スピロ環式シクロヘキサン誘導体
本発明は、式（Ｉ）のスピロ環シクロヘキサン誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及びスピロ環シクロヘキサン誘導体の医薬の製造への使用に関する。Ｒ３は、（置換された）アルキル基又はシクロアルキル基である。それにより高められた溶解度が達成される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
｛式中、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
又は、基Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を表し、
その際、Ｒ１１は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
Ｒ５は、Ｏ；Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３、ＯＲ１３；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ６は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアルキル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ５及びＲ６は一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し、ｎ＝２、３、４、５又は６を表し、その際、個々の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＣＮ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、
Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ２，ＣＦ３，ＯＲ１３，ＳＲ１３，ＳＯ２Ｒ１３，ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５，ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５，ＳＯ２ＯＲ１３，ＣＮ，ＣＯＯＲ１３，ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
その際、Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ１４及びＲ１５は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を形成し、
その際、Ｒ１６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ１７を表し；
Ｒ１７は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝である）；ＣＯＲ１２又はＳＯ２Ｒ１２を表し、
その際、Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＯＲ１３；ＮＲ１４Ｒ１５を表す。｝で表わされる、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態のスピロ環シクロヘキサン誘導体。
【請求項２】
「置換されているアルキル」又は「置換されているシクロアルキル」は、アルキル又はシクロアルキルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていることを意味し、かつ
「置換されているアリール」又は「置換されているヘテロアリール」は、アリール又はヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていることを意味する、
請求項１記載のラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態のスピロ環式シクロヘキサン化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝鎖又は非分枝の、飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）又はフェニル又はベンジル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表すか、
又は一緒になって１つの環を表し、（ＣＨ２）３−６を意味する、請求項１又は２記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＣＨ３を表し、その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＣＨ３を表さず，特にＣＨ３を表す、請求項３記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項５】
特に、Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又はＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５によりモノ又はポリ置換されている、請求項１又は２記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項６】
Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又はＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５によりモノ又はポリ置換されている、請求項１又は２記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項７】
基Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２Ｏフェニル（その際、前記フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい）又はＣＨ２ＯＨを表す、請求項１又は２記載のいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項８】
Ｒ６はＨ；メチル、エチル、ＣＦ３、ベンジル又はフェニルを表すことができ、その際、前記ベンジル基又はフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい、請求項１又は２のいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項９】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、チエニル、ピリミジニル、ピリジル、Ｎ（ＣＨ３）２又はＮＯ２を表す、請求項１又は２のいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項１０】
ＸはＯを表す、請求項１から９までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項１１】
ＸはＮＲ１７を表す、請求項１から９までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１７は、ＣＯＲ１２及びＲ１２Ｈを表し、Ｒ１２はＨ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＮＲ１４Ｒ１５を表す、スピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項１３】
次のグループ
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２，２，２−トリフルオロアセタート
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−メチルカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−シクロペンチルカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（２，２）−ジメチルプロパンカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（３，４−ジメトキシベンジルカルボニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−エチルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−４−メトキシベンジルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−メチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
４−ブチル−６’−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）−１’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］
４−ブチル−６’−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）−１’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−エチルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−ベンジル−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピペリジン
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピペリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ｎ−メチルピペラジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチルメチル−スピロ［シクロヘキサン１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（２−フェニルエテンカルボニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラートから選ばれる、
場合により混合物としての、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項１４】
一般式Ｅの出発化合物を
【化２】
［前記式中、基Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ１０は請求項１に記載された意味を表す］、酸、又はそのトリメチルシリルエステル、例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、リン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸を添加しながら、適当な溶剤、例えばジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル又はニトロメタン中で、一般式Ｆ又はＨの出発化合物と反応させる、請求項１から１３までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１５】
ＸはＮＲ１７を表し、Ｒ１７はＣＯＲ１２又はＳＯ２Ｒ１２を表す、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法において、ＸがＮＨを表すスピロ環式シクロヘキサン誘導体を、塩基、例えばトリエチルアミンを添加しながら、無水物又は酸塩化物と、好ましくはマイクロ波照射しながら反応させる、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１６】
ＸはＳＯ又はＳＯ２を表す、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法において、ＸはＳを表すスピロ環式シクロヘキサン誘導体を、酸化剤、例えばＨ２Ｏ２を用いて酸化する、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１７】
請求項１から１３までのいずれか１項記載の少なくとも１種のスピロ環式シクロヘキサン誘導体並びに場合により含まれる適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１８】
請求項１から１３までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の、痛み、特に急性痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療のための医薬を製造するための使用。
【請求項１９】
不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、一般的な認識機能障害、学習及び記憶障害（向精神薬として）、禁断症状、アルコール乱用及び／又はドラッグ乱用及び／又は薬物乱用、アルコール依存症及び／又はドラッグ依存症及び／又は薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のため、筋弛緩剤、鎮痙剤又は麻酔剤として、又はオピオイド系鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時投与のため、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安のため、運動活力の調節のため、神経伝達物質放出の調節のため及びそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状の治療のため及び／又はオピオイドの中毒能力の低下のための医薬の製造のための、請求項１から１３までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の使用。
【請求項１】
【化１】
｛式中、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
又は、基Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を表し、
その際、Ｒ１１は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
Ｒ５は、Ｏ；Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３、ＯＲ１３；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ６は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアルキル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ５及びＲ６は一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し、ｎ＝２、３、４、５又は６を表し、その際、個々の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＣＮ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、
Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ２，ＣＦ３，ＯＲ１３，ＳＲ１３，ＳＯ２Ｒ１３，ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５，ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５，ＳＯ２ＯＲ１３，ＣＮ，ＣＯＯＲ１３，ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
その際、Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ１４及びＲ１５は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を形成し、
その際、Ｒ１６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ１７を表し；
Ｒ１７は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝である）；ＣＯＲ１２又はＳＯ２Ｒ１２を表し、
その際、Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＯＲ１３；ＮＲ１４Ｒ１５を表す。｝で表わされる、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態のスピロ環シクロヘキサン誘導体。
【請求項２】
「置換されているアルキル」又は「置換されているシクロアルキル」は、アルキル又はシクロアルキルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていることを意味し、かつ
「置換されているアリール」又は「置換されているヘテロアリール」は、アリール又はヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていることを意味する、
請求項１記載のラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態のスピロ環式シクロヘキサン化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝鎖又は非分枝の、飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）又はフェニル又はベンジル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表すか、
又は一緒になって１つの環を表し、（ＣＨ２）３−６を意味する、請求項１又は２記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＣＨ３を表し、その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＣＨ３を表さず，特にＣＨ３を表す、請求項３記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項５】
特に、Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又はＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５によりモノ又はポリ置換されている、請求項１又は２記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項６】
Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又はＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５によりモノ又はポリ置換されている、請求項１又は２記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項７】
基Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２Ｏフェニル（その際、前記フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい）又はＣＨ２ＯＨを表す、請求項１又は２記載のいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項８】
Ｒ６はＨ；メチル、エチル、ＣＦ３、ベンジル又はフェニルを表すことができ、その際、前記ベンジル基又はフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい、請求項１又は２のいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項９】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、チエニル、ピリミジニル、ピリジル、Ｎ（ＣＨ３）２又はＮＯ２を表す、請求項１又は２のいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項１０】
ＸはＯを表す、請求項１から９までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項１１】
ＸはＮＲ１７を表す、請求項１から９までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１７は、ＣＯＲ１２及びＲ１２Ｈを表し、Ｒ１２はＨ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＮＲ１４Ｒ１５を表す、スピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項１３】
次のグループ
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２，２，２−トリフルオロアセタート
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−メチルカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−シクロペンチルカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（２，２）−ジメチルプロパンカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（３，４−ジメトキシベンジルカルボニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−エチルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−４−メトキシベンジルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−メチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
４−ブチル−６’−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）−１’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］
４−ブチル−６’−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）−１’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−エチルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−ベンジル−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピペリジン
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピペリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ｎ−メチルピペラジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチルメチル−スピロ［シクロヘキサン１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（２−フェニルエテンカルボニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラートから選ばれる、
場合により混合物としての、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項１４】
一般式Ｅの出発化合物を
【化２】
［前記式中、基Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ１０は請求項１に記載された意味を表す］、酸、又はそのトリメチルシリルエステル、例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、リン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸を添加しながら、適当な溶剤、例えばジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル又はニトロメタン中で、一般式Ｆ又はＨの出発化合物と反応させる、請求項１から１３までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１５】
ＸはＮＲ１７を表し、Ｒ１７はＣＯＲ１２又はＳＯ２Ｒ１２を表す、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法において、ＸがＮＨを表すスピロ環式シクロヘキサン誘導体を、塩基、例えばトリエチルアミンを添加しながら、無水物又は酸塩化物と、好ましくはマイクロ波照射しながら反応させる、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１６】
ＸはＳＯ又はＳＯ２を表す、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法において、ＸはＳを表すスピロ環式シクロヘキサン誘導体を、酸化剤、例えばＨ２Ｏ２を用いて酸化する、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１７】
請求項１から１３までのいずれか１項記載の少なくとも１種のスピロ環式シクロヘキサン誘導体並びに場合により含まれる適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１８】
請求項１から１３までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の、痛み、特に急性痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療のための医薬を製造するための使用。
【請求項１９】
不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、一般的な認識機能障害、学習及び記憶障害（向精神薬として）、禁断症状、アルコール乱用及び／又はドラッグ乱用及び／又は薬物乱用、アルコール依存症及び／又はドラッグ依存症及び／又は薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のため、筋弛緩剤、鎮痙剤又は麻酔剤として、又はオピオイド系鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時投与のため、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安のため、運動活力の調節のため、神経伝達物質放出の調節のため及びそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状の治療のため及び／又はオピオイドの中毒能力の低下のための医薬の製造のための、請求項１から１３までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１９２３３（Ｐ２０１０−５１９２３３Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５０２３９（Ｐ２００９−５５０２３９）
【出願日】平成２０年２月１９日（２００８．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００１２７０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０１６５９
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月１９日（２００８．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００１２７０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０１６５９
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
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