えば炎症、糖尿病性網膜血管化、ならびに種々の形態の癌の一部である疾患の治療に適している。
【００７６】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、ＶＥＧＦＲ調節剤としての本発明の化合物の使用、またはＶＥＧＦＲ媒介による疾患の予防および治療向けのその使用である。
【００７７】
上皮特異性受容体型チロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンドであるアンジオポイエチン(Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ)１(Ａｎｇ１)は、新規な血管形成因子である（Ｄａｖｉｓら、Ｃｅｌｌ、１９９６、８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.、１２：１６９８〜１７０７（１９９２）；米国特許第５５２１０７３号、５８７９６７２号、５８７７０２０号、および６０３０８３１号）。頭字語ＴＩＥは、「ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ」を意味する。ＴＩＥは、専ら血管上皮細胞および初期造血性細胞内に発現される受容体型チロシンキナーゼの１種を特定するため使用している。ＴＩＥ受容体キナーゼは、通常ＥＧＦ様ドメイン、および免疫グロブリン(Ｉｇ)様ドメインの存在を特徴とし、鎖間のジスルフィド架橋結合により安定化された細胞外折りたたみ単位からなる（Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.、１９９９、２３７：１５９〜１７２）。血管発達の初期段階の間その機能を発揮するＶＥＧＦと異なり、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は、血管発達の後期段階の間、すなわち血管変形（血管の管腔形成に関連した変形）および成熟の間作用する（Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｋ.Ｇ.、Ｃｉｒｃ.Ｒｅｓ.、１９９８、８３（３）：３４２〜３；Ｓｕｒｉら、Ｃｅｌｌ ８７、１１７１〜１１８０（１９９６））。
【００７８】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害により、血管新生によって開始された新血管系の変形および成熟を中断させるべきであり、こうして血管新生過程を中断させるべきであると考えられる。そのうえ、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を中断させる役割を果たすであろう。したがって、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害により、腫瘍の血管新生を妨げ、かつ腫瘍の成長を遅らせ、または完全になくす役割を果たさせるべきであると考えられるに違いない。したがって、不適切な血管新生に関連した癌および他の疾患の治療をもたらすことができるであろう。
【００７９】
したがって、本発明は、制御されないまたは乱されたＴＩＥ−２活性に関連した疾患を予防および／または治療するための、ＴＩＥ−２の制御、調節または阻害方法にも関する。特に、本発明による化合物は、いくつかの形態の癌の治療に用いることもできる。そのうえ、本発明による化合物は、いくつかの既存の癌化学療法において付加的または相乗的効果をもたらすために使用することができ、かつ／またはいくつかの既存の癌化学療法および放射線療法の効力を取り戻すのに使用することができる。
【００８０】
プロテインキナーゼＰＫＢ（ＡＫＴおよびＲＡＣ−ＰＫとしても知られる）は、セリン／トレオニンキナーゼのＡＫＴ／ＰＫＢファミリーの一員であり、ヒト悪性腫瘍における一連の多様なシグナル伝達経路に関連することが知られている（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ．、２００２、１４、３８１〜３９５）。ＰＫＢは、ＡＫＴ／ＰＫＢファミリーの他の構成員と同様に、未刺激細胞の細胞質ゾル内に位置し、刺激に従って細胞膜に転座する。ＰＫＢ転座は、血小板由来成長因子、表皮成長因子、基本線維芽細胞成長因子、例えば熱衝撃および高浸透圧などの細胞ストレス、ならびにインスリンを含むいくつかのリガンドにより活性化することができ（Ｂｏｓ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、１９９５、２０、４４１〜４４２）、また他の研究は、この活性化が、ワートマニン敏感性のＰＩ３キナーゼによってであることを示している（Ｆｒａｎｋｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７、２７５、６６５〜６６８）。原形質膜に配置されると直ぐに、ＰＫＢは、アポトーシス、インスリンの代謝効果、分化および／または増殖の誘発、タンパク質合成、およびストレス応答などの細胞内におけるいくつかの機能を媒介することが示されている（ＡｌｅｓｓｉおよびＣｏｈｅｎ、Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｇｅｎｅｔ.Ｄｅｖ.、１９９８、８：５５〜６２；Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.、１９９８、１０：２６２〜２６７）。
【００８１】
ＰＫＢは、１９９１年に３つのグループにより独立にクローン生成された（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９１、２５４、２７４〜２７７；ＣｏｆｆｅｒおよびＷｏｏｄｇｅｔｔ、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.、１９９１、２０１、４７５〜４８１；Ｊｏｎｅｓら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ．、１９９１、２、１００１〜１００９）が、早くも１９８７年にヒト原発性胃癌とのその関連性が認められた（Ｓｔａａｌら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ、１９８７、８４、５０３４〜５０３７）。ＰＫＢαの塩基配列決定により、ＰＫＡ（約６８％）およびＰＫＣイソ酵素（約７３％）とのキナーゼドメイン内の相同性が明らかになり（Ｊｏｎｅｓら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ、１９９１、８８、４１７１〜５）、これがＰＫＢとしてのその再命名につながる一事実である。ＰＫＢの３つの細胞アイソフォーム、および２つのスプライスバリアントが存在する（ＰＫＢα、β、γ、β１、γ１；Ｂｒａｚｉｌら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏ Ｓｃｉ．、２００１、２６、６５７〜６６３）。ＰＫＢαは、胃の腺癌内および乳癌株細胞内で増幅または過剰発現されることが見出された（Ｓｔａａｌら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ、１９８７、８４、５０３４〜７；ＪｏｎｅｓらＣｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ.、１９９１、２、１００１〜９）。ＰＫＢβは、乳癌の３％（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ、１９９５、６４、２８０〜５）、膵癌の１２％（Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ.、１９９６、９３、３６３６〜４１）、および卵巣癌の１５％（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ、１９９５、６４、２８０〜５；Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ.、１９９２、８９、９２６７〜７１）で増幅または過剰発現される。
【００８２】
ＰＫＢγは、エストロゲン受容体欠乏型乳癌、およびアンドロゲン独立型前立腺株細胞内で過剰発現される（Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９、２７４、２１５２８〜３２）。ＰＫＢは、染色体バンド１４ｑ３２における染色体再配列に関連している遺伝子であると提案されている。この部位は、例えば前リンパ球性白血病、および混合系統小児型白血病などのヒトＴ細胞の悪性腫瘍において再配列を受けることが知られている（Ｓｔａａｌら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、１９８８、２、９６〜９８）。
【００８３】
ＰＫＢは、ＡＳＫ−１、Ｂａｄ、Ｃａｓｐａｓｅ９、およびＦＫＨＲの抑制リン酸化により「プログラム細胞死」すなわちアポトーシスを防止する役割も果たしている（総説についてはＮｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ２００１、１４、２８１〜３９５を参照されたい）。ＰＫＢは、ＵＶ放射線（Ｄｕｄｅｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７、２７５、６６１〜６６５）、神経細胞からのＩＧＦ１の離脱、細胞外マトリックスからの脱離、ストレス、および熱衝撃（ＡｌｅｓｓｉおよびＣｏｈｅｎ、Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｇｅｎｅｔ.Ｄｅｖ.、１９９８、８：５５〜６２）を含む、いくつかの作用因子から細胞を保護するために、細胞に生存シグナル（総説についてはＬａｗｌｏｒら、Ｊ.ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１、１１４、２９０３〜２９１０を参照されたい）を提供することが示された。
【００８４】
二重特異性ホスファターゼＰＴＥＮ（ホスファターゼおよび、染色体１０に欠失があるテンシン(ｔｅｎｓｉｎ)同族体）は、Ｐｔｄｌｎｓ（３,４,５）Ｐ３の脱リン酸化により、細胞内におけるＰｔｄｌｎｓ（３,４,５）Ｐ３レベルを上昇させる。Ｐｔｄｌｎｓ（３,４,５）Ｐ３は、ＰＫＢのＰＨドメイン（Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ相同性ドメイン）に結合する。この結合は、ＰＫＢの膜転座および活性化のための本質的ステップである。ＰＴＥＮは、大部分のグリア芽細胞腫および黒色素細胞腫株細胞、進行した前立腺癌および子宮体癌内で突然変異した腫瘍抑制遺伝子である。そのうえ、ＰＴＥＮは、例えばカウデン病、レールミット−ズクロス（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓｅ）病およびバナヤン−ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群などの遺伝性状態を有する患者の＞８０％で欠失している。患者は、多発性良性腫瘍（ハルマトマス(ｈａｒｍａｔｏｍａｓ)）、ならびに乳房および甲状腺悪性腫瘍への罹患率増加を含むいくつかの類似した特徴を示す（Ｄｉ Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｏら、Ｃｅｌｌ、２０００、１００、３８７〜３９０）。
【００８５】
ＰＴＥＮ＋／−異型接合マウス（ＰＴＥＮ＋／−異型接合マウスは生存能力がない）に由来する株細胞は、ＰＫＢ活性の増加に並行したＰｔｄｌｎｓ（３,４,５）Ｐ３レベルの上昇、同時にアポトーシスへの感受性の低下を示す（Ｄｉ Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｏら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ.１９９８、１９、３４８〜３５５；Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９５、２９〜３９；Ｍｙｅｒｓら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ.、１９９８、９６、１３５１３〜１３５１８）。ＰＫＢは、ｐ２１細胞周期阻害剤を抑制することにより、細胞周期進行を促進することもできる（Ｚｈｏｕら、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.、２００２、３：２４５〜２５２）。
【００８６】
これらの結果は、癌細胞において観察されるＰＫＢの過剰発現を、それが、アポトーシスへの正常な進行を回避することによる癌の優先的な生存および増殖を可能にすることを説明できる。
【００８７】
したがって、本発明の好ましい一実施形態は、ＰＫＢ調節剤としての本発明の化合物の使用、またはＰＫＢ媒介疾患の予防または治療向けのその使用である。
【００８８】
分裂促進シグナルの上方制御および増殖性疾患につながるいくつかの最も一般的な突然変異は、Ｒａｓとして知られるタンパク質、すなわちＧＴＰに結合すると活性化され、ＧＤＰに結合すると不活化されるＧタンパク質をコード化する遺伝子において生じる。上述の成長因子受容体、および多くの他の分裂促進性受容体は、活性化されると、ＧＤＰ結合状態からＧＴＰ結合状態に変換されたＲａｓをもたらす。このシグナルは、大抵の細胞型において、増殖のための絶対的な必要条件である。このシグナル伝達系における異常、特にＲａｓ−ＧＴＰ複合体の不活化におけるものが癌において一般的であり、下記の、Ｒａｓが慢性的に活性化されるシグナル伝達カスケードにつながるものである。
【００８９】
活性化されたＲａｓは、次にセリン／トレオニンキナーゼのカスケードの活性化をもたらす。それ自体の活性化のため活性Ｒａｓ−ＧＴＰを要することが知られているキナーゼの群の１つは、Ｒａｆファミリーである。
【００９０】
したがって、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤としての本発明の化合物に関する。タンパク質リン酸化は、細胞機能を制御するための基本過程である。プロテインキナーゼおよびホスファターゼの両方の協調的作用により、リン酸化の度合い、したがって特定の標的タンパク質の活性が制御される。タンパク質リン酸化の主な役割の１つは、シグナル伝達にあり、その際、例えばｐ２１ｒａｓ／Ｒａｆ経路において、タンパク質リン酸化事象および脱リン酸化事象のカスケードによって、細胞外シグナルが増幅され、かつ伝播される。
【００９１】
ｐ２１ｒａｓ遺伝子は、ハーベイ（Ｈ−Ｒａｓ）およびキルステン（Ｋ−Ｒａｓ）ラット肉腫ウイルスの癌遺伝子として発見された。ヒトでは、細胞Ｒａｓ遺伝子（ｃ−Ｒａｓ）における特性的突然変異が多くの異なった型の癌に関連している。Ｒａｓを恒常的に活性にするこれらの突然変異遺伝子により、培養において例えばマウスの株細胞ＮＩＨ ３Ｔ３などの細胞が形質転換されることが示されている。
【００９２】
ｐ２１ｒａｓ癌遺伝子は、ヒト固形癌の発現および進行への主な誘因であり、ヒトの癌腫の３０％が突然変異される（Ｂｏｌｔｏｎら（１９９４）Ａｎｎ.Ｒｅｐ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.、２９、１６５〜７４；Ｂｏｓ.（１９８９）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.、４９：４６８２〜９）。その通常の突然変異のない形において、Ｒａｓタンパク質が、ほとんどすべての組織において成長因子受容体から向けられたシグナル伝達カスケードの重要な要素である（Ａｖｒｕｃｈら（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.、１９：２７９〜８３）。
【００９３】
生化学的に、Ｒａｓはグアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ結合活性化形とＧＤＰ結合休止形との間の周期が、Ｒａｓ内因性ＧＴＰ加水分解酵素活性、および他の制御タンパク質により厳密に制御されている。Ｒａｓ遺伝子生成物は、グアニン三リン酸（ＧＴＰ）およびグアニン二リン酸（ＧＤＰ）に結合し、またＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。Ｒａｓは、ＧＴＰ結合状態で活性である。癌細胞におけるＲａｓ突然変異体において、内因性ＧＴＰａｓｅ活性が低下し、したがってこのタンパク質は、下流のエフェクター（例えば酵素Ｒａｆキナーゼなど）に恒常的成長シグナルを伝える。これが、これらの突然変異体を持っている細胞の癌性成長につながる（Ｍａｇｎｕｓｏｎら（１９９４）Ｓｅｍｉｎ.Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ.、５、２４７〜５３）。Ｒａｓ原癌遺伝子は、より高度な成熟核中に、受容体および非受容体型チロシンキナーゼにより開始された成長および分化シグナルを伝達するために、機能的に無傷なｃ−Ｒａｆ−１原癌遺伝子を必要とする。
【００９４】
ｃ−Ｒａｆ−１原癌遺伝子を活性化するため活性化されたＲａｓが必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼを活性化する生化学的ステップがここで十分に特徴付けられている。Ｒａｆキナーゼへの脱活性化抗体の投与により、または優位抑制型Ｒａｆキナーゼまたは優位抑制型ＭＥＫ（ＭＡＰＫＫ）（Ｒａｆキナーゼの基質）の同時発現により、Ｒａｆキナーゼシグナル伝達経路を阻害することによって活性Ｒａｓの効果を阻害することは、形質転換された細胞を正常成長表現型に復帰させることにつながることが示された（Ｄａｕｍら（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.、１９、４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら（１９９４）Ｊ Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.、２６９、３０１０５〜８；Ｋｏｌｃｈら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ、３４９、４２６〜２８、および総説についてはＷｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐａｒｍ.＆ Ｔｈｅｒａｐ.（２０００）、８８、２２９〜２７９を参照されたい）。
【００９５】
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）は、生体外および生体内における様々なヒト腫瘍型の成長阻害に相関している（Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６、２、６６８〜７５）。
【００９６】
Ｒａｆセリン−およびトレオニン特異性プロテインキナーゼは、様々な細胞系において細胞成長を刺激する細胞質ゾル酵素である（Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら（１９８８）ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(ｅｄｓ.)Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、２１３〜２５３頁；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら（１９９０）Ｉｎｖ Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ（ｅｄｓ.）、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １６６：１２９〜１３９）。
【００９７】
３つのイソ酵素が特性決定されている：
Ｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）（Ｂｏｎｎｅｒ Ｔ.Ｉ.ら（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１４：１００９〜１０１５）、Ａ−Ｒａｆ（Ｂｅｃｋ Ｔ.Ｗ.ら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１５：５９５〜６０９）、およびＢ−Ｒａｆ（Ｑｋａｗａ Ｓ.ら（１９９８）Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ,Ｇ.ら（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５）。これらの酵素は、種々の組織内におけるそれらの発現が異なっている。Ｒａｆ−１は、すべての組織内および調査しているすべての細胞株で発現され、またＡ−およびＢ−Ｒａｆは、それぞれ尿生殖器および脳組織内で発現される（Ｓｔｏｒｍ,Ｓ.Ｍ.（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５〜３５１）。
【００９８】
Ｒａｆ遺伝子は原癌遺伝子である。それらは、特に変更された形で発現される場合、細胞の悪性の形質転換を開始することができる。癌遺伝子活性化につながる遺伝子変化により、タンパク質のＮ−末端不活性制御ドメインの除去または同ドメインへの干渉によって、恒常的活性プロテインキナーゼが生成される（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ Ｇ.ら（１９９０）Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら（１９８７）ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ.Ｔｅｒａｄａ、Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ（ｅｄｓ.）Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｋｙｏ）。ＮＩＨ ３Ｔ３細胞に、大腸菌発現ベクターにより調製したＲａｆタンパク質の癌遺伝子的活性化された、しかし野生型ではないバージョンを微量注入すると、形態的形質転換をもたらし、ＤＮＡ合成を刺激する（Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら（１９８７）ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ.Ｔｅｒａｄａ、Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ（ｅｄ.）Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｋｙｏ；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら（１９９０）Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：３８２８〜３８３３）。
【００９９】
したがって、活性化されたＲａｆ−１は、細胞成長の細胞内活性化剤である。Ｒａｆ−１プロテインセリンキナーゼは、Ｒａｆ癌遺伝子により、細胞突然変異（Ｒａｓ復帰突然変異体細胞）または抗Ｒａｓ抗体の微量注入のいずれかによる細胞Ｒａｓ活性の遮断に起因する成長の阻止が克服されるので、分裂促進因子シグナル伝達の下流エフェクターの候補となる（Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら（１９８８）ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ（ｅｄｓ.）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、２１３〜２５３頁；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０〜５４３）。
【０１００】
Ｃ−Ｒａｆ機能は、様々な膜結合癌遺伝子による形質転換のため、また血清中に含有される分裂促進因子による成長刺激のため必要とされる（Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１プロテインセリンキナーゼ活性は、リン酸化を介して分裂促進因子により制御され（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら（１９８９）Ｃｅｌｌ ５８：６４８〜６５７）、リン酸化は細胞レベル下分布にも影響を及ぼす（Ｏｌａｈ,Ｚ.ら（１９９１）Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら（１９８８）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性化成長因子には、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら（１９８８）Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ,Ｍ.ら（１９９０）ＥＭＢＯ Ｊ.９：３６４９〜３６５７）、インスリン（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら（１９９０）Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８）、表皮成長因子（ＥＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら（１９８８）Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２（Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら（１９９１）Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７）およびインターロイキン−３、ならびに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｃａｒｒｏｌ,Ｍ.Ｐ.ら（１９９０）Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１９８１２〜１９８１７）が含まれる。
【０１０１】
細胞の分裂促進因子の処理後、過渡的に活性化されたＲａｆ−１プロテインセリンキナーゼは、核周辺野および核に転座する（Ｏｌａｈ,Ｚ.ら（１９９１）Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら（１９８８）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。活性化Ｒａｆを含む細胞は、それらの遺伝子発現パターンが変更され（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら（１９８９）ｉｎ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ,Ｎ.Ｃｏｌｂｕｒｎ（ｅｄ.）Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ,Ｉｎｃ.、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、３３９〜３７４頁）、またＲａｆ癌遺伝子は、過渡的形質移入アッセイにおいてＡｐ−Ｉ／ＰＥＡ３依存性プロモーターからの転写を活性化する（Ｊａｍｅｓ,Ｓ.ら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ,Ｋ.ら（１９８９）Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ,Ｃ.ら（１９８９）Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.９：２２４７〜２２５０）。
【０１０２】
細胞外分裂促進因子によるＲａｆ−１活性化について、少なくとも２つの独立な経路が存在する。１つはプロテインキナーゼＣ（ＫＣ）に関連し、第２のものはプロテインチロシンキナーゼにより開始される（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら（１９９０）Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ,Ｋ.Ｓ.ら（１９９０）Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら（１９８８）Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ,Ｊ.Ｎ.ら（１９９０）Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら（１９９１）Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７）。それぞれの場合、活性化はＲａｆ−１タンパク質のリン酸化を含む。Ｒａｆ−１リン酸化は、ジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化（Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ,Ｙ.（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５〜３１２）と同様に、自己リン酸化により増幅されるキナーゼカスケードの結果であろうし、または全面的にＲａｆ−１制御ドメインへの推定上の活性化リガンドの結合により開始される自己リン酸化に起因するものであろう。
【０１０３】
ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ（「ＭＥＫ」）酵素は、例えば免疫変調、炎症、ならびに癌および再狭窄などの増殖性疾患に関連する二重特異性キナーゼである。
【０１０４】
これらのＲａｆファミリーのキナーゼはＭＥＫ（例えばＭＥＫ１およびＭＥＫ２）を活性化し、次いでこれがＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ（ＥＲＫ１およびＥＲＫ２）を活性化する。分裂促進因子によるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖に不可欠であるように見え、このキナーゼの恒常的な活性化により細胞形質転換を誘発するのに十分である。例えば優位抑制型Ｒａｆ−１タンパク質の使用による下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面受容体から誘発されても、あるいは腫瘍形成性Ｒａｓ突然変異から誘発されても、有糸分裂誘発を完全に抑制することができる。Ｒａｓは、それ自体プロテインキナーゼではないが、最も高い可能性としてはリン酸化機序によりＲａｆおよび他のキナーゼの活性化に参加する。一旦活性化されると、Ｒａｆおよび他のキナーゼは、ＭＥＫの２つの密接に隣接するセリン残基、ＭＥＫ−１の場合Ｓ２１８およびＳ２２２をリン酸化し、これがキナーゼとしてＭＥＫを活性化する必要条件である。次にＭＥＫはＭＡＰキナーゼの、単一アミノ酸で分離されているチロシン残基Ｙ１８５、およびトレオニン残基Ｔ１８３の両方をリン酸化する。この二重リン酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも１００倍活性化する。次いで、活性化されたＭＡＰキナーゼは、いくつかの転写因子および他のキナーゼを含む多数のタンパク質のリン酸化に触媒作用を及ぼす。これらのＭＡＰキナーゼのリン酸化の多くは、キナーゼ、転写因子、または他の細胞性タンパク質などの標的タンパク質を有糸分裂誘発的に活性化するものである。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫのほかに、他のキナーゼがＭＥＫを活性化し、ＭＥＫそれ自体はシグナル統合キナーゼであるように見える。現在の理解は、ＭＡＰキナーゼのリン酸化について、ＭＥＫが高度に特異的であることである。実際に、現在までＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外のＭＥＫの基質が実証されておらず、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼリン酸化シーケンスに基づくペプチドをリン酸化せず、変性されたＭＡＰキナーゼさえもリン酸化しない。ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前に、ＭＡＰキナーゼと強く関連しているように見え、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化には、２つのタンパク質間の強い相互作用を予め要するであろうことを示唆している。この必要条件、およびＭＥＫの異常な特異性の両方により、他のプロテインキナーゼに対して、その作用機序の差異を十分に有していること、通常のＡＴＰ結合部位の遮断によるよりもむしろアロステリックな機序によって作動している可能性がある、ＭＥＫの選択的阻害剤を見出し得ることが示唆される。
【０１０５】
本発明の化合物は、ＭＥＫの阻害剤であり、ＭＥＫの機能亢進性に関連した状態、ならびにＭＥＫカスケードにより変調された疾患などの様々な増殖性疾患状態の治療に有用であることが見出されている。
【０１０６】
選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、それぞれＭＥＫ１またはＭＥＫ２酵素を阻害し、ＭＫＫ３、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、加リン酸分解酵素キナーゼ、ＥＧＦ、およびＣ−ｓｒｃなどの他の酵素を実質的に阻害しない化合物である。一般に、選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、上記に名指した他の酵素の１つについてのＩＣ５０の少なくとも５０分の１（１／５０）であるＭＥＫ１またはＭＥＫ２についてのそのＩＣ５０を有する。選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、上記に名指した他の酵素の１つまたは複数についてのＩＣ５０の少なくとも１／１００である、より好ましくは１／５００である、またより一層好ましくは１／１０００、１／５０００、もしくはそれ未満であるＭＥＫ１またはＭＥＫ２についてのそのＩＣ５０を有することが好ましい。
【０１０７】
したがって、プロテインキナーゼのシグナル伝達を特に阻害、制御、および／または調節し、また種々の疾患を治療する薬物として使用することができる小化合物の特定が望ましく、本発明の目標である。
【０１０８】
本開示化合物は、１種または複数の上述のキナーゼの活性の変化、特にＭＥＫの機能亢進性に関連した障害または状態、ならびに前記キナーゼのカスケードにより変調された疾患または状態の予防的および治療的処置の両方として有用である。
【０１０９】
したがって、本発明のさらに好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防用の薬物を調製するための式Ｉの化合物の使用である。
【０１１０】
したがって、本発明はまた、薬物としてすべての比率におけるそれらの混合物を含む、式Ｉの化合物、ならびに生理学的に許容できるそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体にも関する。
【０１１１】
本発明のさらに好ましい実施形態は、プロテインキナーゼにより引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される障害の治療および／または予防用の薬物を製造するための本発明による化合物の使用である。
【０１１２】
本発明のさらに好ましい実施形態は、プロテインキナーゼにより引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される障害の治療および／または予防用の薬物を製造するための本発明による化合物の使用であって、そのプロテインキナーゼがＭＥＫ１またはＭＥＫ２であることを特徴とする使用である。
【０１１３】
通常、本明細書において考察している障害は２つの群、過剰増殖性、および非過剰増殖性障害に分類される。これに関連して、感染症または感染性疾患、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患、および免疫不全疾患は、非癌性障害とみなされることになり、このうち、感染症、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、および免疫不全疾患は、非過剰増殖性障害と通常みなされる。これに関連して、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎癌、大腸癌、乳癌、頭癌、頸癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、および急性白血病は、癌性障害とみなされることになり、これらはすべて過剰増殖性障害と通常みなされる。
【０１１４】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防用薬物を調製するための式Ｉの化合物の使用であって、その障害が、過剰増殖性障害および非過剰増殖性障害からなる群から選択されることを特徴とする使用である。
【０１１５】
本発明の好ましい一実施形態において、障害は非癌性である。
【０１１６】
したがって、式Ｉの化合物は、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症、子宮内膜症、瘢痕、ピロリ菌、インフルエンザＡ型感染症、ＨＩＶ感染症、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症およびエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）感染症、良性前立腺肥大症、免疫不全疾患、自己免疫疾患、免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム硬化症、再狭窄、血管疾患、循環器疾患、脳卒中（急性病巣虚血性脳卒中、および球状脳虚血など）、心不全、嚢胞性線維症、肝臓肥大、心臓肥大症、敗血症性ショック、アルツハイマー病、慢性または神経障害性疼痛、腎疾患および血管新生障害、糸球体間質細胞増殖性障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、異種移植（細胞、皮膚、肢、器官、または骨髄移植）拒絶反応、糸球体症、代謝障害、および神経変性疾患からなる群から選択される障害の治療および／または予防用薬物を調製するために使用することができる。
【０１１７】
本発明に合致する感染症には、細菌、菌類、ウイルスおよび原生動物などの病原性微生物に起因する感染症、例えばインフルエンザ（Ｐｌｅｓｃｈｋａ,Ｓ.ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.２００１、３、３０１〜３０５頁）、レトロウイルス例えばＨＩＶ感染症（Ｙａｎｇ,Ｘ.ら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.１９９９、２７４、２７９８１〜２７９８８頁；Ｐｏｐｉｋ,Ｗ.ら、Ｍｏｌ Ｃｅｌ Ｂｉｏｌ.１９９６、１６、６５３２〜６５４１頁）、Ｂ型肝炎（Ｂｅｎｎ,Ｊ.ら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.１９９５、９２、１１２１５〜１１２１９頁）、Ｃ型肝炎（Ａｏｋｉら、Ｊ.Ｖｉｒｏｌ.２０００、７４、１７３６〜１７４１頁）、乳頭腫ウイルス、パラインフルエンザ、ライノウイルス、アデノウイルス、ピロリ菌、ならびに皮膚のウイルスおよび細菌感染（例えば顔面ヘルペス、疣、水痘、伝染性軟属腫（ｍｏｌｌｕｓｃｕｍ ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍ）、帯状疱疹、せつ（ｂｏｉｌｓ）、蜂巣炎、丹毒、膿痂疹、白癬、足白癬、およびシラクモタムシ（ｒｉｎｇｗｏｒｍ））が含まれるが、それらに限定されない。
【０１１８】
さらに、本発明の好ましい一実施形態は、障害の治療および／または予防用の薬物を製造するための式Ｉの化合物の使用であって、その障害が過剰増殖性障害からなる群から選択されることを特徴とする使用である。
【０１１９】
細胞増殖の制御不全に関連する多くの障害が存在する。考察の対象となる状態には、下記の状態が含まれるが、それらに限定されない。主題の化合物は、血管内膜層への平滑筋細胞および／または炎症細胞の増殖および／または移動が存在し、その血管を通る血流の制限を招く様々な状態、例えば新生内膜閉塞性病変の治療において有用である。考察の対象となる閉塞性血管状態には、アテローム硬化症、移植後の移植冠状血管疾患、静脈移植狭窄症、吻合周囲増殖後期移植片狭窄症、血管形成またはステント設置後狭窄症などが含まれる。
【０１２０】
さらに、式Ｉの化合物は、抗血管新生性状を示すことが好ましい。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物が罹患する１種または複数の疾患であって、関節炎および再狭窄を含む血管増殖性障害；肝硬変およびアテローム硬化症を含む線維性障害；糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、器官移植拒絶反応、および糸球体症を含む糸球体間質細胞増殖性障害；乾癬、真性糖尿病、緩創傷治癒を含む代謝障害、炎症、および神経変性疾患を含んだ新血管形成および／または血管透過性に関連した障害領域における細胞増殖を特徴とする疾患の治療に有利に使用することができる。
【０１２１】
血管新生の過程は、既存の脈管構造からの新血管、一般に毛細血管の発現である。血管新生は、（ｉ）内皮細胞の活性化、（ｉｉ）血管透過性の増加、（ｉｉｉ）その後の、仮線維素ゲル細胞外マトリックスの形成につながる基底膜の溶解および血漿成分の管外遊出、（ｉｖ）内皮細胞の増殖および動員、（ｖ）機能性毛細血管を形成するための動員した内皮細胞の再構成、（ｖｉ）毛細血管ループ形成、ならびに（ｖｉｉ）新形成血管への基底膜の沈着、および血管周囲細胞の補充を含むものと定義される。
【０１２２】
正常の血管新生は、組織成長の間に活性化され、胚発現から成熟を経て、次いで成人期の間の相対的休止状態の期間に入る。
【０１２３】
正常の血管新生は、創傷治癒、および女性の生殖周期のいくつかの段階の間にも活性化される。不適当なまたは病態的な血管新生は、種々の網膜疾患、虚血性疾患、アテローム硬化症、慢性炎症障害、関節リウマチ、および癌を含む、いくつかの疾患状態に関連している。疾患状態における血管新生の役割は、例えば、Ｆａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｓｃｉ.１６：５４〜６６；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＯＴ Ｖｏｌ.２、Ｎｏ.２ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９７；Ｆｏｌｋｍａｎｎ、１９９５、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：２７〜３１において考察されている。
【０１２４】
癌では、固形腫瘍の成長は、血管新生依存性であることが示されている。（Ｆｏｌｋｍａｎｎ,Ｊ.、Ｊ.Ｎａｔ'ｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.、１９９０、８２、４〜６を参照。）したがって、血管新生経路重視の標的設定は、未だ満たされていない大きな医学的必要性のあるこの領域で新たな治療法を提供するために広く追求されている戦略である。
【０１２５】
血管新生過程には、いくつかのプロテインキナーゼが包含されている。内皮成長因子（例えば血管内皮成長因子ＶＥＧＦ）は、受容体チロシンキナーゼ（例えばＶＥＧＦＲ−２）を活性化し、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼによってシグナル伝達を行う。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍の血管新生を開始するシグナル伝達経路における重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞に向かって恒常的であり得るものであり、いくつかの刺激に応答して上方制御される恐れもある。このような刺激の１つは、低酸素であり、この場合、腫瘍および関連の宿主組織においてＶＥＧＦ発現が上方制御される。ＶＥＧＦリガンドが、ＶＥＧＦＧ−２の細胞外ＶＥＧＦ結合部位に結合することにより、ＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これが、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化、およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインでのチロシン残基の自己リン酸化につながる。キナーゼドメインが作動して、ＡＴＰからチロシン残基へホスフェートを移動させ、こうしてＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質の結合部位を提供し、最終的に血管新生の開始につながる（ＭｃＭａｈｏｎ,Ｇ.、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、Ｖｏｌ.５、Ｎｏ.９０００１、３〜１０、Ａｐｒｉｌ ２０００）。
【０１２６】
Ｂ−ｒａｆ遺伝子を標的破壊されたマウスは、発育中に血管性異常のため死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ，Ｌ．ら、１９９７、Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ １６、２９３〜２９６頁）。これらのマウスは、血管系の形成における異常、および血管新生における異常、例えば血管の拡張、および分化した内皮細胞のアポトーシス死の増加を示す。
【０１２７】
生殖組織の過剰増殖および組織再構築または修復の存在する疾患、例えば子宮、精巣および卵巣の癌腫、子宮内膜症、頚部の扁平上皮および腺上皮癌腫などでは、主題の化合物を投与することにより細胞数が減少する。神経細胞の成長および増殖も注目される。
【０１２８】
腫瘍細胞は、制御されない成長、周囲組織への侵襲、および離れた部位への転移性伝播により特徴付けられる。成長および膨張には、増殖するだけでなく、細胞死（アポトーシス）を下方調節し、また血管新生を活性化して腫瘍の新血管系を生成させる能力を要する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防用の薬物を製造するための式Ｉの化合物の使用であって、その障害が、固形または造血性の癌であることを特徴とする使用である。
【０１３０】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防用の薬物を製造するための一般式Ｉの化合物の使用であって、その障害が、癌、例えば黒色腫、脳腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌、移行および扁平上皮泌尿器癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、結腸癌、十二指腸癌、腺管癌、子宮体癌、胃癌、大腸癌、肝癌、腎癌、乳癌、頭癌、頸癌、食道癌、婦人科癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、異形成口腔粘膜、ポリープ症、侵襲性口腔癌など；神経性悪性疾患、例えばニューロプラストマ（ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｏｍａ）、神経膠腫など；血液学的悪性疾患、例えば小児期急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫、非ＭＦ皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、Ｔ細胞富化皮膚リンパ様過形成、水胞性類天疱瘡、円板状紅斑性狼瘡、扁平苔癬などからなる群から選択されることを特徴とする使用である。
【０１３１】
神経組織の腫瘍、例えば神経膠腫、神経腫などは、特に注目される。特に注目されるいくつかの癌には、本来腺癌サブタイプである乳癌が含まれる。乳管内癌は、最も一般的な型の非侵襲性乳癌である。ＤＣＩＳ（乳管内癌）では、悪性細胞は、管の壁を通って乳房の脂肪組織に転移していない。浸潤性（または侵襲性）腺管癌（ＩＤＣ）は、管の壁を通って転移し、乳房の脂肪組織を侵している。浸潤性（または侵襲性）小葉癌（ＩＬＣ）は、体内の他の場所に転移する可能性を有する点でＩＤＣと同様である。侵襲性乳癌の約１０％〜１５％は、侵襲性小葉癌である。
【０１３２】
やはり注目されるのは、非小細胞肺癌である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、３つの一般的サブタイプの肺癌から構成される。類表皮癌（扁平細胞癌とも呼ばれる）は、通常大気管支の１つから出発し、比較的ゆっくり成長する。これらの腫瘍の大きさは、非常に小さいものから極めて大きいものまでの範囲とすることができる。腺癌は肺の外側表面付近から成長を開始し、大きさおよび成長速度の両方で変動できる。いくつかのゆっくり成長する腺癌は肺胞細胞癌として記述される。大細胞癌は、肺の表面付近で出発し、速やかに成長し、診断時には成長がかなり大きい。他のあまり一般的ではない形態の肺癌は、カルチノイド、円柱腫、粘液類表皮性、および悪性中皮種である。
【０１３３】
黒色腫は、メラニン形成細胞の悪性腫瘍である。大部分の黒色腫は皮膚内に生じるが、それらは粘膜表面から、または神経冠細胞が移行している他の部位で生じることもできる。黒色腫は主として成人に起こり、半分を超える場合皮膚の見たところ普通の領域に生じる。予後は、臨床的および組織学的因子により、また病変の解剖学的位置により影響される。黒色腫の侵襲の厚さおよび／またはレベル、分裂指数、腫瘍に浸潤するリンパ球、および最初の部位における潰瘍化または出血が、予後に影響を及ぼす。臨床的進展度診断は、腫瘍が局所のリンパ節または離れた部位に広がっているかどうかに基づく。臨床的に最初の部位に局限された疾患については、黒色腫の局部的侵襲の厚さおよび深さが大きいほど、リンパ節転移の機会が増え、予後がより悪くなる。黒色腫は、局部的拡大（リンパ管を通って）により、かつ／または離れた部位への血行性経路により広がることができる。転移によっていかなる器官にも関与できるが、肺および肝臓が通例の部位である。
【０１３４】
注目される他の過剰増殖性疾患は、表皮性の過剰増殖、組織、再構築および修復に関する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎症は、過形成された表皮性ケラチン合成細胞、ならびにＣＤ４＋メモリーＴ細胞、好中球、およびマクロファージを含む単核細胞への浸潤に関連している。
【０１３５】
免疫細胞の増殖は、いくつかの自己免疫およびリンパ球増殖性障害に関連している。注目される疾患には、多発性硬化症、関節リウマチ、およびインスリン依存性真性糖尿病が含まれる。アポトーシスにおける異常性が、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の発生機序において役割を果たしていることを示唆する証拠がある。他のリンパ球増殖状態は、自己免疫性リンパ球増殖性症候群であるリンパ球アポトーシスの遺伝的障害、ならびにいくつかの白血病およびリンパ腫である。環境的および食物の原因物質へのアレルギー症状、ならびに炎症性腸疾患も、本発明の化合物により軽減される。
【０１３６】
主題の方法において使用するため、主題の化合物は、本発明による化合物以外に医薬的に活性な薬剤、特に他の抗転移性、抗腫瘍、または抗血管形成性薬剤により製剤できる。注目される血管形成抑制性化合物には、アンジオスタチン、エンクロスタチン、コラーゲンアルファのカルボキシ末端ペプチド（ＸＶ）などが含まれる。注目される細胞毒性および細胞増殖抑制性薬剤には、アドリアマイシン、アレラン、アラ−Ｃ、ＢＩＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ、シスプラチン、シトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ、５−ＦＵ、ヒドレア、イホスファミクル、メトトレキセート、ミトラミシン、ミトマイシン、ミトキサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、カルボプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タキソール、タキソテール、トポテカンなどが含まれる。例えば骨状態の場合、有利であろう組合せには、アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）およびリセドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）などの吸収防止性ビスホスホネートによるもの；αｖβ３アンタゴニストなどのインテグリン遮断剤（以下においてさらに定義するもの）；ＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）、およびＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（登録商標）などの、ホルモン置換療法で使用される共役エストロゲン；ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６（Ｐｆｉｚｅｒ社）、およびラソホキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；カテプシンＫ阻害剤；ならびにＡＴＰプロトンポンプ阻害剤が含まれる。
【０１３７】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組み合わせにおけるＶＥＧＦ阻害の相乗効果が技術的に記載されている(ＷＯ００／６１１８６参照）。
【０１３８】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防用の薬物を製造するための一般式Ｉの化合物の使用であって、治療有効量の１種または複数の本発明による化合物が、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質プロテアーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、成長因子受容体阻害剤、および血管新生阻害薬からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする使用である。
【０１３９】
追加として、本発明の好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防用の薬物を製造するための一般式Ｉの化合物の使用であって、治療有効量の１種または複数の本発明による化合物が、放射線療法と組み合わせて、またエストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質プロテアーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、成長因子受容体阻害剤、および血管新生阻害薬からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする使用である。
【０１４０】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１４１】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１４２】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４’−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１４３】
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０１４４】
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス，トランス，トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II))ビス[ジアミン(クロロ)白金(II))テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(11−ドデシルアミノ−l0−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。
【０１４５】
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１４６】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３',４'：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](20Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４'：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１４７】
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−14−オキサ−１,１１−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる(例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１４８】
上述のように、式Ｉの化合物は、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ＰＫＢ、Ｔｉｅ２、ＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦＲの群から選択される１種または複数のプロテインキナーゼの有効な調節剤（活性化剤または阻害剤）である。
【０１４９】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、プロテインキナーゼの活性化剤または阻害剤としての式Ｉの化合物である。
【０１５０】
本発明の特に好ましい実施形態は、プロテインキナーゼの活性化剤または阻害剤としての式Ｉの化合物であって、そのプロテインキナーゼがＭＥＫ１またはＭＥＫ２であることを特徴とする化合物である。
【０１５１】
したがって、本発明の化合物は、シグナル伝達、プロテインキナーゼ、または本出願全体にわたって掲げている任意の臨床的障害を研究する試薬としても有用である可能性がある。
【０１５２】
シグナル伝達経路の特定、および他のシグナル伝達経路とのクロストーク（混信）の検出に適したモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３）、および形質転換動物モデル（例えばＷｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２）が、種々の科学者により生み出されている。シグナル伝達カスケードにおける特定のステップを調べるのに、シグナル変調のため妨害化合物を使用することができる（例えばＳｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ.、２０００、３５１、９５〜１０５）。本発明による化合物は、動物および／または細胞培養モデルにおいて、または本出願全体にわたって掲げている任意の臨床的障害においてキナーゼ依存性シグナル伝達経路を調べる試薬としても有用である可能性がある。
【０１５３】
キナーゼ活性の測定は、当技術分野のそれぞれの技術者が実行可能なよく知られている技術である。基質、例えばヒストン（例えばＡｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ.、１９９６、３９９、３、３３３〜８頁）または髄鞘塩基性タンパク質によるキナーゼ活性検出向けの属性試験系は、文献において十分に記述されている（例えばＣａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ.,Ｊ.Ｒ.１９９２ Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７、１４５３５頁）。
【０１５４】
キナーゼ阻害剤の同定のため、種々のアッセイ系が利用可能である（例えばＷａｌｔｅｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００３、２、２５９〜２６６頁を参照されたい）。例えば、シンチレーション近接アッセイ（例えばＳｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９）またはフラッシュプレートアッセイで、γＡＴＰによる基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定することができる。阻害化合物の存在において、放射性シグナルがまったく検出不可能となり、または放射性シグナル減少が検出できる。さらに、アッセイ方法のため均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光分極（ＦＰ）技術が有用である（例えばＳｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２：１９１〜２１４）。
【０１５５】
他の非放射性のＥＬＩＳＡ系アッセイ方法は、特異的なホスホ−抗体（ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化基質とのみ結合する。この結合は、例えば化学ルミネセンスにより測定される二次ペルオキシダーゼ共役抗体により検出可能である（例えばＲｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.、２００２、３６６：９７７〜９８１）。
【０１５６】
他のアッセイは、文献から知られており、当業者により容易に実施できる（例えばＤｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ１８：５３８〜５４９）。
【０１５７】
本発明のさらに好ましい実施形態は、治療有効量の１種または複数の本発明による化合物を含有することを特徴とする医薬組成物である。
【０１５８】
本発明のさらなる実施形態は、生理学的に許容できる賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体、および本発明による化合物以外の医薬活性剤からなる群から選択される、１種または複数のさらなる化合物をさらに含有することを特徴とする医薬組成物である。
【０１５９】
本発明のさらに好ましい実施形態は、
ａ）治療有効量の１種または複数の本発明による化合物と、
ｂ）治療有効量の１種または複数の、本発明による化合物以外のさらなる医薬活性剤と
の別々の小包装からなるセット（キット）である。
【０１６０】
本発明のさらなる実施形態は、前記医薬組成物の製造方法であって、１種または複数の本発明による化合物と、固体、液体、または半液体の賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体、および本発明による化合物以外の医薬活性剤からなる群から選択される１種または複数の化合物とが、適切な剤形に変換されることを特徴とする方法である。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は、それらの意図される目的を達成する任意の手段によって投与できる。例えば、投与は経口、非経口、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼、皮下、腹腔内、経皮、または頬側経路によってよい。別法として、または同時に、投与は経口経路とすることができる。投与される投与量は、受容者の年令、健康、および体重、もし有る場合同時治療の種類、治療の頻度、および所望される効果の特性に依存するであろう。非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
【０１６２】
適切な剤形には、カプセル、錠剤、小丸薬、糖衣剤、半流動体、散剤、顆粒、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル、テープ、点眼剤、溶液、シロップ、エーロゾル、懸濁液、エマルジョンが含まれるが、それらに限定されず、それらは当技術分野で知られている方法により、例えば以下に記述するように製造することができる：
錠剤：
活性成分および補助剤を混合し、前記混合物を圧縮して錠剤とする（直接圧縮）、圧縮する前に混合物の一部を場合によって造粒する。
【０１６３】
カプセル：
活性成分および補助剤を混合して、流動性粉末を得る、粉末を場合によって造粒し、粉末／造粒物を開口カプセルに充填し、カプセルに蓋をする。
【０１６４】
半流動体（軟膏、ゲル、クリーム）：
水性もしくは脂肪性の担体中に活性成分を溶解／分散させる、その後水性／脂肪相を対応する相補的脂肪、水性相と混合し、均質とする（クリームのみ）。
【０１６５】
坐薬（直腸用および膣用）：
加熱により液化させた担体物質中に活性成分を溶解／分散させる（直腸用：担体物質は通常はワックス；膣用：担体は通常はゲル化剤の加熱溶液）、坐薬型内に前記溶液を流し込み、徐冷し、坐薬を型から引き出す。
【０１６６】
エーロゾル：
活性剤を噴霧剤中に分散／溶解させ、前記混合物を噴霧器に詰める。
【０１６７】
一般に、医薬組成物および／または医薬製剤を製造する非化学的手段は、１種または複数の本発明による化合物を、このような治療を必要とする患者に投与するのに適した、このような剤形に移行させる、当技術分野で知られている適切な機械的手段に基づく加工ステップを含む。通常、このような剤形への１種または複数の本発明による化合物の移行は、担体、賦形剤、補助剤、および本発明による化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択された１種または複数の化合物の添加を含む。適切な加工ステップには、それぞれの活性および非活性成分を組み合わせる、摩砕する、混合する、造粒する、溶解する、分散させる、均斉化する、注型する、かつ／または圧縮するステップを含むが、それらに限定されない。前記加工ステップを実施する機械的手段は、例えばＵｌｌｍａｎｎ'ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎから当技術分野で知られている。この点に関して、活性成分は、本発明による少なくとも１種の化合物、および貴重な医薬的性質を示す本発明による化合物以外の１種または複数のさらなる化合物、好ましくは本明細書において開示している本発明による化合物以外の医薬活性剤であることが好ましい。
【０１６８】
経口使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュース、またはドロップであり、直腸用に適しているのは坐薬であり、非経口使用に適しているのは溶液、好ましくは油系もしくは水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは植込錠、また局所使用に適しているのは軟膏、クリーム、または散剤である。本新規な化合物は、凍結乾燥もでき、得られた凍結乾燥物は、例えば注射用製剤の調製に使用できる。示している製剤は、殺菌でき、かつ／あるいは滑剤、防腐剤、安定剤、および／または湿潤剤などの助剤、乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝物質、色素、香料、ならびに／または複数のさらなる活性成分、例えば１種または複数のビタミンを含むことができる。
【０１６９】
適切な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口、または局所投与に適し、本新規な化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン）などの炭水化物、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはワセリンである。
【０１７０】
所望される場合、上述のデンプン、およびまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加できる。補助剤には、限定せずに、流動調整剤、および滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、ならびに／あるいはポリエチレングリコールが含まれる。糖衣剤の芯に、所望される場合、耐胃液性である適切なコーティングを施す。この目的で、濃糖類溶液を使用でき、この溶液はアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含有できる。耐胃液性コーティングを作製するため、または作用が延長される利点が得られる剤形を提供するため、錠剤、糖衣剤または丸剤は、内側投与部分および外側投与部分を有して、後者が前者を覆う外被の形態であるものとすることができる。この２つの部分は腸溶層により分離することができ、腸溶層は胃内における崩壊に耐える役割を果たし、また内側部分が無傷で十二指腸まで通過することを可能にし、または放出を遅延させることを可能にする。このような腸溶性層またはコーティングには、様々な物質を使用することができ、いくつかのポリマー酸、およびセラック、アセチルアルコールなどとのポリマー酸の混合物、アセチル−セルロースフタレート、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートなどの適切なセルロース製剤の溶液を含むこれらの物質が使用される。例えば活性化合物用量の組合せを特定するため、または特性付けるため、錠剤または糖衣剤のコーティングに色素または顔料が添加できる。
【０１７１】
適切な担体物質は、経腸（例えば経口）もしくは非経口投与、または局所適用に適し、本新規な化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン；ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および石油ゼリーである。特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップ、または坐薬は、経腸投与に使用され、溶液、好ましくは油系もしくは水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは植込錠は非経口投与に使用され、また軟膏、クリーム、または散剤は局所適用に使用される。本新規な化合物は、凍結乾燥もでき、得られた凍結乾燥物は、例えば注射用製剤の調製に使用することができる。
【０１７２】
示している製剤は、殺菌でき、かつ／あるいは滑剤、防腐剤、安定剤、および／または湿潤剤などの賦形剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝物質、着色剤、香料、および／または芳香剤を含有することができる。それらは、所望される場合、１種または複数のさらなる活性化合物、例えば１種または複数のビタミンを含むこともできる。
【０１７３】
経口的に使用することができる他の医薬製剤には、ゼラチンで作る押し嵌め（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）型カプセル、ならびにゼラチンおよび、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作る軟封入型カプセルが含まれる。押し嵌め型カプセルは、活性化合物を顆粒の形で含有することができ、これをラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに場合によって安定剤と混合できる。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、または流動パラフィンなどの適切な液体中に溶解、または懸濁させるのが好ましい。さらに、安定剤が添加できる。
【０１７４】
経口投与するため本発明の新規な組成物を組み込み得る液体形態には、水溶液、適切には香味付けシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油、ならびにエリキシルで香味付けしたエマルジョン、および同様な医薬用賦形剤が含まれる。水性懸濁液向けの適切な分散または懸濁剤には、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、またはゼラチンなどの合成および天然ガムが含まれる。
【０１７５】
非経口投与に適した製剤には、水溶性形態、例えば水溶性塩およびアルカリ性溶液における活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、適正な油性注射用懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与できる。適切な親油性溶媒または賦形剤には、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、またはトリグリセリド、あるいはポリエチレングリコール−４００（本化合物はＰＥＧ−４００中に可溶である）が含まれる。
【０１７６】
水性注射用懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む、懸濁液の粘性を増加させる物質を含有でき、場合によって懸濁液は安定剤も含有できる。
【０１７７】
吸入用噴霧剤として投与するため、活性成分が噴射剤ガスもしくは噴射剤ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）中に溶解されるか、または懸濁されるかいずれかである噴霧剤を使用することが可能である。活性剤は、ここでは超微粉砕形態で有利に使用され、この場合１種または複数のさらなる生理学的に許容できる溶媒、例えばエタノールが存在できる。吸入用溶液は、従来の吸入器の助けをかりて投与することができる。
【０１７８】
直腸的に使用することができる可能な医薬製剤には、例えば坐薬が含まれ、これは１種または複数の活性化合物の、坐薬基体との組合せからなる。適切な坐薬基体は、例えば天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、ゼラチン直腸カプセルを使用することも可能であり、これは活性化合物の、基体との組合せからなる。可能な基体物質には、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が含まれる。
【０１７９】
医薬において使用するため、本発明の化合物は、医薬的に許容できる塩の形態のものであろう。しかしながら、本発明による化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩の調製において、他の塩も有用であろう。本発明の化合物の適切な医薬的に許容できる塩には、酸付加塩が含まれ、それらは、例えば本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの医薬的に許容できる酸の溶液と混合することにより形成できる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を備える場合、それらの適切な医薬的に許容できる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；および適切な有機塩基で形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれる。
【０１８０】
本発明は、その範囲内に、上記の本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般にこのようなプロドラッグは、本発明の所要の化合物に容易に生体内で変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄ.Ｈ.Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記述されている。
【０１８１】
本医薬製剤は、ヒトおよび獣医学における薬物として使用することができる。本明細書において使用する用語「有効な量」は、例えば研究者または臨床家により追求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答をもたらす薬物または医薬的薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、このような量を受けていない対応する被検者に比べて、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防、または寛解、あるいは疾患または障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語にはまた、その範囲内において、正常な生理学的機能を増進させるのに有効な量も含まれる。１種または複数の本発明による化合物の前記治療有効量は、当業者に知られており、または当技術分野において知られている標準的方法により容易に決定することができる。
【０１８２】
本発明による物質は、一般に商業的製剤と同様に投与される。通常、治療的に有効である適切な用量は、用量単位当り０．０００５ｍｇと１０００ｍｇの間、好ましくは０．００５ｍｇと５００ｍｇの間、また特に０．５と１００ｍｇの間の範囲内に存在する。日量用量は、約０．００１と１０ｍｇ／体重ｋｇの間であることが好ましい。
【０１８３】
特定の化合物、症状の重症度、副作用への被検者の感受性の関数として、用量レベルが変動する可能性があることは、熟練者により容易に理解される。いくつかの特定の化合物は、他のものよりも効力がある。所与の化合物についての好ましい投与量は、様々な手段によって当業者により容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。
【０１８４】
宿主、または患者は、任意の哺乳動物種族、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラット、およびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどからとしてよい。ヒトの疾患を治療するモデルである場合、実験的研究のため動物モデルが注目されるものである。
【０１８５】
しかし、個々の患者についての特定の用量は、多くの因子に応じて、例えば使用される特定の化合物の効力に応じて、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事の種類に応じて、投与の時間および経路に応じて、排泄速度、投与の種類および投与される剤形、医薬的組合せ、および治療が関連する特定の障害の重症度に応じて決まる。個々の患者についての特定の治療的有効用量は、日常的実験、例えば治療的処置に助言しまたは携わる医師または内科医によるものによって、容易に決定することができる。
【０１８６】
過剰増殖性障害の場合、主題の化合物による治療への特定の細胞の感受性は、生体外試験により決定できる。典型的には、細胞の培養は、本活性剤が細胞死を誘発し、または移動を抑制させるのに十分な時間的期間、通常約１時間と１週間との間について、種々の濃度における主題の化合物と組み合わせる。生体外試験については、生検試料から培養した細胞が使用できる。次いで、処置後に残った生存可能な細胞を計数する。
【０１８７】
用量は、利用される特定の化合物、特定の障害、患者の状態などに応じて変動するであろう。典型的には、治療的用量は、標的組織における望ましくない細胞個体数を実質的に低下させる一方、患者の生存能力を維持するのに足りるものであろう。治療は、細胞負荷量における実質的な低下、例えば少なくとも約５０％の低下が存在するまで、一般に継続されるであろうし、また、望ましくない細胞が体内にまったく検出されなくなるまで継続できる。
【０１８８】
さらなる詳細が示されなくとも、当業者は、最も広い範囲で上述のことを活用することができるであろう。したがって、好ましい実施形態は、決して絶対的に限定するものではない記述的開示と単にみなされるべきである。
【０１８９】
上記および下記において、すべての温度は℃で示される。下記の実施例において、「従来の後処理」は、必要な場合、溶媒を除去し、必要な場合水を添加し、必要な場合、最終生成物の組成に応じてｐＨを２と１０の間に調節し、混合物は酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で、所望される場合水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過および蒸発させ、また生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、分取ＨＰＬＣにより、かつ／または晶出により精製することを意味する。精製された化合物は、所望される場合、凍結乾燥される。
【０１９０】
質量分析（ＭＳ）：ＥＳＩ（電気スプレー電離）（Ｍ＋Ｈ）＋
略語および頭字語の一覧表
ＡｃＯＨ 酢酸、ａｎｈ 無水、ａｔｍ 気圧、ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩ １,１'−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ 濃縮、ｄ 日、ｄｅｃ 分解、ＤＭＡＣ ＮＮ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ １,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、ＤＭＦ ＮＮ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル、ＥｔＯＨ エタノール（１００％）、Ｅｔ２Ｑ ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン、ｈ 時間、ＭｅＯＨ メタノール、ｐｅｔ.ｅｔｈｅｒ 石油エーテル（沸点範囲３０〜６０℃）、ｔｅｍｐ 温度、ＴＨＦ テトラヒドロフラン、ＴＦＡ トリフルオロＡｃＯＨ、Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル。
【０１９１】
実施例１：アミノ−オキシインドールの調製
【０１９２】
【化６】



【０１９３】
１当量の置換された芳香族またはヘテロ芳香族ニトリル（ここでは式ＩＩの化合物、式中、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ７はＩであり、Ｘは（ＣＨ２）ｐであり、ｐ＝０である）を、１，４−ジオキサン中に溶解させる。１．３当量の式ＩＩＩの直鎖もしくは分岐アルコール（式中、Ｒ９は（ＣＨ２）ｑであり、ｑは１〜１０である）を添加した後、１０℃で６時間、ＨＣｌガスを導入する。得られたペレット（式ＩＶの化合物）を濾過し、ジオキサンで洗浄し、真空中で乾燥する。
【０１９４】
ＩＶａ）３−ヨード−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩：６．０５ｇ（８１％）、無色粉末；ＨＰＬＣ：２．１１分；ＬＣ−ＭＳ：２６２．０ｍ／ｚ。
【０１９５】
ＩＶｂ）４−ヨード−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩：４．８０ｇ（６２％）、ベージュ色結晶；ＨＰＬＣ：２．００分；ＬＣ−ＭＳ：２６２．０ｍ／ｚ。
【０１９６】
トリエチルアミン（３当量）、式ＩＶの化合物（２当量）、および式Ｖの化合物（１当量）を、１−ブタノール（７当量）中に溶解し、マイクロ波中において２００℃で７０分間照射する。得られた生成物（それぞれの式Ｉの化合物、下記の表を参照されたい）をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９７】
【表１−１】



【０１９８】
【表１−２】



【０１９９】
【表１−３】



【０２００】
【表１−４】



【０２０１】
【表１−５】



【０２０２】
【表１−６】



【０２０３】
【表１−７】



【０２０４】
実施例２：ＭＥＫ阻害性を測定する細胞アッセイ
マウスの結腸２６（Ｃ２６）癌腫細胞においてＭＡＰキナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を抑制するそれらの能力を測定することにより、ＭＥＫ阻害剤を評価している。ＥＲＫ１およびＥＲＫ２は、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２の知られている基質だけを表しているので、細胞におけるＥＲＫリン酸化の抑制性の測定は、本発明の化合物による細胞ＭＥＫ阻害性の直接読取値を提供する。ＥＲＫリン酸化の検出は、ウェスタンブロットまたはＥＬＩＳＡフォーマットのいずれかで行っている。簡単に言うと、アッセイは、指数関数的に成長するＣ２６細胞を異なる濃度の試験用化合物（または賦形剤対照標準）で３７℃において１時間処理することを含む。ウェスタンブロットアッセイでは、細胞は、化合物／賦形剤なしですすぎ、７０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのグリセロールホスフェート、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、トリトンＸ−１００ １％、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４１、１００μＭのＰＭＳＦ、１０μＭのロイペプチン、および１０μＭのペプスタチンを含有する溶液に溶解する。次いで上澄み液をゲル電気泳動に掛け、ハイブリダイズさせて１次抗体を生成させ、二重リン酸化ＥＲＫ１およびＥＲＫ２を認めた。全ＭＡＰＫレベルを評価するため、その後ブロットを「ストリッピング」し、ポリクローナル抗体の１：１混合物により再プローブし、リン酸化されないＥＲＫ１およびＥＲＫ２を認めた。ｐＥＲＫ ＥＬＩＳＡアッセイについては、ｐＥＲＫ ＴｉｔｅｒＺｙｍｅ Ｅｎｚｙｍｅ免疫学的アッセイキットをＡｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ,Ｉｎｃ(Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ)から得た。簡単に言うと、５０ｍＭのＢ−グリセロホスフェート、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、７０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、およびＳＤＳ１％を含有する溶解溶液中で細胞を収穫し、アッセイを実施する前にタンパク質溶解物を補充アッセイ緩衝液で１：１５に希釈した。その後のステップは、本質的に製造業者が推奨する通りに行った。
【０２０５】
実施例３：ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ＶＥＧＦ受容体活性は、放射標識されたリン酸塩を４：１のポリグルタミン酸／チロシン基質(ｐＥＹ)に組み込むことによって測定する。リン酸化したｐＥＹ生成物は、フィルター膜に捕捉され、放射標識されたリン酸塩の組み込みが、シンチレーション計数により数量化される。
【０２０６】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ.Ｉ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９１)Ｖｏｌ.６，ｐｐ.１６７７〜１６８３.)およびＦｌｔ−１(Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９０)Ｖｏｌ.５，ｐｐ.５１９〜５２４)は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型ＧＳＴキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Ｓｆ２１))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
【０２０７】
溶解緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社）。
【０２０８】
洗浄緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
【０２０９】
１０×反応緩衝液
２００ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、１.０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン[ＢＳＡ](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７.４）、０.１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。
【０２１０】
１０×基質
７５０μｇ／ｍｌのポリ(グルタミン酸／チロシン；４：１)（Sigma社）
停止溶液
３０％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher社）
洗浄溶液
１５％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー ９６−ウェルプレート。
【０２１１】
方法Ａ−タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞に、５ウイルス粒子／細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、２７℃で４８時間培養する。
【０２１２】
２．すべてのステップを４℃で実施する。感染した細胞は、1000×ｇで遠心分離することにより収集し、１/１０容の溶解緩衝液により４℃で３０分間溶解させ、続いて100.000×ｇで１時間の遠心分離をする。その上清を次に溶解緩衝液で平衡化させたグルタチオンセファローズカラム(Pharmacia社)に通し、５容の同じ緩衝液、続いて５容の洗浄緩衝液で洗浄する。組換え型ＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭの還元グルタチオン(Sigma社)により溶出し、透析用緩衝液に向かって透析させる。
【０２１３】
方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに５μｌの阻害薬または対照を加える
２．５μｌの１０×反応緩衝液、５μｌの２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ[３３Ｐ]ＡＴＰ（Amersham社）および５μｌの１０×基質を含有する３５μｌの反応混合物を加える
３．酵素希釈緩衝液中の１０μｌのＫＤＲ(２５ｎＭ)を添加することにより反応を開始させる
４．混合し、室温で１５分間培養する
５．５０μｌの停止溶液を加えて反応を停止させる
６．４℃で１５分間培養する
７．９０μｌのアリコートをフィルタープレートに移す
８．吸引し、洗浄溶液により３回洗浄する
９．３０μｌのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃｅ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで数える。
【０２１４】
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に対して細胞分裂応答を仲介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)は、ＶＥＧＦの処置により増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のＨＵＶＥＣの単層は、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)の添加２時間前に、媒体または試験化合物で処理する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する細胞分裂の応答は、[３Ｈ]チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを計量することによって測定する。
【０２１５】
材料
ＨＵＶＥＣ
初代培養単離品としての凍結ＨＵＶＥＣを、クロネティクス社(CloneticsCorp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(ＥＧＭ；クロネティクス社)で得られ、継代３〜７における分裂促進アッセイに使用する。
【０２１６】
培養皿
ＮＵＮＣＬＯＮ ９６ウェルポリスチレン組織培養皿(ＮＵＮＣ ＃１６７００８）
アッセイ培地
１ｇ／ｍｌのグルコース(低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech社)と１０％(Ｖ/Ｖ)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に、それらの望ましい最終濃度の４００倍の大きさに希釈する。１倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
【０２１７】
１０×増殖因子
ヒトＶＥＧＦ１６５(５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)およびｂＦＧＦ(１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
１０×［３Ｈ］チミジン
［メチル−３Ｈ］チミジン(２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN社)を低グルコースＤＭＥＭ培地中８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
【０２１８】
細胞洗浄培地
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank’s balancedsalt solution）
細胞溶解液
１Ｎ ＮａＯＨ、２％(ｗ/ｖ）のＮａ２ＣＯ３。
【０２１９】
方法１
ＥＧＭ中に保存したＨＵＶＥＣ単層を、トリプシン化によって収集し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μｌのアッセイ培地につき４０００個の細胞密度で蒔く。５％のＣＯ２を含有する湿った雰囲気中、３７℃で２４時間にわたり細胞増殖を阻止する。
【０２２０】
方法２
増殖阻止培地を、媒体(０.２５％[ｖ/ｖ]のＤＭＳＯ)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する１００μｌのアッセイ培地により置換する。測定はすべて３回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、３７℃／５％ＣＯ２で２時間培養する。
【０２２１】
方法３
２時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、１０×ＶＥＧＨ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかの１０μｌ／ウェルを添加して刺激する。細胞を次に３７℃／５％ＣＯ２で培養する。
【０２２２】
方法４
２４時間後、増殖因子の存在下、１０×[３Ｈ]チミジン(１０μｌ／ウェル)を加える。
【０２２３】
方法５
［３Ｈ］チミジンの添加３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２度洗浄する(４００μｌ/ウェルに続いて２００μｌ/ウェル）。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(１００μｌ/ウェル)を加え、３７℃に３０分加温して可溶化する。細胞溶解物を、１５０μｌの水を含有する７ｍｌのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(５ｍｌ/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
【０２２４】
これらのアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、したがって、眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療、および癌腫、例えば固形腫瘍の治療等における血管新生の阻害に適している。本化合物は、培養液中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激の有糸分裂誘発を０.０１〜５.０μＭのＩＣ５０値で阻害する。これらの化合物はまた、関係するチロシンキナーゼについての選択性を示す(例えば、ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼの間の関係、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ, Ｖｏｌ.４, ｐｐ.９１５〜９２４, Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９参照）。
【０２２５】
実施例４：注射用バイアル
本発明による１００ｇの有効成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸、を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。
【０２２６】
実施例５：坐薬
本発明による２０ｇの有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０２２７】
実施例６：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、本発明による１ｇの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
【０２２８】
実施例７：軟膏
５００ｍｇの本発明による有効成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
【０２２９】
実施例８：錠剤
１ｋｇの本発明の有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮成型して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
【０２３０】
実施例９：コーティング錠剤
実施例Ｅと同様に、錠剤を圧縮成型し、次いでスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、タラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
【０２３１】
実施例１０：カプセル
２ｋｇの本発明の活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】



（式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｐであり、
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡｒ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、または（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ８）Ａであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立にＨ、Ａ、Ａｒ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＡｒ、ＮＡｒ２、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ８、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−モルホリン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、Ｏ−ピペリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソピペラジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソモルホリン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソピロリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＮ（Ｒ８）２Ａ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡｒ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＮ（Ｒ８）２Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ８）Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、または（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ８）Ａであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ａ、またはＡ−Ａｒであり、
Ａは、Ｈａｌにより場合によって置換される直鎖もしくは分岐アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａｒは、アリールであり、
Ｈｅｔは、ヘテロアリールであり、
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦであり、
ｎ、ｐは、互いに独立に０〜５であり、
ｍは、０〜２であり、
ただし、残基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７の１つはＨ以外であること、また３−（１−アミノ−２−フェニルエチリデン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを除くことを前提とする。）、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的に許容できるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、（ＣＨ２）ｐであり、
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＡｒ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＳＯｍＡｒ、または（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ８）Ａであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立にＨ、Ａ、Ａｒ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＡｒ、ＮＡｒ２、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ８、ＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−モルホリン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン、Ｏ−ピペリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソピペラジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソモルホリン、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−オキソピロリジン、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、またはＮ（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２であり、
Ｒ８が、Ｈ、Ａ、またはＡ−Ａｒであり、
Ａが、Ｈａｌにより場合によって置換される直鎖もしくは分岐アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａｒが、アリールであり、
Ｈｅｔが、ヘテロアリールであり、
Ｈａｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦであり、
ｎ、ｐが、互いに独立に０〜５であり、
ｍが、０〜２であり、
ただし、残基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７の１つがＨ以外であること、また３−（１−アミノ−２−フェニルエチリデン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを除くことを前提とする、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的に許容できるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項３】
Ｘが、（ＣＨ２）ｐであり、
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ８）２、または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＡｒであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立にＨ、Ａ、Ａｒ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＡｒ、ＮＡｒ２、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ８、ＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８であり、
Ｒ８が、Ｈ、Ａ、またはＡ−Ａｒであり、
Ａが、Ｈａｌにより場合によって置換される直鎖もしくは分岐アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａｒが、アリールであり、
Ｈｅｔが、ヘテロアリールであり、
Ｈａｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦであり、
ｎ、ｐが、互いに独立に０〜５であり、
ｍが、０〜２であり、
ただし、残基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７の１つがＨ以外であること、また３−（１−アミノ−２−フェニルエチリデン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを除くことを前提とする、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的に許容できるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項４】
Ｘが、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐが、０〜５であり、
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が、Ｈであり、
Ｒ５が、Ｈａｌである、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的に許容できるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項５】
Ｘが、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐが、０〜５であり、
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈａｌである、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的に許容できるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項６】
Ｘが、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐが、０〜５であり、
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が、Ｈであり、
Ｒ２が、ＡまたはＡｒであり、
ただし、３−（１−アミノ−２−フェニルエチリデン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを除くことを前提とする請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的に許容できるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項７】
Ｘが、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐが、０〜５であり、
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ５が、Ｈａｌであり、
Ｒ７が、ＨａｌまたはＯＲ８であり、
Ｒ８が、ＨまたはＡである、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的に許容できるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項８】
Ｘが、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐが、０〜５であり、
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈａｌであり、
Ｒ７が、ＨａｌまたはＯＲ８であり、
Ｒ８が、ＨまたはＡである、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的に許容できるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項９】
Ｘが、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐが、０〜５であり、
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ５が、Ｈａｌであり、
Ｒ７が、ＨａｌまたはＯＲ８であり、
Ｒ８が、ＨまたはＡである、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的に許容できるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項１０】
Ｘが、（ＣＨ２）ｐであり、
ｐが、０であり、
Ｒ１が、フェニルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ２が、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７が、ＨａｌまたはＯＲ８であり、
Ｒ８が、ＨまたはＡである、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的に許容できるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項１１】
ａ）３−（アミノフェニルメチレン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｂ）３−（アミノフェニルメチレン）−５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｃ）３−［アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｄ）３−［アミノ−（４−ヨードフェニル）メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｅ）３−（アミノ−（４−ヨードフェニル）メチレン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｆ）３−（アミノ−（４−ヨードフェニル）メチレン）−５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｇ）３−［アミノ−（３−ヨードフェニル）メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｈ）３−（アミノ−（３−ヨードフェニル）メチレン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｉ）３−（アミノ−（３−ヨードフェニル）メチレン）−５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｊ）３−（アミノ−（３−ヨードフェニル）メチレン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｋ）３−（アミノフェニルメチレン）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｌ）３−（アミノ（４−ヨードフェニル）メチレン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｍ）３−（アミノ−（４−ヨードフェニル）メチレン）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｎ）３−（アミノ−（３−ヨードフェニル）メチレン）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｏ）３−［アミノ−（４−メトキシフェニル）メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｐ）３−（アミノ−（４−メトキシフェニル）メチレン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｑ）３−（アミノ−（４−メトキシフェニル）メチレン）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｒ）３−（アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）メチレン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｓ）３−（アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）メチレン）−５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｔ）３−（アミノフェニルメチレン）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｕ）３−（アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）メチレン）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
ｖ）３−（アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）メチレン）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｗ）３−（アミノ−（４−メトキシフェニル）メチレン）−５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｘ）３−［アミノ−（４−フルオロフェニル）メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｙ）３−（アミノ−（４−フルオロフェニル）メチレン）−５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
ｚ）３−（アミノ−（４−メトキシフェニル）メチレン）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的に許容できるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項１２】
式Ｉによる化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩによる芳香族またはヘテロ芳香族ニトリル
【化２】



（式中、Ｒ１、Ｒ７、およびＸは請求項１において定義した通りである。）を式ＩＩＩによる直鎖または分岐アルコール
【化３】



（式中、Ｒ９は（ＣＨ２）ｑであり、ｑは１〜１０である。）と反応させること、
次いで、式ＩＶによる生成物
【化４】



（式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ９およびＸは請求項１において定義した通りである。）を、式Ｖによる化合物
【化５】



（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１において定義した通りである。）と反応させること、あるいは
ｂ）式Ｉの化合物を単離すること、かつ／または酸もしくは塩基で処理して、その塩を得ること
を特徴とする方法。
【請求項１３】
プロテインキナーゼの活性化剤または阻害剤としての、請求項１から１１の一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記プロテインキナーゼがＭＥＫ１またはＭＥＫ２であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
障害の治療および／または予防用の薬物を調製するための、請求項１から１１の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
プロテインキナーゼにより引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される障害の治療および／または予防用の薬物を調製するための、請求項１から１１の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記プロテインキナーゼがＭＥＫ１またはＭＥＫ２であることを特徴とする、請求項１から１１の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
障害の治療および／または予防用の薬物を調製するための請求項１から１１の一項に記載の化合物の使用であって、前記障害が、過剰増殖性障害および非過剰増殖性障害からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項１９】
前記障害が非癌性であることを特徴とする、請求項１５、１６、または１８の一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記障害が、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症、子宮内膜症、瘢痕、感染症または感染性疾患、例えばピロリ菌感染症、インフルエンザＡ型感染症、良性前立腺肥大症、免疫不全疾患、自己免疫疾患、免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム硬化症、再狭窄、血管疾患、循環器疾患、腎疾患および血管新生障害、糸球体間質細胞増殖性障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、器官移植拒絶反応、糸球体症、代謝障害、および神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５、１６、１８、または１９の一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記障害が癌であることを特徴とする、請求項１５、１６、または１８の一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記障害が、黒色腫、脳腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、結腸癌、十二指腸癌、腺管癌、大腸癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、子宮体癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、乳癌、頭癌、頸癌、食道癌、婦人科癌、異形成口腔粘膜、ポリープ症、侵襲性口腔癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５、１６、１８、または２１の一項に記載の使用。
【請求項２３】
障害の治療および／または予防用の薬物を調製するための請求項１から１１の一項に記載の化合物の使用であって、治療有効量の１種または複数の請求項１から１１の一項に記載の化合物が、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質プロテアーゼ阻害薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、成長因子受容体阻害剤、および血管新生阻害薬からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする使用。
【請求項２４】
障害の治療および／または予防用薬物を調製するための請求項１から１１の一項に記載の化合物の使用であって、治療有効量の１種または複数の請求項１から１１の一項に記載の化合物が、放射線療法と組み合わせて、またエストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質プロテアーゼ阻害薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ抑制薬、逆転写酵素阻害薬、成長因子受容体阻害剤、および血管新生阻害薬からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする使用。
【請求項２５】
治療有効量の１種または複数の請求項１から１１の一項に記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２６】
生理学的に許容できる賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体、および請求項１から１１の一項に記載の化合物以外の医薬活性剤からなる群から選択される、１種または複数のさらなる化合物を含有することを特徴とする、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ａ）治療有効量の１種または複数の請求項１から１１の一項に記載の化合物と、
ｂ）治療有効量の１種または複数の請求項１から１１の一項に記載の化合物以外のさらなる医薬活性剤と
の別々の小包装からなるセット（キット）。
【請求項２８】
１種または複数の請求項１から１１の一項に記載の化合物と、固体、液体、または半液体の賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体、および請求項１から１１の一項に記載の化合物以外の医薬活性剤からなる群から選択される１種または複数の化合物とが適切な剤形に変換されることを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
【公表番号】特表２００８−５４２４０６（Ｐ２００８−５４２４０６Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１５０７３（Ｐ２００８−５１５０７３）
【出願日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００４４２３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３１１８６
【国際公開日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　ｍｉｔ　ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ　Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ　Ｓｔｒ．　２５０，Ｄ−６４２９３　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｐｕｂｌｉｃ　ｏｆ　Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】

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