ジカルボン酸誘導体およびそれらの使用
本願は、一般式（Ｉ）のジカルボン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用（特に、心血管疾患の処置および／または予防のための）に関する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは、水素であるか、または、式−Ｏ−Ａ１−Ａ２
｛式中、Ａ１は、結合または（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル−Ｏ−＃、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）−アルキンジイルであり、これらの各々は、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、ここで、＃は、基Ａ２への結合点を表し、
そして、
Ａ２は、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化２】
（式中、＊は、基Ａ１への結合点であり、そして、
Ｄは、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）
の基である｝、
の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシは、各場合で１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、
そして、
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、各場合で、相互に独立して、数０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、水素であるか、または、式−Ｏ−Ａ１−Ａ２
｛式中、Ａ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）−アルキンジイルであり、
そして、
Ａ２は、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化３】
（式中、＊は、基Ａ１への結合点であり、そして、
Ｄは、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）
の基である｝、
の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
そして、
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓが、各場合で、相互に独立して、数０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、式−Ｏ−Ａ１−Ａ２
｛式中、Ａ１は、結合または（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
そして、
Ａ２は、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化４】
（式中、＊は、基Ａ１への結合点である）
の基である｝
の基であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ｎ、ｑ、ｒおよびｓが、各場合で、相互に独立して、数０、１または２であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２およびＲ３が各々フッ素であり、
そして、
ｏおよびｐが、各場合で、相互に独立して、数０または１である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）
【化５】
［式中、
Ａ１は、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
そして、
Ａ２は、水素または式
【化６】
｛式中、＊は基Ａ１への結合点であり、そして、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基である］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ｂ）
【化７】
［式中、
Ａ１は、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
そして、
Ａ２は、水素または式
【化８】
｛式中、＊は基Ａ１への結合点であり、そして、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基である］
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
請求項１ないし請求項５に記載の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｏおよびｐは、各々請求項１ないし請求項５に記載の意味を有し、そして、
Ｔ１およびＴ２は、同一であるかまたは異なり、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルである）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化１０】
（式中、Ａ、Ｒ１およびｎは、各々請求項１ないし請求項５に記載の意味を有し、そして、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリルであり、
そして、
Ｘは、ハロゲン化物またはトシレートである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化１１】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１２】
（式中、Ｒ１、ｎ、ＬおよびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
Ａ２−Ａ１Ａ−Ｑ （Ｖ）
（式中、Ａ２は請求項１ないし請求項５に記載の意味を有し、
Ａ１Ａは、Ａ１について請求項１ないし請求項５に記載した意味を有するが、結合ではなく、
そして、
Ｑは、脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートである）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１４】
（式中、Ａ１Ａ、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、エステルまたはニトリル基Ｔ１およびＴ２の加水分解により、式（Ｉ）のジカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む医薬。
【請求項１１】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物または請求項９ないし請求項１１のいずれかに記載の医薬の有効量の投与による、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは、水素であるか、または、式−Ｏ−Ａ１−Ａ２
｛式中、Ａ１は、結合または（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル−Ｏ−＃、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）−アルキンジイルであり、これらの各々は、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、ここで、＃は、基Ａ２への結合点を表し、
そして、
Ａ２は、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化２】
（式中、＊は、基Ａ１への結合点であり、そして、
Ｄは、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）
の基である｝、
の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシは、各場合で１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、
そして、
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、各場合で、相互に独立して、数０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、水素であるか、または、式−Ｏ−Ａ１−Ａ２
｛式中、Ａ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）−アルキンジイルであり、
そして、
Ａ２は、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化３】
（式中、＊は、基Ａ１への結合点であり、そして、
Ｄは、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）
の基である｝、
の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
そして、
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓが、各場合で、相互に独立して、数０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、式−Ｏ−Ａ１−Ａ２
｛式中、Ａ１は、結合または（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
そして、
Ａ２は、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化４】
（式中、＊は、基Ａ１への結合点である）
の基である｝
の基であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ｎ、ｑ、ｒおよびｓが、各場合で、相互に独立して、数０、１または２であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２およびＲ３が各々フッ素であり、
そして、
ｏおよびｐが、各場合で、相互に独立して、数０または１である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）
【化５】
［式中、
Ａ１は、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
そして、
Ａ２は、水素または式
【化６】
｛式中、＊は基Ａ１への結合点であり、そして、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基である］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ｂ）
【化７】
［式中、
Ａ１は、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
そして、
Ａ２は、水素または式
【化８】
｛式中、＊は基Ａ１への結合点であり、そして、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基である］
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
請求項１ないし請求項５に記載の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｏおよびｐは、各々請求項１ないし請求項５に記載の意味を有し、そして、
Ｔ１およびＴ２は、同一であるかまたは異なり、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルである）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化１０】
（式中、Ａ、Ｒ１およびｎは、各々請求項１ないし請求項５に記載の意味を有し、そして、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリルであり、
そして、
Ｘは、ハロゲン化物またはトシレートである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化１１】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１２】
（式中、Ｒ１、ｎ、ＬおよびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
Ａ２−Ａ１Ａ−Ｑ （Ｖ）
（式中、Ａ２は請求項１ないし請求項５に記載の意味を有し、
Ａ１Ａは、Ａ１について請求項１ないし請求項５に記載した意味を有するが、結合ではなく、
そして、
Ｑは、脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートである）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１４】
（式中、Ａ１Ａ、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、エステルまたはニトリル基Ｔ１およびＴ２の加水分解により、式（Ｉ）のジカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む医薬。
【請求項１１】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物または請求項９ないし請求項１１のいずれかに記載の医薬の有効量の投与による、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【公表番号】特表２００９−５１２６５１（Ｐ２００９−５１２６５１Ａ）
【公表日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３５９５４（Ｐ２００８−５３５９５４）
【出願日】平成１８年１０月１７日（２００６．１０．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９９９６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４５４３３
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月１７日（２００６．１０．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９９９６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４５４３３
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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