シグマ受容体化合物
本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの調製、これらの化合物を包含する薬剤、その上にヒトおよび動物の治療用薬剤の製造における利用に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、シグマ（σ）受容体に対する薬理活性を有する化合物、そしてより詳細にはあるピラゾール誘導体、当該化合物の調製方法、それらを包含する薬剤、ならびに治療および予防、特に精神病の治療におけるそれらの利用に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
新たな治療薬に関する研究は、近年に至って、標的疾患と関連するタンパク質および他の生体分子の構造の一層の理解によって、非常に助けられている。これらのタンパク質の重要な種類の１つは、オピオイドの不快刺激性、幻覚誘発刺激性および強心性の影響と関連する可能性がある中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であるシグマ（σ）受容体である。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドが、精神病および運動障害（例えば、筋緊張異常および遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病もしくはトゥーレット症候群と関連する運動障害、ならびにパーキンソン病における運動障害）に有用であり得るという根拠が示されている（Walker, J. M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355）。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾール（ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）が、精神病の治療に臨床的に効力を示すことが報告されている（Snyder, S. H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7）。シグマ受容体結合部位は、ある種の麻酔剤の右旋性異性体であるベンゾモルファン（例えば、（＋）ＳＦＫ １００４７、（＋）シクラゾシン、および（＋）ペンタゾシン）に対して、およびある鎮静剤（例えば、ハロペリドール）に対しても選択的な親和性を有する。
【０００３】
シグマ受容体は、これらの薬理作用薬物の立体選択的異性体によって区別され得る、少なくとも２つの亜類型を有する。ＳＦＫ １００４７は、シグマ １（σ−１）部位に対してナノモーラーの親和性を有し、かつシグマ（σ−２）部位に対してマイクロモーラーの親和性を有する。ハロペリドールは、両方の亜類型に対して同様の親和性を有する。内在性のシグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがこれらの１つであると示唆されている。考えられるシグマ部位媒介薬物の効力としては、グルタメート受容体の機能、神経伝達物質の応答、神経保護、行動および認識の調節が挙げられる（Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86）。ほとんどの研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを暗示している。選択的なシグマリガンドであると報告された薬は、抗精神病薬として評価されている（Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077）。ＣＮＳ、免疫系および内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、それが３つの系の間を連結する役割を果たし得る可能性を示唆している。
【０００４】
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの見込みのある治療用途を受けて、多大な努力が選択的なリガンドの発見に向けられている。このようにして、先行技術は、異なるシグマ受容体リガンドを開示している。
【０００５】
国際公開第９１／０９５９４号パンフレットには、環窒素原子上において任意に置換されたアリール置換基もしくはヘテロアリール置換基、アルキル置換基、アルケニル置換基、アルコキシ置換基、またはアルコキシアルキル置換基を有する、４−フェニルピペリジン化合物、４−テトラヒドロ−ピリジン化合物、または４−ピペラジン化合物であるいくつかのシグマ受容体リガンドの広範な種類について包括的に記載されている。アリールおよびヘテロアリールという用語は、多くの当該置換基を挙げることによって定義される。
【０００６】
欧州出願公開第０ ４１４ ２８９ Ａ１号明細書には、選択的なシグマ受容体アンタゴニスト活性を有する炭化水素基と、ピペリジンの窒素原子において置換される、１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ［ナフチレン−１，４’−ピペリジン］誘導体および１，４−ジヒドロ−スピロ［ナフチレン−１，４’−ピペリジン］誘導体の種類について包括的に記載されている。上記特許おいて定義されるときに、炭化水素という用語は、すべての考えられる直鎖状基、環状基、ヘテロ環状基などの範囲に及ぶ。しかし、ピペリジンの窒素原子における置換基として、ベンジル、フェネチル、シクロアルキルメチル、フリル−またはチエニルエチルまたは低級アルキルもしくは低級アルケニルを有する化合物だけが、特に開示されている。上記化合物が、２００ｎＭより高い力価になるとシグマ部位からトリチウム化ジトリルグアジニン（ＤＴＧ）を追い出すことについて述べられている。１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］は、特に好ましい化合物として述べられている。
【０００７】
欧州出願公開第０ ４４５ ９７４ Ａ２号明細書には、対応するスピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］誘導体およびスピロ［ベンゾシクロヘプテン−５，４’−ピペリジン］誘導体について、包括的に記載されている。この場合もやはり、上記化合物が、２００ｎＭより高い力価になるとシグマ部位からトリチウム化ジトリルグアジニン（ＤＴＧ）を追い出すことについて述べられている。
【０００８】
欧州出願公開第０ ４３１ ９４３ Ａ号明細書には、ピペリジンの窒素原子において置換されるスピロピペリジンの非常に広範な種類について述べられており、かつ抗不整脈剤として、および心臓のポンプ機能の低下に対して有用であることについて主張されている。上記出願は、大部分がスピロ環系におけるオキソ置換基および／またはスルホニルアミド置換基を含む、種々の化合物を例証している。残りの化合物の内、大部分がスピロ環に結合したもう１つの極性置換基を有し、および／またはそれらがピペリジンの窒素原子上における置換基におけるいくつかの極性置換基を有する。シグマ受容体に関する上記化合物の影響の示唆または指摘は、示されていない。
【０００９】
欧州出願公開第５１８ ８０５ Ａ号明細書および国際公開第０２／１０２３８７号パンフレットには、ピペリジン構造またはスピロピペリジン構造を有するシグマ受容体リガンドについて記載されている。
【００１０】
当該特許出願に記載されている化合物の化学構造に関して、特にピラゾール基の異なる位置におけるアミノアルコキシ基によって置換されることに関して特徴付けられているピラゾール誘導体を開示する先行技術におけるいくつかの文献がある。
【００１１】
米国特許第４，３３７，２６３号明細書には、１−アリール−４−アリールスルホニル−３−アミノ プロポキシ−１Ｈ−ピラゾールが開示されており、ここで、アミノ基は、モルホリン基、ピペリジン基またはピロリジン基のような窒素環基によって構成され得る。それらは、抗低リポタンパク血症剤または抗低コレステロール血症剤として使用される。
【００１２】
仏国特許２３０１２５０号明細書には、上述のような化合物（例えば、１，４−ジアリール−３−アミノアルコキシ ピラゾール）と類似の化合物について開示されており、ここで、アミノ基は、ピロリジン誘導体、ピペリジン誘導体、ヒドロキシピペリジン誘導体、モルホリン誘導体またはピペラジン誘導体を含む。
【００１３】
米国出願公開第２００３／０１４４３０９号明細書には、ジエチルアミノエトキシ基によって置換された３位を有し、かつピリミジン基が４位に存在するピラゾールについて言及されている。それらは、ＪＮＫ３、ＬｃｋまたはＳｒｃのキナーゼ活性の阻害剤として使用される。
【００１４】
国際公開第０２／０９２５７３号パンフレットには、ＳＲＣおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤としての、置換されたピラゾール化合物について記載されている。
【００１５】
国際公開第０４／０１７９６１号パンフレットには、環状アミドと直接に結合したアルコキシ基によって３位が置換された、ピラゾール化合物が開示されている。当該ピラゾール化合物は、患者における性ホルモン関連障害を治療的処置および／または予防に使用される。
【００１６】
米国特許第６，４９２，５２９号明細書には、炎症性疾患の処置に使用されるピラゾール誘導体について記載されている。これらの化合物の５位には、ある場合にモルホリンエトキシ基と連結された、尿素基が存在する。
【００１７】
国際公開第０４／０１６５９２号パンフレットには、特に環状アミドと直接に結合したアルコキシ基を５位に含む、タンパク質のプレニル化を阻害するピラゾール化合物について言及されている。
【００１８】
しかし、これらの文献は、シグマ受容体に対するこれらの化合物の効力について示唆していない。
【００１９】
依然として、有効的かつ選択的な、さらに良好な“薬物性能（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）”（例えば、投与、分布、代謝および排泄に関する良好な医薬の性質）を有する、シグマ受容体に対する薬理活性を有する化合物を発見する必要がある。
【００２０】
〔発明の概要〕
現在、我々は、特にシグマ受容体の選択的な阻害剤である構造的に異なるピラゾール誘導体の一群を見出している。化合物は、窒素と直接に結合したアルコキシ基に至るまでの、３位における置換基によって特徴付けられるピラゾール基をもたらす。
【００２１】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）
【００２２】
【化１】
（ここで、
Ｒ１は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６の脂肪族基；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；シクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；アリール基が任意に少なくとも一置換される、および／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；ヘテロアルキル基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ２）−Ｒ９基；または（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表し；
同一のまたは異なるＲ２およびＲ３は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の脂肪族基；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；シクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；アリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；ヘテロアリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ２）−Ｒ９基；または（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表し；
同一のまたは異なるＲ４およびＲ５は、
水素原子；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の脂肪族基；非分枝状または分枝状の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；シクロアルキル基が任意に一置換され得る、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；アリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；ヘテロアリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ２）−Ｒ９基；または（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表すか；
任意に少なくとも一置換の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に少なくとも一置換のヘテロ環式基を、架橋窒素原子とともに形成し；
Ｘは、酸素原子；−ＣＨ３、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３基であるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮを表し；
Ｙは（Ｓ＝Ｏ２）基を表し；
ｍは１、２、３または４から選択され；
ｎは０または１から選択され；
ｐは０または１から選択され；
ｓは１、２、３または４から選択され；
かつｎ＋ｐは１であり；
同一のまたは異なるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素原子；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６脂肪族基；分枝状または非分枝状の少なくとも一置換のＣ１−６アルコキシラジカル；飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むＣ１−６アルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−アリール基；分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基を表し；
−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ）ｎ−（Ｙ）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−が直鎖状の−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−基、または直鎖状の−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−基を表し得ないという条件を有し；
の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）に導かれる。
【００２３】
１つの実施形態において、以下の条件：
ｎが１であり、かつｐが０であり、かつＸが、ＯＨであるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基を表す場合に、Ｒ４およびＲ５が、任意に少なくとも一置換の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に少なくとも一置換のヘテロ環式基を、架橋窒素原子とともに形成するという条件の下にある
が適用される。
【００２４】
他の実施形態において、以下の条件：
ｎが１であり、かつｐが０であり、かつＸが、ＯＨであるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基を表す場合に、Ｒ３が水素であるという条件を有する
が適用される。
【００２５】
他の実施形態において、以下の条件：
以下の化合物：
・３−（３’−ｔ−ブチルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−ベンジル−ピラゾール；
・３−（３’−イソプロパルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピラゾール；
・３−（３’−イソプロパルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−イソプロピル−ピラゾール；
・３−（３’−イソプロパルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピラゾール；
・３−（３’−イソプロパルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−フェニル−ピラゾール；
・３−（３’−イソプロパルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−シクロヘキシル−ピラゾール；
・３−（３’−イソプロパルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−フルフリル−ピラゾール；
が除外されるという条件を有する
が適用される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであるあらゆる化合物が本発明の範囲内にある。“プロドラッグ”という用語は、広義の意味において使用され、かつインビボにおいて本発明の化合物に転換されるこれらの誘導体を包含する。当該誘導体は、当業者にとって容易に思い浮かべられ、かつ分子に存在する官能基に応じて制限されることなく、本発明の化合物の以下の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバミン酸塩、およびアミドを含む。所定の活性化合物のプロドラッグを産生するよく知られる方法の例は、当業者にとって公知であり、かつ例えば、Krogsgaard- Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002)に見られ得る。
【００２７】
本発明によれば、“縮合される”という用語は、環または環系がもう１つの間または環系と結び付けられることを意味し、ここで、“環付加”または“アネレート（ａｎｎｅｌａｔｅ）”という用語は、この種の結合を示すために当業者によって使用される。
【００２８】
本発明によれば、“環系”という用語は、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含み、かつ任意に少なくとも一置換される、飽和、不飽和または芳香族炭素環式の環系を包含する環系を指す。当該環系は、他の炭素環式環系（例えば、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基など）と縮合され得る。
【００２９】
本発明において呼ばれるときに、シクロアルキルラジカルは、任意に非置換、一置換、または多置換され得る、飽和および不飽和（しかし芳香族ではない）の、環状炭化水素という意味として理解される。これらのラジカルにおいて、例えば、Ｃ３−４シクロアルキルは、Ｃ３−またはＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３−５シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−またはＣ５−シクロアルキルを表すなどである。シクロアルキルに関して、またこの用語は、任意に少なくとも１つの炭素が、異種原子、好ましくはＳ、Ｎ、ＰまたはＯによって置換され得る、飽和シクロアルキルを含む。しかし、環に異種原子を有していない、一置換または多置換の（好ましくは一置換の）シクロアルキルはまた、当該シクロアルキルが芳香族系ではない限りにおいて、シクロアルキルという用語に特に該当する。
【００３０】
シクロアルキルラジカルに関する例としては、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、ピロリン、ピロリジン、ピロリジンオン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｏｎｅ）、ピラゾリン、ピラゾリノン（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、オキソピラゾリノン（ｏｘｏｐｙｒａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、アジリジン、アセチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾリジン、チイラン（ｔｈｉｉｒａｎ）、チエタン、チオラン、チアン（ｔｈｉａｎｅ）、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンが好ましく挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明において定義されるときに、シクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６−アルコキシによって、任意に一置換または多置換され得る。
【００３２】
本発明において言及されるときに、脂肪族ラジカル／基は、任意に一置換または多置換され、かつ分枝状または非分枝状、飽和または不飽和であり得る。本発明において定義されるときに、不飽和の脂肪族基としては、アルキルラジカル、アルケニルラジカルおよびアルキニルラジカルが挙げられる。本発明に係る好ましい脂肪族ラジカルとしては、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、エチニル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル ブテニル、ブチニル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に係る脂肪族ラジカルにとって好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルおよび／またはＣ１−６−アルコキシである。
【００３３】
（ＣＨ２）３−６という用語は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものとして理解され；（ＣＨ２）１−４という用語は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものとして理解され；（ＣＨ２）４−５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものとして理解される。
【００３４】
本発明において言及されるときに、アリールラジカルは、少なくとも１つの芳香族環を有し、環のただ１つにおいてさえ異種原子を有していない環系を意味するものとして理解される。これらのアリールラジカルは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６−アルコキシを用いて任意に置換され得る。アリールラジカルの好ましい例としては、任意に一置換または多置換され得る、フェニルラジカル、ナフチルラジカル、フルオルアンテニル（ｆｌｕｏｒａｎｔｈｅｎｙｌ）ラジカル、フルオレニルラジカル、テトラリニルラジカルまたはインダニルラジカルまたはアントラセニルラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
ヘテロアリールラジカルは、少なくとも１つの芳香族環を有し、かつ窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つ以上の異種原子を含み得、かつ任意に非置換され得るか、または例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、オキソ、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６−アルコキシによって一置換され得るか、または多置換され得るかのいずれである、ヘテロ環式系を意味するものとして理解される。ヘテロアリールの好ましい例としては、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミドゾール（ｂｅｎｚｉｍｉｄｚｏｌｅ）、カルバゾールおよびキナゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
“ヘテロ環式”という用語は、少なくとも１つの異種原子、好ましくは窒素、酸素および硫黄によって置換され得る少なくとも３つの炭素原子から構成される、飽和、不飽和および／または芳香族の、安定な３員環から１５員環の環ラジカルを指す。ヘテロ環式ラジカルは、融合環系を含む、単環系または多環系であり得る。当該へテロ環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン；ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記ヘテロ環基は、任意に、完全にもしくは部分的に飽和であり得るか、または芳香族であり得、かつ特に明記しない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、オキソ、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６−アルコキシからなる群から独自に選択される１つ以上の置換基によって、任意に少なくとも一置換される。
【００３７】
置換のアルキル−シクロアルキル基、アルキル−アリール基およびアルキル−ヘテロアリール基は、アルキル基、および／またはシクロアルキル基か、アリール基か、ヘテロアリール基かの上において置換されるものとして理解されるべきである。例えば、任意に置換されたアルキル−アリール基は、アルキル基、アリール基、またはアルキル基とアリール基との両方のいずれかの任意の置換を意味している。好ましくは、これらの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、オキソ、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６−アルコキシによって、任意に一置換または多置換される。
【００３８】
“塩”という用語は、荷電されかつ対イオン（カチオンまたはアニオン）と共役されているか、溶液中にあるかのいずれかであるイオン形態を想定するか、本発明に従って使用される活性化合物のあらゆる形態を意味するものとして理解されるべきである。また、これによって、活性化合物の他の分子およびイオンとの錯体、特にイオン相互作用を介して錯体化される錯体と理解されるべきである。
【００３９】
“生理学的に受容可能な塩”という用語は、本発明に照らして、治療に対して適切に使用される場合に、特にヒトおよび／または動物に対して使用されるか、または適用される場合に、生理学的に許容される（ほとんどの期間において無毒である、特に対イオンが原因にならないことを意味する）、あらゆる塩を意味する。
【００４０】
ヒトおよび／または動物に対して使用される場合に、これらの生理学的に受容可能な塩は、カチオンまたは塩基を用いて形成され得、かつ本発明に照らして、本発明に係る使用される化合物の少なくとも１つの塩−たいていは（脱プロトン化された）酸（生理学的に許容される少なくとも１つの（好ましくは無機の）カチオンを有するアニオンのような）−という意味として理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩は、特に好ましく、かつまたＮＨ４を有するそれらであるが、特に、１ナトリウム塩もしくは２ナトリウム塩、１カリウム塩もしくは２カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。
【００４１】
また、特にヒトおよび／または動物に対して使用される場合に、これらの生理学的に受容可能な塩は、本発明に照らしてアニオンまたは酸を用いて形成され得、かつ本発明に係る使用される化合物の少なくとも１つの塩−例えば、たいてい窒素上において脱プロトン化されている（生理学的に許容される少なくとも１つのアニオンを有するカチオンのような）−という意味として理解される。これによって、特に、本発明に照らして、特にヒトおよび／または動物に使用される場合に、生理学的に受容可能な酸を用いて形成される塩、すなわち、生理学的に許容される無機酸または有機酸を有する特定の活性化合物の塩であると理解される。特定の酸の生理学的に受容可能な塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸の塩である。
【００４２】
本発明に係る“溶媒和物”という用語は、本発明に係る活性化合物のあらゆる形態（この化合物は、他の分子（たいてい極性溶媒）との非共有結合を介して結合している）、特に水和物およびアルコラート（例えば、メタノレート）という意味として理解されるべきである。
【００４３】
本発明の化合物は、遊離化合物としてか、または溶媒和物としての結晶形態であり得、かつ両方の形態が本発明の範囲内にあることが意図される。溶媒和の方法は、当該技術の範囲において一般的に知られている。好適な溶媒和物は、薬学的に受容可能な溶媒和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は水和物である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの塩または溶媒和物は、薬学的に受容可能な形態または実質的に純粋な形態であることが好ましい。薬学的に受容可能な形態によって、とりわけ、通常の添加物（例えば、希釈剤および担体）を除いて、薬学的に受容可能な度合いの純度を有し、かつ用量の度合いにおいて毒性があると考えられる物質を含まないことを意図される。製剤原料に関する純度の度合いは、好ましくは約５０％、より好ましくは約７０％、最も好ましくは約９０％である。好ましい実施形態において、上記純度の度合いは、約９５％の本発明の式（Ｉ）の化合物または、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００４５】
また、特に明記しない限り、本発明の化合物は、１つ以上の同位体が豊富な原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素もしくは１５Ｎ−富化窒素による炭素の置き換えを除いて存在する構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００４６】
“薬理学的手段”という用語は、本発明に説明される式（Ｉ）の化合物がシグマリガンド（例えば、置換されている放射性リガンド）のように他の化合物を試験するモデルとして使用され得、かつまたシグマ受容体と関連する生理学的作用のモデリングに使用され得ることを意味するシグマ受容体に対する特に選択的なリガンドであることによる、本発明の化合物の性質を指す。
【００４７】
好ましくは、上述された一般式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ１が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ２−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ２が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキルヘテロアリール基を表し；
Ｒ３が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮからなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
同一のまたは異なるＲ４およびＲ５が、水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて置換される、非分枝状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状もしくは分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和もしくは不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表すか；
または
任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基を、架橋窒素原子とともに形成する）
の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）である。
【００４８】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
同一のまたは異なるＲ４およびＲ５は、水素原子；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリールを示すか；
または
任意に一置換される、環の構成要素として少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基を、架橋窒素原子とともに形成し；
の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）を指す。
【００４９】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ４およびＲ５は、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン、好ましくはモルホリン、ピロリジンまたはピペリジンからなる群から選択される任意に一置換される５員環または６員環を、架橋窒素原子とともに形成する）
の化合物を指す。
【００５０】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
ｍは、１、２、３または４から；好ましくは１または２から選択される）
の化合物を指す。
【００５１】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
ｎは、０または１から、好ましくは１から選択される）
の化合物を指す。
【００５２】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
ｐは、０または１；好ましくは１から選択される）
の化合物を指す。
【００５３】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
ｓは、１、２、３または４；好ましくは１または２から選択される）
の化合物を指す。
【００５４】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
ｘは、酸素原子；−ＣＨ３、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３基であるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮを示す）
の化合物を指す。
【００５５】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
Ｘは、酸素原子またはＣＨ−ＯＨ基を表す）
の化合物を指す。
【００５６】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
Ｙは（Ｓ＝Ｏ２）基を表す）
の化合物を指す。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ１が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて、任意に少なくとも一置換されるエチル基、プロピル基；ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基；ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基またはナフチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるベンジルまたはナフチルからなる群から選択される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ３が、水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるベンジルまたはナフチルからなる群から選択される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ４およびＲ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、任意に少なくとも一置換されるピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基またはピペラジン基を、架橋窒素原子とともに形成し；
Ｘが、酸素原子、またはＯＨであるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基を表し；
Ｙが（-Ｓ＝Ｏ２）基を表し；
ｍが１または２から選択され；
ｎが０または１から選択され；
ｐが０または１から選択され；
ｓが１、２、３または４から選択され；
かつｎ＋ｐが１である）
の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）を指す。
【００５８】
非常に好ましくは、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−オール、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール、
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル ２−モルホリン、
１−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン、
４−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）モルホリン
からなる群から選択される、上述された式（Ｉ）の化合物、またはそれらのあらゆる受容可能な塩またはそれらの溶媒和物である。
【００５９】
本発明の他の局面は、上述のような一般式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
【００６０】
上述した式（Ｉ）の化合物は、米国特許第４，３３７，２６３号明細書および仏国特許２ ４７２ ５６４号明細書に記載されている方法と類似の利用可能な合成手法によって取得され得る。例えば、それらは、式（ＩＩ）：
【００６１】
【化２】
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）において上述した通りである）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００６２】
【化３】
（Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｓは、式（Ｉ）において上述した通りである）の化合物と縮合することによって調製され得る。
【００６３】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応は、非プロトン溶媒（これらに限定されないが、例えば、無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下におけるジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））において、６０から１２０℃の範囲にある温度において好ましく実施される。
【００６４】
代替可能に、上述したような一般式（Ｉ）の化合物は、上述した式（ＩＩ）（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において上述した通りである）の化合物を、式（ＩＶ）：
【００６５】
【化４】
（Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐおよびｓは、式（Ｉ）において上述した通りである）の化合物と縮合することによって取得され得る。
【００６６】
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の反応は、有機物または無機物（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下において好ましく実施される。
【００６７】
また、中間体化合物（ＩＩ）は、引用文献に記載されているように調整され得る（L.F.Tietze et al., Synthesis, (11), 1079-1080, 1993； F. Effenberger and W. Hartmann, Chem. Ber., 102(10), 3260-3267, 1969を参照すればよい；両方の文献は、引用によって本明細書に組み込まれる）。また、それは、本特許出願の合成の実施例に見られ得るように、従来の方法によって調整され得る。
【００６８】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、当業者に公知の従来の方法によって調整され得る。
【００６９】
上述したような一般式（Ｉ）の化合物を合成する方法の概要は、手順（Ｉ）に示される。
【００７０】
【化５】
上述したような一般式（Ｉ）に化合物は、手順（Ｉ）に記載したような２以上の合成経路によって取得され得る。３つのこれらの代替可能な合成の経路は、手順１Ａ、１Ｂおよび１Ｃにより詳細に記載されている。これらの経路は、一般式（Ｉ）の一部を形成するものとして理解されるべきであり、そしてそれゆえに、上述したような一般式（Ｉ）の化合物を取得する一般的な方法を制限するものではない。
【００７１】
【化６】
【００７２】
【化７】
【００７３】
【化８】
上述した過程の間に、感受性の高い基のまたは試薬の保護は、必要であり得る、および／または好ましい。従来の保護基の導入の他に、それらの除去もまた、当業者によく知られる方法によって行われ得る。
【００７４】
一般式（ＩＩ）の化合物自体が、立体異性体、特に鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物の形態において取得される場合に、当該混合物は、当業者に公知の標準的な手法（例えば、クロマトグラフ法、またはキラル試薬を用いた分画結晶化）によって分離され得る。キラル中心がある場合に、化合物はラセミ形態に調製され得るか、または個々の鏡像異性体が、エナンチオ特異的な合成もしくは分割によって調整され得る。
【００７５】
また、一般式（Ｉ）の、対応する立体異性体の、または対応するそれらの塩の溶媒和物、好ましくは水和物は、当業者に公知の標準的な方法によって取得され得る。
【００７６】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物の、対応する立体異性体の、または塩の、または溶媒和物またはあらゆるそれらの中間体の精製および単離は、必要に応じて、当業者に公知の従来の方法（例えば、クロマトグラフ法または再結晶化）によって実施され得る。
【００７７】
一般式（Ｉ）のおよび以下に与えられる化合物、それらの立体異性体、対応する塩ならびに対応する溶媒和物が、シグマ受容体に対する高い親和性を有する（すなわち、それらが、シグマ受容体にとってのリガンドであり、かつ修飾因子（例えば、それらの受容体に対するアンタゴニスト、リバースアゴニストまたはアゴニスト）として作用する）ことについて見出されている。
【００７８】
以下に与えられる一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、対応するそれらの塩および対応する溶媒和物は、毒物学的に受容可能であり、そしてそれゆえに、薬剤調整にとっての薬学的活性物質として好適である。
【００７９】
１つの好ましい薬学的に受容可能な形態は、結晶形態（薬学的組成物に当該形態を含む）である。また、塩および溶媒和物の場合に、付加的なイオン部分および溶媒部分は、無毒性である必要がある。本発明の化合物は異なる多形の形態を示し得、本発明が当該形態のすべてを包含することが意図される。
【００８０】
本発明の他の局面は、上述された一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含む薬剤に関し、当該化合物は、任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ体もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態であるか、または対応するそれらの塩であるか、または対応するそれらの溶媒和物である；またはそれらのプロドラッグである。
【００８１】
本発明の他の局面は、少なくとも１つの上述された一般式（Ｉ）の化合物を含む薬剤に関し、当該化合物は、任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ体もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態であるか、または対応するそれらの塩であるか、または対応するそれらの溶媒和物である。
【００８２】
本発明の代替可能な実施形態において、薬剤は、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物を含み、当該化合物は、任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ体もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態であるか、または対応するそれらの塩であるか、または対応するそれらの溶媒和物である。
【００８３】
本発明の他の局面は、本発明に係る少なくとも１つの化合物、および任意に１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤の組み合わせの少なくとも１つを含む薬剤である。
【００８４】
本発明に係る一実施形態おいて、薬剤は、下痢、リポタンパク障害、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害および注意障害、認識障害、神経編成疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、抑圧、がんまたは精神異常状態、特にうつ病、不安症または精神分裂病；炎症または自己免疫疾患からなる群から選択される１つ以上の病気の予防用および／または処置用である。
【００８５】
本発明に係る一実施形態において、薬剤は、高いトリギセリド（ｔｒｉｇｙｃｅｒｉｄｅ）の濃度、キロミクロン血症、異常ベータリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク障害、高トリグリセリド血症、散発性の高トリグリセリド血症、遺伝性の高トリグリセリド血症および／または異常ベータポリタンパク質血症からなる群から選択される１つ以上の病気の予防用および／または処置用である。
【００８６】
本発明に係る他の実施形態において、痛み、特に神経障害性の痛み、炎症性の痛みか、異痛症および／または痛覚過敏症に関する他の痛覚異常からなる群から選択される１つ以上の病気の予防用および／または処置用である。
【００８７】
また、上記薬剤は、上述された一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、生理学的に受容可能なそれらの塩または生理学的に受容可能なそれらの溶媒和物の１つ以上のあらゆる組み合わせを含む。
【００８８】
本発明の他の局面は、シグマ受容体の修飾用の、好ましくは精神病の予防用および／または処置用の薬剤の調整を目的とした、好適な活性物質としての上述された一般式（Ｉ）の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）の少なくとも１つと、任意に１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤との利用である。
【００８９】
本発明に係る薬剤は、ヒトおよび／または動物、好ましくはヒト（幼児、小児および成人が挙げられる）に対する投与に好適なあらゆる形態であり得、かつ当業者に公知の標準的な手法によって製造され得る。当該薬剤の組成物は、投与経路に依存して異なり得る。
【００９０】
本発明の薬剤は、例えば、従来の注射用の液体担体（例えば、水または好適なアルコール）と組み合わせて、親らしく（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与され得る。従来の注射用の医薬品賦形剤（例えば、分解防止剤、可溶化剤、および緩衝液）は、当該注射用の組成物に含まれ得る。これらの薬剤は、例えば、筋肉内に、腹腔内に、または静脈内に投与され得る。
【００９１】
固体の経口組成物（液体の組成物であると好まれる）は、従来の混合方法、充填方法または錠剤化方法によって調整され得る。繰り返しの混合の操作によって、大量の充填剤を採用するそれらの組成物の全体に活性薬を分配され得る。当該操作は、当該技術において従来のものである。錠剤は、例えば、湿式造粒法または乾式造粒法によって調製され得、かつ通常の薬務においてよく知られる方法に従って、特に腸溶性コーティングを用いて、表面を覆われる。
【００９２】
記載された調合物は、スペイン薬局方およびアメリカ薬局方および類似の参考書に記載または言及されている方法といった、標準的な方法を用いて調製される。
【００９３】
また、本発明に係る薬剤は、１つ以上の生理学的に適合性の担体または賦形剤を固体または液体の形態において含む、経口投与可能な組成物に調合され得る。これらの組成物は、従来の成分（例えば、結合剤、充填剤、滑剤および受容可能な湿潤剤）を含み得る。組成物は、あらゆる都合の良い形態（例えば、錠剤、粒剤、トローチ剤、水性もしくは油性の溶液、懸濁液、乳液、または使用前に水もしくは他の好適な液体媒体を用いて戻す用か、即放用もしくは遅放用の乾燥した粉剤の形態）を取り得る。
【００９４】
また、投与に関する液体の経口形態は、ある種の添加剤（例えば、甘味料、香料、防腐剤、および乳化剤）を含み得る。また、経口投与用の非水性液体は、食用に適する油状物を含めて調合され得る。当該液体の組成物は、例えば、単回の投与用量単位のゼラチンカプセル剤に適宜、包まれ得る。
【００９５】
また、本発明の組成物は、局所にまたは座剤を介して投与され得る。
【００９６】
ヒトまたは動物に対する１日投与量は、個々の種に根拠を有する要因または他の要因（例えば、年齢、性別、体重または疾病の程度など）に依存して異なり得る。ヒトに対する１日投与量は、１日につき１回から数回投与される、１から２０００、好ましくは１から１５００、より好ましくは１から１０００ミリグラムの範囲にある活性物質であり得る。
【００９７】
本発明の他の局面は、下痢、リポタンパク障害、偏頭痛、肥満、高いトリギセリド（ｔｒｉｇｙｃｅｒｉｄｅ）の濃度、キロミクロン血症、異常ベータリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク障害、高トリグリセリド血症、散発性の高トリグリセリド血症、遺伝性の高トリグリセリド血症および異常ベータポリタンパク質血症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害および注意障害、認識障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、抑圧、がんまたは精神異常状態、特にうつ病、不安症または精神分裂病；炎症または自己免疫疾患を、予防および／または処置する方法を指し、当該方法は、少なくとも１つの上述のような一般式（Ｉ）の化合物と、任意に少なくとも１つのさらなる活性物質および／または任意に少なくとも１つの補助剤とを、対象に対して投与することを包含する。
【００９８】
本発明の好ましい実施形態は、高いトリギセリドの濃度、キロミクロン血症、異常ベータリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク障害、高トリグリセリド血症、散発性の高トリグリセリド血症、遺伝性の高トリグリセリド血症および／または異常ベータリポタンパク血症を予防および／または処置する方法を指す。
【００９９】
本発明は、実施例を用いて以下に例証される。これらの例証は、単にほんの一例について示され、かつ本発明の精神を制限しない。
【０１００】
〔実施例〕
（実施例１：１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−オール シュウ酸エステルの合成）
（１）手順１Ａ−段階１。１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１０１】
【化９】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ；実施例１、手順１−段階１Ｂと同様の方法において調製された化合物）、２−（クロロメチル）オキシラン（０．１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）における混合物が、攪拌しながら、１００℃まで４時間に渡って温められた。溶媒は減圧下において乾燥するまで蒸発され、かつ残余物は、水とジクロロメタンとの間に分配した。複合有機層が硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において蒸発されて、合成の次の段階にさらなる精製なしで使用される、暗色の油状物として０．２４ｇの１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾールを産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３） δ ｐｐｍ： ７，７５ （ｄ， Ｊ＝２，４Ｈｚ， １ Ｈ）１ ７，７ （ｄ， Ｊ＝２，６Ｈｚ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， Ｊ＝８，８Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，４ （ｄｄ， Ｊ＝２，５ ａｎｄ ８，８Ｈｚ， １ Ｈ）， ５，９５ （ｄ， Ｊ＝２，６Ｈｚ， １Ｈ）， ４，５５ （ｄｄ， Ｊ＝３，１ ａｎｄ １１ ，７Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，２ （ｄｄ， Ｊ＝６，０ ａｎｄ １１ ，７Ｈｚ， １Ｈ）， ３，４ （ｍ， １ Ｈ）， ２，９ （ｄｄ， Ｊ＝５，０ ａｎｄ ９，１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２，７５ （ｄｄ， Ｊ＝２，７ ａｎｄ ５，０Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０１０２】
（２）手順１Ａ−段階２。１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−オールの合成
【０１０３】
【化１０】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、モルホリン（７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１２３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）における混合物が、８時間に渡って還流され、かつ溶媒が減圧下において蒸発された。粗製残余物に対して、水およびジクロロメタンが加えられ、水性溶液は、ジクロロメタンを用いて数回、抽出され、かつ複合有機層は、水を用いて洗浄され、硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において乾燥するまで蒸発された。２９６ｍｇの得られた粗製の暗色の油状物は、シリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１：１から１：０までの酢酸エチル／石油エーテルおよび９：１の酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ）によって精製されて、１１４ｇの１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−オールを産生した。
【０１０４】
シュウ酸との塩は、実施例１に記載された方法と同じように調製されて、融点＝１５８−１６１℃を有する白色の固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ８，４５ （ｄ， Ｊ＝２，８Ｈｚ， １ Ｈ）， ８，０ （ｄ， Ｊ＝１ ，９Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，７ （ｍ， ２Ｈ）， ６，１ （ｄ， Ｊ＝２，８Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，２ （ｍ， １ Ｈ）， ４，１ （ｍ， ２Ｈ）， ３，６ （ｂｍ， ４Ｈ）， ２，７ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１０５】
以下の実施例２−４は、実施例１に使用されたものと同じ合成段階を用いて調製された。
【０１０６】
（実施例２：１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ））−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール シュウ酸エステル
【０１０７】
【化１１】
白色の固体。融点＝１１６−１１９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ８，１ （ｄ， Ｊ＝２，６Ｈｚ， １Ｈ）, ７，９ （ｄ， Ｊ＝２，２Ｈｚ， １Ｈ）， ７，６５ （ｄｄ， Ｊ＝２，２ ａｎｄ ８，９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７，６ （ｄ， Ｊ＝８，９Ｈｚ， １Ｈ）１６，０ （ｄ， Ｊ＝２，６Ｈｚ， １Ｈ）， ４，５ （ｍ， １Ｈ）， ４，３ （ｍ， ２Ｈ）， ３，４−３，２ （ｍ， ６Ｈ）， １，９ （ｍ， ４Ｈ）， １，７（ｍ．２Ｈ）。
【０１０８】
（実施例３：１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール シュウ酸エステル）
【０１０９】
【化１２】
白色の固体。融点＝１２３．５−１２９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ８，１ （ｄ， Ｊ＝２，８Ｈｚ， １Ｈ）， ７，９ （ｄ， Ｊ＝２，３Ｈｚ， １Ｈ）， ７，６５ （ｄｄ， Ｊ＝２，３ ａｎｄ ８，９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７，５５ （ｄ， Ｊ＝８，９Ｈｚ， １Ｈ）， ６，０ （ｄ， Ｊ＝２，８Ｈｚ， １Ｈ）， ４，４−４，２ （ｍ， ３Ｈ）， ３，４−３，２ （ｍ， ６Ｈ）， ２，１５ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１０】
（実施例４：１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール ジオキサレート）
【０１１１】
【化１３】
白色の固体。融点＝１８９−１９２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６＋ ＴＦＡ） δ ｐｐｍ： ８，２５ （ｄ， Ｊ＝２，５Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，９ （ｂｓ， １ Ｈ）， ７，６ （ｄ， Ｊ＝８，８Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，５ （ｄ， Ｊ＝８，８Ｈｚ， １ Ｈ）， ５，９５ （ｄ， Ｊ＝２，５Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，３ （ｍ， １Ｈ）， ４，２（ｍ， ２Ｈ）， ３，５−３，３ （ｍ ＋ Ｈ２Ｏ， １０Ｈ）， ２，８ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１１２】
（実施例５：２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル ２−モルホリノ エタンスルホン酸エステル）
（１）手順１Ｂ−段階１。２（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノールの合成
【０１１３】
【化１４】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２３８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ；実施例１、手順１−段階１Ｂと同様の方法において調製された化合物）、２−ブロモエタノール（２７３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）における混合物が、乾燥窒素雰囲気下において攪拌しながら、６０℃まで一昼夜に渡って温められた。溶媒が減圧下において乾燥するまで蒸発され、かつ残余物が、水とエチルエーテルとの間に分配された。複合有機層は、水を用いて洗浄され、かつ硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において蒸発された。残余物は、４５℃において石油エーテルとともに攪拌され、かつ３回デカントされて、乾燥の後に合成の次の段階にさらなる精製なしで使用された２５８ｍｇの２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノールを産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３ ） δ ｐｐｍ： ７，７ （ｄ， Ｊ＝２，３Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，６５ （ｄ， Ｊ＝２，７Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，４５ （ｄ， Ｊ＝８，７Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，４ （ｄｄ， Ｊ＝２，３ ａｎｄ ８，７Ｈｚ， １ Ｈ）， ５，９５ （ｄ， Ｊ＝２，７Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，４ （ｍ， ２Ｈ）， ４，０ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１１４】
（２）手順１Ｂ−段階２。２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル ２−モルホリノエタンスルホン酸エステルの合成
【０１１５】
【化１５】
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノール（１５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）溶液に対して、２−モルホリノエタンスルホニルクロライド（０℃においてジクロロメタンにおける０．６９ｍｍｏｌの２−モルホリノエタンスルホン酸および１．１４ｍｌのシュウ酸ジクロライドから調製された）が加えられ、かつ最終混合物は、室温において一昼夜に渡って攪拌された。水が加えられ、有機層が分離され、かつ水性層がさらに多くのジクロロメタンを用いて抽出された。複合有機層は、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および水を用いて洗浄され、かつ硫酸ナトリウムを通して乾燥した後に、ろ過され、かつ乾燥するまで蒸発されて、２２２ｍｇの粗製化合物を産生した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：８：２の石油エーテル／酢酸エチル）の後に、固体として９４ｍｇの２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル ２−モルホリノエタンスルホネート（アセトン−石油エーテルにおける結晶化の後に融点＝１２０−１２２℃を有する）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ８，４５ （ｄ， Ｊ＝２，６ Ｈｚ， １ Ｈ）１ ８，０ （ｄ， Ｊ＝２，２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，７ （ｍ， ２Ｈ）， ６，１ （ｄ， Ｊ＝２，６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，５５ （ｔ， Ｊ＝３，２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４，４５ （ｔ， Ｊ＝３，５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３，６−３，５ （ｍ， ６Ｈ）， ２，６５ （ｔ， Ｊ＝７，６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２，３５ （ｔ， Ｊ＝ ４，４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
【０１１６】
（実施例６：１−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）ピペリジンの合成）
（１）手順１Ｃ−段階１。３−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１１７】
【化１６】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ；実施例１、手順１−段階１Ｂと同様の方法において調製された化合物）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（５１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）における混合物が、乾燥窒素雰囲気下において、室温において一昼夜に渡って攪拌された。無機固体が、ろ過によって除かれ、溶媒が乾燥するまで減圧下において蒸発された。残りの残余物が、水およびエチルエーテルの間に分配された。複合有機層が、水を用いて洗浄され、硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において蒸発された。残余物は、４５℃において石油エーテルを用いて攪拌され、かつ３回デカントされて、乾燥の後に、合成の次の段階にさらなる精製なしで使用された４６６ｍｇの３−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３ ） δ ｐｐｍ： ７，７５ （ｄ， Ｊ＝２，２Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，７ （ｄ， Ｊ＝２，７Ｈｚ， １Ｈ）， ７，４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５，９５ （ｄ， Ｊ＝２，７Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，４ （ｔ， Ｊ＝４，４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４，０−３，８ （ｍ， ４Ｈ）， ３，５ （ｔ， Ｊ＝６，４Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１１８】
（２）手順１Ｃ−段階２。１−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）ピペリジンの合成
【０１１９】
【化１７】
３−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）における混合物が、乾燥窒素雰囲気において、一昼夜に渡って１００℃において攪拌された。溶媒が、減圧下において蒸発され、かつ水およびエチルエーテルが加えられた。水性層が有機溶媒を用いて数回、抽出され、かつ複合有機層が、水を用いて洗浄され、硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において乾燥するまで蒸発された。得られた１３８ｍｇの粗製の暗色の油状物は、シリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィー（溶出液：２：８から１０：０までの酢酸エチル／石油エーテルおよび９：１の酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ）によって精製されて、油状物として１１８ｍｇの１−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）ピペリジンを産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ８，４ （ｄ， Ｊ＝２，６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８，０ （ｄ， Ｊ＝２，２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，７ （ｍ， ２Ｈ）， ６，１ （ｄ， Ｊ＝２，６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，３ （ｔ， Ｊ＝４，６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３，７ （ｔ， Ｊ＝ ４，６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３，５ （ｔ， Ｊ＝６，０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２，４ （ｔ， Ｊ＝６，０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２，３ （ｍ， ４Ｈ）， １ ，４５ （ｍ， ４Ｈ）， １ ，３ （ｍ， ２Ｈ）。
シュウ酸との塩は、実施例１に記載された方法と同様に調整されて、融点＝１２６−１２８℃を有する白色の固体を得た。
【０１２０】
以下の実施例７は、実施例６に使用されたものと同じ合成段階を用いて調製された。
【０１２１】
（実施例７：４−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）モルホリン シュウ酸エステル）
【０１２２】
【化１８】
白色の固体。融点＝１５４−１５６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ８，４５ （ｄ， Ｊ＝２，６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８，０ （ｄ， Ｊ＝２，０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７，７ （ｍ， ２Ｈ）， ６，１ （ｄ， Ｊ＝２，６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，３ （ｔ， Ｊ＝４，６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３，８−３，６ （溶媒の水の下に部分的にｍ， ８Ｈ）， ２，９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２，８５ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１２３】
（生物学的活性）
本発明のある代表的な化合物は、シグマ（シグマ−１およびシグマ−２）阻害剤としてそれらの活性について試験された。続きの手順は、以下の通りである。
【０１２４】
シグマ−１
脳膜調製およびσ１−受容体に対する結合アッセイが、いくつかの改良を加えて、（DeHaven-Hudkins et al., 1992）に記載されているように、実施された。要約すると、テンジクネズミの脳が、キネマティカポリトロン（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ） ＰＴ ３０００用いて、１分間に１５００回転において３０秒間に渡って、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、０．３２Ｍのショ糖、ｐＨ７．４の１０倍量（ｗ／ｖ）にホモジナイズされた。ホモジェネートは、１０００ｇにおいて１０分間に渡って４℃において遠心分離され、かつ上清が、４８０００ｇにおいて１５分間に渡って４℃においてふたたび遠心分離された。ペレットは、１０倍量のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁され、３０分間に渡って３７℃においてインキュベートされ、かつ４８０００ｇにおいて２０分間に渡って４℃において遠心分離された。これに続いて、ペレットは、新しいＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁され、かつ使用するまで氷上に保管された。
【０１２５】
アッセイチューブのそれぞれには、１０μＬの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（０．５ｎＭの最終濃度）、１ｍＬの最終アッセイ量およびおよそ３０ｍｇ組織純量／ｍＬの最終組織濃度になるまで９００μＬの組織懸濁液を入れた。非特異的結合は、最終濃度が１μＭのハロペリドールの添加によって規定された。すべてのチューブは、シュライヒャーアンドシュル（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｅｌｌ） ＧＦ ３３６２ガラス繊維フィルタ（事前に少なくとも１時間に渡って０．５％のポリエチレンイミン溶液に浸した）を通して急速ろ過によって反応を停止する前に、３７℃において１５０分間に渡ってインキュベートされた。フィルタは、それから、４ｍＬの冷やしたＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を用いて４回、洗浄された。シンチレーションカクテルの添加に続いて、試料は放置されて、一昼夜に渡って平衡化された。拘束された放射性の量は、ウォーレスウィンスペクトラル（Ｗａｌｌａｃ Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ） １４１４液体シンチレーションカウンターを用いた、液体シンチレーション分析によって決定された。タンパク質の濃度は、Lowry et al. (1951 )の方法によって決定された。
【０１２６】
シグマ−２
σ２−受容体に対する結合調査は、いくつかの改良を加えて、（Radesca et al., 1991）に記載されているように実施された。要約すると、シグマ受容体１型（σ１）ノックアウトマウス由来の脳が、ポッターエルベージェム（Ｐｏｔｔｅｒ Ｅｌｖｅｈｊｅｍ） ホモジナイザー（１分間に５００回転において１０工程）を用いて、１０ｍＬ／ｇ組織純量の量の、３２０ｍＭのショ糖を含む１０ｍＭの氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４（Ｔｒｉｓ−ショ糖緩衝液）においてホモジナイズされた。ホモジェネートは、それから、１０００ｇにおいて１０分間に渡って４℃において遠心分離され、かつ上清が取り除かれた。ペレットは、２ｍＬ／ｇの氷冷したＴｒｉｓ−ショ糖緩衝液において、ボルテックスによって再懸濁され、かつ１０００ｇにおいて１０分間に渡ってふたたび遠心分離された。１０００ｇの複合上清は、３１０００ｇにおいて１５分間に渡って４℃において遠心分離された。ペレットは、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４の３ｍＬ／ｇにおいてボルテックスによって懸濁され、かつ懸濁液は１５分間に渡って２５℃に保たれた。３１０００ｇにおける１５分間に渡る遠心分離に続いて、ペレットは、穏やかなポッターエルベージェムホモジナイズによって、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４について１．５３ｍＬ／ｇの量まで再懸濁された。
【０１２７】
アッセイチューブに、１０μＬの［３Ｈ］−ＤＴＧ（３ｎＭの最終濃度）、０．５ｍＬの最終アッセイ量まで４００μＬの組織懸濁液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０について５．３ｍＬ／ｇ）を入れた。非特異的結合は、１μＭの最終濃度のハロペリドールの添加によって規定された。すべてのチューブは、シュライヒャーアンドシュル ＧＦ ３３６２ガラス繊維フィルタ（事前に少なくとも１時間に渡って０．５％のポリエチレンイミン溶液に浸した）を通して急速ろ過によって反応を停止する前に、２５℃において１２０分間に渡ってインキュベートされた。フィルタは、冷やしたＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ８．０）の５ｍＬの量を用いて３回、洗浄された。シンチレーションカクテルの添加に続いて、試料は、放置されて、一昼夜に渡って平衡化された。拘束された放射性の量が、ウォーレスウィンスペクトラル １４１４ 液体シンチレーションカウンターを用いた、液体シンチレーション分析によって決定された。タンパク質の濃度は、Lowry et al. (1951 )の方法によって決定された。
【０１２８】
参考文献
DeHaven-Hudkins, D. L., L. C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Radesca, L., W. D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991 , Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065- 3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (Sigmal ) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
Lowry, O. H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and RJ. Randall, 1951 , Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.。
【０１２９】
得られた結果のいくつかが表（Ｉ）に示されている。
【０１３０】
【表１】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、シグマ（σ）受容体に対する薬理活性を有する化合物、そしてより詳細にはあるピラゾール誘導体、当該化合物の調製方法、それらを包含する薬剤、ならびに治療および予防、特に精神病の治療におけるそれらの利用に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
新たな治療薬に関する研究は、近年に至って、標的疾患と関連するタンパク質および他の生体分子の構造の一層の理解によって、非常に助けられている。これらのタンパク質の重要な種類の１つは、オピオイドの不快刺激性、幻覚誘発刺激性および強心性の影響と関連する可能性がある中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であるシグマ（σ）受容体である。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドが、精神病および運動障害（例えば、筋緊張異常および遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病もしくはトゥーレット症候群と関連する運動障害、ならびにパーキンソン病における運動障害）に有用であり得るという根拠が示されている（Walker, J. M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355）。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾール（ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）が、精神病の治療に臨床的に効力を示すことが報告されている（Snyder, S. H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7）。シグマ受容体結合部位は、ある種の麻酔剤の右旋性異性体であるベンゾモルファン（例えば、（＋）ＳＦＫ １００４７、（＋）シクラゾシン、および（＋）ペンタゾシン）に対して、およびある鎮静剤（例えば、ハロペリドール）に対しても選択的な親和性を有する。
【０００３】
シグマ受容体は、これらの薬理作用薬物の立体選択的異性体によって区別され得る、少なくとも２つの亜類型を有する。ＳＦＫ １００４７は、シグマ １（σ−１）部位に対してナノモーラーの親和性を有し、かつシグマ（σ−２）部位に対してマイクロモーラーの親和性を有する。ハロペリドールは、両方の亜類型に対して同様の親和性を有する。内在性のシグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがこれらの１つであると示唆されている。考えられるシグマ部位媒介薬物の効力としては、グルタメート受容体の機能、神経伝達物質の応答、神経保護、行動および認識の調節が挙げられる（Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86）。ほとんどの研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを暗示している。選択的なシグマリガンドであると報告された薬は、抗精神病薬として評価されている（Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077）。ＣＮＳ、免疫系および内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、それが３つの系の間を連結する役割を果たし得る可能性を示唆している。
【０００４】
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの見込みのある治療用途を受けて、多大な努力が選択的なリガンドの発見に向けられている。このようにして、先行技術は、異なるシグマ受容体リガンドを開示している。
【０００５】
国際公開第９１／０９５９４号パンフレットには、環窒素原子上において任意に置換されたアリール置換基もしくはヘテロアリール置換基、アルキル置換基、アルケニル置換基、アルコキシ置換基、またはアルコキシアルキル置換基を有する、４−フェニルピペリジン化合物、４−テトラヒドロ−ピリジン化合物、または４−ピペラジン化合物であるいくつかのシグマ受容体リガンドの広範な種類について包括的に記載されている。アリールおよびヘテロアリールという用語は、多くの当該置換基を挙げることによって定義される。
【０００６】
欧州出願公開第０ ４１４ ２８９ Ａ１号明細書には、選択的なシグマ受容体アンタゴニスト活性を有する炭化水素基と、ピペリジンの窒素原子において置換される、１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ［ナフチレン−１，４’−ピペリジン］誘導体および１，４−ジヒドロ−スピロ［ナフチレン−１，４’−ピペリジン］誘導体の種類について包括的に記載されている。上記特許おいて定義されるときに、炭化水素という用語は、すべての考えられる直鎖状基、環状基、ヘテロ環状基などの範囲に及ぶ。しかし、ピペリジンの窒素原子における置換基として、ベンジル、フェネチル、シクロアルキルメチル、フリル−またはチエニルエチルまたは低級アルキルもしくは低級アルケニルを有する化合物だけが、特に開示されている。上記化合物が、２００ｎＭより高い力価になるとシグマ部位からトリチウム化ジトリルグアジニン（ＤＴＧ）を追い出すことについて述べられている。１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］は、特に好ましい化合物として述べられている。
【０００７】
欧州出願公開第０ ４４５ ９７４ Ａ２号明細書には、対応するスピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］誘導体およびスピロ［ベンゾシクロヘプテン−５，４’−ピペリジン］誘導体について、包括的に記載されている。この場合もやはり、上記化合物が、２００ｎＭより高い力価になるとシグマ部位からトリチウム化ジトリルグアジニン（ＤＴＧ）を追い出すことについて述べられている。
【０００８】
欧州出願公開第０ ４３１ ９４３ Ａ号明細書には、ピペリジンの窒素原子において置換されるスピロピペリジンの非常に広範な種類について述べられており、かつ抗不整脈剤として、および心臓のポンプ機能の低下に対して有用であることについて主張されている。上記出願は、大部分がスピロ環系におけるオキソ置換基および／またはスルホニルアミド置換基を含む、種々の化合物を例証している。残りの化合物の内、大部分がスピロ環に結合したもう１つの極性置換基を有し、および／またはそれらがピペリジンの窒素原子上における置換基におけるいくつかの極性置換基を有する。シグマ受容体に関する上記化合物の影響の示唆または指摘は、示されていない。
【０００９】
欧州出願公開第５１８ ８０５ Ａ号明細書および国際公開第０２／１０２３８７号パンフレットには、ピペリジン構造またはスピロピペリジン構造を有するシグマ受容体リガンドについて記載されている。
【００１０】
当該特許出願に記載されている化合物の化学構造に関して、特にピラゾール基の異なる位置におけるアミノアルコキシ基によって置換されることに関して特徴付けられているピラゾール誘導体を開示する先行技術におけるいくつかの文献がある。
【００１１】
米国特許第４，３３７，２６３号明細書には、１−アリール−４−アリールスルホニル−３−アミノ プロポキシ−１Ｈ−ピラゾールが開示されており、ここで、アミノ基は、モルホリン基、ピペリジン基またはピロリジン基のような窒素環基によって構成され得る。それらは、抗低リポタンパク血症剤または抗低コレステロール血症剤として使用される。
【００１２】
仏国特許２３０１２５０号明細書には、上述のような化合物（例えば、１，４−ジアリール−３−アミノアルコキシ ピラゾール）と類似の化合物について開示されており、ここで、アミノ基は、ピロリジン誘導体、ピペリジン誘導体、ヒドロキシピペリジン誘導体、モルホリン誘導体またはピペラジン誘導体を含む。
【００１３】
米国出願公開第２００３／０１４４３０９号明細書には、ジエチルアミノエトキシ基によって置換された３位を有し、かつピリミジン基が４位に存在するピラゾールについて言及されている。それらは、ＪＮＫ３、ＬｃｋまたはＳｒｃのキナーゼ活性の阻害剤として使用される。
【００１４】
国際公開第０２／０９２５７３号パンフレットには、ＳＲＣおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤としての、置換されたピラゾール化合物について記載されている。
【００１５】
国際公開第０４／０１７９６１号パンフレットには、環状アミドと直接に結合したアルコキシ基によって３位が置換された、ピラゾール化合物が開示されている。当該ピラゾール化合物は、患者における性ホルモン関連障害を治療的処置および／または予防に使用される。
【００１６】
米国特許第６，４９２，５２９号明細書には、炎症性疾患の処置に使用されるピラゾール誘導体について記載されている。これらの化合物の５位には、ある場合にモルホリンエトキシ基と連結された、尿素基が存在する。
【００１７】
国際公開第０４／０１６５９２号パンフレットには、特に環状アミドと直接に結合したアルコキシ基を５位に含む、タンパク質のプレニル化を阻害するピラゾール化合物について言及されている。
【００１８】
しかし、これらの文献は、シグマ受容体に対するこれらの化合物の効力について示唆していない。
【００１９】
依然として、有効的かつ選択的な、さらに良好な“薬物性能（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）”（例えば、投与、分布、代謝および排泄に関する良好な医薬の性質）を有する、シグマ受容体に対する薬理活性を有する化合物を発見する必要がある。
【００２０】
〔発明の概要〕
現在、我々は、特にシグマ受容体の選択的な阻害剤である構造的に異なるピラゾール誘導体の一群を見出している。化合物は、窒素と直接に結合したアルコキシ基に至るまでの、３位における置換基によって特徴付けられるピラゾール基をもたらす。
【００２１】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）
【００２２】
【化１】
（ここで、
Ｒ１は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６の脂肪族基；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；シクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；アリール基が任意に少なくとも一置換される、および／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；ヘテロアルキル基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ２）−Ｒ９基；または（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表し；
同一のまたは異なるＲ２およびＲ３は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の脂肪族基；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；シクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；アリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；ヘテロアリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ２）−Ｒ９基；または（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表し；
同一のまたは異なるＲ４およびＲ５は、
水素原子；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の脂肪族基；非分枝状または分枝状の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；シクロアルキル基が任意に一置換され得る、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；アリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；ヘテロアリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ２）−Ｒ９基；または（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表すか；
任意に少なくとも一置換の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に少なくとも一置換のヘテロ環式基を、架橋窒素原子とともに形成し；
Ｘは、酸素原子；−ＣＨ３、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３基であるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮを表し；
Ｙは（Ｓ＝Ｏ２）基を表し；
ｍは１、２、３または４から選択され；
ｎは０または１から選択され；
ｐは０または１から選択され；
ｓは１、２、３または４から選択され；
かつｎ＋ｐは１であり；
同一のまたは異なるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素原子；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６脂肪族基；分枝状または非分枝状の少なくとも一置換のＣ１−６アルコキシラジカル；飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むＣ１−６アルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−アリール基；分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基を表し；
−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ）ｎ−（Ｙ）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−が直鎖状の−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−基、または直鎖状の−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−基を表し得ないという条件を有し；
の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）に導かれる。
【００２３】
１つの実施形態において、以下の条件：
ｎが１であり、かつｐが０であり、かつＸが、ＯＨであるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基を表す場合に、Ｒ４およびＲ５が、任意に少なくとも一置換の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に少なくとも一置換のヘテロ環式基を、架橋窒素原子とともに形成するという条件の下にある
が適用される。
【００２４】
他の実施形態において、以下の条件：
ｎが１であり、かつｐが０であり、かつＸが、ＯＨであるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基を表す場合に、Ｒ３が水素であるという条件を有する
が適用される。
【００２５】
他の実施形態において、以下の条件：
以下の化合物：
・３−（３’−ｔ−ブチルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−ベンジル−ピラゾール；
・３−（３’−イソプロパルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピラゾール；
・３−（３’−イソプロパルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−イソプロピル−ピラゾール；
・３−（３’−イソプロパルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピラゾール；
・３−（３’−イソプロパルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−フェニル−ピラゾール；
・３−（３’−イソプロパルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−シクロヘキシル−ピラゾール；
・３−（３’−イソプロパルアミノ−２’−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−フルフリル−ピラゾール；
が除外されるという条件を有する
が適用される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであるあらゆる化合物が本発明の範囲内にある。“プロドラッグ”という用語は、広義の意味において使用され、かつインビボにおいて本発明の化合物に転換されるこれらの誘導体を包含する。当該誘導体は、当業者にとって容易に思い浮かべられ、かつ分子に存在する官能基に応じて制限されることなく、本発明の化合物の以下の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバミン酸塩、およびアミドを含む。所定の活性化合物のプロドラッグを産生するよく知られる方法の例は、当業者にとって公知であり、かつ例えば、Krogsgaard- Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002)に見られ得る。
【００２７】
本発明によれば、“縮合される”という用語は、環または環系がもう１つの間または環系と結び付けられることを意味し、ここで、“環付加”または“アネレート（ａｎｎｅｌａｔｅ）”という用語は、この種の結合を示すために当業者によって使用される。
【００２８】
本発明によれば、“環系”という用語は、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含み、かつ任意に少なくとも一置換される、飽和、不飽和または芳香族炭素環式の環系を包含する環系を指す。当該環系は、他の炭素環式環系（例えば、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基など）と縮合され得る。
【００２９】
本発明において呼ばれるときに、シクロアルキルラジカルは、任意に非置換、一置換、または多置換され得る、飽和および不飽和（しかし芳香族ではない）の、環状炭化水素という意味として理解される。これらのラジカルにおいて、例えば、Ｃ３−４シクロアルキルは、Ｃ３−またはＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３−５シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−またはＣ５−シクロアルキルを表すなどである。シクロアルキルに関して、またこの用語は、任意に少なくとも１つの炭素が、異種原子、好ましくはＳ、Ｎ、ＰまたはＯによって置換され得る、飽和シクロアルキルを含む。しかし、環に異種原子を有していない、一置換または多置換の（好ましくは一置換の）シクロアルキルはまた、当該シクロアルキルが芳香族系ではない限りにおいて、シクロアルキルという用語に特に該当する。
【００３０】
シクロアルキルラジカルに関する例としては、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、ピロリン、ピロリジン、ピロリジンオン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｏｎｅ）、ピラゾリン、ピラゾリノン（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、オキソピラゾリノン（ｏｘｏｐｙｒａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、アジリジン、アセチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾリジン、チイラン（ｔｈｉｉｒａｎ）、チエタン、チオラン、チアン（ｔｈｉａｎｅ）、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンが好ましく挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明において定義されるときに、シクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６−アルコキシによって、任意に一置換または多置換され得る。
【００３２】
本発明において言及されるときに、脂肪族ラジカル／基は、任意に一置換または多置換され、かつ分枝状または非分枝状、飽和または不飽和であり得る。本発明において定義されるときに、不飽和の脂肪族基としては、アルキルラジカル、アルケニルラジカルおよびアルキニルラジカルが挙げられる。本発明に係る好ましい脂肪族ラジカルとしては、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、エチニル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル ブテニル、ブチニル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に係る脂肪族ラジカルにとって好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルおよび／またはＣ１−６−アルコキシである。
【００３３】
（ＣＨ２）３−６という用語は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものとして理解され；（ＣＨ２）１−４という用語は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものとして理解され；（ＣＨ２）４−５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものとして理解される。
【００３４】
本発明において言及されるときに、アリールラジカルは、少なくとも１つの芳香族環を有し、環のただ１つにおいてさえ異種原子を有していない環系を意味するものとして理解される。これらのアリールラジカルは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６−アルコキシを用いて任意に置換され得る。アリールラジカルの好ましい例としては、任意に一置換または多置換され得る、フェニルラジカル、ナフチルラジカル、フルオルアンテニル（ｆｌｕｏｒａｎｔｈｅｎｙｌ）ラジカル、フルオレニルラジカル、テトラリニルラジカルまたはインダニルラジカルまたはアントラセニルラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
ヘテロアリールラジカルは、少なくとも１つの芳香族環を有し、かつ窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つ以上の異種原子を含み得、かつ任意に非置換され得るか、または例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、オキソ、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６−アルコキシによって一置換され得るか、または多置換され得るかのいずれである、ヘテロ環式系を意味するものとして理解される。ヘテロアリールの好ましい例としては、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミドゾール（ｂｅｎｚｉｍｉｄｚｏｌｅ）、カルバゾールおよびキナゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
“ヘテロ環式”という用語は、少なくとも１つの異種原子、好ましくは窒素、酸素および硫黄によって置換され得る少なくとも３つの炭素原子から構成される、飽和、不飽和および／または芳香族の、安定な３員環から１５員環の環ラジカルを指す。ヘテロ環式ラジカルは、融合環系を含む、単環系または多環系であり得る。当該へテロ環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン；ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記ヘテロ環基は、任意に、完全にもしくは部分的に飽和であり得るか、または芳香族であり得、かつ特に明記しない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、オキソ、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６−アルコキシからなる群から独自に選択される１つ以上の置換基によって、任意に少なくとも一置換される。
【００３７】
置換のアルキル−シクロアルキル基、アルキル−アリール基およびアルキル−ヘテロアリール基は、アルキル基、および／またはシクロアルキル基か、アリール基か、ヘテロアリール基かの上において置換されるものとして理解されるべきである。例えば、任意に置換されたアルキル−アリール基は、アルキル基、アリール基、またはアルキル基とアリール基との両方のいずれかの任意の置換を意味している。好ましくは、これらの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、オキソ、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６−アルコキシによって、任意に一置換または多置換される。
【００３８】
“塩”という用語は、荷電されかつ対イオン（カチオンまたはアニオン）と共役されているか、溶液中にあるかのいずれかであるイオン形態を想定するか、本発明に従って使用される活性化合物のあらゆる形態を意味するものとして理解されるべきである。また、これによって、活性化合物の他の分子およびイオンとの錯体、特にイオン相互作用を介して錯体化される錯体と理解されるべきである。
【００３９】
“生理学的に受容可能な塩”という用語は、本発明に照らして、治療に対して適切に使用される場合に、特にヒトおよび／または動物に対して使用されるか、または適用される場合に、生理学的に許容される（ほとんどの期間において無毒である、特に対イオンが原因にならないことを意味する）、あらゆる塩を意味する。
【００４０】
ヒトおよび／または動物に対して使用される場合に、これらの生理学的に受容可能な塩は、カチオンまたは塩基を用いて形成され得、かつ本発明に照らして、本発明に係る使用される化合物の少なくとも１つの塩−たいていは（脱プロトン化された）酸（生理学的に許容される少なくとも１つの（好ましくは無機の）カチオンを有するアニオンのような）−という意味として理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩は、特に好ましく、かつまたＮＨ４を有するそれらであるが、特に、１ナトリウム塩もしくは２ナトリウム塩、１カリウム塩もしくは２カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。
【００４１】
また、特にヒトおよび／または動物に対して使用される場合に、これらの生理学的に受容可能な塩は、本発明に照らしてアニオンまたは酸を用いて形成され得、かつ本発明に係る使用される化合物の少なくとも１つの塩−例えば、たいてい窒素上において脱プロトン化されている（生理学的に許容される少なくとも１つのアニオンを有するカチオンのような）−という意味として理解される。これによって、特に、本発明に照らして、特にヒトおよび／または動物に使用される場合に、生理学的に受容可能な酸を用いて形成される塩、すなわち、生理学的に許容される無機酸または有機酸を有する特定の活性化合物の塩であると理解される。特定の酸の生理学的に受容可能な塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸の塩である。
【００４２】
本発明に係る“溶媒和物”という用語は、本発明に係る活性化合物のあらゆる形態（この化合物は、他の分子（たいてい極性溶媒）との非共有結合を介して結合している）、特に水和物およびアルコラート（例えば、メタノレート）という意味として理解されるべきである。
【００４３】
本発明の化合物は、遊離化合物としてか、または溶媒和物としての結晶形態であり得、かつ両方の形態が本発明の範囲内にあることが意図される。溶媒和の方法は、当該技術の範囲において一般的に知られている。好適な溶媒和物は、薬学的に受容可能な溶媒和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は水和物である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの塩または溶媒和物は、薬学的に受容可能な形態または実質的に純粋な形態であることが好ましい。薬学的に受容可能な形態によって、とりわけ、通常の添加物（例えば、希釈剤および担体）を除いて、薬学的に受容可能な度合いの純度を有し、かつ用量の度合いにおいて毒性があると考えられる物質を含まないことを意図される。製剤原料に関する純度の度合いは、好ましくは約５０％、より好ましくは約７０％、最も好ましくは約９０％である。好ましい実施形態において、上記純度の度合いは、約９５％の本発明の式（Ｉ）の化合物または、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００４５】
また、特に明記しない限り、本発明の化合物は、１つ以上の同位体が豊富な原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素もしくは１５Ｎ−富化窒素による炭素の置き換えを除いて存在する構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００４６】
“薬理学的手段”という用語は、本発明に説明される式（Ｉ）の化合物がシグマリガンド（例えば、置換されている放射性リガンド）のように他の化合物を試験するモデルとして使用され得、かつまたシグマ受容体と関連する生理学的作用のモデリングに使用され得ることを意味するシグマ受容体に対する特に選択的なリガンドであることによる、本発明の化合物の性質を指す。
【００４７】
好ましくは、上述された一般式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ１が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ２−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ２が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキルヘテロアリール基を表し；
Ｒ３が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮからなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
同一のまたは異なるＲ４およびＲ５が、水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて置換される、非分枝状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状もしくは分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和もしくは不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表すか；
または
任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基を、架橋窒素原子とともに形成する）
の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）である。
【００４８】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
同一のまたは異なるＲ４およびＲ５は、水素原子；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリールを示すか；
または
任意に一置換される、環の構成要素として少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基を、架橋窒素原子とともに形成し；
の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）を指す。
【００４９】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ４およびＲ５は、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン、好ましくはモルホリン、ピロリジンまたはピペリジンからなる群から選択される任意に一置換される５員環または６員環を、架橋窒素原子とともに形成する）
の化合物を指す。
【００５０】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
ｍは、１、２、３または４から；好ましくは１または２から選択される）
の化合物を指す。
【００５１】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
ｎは、０または１から、好ましくは１から選択される）
の化合物を指す。
【００５２】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
ｐは、０または１；好ましくは１から選択される）
の化合物を指す。
【００５３】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
ｓは、１、２、３または４；好ましくは１または２から選択される）
の化合物を指す。
【００５４】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
ｘは、酸素原子；−ＣＨ３、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３基であるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮを示す）
の化合物を指す。
【００５５】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
Ｘは、酸素原子またはＣＨ−ＯＨ基を表す）
の化合物を指す。
【００５６】
本発明の他の代替可能な実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
Ｙは（Ｓ＝Ｏ２）基を表す）
の化合物を指す。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態は、上述された式（Ｉ）
（ここで、
Ｒ１が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて、任意に少なくとも一置換されるエチル基、プロピル基；ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基；ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基またはナフチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるベンジルまたはナフチルからなる群から選択される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ３が、水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるベンジルまたはナフチルからなる群から選択される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ４およびＲ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、任意に少なくとも一置換されるピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基またはピペラジン基を、架橋窒素原子とともに形成し；
Ｘが、酸素原子、またはＯＨであるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基を表し；
Ｙが（-Ｓ＝Ｏ２）基を表し；
ｍが１または２から選択され；
ｎが０または１から選択され；
ｐが０または１から選択され；
ｓが１、２、３または４から選択され；
かつｎ＋ｐが１である）
の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）を指す。
【００５８】
非常に好ましくは、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−オール、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール、
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル ２−モルホリン、
１−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン、
４−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）モルホリン
からなる群から選択される、上述された式（Ｉ）の化合物、またはそれらのあらゆる受容可能な塩またはそれらの溶媒和物である。
【００５９】
本発明の他の局面は、上述のような一般式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
【００６０】
上述した式（Ｉ）の化合物は、米国特許第４，３３７，２６３号明細書および仏国特許２ ４７２ ５６４号明細書に記載されている方法と類似の利用可能な合成手法によって取得され得る。例えば、それらは、式（ＩＩ）：
【００６１】
【化２】
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）において上述した通りである）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００６２】
【化３】
（Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｓは、式（Ｉ）において上述した通りである）の化合物と縮合することによって調製され得る。
【００６３】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応は、非プロトン溶媒（これらに限定されないが、例えば、無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下におけるジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））において、６０から１２０℃の範囲にある温度において好ましく実施される。
【００６４】
代替可能に、上述したような一般式（Ｉ）の化合物は、上述した式（ＩＩ）（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において上述した通りである）の化合物を、式（ＩＶ）：
【００６５】
【化４】
（Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐおよびｓは、式（Ｉ）において上述した通りである）の化合物と縮合することによって取得され得る。
【００６６】
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の反応は、有機物または無機物（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下において好ましく実施される。
【００６７】
また、中間体化合物（ＩＩ）は、引用文献に記載されているように調整され得る（L.F.Tietze et al., Synthesis, (11), 1079-1080, 1993； F. Effenberger and W. Hartmann, Chem. Ber., 102(10), 3260-3267, 1969を参照すればよい；両方の文献は、引用によって本明細書に組み込まれる）。また、それは、本特許出願の合成の実施例に見られ得るように、従来の方法によって調整され得る。
【００６８】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、当業者に公知の従来の方法によって調整され得る。
【００６９】
上述したような一般式（Ｉ）の化合物を合成する方法の概要は、手順（Ｉ）に示される。
【００７０】
【化５】
上述したような一般式（Ｉ）に化合物は、手順（Ｉ）に記載したような２以上の合成経路によって取得され得る。３つのこれらの代替可能な合成の経路は、手順１Ａ、１Ｂおよび１Ｃにより詳細に記載されている。これらの経路は、一般式（Ｉ）の一部を形成するものとして理解されるべきであり、そしてそれゆえに、上述したような一般式（Ｉ）の化合物を取得する一般的な方法を制限するものではない。
【００７１】
【化６】
【００７２】
【化７】
【００７３】
【化８】
上述した過程の間に、感受性の高い基のまたは試薬の保護は、必要であり得る、および／または好ましい。従来の保護基の導入の他に、それらの除去もまた、当業者によく知られる方法によって行われ得る。
【００７４】
一般式（ＩＩ）の化合物自体が、立体異性体、特に鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物の形態において取得される場合に、当該混合物は、当業者に公知の標準的な手法（例えば、クロマトグラフ法、またはキラル試薬を用いた分画結晶化）によって分離され得る。キラル中心がある場合に、化合物はラセミ形態に調製され得るか、または個々の鏡像異性体が、エナンチオ特異的な合成もしくは分割によって調整され得る。
【００７５】
また、一般式（Ｉ）の、対応する立体異性体の、または対応するそれらの塩の溶媒和物、好ましくは水和物は、当業者に公知の標準的な方法によって取得され得る。
【００７６】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物の、対応する立体異性体の、または塩の、または溶媒和物またはあらゆるそれらの中間体の精製および単離は、必要に応じて、当業者に公知の従来の方法（例えば、クロマトグラフ法または再結晶化）によって実施され得る。
【００７７】
一般式（Ｉ）のおよび以下に与えられる化合物、それらの立体異性体、対応する塩ならびに対応する溶媒和物が、シグマ受容体に対する高い親和性を有する（すなわち、それらが、シグマ受容体にとってのリガンドであり、かつ修飾因子（例えば、それらの受容体に対するアンタゴニスト、リバースアゴニストまたはアゴニスト）として作用する）ことについて見出されている。
【００７８】
以下に与えられる一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、対応するそれらの塩および対応する溶媒和物は、毒物学的に受容可能であり、そしてそれゆえに、薬剤調整にとっての薬学的活性物質として好適である。
【００７９】
１つの好ましい薬学的に受容可能な形態は、結晶形態（薬学的組成物に当該形態を含む）である。また、塩および溶媒和物の場合に、付加的なイオン部分および溶媒部分は、無毒性である必要がある。本発明の化合物は異なる多形の形態を示し得、本発明が当該形態のすべてを包含することが意図される。
【００８０】
本発明の他の局面は、上述された一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含む薬剤に関し、当該化合物は、任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ体もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態であるか、または対応するそれらの塩であるか、または対応するそれらの溶媒和物である；またはそれらのプロドラッグである。
【００８１】
本発明の他の局面は、少なくとも１つの上述された一般式（Ｉ）の化合物を含む薬剤に関し、当該化合物は、任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ体もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態であるか、または対応するそれらの塩であるか、または対応するそれらの溶媒和物である。
【００８２】
本発明の代替可能な実施形態において、薬剤は、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物を含み、当該化合物は、任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ体もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態であるか、または対応するそれらの塩であるか、または対応するそれらの溶媒和物である。
【００８３】
本発明の他の局面は、本発明に係る少なくとも１つの化合物、および任意に１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤の組み合わせの少なくとも１つを含む薬剤である。
【００８４】
本発明に係る一実施形態おいて、薬剤は、下痢、リポタンパク障害、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害および注意障害、認識障害、神経編成疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、抑圧、がんまたは精神異常状態、特にうつ病、不安症または精神分裂病；炎症または自己免疫疾患からなる群から選択される１つ以上の病気の予防用および／または処置用である。
【００８５】
本発明に係る一実施形態において、薬剤は、高いトリギセリド（ｔｒｉｇｙｃｅｒｉｄｅ）の濃度、キロミクロン血症、異常ベータリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク障害、高トリグリセリド血症、散発性の高トリグリセリド血症、遺伝性の高トリグリセリド血症および／または異常ベータポリタンパク質血症からなる群から選択される１つ以上の病気の予防用および／または処置用である。
【００８６】
本発明に係る他の実施形態において、痛み、特に神経障害性の痛み、炎症性の痛みか、異痛症および／または痛覚過敏症に関する他の痛覚異常からなる群から選択される１つ以上の病気の予防用および／または処置用である。
【００８７】
また、上記薬剤は、上述された一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、生理学的に受容可能なそれらの塩または生理学的に受容可能なそれらの溶媒和物の１つ以上のあらゆる組み合わせを含む。
【００８８】
本発明の他の局面は、シグマ受容体の修飾用の、好ましくは精神病の予防用および／または処置用の薬剤の調整を目的とした、好適な活性物質としての上述された一般式（Ｉ）の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）の少なくとも１つと、任意に１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤との利用である。
【００８９】
本発明に係る薬剤は、ヒトおよび／または動物、好ましくはヒト（幼児、小児および成人が挙げられる）に対する投与に好適なあらゆる形態であり得、かつ当業者に公知の標準的な手法によって製造され得る。当該薬剤の組成物は、投与経路に依存して異なり得る。
【００９０】
本発明の薬剤は、例えば、従来の注射用の液体担体（例えば、水または好適なアルコール）と組み合わせて、親らしく（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与され得る。従来の注射用の医薬品賦形剤（例えば、分解防止剤、可溶化剤、および緩衝液）は、当該注射用の組成物に含まれ得る。これらの薬剤は、例えば、筋肉内に、腹腔内に、または静脈内に投与され得る。
【００９１】
固体の経口組成物（液体の組成物であると好まれる）は、従来の混合方法、充填方法または錠剤化方法によって調整され得る。繰り返しの混合の操作によって、大量の充填剤を採用するそれらの組成物の全体に活性薬を分配され得る。当該操作は、当該技術において従来のものである。錠剤は、例えば、湿式造粒法または乾式造粒法によって調製され得、かつ通常の薬務においてよく知られる方法に従って、特に腸溶性コーティングを用いて、表面を覆われる。
【００９２】
記載された調合物は、スペイン薬局方およびアメリカ薬局方および類似の参考書に記載または言及されている方法といった、標準的な方法を用いて調製される。
【００９３】
また、本発明に係る薬剤は、１つ以上の生理学的に適合性の担体または賦形剤を固体または液体の形態において含む、経口投与可能な組成物に調合され得る。これらの組成物は、従来の成分（例えば、結合剤、充填剤、滑剤および受容可能な湿潤剤）を含み得る。組成物は、あらゆる都合の良い形態（例えば、錠剤、粒剤、トローチ剤、水性もしくは油性の溶液、懸濁液、乳液、または使用前に水もしくは他の好適な液体媒体を用いて戻す用か、即放用もしくは遅放用の乾燥した粉剤の形態）を取り得る。
【００９４】
また、投与に関する液体の経口形態は、ある種の添加剤（例えば、甘味料、香料、防腐剤、および乳化剤）を含み得る。また、経口投与用の非水性液体は、食用に適する油状物を含めて調合され得る。当該液体の組成物は、例えば、単回の投与用量単位のゼラチンカプセル剤に適宜、包まれ得る。
【００９５】
また、本発明の組成物は、局所にまたは座剤を介して投与され得る。
【００９６】
ヒトまたは動物に対する１日投与量は、個々の種に根拠を有する要因または他の要因（例えば、年齢、性別、体重または疾病の程度など）に依存して異なり得る。ヒトに対する１日投与量は、１日につき１回から数回投与される、１から２０００、好ましくは１から１５００、より好ましくは１から１０００ミリグラムの範囲にある活性物質であり得る。
【００９７】
本発明の他の局面は、下痢、リポタンパク障害、偏頭痛、肥満、高いトリギセリド（ｔｒｉｇｙｃｅｒｉｄｅ）の濃度、キロミクロン血症、異常ベータリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク障害、高トリグリセリド血症、散発性の高トリグリセリド血症、遺伝性の高トリグリセリド血症および異常ベータポリタンパク質血症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害および注意障害、認識障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、抑圧、がんまたは精神異常状態、特にうつ病、不安症または精神分裂病；炎症または自己免疫疾患を、予防および／または処置する方法を指し、当該方法は、少なくとも１つの上述のような一般式（Ｉ）の化合物と、任意に少なくとも１つのさらなる活性物質および／または任意に少なくとも１つの補助剤とを、対象に対して投与することを包含する。
【００９８】
本発明の好ましい実施形態は、高いトリギセリドの濃度、キロミクロン血症、異常ベータリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク障害、高トリグリセリド血症、散発性の高トリグリセリド血症、遺伝性の高トリグリセリド血症および／または異常ベータリポタンパク血症を予防および／または処置する方法を指す。
【００９９】
本発明は、実施例を用いて以下に例証される。これらの例証は、単にほんの一例について示され、かつ本発明の精神を制限しない。
【０１００】
〔実施例〕
（実施例１：１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−オール シュウ酸エステルの合成）
（１）手順１Ａ−段階１。１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１０１】
【化９】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ；実施例１、手順１−段階１Ｂと同様の方法において調製された化合物）、２−（クロロメチル）オキシラン（０．１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）における混合物が、攪拌しながら、１００℃まで４時間に渡って温められた。溶媒は減圧下において乾燥するまで蒸発され、かつ残余物は、水とジクロロメタンとの間に分配した。複合有機層が硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において蒸発されて、合成の次の段階にさらなる精製なしで使用される、暗色の油状物として０．２４ｇの１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾールを産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３） δ ｐｐｍ： ７，７５ （ｄ， Ｊ＝２，４Ｈｚ， １ Ｈ）１ ７，７ （ｄ， Ｊ＝２，６Ｈｚ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， Ｊ＝８，８Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，４ （ｄｄ， Ｊ＝２，５ ａｎｄ ８，８Ｈｚ， １ Ｈ）， ５，９５ （ｄ， Ｊ＝２，６Ｈｚ， １Ｈ）， ４，５５ （ｄｄ， Ｊ＝３，１ ａｎｄ １１ ，７Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，２ （ｄｄ， Ｊ＝６，０ ａｎｄ １１ ，７Ｈｚ， １Ｈ）， ３，４ （ｍ， １ Ｈ）， ２，９ （ｄｄ， Ｊ＝５，０ ａｎｄ ９，１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２，７５ （ｄｄ， Ｊ＝２，７ ａｎｄ ５，０Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０１０２】
（２）手順１Ａ−段階２。１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−オールの合成
【０１０３】
【化１０】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、モルホリン（７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１２３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）における混合物が、８時間に渡って還流され、かつ溶媒が減圧下において蒸発された。粗製残余物に対して、水およびジクロロメタンが加えられ、水性溶液は、ジクロロメタンを用いて数回、抽出され、かつ複合有機層は、水を用いて洗浄され、硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において乾燥するまで蒸発された。２９６ｍｇの得られた粗製の暗色の油状物は、シリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１：１から１：０までの酢酸エチル／石油エーテルおよび９：１の酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ）によって精製されて、１１４ｇの１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−オールを産生した。
【０１０４】
シュウ酸との塩は、実施例１に記載された方法と同じように調製されて、融点＝１５８−１６１℃を有する白色の固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ８，４５ （ｄ， Ｊ＝２，８Ｈｚ， １ Ｈ）， ８，０ （ｄ， Ｊ＝１ ，９Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，７ （ｍ， ２Ｈ）， ６，１ （ｄ， Ｊ＝２，８Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，２ （ｍ， １ Ｈ）， ４，１ （ｍ， ２Ｈ）， ３，６ （ｂｍ， ４Ｈ）， ２，７ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１０５】
以下の実施例２−４は、実施例１に使用されたものと同じ合成段階を用いて調製された。
【０１０６】
（実施例２：１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ））−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール シュウ酸エステル
【０１０７】
【化１１】
白色の固体。融点＝１１６−１１９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ８，１ （ｄ， Ｊ＝２，６Ｈｚ， １Ｈ）, ７，９ （ｄ， Ｊ＝２，２Ｈｚ， １Ｈ）， ７，６５ （ｄｄ， Ｊ＝２，２ ａｎｄ ８，９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７，６ （ｄ， Ｊ＝８，９Ｈｚ， １Ｈ）１６，０ （ｄ， Ｊ＝２，６Ｈｚ， １Ｈ）， ４，５ （ｍ， １Ｈ）， ４，３ （ｍ， ２Ｈ）， ３，４−３，２ （ｍ， ６Ｈ）， １，９ （ｍ， ４Ｈ）， １，７（ｍ．２Ｈ）。
【０１０８】
（実施例３：１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール シュウ酸エステル）
【０１０９】
【化１２】
白色の固体。融点＝１２３．５−１２９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ８，１ （ｄ， Ｊ＝２，８Ｈｚ， １Ｈ）， ７，９ （ｄ， Ｊ＝２，３Ｈｚ， １Ｈ）， ７，６５ （ｄｄ， Ｊ＝２，３ ａｎｄ ８，９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７，５５ （ｄ， Ｊ＝８，９Ｈｚ， １Ｈ）， ６，０ （ｄ， Ｊ＝２，８Ｈｚ， １Ｈ）， ４，４−４，２ （ｍ， ３Ｈ）， ３，４−３，２ （ｍ， ６Ｈ）， ２，１５ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１０】
（実施例４：１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール ジオキサレート）
【０１１１】
【化１３】
白色の固体。融点＝１８９−１９２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６＋ ＴＦＡ） δ ｐｐｍ： ８，２５ （ｄ， Ｊ＝２，５Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，９ （ｂｓ， １ Ｈ）， ７，６ （ｄ， Ｊ＝８，８Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，５ （ｄ， Ｊ＝８，８Ｈｚ， １ Ｈ）， ５，９５ （ｄ， Ｊ＝２，５Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，３ （ｍ， １Ｈ）， ４，２（ｍ， ２Ｈ）， ３，５−３，３ （ｍ ＋ Ｈ２Ｏ， １０Ｈ）， ２，８ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１１２】
（実施例５：２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル ２−モルホリノ エタンスルホン酸エステル）
（１）手順１Ｂ−段階１。２（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノールの合成
【０１１３】
【化１４】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２３８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ；実施例１、手順１−段階１Ｂと同様の方法において調製された化合物）、２−ブロモエタノール（２７３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）における混合物が、乾燥窒素雰囲気下において攪拌しながら、６０℃まで一昼夜に渡って温められた。溶媒が減圧下において乾燥するまで蒸発され、かつ残余物が、水とエチルエーテルとの間に分配された。複合有機層は、水を用いて洗浄され、かつ硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において蒸発された。残余物は、４５℃において石油エーテルとともに攪拌され、かつ３回デカントされて、乾燥の後に合成の次の段階にさらなる精製なしで使用された２５８ｍｇの２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノールを産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３ ） δ ｐｐｍ： ７，７ （ｄ， Ｊ＝２，３Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，６５ （ｄ， Ｊ＝２，７Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，４５ （ｄ， Ｊ＝８，７Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，４ （ｄｄ， Ｊ＝２，３ ａｎｄ ８，７Ｈｚ， １ Ｈ）， ５，９５ （ｄ， Ｊ＝２，７Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，４ （ｍ， ２Ｈ）， ４，０ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１１４】
（２）手順１Ｂ−段階２。２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル ２−モルホリノエタンスルホン酸エステルの合成
【０１１５】
【化１５】
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノール（１５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）溶液に対して、２−モルホリノエタンスルホニルクロライド（０℃においてジクロロメタンにおける０．６９ｍｍｏｌの２−モルホリノエタンスルホン酸および１．１４ｍｌのシュウ酸ジクロライドから調製された）が加えられ、かつ最終混合物は、室温において一昼夜に渡って攪拌された。水が加えられ、有機層が分離され、かつ水性層がさらに多くのジクロロメタンを用いて抽出された。複合有機層は、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および水を用いて洗浄され、かつ硫酸ナトリウムを通して乾燥した後に、ろ過され、かつ乾燥するまで蒸発されて、２２２ｍｇの粗製化合物を産生した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：８：２の石油エーテル／酢酸エチル）の後に、固体として９４ｍｇの２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル ２−モルホリノエタンスルホネート（アセトン−石油エーテルにおける結晶化の後に融点＝１２０−１２２℃を有する）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ８，４５ （ｄ， Ｊ＝２，６ Ｈｚ， １ Ｈ）１ ８，０ （ｄ， Ｊ＝２，２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，７ （ｍ， ２Ｈ）， ６，１ （ｄ， Ｊ＝２，６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，５５ （ｔ， Ｊ＝３，２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４，４５ （ｔ， Ｊ＝３，５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３，６−３，５ （ｍ， ６Ｈ）， ２，６５ （ｔ， Ｊ＝７，６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２，３５ （ｔ， Ｊ＝ ４，４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
【０１１６】
（実施例６：１−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）ピペリジンの合成）
（１）手順１Ｃ−段階１。３−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１１７】
【化１６】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ；実施例１、手順１−段階１Ｂと同様の方法において調製された化合物）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（５１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）における混合物が、乾燥窒素雰囲気下において、室温において一昼夜に渡って攪拌された。無機固体が、ろ過によって除かれ、溶媒が乾燥するまで減圧下において蒸発された。残りの残余物が、水およびエチルエーテルの間に分配された。複合有機層が、水を用いて洗浄され、硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において蒸発された。残余物は、４５℃において石油エーテルを用いて攪拌され、かつ３回デカントされて、乾燥の後に、合成の次の段階にさらなる精製なしで使用された４６６ｍｇの３−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３ ） δ ｐｐｍ： ７，７５ （ｄ， Ｊ＝２，２Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，７ （ｄ， Ｊ＝２，７Ｈｚ， １Ｈ）， ７，４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５，９５ （ｄ， Ｊ＝２，７Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，４ （ｔ， Ｊ＝４，４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４，０−３，８ （ｍ， ４Ｈ）， ３，５ （ｔ， Ｊ＝６，４Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１１８】
（２）手順１Ｃ−段階２。１−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）ピペリジンの合成
【０１１９】
【化１７】
３−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）における混合物が、乾燥窒素雰囲気において、一昼夜に渡って１００℃において攪拌された。溶媒が、減圧下において蒸発され、かつ水およびエチルエーテルが加えられた。水性層が有機溶媒を用いて数回、抽出され、かつ複合有機層が、水を用いて洗浄され、硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において乾燥するまで蒸発された。得られた１３８ｍｇの粗製の暗色の油状物は、シリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィー（溶出液：２：８から１０：０までの酢酸エチル／石油エーテルおよび９：１の酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ）によって精製されて、油状物として１１８ｍｇの１−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）ピペリジンを産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ８，４ （ｄ， Ｊ＝２，６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８，０ （ｄ， Ｊ＝２，２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７，７ （ｍ， ２Ｈ）， ６，１ （ｄ， Ｊ＝２，６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，３ （ｔ， Ｊ＝４，６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３，７ （ｔ， Ｊ＝ ４，６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３，５ （ｔ， Ｊ＝６，０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２，４ （ｔ， Ｊ＝６，０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２，３ （ｍ， ４Ｈ）， １ ，４５ （ｍ， ４Ｈ）， １ ，３ （ｍ， ２Ｈ）。
シュウ酸との塩は、実施例１に記載された方法と同様に調整されて、融点＝１２６−１２８℃を有する白色の固体を得た。
【０１２０】
以下の実施例７は、実施例６に使用されたものと同じ合成段階を用いて調製された。
【０１２１】
（実施例７：４−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）モルホリン シュウ酸エステル）
【０１２２】
【化１８】
白色の固体。融点＝１５４−１５６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ８，４５ （ｄ， Ｊ＝２，６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８，０ （ｄ， Ｊ＝２，０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７，７ （ｍ， ２Ｈ）， ６，１ （ｄ， Ｊ＝２，６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４，３ （ｔ， Ｊ＝４，６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３，８−３，６ （溶媒の水の下に部分的にｍ， ８Ｈ）， ２，９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２，８５ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１２３】
（生物学的活性）
本発明のある代表的な化合物は、シグマ（シグマ−１およびシグマ−２）阻害剤としてそれらの活性について試験された。続きの手順は、以下の通りである。
【０１２４】
シグマ−１
脳膜調製およびσ１−受容体に対する結合アッセイが、いくつかの改良を加えて、（DeHaven-Hudkins et al., 1992）に記載されているように、実施された。要約すると、テンジクネズミの脳が、キネマティカポリトロン（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ） ＰＴ ３０００用いて、１分間に１５００回転において３０秒間に渡って、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、０．３２Ｍのショ糖、ｐＨ７．４の１０倍量（ｗ／ｖ）にホモジナイズされた。ホモジェネートは、１０００ｇにおいて１０分間に渡って４℃において遠心分離され、かつ上清が、４８０００ｇにおいて１５分間に渡って４℃においてふたたび遠心分離された。ペレットは、１０倍量のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁され、３０分間に渡って３７℃においてインキュベートされ、かつ４８０００ｇにおいて２０分間に渡って４℃において遠心分離された。これに続いて、ペレットは、新しいＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁され、かつ使用するまで氷上に保管された。
【０１２５】
アッセイチューブのそれぞれには、１０μＬの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（０．５ｎＭの最終濃度）、１ｍＬの最終アッセイ量およびおよそ３０ｍｇ組織純量／ｍＬの最終組織濃度になるまで９００μＬの組織懸濁液を入れた。非特異的結合は、最終濃度が１μＭのハロペリドールの添加によって規定された。すべてのチューブは、シュライヒャーアンドシュル（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｅｌｌ） ＧＦ ３３６２ガラス繊維フィルタ（事前に少なくとも１時間に渡って０．５％のポリエチレンイミン溶液に浸した）を通して急速ろ過によって反応を停止する前に、３７℃において１５０分間に渡ってインキュベートされた。フィルタは、それから、４ｍＬの冷やしたＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を用いて４回、洗浄された。シンチレーションカクテルの添加に続いて、試料は放置されて、一昼夜に渡って平衡化された。拘束された放射性の量は、ウォーレスウィンスペクトラル（Ｗａｌｌａｃ Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ） １４１４液体シンチレーションカウンターを用いた、液体シンチレーション分析によって決定された。タンパク質の濃度は、Lowry et al. (1951 )の方法によって決定された。
【０１２６】
シグマ−２
σ２−受容体に対する結合調査は、いくつかの改良を加えて、（Radesca et al., 1991）に記載されているように実施された。要約すると、シグマ受容体１型（σ１）ノックアウトマウス由来の脳が、ポッターエルベージェム（Ｐｏｔｔｅｒ Ｅｌｖｅｈｊｅｍ） ホモジナイザー（１分間に５００回転において１０工程）を用いて、１０ｍＬ／ｇ組織純量の量の、３２０ｍＭのショ糖を含む１０ｍＭの氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４（Ｔｒｉｓ−ショ糖緩衝液）においてホモジナイズされた。ホモジェネートは、それから、１０００ｇにおいて１０分間に渡って４℃において遠心分離され、かつ上清が取り除かれた。ペレットは、２ｍＬ／ｇの氷冷したＴｒｉｓ−ショ糖緩衝液において、ボルテックスによって再懸濁され、かつ１０００ｇにおいて１０分間に渡ってふたたび遠心分離された。１０００ｇの複合上清は、３１０００ｇにおいて１５分間に渡って４℃において遠心分離された。ペレットは、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４の３ｍＬ／ｇにおいてボルテックスによって懸濁され、かつ懸濁液は１５分間に渡って２５℃に保たれた。３１０００ｇにおける１５分間に渡る遠心分離に続いて、ペレットは、穏やかなポッターエルベージェムホモジナイズによって、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４について１．５３ｍＬ／ｇの量まで再懸濁された。
【０１２７】
アッセイチューブに、１０μＬの［３Ｈ］−ＤＴＧ（３ｎＭの最終濃度）、０．５ｍＬの最終アッセイ量まで４００μＬの組織懸濁液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０について５．３ｍＬ／ｇ）を入れた。非特異的結合は、１μＭの最終濃度のハロペリドールの添加によって規定された。すべてのチューブは、シュライヒャーアンドシュル ＧＦ ３３６２ガラス繊維フィルタ（事前に少なくとも１時間に渡って０．５％のポリエチレンイミン溶液に浸した）を通して急速ろ過によって反応を停止する前に、２５℃において１２０分間に渡ってインキュベートされた。フィルタは、冷やしたＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ８．０）の５ｍＬの量を用いて３回、洗浄された。シンチレーションカクテルの添加に続いて、試料は、放置されて、一昼夜に渡って平衡化された。拘束された放射性の量が、ウォーレスウィンスペクトラル １４１４ 液体シンチレーションカウンターを用いた、液体シンチレーション分析によって決定された。タンパク質の濃度は、Lowry et al. (1951 )の方法によって決定された。
【０１２８】
参考文献
DeHaven-Hudkins, D. L., L. C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Radesca, L., W. D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991 , Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065- 3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (Sigmal ) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
Lowry, O. H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and RJ. Randall, 1951 , Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.。
【０１２９】
得られた結果のいくつかが表（Ｉ）に示されている。
【０１３０】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（ここで、
Ｒ１は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６の脂肪族基；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；シクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；アリール基が任意に少なくとも一置換される、および／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；ヘテロアルキル基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ２）−Ｒ９基；または（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表し；
同一のまたは異なるＲ２およびＲ３は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の脂肪族基；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；シクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；アリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；ヘテロアリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ２）−Ｒ９基；または（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表し；
同一のまたは異なるＲ４およびＲ５は、
水素原子；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の脂肪族基；非分枝状または分枝状の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；シクロアルキル基が任意に一置換され得る、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；アリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；ヘテロアリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ２）−Ｒ９基；または（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表すか；
任意に少なくとも一置換の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に少なくとも一置換のヘテロ環式基を、架橋窒素原子とともに形成し；
Ｘは、酸素原子；−ＣＨ３、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３基であるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮを表し；
Ｙは（Ｓ＝Ｏ２）基を表し；
ｍは１、２、３または４から選択され；
ｎは０または１から選択され；
ｐは０または１から選択され；
ｓは１、２、３または４から選択され；
かつｎ＋ｐは１であり；
同一のまたは異なるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素原子；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６脂肪族基；分枝状または非分枝状の少なくとも一置換のＣ１−６アルコキシラジカル；飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むＣ１−６アルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−アリール基；分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基を表し；
−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ）ｎ−（Ｙ）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−が直鎖状の−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−基、または直鎖状の−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−基を表し得ないという条件を有し；
ｎが１であり、かつｐが０であり、かつＸが、ＯＨであるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基を表す場合に、Ｒ４およびＲ５が、任意に少なくとも一置換の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、少なくとも一置換のヘテロ環式基を、架橋窒素原子とともに形成するという条件の下にある）
の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキルヘテロアリール基を表すことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮからなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
同一のまたは異なるＲ４およびＲ５が、水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて置換される、非分枝状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状もしくは分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和もしくは不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表すか；
または
任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基を、架橋窒素原子とともに形成するかのいずれかであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて、任意に少なくとも一置換されるエチル基、プロピル基；ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基；ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基またはナフチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるベンジルまたはナフチルからなる群から選択される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ３が、水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるベンジルまたはナフチルからなる群から選択される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ４およびＲ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、任意に少なくとも一置換されるピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基またはピペラジン基を、架橋窒素原子とともに形成し；
Ｘが、酸素原子、またはＯＨであるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基を表し；
Ｙが（-Ｓ＝Ｏ２）基を表し；
ｍが１または２から選択され；
ｎが０または１から選択され；
ｐが０または１から選択され；
ｓが１または２から選択され；
かつｎ＋ｐが１であることを特徴とする
化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが、１、２、３または４から；好ましくは１または２から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０または１から；好ましくは１から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｐが０または１から；好ましくは０から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
その−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ）ｎ−（Ｙ）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−が、直鎖状の−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−基、または直鎖状の−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−基を表し得ないことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｓが、１、２、３または４から；好ましくは１または２から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が、ピロリジン、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジン、好ましくはモルホリン、ピロリジンまたはピペリジンからなる群から選択される、任意に少なくとも一置換の５員環または６員環を、架橋窒素原子とともに形成することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１から選択され、かつＸが、酸素原子；−ＣＨ３、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３基であるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮを表すことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１から選択され、かつＸが、酸素原子またはＣＨ−ＯＨ基を表すことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−オール、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール、
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル ２−モルホリン、
１−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン、
４−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）モルホリン
からなる群から選択される化合物（またはそれらのあらゆる受容可能な塩または溶媒和物）であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式（ＩＩ）
【化２】
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と一致した意味を有する）の化合物の、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
（Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐおよびｓは、請求項１と一致して定義される）の化合物との反応による、式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１７】
一般式（ＩＩ）
【化４】
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と一致した意味を有する）の化合物の、一般式（ＩＶ）
【化５】
（Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐおよびｓは、請求項１と一致した意味を有する）の化合物との反応；任意にその後に、一般式（Ｖ）
【化６】
（Ｒ４およびＲ５は請求項１と一致した意味を有する）を有するアミンとの反応による、式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１８】
請求項１〜１５の１つ以上の項に記載の式（Ｉ）の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態であるか、または対応するそれらの塩であるか、または対応するそれらの溶媒和物である）の少なくとも１つを包含する薬剤。
【請求項１９】
薬剤の製造における、請求項１〜１５の１つ以上の項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の利用。
【請求項２０】
シグマ受容体媒介の疾患または好ましくない健康状態を処置または予防する薬剤の製造における、請求項１〜１５の１つ以上の項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の利用。
【請求項２１】
上記疾患が、下痢、リポタンパク障害、偏頭痛、肥満、高いトリギセリド（ｔｒｉｇｙｃｅｒｉｄｅ）の濃度、キロミクロン血症、異常ベータリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク障害、高トリグリセリド血症、散発性の高トリグリセリド血症、遺伝性の高トリグリセリド血症および異常ベータポリタンパク質血症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害および注意障害、認識障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、ストレス、がんまたは精神異常状態、特にうつ病、不安症または精神分裂病；炎症、または自己免疫疾患を包含することを特徴とする請求項２０に記載の利用。
【請求項２２】
上記疾患が、痛み、特に神経障害性の痛み、炎症性の痛みか、異痛症および／または痛覚過敏症に関する他の痛みの状態を包含することを特徴とする請求項２０に記載の利用。
【請求項２３】
上記疾患が、高いトリギセリドの濃度、キロミクロン血症、異常ベータリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク障害、高トリグリセリド血症、散発性の高トリグリセリド血症、遺伝性の高トリグリセリド血症および異常ベータリポタンパク血症からなる群から選択されることを特徴とする請求項２０および２１に記載の利用。
【請求項２４】
薬理学手段としての、または抗不安薬もしくは免疫抑制剤としての、請求項１〜１５の１つ以上の項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の利用。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（ここで、
Ｒ１は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６の脂肪族基；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；シクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；アリール基が任意に少なくとも一置換される、および／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；ヘテロアルキル基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ２）−Ｒ９基；または（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表し；
同一のまたは異なるＲ２およびＲ３は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の脂肪族基；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；シクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；アリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；ヘテロアリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ２）−Ｒ９基；または（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表し；
同一のまたは異なるＲ４およびＲ５は、
水素原子；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の脂肪族基；非分枝状または分枝状の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；シクロアルキル基が任意に一置換され得る、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；アリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；ヘテロアリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび／または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ２）−Ｒ９基；または（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表すか；
任意に少なくとも一置換の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に少なくとも一置換のヘテロ環式基を、架橋窒素原子とともに形成し；
Ｘは、酸素原子；−ＣＨ３、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３基であるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮを表し；
Ｙは（Ｓ＝Ｏ２）基を表し；
ｍは１、２、３または４から選択され；
ｎは０または１から選択され；
ｐは０または１から選択され；
ｓは１、２、３または４から選択され；
かつｎ＋ｐは１であり；
同一のまたは異なるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素原子；非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６脂肪族基；分枝状または非分枝状の少なくとも一置換のＣ１−６アルコキシラジカル；飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むＣ１−６アルキル−シクロアルキル基；任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−アリール基；分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基を表し；
−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ）ｎ−（Ｙ）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−が直鎖状の−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−基、または直鎖状の−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−基を表し得ないという条件を有し；
ｎが１であり、かつｐが０であり、かつＸが、ＯＨであるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基を表す場合に、Ｒ４およびＲ５が、任意に少なくとも一置換の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、少なくとも一置換のヘテロ環式基を、架橋窒素原子とともに形成するという条件の下にある）
の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキルヘテロアリール基を表すことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮからなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
同一のまたは異なるＲ４およびＲ５が、水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて置換される、非分枝状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状もしくは分枝状のアルコキシラジカル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和もしくは不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表すか；
または
任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基を、架橋窒素原子とともに形成するかのいずれかであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて、任意に少なくとも一置換されるエチル基、プロピル基；ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基；ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基またはナフチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるベンジルまたはナフチルからなる群から選択される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ３が、水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるベンジルまたはナフチルからなる群から選択される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ４およびＲ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２もしくはＣＦ３からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、任意に少なくとも一置換されるピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基またはピペラジン基を、架橋窒素原子とともに形成し；
Ｘが、酸素原子、またはＯＨであるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基を表し；
Ｙが（-Ｓ＝Ｏ２）基を表し；
ｍが１または２から選択され；
ｎが０または１から選択され；
ｐが０または１から選択され；
ｓが１または２から選択され；
かつｎ＋ｐが１であることを特徴とする
化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物）であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが、１、２、３または４から；好ましくは１または２から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０または１から；好ましくは１から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｐが０または１から；好ましくは０から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
その−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ）ｎ−（Ｙ）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−が、直鎖状の−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−基、または直鎖状の−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−基を表し得ないことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｓが、１、２、３または４から；好ましくは１または２から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が、ピロリジン、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジン、好ましくはモルホリン、ピロリジンまたはピペリジンからなる群から選択される、任意に少なくとも一置換の５員環または６員環を、架橋窒素原子とともに形成することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１から選択され、かつＸが、酸素原子；−ＣＨ３、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３基であるＲ１２を有するＣＨ−Ｒ１２基；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮを表すことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１から選択され、かつＸが、酸素原子またはＣＨ−ＯＨ基を表すことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−オール、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール、
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール、
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル ２−モルホリン、
１−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン、
４−（２−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ）エチル）モルホリン
からなる群から選択される化合物（またはそれらのあらゆる受容可能な塩または溶媒和物）であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式（ＩＩ）
【化２】
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と一致した意味を有する）の化合物の、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
（Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐおよびｓは、請求項１と一致して定義される）の化合物との反応による、式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１７】
一般式（ＩＩ）
【化４】
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と一致した意味を有する）の化合物の、一般式（ＩＶ）
【化５】
（Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐおよびｓは、請求項１と一致した意味を有する）の化合物との反応；任意にその後に、一般式（Ｖ）
【化６】
（Ｒ４およびＲ５は請求項１と一致した意味を有する）を有するアミンとの反応による、式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１８】
請求項１〜１５の１つ以上の項に記載の式（Ｉ）の化合物（任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態であるか、または対応するそれらの塩であるか、または対応するそれらの溶媒和物である）の少なくとも１つを包含する薬剤。
【請求項１９】
薬剤の製造における、請求項１〜１５の１つ以上の項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の利用。
【請求項２０】
シグマ受容体媒介の疾患または好ましくない健康状態を処置または予防する薬剤の製造における、請求項１〜１５の１つ以上の項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の利用。
【請求項２１】
上記疾患が、下痢、リポタンパク障害、偏頭痛、肥満、高いトリギセリド（ｔｒｉｇｙｃｅｒｉｄｅ）の濃度、キロミクロン血症、異常ベータリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク障害、高トリグリセリド血症、散発性の高トリグリセリド血症、遺伝性の高トリグリセリド血症および異常ベータポリタンパク質血症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害および注意障害、認識障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、ストレス、がんまたは精神異常状態、特にうつ病、不安症または精神分裂病；炎症、または自己免疫疾患を包含することを特徴とする請求項２０に記載の利用。
【請求項２２】
上記疾患が、痛み、特に神経障害性の痛み、炎症性の痛みか、異痛症および／または痛覚過敏症に関する他の痛みの状態を包含することを特徴とする請求項２０に記載の利用。
【請求項２３】
上記疾患が、高いトリギセリドの濃度、キロミクロン血症、異常ベータリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク障害、高トリグリセリド血症、散発性の高トリグリセリド血症、遺伝性の高トリグリセリド血症および異常ベータリポタンパク血症からなる群から選択されることを特徴とする請求項２０および２１に記載の利用。
【請求項２４】
薬理学手段としての、または抗不安薬もしくは免疫抑制剤としての、請求項１〜１５の１つ以上の項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の利用。
【公表番号】特表２００９−５２８３１８（Ｐ２００９−５２８３１８Ａ）
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５６７２６（Ｐ２００８−５５６７２６）
【出願日】平成１９年３月２日（２００７．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００１８２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９８９６４
【国際公開日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【出願人】（５０００３１１２４）ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ (55)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２日（２００７．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００１８２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９８９６４
【国際公開日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【出願人】（５０００３１１２４）ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ (55)
【Ｆターム（参考）】
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